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MX2015006399A - Composicion para la liberacion inmediata y prolongada. - Google Patents

Composicion para la liberacion inmediata y prolongada.

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MX2015006399A
MX2015006399A MX2015006399A MX2015006399A MX2015006399A MX 2015006399 A MX2015006399 A MX 2015006399A MX 2015006399 A MX2015006399 A MX 2015006399A MX 2015006399 A MX2015006399 A MX 2015006399A MX 2015006399 A MX2015006399 A MX 2015006399A
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MX
Mexico
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pharmaceutical composition
composition according
active ingredient
tolterodine
particles
Prior art date
Application number
MX2015006399A
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English (en)
Inventor
Ahuja Varinder
Rajan Verma
Umesh Vinayakrao Barabde
Arne Hagsten
Kristin Wannerberger
Rambabu Boorugu
Amol Vilasrao Somwanshi
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Ferring Bv
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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de disolución rápida que comprenden un ingrediente activo para la liberación inmediata y que comprenden además una forma de dosificación de liberación controlada que comprende un ingrediente activo para la liberación controlada.

Description

COMPOSICIÓN PARA LA LIBERACIÓN INMEDIATA Y PROLONGADA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones f rmacéuticas de disolución rápida que comprenden un ingrediente activo para la liberación inmediata y que comprenden además una forma de dosificación de liberación controlada que comprende un ingrediente activo para la liberación controlada, a métodos para hacerlas y a su uso en el tratamiento y profilaxis de enfermedades en mamíferos, particularmente en humanos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las formas de dosificación farmacéuticas de disolución rápida las cuales se diseñan para liberar inmediatamente un ingrediente activo en la cavidad oral son bien conocidas y se pueden utilizar para suministrar una amplia variedad de fármacos (Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 21 (6) : 433 -475 (2004) ; Seager H. (1998) , J. Phar. Pharmacol 50 : 375-382; Bandari y colaboradores (Enero de 2008) , Asian Journal of Pharmaceutics 2-1D .
En una forma de dosificación de disolución rápida, un fármaco es atrapado físicamente en una matriz compuesta de un material portador, por ejemplo, manitol y gelatina de pescado (documento EP 1 501 534; documento EP 1 165 053) , almidón modificado (documento US 6, 509, 040) , pululano en combinación con un aminoácido (documento EP 1 803 446) , maltodextrina en combinación con sorbitol (documento US 2004/0228919) , levan (documento WO· 2011/120904) o inulina (documento WO 2011/120903) . Para la preparación de la forma de dosificación de disolución rápida, una solución, suspensión o dispersión del fármaco y el material portador puede ser vertida dentro de cavidades de empaques de tipo burbuja, congelada y después liofilizada.
Los comprimidos de liberación controlada que comprenden un ingrediente activo que es liberado de una forma controlada también son bien conocidos en el campo y se describen por ejemplo en los documentos US 6, 911, 217, US 2009/0192228 , EP 1 781 275 y WO 2007/029087. Esas perlas de liberación controlada han sido utilizadas típicamente en la industria farmacéutica dentro de cápsulas farmacéuticas (gelatina dura) para la administración oral y se pueden preparar por medio de una amplia variedad de métodos tales como estratificación, esferonización por extrusión, granulación, extrusión por fusión en caliente, secado por atomización y similares.
Ciertas enfermedades y trastornos requieren que un fármaco sea administrado de tal manera que de por resultado la liberación inmediata y otro fármaco sea administrado de tal manera que de por resultado la liberación prolongada. Naturalmente, sería ventajoso si existieran dos fármacos que pudieran ser administrados en una unidad de dosificación individual la cual liberaría un fármaco en una forma inmediata y el otro de una forma prolongad .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención ahora proporciona una formulación que no solo comprende un primer fármaco para la liberación inmediata atrapado en una matriz, sino que comprende adicionalmente otra forma de dosificación atrapada dentro de la matriz, la otra forma de dosificación es perlas de liberación prolongada que comprenden un segundo fármaco para la liberación prolongada.
La presente invención proporciona de esta manera un producto de combinación farmacéutico unitario de dosis individual que comprende una formulación liofilizada, de tipo masa fundida, de disolución o desintegración rápida que comprende un primer ingrediente activo para la liberación inmediata (IR, por sus siglas en inglés) en donde la formulación de disolución rápida comprende además comprimidos de liberación prolongada (ER, por sus siglas en inglés) que comprenden un segundo ingrediente farmacéuticamente activo que es liberado de una forma controlada. Los comprimidos de liberación prolongada son atrapados o integrados físicamente en la matriz de la formulación de disolución rápida.
Las composiciones farmacéuticas orales de disolución rápida son típicamente liofilizados orales (también llamados tabletas de desintegración oral o tabletas de disolución oral), que comprenden un primer ingrediente activo para la liberación inmediata (IR) y que comprenden además comprimidos de liberación prolongada (ER) que comprenden un segundo ingrediente farmacéuticamente activo que es liberado de una forma controlada.
Los comprimidos de liberación prolongada se pueden formular por medio de métodos conocidos en el campo tales como estratificación, esferonización por extrusión, granulación, extrusión por fusión en caliente, secado por atomización y similares.
Se ha descubierto que la composición de la presente invención, que comprende comprimidos dentro de una formulación de disolución rápida, permite lograr muchos efectos téenicos inesperados y benéficos: • Perfiles de liberación estables del primer fármaco y el segundo fármaco (ingredientes activos), es decir perfiles de liberación los cuales son similares a, sustancialmente idénticos o idénticos a aquellos observados en composiciones separadas que comprenden solo el primer fármaco en una formulación de IR y el segundo fármaco en una formulación de ER, respectivamente; • Una resistencia a la tracción relativamente alta (es decir la fuerza requerida para romper una tableta en una prueba de doblamiento de tres puntos) en comparación con una composición sin comprimidos; • Un peso total de la composición el cual es farmacéuticamente aceptable y aceptable desde el punto de vista de un consumidor; • Un tiempo corto de desintegración/disolución menor que 30 segundos; y • La composición se puede preparar por medio de la liofilización con solo poca, sustancialmente sin o sin influencia sobre el perfil de liberación prolongada del comprimido.
La resistencia a la tracción relativamente alta permite, entre otras cosas, retirar fácilmente la composición de su recipiente, típicamente un empaque de tipo burbuja, sin desintegración y sin riesgo de dañar la forma de dosificación entre los dedos. La forma de dosificación unitaria de la invención puede ser manejada típicamente de una manera similar a aquella de una tableta comprimida convencional, sin que ocurra la desintegración solo al contacto con un líquido acuoso o con la saliva dentro de la boca.
No obstante esta resistencia a la tracción, la composición de la invención se desintegra rápidamente cuando entra en contacto con un medio acuoso o con la saliva, en particular la composición se desintegra rápidamente cuando se ingiere oralmente.
La composición farmacéutica de la invención se puede obtener al sublimar un solvente (por ejemplo agua), por ejemplo en un proceso de secado por congelamiento, de una preparación líquida que comprende el primer ingrediente activo, el(los) agente(s) formador(es) de matriz y las perlas de liberación controlada (las cuales también comprenden un segundo ingrediente activo adicional) en solución. De acuerdo con una modalidad, las cantidades de dosificaciones unitarias de la preparación líquida se introducen en depresiones y luego se lleva a cabo la sublimación, para obtener de esta manera (después de la sublimación) una composición farmacéutica en una forma de dosificación unitaria que comprende dos ingredientes activos, uno para la liberación inmediata y uno para la liberación controlada. Las depresiones pueden ser aquellas de un empaque de tipo burbuja abierto y después del paso de sublimación (y de esta manera después de la formación de la forma de dosificación unitaria sólida de la composición en la depresión), una película u hoja delgada de metal selladora se coloca sobre las depresiones para formar un empaque de tipo burbuja sellado.
En particular, la presente invención se refiere a una composición farmaceutica que comprende una red de matriz abierta que comprende un primer ingrediente farmacéuticamente activo; uno o más agentes formadores de matriz; y perlas de liberación controlada que comprenden un segundo ingrediente farmacéuticamente activo.
La invención se refiere adicionalmente a un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende sublimar un solvente de una preparación líquida que comprende un primer ingrediente farmacéuticamente activo, uno o más agentes formadores de matriz, comprimidos de liberación controlada que comprenden un segundo ingrediente farmacéuticamente activo y un solvente.
La invención también se refiere a un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende los pasos que consisten en: (a) preparar una mezcla que comprende un primer ingrediente activo, perlas de liberación controlada que comprenden un segundo ingrediente activo, uno o más agentes formadores de matriz y un solvente; (b) congelar la solución; (c) sublimar el solvente de la solución congelada, en donde la composición farmacéutica obtenida de esta manera se desintegra dentro de 30 segundos al contacto con un medio acuoso estandarizado.
La invención se refiere a un método para tratar la vejiga hiperactiva, nicturia o una combinación de las mismas en un sujeto necesitado del mismo, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición en donde el segundo ingrediente activo es un compuesto antimuscarínico.
La invención se refiere a un método para tratar la hiperplasia prostética benigna en un sujeto necesitado del mismo, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición en donde el segundo ingrediente activo es un alfa-bloqueador selectivo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura la es una representación esquemática de un producto de combinación farmacéutico unitario de dosis individual de la invención que comprende una formulación liofilizada, de tipo masa fundida, de disolución rápida que comprende un primer ingrediente activo para la liberación inmediata en donde la formulación de disolución rápida comprende además comprimidos de liberación prolongada que comprenden un segundo ingrediente farmacéuticamente activo que es liberado de una manera controlada.
La Figura Ib es una representación esquemática de un comprimido o perla de liberación prolongada que se utiliza en la presente invención y que comprende: 1: un núcleo 2: una capa de recubrimiento sellador interior opcional 3: una capa que contiene fármaco interior 4: una capa de recubrimiento sellador exterior opcional 5: una capa de membrana exterior y 6: una capa de polímero adicional opcional.
La Figura le es una representación esquemática de un comprimido o perla de liberación prolongada utilizado en la presente invención y que comprende un núcleo que comprende fármaco, excipientes y opcionalmente polímeros de liberación controlada. El núcleo puede ser revestido opcionalmente con un polímero de liberación controlada.
La Figura 2 es un diagrama que compara los perfiles de disolución de perlas (partículas) y liofilizados de ER de Detrusitol XLMR y tolterodina de acuerdo con el Ejemplo 1 en amortiguador de fosfato a pH 6.8 utilizando el Aparato 1 (cesta) de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP, por sus siglas en inglés) a 100 rpm.
La Figura 3 es un diagrama que compara la liberación del primer ingrediente activo (desmopresina) y el segundo ingrediente activo (tolterodina) de la forma de dosificación del Ejemplo 2 en amortiguador de fosfato a pH 6.8 utilizando el Aparato 2 (paleta) de la USP a 50 rpm para la desmopresina y el Aparato 1 (cesta) de la USP a 100 rpm para la tolterodina.
La Figura 4 es un diagrama que compara la liberación del primer ingrediente activo (desmopresina) y el segundo ingrediente activo (tolterodina) de la forma de dosificación del Ejemplo 3 en amortiguador de fosfato a pH 6.8 utilizando el Aparato 2 (paleta) de la USP a 50 rpm para la desmopresina y el Aparato 1 (cesta) de la USP a 100 rpm para la tolterodina.
La Figura 5 es un diagrama que compara la liberación del primer ingrediente activo (desmopresina) y el segundo ingrediente activo (tolterodina) de la forma de dosificación del Ejemplo 4 en amortiguador de fosfato a pH 6.8 utilizando el Aparato 2 (paleta) de la USP a 50 rpm para la desmopresina y el Aparato 1 (cesta) de la USP a 100 rpm para la tolterodina.
La Figura 6 es un diagrama que compara la liberación del primer ingrediente activo (desmopresina) y el segundo ingrediente activo (tolterodina) de la forma de dosificación del Ejemplo 5 en amortiguador de fosfato a pH 6.8 utilizando el Aparato 2 (paleta) de la USP a 50 rpm para la desmopresina y el Aparato 1 (cesta) de la USP a 100 rpm para la tolterodina.
La Figura 7 es un diagrama que compara los perfiles de disolución de perlas (partículas) y liofilizados de ER de Detrusitol XL® y tolterodina de acuerdo con el Ejemplo 6 en amortiguador de fosfato a pH 6.8 utilizando el Aparato 1 (cesta) de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) a 100 rpm.
La Figura 8 es un diagrama que compara los perfiles de disolución de perlas (partículas) y liofilizados de ER de Detrusitol XL^® y tolterodina de acuerdo con el Ejemplo 7 en amortiguador de fosfato a pH 6.8 utilizando el Aparato 1 (cesta) de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) a 100 rpm.
La Figura 9 es un diagrama que compara los perfiles de disolución de perlas (partículas) y liofilizados de ER de Detrusitol XLMR y tolterodina de acuerdo con el Ejemplo 8 en amortiguador de fosfato a pH 6.8 utilizando el Aparato 1 (cesta) de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) a 100 rpm.
La Figura 10 es un diagrama que compara la liberación del primer ingrediente activo (desmopresina) y el segundo ingrediente activo (tolterodina) de la forma de dosificación del Ejemplo 9 en amortiguador de fosfato a pH 6.8 utilizando el Aparato 2 (paleta) de la USP a 50 rpm para la desmopresina y el Aparato 1 (cesta) de la USP a 100 rpm para la tolterodina.
La Figura 11 es un diagrama que compara la liberación del primer ingrediente activo (desmopresina) y el segundo ingrediente activo (tolterodina) de la forma de dosificación del Ejemplo 10 en amortiguador de fosfato a pH 6.8 utilizando el Aparato 2 (paleta) de la USP a 50 rpm para la desmopresina y el Aparato 1 (cesta) de la USP a 100 rpm para la tolterodina.
La Figura 12 es un diagrama que compara la liberación del primer ingrediente activo (desmopresina) y el segundo ingrediente activo (tolterodina) de la forma de dosificación del Ejemplo 11 en amortiguador de fosfato a pH 6.8 utilizando el Aparato 2 (paleta) de la USP a 50 rpm para la desmopresina y el Aparato 1 (cesta) de la USP a 100 rpm para la tolterodina.
La Figura 13 es un diagrama que compara la liberación del primer ingrediente activo (desmopresina) y el segundo ingrediente activo (tolterodina) de la forma de dosificación del Ejemplo 12 en amortiguador de fosfato a pH 6.8 utilizando el Aparato 2 (paleta) de la USP a 50 rpm para la desmopresina y el Aparato 1 (cesta) de la USP a 100 rpm para la tolterodina.
La Figura 14 es un diagrama que compara la liberación del primer ingrediente activo (desmopresina) y el segundo ingrediente activo (tolterodina) de la forma de dosificación del Ejemplo 13 en amortiguador de fosfato a pH 6.8 utilizando el Aparato 2 (paleta) de la USP a 50 rpm para la desmopresina y el Aparato 1 (cesta) de la USP a 100 rpm para la tolterodina.
La Figura 15 es un diagrama que compara la liberación del primer ingrediente activo (desmopresina) y el segundo ingrediente activo (tolterodina) de la forma de dosificación del Ejemplo 14 en amortiguador de fosfato a pH 6.8 utilizando el Aparato 2 (paleta) de la USP a 50 rpm para la desmopresina y el Aparato 1 (cesta) de la USP a 100 rpm para la tolterodina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN , Un objetivo de la invención es proporcionar una forma de dosificación que comprende dos ingredientes activos, uno de los cuales debe ser liberado de una forma inmediata y uno de una forma controlada.
La presente invención ahora proporciona una nueva forma de dosificación orodispersable que comprende dos fármacos (ingredientes activos). Uno de los fármacos se libera de una forma inmediata, el otro de una forma controlada. La forma de dosificación es una forma de dosificación de disolución rápida tal como, pero no limitada a, una unidad de tipo masa fundida o liofilizada.
El fármaco liberado de una forma controlada está comprendido dentro de comprimidos (perlas) los cuales a su vez están contenidos dentro de la formulación de disolución rápida. A pesar de la presencia de los comprimidos dentro de la forma de dosificación de disolución rápida, la composición es estable, el peso de la composición completa es farmacéuticamente aceptable y aceptable desde el punto de vista de un consumidor y el tiempo de disolución oral de la forma de dosificación de disolución rápida sigue siendo rápido.
Los términos " fármaco ", "ingrediente activo" o " ingrediente farmacéuticamente activo" se utilizarán de manera intercambiable en este documento.
El término " composición farmacéutica" y " composición " se utilizan de manera intercambiable en este documento para referirse a una composición farmacéutica de la invención.
Los términos " comprimidos de liberación controlada" o " comprimidos " o " perlas de liberación controlada" o "perlas" o " partículas de liberación controlada" o "partículas" se utilizarán de manera intercambiable en este documento.
Las perlas de liberación controlada pueden ser manufacturadas por medio de varios métodos conocidos en el campo tales como la estratificación, esferonización por extrusión, granulación, extrusión por fusión en caliente, secado por atomización y así por el estilo en donde el segundo ingrediente activo se mezcla y/o se reviste con agentes controladores de la liberación.
Cuando las perlas de liberación controlada se hacen por medio de la estratificación, las perlas de liberación controlada contienen típicamente un núcleo farmacéuticamente inactivo 1 seleccionado de un núcleo soluble en agua, un núcleo insoluble en agua y un núcleo hinchable en agua revestido con una capa que contiene fármaco interior 3 y una capa de membrana exterior 5 que controla la liberación del fármaco de la capa interior.
Algunas perlas de liberación controlada también comprenden un "recubrimiento sellador" 2 hecho de un polímero seleccionado de un polímero sustancialmente insoluble en agua y un polímero sustancialmente soluble en agua, entre el núcleo interior 1 y la capa que contiene fármaco interior 3.
Algunas perlas de liberación controlada también comprenden un "recubrimiento sellador" 4 hecho de un polímero seleccionado de polímero sustancialmente insoluble en agua y un polímero sustancialmente soluble en agua, entre la capa que contiene fármaco interior 3 y la capa de membrana exterior 5.
Las perlas de liberación controlada pueden contener además una capa de polímero adicional 6 sobre la capa de membrana exterior 5.
Un objetivo de la invención es proporcionar perlas de liberación controlada, el perfil de liberación de fármaco de las cuales no es influenciado significativamente por la liofilización, haciendo posible de esa manera el uso de esas perlas dentro de las formas de dosificación liofilizadas de la invención.
Los núcleos se hacen típicamente de un material soluble en agua, insoluble en agua o hinchable en agua, y pueden consistir de cualquier material que se utiliza convencionalmente como núcleos o cualquier otro material soluble en agua, insoluble en agua o hinchable en agua que se puede formar en perlas o comprimidos. Por ejemplo, los núcleos pueden ser esferas de sacarosa/almidón (Esferas de Azúcar NF), cristales de sacarosa, vidrio o celulosa microcristalina. En particular, los núcleos pueden ser esferas de azúcar solubles en agua o núcleos de celulosa microcristalina hinchables en agua. Los núcleos se pueden hacer, por ejemplo, por medio de la extrusión y el secado subsecuente de productos extruidos de excipientes tales como celulosa microcristalina y lactosa.
El polímero sustancialmente insoluble en agua en las capas de recubrimiento sellador opcionales 2 y 4 situadas (i) entre el núcleo 1 y la capa que contiene fármaco interior 3 y/o (ii) entre la capa que contiene fármaco interior 3 y la capa de membrana exterior 5 (para controlar la penetración de agua en el núcleo) es generalmente un polímero formador de película "insoluble en fluidos GI" (GI = gastrointestinal) o "parcialmente insoluble en fluidos GI". Los ejemplos no limitantes de estos polímeros son etil-celulosa, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, polimetacrilatos tales como copolímero de acrilato de etilo/metacrilato de metilo (Eudragit NE 30 Dm) y tipos A y B de copolímero de metracrilato de amonio (Eudragit RL 30 D®1 y Eudragit RS 30 D®) , elastómeros de silicona y mezclas de dos o más de los mismos. En una modalidad particular, el polímero sustancialmente insoluble en agua de la capa de recubrimiento sellador interior 2 comprende etil-celulosa. Ocasionalmente, uno o más plastificantes se utilizan junto con el polímero. Los ejemplos no limitantes de plastificantes incluyen sebacato de dibutilo, propilenglicol, citrato de trietilo, citrato de tributilo, aceite de ricino, monogliceridos acetilados, citrato de acetil-trietilo, citrato de acetil-butilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, triacetina, triglicéridos de cadena media tales como aceite de coco fraccionado y así por el estilo.
El polímero soluble en agua de las capas de recubrimiento sellador opcionales 2 y 4 se puede seleccionar de polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidona (PVP), polialquilenglicol tal como polietilenglicol, gelatina, alcohol polivinílico, almidón y derivados del mismo, derivados de celulosa, tales como hidroxipropilmetil-celulosa (HPMC), hidroxipropil-celulosa, carboximetil-celulosa, metil-celulosa, etil-celulosa, hidroxietil-celulosa, carboxietil-celulosa, carboximetilhidroxietil-celulosa, polímeros de ácido acrílico, polimetacrilatos y mezclas de dos o más de los mismos.
La capa interior 3 que contiene el (segundo) ingrediente activo puede estar comprendida del ingrediente activo (fármaco) con o sin un polímero como agente aglutinante. El agente aglutinante, cuando se utiliza, es usualmente hidrófilo y puede ser soluble ·en agua o insoluble en agua. Los ejemplos no limitantes de polímeros que se utilizan en la capa interior que contiene el fármaco activo son polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidona (PVP), polialquilenglicol tal como polietilenglicol, gelatina, alcohol polivinílico, almidón y derivados de los mismos, derivados de celulosa, tales como hidroxipropilmetil-celulosa (HPMC), hidroxipropil-celulosa, carboximetil-celulosa, metil-celulosa, etil-celulosa, hidroxietil-celulosa, carboxietil-celulosa, carboximetilhidroxietil-celulosa, polímeros de ácido acrílico, polimetacrilatos y mezclas de dos o más de los mismos. En una modalidad particular, la capa que contiene fármaco interior 3 comprende hidroxipropilmetil-celulosa como agente aglutinante. La relación del fármaco con respecto al polímero hidrófilo en la capa interior está usualmente en el intervalo de 1:5 a 10:1 (p/p).
Los polímeros adecuados para el uso en la capa de membrana exterior 5 para controlar la liberación de fármaco se pueden seleccionar de polímeros insolubles en agua o polímeros con solubilidad dependiente del pH, tales como, por ejemplo, etil-celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, polimetacrilatos o mezclas de los mismos, combinados opcionalmente con plastificantes, tales como aquellos mencionados anteriormente. Opcionalmente, la capa de liberación controlada comprende, además de los polímeros anteriores, otra(s) sustancia(s) con diferentes características de solubilidad, para ajustar la permeabilidad y, de esta manera, la velocidad de liberación del segundo fármaco. Los polímeros ejemplares que se pueden utilizar como modificador junto con, por ejemplo, etil-celulosa incluyen: HPMC, hidroxietil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, polivínilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico, polímeros con solubilidad dependiente del pH, tales como ftalato de acetato de celulosa o copolímero de metacrilato de amonio y copolímero de ácido metacrílico, o mezclas de los mismos. Los aditivos tales como sacarosa, lactosa, surfactantes de grado farmacéutico y mezclas de dos o más de los mismos también se pueden incluir en la capa de liberación controlada. En una modalidad particular, la capa de membrana exterior 5 comprende una combinación de hidroxipropilmetil-celulosa (HPMC) y etil-celulosa.
Los polímeros adecuados para el uso en la capa de polímero adicional opcional 6 sobre la capa de membrana exterior 5 son aquellos los cuales pueden proporcionar una funcionalidad entérica y/o lioprotectora y se pueden seleccionar de copolímeros de ácido metacrílico, ftalato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropil-metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, trimelitato de acetato de celulosa, carboximetiletilcelulosa, goma laca, éteres de celulosa (por ejemplo, etil-celulosa, hipromelosa, hiprolosa), PVP, polímeros de acrilato (por ejemplo, Eudragit NE 30 DMR, Eudragit RL*®, Eudragit RS*) y mezclas de dos o más de los mismos. Estos pueden ser revestidos en la forma de soluciones o dispersiones sobre la capa de membrana exterior 5 . Se puede requerir opcionalmente que la funcionalidad lioprotectora evite la disolución de la membrana exterior 5 durante la liofilización.
Las perlas de liberación controlada se preparan al: a) proporcionar una unidad de núcleo 1 de un material sustancialmente soluble en agua, insoluble en agua o hinchable en agua; b) aplicar opcionalmente una capa de recubrimiento sellador interior 2 de un polímero sobre el núcleo 1; c) aplicar sobre el núcleo 1 o sobre la capa de recubrimiento sellador interior 2 una capa interior 3 que contiene el (segundo) ingrediente activo y opcionalmente un agente aglutinante polimérico; d) aplicar opcionalmente una capa de recubrimiento sellador exterior 4 de un polímero sobre la capa interior 3; e) aplicar sobre la capa interior 3 o sobre la capa de recubrimiento sellador exterior 4 una capa de membrana exterior 5 que es efectiva para la liberación controlada del ingrediente activo; y f) aplicar opcionalmente sobre la capa de membrana exterior 5 una capa polimérica adicional 6.
Las operaciones de estratificación o revestimiento se realizan preferiblemente al atomizar una solución o dispersión del(los) material (es) de capa respectivo(s) sobre el núcleo, por ejemplo en una máquina revestidora centrífuga, bandeja de revestimiento, proceso rotatorio Granurex* o máquina revestidora de lecho fluidizado, preferiblemente en una máquina revestidora de lecho fluidizado.
Después del revestimiento del recubrimiento sellador y las capas exteriores, las perlas pueden ser "curadas", usualmente en un sistema de lecho fluidizado o en un sistema de secadora de charolas, por ejemplo por medio del calentamiento a una temperatura de aproximadamente 30-80°C durante aproximadamente 60 minutos.
En una modalidad, la cantidad de la capa de recubrimiento sellador interior opcional 2 constituye de aproximadamente 4% a aproximadamente 15% (p/p) de la composición final de las perlas.
En una modalidad, la cantidad de la capa interior que contiene fármaco 3 constituye de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% (p/p) de la composición final de las perlas.
En una modalidad, la cantidad de la capa de recubrimiento sellador exterior opcional 4 constituye de aproximadamente 1% a aproximadamente 25% (p/p) de la composición final de las perlas.
En una modalidad, la cantidad de la capa de membrana exterior 5 constituye de aproximadamente 25% a aproximadamente 55% (p/p) de la composición final de las perlas.
En una modalidad, la cantidad de la capa de polímero adicional opcional 6 constituye de aproximadamente 10% a aproximadamente 35% (p/p) de la composición final de las perlas.
Cuando los comprimidos de liberación controlada se obtienen por medio de la extrusión por fusión en caliente, el (segundo) ingrediente activo y un excipiente de liberación controlada son extruidos utilizando un equipo de extrusión por fusión en caliente conocido. Los productos extruidos resultantes se muelen y se tamizan para obtener la fracción deseada. Las partículas secas de un tamaño de partícula deseado son revestidos opcionalmente con un polímero de liberación controlada. El revestimiento de partícula se puede realizar en un equipo de revestimiento apropiado, por ejemplo, una máquina revestidora centrífuga, una bandeja de revestimiento, un proceso rotatorio Graijurex®, máquina revestidora de lecho fluidizado y similares.
El excipiente de liberación controlada para el uso en la extrusión de fusión en caliente se puede seleccionar de etil-celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, polimetacrilatos, HPMC, hidroxietil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, metilcelulosa, carboximetil-celulosa, polietilenglicol , polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico, carbómero, poli(lactida-co-glicólido), óxido de polietileno, palmitoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo y mezclas de dos o más de los mismos, combinados opcionalmente con plastificantes, tales como aquellos mencionados anteriormente.
Cuando las perlas de liberación controlada se obtienen por medio del secado por atomización, el (segundo) ingrediente activo y un polímero de liberación controlada se disuelven o se dispersan en un medio. Esta solución o dispersión es secada por atomización y las partículas resultantes son secadas opcionalmente y tamizadas para obtener el tamaño de partícula deseado.
Los polímeros de liberación controlada para el uso en el secado por atomización se pueden seleccionar de polímeros tales como, por.ejemplo, etil-celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, polimetacrilatos, HPMC, hidroxietil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, metilcelulosa, carboximetil-celulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico y mezclas de dos o más de los mismos, combinados opcionalmente con plastificantes, tales como aquellos mencionados anteriormente.
Cuando las perlas de liberación controlada se obtienen por medio de la granulación, el (segundo) ingrediente activo se mezcla en seco con excipientes y se granula utilizando una solución de agente aglutinante. Los gránulos se secan y se tamizan para obtener la fracción deseada. Los gránulos secos del tamaño de partícula deseado pueden ser revestidos adicionalmente con un polímero de liberación controlada. Alternativamente, el ingrediente activo y un excipiente de liberación controlada se mezclan en seco y se granulan utilizando una solución de agente aglutinante. Los gránulos luego se secan y se tamizan para obtener la fracción deseada. Los gránulos secos del tamaño de partícula deseado pueden ser revestidos adicionalmente de manera opcional con un polímero de liberación controlada.
El proceso de granulación se realiza en un granulador tal como, pero no limitado a, un granulador de mezcladora rápida, mezcladora planetaria, procesador de lecho fluidizado, granulador centrífugo y similares. El revestimiento de gránulos se puede realizar en un equipo de revestimiento apropiado tal como una máquina revestidora centrífuga, bandeja de revestimiento, proceso rotatorio Granurex®, máquina revestidora de lecho fluidizado y similares.
Los polímeros de liberación controlada para el uso en la granulación se pueden seleccionar de polímeros tales como, por ejemplo, etil-celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, polimetacrilatos, HPMC, hidroxietil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, metilcelulosa, carboximetil-celulosa, polietilenglicol , polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico y mezclas de dos o más de los mismos, combinados opcionalmente con plastificantes, tales como aquellos mencionados anteriormente.
Cuando las perlas de liberación controlada se obtienen por medio de la esferonización por extrusión, el (segundo) ingrediente activo, un material de relleno y opcionalmente un polímero de liberación controlada se mezclan en seco y se granulan en un granulador tal como un granulador de mezcladora rápida, mezcladora planetaria, procesador de lecho fluidizado, granulador centrífugo y similares. La masa húmeda obtenida luego es extruida y esferonizada para formar partículas esféricas. Las partículas esféricas son secadas y tamizadas para obtener la fracción·deseada. Las partículas secas del tamaño de partícula deseado pueden ser revestidas adicionalmente de manera opcional con un polímero de liberación controlada. Alternativamente, las partículas extruidas se secan y se tamizan para obtener la fracción deseada. Las partículas secas del tamaño de partícula deseado pueden ser revestidas adicionalmente de manera opcional con un polímero controlado. El revestimiento de partículas se realiza en un equipo de revestimiento apropiado, por ejemplo, una máquina revestidora centrífuga, bandeja de revestimiento, proceso rotatorio GranurexMR, máquina revestidora de lecho fluidizado y similares.
Los polímeros de liberación controlada para el uso en la extrusión-esferonización se pueden seleccionar de polímeros tales como, por ejemplo, etil-celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, polimetacrilatos, HPMC, hidroxietil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, metilcelulosa, carboximetil-celulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico y mezclas de dos o más de los mismos, combinados opcionalmente con plastificantes, tales como aquellos mencionados anteriormente.
En una modalidad, el perfil de liberación prolongada de las perlas utilizadas en la presente invención es resistente a, es decir que no es influenciado sustancialmente por, el proceso de liofilización utilizado para preparar la composición farmacéutica de la invención.
Se debe entender que el término " matriz " indica un medio portador sólido para un ingrediente activo. La matriz comprende uno o más excipientes. Los excipientes que forman la matriz son referidos en este documento como " agentes formadores de matriz" y cada uno de los agentes como " gente formador de matriz" .
Se debe entender que el término "una red de matriz abierta" comprende una matriz de material portador soluble en agua o dispersable en agua (agente(s) formador(es) de matriz) que tiene intersticios dispersados en todas partes. La matriz se desintegra rápidamente al contacto con un medio acuoso o con la saliva.
A menos que se definan de otra manera, los porcentajes dentro de la especificación y las reivindicaciones se basan en el peso (% en peso o p/p).
El agente formador de matriz en la composición puede ser cualquier agente capaz de formar una matriz de un material portador soluble en agua o dispersable en agua. Los ejemplos no limitantes de agentes formadores de matriz son levan, inulina, pululano, alginato de sodio, gelatina de pescado, beta-dextrina límite (BLD, por sus siglas en inglés), almidón modificado, maltodextrina (opcionalmente en combinación con sorbitol), goma acacia, hidroxipropil-metilcelulosa y/o pectina y cualquier combinación de los mismos. En una modalidad, los agentes formadores de matriz se seleccionan del grupo que consiste de levan, inulina, pululano, goma acacia, maltodextrina, HPMC, alginato de sodio y combinaciones de los mismos.
El levan (también llamado leaven, levulosan, polifructosan, polifructosa y polilevulan) es un polímero de fructosa, C6Hi206. El levan es un polisacárido con b-(2->6) vinculaciones entre los anillos de fructosa donde los números describen los átomos de carbono en el anillo de fructosa los cuales son vinculados y el b describe la relación estereoquímica. Los levanes también han sido descritos como fructanos en los cuales la vinculación glicosídica predominante entre las unidades monoméricas de D-fructofuranosida es b-(2->6). Los levanes son hechos generalmente por microorganismos y no aparecen como compuestos de alto peso molecular en plantas. Algunos levanes de peso molecular bajo que tienen un peso molecular menor que 100,000 Daltons pueden aparecer en los céspedes.
Se debe entender que "levan" como se utiliza en este documento comprende levan derivado de cualquier fuente tal como pero no limitado a Aspergillus indicus, Aspergillus versicolor, Acetobacter suboxydans, Achromobacter spp., Actinomycenes sp., Actinomyces viscosus, Aerobacter aerogenes, Aerobacter levanicum, Aspergillus sydowi, Azotobacter chroococcum, Bacillus polymyxa, Bacillus licheniformis, Bacillus macerans, Bacillus megatherium, Bacillus mesentericus, Bacillus subtilis, Bacillus vulgatus, Corynbacterium laevaniformans, Erwinia herbicola, Gluconobacter oxydans, Leuconostoc mesenteroides, Odontomyces viscosus, Phytobacterium vitrosum, Phytomonas pruni, Pseudomonas Fluorescens, Pseudomonas Syringae, Pseudomonas prunicola, Rothis dentocariosa, Serratia kiliensis, Steptococcus bovis, Steptococcus mutans, Streptococcus salivarius, Xanthomonas campestris, Xanthomonas pruni, Zymo onas mobilis y así por el estilo. En una modalidad específica, el levan se obtiene de las especies Zymomonas y Bacillus. En una modalidad más específica, el levan se obtiene de Zymomonas mobilis.
Se debe entender que también los derivados de levan (por ejemplo como se describen en el documento WO 98/03184) se puede utilizar en lugar del levan.
La inulina es un polímero de fructosa, C6HI206, que tiene típicamente una glucosa terminal. La inulina es un polisacárido con b-(2->1) vinculaciones entre los anillos de fructosa donde los números describen los átomos de carbono en el anillo de fructosa los cuales se vinculan y el b describe la relación estereoquímica. Las inulinas son producidas por muchos tipos de plantas.
Se debe entender que la inulina como se utiliza en este documento comprende inulina derivada de cualquier fuente tal como pero no limitada a plantas que contienen altas concentraciones de inulina las cuales incluyen, pero no están limitadas a Enula campaña ( Inula helenium) ; Diente de león ( Taraxacum of fie inale) ; Ñame Silvestre (Dioscorea spp.); Alcachofas de Jerusalén (Helianthus tuberosus) ; Achicoria ( Cichorium intybus) ; Jicama ( Pachyrhizus erosus) ; Bardana (Arctium lappa) ; Cebolla ( Allium cepa) ; Ajo ( Allium sativu ) ; Agave ( Agave spp.); Yacón (Smallanthus sonchifolius spp.); y Camas ( Camassia spp.). En una modalidad específica, la inulina se obtiene a partir de la Achicoria ( Cichorium intybus) .
Uno o más agentes formadores de matriz secundarios pueden estar presentes en la composición. Los ejemplos no limitantes de azúcares, alcoholes de azúcar, monosacáridos, disacáridos, trisacáridos, polisacáridos, proteínas, aminoácidos, gomas y similares, los cuales son útiles como agentes formadores de matriz secundarios, incluyen sin limitación, manitol, trehalosa, rafinosa, inositol, pululano, sacarosa, lactosa, dextrosa, eritritol, xilitol, lactitol, maltitol, isomalta, alanina, arginina, treonina, glicina, cisterna, serina, histidina, valina, prolina, lisina, asparagina, glutamina, ribosa, glucosa, galactosa, fructosa, maltosa, maltotriosa, goma guar, goma de xant no, goma de tragacanto, veegum, celulosa microcristalina, carboximetil-celulosa de sodio y así por el estilo.
Generalmente, el resto de la formulación puede ser una matriz. De esta manera, el porcentaje de la matriz puede aproximarse a 100%. La cantidad de un agente formador de matriz secundario que es útil de acuerdo con la presente invención puede variar de aproximadamente 0 a aproximadamente 30%.
En una modalidad de la invención, el levan es el agente formador de matriz principal en la composición. En otra modalidad, la inulina es el agente formador de matriz principal. En todavía otra modalidad, tanto el levan como la inulina se utilizan en combinación como los agentes formadores de matriz principales.
En otra modalidad, la composición comprende además manitol o rafinosa o trehalosa o combinaciones de los mismos como agente(s) formador (es) de matriz secundario(s) en la red de matriz abierta.
En una modalidad, el levan es el agente formador de matriz, que constituye 10 - 50% del peso completo de la composición. En otra modalidad, el levan constituye 20-40% del peso completo de la composición. En todavía otra modalidad, el levan constituye 25-35% del peso completo de la composición.
En otras modalidades, el manitol o trehalosa o rafinosa o combinaciones de los mismos se utilizan como los agentes formadores de matriz secundarios, que constituyen 10 - 40% del peso completo de la composición. En una modalidad, esos agentes formadores de matriz secundarios constituyen 20-30% del peso completo de la composición.
De esta manera, una composición de la invención puede ser una que comprende levan como el agente formador de matriz principal y manitol o trehalosa o rafinosa (o combinaciones de los mismos) como el agente formador de matriz secundario, en donde el levan constituye 10 - 50% (todos los % de ingredientes son en p/p, lo que significa que el peso del ingrediente mencionado está fuera del peso de todos los constituyentes de la composición combinados) y el agente formador de matriz secundario constituye 10-40%, típicamente 20-30%.
El contenido del primer ingrediente activo puede estar típicamente (pero no exclusivamente) en el intervalo de 0.01 - 1% de la composición completa, típicamente en el intervalo de 0.02-0.2% dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo. El contenido del segundo ingrediente activo puede estar típicamente (pero no exclusivamente) en el intervalo de 1 - 50% de la composición completa, típicamente en el intervalo de 3-10% dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo. En una modalidad, los ingredientes activos constituyen aproximadamente 4% del peso completo de la composición. En otra modalidad, los ingredientes activos constituyen aproximadamente 5% del peso completo de la composición. En todavía otra modalidad, los ingredientes activos constituyen aproximadamente 6% del peso completo de la composición. En otras modalidades, los ingredientes activos constituyen 7% del peso completo de la composición. En todavía otras modalidades, los ingredientes activos constituyen 8% del peso completo de la composición.
El término "desintegración" se refiere a la disolución o "descomposición" de la matriz con el primer fármaco para la liberación inmediata y la puesta en libertad o liberación de la forma de dosificación de liberación prolongada, tal como comprimidos o perlas, permitiéndoles de esta manera que comiencen a liberar el segundo fármaco, dependiendo de las condiciones en el medio acuoso. La desintegración en un medio acuoso estandarizado es típicamente dentro de menos de 30 segundos y más típicamente dentro de menos de 10 segundos, o incluso menos de 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o incluso l segundo.
"Tiempo de Desintegración" y "tiempo de Disolución" se utilizan de manera intercambiable en este documento y se debe entender que significan el tiempo necesario para disolver o desintegrar la composición de la invención en un medio acuoso estandarizado.
Se debe entender que " tiempo de disolución oral" como se utiliza en este documento significa el tiempo necesario para disolver la composición de la invención en la cavidad oral.
Se debe entender que "desintegración/disolución rápida" como se utiliza en este documento comprende la desintegración/disolución de la composición de la invención en un medio acuoso estandarizado dentro de 30 segundos, típicamente dentro de 20, preferiblemente dentro de 10 segundos, o incluso dentro de 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o l segundo.
Los ejemplos de un medio acuoso como se utiliza en este documento son agua o un amortiguador (por ejemplo fosfato diácido de potasio, fosfato ácido dipotásico, fosfato ácido de sodio) o saliva artificial como se describe por Morjaria y colaboradores (Mayo de 2004) , Dissolution Technologies 12 - 15. Un "medio acuoso estandarizado" como se utiliza en este documento para la determinación del tiempo de desintegración es como se define en la sección experimental. El método para la determinación del tiempo de desintegración es como se describe en la sección experimental.
La saliva como se utiliza en este documento se refiere a la saliva en la cavidad oral de un mamífero, en particular un humano.
Se debe entender que "resistencia a la tracción" como se utiliza en este documento es la fuerza requerida para romper una tableta, la cual se mide por medio de la prueba de doblamiento de tres puntos, en donde la tableta se sujeta a una tensión de doblamiento ( Mohd y colaboradores (2002) , Drug r Development and Industrial Pharmacy 28 (7) : 809-813) .
En una modalidad, una composición farmacéutica de la invención tiene una resistencia a la tracción en el intervalo de aproximadamente 0.05 a 2 N/mm2. En otra modalidad, una composición farmacéutica de la invención tiene una resistencia a la tracción en el intervalo de aproximadamente 0.05 a 0.3 N/mm2. En otra modalidad, una » composición farmacéutica de la invención tiene una resistencia a la tracción en el intervalo de aproximadamente 0.1 - 0.25 N/mm2. En todavía otra modalidad, una composición farmacéutica de la invención tiene una resistencia a la tracción en el intervalo de aproximadamente 0.11 - 0.23 N/mm2.
Se contempla que una composición farmacéutica de la invención tiene una velocidad de desintegración/disolución rápida tal que la composición se disuelve en un medio acuoso estandarizado dentro de 30 segundos, típicamente dentro de 10 segundos.
En una modalidad, una composición farmacéutica de la invención tiene una resistencia a la tracción en el intervalo de aproximadamente 0.05 - 2 N/mm2 y una velocidad de desintegración/disolución rápida tal que la composición se disuelve en un medio acuoso estandarizado dentro de 30 segundos, típicamente dentro de 10 segundos.
En otra modalidad, una composición farmacéutica de la invención tiene una resistencia a la tracción en el intervalo de aproximadamente 0.05 - 0.3 N/mm2 y una velocidad de desintegración/disolución rápida tal que la composición se disuelve en un medio acuoso estandarizado dentro de 30 segundos, típicamente dentro de 10 segundos.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un primer ingrediente farmacéuticamente activo y un segundo ingrediente farmacéuticamente activo, que tienen una resistencia a la tracción que varía entre aproximadamente 0.05 - 2 N/mm2 y una velocidad de desintegración/disolución rápida tal que la composición se disuelve en un medio acuoso estandarizado dentro de 30 segundos, ticamente dentro de 10 segundos.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un primer ingrediente farmacéuticamente activo y un segundo ingredientes farmacéuticamente activo, que tienen una resistencia a la tracción que varía entre aproximadamente 0.05 - 0.3 N/mm2 y una velocidad de desintegración/disolución rápida tal que la composición se disuelve en un medio acuoso estandarizado dentro de 30 segundos, típicamente dentro de 10 segundos.
La red de matriz abierta hace posible que un líquido entre a la forma de dosificación a través de los intersticios y permee a través de su interior. La permeación por medios acuosos (tales como saliva, agua, etcétera) expone al material portador de tanto el interior como el exterior de la forma de dosificación a la acción de los medios acuosos o saliva por lo cual la red del material portador se desintegra/disuelve rápidamente liberando de ese modo el primer ingrediente activo y los comprimidos de liberación controlada dentro de la cavidad oral.
La estructura de matriz abierta es de naturaleza porosa y mejora la desintegración de la forma de dosificación en comparación con las formas de dosificación farmacéuticas, configuradas, sólidas, ordinarias tales como tabletas (granuladas y comprimidas), píldoras, cápsulas, supositorios y pesarios. La desintegración rápida da por resultado la liberación rápida del ingrediente activo que está comprendido en la matriz y da resultado además la liberación de perlas de liberación controlada las cuales son deglutidas/absorbidas y las cuales liberarán su ingrediente activo de una forma controlada.
Los ingredientes farmacéuticamente activos utilizados en la presente invención pueden ser cualquier ingrediente farmacéuticamente activo tal como un compuesto de bajo peso molecular, un péptido, un nucleótido y así por el estilo.
El primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo pueden ser idénticos o diferentes entre sí. En una modalidad, son diferentes entre sí.
Los ejemplos no limitantes de fármacos (ingredientes activos) los cuales pueden estar comprendidos en la red de matriz abierta de la presente invención y/o pueden estar comprendidos dentro de los comprimidos que están comprendidos dentro de la red de matriz abierta son analgésicos, alfa-bloqueadores, anti-alérgicos, anti asmáticos, (rinitis alérgica, urticaria crónica), anti inflamatorios, antiácidos, antihelméticos, agentes anti-arrítmicos, anti-artríticos, anti-bacterianos, anti ansiedad, anti-coagulantes, anti-depresivos, anti diabéticos, anti-diarreicos, anti-diuréticos, anti epilépticos, anti-fúngales, anti-gota, anti-hipertensivos, anti-incontinencia, anti-insomnio, anti-malaria, anti-migraña, anti-muscarínicos, anti-neoplásicos e inmunosupresores, anti-protozoarios, anti-reumáticos, anti rinitis, anti-espasmódicos, anti-tiroides, antivirales, ansiolíticos, sedantes, hipnóticos y neurolépticos, beta-bloqueadores, anti-hiperplasia benigna (BHP, por sus siglas en inglés), inotrópicos cardíacos, corticosteroides, antitusivos, citotóxicos, descongestionantes, estasis gástrica diabética, diuréticos, enzimas, anti-parkinsonianos, gastro-intestinales, antagonistas de receptores de histamina, infertilidad, endometriosis, terapia de reemplazo hormonal, agentes reguladores de lípidos, anestésicos locales, agentes neuromusculares, nitratos y agentes anti-anginosos, trastornos menstruales, cinetosis, analgésicos, anti-náusea, trastornos de movimiento, agentes nutricionales, analgésicos opioides, vacunas orales, proteínas, péptidos y fármacos recombinantes, prevención de náusea y vómito inducidos por la quimioterapia y pos-operatorios, inhibidores de bombas de protones, esquizofrenia, hormonas sexuales y anticonceptivos, trastorno de ataque epiléptico/pánico, disfunción sexual (masculina y femenina), espermaticidas, estimulantes que anulan disfunciones, medicinas veterinarias y así por el estilo.
Los ejemplos específicos no limitantes de estos fármacos son: Alfa-Bloqueadores: Tamsulosina Analgésicos y agentes anti-inflamatorios: aspirina, aloxiprina, auranofina, azapropazona, benorilato, diflunisal, etodolac, fenbufeno, fenoprofeno cálcico, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, sulindac, paracetamol.
Antiácidos: hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio, trisilicato de magnesio, hidrotalcita, dimeticona.
Antihelmínticos: albendazol, hidroxinaftoato de befenio, cambendazol, diclorofeno, ivermectina, mebendazol, oxamniquina, oxfendazol, embonato de oxantel, praziquantel, embonato de pirantel, tiabendazol.
Anti-alérgicos: des-loratidina, loratidina, Montelukast, Montelukast sódico, Cetirizina, Fexofenadina, Ebastina.
Agentes anti-arrítmicos: HCl de amiodarona, disopiramida, acetato de flecainida, sulfato de quinidina.
Agentes anti-bacterianos: benetamina-penicilina, cinoxacina, HC1 de ciprofloxacina, claritromicina, clofazimina, cloxacilina, demeclociclina, doxiciclina, eritromicina, etionamida, imipenem, ácido nalidíxico, nitrofurantoína, rifampicina, espiramicina, sulfabenzamida, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfafurazol, sulfametoxazol, sulfapiridina, tetraciclina, trimetoprim.
Anticoagulantes: dicoumarol, dipiridamol, nicoumalona, fenindiona.
Antidepresivos: amoxapina, ciclazindol, HC1 de maprotilina, HCl de mianserina, HC1 de nortriptilina, HC1 de trazodona, maleato de trimipramina.
Anti-diabéticos: acetohexamida, clorpropamida, glibenclamida, glielazida, glipizida, tolazamida, tolbutamida.
Antidiarreicos: sulfato de atropina, fosfato de codeína, co-fenotropo, difenoxina, clorhidrato de loperamida, sufasolazina, mesalazina, olsalazina, corticosteroides, prednisolona.
Anti-diuréticos: desmopresina, acetato de desmopresina.
Anti-epilépticos: beclamida, carbamazepina, clonazepam, etotoína, metoína, metsuximida, meti1fenobarbitona, oxcarbaze ina, parametadiona, fenacemida, fenobarbitona, fenitoína, fensuximida, primidona, sultiamo, ácido valproico.
Agentes anti-fúngales: anfotericina, nitrato de butoconazol, clotrimazol, nitrato de econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, ketoconazol, miconazol, natamicina, nistatina, nitrato de sulconazol, HC1 de terbinafina, terconazol, tioconazol, ácido undecenoico.
Agentes anti-gota : alopurinol probenecid, sulfinpirazona.
Agentes anti-hipertensivos: amlopidina, benidipina, darodipina, HCl de dilitazem, diazóxido, felodipina, acetato de guanabenz, indoramina, isradipina, minoxidilo, HC1 de nicardipina, nifedipina, nimodipina, HC1 de fenoxibenzamina, HC1 de prazosina, reserpina, HC1 de terazosina.
Anti-insomnio: Zolpidem Anti-malaria: amodiaquina, cloroquina, HC1 de cloroproguanilo, HC1 de halofantrina, HC1 de mefloquina, HC1 de proguanilo, pirimetamina, sulfato de quinina.
Agentes anti-migraña: rizatriptan, mesilato de dihidroergotamina, tartrato de ergotamina, maleato de metisergida, maleato de pizotifeno, succinato de sumatriptan, cafeína.
Agentes anti-muscarínicos: tolterodina, tartrato de tolterodina, oxibutinina, atropina, HC1 de benzhexol, biperideno, HC1 de etopropazina, bromuro de hioscin-butilo, hiosciamina, bromuro de mepenzolato, orfenadrina, HC1 de oxifencilcimina, tropicamida.
Agentes anti-neoplásicos e Inmunosupresores: aminoglutetimida, amsacrina, azatiopreno, busulfan, clorambucilo, ciclosporina, dacarbazina, estramustina, etopósido, lomustina, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitotana, mitozantrona, HC1 de procarbazina, citrato de tamoxifeno, testolactona.
Agentes anti-protozoarios: benznidazol, clioquinol, decoquinato, diyodohidroxiquinolina, furcato de diloxanida, dinitolmida, furzolidona, metronidazol, nimorazol, nitrofurazona, ornidazol, tinidazol.
Anti-reumáticos: ibuprofeno, aceclofenaco, acemetacina, azapropazona, diclofenaco sódico, diflunisal, etodolac, ketoprofeno, indometacina, ácido mefenámico, naproxeno, piroxicam, aspirina, benorilato, auranofina, penicilamina.
Anti-rinitis, anti-urticaria: Cetirizina, fexofenadin, ebastina, loratidina, montelukast.
Anti-spasmático: anhídrido de floroglucinol Agentes anti-tiroideos: carbimazol, propiltiouracilo.
Antivirales: aciclovir, clorhidrato de amantadina, famciclovir, zidovadina, didanosina, zalcitabina, foscarnet sódico.
Ansiolíticos, sedantes, hipnóticos y neurolépticos: alprazolam, amilobarbitona, barbitona, bentazepam, bromazepam, bromperidol, brotizolam, butobarbitona, carbromal, clordiazepóxido, clorfeniramina, clormetiazol, clorpromazina, clobazam, clonazepan, clotiazepam, clozapina, diazepam, droperidol, etinamato, flunanisona, flunitrazepam, fluopromazina, decanoato de flupentixol, decanoato de flufenazina, flurazepam, haloperidol, lorazepam, lormetazepam, medazepam, meprobamato, metacualona, midazolam, nitrazepam, oxazepam, pentobarbitona, perfenazina-fenilefriña, pimozida, proclorperazina, HCl de pseudoefedrina, sulprida, temazepam, tioridazina, triazolam, zopiclona. b-bloqueadores: acebutolol, alprenolol, atenolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, pindolol, propanolol.
Agentes inotrópicos cardíacos: amrinona, digitoxina, digoxina, enoximona, lanatosida C, medigoxina.
Corticosteroides: beclometasona, betametasona, budesonida, acetato de cortisona, desoximetasona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, flunisolida, flucortolona, propionato de fluticasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona.
Expectorantes: fosfato de codeína-dexometorfano, guaifenesina, folcodina, diamorfina, metadona.
Citotóxicos: ifosfamida, clorambucilo, melfalán, busulfán, anticuerpos citotóxicos, doxorrubicina, epirrubicina, plicamicina, bleomicina, metotrexato, citarabina, fludarabina, gencitabina, fluorouracilo, mercaptopurina, tioguanina, vincristina, vinblastina, vindesina, etopósido.
Descongestionantes: clorhidrato de pseudoefedrina.
Diuréticos: acetazolamida, amilorida, bendrofluazida, bumetañida, clorotiazida, clor alidona, ácido etacrínico, frusemida, metolazona, espironolactona, triamtereno.
Enzimas: pancreatina, pepsina, lipasa.
Epilepsia: Gabapentina Agentes anti-parkinsonianos: mesilato de bromocriptina, maleato de lisurida, selegilina, para-fluoroselegilina, lazabemida, rasagilina, 2-BUMP [N-(2-butil)-N-metilpropargilamina], M-2-PP [N-metil-N-(2-pentil)-propargilamina], MDL-72145 [beta-(fluorometilen)-3,4-dimetoxi-bencenetanamina], mofegilina, apomorfina, N-propilnoraporfina, cabergolina, metergolina, naxagolida, pergolida, piribedilo, ropinirol, tergurida, quinagolida.
Agentes gastro-intestinales: bisacodilo, cimetidina, cisaprida, HCl de difenoxilato, domperidona, metoclopramida, famotidina, loperamida, mesalazina, nizatidina, esomeprazol, metopimazina, pantoprazol, HC1 de ondansetron, Granisetrón, tropisetrón, dolasetrón, HC1 de ranitidina, sulfasalazina, Lansoprazol.
Antagonistas de Receptores de Histamina: acrivastina, astemizol, cinarizina, cielizina, HC1 de ciproheptadina, dimenhidrinato, HC1 de flunarizina, loratadina, HC1 de meclozina, oxatomida, terfenadina, triprolidina.
Terapia de reemplazo hormonal: didrogesterona Hipertensión: Enalaprilo Lactancia: Oxitocina, agonistas de oxitocina Agentes reguladores de lípidos: bezafibrato, clofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, probucol.
Anestésicos locales: ametocaína, amilocaína, benzocaína, bucricaína, bupivacaína, butacaína, butanilicaína butoxicaína, aminobenzoato de butilo carticaína, cloroprocaína, cincocaína, clibucaína clormecaína, coca, cocaína, ciclometicaína, dimetisoquina diperodona, diclocaína, cloruro de etilo, p piperidinoacetilaminobenzoato de etilo, etidocaína, hexilcaína, isobutamben, ketocaína, lignocaina, mepivacaína, meprilcaína, mirtecaína, octacaína, oxetazaína, oxibuprocaína, paretoxicaína, pramoxina, prilocaína, procaína, propranocaína, propoxicaína, proximetacaína, ropivacaína, tolicaína, tricaína, trimecaína, vadocaína.
Mareo: difenhidramina Agentes neuro-musculares: piridostigmina.
Nitratos y otros agentes anti-anginosos: nitrato de amilo, nitrato de glicerilo, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritol.
Agentes nutricionales: betacaroteno, vitaminas, tales como vitamina A, vitamina B2, vitamina D, vitamina E, vitamina K, minerales.
Analgésicos opioides : codeína, dextropropioxifeno, diamorfina, dihidrocodeína, meptazinol, metadona, morfina, nalbufina, pentazocina.
Vacunas orales: para prevenir o reducir los síntomas de enfermedades tales como la Influenza, Tuberculosis, Meningitis, Hepatitis, Tos Ferina, Polio, Tétanos, Difteria, Malaria, Cólera, Herpes, Tifoidea, V1H, SIDA, Sarampión, Enfermedad de Lyme, Diarrea de Viajeros, Hepatitis A, B y C, Otitis Media, Fiebre del Dengue, Rabia, Parainfluenza, Rubéola, Fiebre Amarilla, Disentería, Enfermedad del Legionario, Toxoplasmosis, Fiebre Q, Fiebre Hemorrágica, Fiebre Hemorrágica de Virus Junín, Caries, Enfermedad de Chagas, Infección del Tracto Urinario causada por E. coli, Enfermedad Neumocócica, Paperas, Chikungunya, Fiebre del Heno, Asma, Artritis Reumatoide, Carcinomas, Coccidiosis, Enfermedad de Newcastle, Neumonía Enzoótica, Leucemia felina, Rinitis atrófica, Erysipelas, Fiebre Aftosa y Neumonía porcina o para prevenir o reducir los síntomas de enfermedades causadas por especies de Vibrio, especies de Salmonella, especies de Bordetella, especies de Haemophilus, Toxoplasmosis gondii, Cytomegalovirus, especies de Chlamydia, especies de Streptococcus, Virus Norwalk, Escherichia coli, Helicobacter pylori, Rotavirus, Neisseria gonorrhae, Neisseria meningitidis, Adenovirus, virus de Epstein Barr, Virus de la Encefalitis Japonesa, Pneumocystis carini, Herpes simple, especies de Clostridia, Virus Respiratorio Sincitial, especies de Klebsiella, especies de Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Parvovirus, especies de Campylobacter, especies de Rickettsia, Varicela zóster, especies de Yersinia, Ross River Virus, Virus J.C., Rhodococcus equi, Moraxella catarrhalis, Borrelia burgdorferi y Pasteurella haemolytica.
Disfunciones anulares: Tamsulosina, cloruro de trospio, tolterodina, oxibutinina.
Proteínas, péptidos y fármacos recombinantes: hormonas recombinantes e iso-hormonas, citocinas recombinantes, plasminógenos recombinantes, proteína de fusión de receptores de TNF, anticuerpos monoclonales, ácidos nucleicos, oligonucleótidos antisentido, oligonucleótidos, glicoproteínas y moléculas de adhesión.
Artritis Veterinaria: Tepoxalina Hormonas sexuales y Anticonceptivos: citrato de clomifeno, danazol, desogestrel, etinilestradiol, etinodiol, diacetato etinodiol, levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, metiltestosterona, noretisterona, enantato de noretisterona, norgestrel, estradiol, estrógenos conjugados, didrogesterona, progesterona, estanozolol, estilboestrol, testosterona, tibolona.
Esquizofrenia: Olanzapina, Nicergolina Disfunción sexual: Cabergolina, oxitocina, tadalafilo, sildenafilo, vardenafilo.
Espermicidas: nonoxinol 9.
Estimulantes: anfetaminas, dexanfetamina, dexfenfluramina, fenfluramina, mazindol, pemolina.
En una modalidad, el primer ingrediente activo es la desmopresina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente acetato de desmopresina.
En una modalidad, el segundo ingrediente activo (comprendido dentro de las perlas de liberación controlada) es un compuesto antimuscarínico. En otra modalidad, el segundo ingrediente activo se selecciona de entre tolterodina ((R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina), el metabolito de 5-hidroxietilo de tolterodina ((R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropanamina), el (S)-enantiómero de tolterodina ((S)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina), el metabolito de 5-hidroximetilo del (S)-enantiómero de tolterodina ((S)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropanamina), el racemato de la tolterodina ((R,S)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina), sus formas de profármaco y sales farmacológicamente aceptables de los mismos . En una modalidad específica, el ingrediente activo es tolterodina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. En una modalidad particular, el ingrediente activo es el tartrato de tolterodina.
En una modalidad no limitante, específica, el primer ingrediente activo que está comprendido en la red de matriz abierta es desmopresina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, especialmente acetato de desmopresina, y el segundo ingrediente activo que está comprendido en las perlas de liberación controlada es tolterodina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, especialmente tartrato de tolterodina. La combinación de acetato de desmopresina y tartrato de tolterodina como el primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo, respectivamente, se prefiere particularmente. En esta modalidad, la composición se puede utilizar en el tratamiento de trastornos urinarios, tales como, pero no limitados a vejiga hiperactiva o vejiga hiperactiva con nicturia, en particular en mujeres.
La condición de vejiga hiperactiva da origen a la incontinencia por frecuencia, urgencia y/o necesidad urinaria. Los trastornos de vejiga hiperactiva también pueden incluir nicturia, es decir despertar en la noche para orinar. Mientras que la vejiga hiperactiva está asociada frecuentemente con la inestabilidad del músculo detrusor, los trastornos de la función de la vejiga también pueden ser debido a una neuropatía del sistema nervioso central (hiperreflexia del detrusor) que incluye lesiones en la médula espinal y el cerebro, tal como esclerosis múltiple y apoplejía. Los síntomas de vejiga hiperactiva también pueden resultar de, por ejemplo, obstrucción de salida de la vejiga en hombres (usualmente debido a una hipertrofia prostética), cistitis intersticial, edema local e irritación debido a cáncer de vejiga focal, cistitis por radiación debido a quiminoterapia a la pelvis y cistitis.
En una modalidad, la cantidad de acetato de desmopresina en la composición constituye 0.01 - 1% en p/p y la cantidad de tartrato de tolterodina en la composición constituye de 3 a 10% en p/p. En otra modalidad, la cantidad de acetato de desmopresina en la composición constituye 0.02-0.2% en p/p y la cantidad de tartrato de tolterodina en la composición constituye de 3 a 6% en p/p.
Cuando la tolterodina es el ingrediente activo en la perla de liberación controlada, la fracción de ingrediente activo que es liberada in vitro es preferiblemente no mayor que aproximadamente 40% después de 1 hora, de aproximadamente 35 a aproximadamente 85% después de 3 horas y no es menor que aproximadamente 65% después de 7 horas.
Cuando la tolterodina es el ingrediente activo en las perlas de liberación controlada, el perfil de liberación de la tolterodina de las perlas (a pesar de su presencia dentro de la matriz) será similar o incluso idéntico al perfil de liberación de las cápsulas duras de tolterodina disponibles comercialmente bajo la marca DETRUSITOL XI/®.
En una modalidad, el segundo ingrediente activo (que está comprendido dentro de las perlas de liberación controlada) es un alfa-bloqueador selectivo. En otra modalidad, el segundo ingrediente activo es tamsulosina {(J¾)-5-(2-{[2-(2-etoxifenoxi)etil]amino}propil)-2-metoxibencen-1-sulfonamida), sus formas de profármaco y sales farmacológicamente aceptables de la misma. En una modalidad específica, el segundo ingrediente activo es clorhidrato de tamsulosina.
En una modalidad no limitante, específica, el primer ingrediente activo que está comprendido en la red de matriz abierta es desmopresina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, especialmente acetato de desmopresina, y el segundo ingrediente activo que está comprendido en las perlas de liberación controlada es tamsulosina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, especialmente clorhidrato de tamsulosina. La combinación de acetato de desmopresina y clorhidrato de tamsulosina como el primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo, rreessppeeccttiivvaammeennttee,, ssee prefiere particularmente. En esas modalidades, la composición se puede utilizar en el tratamiento de la hiperplasia prostetica benigna (HPB) en hombres.
Una forma de dosificación farmacéutica de la invención se desintegra, liberando de ese modo el ingrediente activo y las perlas de liberación controlada, al contacto con un fluido (un medio acuoso o saliva).
Típicamente, una forma de dosificación farmacéutica de la invención es una forma de dosificación farmacéutica orodispersable la cual se desintegra en la boca dentro de 30 segundos, típicamente 20 segundos o menos, preferiblemente 15 segundos o menos, más preferiblemente 10 segundos o menos e incluso más preferiblemente dentro de 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 segundo.
Se debe entender que el término "orodispersable" como se utiliza en este documento comprende una forma de dosificación sólida la cual se desintegra o se disuelve en agua dentro de (a lo sumo) 30 segundos cuando se mide de acuerdo con Ph. Eur.1997, sección 2.9.1, en agua a 37°C ± 0.5°C.
Una ruta adecuada de administración para la forma de dosificación de la presente invención es la administración oral, que incluye la administración bucal y sublingual. En una modalidad específica, la forma de dosificación se administra por la ruta sublingual. Las formas de dosificación de la invención tambien se pueden colocar sobre la lengua, bajo la lengua y contra el cachete o encía.
Las formas de dosificación farmacéuticas de la presente invención se adaptan para suministrar el primer ingrediente activo y las perlas de liberación controlada a por ejemplo la cavidad oral. El primer ingrediente activo puede ser absorbido a través de la mucosa en el sitio de administración, por ejemplo la mucosa sublingual, y/o de otra manera, en el caso de la administración oral, desde la cavidad oral (por ejemplo a través de la mucosa bucal y/o gingival) y/o desde el tracto gastrointestinal para la distribución sistémica.
La dosis exacta y el régimen de administración de la forma de dosificación serán dependientes necesariamente del efecto terapéutico que se logra y pueden variar con los ingredientes activos particulares, la ruta de administración y la edad y condición del sujeto individual a quien se debe administrar el medicamento. A veces los pacientes pueden ser instruidos para tomar dos o cualquier otro número de formas de dosificación unitarias en una administración individual o a veces solo una porción, tal como la mitad o un cuarto de la forma de dosificación unitaria en una administración individual.
La forma de dosificación de la invención logra un balance de desempeño: resistencia a la tracción, estabilidad, uniformidad y desintegración rápida. Puede ser producida por medio de una teenología conocida de liofilizados. Puede ser almacenada (y embalada) en empaques de tipo ampolla pero debido a su resistencia a la tracción, también puede ser almacenada y/o embalada en botellas o a granel. La invención logra estos resultados en un paso de procesamiento individual, sin necesidad de recurrir a múltiples pasos que incluyen la granulación.
Además de los ingredientes planteados previamente, la matriz también puede incluir otros excipientes (agentes auxiliares, agentes complementarios) tales como, pero no limitados a materiales de relleno, agentes espesantes, agentes aglutinantes, diluyentes, lubricantes, agentes para el ajuste de pH, agentes protectores, aumentadores de viscosidad, agentes de absorción por fuerzas capilares, desintegrantes no efervescentes, desintegrantes efervescentes, surfactantes, anti-oxidantes, agentes de humedecimiento, colorantes, agentes saborizantes, agentes para enmascarar el sabor, edulcorantes, conservadores y así por el estilo.
En una modalidad, una composición de la invención se puede obtener al sublimar solvente de una preparación líquida que comprende un primer ingrediente activo, agente(s) formador(es) de matriz, comprimidos de liberación controlada y opcionalmente agente(s) formador(es) de matriz secundario(s) en un solvente. Típicamente, la preparación líquida se coloca en un molde, por ejemplo de tal manera que despues de la sublimación se forme una composición sólida, típicamente en una unidad de dosificación, dentro del molde. El molde puede ser un empaque de tipo burbuja abierto por lo cual la forma de dosificación sólida se forma dentro de la depresión del empaque de tipo burbuja la cual es sellada después por una película u hoja delgada de metal selladora.
En una modalidad, el proceso comprende introducir cantidades de dosificaciones unitarias de la preparación dentro de depresiones de un empaque de tipo burbuja abierto; y luego sublimar la preparación para obtener formas de dosificación sólidas dentro de las depresiones.
La sublimación se puede llevar a cabo por medio del secado por congelamiento de la preparación líquida que comprende el primer ingrediente activo, el(los) agente(s) formador(es) de matriz, perlas de liberación controlada y opcionalmente del(los) agente(s) formador(es) de matriz secundario(s) en un solvente. En una modalidad, el solvente es agua.
La invención da a conocer de esta manera un proceso para preparar las formas de dosificación de dispersión rápida por medio de la liofilización de una solución, suspensión, dispersión o emulsión que comprende una combinación de un primer ingrediente activo, agente(s) formador(es) de matriz, perlas de liberación controlada y opcionalmente agente (s) formador(es) de matriz secundario(s). La forma de dosificación de dispersión rápida contiene una red del primer ingrediente activo, el(los) agente(s) formador(es) de matriz, las perlas de liberación controlada y opcionalmente el(los) agente(s) formador(es) de matriz secundario(s), la red ha sido obtenida al sublimar solvente de la preparación líquida que contiene esos componentes.
Típicamente, una preparación inicial que comprende un primer ingrediente activo, agente(s) formador(es) de matriz, perlas de liberación controlada y opcionalmente agente (s) formador(es) de matriz secundario(s) en un solvente se prepara, seguida por la sublimación. La sublimación se puede llevar a cabo por medio del secado por congelamiento de la preparación. Una disolución o liberación temprana del segundo ingrediente activo durante la preparación de la forma de dosificación de dispersión rápida se puede prevenir al reducir el tiempo de contacto entre los componentes líquidos y las perlas de liberación controlada, por ejemplo a un período no mayor que 45, 35, 25, 20, 15 o 10 minutos, o no más de 5 minutos.
En un procedimiento de secado por congelamiento, la preparación (en forma líquida) que comprende un primer ingrediente activo, agente(s) formador(es) de matriz, perlas de liberación controlada y cualquier otro agente(s) formador(es) de matriz opcional(es) en un solvente se vierte en moldes. Cada molde contiene típicamente una cantidad definida de esta preparación con una cantidad definida del primer ingrediente activo y una cantidad definida de perlas. En una modalidad alternativa, las perlas de liberación controlada son vertidas previamente en moldes en la cantidad requerida y opcionalmente son enfriadas y congeladas, y subsecuentemente la preparación en forma líquida que comprende los componentes restantes de la forma de dosificación de dispersión rápida se agrega dentro del molde. La preparación en el molde luego se congela, por ejemplo al pasar un medio de enfriamiento gaseoso sobre el molde. Después de que la preparación ha sido congelada, el solvente es sublimado de la misma. La sublimación se lleva a cabo en un secador por congelamiento. En consecuencia, una red de matriz abierta de agente(s) formador(es) de matriz opcionalmente junto con otro(s) agente(s) formador(es) de matriz incluido(s) en la preparación, que lleva el primer ingrediente activo y las perlas, se forma de ese modo.
La preparación es contenida en un molde durante el proceso de secado por congelamiento para producir una forma sólida en cualquier configuración deseada. Antes de la liofilización, el molde puede ser enfriado y congelado (por ejemplo en un túnel de congelamiento rápido o en las repisas del liofilizador), por ejemplo utilizando nitrógeno líquido o dióxido de carbono sólido. En una modalidad, la velocidad de congelamiento es de 0.1 a 2°C/minuto. En otra modalidad, la velocidad de congelamiento es de 0.5 a 1.5°C/minuto. En todavía otra modalidad, la velocidad de congelamiento es de 10 a 260°C/minuto. En otra modalidad, la velocidad de congelamiento es de 20 a 260°C/minuto. En una modalidad adicional, la velocidad de congelamiento es de 20 a 160°C/minuto.
Después de la liofilización, las composiciones secadas por congelamiento pueden ser ya sea retiradas del molde si se desea o almacenadas en el mismo hasta el uso posterior. Típicamente, cada molde se diseña de esta manera para producir una forma de dosificación unitaria de la composición. La composición obtenida de esta manera se dispersa rápidamente y se desintegra dentro de a lo sumo 30 segundos al contacto con un fluido, típicamente dentro de menos de 10 segundos.
El solvente utilizado en la preparación de la composición de la invención es típicamente agua pero también puede contener opcionalmente un co-solvente (tal como un alcohol por ejemplo alcohol terc-butílico).
La preparación líquida a partir de la cual se prepara la composición de la invención puede contener un agente para ajustar el pH que ajusta el pH de la misma dentro del intervalo de 2 a 10, típicamente de 3.5 a 9.5 o de 4.5 a 8. El ácido cítrico y el citrato de sodio se pueden utilizar como agente para ajustar el pH, pero también se pueden utilizar otros que incluyen hidróxido de sodio, carbonato de sodio, ácido clorhídrico y ácido málico. Los agentes no volátiles para ajustar el pH no serán retirados por medio del secado por congelamiento u otros procesos de sublimación y de esta manera pueden estar presentes en la composición final.
El molde puede comprender una serie de depresiones cilindricas o de otras configuraciones en éste, cada una de un tamaño que corresponde a un tamaño deseado de una forma de dosificación que se forma.
En una modalidad, el molde es una depresión en una lámina o material fílmico. El material fílmico puede contener más de una depresión. El material fílmico puede ser similar a aquel empleado en empaques de tipo burbuja convencionales los cuales se utilizan para embalar tabletas orales y formas de medicamento similares. Por ejemplo, el material fílmico se puede hacer de material termoplástico con las depresiones formadas por medio de la termoconformación o formación en frío. Una película de cloruro de polivinilo se puede utilizar como material fílmico. Los materiales laminados de material fílmico también se pueden utilizar.
EJEMPLOS La invención se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos, los cuales de ninguna manera se proponen para limitar el alcance de la invención como se reclama.
MÉTODOS Método para someter a prueba el tiempo de desintegración de la matriz Esta prueba determina el tiempo de desintegración de una composición de la invención en un medio acuoso, lo cual también es una indicación de su tiempo de desintegración en la saliva.
Equipo: Electrolab, Modelo ED2 SAPO Procedimiento: Se sigue el método de acuerdo con USP 31-NF 26 (Capítulos Generales, <701>Desintegración) y Ph. Eur. 1997 (2.9.1. Desintegración de tabletas y cápsulas). Se vierte agua en el vaso de precipitados y se mantiene a 37°C ± 0.5°C utilizando un baño de agua. La forma de dosificación se coloca en una jaula hecha de alambre de cobre con un diámetro de aproximadamente 0.5 mm (± 0.05 mm) y una longitud de aproximadamente 15 mm. La jaula luego se coloca dentro de la cesta del montaje de estantería para la cesta y el instrumento se enciende. El tiempo de desintegración se observa en segundos.
Metodo de disolución para someter a prueba la liberación inmediata del primer ingrediente activo Esta prueba determina la disolución (%) del primer ingrediente activo de una composición de la invención en un medio acuoso, lo cual es una indicación del perfil de liberación del primer ingrediente activo.
Equipo: Varían, Modelo VK7025 Procedimiento: Se sigue el método de acuerdo con USP 32-NF 27 (Capítulos Generales, <711>Disolución). Los medios de disolución (HCl 0.1 N, amortiguador de fosfato a pH 6.8, amortiguador de acetato a pH 4.5 o SLS al 0.5% (lauril-sulfato de sodio) en agua) se seleccionan con base en el ingrediente activo en la composición. Los tazones de disolución se llenan con un volumen apropiado de medios (500 mL o 900 mL) con base en el ingrediente activo en la composición y la temperatura del medio se mantiene a 37°C ± 0.5°C utilizando un baño de agua. El aparato utilizado es USP tipo II (Paleta) y se ajusta a 50 rpm. Las muestras se retiran en 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos y 30 minutos. Las muestras se analizan de manera cromatográfica o por medio de UV, como sea apropiado, y se calcula el % de liberación.
Metodo de disolución para someter a prueba la liberación prolongada del segundo ingrediente activo Esta prueba determina la disolución (%) del segundo ingrediente activo de una composición de la invención en un medio acuoso, lo cual es una indicación del perfil de liberación del segundo ingrediente activo.
Equipo: Varían, Modelo VK7025 Procedimiento: Se sigue el método de acuerdo con USP 32-NF 27 (Capítulos Generales, <711>Disolución). Los medios de disolución (HCl 0.1 N, amortiguador de fosfato a pH 6.8, amortiguador de acetato a pH 4.5 o SLS al 0.5% en agua) se seleccionan con base en el ingrediente activo en la composición. Los tazones de disolución se llenan con un volumen apropiado de medios (900 mL) con base en el ingrediente activo en la composición y la temperatura del medio se mantiene a 37°C ± 0.5°C utilizando un baño de agua. El aparato utilizado es USP tipo I (Cesta) y se ajusta a 100 rpm. Las muestras se retiran en 1 hora, 2 horas, 3 horas, 5 horas, 7 horas, 9 horas y 12 horas. Las muestras se analizan de manera cromatográfica o por medio de UV, como sea apropiado, y se calcula el % de liberación. Método para medir el tamaño de partícula del núcleo Esta prueba determina el tamaño de partícula del núcleo utilizando tamices estándar (BSS, ASTM). Se sigue el método de USP 35-NF 30 (Capítulos Generales, <786> Cálculo de Distribución del Tamaño de Partícula por Medio del Tamizado Analítico). Los tamices en el intervalo de interés se apilan uno sobre otro en grados ascendentes de grosor, y los comprimidos/perlas/partículas de núcleo se colocan sobre el tamiz superior. El nido de tamices se sujeta a un período estandarizado de agitación y luego se determina exactamente el peso del material retenido en cada tamiz.
EJEMPLO 1 Partículas de ER de tolterodina Breve procedimiento de manufactura: Las partículas de ER de tolterodina se prepararon en un procesador de lecho fluidizado (proceso de revestimiento Wurster). Los diferentes componentes/pasos de preparación de las partículas de ER fueron: a. Núcleo inerte 1: Las esferas de azúcar (Pharm-a-spheres USP/NF, EP) de un intervalo de tamaño de 150-180 mm se seleccionaron para el recubrimiento sellador, estratificación de fármaco y recubrimiento de ER. b. Recubrimiento sellador 2: El Eudragit NE 30 D1® (Colorcon) diluido a una concentración de 20% en p/p se utilizó para la primera estratificación insoluble en agua. La dispersión de Eudragit NE 30 D® (la relación de polímero:talco fue 1:0.5) se atomizó sobre las esferas de azúcar para obtener un aumento de peso de 30% en p/p. c. Capa de fármaco 3: Una solución acuosa de fármaco y agente aglutinante se atomizó sobre las esferas de azúcar con recubrimiento sellador hasta un aumento de peso objetivo de ~46% en p/p. La relación de tartrato de tolterodina:HPMC 5 cps fue 5:1. d. Recubrimiento de liberación prolongada 5: Esta capa fue una combinación de Eudragit NE 30 DMR + HPMC 5 cps + Talco; la dispersión acuosa al ~20% en p/p de Eudragit NE 30 DMR + HPMC 5 cps (la relación de Eudragit NE 30 D1®:HPMC 5 cps fue 94.34:5.66; talco:~43.1% de contenido de polímero) se atomizó sobre las partículas revestidas con fármaco para obtener un aumento de peso de 40% en p/p· e. Curación de las partículas de ER de tolterodina: Las partículas de ER de tolterodina se curaron durante 12 horas a 40°C.
Composición de liofilizados: Breve procedimiento de manufactura para liofilizados: 1. Todos los excipientes se disolvieron en agua purificada para producir la composición de la matriz. La constitución del volumen final se realizó por medio de agua purificada y el pH se ajustó a pH 4.5 utilizando una solución de ácido cítrico al 5% en p/v 2. Llenado de las cavidades realizadas del empaque de tipo burbuja con un contenido exacto de partículas de ER de tolterodina 3. Llenado de la solución de la matriz del paso 1 en cavidades del empaque de tipo burbuja que contienen partículas de ER de tolterodina 4. Congelamiento de los empaques de tipo burbuja llenados en un túnel de nitrógeno líquido 5. Mantenimiento de los empaques de tipo burbuja debajo de la temperatura de congelamiento hasta que el lote completo se congela 6. Carga de los empaques de tipo burbuja congelados en un liofilizador para el secado por congelamiento 7. Criterio de valoración del secado por congelamiento supervisado por medio de una prueba de elevación de presión 8. Descarga de los empaques de tipo burbuja secados del liofilizador. 9. Sellado de los empaques de tipo burbuja, seguido por la impresión.
La liberación del fármaco (perfil de disolución) de la tolterodina de las partículas de ER de tolterodina y los liofilizados del Ejemplo 1 y, por comparación, del Detrusitol XL en amortiguador de fosfato a pH 6.8 se muestra en la Figura 2.
EJEMPLO 2 Partículas de ER de tolterodina Breve Procedimiento de manufactura: Las partículas de ER de tolterodina se prepararon en un procesador de lecho fluidizado (proceso de revestimiento Wurster).
Los diferentes componentes/pasos de preparación de las partículas de ER fueron: a. Núcleo inerte 1: Las esferas de azúcar (Pharm-a-spheres USP/NF, EP) de un intervalo de tamaño de 150-180 mm se seleccionaron para el recubrimiento sellador, estratificación de fármaco y recubrimiento de ER. b. Recubrimiento sellador 2: El Surelease® (Colorcon) diluido a una concentración de 15% en p/p se utilizó para la primera estratificación insoluble en agua. La dispersión de Surelease*® se atomizó sobre las esferas de azúcar para obtener un aumento de peso de 30% en p/p. c. Capa de fármaco 3: Una solución acuosa de fármaco y agente aglutinante se atomizó sobre las esferas de azúcar con recubrimiento sellador hasta un aumento de peso objetivo de -46% en p/p. La relación de tartrato de tolterodina:HPMC 5 cps fue 5:1. d. Recubrimiento de liberación prolongada 5: Esta capa fue una combinación de Surelease® + HPMC 5 cps. La dispersión acuosa al -15% en p/p de Surelease1® + HPMC 5 cps (la relación de SureleaseMR:HPMC 5 cps fue 84:16) se atomizó sobre las partículas revestidas con fármaco para obtener un aumento de peso de 100% en p/p. e. Curación de las partículas de ER de tolterodina: Las partículas de ER de tolterodina se curaron durante 3 horas a 70°C.
Composición de liofilizados: Breve procedimiento de manufactura para liofilizados: 1. Todos los excipientes se disolvieron en agua purificada.
La constitución del volumen final se realizó por medio de agua purificada y el pH se ajustó a pH 4.5 utilizando una solución de ácido cítrico al 5% en p/v 2. Llenado de las cavidades realizadas del empaque de tipo burbuja con un contenido exacto de partículas de ER de tolterodina 3. Llenado de la dispersión de desmopresina en cavidades del empaque de tipo burbuja que contienen partículas de ER de tolterodina 4. Congelamiento de los empaques de tipo burbuja llenados en un túnel de nitrógeno líquido 5. Mantenimiento de los empaques de tipo burbuja debajo de la temperatura de congelamiento hasta que el lote completo se congela 6. Carga de los empaques de tipo burbuja congelados en un liofilizador para el secado por congelamiento 7. Criterio de valoración del secado supervisado por medio de una prueba de elevación de presión 8. Descarga de los empaques de tipo burbuja secados del liofilizador. 9. Sellado de los empaques de tipo burbuja, seguido por la impresión.
La liberación de los ingredientes activos de la forma de dosificación del Ejemplo 2 en amortiguador de fosfato a pH 6.8 se muestra en la Figura 3.
EJEMPLO 3 Partículas de ER de tolterodina Breve Procedimiento de manufactura: Las partículas de ER de tolterodina se prepararon en un procesador de lecho fluidizado (proceso de revestimiento Wurster).
Los diferentes componentes/pasos de preparación de las partículas de ER fueron: a. Núcleo inerte 1: Las esferas de azúcar (Pharm-a-spheres USP/NF, EP) de un intervalo de tamaño de 150-180 mhh se seleccionaron para el recubrimiento sellador, estratificación de fármaco y recubrimiento de ER. b. Recubrimiento sellador 2: El Surelease^ (Colorcon) diluido a una concentración de 15% en p/p se utilizó para la primera estratificación insoluble en agua. La dispersión de SureleaseMR se atomizó sobre las esferas de azúcar para obtener un aumento de peso de 30% en p/p. c. Capa de fármaco 3: Una solución acuosa de fármaco y agente aglutinante se atomizó sobre las esferas de azúcar con recubrimiento sellador hasta un aumento de peso objetivo de ~46% en p/p. La relación de tartrato de tolterodina:HPMC 5 cps fue 5:1. d. Recubrimiento de liberación prolongada 5: Esta capa fue una combinación de Surelease1® + HPMC 5 cps. La dispersión acuosa al ~15% en p/p de Surelease” + HPMC 5 cps (la relación de Surelease^ HPMC 5 cps fue 84:16) se atomizó sobre las partículas estratificadas de fármaco para obtener un aumento de peso de 100% en p/p. e. Curación de las partículas de ER de tolterodina: Las partículas de ER de tolterodina se curaron durante 3 horas a 70°C.
Composición de liofilizados: Breve procedimiento de manufactura para liofilizados: 1. Todos los excipientes se disolvieron en agua purificada.
La constitución del volumen final se realizó por medio de agua purificada y el pH se ajustó a pH 4.5 utilizando una solución de ácido cítrico al 5% en p/v 2. Llenado de las cavidades realizadas del empaque de tipo burbuja con un contenido exacto de partículas de ER de tolterodina 3. Llenado de la dispersión de desmopresina en cavidades del empaque de tipo burbuja que contienen partículas de ER de tolterodina 4. Congelamiento de los empaques de tipo burbuja llenados en un túnel de nitrógeno líquido 5. Mantenimiento de los empaques de tipo burbuja debajo de la temperatura de congelamiento hasta que el lote completo se congela 6. Carga de los empaques de tipo burbuja congelados en un liofilizador para el secado por congelamiento 7. Criterio de valoración del secado supervisado por medio de una prueba de elevación de presión 8. Descarga de los empaques de tipo burbuja secados del liofilizador. 9. Sellado de los empaques de tipo burbuja, seguido por la impresión.
La liberación de los ingredientes activos de la forma de dosificación del Ejemplo 3 en amortiguador de fosfato a pH 6.8 se muestra en la Figura 4.
EJEMPLO 4 Partículas de ER de tolterodina Breve procedimiento de manufactura: Las partículas de ER de tolterodina se prepararon en un procesador de lecho fluidizado (proceso de revestimiento Wurster).
Los diferentes componentes/pasos de preparación de las partículas de ER fueron: a. Núcleo inerte 1: Las esferas de azúcar (Pharm-a-spheres USP/NF, EP) de un intervalo de tamaño de 150-180 mm se seleccionaron para el recubrimiento sellador, estratificación de fármaco y recubrimiento de ER. b. Recubrimiento sellador 2: El Surelease* (Colorcon) diluido a una concentración de 15% en p/p se utilizó para la primera estratificación insoluble en agua. La dispersión de Surelease*® se atomizó sobre las esferas de azúcar para obtener un aumento de peso de 30% en p/p. c. Capa de fármaco 3: Una solución acuosa de fármaco y agente aglutinante se atomizó sobre las esferas de azúcar con recubrimiento sellador hasta un aumento de peso objetivo de ~46% en p/p. La relación de tartrato de tolterodina:HPMC 5 cps fue 5:1. d. Recubrimiento de liberación prolongada 5: Esta capa fue una combinación de SureleaseMR + HPMC 5 cps. La dispersión acuosa al ~15% en p/p de Surelease® + HPMC 5 cps (la relación de Surelease^rHPMC 5 cps fue 84:16) se atomizó sobre las partículas estratificadas de fármaco para obtener un aumento de peso de 100% en p/p. e. Curación de las partículas de ER de tolterodina: Las partículas de ER de tolterodina se curaron durante 3 horas a 70°C.
Composición de liofilizados: Breve procedimiento de manufactura para liofilizados: 1. Todos los excipientes se disolvieron en agua purificada.
La constitución del volumen final se realizó por medio de agua purificada y el pH se ajustó a pH 4.5 utilizando una solución de ácido cítrico al 5% en p/v 2. Llenado de las cavidades realizadas del empaque de tipo burbuja con un contenido exacto de partículas de ER de tolterodina 3. Llenado de la dispersión de desmopresina en cavidades del empaque de tipo burbuja que contienen partículas de ER de tolterodina 4. Congelamiento de los empaques de tipo burbuja llenados en un túnel de nitrógeno líquido 5. Mantenimiento de los empaques de tipo burbuja debajo de la temperatura de congelamiento hasta que el lote completo se congela 6. Carga de los empaques de tipo burbuja congelados en un liofilizador para el secado por congelamiento 7. Criterio de valoración del secado supervisado por medio de una prueba de elevación de presión 8. Descarga de los empaques de tipo burbuja secados del liofilizador. 9. Sellado de los empaques de tipo burbuja, seguido por la impresión.
La liberación de los ingredientes activos de la forma de dosificación del Ejemplo 4 en amortiguador de fosfato a pH 6.8 se muestra en la Figura 5.
EJEMPLO 5 Partículas de ER de tolterodina Breve Procedimiento de manufactura: Las partículas de ER de tolterodina se prepararon en un procesador de lecho fluidizado (proceso de revestimiento Wurster).
Los diferentes componentes/pasos de preparación de las partículas de ER fueron: a. Núcleo inerte 1: Las esferas de azúcar (Pharm-a-spheres USP/NF, EP) de un intervalo de tamaño de 150-180 mm se seleccionaron para el recubrimiento sellador, estratificación de fármaco y recubrimiento de ER. b. Recubrimiento sellador 2: El Surelease*® (Colorcon) diluido a una concentración de 15% en p/p se utilizó para la primera estratificación insoluble en agua. La dispersión de Surelease1® se atomizó sobre las esferas de azúcar para obtener un aumento de peso de 30% en p/p. c. Capa de fármaco 3: Una solución acuosa de fármaco-agente aglutinante se atomizó sobre las esferas de azúcar con recubrimiento sellador hasta un aumento de peso objetivo de -46% en p/p. La relación de tartrato de tolterodina:HPMC 5 cps fue 5:1. d. Recubrimiento de liberación prolongada 5: Esta capa fue una combinación de Surelease*® + HPMC 5 cps. La dispersión acuosa al -15% en p/p de Surelease*® + HPMC 5 cps (la relación de SureleaseMR:HPMC 5 cps fue 84:16) se atomizó sobre las partículas estratificadas de fármaco para obtener un aumento de peso de 100% en p/p. e. Curación de las partículas de ER de tolterodina: Las partículas de ER de tolterodina se curaron durante 3 horas a 70°C.
Composición de liofilizados: Breve procedimiento de manufactura para liofilizados: 1. Todos los excipientes se disolvieron en agua purificada.
La constitución del volumen final se realizó por medio de agua purificada y el pH se ajustó a pH 4.5 utilizando una solución de ácido cítrico al 5% en p/v 2. Llenado de las cavidades realizadas del empaque de tipo burbuja con un contenido exacto de partículas de ER de tolterodina 3. Llenado de la dispersión de desmopresina en cavidades del empaque de tipo burbuja que contienen partículas de ER de tolterodina 4. Congelamiento de los empaques de tipo burbuja llenados en un túnel de nitrógeno líquido 5. Mantenimiento de los empaques de tipo burbuja debajo de la temperatura de congelamiento hasta que el lote completo se congela 6. Carga de los empaques de tipo burbuja congelados en un liofilizador para el secado por congelamiento 7. Criterio de valoración del secado supervisado por medio de una prueba de elevación de presión 8. Descarga de los empaques de tipo burbuja secados del liofilizador. 9. Sellado de los empaques de tipo burbuja y seguido por la impresión.
La liberación de los ingredientes activos de la forma de dosificación del Ejemplo 5 en amortiguador de fosfato a pH 6.8 se muestra en la Figura 6.
EJEMPLO 6 Partículas de ER de tolterodina Breve procedimiento de manufactura: Las partículas de ER de tolterodina se prepararon en un procesador de lecho fluidizado (proceso de revestimiento urster).
Los diferentes componentes/pasos de preparación de las partículas de ER fueron: a. Núcleo inerte 1: Las esferas de azúcar (Pharm-a-spheres USP/NF, EP) de un intervalo de tamaño de 106-125 mm se seleccionaron para el recubrimiento sellador, estratificación de fármaco y recubrimiento de ER. b. Recubrimiento sellador 2: El Surelease1® (Colorcon) diluido a una concentración de 15% en p/p se utilizó para la primera estratificación insoluble en agua. La dispersión de SureleaseMR se atomizó sobre las esferas de azúcar para obtener un aumento de peso de 30% en p/p.
Capa de fármaco 3: Una solución acuosa de fármaco y agente aglutinante se atomizó sobre las esferas de azúcar con recubrimiento sellador hasta un aumento de peso objetivo de ~46% en p/p. La relación de tartrato de tolterodina:HPMC 5 cps fue 5:1.
Recubrimiento de liberación prolongada 5: Esta capa fue una combinación de Surelease® + HPMC 5 cps. La dispersión acuosa al ~10% en p/p de Surelease1® + HPMC 5 cps (la relación de SureleaseMR:HPMC 5 cps fue 84:16) se atomizó sobre las partículas revestidas con fármaco para obtener un aumento de peso de 120% en p/p.
Curación de las partículas de ER de tolterodina: Las partículas de ER de tolterodina se curaron durante 3 horas a 70°C.
Recubrimiento 6: Esta capa fue una combinación de Surelease1® + HPMC 5 cps + Eudragit LlOO®. La dispersión acuosa al ~15% en p/p de SureleaseMR:Eudragit L100MR:HPMC 5 cps 82:10:8 se atomizó sobre las partículas de ER de tolterodina para obtener un aumento de peso de 60% en p/p· Curación de las partículas de tolterodina: Las partículas revestidas se curaron durante 3 horas a 70°C.
Composición de liofilizados: Breve procedimiento de manufactura para el liofilizado: 1. Todos los excipientes se disolvieron en agua purificada para producir la composición de la matriz. La constitución del volumen final se realizó por medio de agua purificada y el pH se ajustó a pH 4.5 utilizando una solución de ácido cítrico al 5% en p/v 2. Llenado de las cavidades realizadas del empaque de tipo burbuja con un contenido exacto de partículas de tolterodina 3. Llenado de la solución de matriz del paso 1 en cavidades del empaque de tipo burbuja que contienen partículas de tolterodina 4. Congelamiento de los empaques de tipo burbuja llenados en un túnel de nitrógeno líquido 5. Mantenimiento de los empaques de tipo burbuja debajo de la temperatura de congelamiento hasta que el lote completo se congela 6. Carga de los empaques de tipo burbuja congelados en un liofilizador para el secado por congelamiento 7. Criterio de valoración del secado supervisado por medio de una prueba de elevación de presión 8. Descarga de los empaques de tipo burbuja secados del liofilizador. 9. Sellado de los empaques de tipo burbuja y seguido por la impresión.
La liberación del fármaco (perfil de disolución) de tolterodina de las partículas de ER de tolterodina y los liofilizados del Ejemplo 6 y, por comparación, de Detrusitol XLMR en amortiguador de fosfato a pH 6.8 se muestra en la Figura 7.
EJEMPLO 7 Partículas de ER de tolterodina Breve procedimiento de manufactura: Las partículas de ER de tolterodina se prepararon en un procesador de lecho fluidizado (proceso de revestimiento Wurster).
Los diferentes componentes/pasos de preparación de las partículas de ER fueron: a. Núcleo inerte 1: Las esferas de celulosa microcristalina (Cellets 175*®) de un intervalo de tamaño de 150-200 mm se seleccionaron para la estratificación del fármaco y el recubrimiento de ER. b. Capa de fármaco 3: La dispersión acuosa de fármaco y talco en una solución de agente aglutinante se atomizó sobre los núcleos para un aumento de peso objetivo de ~27% en p/p. La relación de tartrato de tolterodina:HPMC 5 cps fue 5:1. c. Recubrimiento de liberación prolongada 5: Esta capa fue una combinación de Eudragit NE 30DMR, HPMC 5 cps y talco. La dispersión acuosa de Eudragit NE 300®, HPMC 5 cps y talco se atomizó sobre las partículas estratificadas de fármaco para un aumento de peso objetivo de 20% en p/p. d. Curación de las partículas de ER de tolterodina: Las partículas de ER de tolterodina se curaron durante 24 horas a 40°C.
Composición de liofilizados: Breve procedimiento de manufactura para el liofilizado: 1. Todos los excipientes se disolvieron en agua purificada.
La constitución del volumen final se realizó por medio de agua purificada y el pH se ajustó a pH 4.5 utilizando una solución de ácido cítrico al 5% en p/v 2. Llenado de las cavidades realizadas del empaque de tipo burbuja con un contenido exacto de partículas de ER de tolterodina 3. Llenado de la solución de matriz del paso 1 en cavidades del empaque de tipo burbuja que contienen partículas de ER de tolterodina 4. Congelamiento de los empaques de tipo burbuja llenados en un túnel de nitrógeno líquido 5. Mantenimiento de los empaques de tipo burbuja debajo de la temperatura de congelamiento hasta que el lote completo se congela 6. Carga de los empaques de tipo burbuja congelados en un liofilizador para el secado por congelamiento 7. Criterio de valoración del secado por congelamiento supervisado por medio de una prueba de elevación de presión 8. Descarga de los empaques de tipo burbuja secados del liofilizador. 9. Sellado de los empaques de tipo burbuja y seguido por la impresión.
La liberación del fármaco (perfil de disolución) de tolterodina de las partículas de ER de tolterodina y los liofilizados del Ejemplo 7 y, por comparación, de Detrusitol XLMR en amortiguador de fosfato a pH 6.8 se muestra en la Figura 8.
EJEMPLO 8 Partículas de ER de tolterodina Breve procedimiento de manufactura: Las partículas de tolterodina se prepararon en un procesador de lecho fluidizado (proceso de revestimiento Wurster).
Los diferentes componentes/pasos de preparación de las partículas fueron: a. Núcleo inerte 1: Las esferas de celulosa microcristalina (Cellets 175”) de un intervalo de tamaño de 150-200 mm se seleccionaron para la estratificación del fármaco y el recubrimiento de ER. b. Capa de fármaco 3: La dispersión acuosa de fármaco y talco en una solución de agente aglutinante se atomizó sobre los núcleos para un aumento de peso objetivo de ~27% en p/p. La relación de tartrato de tolterodina:HPMC 5 cps fue 5:1. c. Recubrimiento de liberación prolongada 5: Esta capa fue una combinación de Eudragit NE 30DMR, HPMC 5 cps y talco. La dispersión acuosa de Eudragit NE 30DMR, HPMC 5 cps y talco se atomizó sobre las partículas estratificadas de fármaco para un aumento de peso objetivo de 20% en p/p. d. Curación de las partículas de ER de tolterodina: Las partículas de ER de tolterodina se curaron durante 24 horas a 40°C. e. Recubrimiento 6: Esta capa fue una combinación de Eudragit L 300-55*®, talco y citrato de trietilo. La dispersión acuosa de Eudragit L 30D-55MR, talco y citrato de trietilo se atomizó sobre las partículas revestidas de liberación prolongada para un aumento de peso objetivo de ~20% en p/p. f. Curación de las partículas: Las partículas revestidas de tolterodina se curaron durante 2 horas a 40°C.
Composición de liofilizados: Breve procedimiento de manufactura para el liofilizado: 1. Todos los excipientes se disolvieron en agua purificada.
La constitución del volumen final se realizó por medio de agua purificada y el pH se ajustó a pH 4.5 utilizando soluciones de ácido cítrico al 5% en p/v. 2. Llenado de las cavidades realizadas del empaque de tipo burbuja con un contenido exacto de partículas de ER de tolterodina 3. Llenado de la solución de matriz del paso 1 en cavidades del empaque de tipo burbuja que contienen partículas de ER de tolterodina. 4. Congelamiento de los empaques de tipo burbuja llenados en un túnel de nitrógeno líquido 5. Mantenimiento de los empaques de tipo burbuja debajo de la temperatura de congelamiento hasta que el lote completo se congela 6. Carga de los empaques de tipo burbuja congelados en un liofilizador para el secado por congelamiento 7. Criterio de valoración del secado por congelamiento supervisado por medio de una prueba de elevación de presión 8. Descarga de los empaques de tipo burbuja secados del liofilizador. 9. Sellado de los empaques de tipo burbuja y seguido por la impresión.
La liberación del fármaco (perfil de disolución) de tolterodina de las partículas de ER de tolterodina y los liofilizados del Ejemplo 8 y, por comparación, de Detrusitol XL*® en amortiguador dé fosfato a pH 6.8 se muestra en la Figura 9.
EJEMPLO 9 Partículas de ER de tolterodina Breve procedimiento de manufactura: Las partículas de ER de tolterodina se prepararon en un procesador de lecho fluidizado (proceso de revestimiento Wurster).
Los diferentes componentes/pasos de preparación de las partículas de ER fueron: a. Núcleo inerte 1: Las esferas de azúcar (Pharm-a-spheres USP/NF, EP) de un intervalo de tamaño de 150-180 mm se seleccionaron para el recubrimiento sellador, estratificación de fármaco, recubrimiento de barrera, recubrimiento de ER y recubrimiento exterior. b. Recubrimiento sellador 2: El SureleaseMR (Colorcon) diluido a una concentración de 15% en p/p se utilizó para la primera estratificación insoluble en agua. La dispersión de Surelease*® se atomizó sobre las esferas de azúcar para obtener el aumento de peso de 30% en p/p. Capa de fármaco 3: La solución acuosa de fármaco-agente aglutinante se atomizó sobre las esferas de azúcar con recubrimiento sellador para el aumento de peso objetivo ~46% en p/p. La relación de tartrato de tolterodina:HPMC 5 cps fue 5:1.
Recubrimiento sellador exterior (barrera) 4: La solución acuosa de HPMC 5 cps (5% en p/v) se atomizó sobre las esferas de azúcar estratificadas de fármaco y con recubrimiento sellador para el aumento de peso objetivo ~ 10% en p/p.
Recubrimiento de liberación prolongada 5: Esta capa fue una combinación de Eudragit NESOD*® + HPMC 5 cps +Talco. La dispersión acuosa al ~20% en p/p de Eudragit NESOD®1 + HPMC 5 cps +Talco (la relación de Eudragit NE30DMR:HPMC 5 cps; 94.34:5.66 y el Talco es 43.1% del contenido de polímeros) se atomizó sobre las partículas estratificadas con barrera para obtener el aumento de peso de 40% en p/p.
Recubrimiento exterior 6: Esta capa fue una combinación de Eudragit NESOD*® + Talco. La dispersión acuosa al ~20% en p/p de Eudragit NE30DMR +Talco (Relación de Eudragit NE30DMR:Talco; 50:50) se atomizó sobre las partículas estratificadas de ER para obtener el aumento de peso de 50% en p/p. g. Curación de las partículas de ER de Tolterodina: Las partículas de ER de tolterodina se curaron durante 12 horas a 40°C.
Composición de liofilizados: Breve Procedimiento de manufactura para Liofilizados: 1. Todos los excipientes se disolvieron o se dispersaron en agua purificada. La constitución del volumen final se realizó por medio de agua purificada y el pH se ajustó a pH 4.5 utilizando soluciones de ácido cítrico al 5% en p/v. 2. Llenado de las cavidades pre-formadas del empaque de tipo burbuja con un contenido exacto de partículas de ER de tolterodina. 3. Llenado de la dispersión de desmopresina en cavidades del empaque de tipo burbuja que contienen partículas de ER de tolterodina. 4. Congelamiento de los empaques de tipo burbuja llenados en un túnel de nitrógeno líquido. 5. Mantenimiento de los empaques de tipo burbuja debajo de la temperatura de congelamiento hasta que el lote completo se congela. 6. Carga de los empaques de tipo burbuja congelados en el liofilizador para el secado por congelamiento. 7. Criterio de valoración del secado supervisado por medio de una prueba de elevación de presión. 8. Descarga de los empaques de tipo burbuja secados del liofilizador. 9. Sellado de los empaques de tipo burbuja y seguido por la impresión.
La liberación de los ingredientes activos de la forma de dosificación liofilizada del Ejemplo 9 en amortiguador de fosfato a pH 6.8 se muestra en la Figura 10.
EJEMPLO 10 Composición de Liofilizados: Breve Procedimiento de manufactura para Liofilizados: 1. Todos los excipientes se disolvieron en agua purificada.
La constitución del volumen final se realizó por medio de agua purificada y el pH se ajustó a pH 4.5 utilizando soluciones de ácido cítrico al 5% en p/v. 2. Llenado de las cavidades pre-formadas del empaque de tipo burbuja con un contenido exacto de partículas de ER de tolterodina. 3. Llenado de la dispersión de desmopresina en cavidades del empaque de tipo burbuja que contienen partículas de ER de tolterodina. 4. Congelamiento de los empaques de tipo burbuja llenados en un túnel de nitrógeno líquido. 5. Mantenimiento de los empaques de tipo burbuja debajo de la temperatura de congelamiento hasta que el lote completo se congela. 6. Carga de los empaques de tipo burbuja congelados en el liofilizador para el secado por congelamiento. 7. Criterio de valoración del secado supervisado por medio de una prueba de elevación de presión. 8. Descarga de los empaques de tipo burbuja secados del liofilizador. 9. Sellado de los empaques de tipo burbuja y seguido por la impresión.
La liberación de los ingredientes activos de la forma de dosificación liofilizada del Ejemplo 10 en amortiguador de fosfato a pH 6.8 se muestra en la Figura 11.
EJEMPLO 11 Composición de Liofilizados: Breve Procedimiento de manufactura para Liofilizados: 1. Todos los excipientes se disolvieron en agua purificada.
La constitución del volumen final se realizó por medio de agua purificada y el pH se ajustó a pH 4.5 utilizando soluciones de ácido cítrico al 5% en p/v. 2. Llenado de las cavidades pre-formadas del empaque de tipo burbuja con un contenido exacto de partículas de ER de tolterodina. 3. Llenado de la dispersión de desmopresina en cavidades del empaque de tipo burbuja que contienen partículas de ER de tolterodina. 4. Congelamiento de los empaques de tipo burbuja llenados en un túnel de nitrógeno líquido. 5. Mantenimiento de los empaques de tipo burbuja debajo de la temperatura de congelamiento hasta que el lote completo se congela. 6. Carga de los empaques de tipo burbuja congelados en un liofilizador para el secado por congelamiento. 7. Criterio de valoración del secado supervisado por medio de una prueba de elevación de presión. 8. Descarga de los empaques de tipo burbuja secados del liofilizador. 9. Sellado de los empaques de tipo burbuja y seguido por la impresión.
La liberación de los ingredientes activos de la forma de dosificación liofilizada del Ejemplo 11 en amortiguador de fosfato a pH 6.8 se muestra en la Figura 12.
EJEMPLO 12 Composición de Liofilizados: Breve Procedimiento de manufactura para Liofilizados: 1. Todos los excipientes se disolvieron en agua purificada.
La constitución del volumen final se realizó por medio de agua purificada y el pH se ajustó a pH 4.5 utilizando soluciones de ácido cítrico al 5% en p/v. 2. Llenado de las cavidades pre-formadas del empaque de tipo burbuja con un contenido exacto de partículas de ER de tolterodina. 3. Llenado de la dispersión de desmopresina en cavidades del empaque de tipo burbuja que contienen partículas de ER de tolterodina. 4. Congelamiento de los empaques de tipo burbuja llenados en un túnel de nitrógeno líquido. 5. Mantenimiento de los empaques de tipo burbuja debajo de la temperatura de congelamiento hasta que el lote completo se congela. 6. Carga de los empaques de tipo burbuja congelados en el liofilizador para el secado por congelamiento. 7. Criterio de valoración del secado supervisado por medio de una prueba de elevación de presión. 8. Descarga de los empaques de tipo burbuja secados del liofilizador. 9. Sellado de los empaques de tipo burbuja y seguido por la impresión.
La liberación de los ingredientes activos de la forma de dosificación liofilizada del Ejemplo 12 en amortiguador de fosfato a pH 6.8 se muestra en la Figura 13.
EJEMPLO 13 Partículas de ER de tolterodina Breve Procedimiento de manufactura: Las partículas de ER de tolterodina se prepararon en un procesador de lecho fluidizado (proceso de revestimiento Wurster).
Los diferentes componentes/pasos de preparación de las partículas de ER fueron: 1. Núcleo inerte 1: Los comprimidos de MCC (Cellets 175^) de un intervalo de tamaño de 150-200 mm se seleccionaron como material de inicio para la estratificación de fármaco seguido por el recubrimiento de ER. 2. Capa de fármaco 3: La dispersión acuosa de fármaco- agente aglutinante se atomizó sobre los comprimidos de MCC para fijar como objetivo el aumento de peso ~26.58% en p/p. La relación de tartrato de tolterodina:HPMC 5 cps fue 5:1. 3. Recubrimiento de liberación prolongada 5: Esta capa fue una combinación de Eudragit NE30D®* + HPMC 5 cps + Talco. La dispersión acuosa al -20% en p/p de Eudragit NE30D®* + HPMC 5 cps +Talco (Relación de Eudragit NESOD^ HPMC 5 cps; 94.34:5.66 y Talco es 43.1% del contenido de polímero) se atomizó sobre las partículas estratificadas de fármaco para obtener el aumento de peso de 20% en p/p-4. Recubrimiento exterior 6: Esta capa fue una combinación de Eudragit L30055®* + TEC + Talco. La dispersión acuosa al -20% en p/p de Eudragit L30 055®* + TEC + Talco (Eudragit L30 D55®*:Talco fue 1:0.5 mientras que TEC fue 10% del contenido real de polímero Eudragit®*) se atomizó sobre las partículas de ER para obtener el aumento de peso de 20% en p/p. 5. Curación de las partículas de ER de Tolterodina: Las partículas de ER de tolterodina se curaron durante 24 horas a 40°C después de la combinación con 2% de Talco como fase externa.
Composición de Liofilizados: Breve Procedimiento de manufactura para Liofilizados: 1. Todos los excipientes se disolvieron en agua purificada.
La constitución del volumen final se realizó por medio de agua purificada y el pH se ajustó a pH 4.5 utilizando soluciones de ácido cítrico al 5% en p/v. 2. Llenado de las cavidades pre-formadas de los empaques de tipo burbuja con un contenido exacto de partículas de ER de tolterodina. 3. Llenado de la dispersión de desmopresina en cavidades de los empaques de tipo burbuja que contienen partículas de ER de tolterodina 4. Congelamiento de los empaques de tipo burbuja llenados en un túnel de nitrógeno líquido. 5. Mantenimiento de los empaques de tipo burbuja debajo de la temperatura de congelamiento hasta que el lote completo se congela. 6. Carga de los empaques de tipo burbuja congelados en un liofilizador para el secado por congelamiento. 7. Criterio de valoración del secado supervisado por medio de una prueba de elevación de presión. 8. Descarga de los empaques de tipo burbuja secados del liofilizador. 9. Sellado de los empaques de tipo burbuja y seguido por la impresión.
La liberación de los ingredientes activos de la forma de dosificación liofilizada del Ejemplo 13 en amortiguador de fosfato a pH 6.8 se muestra en la Figura 14.
EJEMPLO 14 Partículas de ER de tolterodina Breve Procedimiento de manufactura: Las partículas de ER de tolterodina se prepararon en un procesador de lecho fluidizado (proceso de revestimiento Wurster).
Los diferentes componentes/pasos de preparación de las partículas de ER fueron: 1. Núcleo inerte 1: Los comprimidos de MCC (Cellets 175^®) de un intervalo de tamaño de 150-200 mm se seleccionaron como material de inicio para la estratificación de fármaco seguido por el recubrimiento de ER. 2. Capa de fármaco 3: La dispersión acuosa de fármaco- agente aglutinante se atomizó sobre los comprimidos de MCC para fijar como objetivo el aumento de peso ~26.58% en p/p. La relación de tartrato de tolterodina:HPMC 5 cps fue 5:1. 3. Recubrimiento de liberación prolongada 5: Esta capa fue una combinación de Eudragit NESOD*® + HPMC 5 cps + Talco. La dispersión acuosa al ~20% en p/p de Eudragit NE30DMR + HPMC 5 cps +Talco (Relación de Eudragit NE30DMR:HPMC 5 cps; 94.34:5.66 y Talco es 43.1% del contenido de polímero) se atomizó sobre las partículas estratificadas de fármaco para obtener el aumento de peso de 20% en p/p· 4. Curación de las partículas de ER de Tolterodina: Las partículas de ER de tolterodina se curaron durante 24 horas a 40°C después de la combinación con 2% de Talco como fase externa.
Composición de Liofilizados: Breve Procedimiento de manufactura para Liofilizados: 1. Todos los excipientes se disolvieron en agua purificada.
La constitución del volumen final se realizó por medio de agua purificada y el pH se ajustó a pH 4.5 utilizando soluciones de ácido cítrico al 5% en p/v. 2. Llenado de las cavidades pre-formadas de los empaques de tipo burbuja con un contenido exacto de partículas de ER de tolterodina. 3. Llenado de la dispersión de desmopresina en cavidades de los empaques de tipo burbuja que contienen partículas de ER de tolterodina 4. Congelamiento de los empaques de tipo burbuja llenados en un túnel de nitrógeno líquido. 5. Mantenimiento de los empaques de tipo burbuja debajo de la temperatura de congelamiento hasta que el lote completo se congela. 6. Carga de los empaques de tipo burbuja congelados en un liofilizador para el secado por congelamiento. 7. Criterio de valoración del secado supervisado por medio de una prueba de elevación de presión. 8. Descarga de los empaques de tipo burbuja secados del liofilizador. 9. Sellado de los empaques de tipo burbuja y seguido por la impresión.
La liberación de los ingredientes activos de la forma de dosificación liofilizada del Ejemplo 14 en amortiguador de fosfato a pH 6.8 se muestra en la Figura 15.

Claims (40)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una red de matriz abierta que comprende un primer ingrediente farmacéuticamente activo; uno o más agentes formadores de matriz; y perlas de liberación controlada que comprenden un segundo ingrediente farmacéuticamente activo.
2. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque uno o más de los agentes formadores de matriz se seleccionan del grupo que consiste de levan, inulina, pululano, HPMC, maltodextriña, goma acacia, alginato de sodio y combinaciones de los mismos.
3. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque la red de matriz abierta comprende además manitol, trehalosa y/o rafinosa.
4. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque se disuelve en un medio acuoso estandarizado dentro de 30 segundos.
5. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque se disuelve en un medio acuoso estandarizado dentro de 10 segundos.
6. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el primer ingrediente farmacéuticamente activo es acetato de desmopresina.
7. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque las perlas de liberación controlada comprenden un núcleo (1) de un material inerte soluble en agua, insoluble en agua o hinchable en agua que tienen (i) en el núcleo (1) una capa de recubrimiento sellador interior opcional (2) de un polímero sustancialmente insoluble en agua o sustancialmente soluble en agua; (ii) una capa que contiene fármaco interior (3) que cubre el núcleo (1) o una capa de recubrimiento sellador interior (2) y que contiene el segundo ingrediente activo; y (iii) en la capa que contiene fármaco interior (3) una capa de membrana exterior (5) de un polímero efectivo para la liberación controlada del segundo ingrediente activo de la capa que contiene fármaco interior (3).
8. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el núcleo (1) es una esfera de azúcar soluble en agua.
9. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el núcleo (1) es un núcleo de celulosa microcristalina hinchable en agua.
10. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizada porque la cantidad de la capa de recubrimiento sellador interior (2) constituye de aproximadamente 4 a aproximadamente 15% (p/p) de la perla de liberación controlada.
11. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizada porque la cantidad de la capa que contiene fármaco interior (3) constituye de aproximadamente 5 a aproximadamente 25% (p/p) de la perla de liberación controlada.
12. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, caracterizada porque la cantidad de la capa de membrana exterior (5) constituye de aproximadamente 25 a aproximadamente 55% (p/p) de la perla de liberación controlada.
13. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, caracterizada porque la capa de membrana exterior (5) es revestida con una capa de polímero adicional (6) de un recubrimiento con permeabilidad dependiente del pH.
14. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, caracterizada porque el polímero sustancialmente insoluble en agua de la capa de recubrimiento sellador interior (2) comprende etil-celulosa.
15. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14, caracterizada porque la capa que contiene fármaco interior (3) comprende hidroxipropilmetil-celulosa como agente aglutinante.
16. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 15, caracterizada porque la capa de membrana exterior (5) efectiva para la liberación controlada del segundo ingrediente activo comprende una combinación de hidroxipropilmetil-celulosa y etil-celulosa.
17. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque el segundo ingrediente activo es un compuesto antimuscarínico.
18. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el compuesto antimuscarínico se selecciona de tolterodina, el metabolito 5-hidroximetilo de tolterodina, el (S)-enantiómero de tolterodina, el metabolito 5-hidroximetilo del (S)-enantiómero de tolterodina, el racemato de tolterodina, sus formas de profármaco y sales farmacológicamente aceptables de los mismos.
19. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el compuesto antimuscarínico es tolterodina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma.
20. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el compuesto antimuscarínico es tartrato de tolterodina.
21. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la fracción de tartrato de tolterodina que es liberada in vitro no es mayor que aproximadamente 40% después de 1 hora, de aproximadamente 35 a aproximadamente 85% después de 3 horas y no es menor que aproximadamente 65% después de 7 horas.
22. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, en donde dicha composición es para usarse en el tratamiento de la vejiga hiperactiva.
-23. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, en donde dicha composición es para usarse en el tratamiento de la vejiga hiperactiva con nicturia.
24. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, en donde dicha composición es para usarse en el tratamiento de la vejiga hiperactiva con nicturia en mujeres.
25. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque el segundo ingrediente activo es un alfa-bloqueador selectivo.
26. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el a-bloqueador selectivo es tamsulosina, una forma de profármaco de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
27. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizada porque está en una forma de dosificación oral.
28. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque está adaptada para la administración sublingual.
29. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizada porque se puede obtener al: (i) mezclar las perlas de liberación controlada con una preparación líquida que comprende el primer ingrediente activo y uno o más agentes formadores de matriz en un solvente para formar una mezcla; (ii) sublimar el solvente de la mezcla.
30. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque la sublimación se lleva a cabo por medio del secado por congelamiento de la preparación.
31. Un proceso para preparar una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende sublimar un solvente de una preparación líquida que comprende un primer ingrediente farmacéuticamente activo, uno o más agentes formadores de matriz, comprimidos de liberación controlada que comprenden un segundo ingrediente farmacéuticamente activo y un solvente.
32. Un proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la sublimación se lleva a cabo por medio del secado por congelamiento de la preparación líquida.
33. Un proceso de conformidad con la reivindicación 31 o 32, caracterizado porque el solvente es agua.
34. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende los pasos que consisten en: (a) preparar una mezcla que comprende un primer ingrediente activo, perlas de liberación controlada que comprenden un segundo ingrediente activo, uno o más agentes formadores de matriz y un solvente; (b) congelar la solución; (c) sublimar el solvente de la solución congelada, en donde la composición farmacéutica obtenida de esta manera se desintegra dentro de 30 segundos al contacto con un medio acuoso estandarizado.
35. Un proceso de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la composición se desintegra dentro de 10 segundos al contacto con un medio acuoso estandarizado.
36. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31 a 35, caracterizado porque la composición es una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28.
37. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21 para usarse en el tratamiento de vejiga hiperactiva, nicturia o una combinación de las mismas en un sujeto.
38. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, en donde el sujeto es una mujer.
39. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 25-26 para usarse en el tratamiento de hiperplasia prostética benigna en un sujeto.
40. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 39, en donde el sujeto es un hombre.
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