WO2003063849A9 - Composition pharmaceutique destinee au diagnostic, a la prevention ou au traitement d'un syndrome multifactoriel - Google Patents

Description

明 細 書

多重危険因子症候群の診断、 予防又は治療用医薬組成物 技術分野

本発明はァスコクロリン、 ァスコフラノン及びそれらの誘導体を有効成分とし て含有する多重危険因子症候群の診断、 予防及び治療に用いる医薬組成物に関す る。 背景技術

多重危険因子症候群

[多重危険因子症候群の概念]

多重危険因子症候群 （マルチプルリスクファクター症候群） は比較的新しい疾 病の概念である。 これまで虚血性心.疾患、 Π型糖尿病、 脳血管障害などの危険因 子とされてきた高脂血症、 肥満、 本態性高血氐、 耐糖能異常、 高インスリン血症 等がしばしば同一個体に集積することにちなんで規定された疾病の概念で、 その 根底にあるのは末梢組織のインスリン抵抗性である。 本発明を説明する前に、 な ぜ新しい疾病の概念を導入する必要があつたのか、 なぜこの症候群を治療する新 しい薬物の研究開発が要望されているの力、 等々について説明する。

日本を唯一の例外として、 先進諸国における第一位の死亡原因は心臓病である。 しかも、 死亡原因の実に 7 0 %から 4 0 %が心臓病である国が大部分であり、 他 の死亡原因を引き離し断然トップなのである。 従って、 疾病のなかで心臓病が占 める位置が白人と日本人とではまったく異なることに注意をはらわなければなら ない。 要するに白人にとって心臓病は、 健康上における最大の関心事であるとと もに、 日本人がガンを恐れるにもまして恐怖の的なのである。

心臓病の大部分は、 心臓の筋肉に栄養と酸素を送る心臓冠状動脈 （冠動脈） の 狭窄〜閉塞による虚血性心疾患である。 冠動脈は、 生活習慣、 加齢、 遺伝的素因 などが原因となって局所的に動脈の炎症性病変が起こり、 その結果、 血管が狭窄 して心筋への血液送入量が減少.したり、 甚だしい場合には閉塞して血流が途絶し、 心筋梗塞、 心不全などの虚血性心疾患を好発する。 この動脈病変は、 病理的にみ

訂正された用紙 （規則 91) ると血管内膜の剥離、 中膜へのコレステロール蓄積、 中膜平滑筋細胞の増殖、 血 栓の基質化等を特徴とする複雑な様相を呈し、 病巣は厚みを増して動脈の内腔に 向かって盛り上がってくる。 このようなタイプの動脈病変を動

脈硬化と呼んでいる。 動脈硬化は、 大動脈、 頸動脈、 腎臓、 大腿部、 下肢など 冠状動脈以外のあらゆる動脈にも起こりうるが、 通常は重篤な心疾患を誘発する 冠動脈の動脈硬化を指し、 心筋への血液供給が途絶ないし減少するので虚血性心 疾患と呼んでいる。

ほとんどの虚血性心疾患は、 動脈硬化症の進展につれて発症する。 欧米を中心 とした先進国では、 心筋梗塞、 心不全などの循環器疾患が死亡原因第 1位を占め ている。 米国では虚血性心疾患'による死亡率は全死因の約 4 0 %を占めており、 正確な死亡統計が始まった 1900年以来、 その死亡率は常に第 1位である。 従って、 患者数も膨大で、 米国では約 6， 000万人を数えるとされている （米国心臓協会、 2001年版） 。 西ョ一口ツバの先進国でも虚血性心疾患は死亡原因のトップを占 めており、 例えば 1970年代のベルリンにおける死亡者の実に 7 0 %は虚血性心 疾患によるものであった。 先進国における唯一の例外は日本で、 単位人口あたり での比較では、 日本の虚血性心疾患発症率は米国の 1 / 5， 北欧の 1 / 1 0と世 界でももっとも虚血性心疾患が少ない地域に属するが、 日本でも虚血性心疾患と 脳血管障害を併せた循環器疾患による死亡者は、 癌による死亡数を凌駕して第 1 位である （厚生労働白書、 13版） 。

疫学データを単相関分析した場合、 虚血性心疾患の発症と強い相関を示すのは 「高コレステロール血症」 「高血圧症」 「喫煙」 の三つである。 つまり、 虚血性 心疾患の 3大危険因子は、 高血圧、 高コレステロール血症、 喫煙である。 米国で は Ξ大危険因子を避けるため集中的な啓蒙が行われ、 虚血性心疾患の発症と死亡 は有意に減少した。 しかし、 最近にいたり減少のぺ一スが鈍化し、 その理由につ いての研究が進められている。 つまり、 禁煙に加え高コレステロール血症と高血 圧を治療すると、 虚血性心疾患の発症と死亡はある程度まで減少するが、 依然と して高い水準に止まっているのである。 虚血性心疾患を発症させる危険因子につ いて見直す研究者が現れたのは当然の帰結であった。

もう一つの危険因子と考えられる肥満の役割については、 単独では虚血性心疾 患と強い相関を示す危険因子ではないとする考え方が支配的であった。 しかし、 非インスリン依存性糖尿病 （NIDDM) では肥満、 高脂血症、 高血圧症の合併す る頻度が著しく高く、 虚血性心疾患が非糖尿病患者より早期に発症することは以 前から知られていた。 このような危険因子の集積による冠動脈硬化症の促進を、 リ一ベン (DIABETES 37:1595-1607, 1988年)は一つの症候群 "シンドローム X" としてとらえ、 ①インスリン抵抗性、 ②耐糖能異常、 ③高インスリン血症、 ④高 VLDLトリダリセライド血症 （超低比重リポ蛋白 very low density lipoprotein に含まれる中性脂肪が正常域を越えて上昇すること） 、 ⑤低 HDLコ レステロール血症 （高比重リポ蛋白 high density lipoproteinに含まれるコレス テロールが正常域以下に低下すること） 、 ⑥高血圧症等の危険因子六つが集積し て虚血性心疾患の高度危険因子になると報告した。 一方、 力プランは、 ①上半身 肥満、 ②耐糖能異常、 ③高トリグリセライド血症、 ④高血圧症が同一個体に集積 すると、 高頻度で虚血性心疾患を誘発して死に直結するとして、 The Deadly Quartet説を提唱した （Arch. Intern. Med. 149: 1514-1520， 1989年） 。 これら 二つの説の背後には共通項としてィンスリン抵抗性の存在が考えられる。

そこでデフロンゾは両者の考え方を統一し、 肥満によるインスリン抵抗性の発 現を強調した "インスリン抵抗性症候群説" を提唱した （Diabetes Care 14: 173-194， 1991年） 。 日本では、 松沢等も危険因子としての肥満を掘り下げ、 内 臓に脂肪が沈着した "内臓脂肪症候群" が高血圧症、 脂質代謝異常、 耐糖能異常 と合併する場合、 虚血性心疾患を発症する危険が高まると提唱した （日本内科学 会誌 84: 1579-1582 1995年） 。 多重危険因子の相関を図 1に示した。 すなわち、 虚血性心疾患を発症させる多重危険因子症候群の根底にあるのは、 加齢、 遺伝的 素因、 生活習慣の三因子である。 .この内の加齢と遺伝的素因は、 現状では人為的 にコントロールできない。 三素因のうちで人為的にコントロールできるのは、 喫 煙、 過食、 運動不足、 食塩の過剰摂取等々の生活習慣だけである。 しかも、 最大 の問題は、 複数の危険因子が同一個体に集積すること、 すなわち、 一つしか危険 因子を持たない患者はまれなことである。 過食と運動不足から起こる肥満を例に 取ると、 今までは、 肥満はそれ自身では有意な危険因子ではなく、 耐糖能障害や 糖尿病、 脂質異常、 高血圧が集積した場合、 虚血性心疾患のリスクが増大すると 考えられていた。 しかし、 最近になって身体の脂肪分布にも検討が加えられた結 果、 上体肥満あるいは内臓 （腹部） への脂肪の高度沈着は、 高インスリン血症を 誘発し、 それとともに耐糖能障害、 高中性脂肪血症、 高血圧症を集積する頻度が 著しく高いことが明らかになった。 腹部への脂肪蓄積が危険なことは、 トランス ジエニック ·マウスを使った最近の研究によっても確認されている （Masuzawa H. et al. Science 294: 21662-2170, 2001) 。 ダルココルチコィドの過剰産生に より内臓に脂肪が蓄積すると、 そこから放出される遊離脂肪酸が多量に肝臓に流 入し、 中性脂肪やコレステロールの合成を高め、 その結果として惹起される高脂 血症は、 虚血性心疾患、 糖尿病を悪化させるからである。 肥満、 高血圧、 高脂血 症、 耐糖能障害は、 しばしば同一個体に集積する。 肥満者では高血圧が合併する 頻度は非肥満者の 3倍であり、 高中性脂肪血症、 糖尿病は非肥満者のそれぞれ 2 倍である。

多重危険因子症候群は自覚症状が無いままに進行するので、 治療をせず放置し てしまうことが少なくない。 気付かないうちに、 突然、 生命を脅かすような状態 を招きかねないので、 サイレントキラー （静かなる殺人者） と呼ばれている。 表 1 . 多重危険因子症候群の提唱者とその内容 シンドローム X 内臓脂肪症候群

死の四重奏 ィンスリン抵抗性症候群 (松沢ら， 1987

(Reaven, 1988年） (Kaplan, 1989) (DeFronzo, 1991)

年）

ィンスリン抵抗性 高インスリン血症

耐糖能異常

ίインスリン血症 耐糖能異常 ィンスリン非依存型糖尿病 高 TG血症

耐糖能異常 高 TG血症 異常脂質血症

低 HDL-Chol血症

高 TG血症 高血圧 高血圧

咼血圧

低 HDL-Chol血症 上半身肥満 肥満

内臓脂肪蓄積

高血圧 動脈硬化性心疾患

S抗性

多重危険因子症候群には、 根底にィンスリン抵抗性の存在が指摘されている。 ィンスリン抵抗性症候群はよく氷山に例えられる。 個々の病気である糖尿病や高 血圧など、 海面に出ている部分は軽症であっても、 水面下に重大な危険が潜んで いる可能性があり、 血圧や血糖だけを改善するだけでは、 本質的な治療にはなら ないのである。 従って、 患者が多重危険因子症候群の場合、 インスリン抵抗性そ のものを治療する必要があることは言うまでもない。 インスリンは、 ブドウ糖を エネルギーに変え、 血糖値を下げる唯一のホルモンである。 内臓脂肪の蓄積でィ ンスリン抵抗性が起きると、 血糖値は上昇し、 糖尿病が発症する。 また、 インス リン抵抗性は、 イスリンが多量に分泌される 「高インスリン血症」 を招来する。 これは、 低下したインスリン作用を 「量」 で補おうとする滕臓の働きによるもの である。 しかし、 インスリンの量が多すぎると、 ①腎臓でナトリウム ·イオンが 排泄され難くなり、 ナトリウム ·イオンと同一行動をとる水分が体内に貯留する、 ②肝臓で脂肪が過剰に生合成される、 ③血管壁を構成する中膜平滑筋細胞が増殖 し血管内腔を狭索させる、 などの現象が起きてくる。 これらはそれぞれ、 高血圧、 高脂血症、 動脈硬化に直結する。 高インスリン血症の患者は、 ますますインスリ ン抵抗性を強める悪循環に陥り、 生活習慣病を悪化させるのである。 多重危険因子症候群のモデル動物

マルチプルリスクファクターである 1.肥満、 2.高血糖、 3.高脂血症、 4.高血圧、 5.高ィンスリン血症を有するモデル動物としてマウスでは C57BL/6j-ob/ob(ob/ob マウス）と C57BL/ks;j-db/db(db/dbマウス)がラットでは Zucker fatty(Zuckerラッ ト)が知られている。 ob/obマウスは 1950年に Ingallsらによつて C57BL/6J系統の 黒色マウスに見いだされた突然変異で、 db/dbマウスは 1966年に Hummelらによ つて黒色の C57BL/ksj系に見いだされ 固定化された。いずれも単一劣性遺伝子 "ob"及び" db"によって伝達される。 Zuckerラットは 1961年に Zuckerらによって 発見された突然変異で、 劣性遺伝子" fa"として固定化された。 ob/obマウスは脂肪 組織から分泌される肥満遺伝子産物であるレブチンの突然変異が、 db/dbマウス と Zucker fattyラットはともに、 レブチン受容体遺伝子の異常が報告されている。 ob/obマウス、 db/dbマウス、 Zucker fattyラットには共通して肥満、 白色脂肪細 胞重量の増加、 高インスリン血症、 高血糖、 高中性脂肪血症が観察される。

db/dbマウスの体重は 6週齢において正常同腹仔 (Lean)比較して有意に増加し ており、 15週齢までは直線的に増加し 50gにも達するが、 その後は減少し、 43週 齢では Leanマウスとの間には有意の差は見られなくなる。 血糖値は 6週齢におい て db/dbマウスはすでに、 Leanマウスの 2倍の高値を示し、 その後も上昇を続け 35週齢にはピークに達し、 700mg/dLの高値を示すし、その後もその水準を維持 する。 db/dbマウスの血中インスリン濃度は 6週齢で、 すでに Leanマウスの数倍 の高値を示し、 15週齢でピークに達し、 その後は急激に減少し、 35週齢には Leanマウスの水準にまで減少する。 db/dbマウスの血中脂質は常に、 Leanマウ スに比較して有意の高値を示す。 db/dbマゥスは Leanマウスに比較して早期の段 階から、 循環器不全と思われる死亡例が観察され、 Leanマウスに比較して平均 寿命は短い。

Zucker fattyラットの体重と脂肪組織重量は 9週齢において、 Leanラットに比 較して有意の高値を示し、 その後もほぼ直線的に増加し、 52週齢では Zucker fattyラットの体重は 700gにも達し、 脂肪組織重量は Leanラットに比較して 4倍 にも達する。 摂食時の Zucker fattyラットの血糖値は Leanラットに比較して高値 傾向を示すが、 有意の差は認められないのに対して、 Zucker fattyラットの空腹 時血糖値は Leanラットに比較して有意の上昇を示し、耐糖能異常が認められる。 血中ィンスリン濃度は 9週齢において、 既に Leanラットの 3倍に上昇しており、 24週齢までは直線的に上昇するが、 その後はじよじょに減少する。 血中コレス テロール、 中性脂肪、 遊離脂肪酸は 9週齢において Leanラットに比較して有意の 高値を示し、 52週齢まで直線的に上昇するが， 特に > fattyラットは著しい高中 性脂肪血症を示す。 fattyラットの血圧は Leanラットに比較して 25-28週齢で 20- 30mmHgの高値を示し、 その後も高血圧状態を維持する。

高コレステロール食負荷によって Leanラットの大動脈には病理組織学的変化 は認められないが、 fattyラットでは大動脈中のコレステロール含量は有意に増加 し、 泡抹細胞が観察される。 多重危険因子症候群の疫学

循環器疾患の危険因子は数多く報告されているが、 それらのなかで高脂血症、 高血圧、 糖尿病、 肥満などは同一患者に集積することが知られており、 これらの 病態の根底にィンスリン抵抗性が存在することが明らかにされてきた。 こうした 病態はシンドローム X、 死の四重奏、 内臓脂肪症候群、 マルチプルリスクファク ター症候群などと提唱者によつて異なった名称がつけられている。 従来行われて きた危険因子の解析はほとんど断面的な解析であり、 循環器疾患の発症要因の解 明に重要な情報をもたらす時間経過のファクタ一が考慮されていなかった。 こう したなかで、 労働省の委託をうけた作業関連疾患総合対策研究班は 122,051人の 勤労者を対象に、 1990年 1月より過去 3年間に突然死、 循環器疾患を発症した 193例の検診結果を 10年間溯って分析した。 高コレステロールを除いた危険因子 として肥満度、 血圧、 血糖、 血清中性脂肪値について、 いくつの異常が一個人に 集積しているかを分析し、 リスクのない時と比較して循環器疾患の発症危険率を 算出した。 その結果、 四つの危険因子のうち 3— 4の危険因子の集積したいわゆ る多重危険因子を有する群では危険率が 30倍以上と著しく高くなることが明ら かになつた。

すなわち、 程度は軽くとも高血圧、 糖尿病、 肥満、高中性脂肪血症などを複合 集積する症例において高率に循環器疾患が発症することが知られようになった。 高血圧、 糖尿病、 肥満、 高中性脂肪血症といった危険因子を重複して集積する多 重危険因子症候群が、 循環器疾患のきわめて大きな発症基盤となっていることが 明らかになった。 従来の治療法

クスリは生体にとって異物である。 医学や薬学が進歩し、 いかに良いクスリが 開発されようと、 運動療法 ·食事療法に勝るクスリはない。 従って、 多重危険因 子症候群を治療するさいも、 治療の第一選択は運動療法 ·食事療法.である。 薬物 は運動療法 ·食事療法が無効の場合、 あるいは、 ほとんど効果がない場合の選択 肢である。 しかし、 多重危険因子症候群の患者を治療するため、 一つ一つの症状 に応じて薬物を投与する対症療法は、 決して望ましいことではない。 高血圧症に は降圧剤、 高トリグリセライド血症にフイブレイト系薬物、 高コレステロール血 症にはスタチン系薬物、 インスリン抵抗を解除するためにダリ夕ゾン系薬物、 肥 満を治療するため食欲を減退させる中枢性食欲減退剤、 摂取した栄養物が消化管 から吸収されることを阻害する吸収阻害剤、 浮腫の治療にアルドステロン拮抗剤 などを同時に投与することは、 薬物間で複雑な相互作用が起こり、 個々の薬物の 有効性を阻害したり、 甚だしい場合には毒性が増強される可能性さえあるためで ある。 一方、 多重危険因子症候群の中心に位置するのはインスリン抵抗性であり、 云うまでもなく治療はィンスリン抵抗性解除に重点が置かれるべきである。

運動療法がィンスリン抵抗性を著明に改善させることについては、 多くの報告 がある。 運動には有酸素運動と無酸素運動があるが、 いずれも有効であり、 特に ジョギングや早足歩きなどの有酸素運動の方がより有効にィンスリン抵抗性を改 善させるらしい。 運動強度は VO₂max (最大酸素摂取量） の 50%を維持 （30歳 〜40歳台で脈拍 120から 130/分となるくらいの運動） し、 1回 20分以上、 週 3回 以上が運動療法の原則である。 ただし、.虚血性心疾患、 糖尿病、 高血圧症の患者 の中には運動療法が制限されている例もあるので、 すべての患者に適用できるわ けではない。 食事療法に関しては、 体脂肪が蓄積しないようにすることがインス リン抵抗性食事療法の原則であり、 食事は低エネルギー低脂肪食ということにな るが、 急激なダイエツトはその後のリバウンドを考えるとかえつて逆効果となる こともある。 食習慣はもつとも変更が難しい生活習慣なので、 長期に減食療法を 継続するのは難しく、 治療効果に多くを期待できないのが悩みである。 食欲抑制剤及び消化吸収阻害剤

インスリン抵抗性を改善する薬物療法には間接的なものと、 直接作用するもの がある。 間接的にインスリン抵抗性を改善する薬物は、 食欲抑制剤と消化吸収阻 害剤である。 我が国では病的肥満症を治療する薬として中枢性食欲抑制薬 （マジ ンドール） が、 肥満係数 （body mass index; BMI) 35%を超える高度肥満症に 限定して使用されている。 しかし、 強い副作用のため、 許可された使用期間は僅 かに 3ヶ月だけなので、 病的肥満の治療にもほとんど役に立っていないのが現実 である。 また糖尿病治療薬として認可されている α -ダルコシダーゼ阻害剤 （ポ ダリポース及びァカルポース） は、 腸管での糖質の吸収を抑えて、 食後の高イン スリン血症を是正することにより、 糖毒性の解除に伴い間接的にインスリン抵抗 性の治療となると言われている。 これらは糖質の消化酵素を阻害して小腸におけ る吸収を抑制する薬物であり、 欧米のように食事性エネルギーの大部分を中性脂 肪に依存している場合には、 糖質の吸収阻害剤はィンスリン抵抗性解除の効果に 乏しい。 中性脂肪の消化管吸収を阻害する薬物としては、 滕臓リパーゼの活性を 阻害するオルリスタツトが使用されている。 オルリスタツトは塍臓リパーゼによ り中性脂肪が脂肪酸とモノグリセライドに加水分解されるのを阻害するので、 食 事性脂肪の約 30%が吸収されずに排泄させると云われている。 いずれにしても、 これら消化管吸収阻害剤は、 小腸で消化 ·吸収を免れた糖質、 脂質などの栄養物 が多量に大腸に流入する際に起こる 「腸内細菌の菌交代現象と悪玉菌の異常増 殖」 「多量のガス発生」 「腹部膨満 '下痢」 などの副作用のため使用が限局され ている。 ビグアナィド系薬物

ブホルミンゃメトフオルミンに代表されるビグアナィド剤は、 主に肝臓のブド ゥ糖新生 ·放出を抑え、 また筋肉でのブドウ糖取り込みを増加させる作用により インスリン抵抗性を改善させる。 1970年代、 この系統に属するフェンフオルミ ンが致死的乳酸アシドーシスを惹起する報告が相次ぎ、 一時、 ビグアナイド剤の 使用は激減した。 しかし、 最近の大規模な糖尿病研究 UKPDSなどでは、 この薬 物の有効性及び安全性が報告され、 インスリン抵抗性を改善する薬物として復活 して大々的に使用されるようになっている。 しかし、 主たる作用の場が 臓であ るため、 肝障害が起こること、 乳酸アシドーシスが起こること、 毒性を発現する 量と有効量とが接近しているのが大きな欠点である。 チアゾリジン系薬物

抵抗性を直接改善させる薬物として 1997年に登場した最初のチア ゾリジン系薬物トロダリ夕ゾンは、 従来の経口糖尿病薬とは異なる作用でィンス リン感受性を高め、 血糖を低下させるだけでなく多彩な効果があり、 インスリン 抵抗性症候群にも有効である可能性が考えられていた。 しかし、 重症肝機能障害 の副作用が続出し死亡例も出たため、 使用例が激減し、 2000年 3月 22日には同 薬の販売中止が決定されて全製品が市場から回収された。 臨床の場にはトロダリ タゾンと同じチアゾリジン系の薬剤としてピオダリ夕ゾン、 ロジグリ夕ゾンが

1999年に発売されており、 インスリン抵抗性治療薬として期待されている。 た だしこれらの薬剤もトログリタゾン同様、 軽重の差はあるにせよ重症肝障害を誘 発する可能性があり、 肝機能の定期観察が不可欠とされている。

一方、 チアゾリジン系薬剤は末梢組織のィンスリン抵抗性を解除するとされて いるが、 臨床例の統計にはィンスリン抵抗性解除とは矛盾する現象が三つ報告さ れている。 一つはチアゾリジン系薬物を投与しても、 II型糖尿病患者の血圧が低 下しないことである。 逆に腎臓におけるナトリウムイオン排泄が障害され体液量 が増加した結果、 血圧が上昇したとする報告も多い。 n型糖尿病患者の約七割に 認められる高血圧症はィンスリン抵抗性に由来するはずであり、 全身的にィンス リン感受性が回復するのであれば、 血圧は低下して当然である。 この現象は、 チ ァゾリジン系薬物が必ずしも全身的にインスリン抵抗性を解除しているのではな いことを物語っている。 二つ目は 「副作用の警告」 にも明記されているように、 チアゾリジン系薬物を投与すると浮腫が起こることである。 浮腫は循環血漿量の 増加によると考えられるが、 心不全が増悪あるいは新に発症することがあるので、 投与中は観察を十分に行い、 浮腫、 急激な体重増加、 心不全症状等がみられた場 合には投与を中止しなければならない。 しかも、 浮腫の発現頻度は、 インスリン 抵抗性解除のために集中的な治療が必要な糖尿病性網膜症合併例で 9 . 3 % ( 3 3 / 3 5 3例） 、 糖尿病性神経障害合併例で 1 0 . 5 % ( 2 9 / 2 7 6例） 、 糖 尿病性腎症合併例で 1 0 . 0 % ( 2 3 / 2 3 0例） であり、 糖尿病性合併症発症 例は非発症例に比べ高い傾向にある。 チアゾリジン系薬物は安全性が懸念される ので、 合併症を持つ糖尿病患者の治療に使いづらいことが欠点である。 三つ目は チアゾリジン系薬物を投与すると、 体重が増加すること、 すなわち、 上半身ない し内臓への脂肪沈着がかえって増加することである。 Π型糖尿病の治療は、 食事 療法による減量におかれているので、 体重増加作用は治療と逆行する副作用であ る。 降圧剤 多重危険因子症候群に投与される降圧剤は、 主としてアンジォテンシン転換酵 素阻害剤 （ACE阻害剤） 、 アンジォテンシン Π拮抗剤、 カルシウム拮抗剤であ る。 これらは合併症のない高血圧患者の治療に限るど安全性が高く長期使用でき る。 しかし、 現実には血圧が高いだけの患者はほとんど見あたらず、 幾つかの危 険因子を合併する多重危険因子症候群の患者がほとんどである。 そのため降圧剤 を投与すると高血圧患者の血圧は低下するが、 脳血管障害と虚血性心疾患による 死亡を予防する効果は以前ほど顕著ではなくなつている。 降圧剤は作用のメカ二 ズムからみてインスリン感受性を回復させる効果は期待できないからである。 現状では、 単剤でィンスリン抵抗性を解除することにより高血圧、 脂質代謝異 常、 耐糖能異常、 肥満などの多重危険因子を改善できる薬物は存在しない。 発明の開示

前述のように多重危険因子症候群の薬物治療は、 現状では一つの薬物で対応す ることができない。 しかし、 本症候群の根底にインスリン抵枋性が存在するとす れば、 インスリン抵抗性を改善する薬物は、 「高血圧」 「脂質代謝異常」 「耐糖 能異常」 「高インスリン血症」 「肥満」 、 ひいてはそれらの危険因子が集約した 形であらわれる虚血性心疾患も改善するはずである。 本特許の発明者等は多年に わたりァスコクロリン、 ァスコフラノン並びにそれらの誘導体 （以下、 本系統の 化合物という） についてインスリン抵抗性の改善効果を動物実験と臨床の両面で 検討し、 これらの化合物がインスリン抵抗性を解除する結果、 多重危険因子症候 群の病態を有意に改善することを確認して本発明を完成した。

本発明に包含される化合物群は、 平成 10年特許願第 377905及び平成 11年 特許願第 106996号に記載されているァスコクロリン；並びにァスコクロリン同 族体又はァスコフラノン；並びにァスコフラノン同族体である。

本発明は、 下記 1〜 1 0に記載された多重危険因子症候群の予防又は治療薬、 多重危険因子症候群の予防又は治療方法、 多重危険因子症候群の予防又は治療薬 キット、 多重危険因子症候群の予防又は治療薬を製造するための上記化合物の使 用、 新規なァスコフラノン誘導体、 新規なァスコクロリン誘導体、 これらの誘導 体の 1種若しくは 2種以上を含む医薬組成物並びにこれらの誘導体の 1種若しく は 2種以上を有効成分とする、 多重危険因子症候群の予防又は治療薬を提供する。

1. ァスコクロリン、 ァスコクロリン同族体、 ァスコフラノン又はァスコフラ ノン同族体からなる群より選択される化合物であって、 少なくともオルシルアル デヒド部分を有し、 該ォルシルアルデハイド部分の 2位及び 4位にある水酸基の 水素がいずれも置換されていない化合物、 及び少なくとも一方の水酸基の水素が、

( 〜 ) アルキル、 (C₂〜C₁₅) アルケニル、 ァリール、 ( 〜

5) アルキルァリール、 一 （C_nH_2n) R (式中、 nは 1〜1 5の整数であり、 Rは n個の炭素原子のいずれか 1つに置換されている COOR' (R， は、 H又 は ((^〜 ) アルキルを表す) を表す) 、 (C^C ) アルキル力ルポ二 ル、 ァリール力ルポニル、 ァリ一ル ( 〜 ) アルキル、 ァリール (C , 〜C ₁₅) アルキル力ルポニル、 — C (=0) (CH₂) ^₁₅COOH, 2—ピ リジルカルポニル、 ニコチノィル、 イソニコチノィル、 トルエンスルホニル、 力 ルバモイル、 1個又は 2個の （(^〜( アルキルで置換された力ルバモイル、 ァミノ、 1個又は 2個の （Ci Ce) アルキルで置換されたァミノ、 環上にハ ロゲンを有していてもよいァリールォキシ (じ丄〜 ) アルキル、 及び環上に

(じ ) アルコキシ若しくは ( 〜 ) アルコキシ力ルポニルを有する ァリールからなる群より選択される基により置換されている化合物の 1種又は 2 種以上を有効成分として含有する、 多重危険因子症候群の予防又は治療薬。

2. 上記 1において、 化合物が、 式：

[式中、 Xは、

又は

又は

又は

であり ；

は、 H、 ( (^〜 (： ) アルキル、 (C₂〜C₁₅) アルケニル、 又は (C, 〜C₁₅) アルキルカルポニルであり ；

R₂は、 H、 （Ci C ) アルキル、 (じ?.〜。^) ァルケニル、 ァリール、

( (^〜。 ） アルキルァリール、 一 （C_nH_2n) R (式中、 nは 1〜15の整 数であり、 Rは n個の炭素原子のいずれか 1つに置換されている COOR'

(R' は、 H又は （(^〜( ^) アルキルを表す） を表す） 、 （(^〜(：₁₅) ァ ルキルカルポニル、 ァリ一ルカルポニル、 ァリール （Ci C ) アルキル、 ァリール (C^C ) アルキル力ルポニル、 — C (=〇) (CH₂) ₁₅CO OH、 2—ピリジルカルポニル、 ニコチノィル、 イソニコチノィル、 卜ルエンス ルホニル、 力ルバモイル、 1個又は 2個の （じ 〜じ^ アルキルで置換された 力ルバモイル、 ァミノ、 1個又は 2個の （( 〜( ₆) アルキルで置換されたァ ミノ、 環上にハロゲンを有していてもよいァリールォキシ （Ci C ) アルキ ル、 又は環上に （C Ce) アルコキシ若しくは （(^〜(：^ アルコキシを有 するァリールであり ；及び

R₃は、 H又はハロゲンである,

(ただし、 Xが

であり、 尺ェが Hであり、 R₂が Hであり、 かつ R₃が C 1である場合を除く） ] で表される化合物である、 多重危険因子症候群の予防又は治療薬。

3. 上記 2において、 化合物が、 式：

[式中、 Xは、

又は

又は

又は

であり ；

は、 H、 （じ 〜じ アルキル、 （C₂〜C₆) アルケニル、 又は （(^〜 C₆) アルキルカルポニルであり ；

R₂は、 H、 ( 〜 ) アルキル、 （C₂〜C₆) アルケニル、 ァリ一ル、

(Ci〜C₆) アルキルァリール、 ― （C_nH_2n) R (式中、 nは 1〜6の整数で あり、 Rは n個の炭素原子のいずれか 1つに置換されている C〇OR， （R， は、 H又は ( 〜 ) アルキルを表す) を表す) 、 （(^〜( ₆) アルキルカルボ ニル、 ァリール力ルポニル、 ァリール （じ 〜 アルキル、 ァリール （(：丄 〜C₆) アルキルカルボニル、 — C (=〇) (CH₂) ^₆COOH, 2—ピリジ ルカルポニル、 ニコチノィル、 イソニコチノィル、 トルエンスルホニル、 力ルバ モイル、 1個又は 2個の （(： 〜 アルキルで置換された力ルバモイル、 ァ ミノ、 1個又は 2個の （(^〜( ^ アルキルで置換されたァミノ、 環上にハロ ゲンを有していてもよいァリ一ルォキシ （(^〜。^ アルキル、 又は環上に

アルコキシ若しくは ( 〜 ) アルコキシを有するァリールで あり ；及び

R₃は、 H又は C 1である。

(ただし、 が

であり、 が Hであり、 R₂が Hであり、 かつ R ₃が C 1である場合を除く） ] で表される化合物である、 多重危険因子症候群の予防又は治療薬。

4. 上記 1〜 3のいずれか 1項に記載された 1種又は 2種以上の化合物を治療 を必要とする患者に投与することを含む多重危険因子症候群の予防又は治療方法。

5. 上記 1〜 3のいずれか 1項に記載された 1種又は 2種以上の化合物及び使 用説明書を含む多重危険因子症候群の予防又は治療薬キット。

6. 多重危険因子症候群の予防又は治療薬を製造するための上記 1〜 3のいず れか 1項に記載された化合物の使用。

7. 式：

[式中、 Xが、

であり ；

Riは H、 (じ ) アルキル又は (C₂〜C₆) アルケニル、 又は (d〜 C₆) アルキルカルボニルであり ；

R₂は、 H、 — CH₂CO〇H、 一 CH₂CO〇 （じ 〜じ アルキル、 （( 丄 ~C₆) アルキル力ルポニル、 — C (=0) (CH₂) ト ₆C〇OH、 2_ピリジ ルカルポニル、 ニコチノィル又はイソニコチノィルであり ；及び R₃は、 H 又 は C 1である （但し、 1^が Hであり、 R₂が Hであり、 かつ R₃が C 1であると きを除く） 力、、 又は

Xが、

であり ；

は、 H、 (C C₆) アルキル又は (C₂〜C₆) アルケニル、 又は (d

〜C₆) アルキルカルポニルであり ；

R₂は、 H、 〜 ) アルキル又は (C₂〜C₆) アルケニル、 — CH₂C OOH、 —CH₂C〇〇 ( 〜 ) アルキル、 ( 〜^) アルキル力ルポ二 ル、 一 C (=〇） (CH₂) ^₆COOH, 2—ピリジルカルポニル、 ニコチノ ィル又はイソニコチノィルであり ；及び

R₃は、 Hまたは C 1である]

で表される化合物、 その立体異性体、 又はそれらの医薬として許容できる塩。

8. 式：

[式中、

は、 H、 一 （C Cs) アルキル又はアルケニル、 又は— C (=〇） (C ₁〜C₅) アルキルであり ；及び

R₂は H、 - (C^ C アルキル、 一 CH₂C〇OH、 一 CH₂COO (C ₁ 〜C ₅) アルキル、 — C ( =〇） （(^〜じ アルキル、 —C (=0) (CH ₂) ^sCOOH, ニコチノィル又はイソニコチノィルである

(但し、 が Hであり、 かつ R₂が— CH₂C〇OH又はニコチノィルである場 合を除く） ]

で表される化合物、 その立体異性体、 又はそれらの医薬として許容できる塩。

9. 上記 7又は 8に記載の 1種又は 2種以上の化合物及び医薬として許容でき る担体を含む医薬組成物。 10. 上記 7又は 8に記載の 1種又は 2種以上の化合物を有効成分とする、 多 重危険因子症候群の予防又は治療薬。 図面の簡単な説明

図 1は、 虚血性疾患を誘発する多重危険因子の相関を示す図である。

図 2は、 耐糖能試験における血糖値の経時変化を示すグラフである。

図 3は、 耐糖能試験における尿糖濃度の経時変化を示すグラフである。 発明を実施するための最良の形態

本発明多重危険因子症候群の予防又は治療薬として用いるァスコクロリン、 ァ スコクロリン同族体、 ァスコフラノン又はァスコフラノン同族体からなる群より 選択される化合物は、 少なくともォルシルアルデヒド部分を有し、 該オルシルァ ルデハイド部分の 2位及び 4位にある水酸基の水素がいずれも置換されていない 化合物、 及び少なくとも一方の水酸基の水素が、 （(^〜(：^) アルキル、 （C ₂〜C₁₅) アルケニル、 (C^C ) アルキニル、 ァリール、 (C^C^) アルキルァリール、 一 （C_nH_2n) R (式中、 nは 1〜15の整数であり、 Rは n個の炭素原子のいずれか 1つに置換されている CO〇R， (R' は、 H又は (C^C^) アルキルを表す) を表す) 、 (C^C^) アルキル力ルポニル、 ァリ一ルカルポニル、 ァリール （Ci C ) アルキル、 ァリール （(^〜（：丄 ₅) アルキル力ルポニル、 — C ( = 0) (CH₂) 卜 ₁₅CO〇I- I、 2—ピリジル 力ルポニル、 ニコチノィル、 イソニコチノィル、 トルエンスルホニル、 カルパモ ィル、 1個又は 2個の （Ci Ce) アルキルで置換された力ルバモイル、 アミ ノ、 1個又は 2個の （(^〜( アルキルで置換されたァミノ、 環上にハロゲ ンを有していてもよいァリールォキシ （C C ) アルキル、 及び環上に （C ェ〜 ) アルコキシ若しくは ( 〜 ) アルコキシを有するァリールからな る群より選択される基により置換されている化合物である。

本発明において、 （(^〜じ^) アルキルは、 炭素数 1〜15の直鎖若しくは 分岐鎖のアルキル基を意味し、 好ましくは炭素数 1〜8、 更に好ましくは炭素数 1〜 6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基である。 好適な例として、 メチル、 ェ チル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n—ブチル、 s—ブチル、 iーブチル、 t —プチル、 n—ペンチル、 n—へキシル、 n—へプチル、 n—ォクチル、 n—ノ ニル、 n—デシル、 n—ゥンデシル、 n—ドデシル等の基が挙げられる。 なお、 これらの基はクロ口 （C 1) 、 ブロモ （B r) 、 ョード （I) などのハロゲン、 ヒドロキシル （〇H) 、 ァミノ （NH₂) などの置換基を有していてもよい。

本発明において、 （(^〜( ^) アルケニルは、 二重結合を 1個含む炭素数 2 〜 15の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基を意味し、 好ましくは炭素数 2〜 8、 更に好ましくは炭素数 2〜 6の直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル基である。 好適 な例として、 ビエル、 ァリル、 1一若しくは 2—ブテニル、 1一若しくは 2—べ ンテニル、 1一、 2—若しくは 3—へキセニル、 1一、 2―、 3—若しくは 4一 ォクテニル等の基が挙げられる。 なお、 これらの基はクロ口 （C 1) 、 ブロモ (B r) 、 ョード （I) などのハロゲン、 ヒドロキシル （OH) 、 ァミノ （NH ₂) などの置換基を有していてもよい。

本発明において、 ァリールは芳香族化合物から水素原子 1個を除いた残りの原 子団を意味し、 フエニル、 ナフチル、 ビフエニル、 アントラニル （アントリル） 、 フエナントリル、 及びこれらが 1〜 3個の置換基 （但し、 アルキルを除く） によ つて置換されたものを意味する。 置換基の種類は特に限定されないが、 好ましい 置換基としては、 （C₂〜C₆) アルケニル、 ハロゲン （フルォロ、 クロ口、 ブ ロモ、 ョード） 、 ヒドロキシル、 ァミノ、 ニトロなどが挙げられる。 好ましいァ リールは、 フエニル及びナフチルである。

本発明において、 （（^〜。 ） アルキルァリ一ルは、 （。 〜じ^) アルキ ルを置換基として有するァリールを意味し、 （じェ〜じ^) アルキル及びァリー ルの意味は前記の通りである。 好ましい、 （(^〜( ^) アルキルァリールの例 としては、 トリル (2—メチルフエニル、 3—メチルフエニル、 4一メチルフエ ニル） 、 4—ェチルフエニル、 キシリル （例えば、 2， 4ージメチルフエニル、 2， 5—ジメチルフエニル、 3, 5—ジメチルフエニル、 3, 4ージメチルフエ ニル） 等が挙げられる。

本発明において、 一 （C_nH_2n) R (式中、 nは 1〜15の整数である） は、 n個のメチレンの末端の炭素原子に Rが結合している基 （一 CH₂CH₂. . . CH₂CH₂R) あるいは Rが末端の炭素原子以外の炭素原子に結合している基 (-CH₂CH₂ - · - CHRCH₃) を意味する。 また、 Rは n個の炭素原子の いずれか 1つに置換されている COOR' を意味し、 R' は、 H又は （Ci〜C ₁₅) アルキルを意味する。 R' における （(^〜(： アルキルの意味は前記の 通りである。 好ましい— （C_nH_2n) Rの例としては、 _CH₂C〇OH、 一 (CH₂) ₂CO〇H、 - (CH₂) ₃COOH、 一 (CH₂) ₄COOH、 — CH ₂C〇OCH₃が挙げられる。

本発明において、 （Ci C^) アルキルカルポニルにおける （Ct C^) アルキルの意味は前記の通りである。 好ましい、 （Ci C^) アルキルカルボ ニルとしては、 一 COCH₃、 — COCH₂CH₃が挙げられる。

本発明において、 ァリ一ルカルポニルにおけるァリ一ルの意味は前記の通りで ある。 好ましい、 ァリ一ルカルポニルとしてはべンゾィル、 1一ナフトイルが挙 げられる。

本発明において、 ァリール （(^〜 ^) アルキルにおけるァリール及び （C

アルキルの意味は前記の通りである。 好ましい、 ァリール （じ 〜じェ

₅) アルキルとしては、 ベンジル、 フエネチルが挙げられる。

本発明において、 ァリール （Ci C s) アルキルカルポニルにおけるァリ一 ル及び （(^〜( ^) アルキルの意味は前記の通りである。 好ましい、 ァリール (C^C ) アルキル力ルポニルとしては、 ベンジルカルボニル、 フエネチル 力ルポニルが挙げられる。

本発明において、 一 C (=〇） (CH₂) ^ COOHの中で特に好ましいの は、 — C (=〇） (CH₂) ^eCOOHであり、 例えば、 _C (=0) CH₂C OOH、 一 C (=0) (CH₂) ₂C〇OHが挙げられる。

本発明において、 2—ピリジルカルポニル、 ニコチノィル (3—ピリジルカル ポニル） 、 イソニコチノィル （4一ピリジルカルポニル） 、 トルエンスルホニル、 力ルバモイル、 ァミノはいずれも好ましい基として用いることができる。

本発明において、 1個又は 2個の （Ci Cs) アルキルで置換された力ルバ モイルにおける ((： ) アルキルとしては、 特にメチル、 ェチル、 n—プ 口ピルが好ましい。 好ましい例として、 メチルカルバモイル、 ジメチルカルバモ ィル、 ェチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイルが挙げられる。

本発明において、 1個又は 2個の （C i C e) アルキルで置換されたァミノ における （（^〜( アルキルとしては、 特にメチル、 ェチル、 n—プロピル が好ましい。 好ましい例として、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノが挙げられる。

本発明において、 環上にハロゲンを有してもよいァリールォキシにおけるァリ ールの意味は前記の通りである。 ハロゲンはフルォロ （F ) 、 クロ口 （C 1 ) 、 ブロモ （B r ) 、 ョ一ド （I ) を意味し、 特にクロ口が好ましい。 環上にハロゲ ンを有してもよいァリールォキシの好適な例としては、 フエノキシメチル、 フエ ノキシェチル、 4ークロロフエノキシメチル等が挙げられる。

本発明において、 環上に （C^ C アルコキシ若しくは （(^〜 アル コキシカルボニルを有するァリールとして好ましい基の例としては、 4ーメトキ シフエ二ル、 4ーァセチルフエニルが挙げられる。

本明細書で 「ァスコフラノン同族体」 というときは、 特に断らない限り、 ァス コフラノンと類似の構造を有する化合物を意味し、 少なくともォルシルアルデヒ ド部分を有し、 ォルシルアルデヒド部分の 3位に適当な側鎖 （例えば、 テルぺノ イド基） を有し、 5位に H又はハロゲン （例えば、 C 1 ) を有し， かつ核内リセ プ夕ー P P A Rに結合 "ることができるものを指す。 デヒドロアスコフラノンも ァスコフラノン同族体に含まれる。

本明細書で 「ァスコクロリン同族体」 というときは、 特に断らない限り、 ァス コクロリンと類似の構造を有する化合物を意味し、 少なくともオルシルアルデヒ ド部分を有し、 ォルシルアルデヒド部分の 3位に適当な側鎖 （例えば、 テルぺノ イド基） を有し、 5位に H又はハロゲン （例えば、 C 1 ) を有し， かつ核内リセ プター P P A Rに結合することができるものを指す。

本発明の化合物は、 その立体異性体、 又はそれらの医薬として許容できる塩を も含む。 本発明において、 立体異性体は幾何異性体、 互変異性体、 光学異性体等 を含む。 また、 医薬として許容できる塩は、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩、 臭化水素酸塩、 酢酸塩、 ァスコルビン酸塩、 安息香酸塩、 サリチル酸塩、 コハク 酸塩、 マレイン酸塩、 リンゴ酸塩、 酒石酸塩などの酸との塩、 ナトリウム塩、 力 リウム塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩などの塩基との塩を含む。

以下に、 本発明で用いるァスコフラノン及びその誘導体並びにァスコクロリン 及びその誘導体を示す。 (式 1 )

(式 1化合物）

(式 2)

(式 2化合物）

(式 3)

(式 3化合物）

(式 4)

(式 4化合物）

製造方法

本発明の化合物は、 糸状菌 Ascochyta viciae などを培養することにより 産生される代謝産物ァスコクロリン、 ァスコフラノン及びそれらの類縁物質、 さ らに、 それらを有機化学的に修飾した誘導体に大別される。 ァスコフラノンは本 発明者の一人が 1 9 7 2年に報告した糸状菌 Ascochyta viciae が産生する 抗生物質 (Tetrahedron Letters No . 25 , 2541 - 2544) で、 本菌はァスコ フラノンと同時にァスコクロリンをも産生する。 一方、 ァスコクロリンは Ascochyta viciae 以外に Nectria coccines > Fusarium so . 、 Cylindocarpon lucidium 、 Cylindrocladium ilicicola 、 Cylindrocladium sp .、 Verticillium sp . 等の糸状菌が産生することが 報告されているが、 ァスコフラノンがこれらの糸状菌から単離されたという報告 はない。 ァスコフラノンは Ascochyta viciae に特異的な代謝産物である。 デヒドロアスコフラノンは、 ァスコフラノンを出発物質として、 そのテトラ八 イド口フラン環から、 定法に従って脱水素反応を行うことにより、 合成すること ができる。 また、 ァシル化、 アルキル化されたデヒドロアスコクロリンは、 次の 方法によって合成することができる。 なお、 この方法はァスコクロリン及びァス コフラノン、 並びにそれらの誘導体のァシル化、 アルキル化のためにも用いるこ とができる。

本願化合物の光学異性体は、 周知の慣用手段 （光学分割、

による分離、 不斉合成等） を用いて製造することができる。

ァシル化

ルキル化 で、

ォルシルアルデヒド 2位の水酸基をアルキル基に置換する方法は次の通りであ る。

置換して結晶化が可能なアルキル基としては、 メテル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル イソプチル、 卜プチル、 ァリル基など，

作用

[動物実験の成績]

本系統の化合物のマウス、 ラット、 ィヌ、 ゥズラ、 ゥサギ等の各種モデル動物 に対する実験成績を、 表 2に示した。

本系統の化合物は各種の実験動物モデルにおいて有意に血圧を降下させる作用 を示す。 降圧作用は麻酔ラット並びに麻酔ィヌの動脈圧を測定する急性の血圧降 下実験、 及び片側の腎臓を摘出しミネラルコルチコィドと食塩水を負荷した DOCA高血圧ラット、 本態性高血圧症の病態モデルと言われる自然発症高血圧ラ ット、 遺伝性肥満糖尿病マウスである ob/obマウスなどを用いた慢性実験でも認 められる。

本系統の化合物はマウス、 ラット、 ビーグル犬などの健常動物に経口投与する と、 血清総コレステロールを有意に低下させることができる。 特筆すべきは、

2。/₀コレステロールを混入した飼料を与え 9ヶ月間飼育し高コレステロール血症を 呈したゥズラ並びにミネラルコルチコィドと食塩水を負荷したため心血管病を発 症し、 高コレステロール血症を発症したラットなどの病態モデルでも、 血清コレ ステロールの上昇を有意に抑制することである。

遺伝性肥満動物である、 db/dbマウス、 ob/obマゥス及び Zuckerラットは、 血 清が白濁するほどの著しい高中性脂肪血症を呈する。 本系統の化合物はマウス、 ラット、 ビーグル犬など健常動物の血清中性脂肪を低下させる一方で、 遺伝性肥 満動物の血清中性脂肪を有意に低下させ、 白濁した血清を透明にするほど強力な 血清中性脂肪低下作用を示す。 さらに、 糖尿病動物で上昇している血清遊離脂肪 酸濃度の低下作用を示すことも確認している。

一方、 本系統の化合物は、 遺伝性肥満糖尿病マウスにおいて血糖低下、 耐糖能 改善、 血清インスリン低下、 インスリン感受性改善、 多飲多尿の改善、 尿糖排泄 の減少等々、 糖代謝異常を正常化する多彩な作用を示す。

動脈硬化の予防 Z治療に関しては、 その改善に有効と考えられているフイブレ イト系薬物、 チアゾリジン系薬物、 プロブコール、 スタチン系薬物と本系統の化 合物とのあいだには、 作用面で大きな差異が認められる。 両者間のもっとも大き な違いは、 前者が動脈の炎症性病変に直接的な消炎作用を示さないのに対し、 後 者は直接的な消炎作用を示唆する実験成績が集積'していることである。 すなわち、 本系統の化合物はゥサギ及びゥズラの飼料に多量の脂質を添加して発症させる動 脈硬化を有意に阻止する作用を示す。 さらに、 片側腎臓摘出ラットにミネラルコ ルチコイドを投与し、 食塩水を飲料水として飼育して惹起される高血圧症、 心臓 の肥大、 大動脈の肥厚、 腎臓の浮腫等を抑制し、 心血管病を予防する作用を示す。 高血圧性の心血管病を発症したラットは、 腸間膜動脈のような細小動脈に典型的 な血管炎症である結節性動脈周囲炎を多発するが、 本系統の化合物は結節性動脈 周囲炎の発症をも有意に阻止する。 これらは、 予防的な作用であるが、 興味深い ことに本系統の化合物は結節性動脈周囲炎に対し治療効果を示す。 すなわち、 片 側腎臓摘出ラットにミネラルコルチコイドを投与し、 食塩水を飲料水として 1ケ 月ほど飼育して結節性動脈周囲炎の発症を確認してから、 ミネラルコルチコィド と食塩水の負荷を中止して正常な飼育条件に戻すと、 ラットの血圧は徐々に低下 して正常に近づき、 結節性動脈周囲炎も治癒して消失する。 その際、 本系統の化 合物を経口投与すると、 結節性動脈周囲炎の治癒 ·消失が有意に促進されるので ある。

多重危険因子症候群は上半身肥満、 腹部への多量の脂肪沈着 （内臓脂肪症候 群） がもっとも顕著な危険のシグナルである。 最近の研究によると、 内臓脂肪症 候群をまねく犯人として、 副腎皮質が産生するダルココルチコィドが疑われてい る。 副腎皮質の過形成からダルココルチコィド産生が過剰になって惹起されるク ッシング症候群は、 腹部への著しい脂肪沈着が起こること、 疾病治療のためにグ ルココルチコィドの投与を受けた患者がしばしば上半身肥満を起こすことがこの 仮説の根拠になっている。 現在、 トランスジエニック ·マウスでの解析から副腎 皮質でダルココルチコィドを産生する酵素が過剰に発現することが、 ダルココル チコィドの過剰生産から腹部への脂肪沈着を促進する原因であることが確認され ている。 従って、 生体内でのダルココルチコイド産生コントロールが、 多重危険 因子症候群を予防あるいは治療する上で決定的に重要になる可能性がある。

本系統の化合物は、 ラットにデキサメサゾンを投与して惹起される肝臓の糖新 生を抑制するので、 in vivoでダルココルチコイドの作用と拮抗しており、 さら に、 ラッ卜にコルチゾールを投与して起こる多飲多尿と尿糖排泄を特徴とするス テロイド糖尿病を抑制する作用がある。 また、 同位元素で標識した 4-0- methylascochlorinは、 脂肪組織と同時に副腎にも多量かつ特異的に分布し、 副 腎皮質のステロイドホルモン （ダルココルチコイド +ミネラルコルチコイド） 合 成を制御することがわかっている。 これらの事実は本系統の化合物が内臓脂肪症 候群の予防及び/又は治療に有用であることを強く支持している。

表 2. 実験動物における危険因子の改善効果

効果 モデル動物 作用の概要

食欲抑制作用 マウス 4 8時間絶食して飼料を与える 1時間前にァスコクロリン 1〜2 mg/kgをを 経口投与、 2時間飼料を摂取。 摂餌量を用量依存性に抑制する。

血圧降下作用 麻酔ラット、 ob/ob マウス、 db/db マ 本系統の化合物は、 レ、ずれのモデルでも血圧を正常化させる作用がある。

麻酔ラットに ascochlorinを 2 mg/kg経口投与する急性実験では、 頸動脈 ウス、 D0CA高血圧ラッ ト、 SHRラット

の平均血圧は持続性に 20~30mmHg低下する。

血清コレステロ一 マウス、 ラット、 ビーグル犬、 ゥズラ、 Ascochlorin, 4-0-methylascochlorin、 4-0-carboxymethylascochlorin、 aさ cofuranone等、 本系統の化合物は血清コレステロ

ル低下作用 D0CA高血圧ラット 一ノレの低下作用を示 す。 高脂肪飼料で飼育したラット、 ゥズラなどの血清コレステロ一ルを低 下させる点に特徴がある。

血清中性脂肪低下 マ ス、 ラッ ト、 ビーグル犬、 ゥズラ、 本系統の化合物は、 左記の実験動物モデルで血清中性脂肪の低下作用を示 す。 Db/dbマウス、 Zuckerラット等、 遺伝性肥満動物で血清中性脂肪を低 作用 db/dbマウス、 Zuckerラッ ト

CO さ -e:<プo。

to

血清遊離脂肪酸低 マウス、 ラット、 ビーダノレ犬、 ゥズラ、 本系統の化合物は、左記の動物モデノレで血清遊離脂肪酸の低下作用を示す。 下作用 ス トレプトゾトシン（STZ)糖尿病ラッ

h

血糖低下作用 STZ糖尿病ラット、 db/dbマウス、 ob/ob インスリン欠乏型のモデルである STZ糖尿病ラットは、 STZ投与 4日以内 マウス に本系統の化合物を与えると、 血糖上昇を抑制する。 遺伝性肥満糖尿病マ ウスは、 本系統の化合物に反応して血糖が低下する。 とくに、 db/db マウ ス雄性に 40週投与した長期実験では、 対照群が血糖値 750rag/dl、 尿糖を 1. 5 g/day排泄するのに対し、 血糖は正常同腹仔のレベルまで低下し、 尿 糖は排泄されなくなった。

肝臓の糖新生 ラッ卜 Ascochlorin^ 4- 0- methylascochlorinは経口投与すると、肝臓の糖新生を 抑制する

耐糖能改善 マウス、 Zuckerラット 健常マウス、 Zuckerラットなどに経口投与すると、 耐糖能が改善する成績 が得られている。

血清ィンスリン低 マウス、 db/dbマウス 4~0-methylascochlorin 4- 0 - carboxyraethylascoch丄 orin等は 0. 1%程度 ·¾: 下作用 飼料に混合して与えると、 血清インスリンを低下させる。

,田

効采 七フノレ動物 rP-mの微要

動脈硬化抑制作用 ゥサギ、 ゥズラ 4-0-methylascochlorinは高脂肪飼料に 0. 2〜0. 05¾混合しゥサギに与える バ、、 戲脈の fih ^ fkir由 ォん1、、：^全 ϋί^ ^ βΒ 1ト 1 循 不全 による死亡を抑制する効果がある。 養鶏用飼料にコレステロール 2 %を添 加した飼料で飼育したゥズラは、 9ヶ月後に大動脈のァテロ一マ変性を起 こし、 高コレステロール血症、 心臓、 大動脈へのコレステロ一ノレ沈着が增 加する力 飼料に 0. 0125〜0. 2¾の 4 - 0- methylascochlorinを添加すると、 上記の変化が抑制される。

インスリ ン感受試 db/dbマウス 4-0-carboxyraethylascochlorin を 0. 1%混合した飼料を左記の遺伝性肥満 動物に 1週間与えると、 インスリン感受性が有意に回復した。

験 Zuckerフッ ト * 多飲多尿の改善 db/dbマウス、 ob/obマウス 左記の遺伝性肥満糖尿病マウスに 4- 0- carboxymethylascochlorin を混合 した飼料を与えると、 用量依存性に飲水量が低下し、 それにともなって尿

CO CO 量が減少する。 また、 尿糖排泄量が激減する。

心肥大 ·動脈肥厚 · D0CA高血圧ラット 4-0-methylascochlorin は、 心臓の肥大、 動脈の肥厚など、 心血管病にと もなう病変を軽減し、 腎臓を始めとする諸臓器の浮腫を抑制する。

臓器浮腫

結節性動脈周囲炎 D0CA 高血圧ラット、 脂質沈着好発系 4-0~methylascochlorin ⁵0rag/kgを片腎摘出 D0CA/食塩水負荷ラットに経口 投与すると、 結節性動脈周囲炎を有意に抑制する。 腸間膜動脈に脂質がリ SHRラッ卜

ング状に沈着した脂質沈着好発系 SHRに Ascofuranoneを経口投与すると、 脂質沈着の消失が促進される。

グノレココノレチコィ ラッ 卜 ラットにダルココノレチコイドを多量に投与すると、 高血糖を呈し、 多飲多 尿に陥ると同時に多量の尿糖を排泄する（ステロイド糖尿病)。本系統の化 ドとの拮抗 合物を経口投与すると、 ラットのステロイド糖尿病を阻止することができ る。 グノレココルチコイドの作用と拮抗するためである。 ダルココルチコィ ドは内臓への脂肪沈着を促進し、 内蔵型肥満を誘発するので、 本系統の化 合物が呈するダルココルチコィドとの拮抗作用は、 内臓肥満を抑制する上 で重要と考えられる。

[臨床試験の成績]

一方、 本系統の化合物を用いて行った臨床試験の成績は、 次の表 3に要約されて いる。 なお、 臨床 I試験は高血圧症、 糖尿病などを合併した高コレステロール血 症患者 16名の参加を得て行われた。 一方、 臨床 I I試験は、 インスリン非依存 性 Π型糖尿病患者 79名の参加の下で行われた。 表 3. 臨床試験における危険因子の改善効果

実施例で詳細に述べるように、 本系統の化合物が多重危険因子症候群の患者が 持つ個々の危険因子に対する改善効果は、 16名の高コレステロール血症患者が 参加した臨床臨床 I試験と 79名の II型糖尿病患者が参加した臨床第二相前期試 験の成績から証明することができる。 本系統の化合物の製剤

本発明の化合物を投与する場合、 類似の用途に供される薬剤が許容されている。 任意の投与経路で純品の形または適当な医薬組成物の形で製剤化して投与すること ができる。 従って投与は、 例えば錠剤、 座剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 液剤、 懸 濁剤、 乳剤、 クリーム剤、 ローション剤、 エアロゾール剤、 軟膏剤、 ゲル化剤など のような固体、 半固体、 凍結乾燥粉末または液体投与形態で、 例えば経口、 鼻腔内、 非経口または局所的に、 好ましくは正確な用量を 1回に投与しうる適当な単位用量 形態で実施することができる。 この組成物は通常の製薬用担体または賦形剤および 本発明の化合物からなり、 さらにその他の医療用医薬品、 担体および吸収補助剤な どを含有してもよい。 一般に製剤上許容しうる組成物は、 投与しょうとする剤形に 応じて、 本発明の化合物を約 1〜99 (重量)％含有し、 適当な医薬添加物を約 99〜1%含 有している。 この組成物は、 医療用医薬品として本発明の化合物を約 5〜75%含有し、 残りは適当な医薬品用賦形剤を含有している。

本発明の化合物が病態を改善するために有効な一日あたりの投与量は、 成人の体 重 k gあたりで 0 . 1〜 2 O m gZ k gにあり、 望ましくは 0 . 2〜 5 m g / k g である。 先に詳細に説明した疾患に対する好ましい投与形態は、 疾患の程度に応じ て調節可能に設定した投薬量を選定できるように製剤化することである。 製剤化に あたって最も重要なことは、 本発明の化合物群が脂溶性であることに由来する制約 である。 核内リセプター ·スーパ一ファミリーのリガンドは、 脂溶性ホルモンない しビタミンであり、 従って、 本発明の化合物も脂溶性であることは当然である。 経口投与用として製剤上許容できる添加物は、 例えばマンニット、 乳糖、 でんぷ ん、 ステアリン酸マグネシウム、 サッカリン，ナトリウム、 タルク、 セルロース、 グルコース、 ゼラチン、 シュクロース、 炭酸マグネシウムなどのような通常使用可 能な任意の賦形剤を加えて調整する。 そのような組成物は、 液剤、 錠剤、 丸剤、 力 プセル剤、 散剤および徐放製剤などの形態をとる。 組成物は錠剤または丸剤の形態 が好ましいが、 そのような組成物は本発明の化合物と一緒に乳糖、 シユークロース、 リン酸にカルシウムなどの希釈剤、 でんぷんおよびその誘導体のような崩壊剤、 ス テアリン酸マグネシウムなどのような滑沢剤、 およびでんぷん、 アラビアゴム、 ポ リピニルピロリドン、 ゼラチン、 セルロースおよびそれらの誘導体のような結合剤、 さらに高度に脂溶性で発水性である本発明の化合物粒子表面を水で濡らす作用を示 す界面活性剤、 脂溶性の添加物、 胆汁酸、 リン脂質などを含有する。 脂肪族系の合 成界面活性剤又は有機溶媒可溶の高分子助剤を含有することは特に好ましい。 'こ れらの例としては、 例えば、 アラビアゴム、 アルギン酸ナトリウム、 メチルセル口 ース、 カルポキシメチルセルロース、 ハイドロキシプロピルセルロース、 ポリビニ ルピロリドン、 ベントナイト、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ポリソルベート 80、 ソル ビタンモノ脂肪酸エステル、 ステアリン酸ポリオキシル 40等がある。

製剤上で特に重要なことは、 本発明の化合物が物性の点で潑水性であることに由 来する制約である。 一般に脂溶性薬物の消化管吸収は、 薬物粒子から単分子が水に 溶ける速度に支配される。 水に溶けた脂溶性薬物は、 消化管粘膜の吸収部位に到達 すると、 事実上バリアフリーで急速に吸収されるからである。 水に難溶性の薬物で あっても、 水への溶解速度が速やかであれば、 経口投与により速やかに吸収され、 バイオアベイラビリティが大きくなる。 しかるに、 本発明の化合物は、 水の溶ける 速度がきわめて遅いことが知られている。 従って、 製剤化する場合には、 水への溶 解速度を速めるための添加物及び製剤化工程での工夫が必要である。

本発明の化合物のように水に難溶性かつ水への溶解速度がきわめて遅い場合、 水 への溶解を促進するための工夫の一つは、 薬物粒子直径をできるだけ小さくするこ と、 すなわち、 （1)水と粒子が接触する表面積を広げるため微粒子化することであ る。 しかし、 単に微粒子化しても、 粒子表面が浇水性のため水と接触できず、 微粒 子として分散しなければ、 水への溶解速度は大きくならない。 従って、 粒子表面が 水と接触できるようにするため、 （2)本発明の化合物と界面活性剤あるいは脂溶性 基と水溶性基を併有する高分子を共存させる必要がある。 また、 （3)薬物粒子から 単分子が遊離しやすくする工夫も必須である。 すなわち、 薬物粒子が結晶の場合に は、 結晶の格子から単分子が遊離するため必要な自由エネルギーが小さい結晶形を 選択すること、 さらに本発明の化合物をアモルファス化して単分子が遊離しやすく する製剤化工程が必要である。 これら本発明の化合物を製剤化するため必要な条件 は、 すべて本発明の化合物発明の請求項に記載されるとおりである。

また、 本発明のキットは、 本発明で用いられる前記ァスコフラノン及びその誘 導体並びにァスコクロリン及びその誘導体のうちの 1種又は 2種以上の化合物及 び上で例示した種々の担体を含む任意の 1種以上の担体を含む薬学的組成物、 並 びに使用説明書を含む。 実施例

以下に製剤例、 製造例等の実施例を示して本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。 実施例 1 (製剤例 1 )

一錠中に 4-O-methylascochlorin、 63mg, セスキォレエート ·ソルピタン 10 mg、 粉末シリカゲル 10 mg、 とうもろこし澱粉 40 mg、 L-ヒドロキシプロピル セルロース (PO-30) 50 mg、 ヒドロシキプロピルセルロース- SL 12 mg、 微結晶 セルロース 46 mg、 カルボキシメチルセルロース ·ナトリウム塩 10 mg、 ステ アリン酸カルシウム 3 mg、 タルク 6 mgを含むよう各原料を混合し、 定法通り に顆粒化してから打錠して錠剤化した。

·

実施例 2 (製剤例 2 )

4-O-carboxymethylascoclorin 100 g、 微結晶セル口一ズ 70 g、 乳糖 35 g、 力 ルポキシメチルセルローズ ·カルシウム塩 70 g コーンスターチ 70 g及ぴステア リン酸マグネシウム 5 gを混合し、 定法通りに打錠して一錠が 0.35 gの錠剤を調 整した。 実施例 3 (製剤例 3 )

マルチプルリスクファク夕一症候群のモデル動物である C57BL/6j-ob/obマウ スにァスコクロリン誘導体 4-0-カルポキシメチルァスコクロリン (AS-6)を 0.1%の 割合になるように混合した粉末飼料で 1週間飼育し、 体重、 血糖値、 血中インス リン、血中中性脂肪を測定した。 表- 4 ob/obマウスにおける 4-0-カルポキシメチルァスコクロリン投与の体重, 血糖値、 血中インスリン、 血中脂質に及ぼす影響 （1群 8匹） ob/obマウス

Lean対照群 obん b対照群 AS-6投与群

体重 '(g) 24.5± 0.5 48.5± 0.6 47.8± 0.6 ns

血糖値 （mg/dL) 220.9± 8.2 360.4±44.9 243.8±15.6 -32.4% * インスリン （μυ/mL) 7.2± 2.0 73.9±16.7 48.9± 8.2 -33.8% コレステロール （mg/dL) 112.8± 1.7 268.5±24.2 249.7±12.1 ns 遊離脂肪酸 (mEq/L) 0.693±0.045 1.224±0.072 0.690±0.078 -43.6% ** 中性脂肪 （mg/dL) 57.3± 7.3 162.4±16.0 63.2± 7.2 -61.0% **

平均値土標準誤差 * p<0.05,** p<0.01 ob/ob対照群 vs AS-6投与群 ob/ob対照群はその正常同腹仔 (Lean)対照群に比較して、 体重、 血糖値、 血中 インスリン、血中脂質はいずれも有意の高値を示し、 obん bマウスではリスクファ ク夕一が多重に集積していたが， AS-6投与によつて体重と血中コレステロール を除くいずれのリスクファクターも有意に減少した。 実施例 4

マルチプルリスクファクタ一症候群のモデル動物である C57BL/Ks;i-db/dbマウ スにァスコクロリン誘導体 4-0-カルポキシメチルァスコクロリン (AS-6)を 0.1%の 割合になるように混合した粉末飼料で 1週間飼育し、 体重、 血糖値、 血中インス リン、 血中中性脂肪を測定した。

38

訂正された用紙 （規則 91) 表- 5 db/dbマウスにおける 4-0-力ルポ： ン （AS-6) の体 重、 血糖、 インスリン、 血中脂質に及ぼす影響 （1群 8匹) db/dbマウス

Lean対照群 db/db対照群 AS-6投与群

体重 30.4± 0.8 52.9± 0.8 56.3± 1.2 ns

血糖値 （mg/dL) 174.6± 7.8 637.3±28.9 445.8±32.5 -30.0% * インスリン (μυ/mL) 7.3± 0.4 31.0± 3.6 34.6± 3.5 ns

コレステロール (mg/dL) 52.4± 1.4 109.9± 3.3 114.4± 4.3 ns 遊離脂肪酸 （niEq/L) 0.764±0.07 1.164±0.03 0.918± 0.1 -21.1% 中性脂肪 （mg/dL) 147.8± 3.8 378.5±19.3 223.5±17.7 -38.3% "

平均値土標準誤差 ** p<0.01 db/db対照群 vs AS-6投与群 db/db対照群はその正常同腹仔 (Lean)対照群に比較して、 体重、 血糖値、 血中 インスリン、血中脂質はいずれも有意の高値を示し、 db/dbマウスではリスクフ アクターが多重に集積していたが、 AS-6投与によって血糖値、 血中遊離脂肪酸、 血中中性脂肪はいずれも有意の減少を示した。 実施例 5

Zuckerラットを 2分し、 1群には 4-0-カルポキシメチルァスコクロリン （AS- 6) を 0.12%になるように混合した市販飼料で、 他の 1群と正常同腹仔

(Leanラット）は非混合市販飼料で 1 0週間飼育し体重、 白色脂肪細胞重量、 血 中インスリン、 血糖、 血中脂質を測定した。 （1群 7匹）

39

訂正された用紙 （規則 91) 表- 6 Zuckerラットにおける 4-0-カルポキシメチルァスコクロリン投与の白色 脂肪細胞重量、 血糖、 インスリン、 血中脂質に及ぼす影響

Lean対照群 Zucker対照群 AS-6投与群

171±10 362±13 358±15 ns 白色脂肪細胞 0.33±0.03 4.06±0.09 3.66±0.11 ns

血糖値 (飽食時） 152.4±12.9 173.0±14.5 174.3±19.0 ns

25.5± 2.3 176.3±14.7 135.1±15.6 -23.4% コレステロール 741士 2.3 117.4± 4.8 123.6± 7.8 ns

遊離脂肪酸 0.609±0.038 1.391±0.110 0.696±0.069 -50.0% 中性脂肪 124.3± 7.6 928.6±47.7 466.3±60.2 -49.8% ¹ リン脂質 179.6± 4.1 340.8±12.0 292.1± 8.9 -14.3%

平均値土標準誤差 * p<0.05,** p<0.01 Zucker対照群 AS-6投与群 Zucker対照群はその正常同腹仔 (Lean)対照群に比較して体重、 白色脂肪細胞、 血糖値 (飽食時)、インスリン、 コレステロール、 遊離脂肪酸、 中性脂肪、 リン脂 質は有意の高値を示し、 リスクファクターを多重に集積していたが、 AS-6投与 によって、 インスリン、 遊離脂肪酸、 中性脂肪、リン脂質は有意に低下した。 実施例 6

Zuckerラットを用いて糖負荷試験における 4-0-カルボキシメチルァスコクロ リン (AS-6)の効果を検討した。 Zucker対照ラット、 Zucker AS-6投与ラット (20mg/kg、 1週間経口投与)、 Lean対照ラットを一夜絶食し、 翌朝、尾静脈より採 血後、 グルコースを / kg経口投与した。 30分， 60分， 120分後に尾静脈より採血 して血糖を測定した。 （1群 7匹） 表- 7 Zuckerラットの糖負荷試験における AS-6の効果 糖負荷 0分後 糖負荷 30分後 糖負荷 60分後 糖負荷 120分後

Lean対照群 62.5±5.2 127.5±3.3 130.0± 3.9 89.8±3.8 Zucker対照群 107.5±5.0 235.1±9.6 275.8±13.2 290.3±4.6

+72.0% ** +84.4% ** +112.2% ** +225.1% Zucker AS-6投与群 86.3±4.5 167.5±3.8 220.2±5.0 202.8±3.6

-19.7%(*) -28.8% (**) -20.2% (*) -30.1% (**) 平均値士標準誤差

** p<0.01 Lean対照群 vs Zucker対照群

(*) p<0.05 (**) p<0.01 Zucker対照群 vs Zucker AS-6投与群

Lean対照群に比較して、 Zuckerラットは飽食時血糖値には有意の差は認めら れなかったが、空腹時血糖値は有意の高値を示した。 AS-6投与により空腹時血糖 値は 19.7%の低下を示した。

糖負荷試験では Zucker対照群に耐糖能の低下が認められたが、 AS-6投与によ り、 糖負荷 30, 60, 120分後に有意の血糖値の低下が認められた。 実施例 7

ァスコフラノン (AF)とァスコクロリン (AC)並びにその誘導体 4-0-メチルァスコ クロリン (MAC) 4-0-力ルポキシメチルァスコクロリン (AS-6)、 4-0-ニコチノィル ァスコクロリン （AS-103)を表に示す割合になるように混合した粉末飼料を db/dbマウスに 1週間与えて血糖低下作用を検討した。 （1群 8匹） 表- 8 db/dbマウスにおける血糖低下作用

Lean db/db

血糖値 血糖値

(g) (mg/dL) (g) (mg/dL) 対照群 20.9±0.8 211.2± 7.8 44.6±0.9 549.8±21.3

MAC 0.05% 21.3±0.9 223.1±11.6 45.5±1.8 478.0±28.3 lis ns ns -13.3% * AS-103 0.05% 18.4±0.3 181.8± 7.6 42.0±1.9 331.3±45.2

-12.0% ** -13.9% * ns -39.7% ** AR-610 0.1% 20.2±0.4 194.1±9.5 45.3±1.7 335.8±8.5

ns ns ns -38.9% **

AF 0.4% 21.8±0.4 161.1±8.3 44.8±1.4 385.5±40.9

ns ■23.7% ** ns -29.9% **

AC 0.05% 16.1±0.3 184.8±10.9 38.9±1.8 262.1±11.8

-23.0% ** -12.5% * ■12.8% ** -52.3% ** 平均値土標準誤差 * ρ<0.05, **ϋ<0.01

Lean対象群に比較して db/db対象群の血糖値は 2.6倍の高値を示したが、 本系 銃の化合物の投与によって、 有意の低下作用が認められた。 実施例 8

Zuckei'ラットに 4-0-力ルポキシメチルァスコク口リン (AS-6)を 0.1%の割合に なるように混合した飼料で、 4週間飼育し、 投与開始 0 , 2 , 4週目に血圧を測 定した。 （1群 6匹） 表- 9 Zuckerラットの血圧に及ぼす AS-6の効果（mmHg)

0週 2週 4週

Lean対照群 123±2 118±4 124±6

Zucker対照群 145±5 153±6 156±7

+17.9% ** +29.7% ** +25.8% *

AS-6投与群 144±6 132±5 125±6

ns -13.7% (**) -19.9% (**)

平均値土標準誤差 ** p<0.01 Lean対照群 vs Zucker対照群

(**) p<0.01 Zucker対照群 vs Zucker AR-610投与群

10週齢において Zuckerラットはその正常同腹仔に比較して有意の血圧上昇 (+17.9%)が見られたが、 AR-610投与によつて Zucker対照群に比較して投与開始 2週後では 13.7%、 4週後では 19.9%の血圧低下が認められた。 実施例 9

臨床試験 Iのプロトコールと参加者の背景

高コレステロール血症の患者 16名の参加を得て実施した臨床 I試験のプロト コールは表に示すとおりである。 参加者は白人 （コ一カソイド） 男性 9名、 白人 女性は 7名である。 彼らは医療機関が提示したヘルシンキ宣言に基づく臨床試験 参加同意書に自発的に署名して本臨床臨床 I試験に参加した。 年齢は平均 55才

(40〜82才に分布） 、 体重は平均 70.2 土 13.57 kg (標準偏差） であった。

表 1 0. 臨床 I試験のプロトコール

全員が高脂血症を治療するための食事療法を受けていた。 種々な薬剤を投与さ れていたので、 臨床 I試験に先立つ 8週間は、 すべての薬物投与を中止して薬剤 の影響をゥォッシュアゥトする期間とした。 臨床 I試験期間中は、 併用薬剤の投 与は認めなかった。 Π型糖尿病患者は除外したが、 参加者の中に 5名の高血糖を 呈する患者が含まれていた。 しかし、 糖尿病の診断が確定していなかつたので参 加を認めた。 16名中に高血圧症を合併している患者が 10名、 WHOの定義による ポーダ—ライン高血圧症が 4名であり、 血圧が正常なものは 2名に過ぎなかつた。 臨床 I試験の成績概要

臨床 I試験は試験期間中の脱落者がなく、 すべての患者が 12週の試験期間を 完了した。 副作用は 1例に軽い発疹、 1例にめまいがあつたが、 投与を中止する ほどではなかつた。 前者は一過性で程なく消退したので、.投薬との因果関係は不 明である。 後者は高血圧患者であり、 その副作用は血圧が降下したためと思われ る。 血清生化学検査、 血球検査及び尿検査には投薬による異常は認められなかつ た。 血清総コレステロールは投薬により 30%以上低下した。 また、 投薬により血 圧は高血圧群並びにボーダーライン高血圧群とも正常域上限まで低下し、 8週間 経過した後の偽薬投与期間に徐々に上昇する傾向があった。 高血糖を呈した 5症 例の血糖は投薬により正常値に復帰し、 paired t-testによる差異は統計的に有意 であった。 臨床 I試験における血清総コレステロールの変動

表 1 1に示すように、 本剤による血清総コレステロール低下効果は緩徐ではあ るが、 統計的には高度な有意差を示す。 0.5 mg/kgを経口投与して 1週間後に血 清総コレステロールは平均 70 mg/dl低下しており、 その 16倍量を投与した 6週目 では正常値上限まで低下した。 さらに偽薬に切り替えた 8〜： 12週では、 血清総コ レステロールは少しずつ上昇しているが、 いぜんとして投与前より有意に低い水 準に止まっている。 これほどの強い薬効持ち越し効果は、 本剤がヒドロキシメチ ルグル夕リル Co A阻害剤のような単なる酵素阻害剤ではないことを示唆してい る。

表 11. 臨床 I試験における 4-0-メチルァスコクロリンの血清総コレステロール 低下作用

高コレステロール血症患者 1 6名が参加。 *Paired t-testにおける有意差 数値は （平均値 ±標準偏差） 臨床 I試験における降圧効果

表 1 2に 4-O-メチルァスコクロリンの高血圧症患者 10名に対する降圧作用を 示した。 本剤の高血圧症患者に及ぼす降圧効果は急速とは云えないが、 収縮期及 び拡張期とも時間を追って徐々に血圧を降下させ、 8週目には両者とも正常値ま で低下させた。 偽薬に切り替えた 10〜12週目にかけて血圧は徐々に上昇する傾 向があるが、 投与前値と比べると有意に低く、 血圧にも持ち越し効果があること を示唆している。

ボーダーライン高血圧症群 4名の収縮期及び拡張期血圧を集計し統計処理した 結果を表 13に示す。 収縮期圧は投与 1週間後に正常化し、 収縮期圧も投与 6週 間後に正常値に復帰した。 しかも、 偽薬に切り替えた 10〜12週後でも血圧は正 常値を維持しており、 持続性の降圧効果を示唆している。 なお、 臨床 I試験にお ける 2名の正常血圧者は、 試験期間をとおして正常な血圧を維持しており、 本剤 が正常な血圧には影響を及ぼさないことは明確である。 表 12. 臨床 I試験における 4-0-メチルァスコクロリンの血圧降下作用

(高血圧群）

投与前に収縮期圧 >140 mmHg 拡張期圧 >80 mmHgの患者 10名の集計， 数値は （平均値 ±標準偏差）

*P<0.05 **P<0.01. Paired t-testにおける有意差を示す

表 13 臨床 I試験における 4-0-メチルァスコクロリンの

血圧降下作用 （ポーダ一ライン高血圧群）

投与前に収縮期圧 >140 mmHgあるいは拡張期圧 >80 mmHgを示した ボーダーライン高血圧患者 ₄名の集計。 数値は （平均値 ±標準偏差）

*P<0.05, **Pく 0.01. Paired t-testにおける有意差を示す。 臨床 I試験における血糖値の変動

臨床 I試験における血糖値の変化を表 14に示した。 この試験に参加した患者 のなかで空腹時血糖 (FBS)が 100 mg/dlを越える 5名の血糖推移を見ると、 既に第 1週で血糖値は 32.4 mg/dl低下し、 投与量が 8 mg/kgに上昇した第 6週では完全 に正常値に復帰した。 偽薬に切り替えた第 10週以降も投与前値と比べて有意に 低い水準を維持しており、 本剤が高コレステロール血症及び高血圧症の場合と同 様、 血糖に対しても持ち越し効果があることを示している。 表 14. 臨床 I試験における 4-0-メチルァスコクロリンの血糖低下作用

投与前に血糖値〉 120 mg/dlの患者 5名の集計， 数値は （平均値 ±標準偏差） Pai red t - tes Uこおける有意差 臨床 I試験における体重の変動

本臨床 I試験では参加した患者は、 高コレステロール血症に対する食事療法に ついて栄養士から指導を受けていた。 試験期間中、 食事療法が許容する範囲内で 食事は質 ·量とも患者の自由な選択にゆだねられ、 とくに食事の摂取制限は行わ れなかった。 しかし、 投与直前と 8週後における体重を比較すると、 投与後の体 重は僅かに 0.9 kgではあるが有意に減少しており (P<0.001)、 体重が増加した患 者はなかった。 投薬期間中に食欲不振あるいは消化管症状を訴えた患者は一人も なかったので、 この体重減少は副作用によるものではない。 本系統の化合物がチ ァゾリジン系化合物と異なるのは、 投薬により体重増加がまったく見られず、 逆 に徐々にではあるが体重が確実に低下する点である。 臨床臨床 I試験における血清中性脂肪及び遊離脂肪酸の変動

高コレステロール血症患者の血清中性脂肪は、 4-O-メチルァスコクロリンに比 較的良好に反応するグループとそうでないグループに分かれることがわかった。 すなわち、 血清中性脂肪/血清総コレステロールの比が 1.2以下 （フレデリクソ ンの分類で高脂血症 type Ilaに相当） は、 投薬に反応して血清中性脂肪も有意に 低下するが、 比が 1.2以上 （フレデリクソン分類で type lib及び type IV) の場合 には有意な低下が認められなかった。 中性脂肪 Z総コレステロールの比が 1.2以 下のリポ蛋白粒子としては低比重リポ蛋白 (LDL)があり、 逆に比が 1.2より大き い場合には血清に含まれるリポ蛋白のなかで、 超低比重リポ蛋白 (VLDL)が大き な割合を占めている。 従って、 4-O-methylascochlorinは、 虚血性心疾患に対す る最大の危険因子と言われる LDLを選択的に低下させるが、 中性脂肪に富む血 清リポ蛋白である VLDLを減少させる作用は弱いことを物語っている。 実施例 1 0

臨床 I I試験のプロトコールと参加者の背景

食事療法中で血糖のコントロールが良好な非ィンスリン依存性 Π型糖尿病患者 79名 （全員がモンゴロイドの日本人） が臨床 I I試験に参加した。 Π型糖尿病 治療薬として使用されるスルフォニル尿素剤、 ビグアナイド剤、 血清脂質低下剤 として使用されるフイブレート系薬剤、 ニコチン酸、 プロブコールなどの併用を 禁じたが、 降圧剤の併用はとくに禁止しなかった。 第二相試験におけるプロトコ ールは表に示すとおりである。 参加者は医療機関が提示したヘルシンキ宣言に基 づく臨床試験参加同意書に承諾の署名した後、 ポランティアーとして参加した。 参加者は男性 26名、 女性 53名である。 加入時の年齢は平均 58才 ±9. 9才 （平均値 士標準偏差， 年齢は 37才〜 81才に分布)、 患者の体重を明治生命の標準体重表か ら割り出した標準体重で除した値は加入時で 1.24±0.154 (平均値土標準偏差） で肥満者が多い。 体重指数は 12週後で 1.18±0.137 (平均値土標準偏差） に低下 した。 表 15. 臨床 I I試験のプロトコール

79名中に高血圧症を合併している患者が 7名 （全員が降圧剤内服中） 、 WHO の定義によるポ一ダ一ライン高血圧症が 14名 （全員が降圧剤内服中） であり、 血圧が正常なものは 58名 （内降圧剤内服者 31名を含む） であった。 · 臨床 I I試験成績の概要

臨床 I I試験も副作用に由来する脱落はなく、 すべての患者が 12週の服薬コ ースを完了した。 副作用は 2例に軽い発疹があつたが、 投与を中止するほどでは なかった。 発疹は一過性で 1週間以内に消退したので、 投薬との因果関係は不明 である。 血清生化学検査、 血球検査及び尿検査には投薬により異常は認められな かった。 血清総コレステロールの投与前値が 220 mg/dlを越える群は、 投薬によ り血清総コレステロールが有意に低下した。 臨床 I試験とは異なり、 血清中性脂 肪も投薬により有意に低下した。 投薬による血糖低下率は低いが、 統計的には高 度の有意差がある。 一方、 高血圧群並びにボーダーライン高血圧群の血圧は、 投 薬により有意に低下した。 投薬前後で行った耐糖能試験は、 投薬により改善し、 同時に採尿して測定した尿糖排泄量も有意に改善した。 体重も投与前と比べ

0.9kg有意に減少した。 臨床 I I試験における体重、 空腹時血糖、 血清総コレステロール、 血清中性脂肪 の変動

下表に投薬による体重、 空腹時血糖、 血清総コレステロール、 血清中性脂肪の 変動を示す。 第二相試験の参加者は、 非インスリン依存性 Π型糖尿病と診断され た患者であり、 空腹時血糖値を除くと、 表に示された指標に異常値があるために 選ばれたわけではない。 従って、 体重、 血清総コレステロール及び血清中性脂肪 が正常範囲内にある患者も統計に含まれていた。

指標が正常範囲内の患者も含めた統計処理であるにもかかわらず、 体重、 空腹 時血糖、 血清総コレステロール及び血清中性脂肪は、 治療により高度に有意な低 下が認められた。 体重、 空腹時血糖、 血清総コレステロール及び血清中性脂肪 等々の危険因子がすべて有意に改善されており、 本系統の化合物が多重危険因子 症候群を改善することは明らかである。 表 16. 治療による体重、 空腹時血糖、 血清総コレステロール、 血清中性脂肪の

*Ρ<0. 05, く 0· 01 and KO. 001, 平均値土標準偏差 臨床 I I試験における空腹時血糖の変動

空腹時血糖の変動を示す表 12から明らかなように 4-0-メチルァスコクロリン は空腹時血糖が 130 mg/dl以下の正常血糖群に対しては血糖降下作用を示さない _c しかし、 血糖値が 130 mg/dlを越える群では有意な血糖降下作用を示した。 表 1 7. 投薬による正常血糖並びに高血糖群における血糖値の変化

***P<0. 001, 平均値士標準偏差 臨床 I I試験における血清総コレステロールの変動

臨床 I I試験に参加した Π型糖尿病患者を血清総コレステロール濃度に従って 超高値群、'高値群と正常群に三分し統計処理を行った。

空腹時血糖の場合と同様、 4-O-メチルァスコク口リンは血清総コレステロール が 220 mg/dl以下の正常群に対しては、 その濃度を有意に変動させなかった。 し かし、 高値群と超高値群では投薬により高度に有意な血清総コレステロール低下 が認められた。

表 1 8. 投薬による正常群、 高コレステロール群及び超高コレステロール群の血 清総コレステロールの変化

***P<0.001。 平均値土標準偏差 ¹〉有意差なし 臨床 I I試験における血清中性脂肪の変動

血清中性脂肪濃度はシンドローム X及び The Dead ly Quar te t説で危険因子 とされる重要な指標である。 血清総コレステロールと同様に血清中性脂肪が正 常範囲内の 120 mg/d l以下の群とそれを越える異常高値群とに分けて統計処理 を行った。 表 19. 投薬による血清中性脂肪濃度の変動

く 0. 001, 平均値土標準偏差 血清中性脂肪も血清総コレステロールの場合と同様、 異常高値群は投薬により 有意に低下したが、 正常値群は低下傾向を示しただけであった。 臨床 I I試験における血圧の変動

この臨床 I I試験に参加した Π型糖尿病患者の約 66%が、 降圧剤の投与を受け ていた。 降圧剤投与にもかかわらず WHO定義に合致する高血圧及びボーダーラ イン高血圧の患者が、 それぞれ 7名と 14名あり統計処理の対象になった。 高血圧 群は、 服薬 4週後の収縮期圧が 10 mmHg低下したが有意差がなかった。 しかし、 それを唯一の例外として、 収縮期圧及び拡張期圧は治療により少しずつ有意に低 下した。 高血圧を併発する Π型糖尿病患者の降圧療法には、 アンジォテンシン転 換酵素阻害剤、 アンジォテンシン II拮抗剤、 カルシウム拮抗剤等が使われている。 従って、 頻用されるこれらの降圧剤が無効であっても、 本系統の化合物は降圧効 果を発揮することは意味し、 高血圧治療に大きな進展をもたらす可能性があるこ とが確認できた。 表 20 ：よる高血圧患者の血圧変動 (n=7)

+P<0.1, *P<0.05, **P<0.01 and ***P<0.001, ボーダーライン高血圧症の π型糖尿病患者の場合でも、 表に示すように

4- 0 -メチルァスコクロリンは高度に有意な降圧効果を示した。 これらの成績は 本系統の化合物が、 既存降圧剤の効果を妨げることがないこと、 既存降圧剤が 無効の場合でも降圧効果を発揮すること等を意味し、 単独で降圧剤としても実 用化が可能であることを示唆している。 臨床 I I試験における体重の変動と空腹時血糖並びに血清総コレステロール低下 率との相関

Π型糖尿病のようにインスリン感受性が低下している場合、 肥満が大きな危険 因子になることは既に説明した。 そこで体重減少と空腹時血糖並びに血清総コレ ステロールとの相関を検討した。 79名の患者を 12週間の臨床第二相前期試験中 に体重が 「3 kg以上減少」 、 「0.1〜2.9 kgの減少」 「不変〜増加」 の三群に分 け、 クラスカル ·ウォリスの He検定により体重変動と空腹時血糖ないし血清総 コレステロールとの相関を計算した。 その結果、 表に示すように体重減少と空腹 時血糖の低下率は、 危険率 5%以下で有意に相関することが明らかになった。 こ のことは治療期間内に体重が 3 kg以上減少すれば、 空腹時血糖の低下効果が確実 に発現することを意味している。 従来から云われているように、 II型糖尿病の病 態改善は、 肥満の治療にあることと一致する成績である。 表 22. 体重変動と空腹時血糖低下率の相関

クラスカル ·ウォリス ·テスト、 Hc=6.34>5.99、 P<0.05

表 23. 体重変動と血清総コレステロール低下率との相関

クラスカル ·ウォリス ·テスト、 Hc=13.62>9.21, PO.01 血清総コレステロールの低下率は、 空腹時血糖よりさらに強く危険率 1%以下 で体重減少と相関している。 この臨床試験に参加した Π型糖尿病患者の体重は、 標準体重を 24%ォ一パーしており、 多数の肥満者が含まれていた。 体重減少と血 清総コレステロールの強い相関は、 多重危険因子症候群の患者は可能な限り食物 性エネルギーの過剰摂取による内臓脂肪の蓄積を避ける手だてを講ずるべきであ ること、 蓄積した内臓脂肪を燃焼させることが病態を改善するための最優先課題 であることを明示している。 臨床 I I試験における糖尿病合併症に対する治療効果

糖尿病は合併症の疾病であり、 末梢神経、 腎臓、 目、 皮膚などをはじめ糖尿病 に特有の合併症が起こる。 この合併症はィンスリン感受性の低下によって発症す るので、 薬物治療によりインスリン抵抗性が改善されるのであれば、 合併症も改 善されるはずである。 そこで合併症の記載がある 30症例について、 成績を集計し 統計処理して治療効果をしらべた。 表 24. 4-0-メチルァスコクロリンによる糖尿病合併症の治療効果

Dクラスカル ·ウォリス ·テストによる有

「喉の渴き」 と 「多量の排尿」 は、 糖尿病 （DIABETES) の語源がギリシャ語の サイフォンであることからも明らかなように、 あたかもサイフォンのように常に 喉が渴き多量に飲料水を摂取する結果、 多量に排尿することを意味し、 糖尿病性 腎症に特有の症状と見なすことができる。 これらの症状は投薬により有意に改善 された。 すなわち、 4-0-メチルァスコクロリンはインスリン抵抗

性を解除した結果、 糖尿病性腎症を改善した。 次の 「疲労感」 「倦怠感」 「ふく らはぎの痛み」 も糖尿病性合併症特有の症状で、 一括して糖尿病性神経症と呼ば れている。 表に示すように 4-0-メチルァスコクロリンは、 これらの症状も経時的 に改善した。 これらの結果は本発明の化合物が糖尿病性神経症の改善にも有効に 作用することを示している。

' この臨床 I I試験で除外例となった罹病 10〜20年の Π型糖尿病患者 5症例でも 合併症に対する有効性が明確に認められた。 薬物の有効性は罹病期間に反比例し、 罹病期間が長期になるほど薬効は低下する。 すなわち、 全員の糖尿病性腎症に関 連する症状、 「喉の渴き」 「多量の排尿」 が消失したのである。 臨床 I I試験における耐糖能改善効果

早朝空腹時にブドウ糖 を経口摂取して経時的に血糖及び尿糖濃度を測定し た耐糖能試験の成績は図 2及び 3に示した。 実線が治療直前、 点線が 12週の治療 終了直後の成績である。 医療施設によって耐糖能試験の方法が若干異なるので、 ここでは同一施設でこの試験に参加した II型糖尿病患者全員 （3 0名） の集計結 果を示した。 図 2は耐糖能試験における血糖値を、 図 3は耐糖能試験における尿 糖濃度をそれぞれ示す。 また、 図 2及び図 3において数値は平均値土標準偏差を 意味する。

これらの図から明らかなように 4-0-メチルァスコクリリンは治療前と比べ経時 的に測定された血糖値を有意に低下させる。 しかも、 採血時に同時に採取した尿 に含まれるブドウ糖濃度も有意に減少させた。 これらの成績は統計的に高度の有 意差があるので、 本系統の化合物がインスリン抵抗性を解除し、 耐糖能を改善す ることは明らかである。 以下に製造例を示す。 製造例 1 ァスコフラノンのテトラハイドロフラン環から水素を 2分子の脱水素したデヒ ドロアスコフラノンは次のように合成した。 水酸化ナトリゥム 0.16g (4.0 mml) を脱イオン水 0.7 mlに溶解し、 水浴で冷却しながら AgN0₃ (0.34 g, 2.00 mml) の脱イオン水溶液 (0.7 ml)を少しずつ加えた、 生成した硝酸銀の水懸濁液にァス コフラノン (0.2 g， 0.476 mmol)のジォキサン溶液（1.4 ml)を加えた。 反応混合物 を室温で三時間撹拌した後、 水一ジォキサン混合溶媒 (1:1)で希釈し、 セライト で濾過した濾液を 6N-HC1で酸性としてからジクロルメタンで抽出した。 ジク ロルメタン層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 MgSO₄で乾燥し、 減圧濃縮した。 残査をシリカゲル！ [カラムクロマトグラフィーにかけ、 ジクロルメタン：ァセト ン （60:1) により精製してデヒドロアスコフラノン 0.047 g (収率 24%) を得た。 融点 139.5-140.5。C IR (cm-1): 1680， 1635, 1555 Ή NMR (ppm): 1.35 (6H, s)， 1.82 (3H, br s), 1.84 (3H, br s), 2.13 (2H, br t, J=7.2 Hz), 2.33 (2H, br q, J=7.5 Hz), 2.60 (3H， s)， 3.40 (2H， d, J=7.2 Hz). 10.14 (1H, s)， 12.69 (1H, s) ¹³C NMR (ppm): 12.93, 14.44, 16.13, 22.03, 23.03 (probably two overlapping peaks), 27.05, 38.29, 88.10, 98.52, 113.14, 113.59， 114.21, 121.90， 125.76, 135.03, 137.71, 138.12, 156.17, 162.15, 184.66, 193.30, 207.20 元素分析 実測値 (％) C, 65.88; H, 6.54. 計算値 (％) C, 65.94; H, 6.50 製造例 2

A . 4- O-Ethoxvcarbonvlmethyl-2- O-methylascochlorm (1)

水素化ナトリウム (60%， 23.1 mg, 0.578 mmol)をペンタンで洗浄後、 DMF (1 ml)に懸濁した。 これに 2-O-methylascochlorin (0.220 g， 0.525 mmol)の DMF(2 ml)溶液を滴下し、 室温で 3 0分撹拌した後、 ブロモ酢酸ェチル (0.0641 ml, 0.578 mmol)を加え、 5 0 で 4時間撹拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥム 水溶液にあけてエーテル抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 減圧濃縮し、 残滓をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （SiO₂ 15 g, へキサン-酢酸ェチル） により精製し て 0.204 g (77%)の （1) を得た （無色粘稠油状物質， as a colorless gum) 。

IR (film): 1765, 1713， 1694. NMR (CDC1₃, 500 MHz): 0.70 (3H, s), 0.80 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.83 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.31 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.58-1.67 (1H, m)， 1.90 (3H， br s), 1.90-1.96 (2H, m), 2.34-2.44 (3H, m), 2.63 (3H, s), 3.65 (2H， d， J=7.0 Hz), 3.88 (3H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.61 (2H， s)， 5.39 (1H, d, J=16.0 Hz), 5.46 (1H, t， J=7.0 Hz), 5.89 (1H, d, J=16.0 Hz), 10.42 (1H， s). ESMS (electro spray mass spectrum, positive) (m/z): 505 {(M+H)⁺, C₂₈H₃₇0₆ ³⁵C1 + H+}， 507 {(M+H)+， C₂₈H₃₇0₆ ³⁷C1 + H⁺} B . 4- O-Carboxymethyl-2- < -methylascochlorin (2)

上記で得られた (1) (0.207 g, 0.409 mmol)をメタノール (6.2 ml)に溶解し、

20%炭酸カリウム水溶液 (1 ml, 1.45 mmol)を加えて、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を 3N塩酸で pH2に調整した後、 ェ一テルで抽出した。 有機層を水、 飽 和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 減圧濃縮し、 残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （SiO₂ 15 g, ジクロ ロメタン-メタノール） により精製して 0.122 g (63%)の （2) を得た （無色粘稠 油状物質， as a colorless gum; 。

IR (film): 1715, 1696. NMR (CDC1₃, 500 MHz): 0.70 (3H， s), 0.81 (3H， d，

J=6.8 Hz), 0.83 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.62 (1H, qd, J=13.5, 6.0 Hz), 1.91 (3H, br s)， 1.91-1.97 (2H, m), 2.34-2.45 (3H, m), 2.63 (3H, s), 3.62 (2H, d, J=6.9 Hz),

3.84 (3H, s)， 4.65 (2H, s), 5.42 (1H, d, J=16.0 Hz), 5.43 (1H, t， J=6.9 Hz), 5.89

(1H, d, J=16.0 Hz), 10.42 (1H, s). 製造例 3

4- O-r4-Carboxybutanoy ascochlorin (4、

ascochlorin (0.150 g, 0.358 mmol) を無水ピリジン (1.5 ml) に溶解し、 4-ジ メチルァミノピリジン (4.4 mg, 0.036 mmol)とグルタル酸無水物 (0.049 g, 0.430 mmol)を加えた。 反応液を 5 0 °Cで一夜撹拌後、 1N塩酸を加えて pH2 とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 減圧濃縮し、 残滓をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （SiO₂ 13 g, へキサン-酢酸ェチル） により精製して 0.081 g(42%)の (4) を無色結晶として得た。

mp 120-123°C IR(KBr disc): -3000, 1771, 1711, 1649. NMR (CDC1₃, 500 MHz): 0.70 (3H, s)， 0.81 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.83 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.59- 1.66 (1H， m), 1.88 (3H, s), 1.89-1.96 (2H， m), 2.12 (2H, qui, J=7.2 Hz), 2.34- 2.45 (3H, m), 2.55 (2H, t, J= 7.2 Hz), 2.65 (3H， s), 2.76 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.42 (2H, br d, J=6.0 Hz), 5.35 (1H, t， J=7.0 Hz), 5.39 (1H, d, J=16.0 Hz), 5.87 (1H, d, J=16.0 Hz), 10.30 (1H, s), 12.54 (1H, s). 製造例 4

4- O-Isonico inoyl-2- -methylascochlorin (5)

2-ひ methylascochlorin (61.3 mg, 0.146 mmol) を無水ピリジン （1 ml) に溶 解し、 塩化イソニコチノィル塩酸塩（71.7 mg， 0.403 mmol)を加えた。 反応液を 室温で 3時間撹拌後、 水を加えてさらに 3 0分撹拌し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和硫酸銅水溶液、 水、 飽和重曹水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 減圧濃縮し、 残滓をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （Si0₂ 10 g, へキサン-酢酸ェチル） により精 製して 69.3mg (90%)の （5) を得た （無色粘稠油状物質， as a colorless gum) 。

IR(film): 1760, 1710, 1700. NMR (CDC1₃, 500 MHz): 0.69 (3H, s), 0.76- 0.83 (6H, br), 1.59-1.64 (1H, m), 1.65 (3H, br s)， 1.85-1.96 (2H, m)， 2.32-2.45 (3H, m)， 2.67 (3H， s)， 3.39-3.50 (1H， br), 3.50-3.63 (1H, br), 3.88 (3H, s)， 5.29 (1H, d, J=16.0 Hz), 5.34 (1H, t， J=7.0 Hz), 5.82 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.79-7.99 (2H, m), 8.87 (2H, m)， 10.49 (1H, s). ESMS (electrospray mass spectrum, positive) (m/z): 524 {(M+H)⁺, C₃₀H₃₄NO₅ ³⁵Cl + H⁺}, 526 {(M+H)⁺, C₃₀H₃₄NO₅ ³⁷C1 + H⁺}。 製造例 5

4- O-Isonicotinoylascochlorin (6) ascochlorin (0.200 g, 0.494 mmol) を無水ピリジン (l ml) に溶解し、 塩化ィ ソニコチノィル塩酸塩（0.242 g, 1.36 mmol)を加えた。 反応液を室温で 3時間撹 拌後、 水を加えてさらに 3 0分撹拌し、 エーテルで抽出した。 有機層を飽和硫酸 銅水溶液、 水、 飽和重曹水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 減圧濃縮し、 生成した結晶をへキサン-ェ 一テルから再結晶することにより精製して 0.199 g (79%)の （6) を無色結晶と して得た。

mp 119-121°C IR(film): 1752, 1711， 1642. NMR (CDC1₃, 500 MHz): 0.68 (3H, s), 0.79 (3H， d, J=7.0 Hz), 0.81 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.59-1.65 (1H， m)， 1.68 (3H, br s), 1.86-1.96 (2H, m), 2.33-2.44 (3H, m)， 2.69 (3H, s)， 3.34-3.46 (IH, br), 3.46-3.60 (IH, br), 5.29 (IH, d, J=16.0 Hz), 5.36 (IH, t， J=7.0 Hz),

5.82 (IH, d, J=16.0 Hz), 8.01 (2H, br d, J=4.6 Hz), 8.85-8.95 (2H， br), 10.35 (IH, s)， 12.60 (IH, s). ESMS (electrospray mass spectrum, negative) (m/z): 508 {(M-H)-, C₂₉H₃₂N0₅ ³⁵C1 - H⁺}, 510 {(M-H)", C₂₉H₃₂N0₅ ³⁷C1 - H⁺}。 製造例 6

A. 4-ひ Acetyl-2-ひ methyascofuranone (8) ；化合物 （1) の前駆体

4-O-ascofuranone (0.301 g, 0.651 mmol)をアセトン (2 ml)に溶解し、 炭酸力 リゥム (99 mg, 0.716 mmol), ヨウ化メチル (0.0484 ml, 0.781 mmol)を加えて 2 時間加熱環流した。 反応液をろ過後、 ろ液をエーテルで希釈して水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した 後、 減圧濃縮し、 残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Si0₂ 10 g, へ キサン-酢酸ェチル） により精製して 75.5 mg (24%)の （8) を得た （無色粘稠油 状物質, as a colorless gum) 。

NMR (CDC1₃, 500 MHz): 1.22 (3H, s), 1.28 (3H, s)， 1.64 (3H, s), 1.77 (3H, br s), 2.04 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.09-2.20 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.39 (IH, dd, J=18.2, 10.0 Hz), 2.47 (IH, dd, J=18.0, 6.2 Hz), 2.63 (3H, s)， 3.33 (2H, d, J=6.5 Hz),

3.83 (3H, s), 4.52 (IH, dd, J=10.0, 6.2 Hz), 5.08 (IH, tq， J=6.5, 1.3 Hz), 5.52 (IH, t, J=6.6 Hz), 10.44 (IH, s). B . 2- O-methylascofuranone (7)

上で得た (8)(63.5 mg， 0.133 mmol)をメタノール (4.2 ml)に溶解し、 1%水酸化 ナトリウム水溶液 (4.2 ml, 1.05 mmol) を加え室温で 4時間撹拌した。 反応液を 2N塩酸で中和した後、 メタノールを留去し、 残滓を水で希釈して酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 減圧濃縮し、 残滓をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （Si0₂ 10 g, へキサン-酢酸ェチル） により精製して 52.1 mg (90°/。)の （7 ) を得た （無色粘稠油状物質， as a colorless gum) 。

IR(film): 3390, 1756, 1686, 1564. NMR (CDC1₃, 500 MHz): 1.22 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.64 (3H， br s)， 1.80 (3H, br s)， 2.06 (2H， t, J=7.5 Hz), 2.12-2.22 (2H, m), 2.40 (IH, dd, J=18.0, 10.0 Hz), 2.47 (IH, dd, J=18.0， 6.5 Hz), 2.66 (3H, s)， 3.42 (2H, d， J=6.6 Hz), 3.82 (3H, s), 4.53 (1H， dd, J=10.0, 6.5 Hz), 5.20 (IH, tq, J=6.9, 1.2 Hz), 5.51 (IH, t, J=6.9 Hz), 6.35 (1H， s), 10.37 (IH, s). ESMS (electrospray mass spectrum, negative) (m/z): 433 {(M-H)", C₂₄H₃₁O₅ ³⁵Cl - H⁺}, 435 {(Μ-Η)·, C₂₄H₃₁0₅ ³⁷C1 - H⁺}。 製造例 7 .

4- O- (4- Carboxybutanoyl) ascofuranone (9)

sacofuranone (0.100 g, 0.238 mmol) を無水ピリジン （1 ml) に溶解し、 4-ジ メチルァミノピリジン (2.9 mg, 0.04 mmol)とグルタル酸無水物 (0.033 g, 0.490 mmol)を加えた。 反応液を 5 O t:で一夜撹拌後、 1N塩酸を加えて pH2 とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 減圧濃縮し、 残滓をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （SiO₂ 10 g， へキサン-酢酸ェチル） により精製して 0.040 g (32%)の (9) を得た （無色粘稠油状物質， as a colorless gum) 。

IR(film): -3000, 1752, 1713, 1638. NMR (CDC1₃, 500 MHz): 1.23 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.63 (3H, br s), 1.74 (3H, br s), 2.02 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.11 (2H, qui, J=7.0 Hz), 2.12-2.17 (2H, m), 2.37 (IH, dd, J=18.2, 10.0 Hz), 2.44 (IH, dd, J=18.2, 6.3 Hz), 2.54 (2H, t， J=7.0 Hz), 2.65 (3H, s), 2.76 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.24-3.31 (2H， br), 4.55 (1H, dd, J=10.0, 6.3 Hz), 5.07 (1H, tq, J=7.0, 1.5 Hz), 5.50 (1H, br t, J=7.0 Hz), 10.30 (1H， s), 12.52 (1H, s). 製造例 8

4-ひ Isonicotinoylascochlorin (10)

ascofuranone (0.200 g, 0.476 mmol) を無水ピリジン （1 ml) に溶解し、 塩化 ィソニコチノィル塩酸塩（0.233 g, 1.31 mmol)を加えた。 反応液を室温で 1時間 撹拌後、 水を加えてさらに 3 0分撹拌し、 エーテルで抽出した。 有機層を飽和硫 酸銅水溶液、 水、 飽和重曹水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 減圧濃縮し、 残滓をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （Si0₂ 10 g, へキサン-酢酸ェチル） により精製して 0.135 g (54%)の （10) を得た （無色粘稠油状物質， as a colorless gum) 。

IR(film): 1756, 1644. NMR (CDC1₃, 500 MHz): 1.21 (3H, s)， 1.28 (3H， s), 1.53 (3H, br s), 1.62 (3H, br s)， 1.88-1.97 (2H， m)， 2.02-2.12 (2H, m), 2.35 (1H, dd, J=18.0, 10.0 Hz), 2.42 (1H, dd, J=18.0, 6.3 Hz), 2.69 (3H, s), 3.21-3.33 (1H, br), 3.33-3.46 (1H, br), 4.51 (1H, dd, J=10.0, 6.3 Hz), 5.09 (1H, br t, J=7.0 Hz), 5.48 (1H, br t, J=7.0 Hz), 8.00-8.02 (2H, m), 8.89-8.91 (2H, m), 10.35 (1H, s)， 12.60 (1H, s). ESMS (electrospray mass spectrum, negative) (m/z): 524 {(M-H)-, C₂₉H₃₂N0₆ ³⁵C1 - H+}， 526 {(M-H)", C₂₉H₃₂N0₆ ³⁷C1 - H⁺} 製造例 9

2, 4-Di-O-methylascochlorinic acid (11) の調製：

2, 4-Di-O-methylascochlorin (0.428g, 0.989mmol) に NaH₂PO₄ · 2H₂O (0.155g, 0.0993mmol) と水 （2.6ml) を加えて撹拌しリン酸塩を溶解した。 次に tert-ブチルアルコール （10.4ml) と 2—メチル—2—ブテン （0.460ml, 4.34mmol) を加え、 さらに 90%亜塩素酸ナトリウム （0.305g， 3.04mmol) を 加えて、 室温で 15分間撹拌した。 反応液を水で希釈してジクロロメタンで抽出 し、 ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾 燥剤を濾別した後、 減圧濃縮し 0.396 グラムの粗生成物を得た。 これをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （ （Merck, Silica gel 60, 粒径 63-200 m， 10g, ジクロロメタン一エタノールで展開） に り精製して、 0.384g (87%) の （11) を得た （無色粘稠油状物質， as a colorless gum) 。

IR (KBr disc) ： 3440, 1712。

匪 R ( CD₃OD， 500MHz ) ： 0.70 ( 3H， s ) ， 0.79 ( 3H , d , J=6.8Hz) , 0.82 (3H, d， J=6.8 Hz) ， 1. 61 ( 1H, qd, J=13.4, 4.7Hz) , 1.92 (3H, s) ， 1.92-2.10 (2H, m) ， 2.24-2.29 (1H， m) ， 2.33 (3H, s) , 2.50-2.62 (2H， m) ， 3.53 (2H， d, J=7.0 Hz) ， 3.80 (3H， s) , 3.81 (3H， s) , 5.46 (1H， t， J=7.0 Hz) , 5.48 (1H， d， J=15.8 Hz) ， 5.93 (1H， d， J=15.8 Hz) 。

ESMS (electrospray mass spectrum, negative) (m/z) ： 447 [ (M-H) ―， C₂₅H₃₃O₅ ³⁵Cl-H⁺]， 449[ (M-H) -， C₂₅H₃₃O₅ ³⁷Cl-H⁺]、

製造例 1 0

2， 4-Di-O-acetylascochlorin (12) の調製：

ascochlorin (0.300g, 0.741mmol) を無水ピリジン （1.3ml) に溶解し、 水 浴で冷却しながら塩化ァセチル （0.158ml, 2.22mmol) を滴下した。 反応液を 室温で 4時間撹拌後、 飽和 NaHC0₃水溶液 （2ml) を加え、 さらに 20分間撹拌 した。 反応液を水で希釈後、 エーテル抽出し、 エーテル層を飽和 CuSO₄水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し た後、 減圧濃縮し 0.320g (88%) の （12) を得た （無色粘稠油状物質、 as a colorless erumノ 。 NMR ( CDClg , 500MHz ) ： 0.71 ( 3H， s ) ， 0.81 ( 3H , d， J=6.7Hz) ， 0.84 ( 3H, d , J=6.7Hz) , 1.63 ( 1H, qd, J=13.0， 5.5Hz) ， 1.86 (3H, s) ， 1.90-1.97 (2H, m) ， 2.34 (3H, s) ， 2.35 (3H， s) ， 2.36-2.43 (3H, m) ， 3.35 (2H， d， J=7.0Hz) ， 5.25 (1H, t， J=7.0Hz) ， 5.41 (1H, d, J=16.0Hz) ， 5.87 (1H， d， J=16.0Hz) ， 10.27 (1H， s) . 製造例 1 1

2， 4-Di-O-acetylascochlorinic acid (13) の調製：

2, 4-Di-O-acetylascochlorin (0.320g, 0.650mmol) に NaH₂PO₄ · 2H₂0 (0.103g, 0.660mmol) と水 （1.8ml) を加えて撹拌してリン酸塩を溶解した。 次に、 tert-ブチルアルコール （7.2ml) と 2—メチルー 2—ブテン （0.309ml, 2.92mmol) を加え、 さらに 90%亜塩素酸ナトリウム （0.200g， 1.99mmol) を 加えて、 室温で 15分間撹拌した。 反応液を水で希釈してジクロロメタンで抽出 し、 ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 減圧濃縮し 0.290gの粗生成物を得た。 これをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （ （Merck, Silica gel 60, 粒径 63-200 m， 10g, ジクロロメタン—イソプロピルアルコールで溶出） により精製して、 0.211g (64%) の （13) を得た （無色粘稠油状物質， as a colorless gum) 。

IR (KBr disc) ： 3450, 1781， 1735， 1712。

NMR ( CD₃OD , 500MHz ) ： 0.71 ( 3H , s ) , 0.81 ( 3H , d , J=6.8Hz) ， 0.83 ( 3H， d， J=6.8Hz) , 1.62 ( 1H, qd, J=13.0 , 4.8Hz) , 1.86 (3H, s) , 1.93-1.99 (1H， m) ， 1.99-2.06 (1H, m) ， 2.23 (3H， s) ， 2.27 (1H, ddd, J=13.2, 4.8, 2.0Hz) ， 2.28 (3H, s ) ， 2.42 ( 3H , s ) ， 2.51-2.58 ( 2H , m ) , 3.33 ( 2H， d , J=6.9Hz) ， 5.25 (1H， t, J=6.9Hz) ， 5.50 (1H， d， J=16.0Hz) , 5.89 (1H， d， J=16.0Hz) 。

ESMS (electrospray mass spectrum, negative) (m/z) ： 503 [ (M-H) C₂₇H₃₃O₇ ³ Cl-H⁺], 505[ (M-H) -]， C₂₇Ii₃₃0₇ ³⁷Cl-H⁺]。

製造例 1 2

2， 4-Di-O-t-butyldimethvlsilylascochlorin (14) の調製：

ascochlorin (0.500g, 1.23mmol) を無水ジメチルホルムアミド （2.5ml) に 溶解し、 イミダゾール （0.421g， 6.18mmol) 及ぴ t-ブチルジメチルシリルク ロリド （0.559g， 3.71mmol) を加えた。 反応液を室温で 2.5時間撹拌後、 飽和 NaHC0₃水溶液 （1.25ml) を加え、 さらに 20分間撹拌した。 反応液を水で希釈 後、 エーテル抽出し、 エーテル層を水、 飽和 NaHC0₃水溶液、 飽和食塩水で順 次洗浄後、 無水炭酸カリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 減圧濃縮し、 0.9364gの粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキ サン一酢酸ェチル， 20 : 1 で溶出） により精製して、 0.707g (90%) の （14) を得た （無色粘稠油状物質， as a colorless gum) 。

NMR (CDC1₃, 500MHz) ： 0.13 (6H， s) , 0.26 (6H， s) ， 0.70 (3H， s) ， 0.81 (3H, d， J=6.7Hz) ， 0.83 (3H, d， J=6.7Hz) ， 1.02 (9H, s) ， 1.03 (9H， s) , 1.62 (1H, qd, J=13.5, 5.0Hz) , 1.79 (3H, s) ， 1.89-1.96 (2H， m) ， 2.32-2.45 (3H, m) , 2.63

(3H, s) , 3.45 (2H， d， J=5.9Hz) ， 5.33 (1H, d， J=16.0Hz) ， 5.41 (1H， t， J=5.9Hz) ， 5.87 (1H, d， J=16.0Hz) , 10.29 (1H, s) . 製造例 1 3

Ascochlorinic acid (15) の調製：

2, 4-Di-O-t-butyldimethylsilyascochlorin (14) (0.450g, 0.710mmol) に NaH₂PO₄ - 2H₂0 (0.112g, 0.811mmol) と水 （3ml) を加えて撹拌し、 リン 酸塩を溶解した。 次に、 tert-ブチルアルコール （12ml) と 2—メチル _2—ブテ ン （0.333ml， 3.96mmol) を加え、 さらに 90%亜塩素酸ナトリウム （0.219g, 2.18mmol) を加えて、 室温で 45分間撹拌した。 反応液を飽和食塩水で希釈し てジクロロメタンで抽出し、 ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 減圧濃縮し油状生成物 2を得た。 これを無水テトラヒドロフラン （7ml) に溶解し、 1M フッ化水素酸 （2.00ml, 2.00mmol) 及び 1M フッ化ナトリウム水溶液 （6.40ml， 6, 40mmol) を加え た。 反応液を室温で 2 日間撹拌後、 反応液を水で希釈してジクロロメタンで抽 出し、 抽出液に無水硫酸マグネシウムを加えて脱水乾燥した。 乾燥剤を濾別した 後、 減圧濃縮し、 0.414g の粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマト グラフィー （ジクロロメタン一メタノール， 10 : 1 で溶出） により精製して、 0.276g (92%) の 5を得た （無色粘稠油状物質， as a colorless gmn) 。 これに エーテルを加えて結晶化させ、 0.163g ( 55%) の （15) を無色固体 （as a colorless microcrystalline solid) として 1守/こ。

m.p. 156-158°C

IR (KBr disc) ： 3430, 1705, 1599, 1564。

NMR ( CD₃OD , 500MHz ) ： 0.69 ( 3H , s ) ， 0.80 ( 3H , d , J=6.7Hz) ， 0.82 ( 3H, d , J=6.7Hz) ， 1.60 ( 1H , qd, J=13.3 , 4.8Hz) ， 1.91 (3H， s) ， 1.91-2.03 (2H， m) , 2.26 ( 1H, ddd, J=13.3, 4.8, 1.8Hz) ， 2.50-2.58 (2H， m) ， 2.66 (3H, s) ， 3.49 (2H， d, J=7.3Hz) , 5.40 (1H, d， J=16.0Hz) ， 5.53 (1H, t, J=7.3Hz) ， 5.91 (1H, d， J=16.0Hz) 。

ESMS (electrospray mass spectrum, negative) (m/z) ： 419[ (M-H) C₂₃H₂₉0₅ ³⁵C1-H⁺], 421[ (M-H) ·， C₂₃H₂₉0₅ ³⁷C1-H]。

産業上の利用の可能性

前記した本発明のァスコクロリン、 ァスコクロリン、 ァスコフラノンまたはァ スコフラノン同族体であって、 そのオルシルアルデハイド部分の 2位及び Z又は 4位にある水酸基の水素が特定の置換基によって置換されている化合物は、 多重 危険因子症候群の診断、 予防及び治療に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲

1. ァスコクロリン、 ァスコクロリン同族体、 ァスコフラノン又はァスコフラ ノン同族体からなる群より選択される化合物であって、 少なくともォルシルアル デヒド部分を有し、 該ォルシルアルデ八ィド部分の 2位及び 4位にある水酸基の 水素がいずれも置換されていない化合物、 及び少なくとも一方の水酸基の水素が、

( 〜 ) アルキル、 (c₂〜c₁₅) アルケニル、 ァリール、 (c^c

₅) アルキルァリール、 一 （C_nH_2n) R (式中、 nは:！〜 15の整数であり、 Rは n個の炭素原子のいずれか 1つに置換されている C〇〇R， (R' は、 H又 は ( 〜 ) アルキルを表す) を表す) 、 ( 〜 ) アルキル力ルポ二 ル、 ァリール力ルポニル、 ァリール (C^C アルキル、 ァリール (C_x 〜C₁₅) アルキル力ルポニル、 一 C (=0) (CH₂) 卜 ₁₅C〇〇H、 2—ピ リジルカルポニル、 ニコチノィル、 イソニコチノィル、 トルエンスルホニル、 力 ルバモイル、 1個又は 2個の （（^〜（： アルキルで置換された力ルバモイル、 ァミノ、 1個又は 2個の （C^ C アルキルで置換されたァミノ、 環上にハ ロゲンを有していてもよいァリールォキシ (じ ) アルキル、 及び環上に ((^〜。 アルコキシ若しくは （Ci Ce) アルコキシカルボニルを有する ァリールからなる群より選択される基により置換されている化合物の 1種又は 2 種以上を有効成分として含有する、 多重危険因子症候群の予防又は治療薬。

2 · 化合物が、 式：

[式中、 Xは、

又は

又は

又は

であり ；

は、 H、 (C^C ) アルキル、 (C₂' C₁₅) アルケニル、 又は (C] 〜C₁₅) アルキルカルポニルであり ；

R₂は、 H、 （Ci C^) アルキル、 （C₂- ■C₁₅) アルケニル、 ァリール、

( 〜 ) アルキルァリール、 - (C_nH_2n) R (式中、 nは 1〜15の整 数であり、 Rは n個の炭素原子のいずれか 1つに置換されている C 0〇 R '

(R' は、 H又は (C^C ) アルキルを表す) を表す) 、 (じ ) ァ ルキルカルポニル、 ァリール力ルポニル、 ァリール （Ci C ) アルキル、 ァリ一ル (C^C^) アルキル力ルポニル、 一 C (=〇） (CH₂) ト₁₅〇〇 OH、 2—ピリジルカルポニル、 ニコチノィル、 イソニコチノィル、 トルエンス ルホニル、 力ルバモイル、 1個又は 2個の （(^〜じ アルキルで置換された 力ルバモイル、 ァミノ、 1個又は 2個の （。 〜じ アルキルで置換されたァ ミノ、 環上にハロゲンを有していてもよいァリールォキシ (C C アルキ ル、 又は環上に （ ^〜 ： アルコキシ若しくは （Ci Ce) アルコキシを有 するァリールであり ；及び

R₃は、 H又はハロゲンである。

(ただし、 が

であり、 が Hであり、 R₂が Hであり、 かつ R₃が C 1である場合を除く） ] で表される、 請求項 1に記載の多重危険因子症候群の予防又は治療薬。

3. 化合物が、 式：

[式中、 Xは、

又は

又は

又は

であり ； 。

は、 H、 （C Cs) アルキル、 (C,〜(： _fi) アルケニル、 又は （C C₆) アルキルカルボニルであり ；

R₂は、 H、 (C^Ce) アルキル、 (C_?〜C_R) アルケニル、 ァリール、

(Ci C アルキルァリール、 ― （C_nH_2n) R (式中、 nは 1〜6の整数で あり、 Rは n個の炭素原子のいずれか 1つに置換されている CO〇R' (R' は、 H又は ( 〜 ) アルキルを表す) を表す） 、 ( 〜 ) アルキル力ルポ ニル、 ァリ一ルカルポニル、 ァリール （C^ Ce) アルキル、 ァリール （C^ 〜C₆) アルキル力ルポニル、 -C (=〇） (CH₂) ^₆COOH, 2—ピリジ ルカルポニル、 ニコチノィル、 イソニコチノィル、 トルエンスルホニル、 力ルバ モイル、 1個又は 2個の （ ^〜(： アルキルで置換された力ルバモイル、 ァ ミノ、 1個又は 2個の （Ci Cg) アルキルで置換されたァミノ、 環上にハロ ゲンを有していてもよいァリールォキシ （ ^〜じ アルキル、 又は環上に

( 〜 ) アルコキシ若しくは (じ ) アルコキシを有するァリールで あり ；及び

R₃は、 H又は C 1である。

(ただし、 が

であり、 が Hであり、 R₂が Hであり、 かつ R₃が C 1である場合を除く） ] で表される、 請求項 2に記載の多重危険因子症候群の予防又は治療薬。

4. 請求項 1〜 3のいずれか 1項に記載された 1種又は 2種以上の化合物を治 療を必要とする患者に投与することを含む多重危険因子症候群の予防又は治療方 法。

5. 請求項 1〜 3のいずれか 1項に記載された 1種又は 2種以上の化合物及び 使用説明書を含む多重危険因子症候群の予防又は治療薬キット。

6. 多重危険因子症候群の予防又は治療薬を製造するための請求項 1〜 3のい ずれか 1項に記載された化合物の使用。

7. 式：

[式中、 Xが、

であり ；

R H、 ( 〜 ) アルキル又は (C₂〜C₆) アルケニル、 又は (C C₆) アルキルカルポニルであり ； R₂は、 H、 一 CH₂CO〇H、 _CH₂CO〇 （(^〜じ アルキル、 （C^ 〜C ₆) アルキルカルボニル、 — C (=〇) (CH₂) ^₆COOH> 2—ピリジ ルカルポニル、 ニコチノィル又はイソニコチノィルであり ；及び R₃は、 H 又 は C 1である （但し、 が Hであり、 R₂が Hであり、 かつ R₃が C 1であると きを除く） か、 又は

が、

であり ；

は、 H、 ₆) アルキル又は （C₂〜C₆) アルケニル、 又は (C ,

~C₆) アルキルカルボニルであり ；

R₂は、 H、 (C ^Ce) アルキル又は （C₂〜C₆) アルケニル、 一 CH₂C 〇〇H、 — CH₂C〇〇 ( 〜〇₆) アルキル、 (C^Ce) アルキル力ルポ二 ル、 — C (=〇) (CH₂) ^₆COOFL 2 _ピリジルカルポニル、 ニコチノ ィル又はィソニコチノィルであり ；及び

R₃は、 Hまたは C 1である]

で表される化合物、 その立体異性体、 その光学異性体、 又はそれらの医薬として 許容できる塩。

8. 式：

[式中、

は、 H、 一 ( 〜 ) アルキル又はアルケニル、 又は一 C (=0) (C 丄〜じ アルキルであり ；及び

R₂は H、 一 （(^〜じ^ アルキル、 —CH₂CO〇H、 一 CH₂C〇〇 (C _λ 〜C₅) アルキル、 — C (=〇） （C Cs) アルキル、 —C (=〇） (CH ₂) ^sCOOH, ニコチノィル又はイソニコチノィルである

(但し、 が Hであり、 かつ R₂が— CH₂C〇OH又はニコチノィルである場 合を除く） ]

で表される化合物、 その立体異性体、 その光学異性体、 又はそれらの医薬として 許容できる塩。

9. 請求項 7又は 8に記載の 1種又は 2種以上の化合物及び医薬として許容で きる担体を含む医薬組成物。

1 0. 請求項 7又は 8に記載の 1種又は 2種以上の化合物を有効成分とする、 多重危険因子症候群の予防又は治療薬。