MXPA00002884A - Unidades de dosificacion recubiertas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a unidades de dosificación, tales como núcleos y gránulos de tableta, que contienen una composición que comprende un esteroide que tiene dosátomos de hidrógeno en la posición 3 de la estructura del esteroide. Mientras un proceso convencional de recubrimiento de azúcar involucra la aplicación de varias capas que incluyen, como una capa superficial, una cubierta de azúcar, se encontróque una cubierta de sello tal como la que se usa normalmente en un proceso de recubrimiento con azúcar se puede usar como la capa superficial para el propósito de evitar la transferencia del esteroide fuera de la composición. A partir de este uso novedoso de una cubierta desello, resultan unidades novedosas de dosificación. El proceso es ventajoso, ya que requiere menos pasos que antes.

Description

UNIDADES DE DOSIFICACIÓN RECUBIERTAS La invención pertenece a una unidad de dosificación que contiene una composición que comprende un esteroide que tiene dos átomos de hidrógeno en la posición 3 de la estructura del esteroide, tal como desogestrel, alilestrenol, etilestrenol, o Hnestrenol, la unidad de dosificación estando recubierta con una capa superficial que sirve para evitar la transferencia del esteroide fuera de la composición. Tales unidades de dosificación son conocidas a partir de EP 0 659 432, en donde se aplica una cubierta de azúcar como la capa superficial. Una cubierta de azúcar en si misma es un recubrimiento conocido para cubrir sabores y olores desagradables, para proteger un ingrediente de la descomposición como resultado de ta exposición al aire, luz, o humedad, o para mejorar la apariencia de la tableta y para incrementar el atractivo estético. Como se describió, se encontró que la cubierta de azúcar resolvía otro problema, a saber, el de la tendencia de compuestos activos apolares, tales como los esteroides anteriores, para transferirse fuera de las tabletas y granulos que los constituyen. Las unidades de dosificación recubiertas de la EP 0 659 432 están descritas para ser preparadas mediante un proceso que comprende, después de la fabricación convencional de núcleos de tableta y granulos, los pasos de sellado opcional, seguidos por sub-recubrimiento, hechura de jarabe, acabado y opcionalmente, pulido. El paso de sellado se refiere a la aplicación de una cubierta . de sello directamente sobre los núcleos de tableta y granulos. Este paso es una parte regular de procesos de recubrimiento con azúcar tal como se describe en Remington's (18a edición, A. R. Gennaro ed. , Mack Publishing Co. Easton, PA. 1990), páginas 1667-1668. En tales procesos ta cubierta de sello sirve principalmente al propósito de separar los ingredientes de tableta y agua, que es un constituyente principal de la formulación de recubrimiento usada posteriormente. Una función secundaria es reforzar el núcleo de tableta. Se ha encontrado ahora que las unidades de dosificación recubiertas del tipo anterior pueden hacerse en una manera más económica, mientras que aun previenen la transferencia det esteroide fuera de ia composición. De manera sorprendente, para la cubierta de sello antes mencionada cuando se usa como una capa final, es decir, como una capa superficial que recubre la unidad de dosificación, sirve adecuadamente para este propósito. Por lo tanto, la invención es una unidad de dosificación del tipo anterior, con la capa superficial que es una cubierta de sello como se usa normalmente en un proceso de recubrimiento con azúcar, aludida de aquí en adelante como "cubierta de sello" brevemente. Así, la invención reside en un producto final farmacéutico novedoso que tiene, como su superficie externa, una capa que ha sido conocida solamente como una capa intermedia en lugar de cómo una capa final. Se ha encontrado que una cubierta de sello evita casi completamente que el esteroide del tipo anterior se transfiera fuera de la unidad de dosificación. En otro respecto, la invención reside en un proceso más económico para preparar una unidad de dosificación recubierta que comprende hacer una unidad de dosificación que contiene una composición que comprende un esteroide que tiene dos átomos de hidrógeno en la posición 3 de la estructura del esferoide, y sujetar la unidad de dosificación a pasos de recubrimiento que comprenden la aplicación de una cubierta de sello. Para la invención, siendo conocido tal proceso, es que cualesquiera pasos de recubrimiento adicionales después de la aplicación de la cubierta de sello se abstienen. Así, la invención reside en un proceso de tipo conocido, en donde, de manera sorprendente, un paso considerado en la técnica por ser crucial, se puede evitar. En otro respecto aun, ta invención reside en el inesperado nuevo uso de una cubierta de sello conocida por sí misma así, la cubierta de sello aplicada sobre una unidad de dosificación que contiene una composición que comprende un esteroide que tiene dos átomos de hidrógeno en la posición 3 de la estructura del esteroide, se usa para el propósito de evitar la transferencia det esteroide fuera de la composición. La tendencia del compuesto activo apolar para transferirse fuera de la composición es de preocupación particular cuando los núcleos de tableta o granulos comprenden dosificaciones muy bajas de dichos compuestos activos apolares. Este es el caso de tabletas y granulos que comprenden el progestagen desogestrel, alilestrenol, etilestrenol, o linestrenol. Las tabletas que tienen desogestrel como ingrediente activo comprenden usualmente 25-150 aeg, y típicamente 25, 50, 75, 100 o 150 asg de desogestrel. Las tabletas que tienen alilestrenol como ingrediente activo comprenden usualmente 10-75 mg, y típicamente 25 mg de alilestrenol, y las tabletas que tienen etilestrenol o linestrenol como ingrediente activo comprenden usualmente 0.5-10 mg, y típicamente 2.0 o 2.5 mg de etiiestrenol o linestrenol. Para el desogestrel, alilestrenol, etilestrenol o linestrenol, ios cuales se usan como ingrediente activo en drogas anticonceptivas o de H RT (terapia de reemplazo de hormonas), esto no es aceptable en vista de su seguridad y confiabilidad. Una pérdida de por ejemplo 10% de la substancia activa dentro de la vida en estante tiene, por lo tanto, un efecto dramático en la cantidad de ingrediente activo en la tableta, y podría conducir a una tableta que tiene menos que la cantidad de umbral de activo ingrediente para ejercer actividad completa. Se ha encontrado ahora que el recubrimiento de azúcar puede usarse para otros propósitos además de prevenir que la humedad entre a la tableta o granulo; también se puede usar para evitar la transferencia de un esteroide que tiene dos átomos de hidrógeno en la posición 3 del esqueleto del esteroide, tal como desogestrel, alilestrenol, etilestrenol o linestrenol de la tableta o granulo hacia el entorno. La unidad de dosificación recubierta con azúcar aparte del esteroide que tiene dos átomos de hidrógeno en la posición 3 de la estructura del esteroide, tal como desogestrel, alilestrenol, etilestrenol o linestrenol puede comprender además un estrógeno. Ejemplos de estrógenos incluyen etinil estradiol, ß-estradiol, mestranol (17-á-etinil estradiol 3-metiléter), estrona, estradiol, valerato de estradiol y otros esteres de estradiol, y otros compuestos con actividad estrogénica. El etinilestradiol y ß-estradiol son el estrógeno preferido. Como se usa en ia presente, "transferencia" incluye cualquier proceso en el cual el esteroide que tiene dos átomos de hidrógeno en la posición 3 del esqueleto del esteroide deja prematuramente ta unidad de dosificación. El término "unidad de dosificación" se refiere generalmente a unidades discretas físicamente adecuadas como dosificaciones unitarias para humanos o animales, cada una conteniendo una cantidad predeterminada de material activo (v. g., estrógeno y/o desogestrel) calculada para producir el efecto deseado. Ejemplos de tales unidades de dosificación son tabletas, granulados, polvos y pildoras. Los métodos y composiciones para hacer varios excipientes y granulos de unidades de dosificación son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, métodos y composiciones para hacer tabletas y pildoras están descritos en Remington's (18a edición, A. R. Qennaro Ed. , Mack Publishing Co. Easton, Pa. 1990), en las páginas 1633 a 1665. La concentración de esteroide o esteroides incluidos en la mezcla para tableteo, y eventualmente para la unidad de dosificación, dependerá por supuesto de la potencia del esteroide en particular, su uso pretendido, y la masa eventual de la unidad de dosificación. La cantidad de un esteroide o esteroides usada en una unidad de dosificación será bien conocida por aquellos expertos en la técnica. Un núcleo o granulo de tableta de acuerdo con la invención comprende típicamente un diluyente y opcionalmente un aglutinante. De preferencia, el núcleo o granulado de tableta incluirá también un agente desintegrante. Los diluyentes o "excipientes de carga" son agentes agregados a las unidades de dosificación para incrementar el volumen de los granulos y las unidades de dosificación resultantes. El diluyente preferido para uso en este respecto es lactosa. Otros diluyentes incluyen manítol, sorbitol, celulosa, xilitol, dextrosa, fructuosa, fosfato de calcio, NaCaPO4, sacarosa y sus mezclas. El diluyente típicamente repondrá de 70 a 95% en peso de los granulos cargados con esteroide resultantes. Los aglutinantes son agentes usados para impartir propiedades de cohesión a los granulos, lo que resulta en unidades de dosificación más estables físicamente, e incluyen hidroxipropilcelutosa, amilopéctina, almidón, povidone (polivinilpirrolidona), hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina, y aglutinantes con base en almidón. El aglutinante preferido para uso con ia invención es amilopéctina. El aglutinante constituirá típicamente de 0.5 a 5% en peso de los núcleos o granulos de tableta cargados con esteroide resultantes. Agente desintegrante o "desintegradores" son substancias o mezclas de substancias agregadas a una tableta para facilitar su rompimiento o desintegración después de su administración. Típicamente tales agentes son almidones modificados o sin modificar, arcillas, PVP entrelazado, celulosas modificadas o sin modificar, gomas o gel de algas. Los agentes más preferidos actualmente son almidón de maíz, almidón de papa y almidón de trigo. Los desintegradores constituirán típicamente desde 5 hasta 50%, de preferencia de 5 a 15%, en peso de la mezcla de tableteo resultante. La mezcla para tableteo puede prepararse en un mezclador. Sin embargo, la mezcla para tableteo puede hacerse también en un granulador de cama fluidizada, y después agregada más tarde al mezclador para cargado posterior con esteroide. Los mezcladores para uso con la invención son fácilmente disponibles comercialmente y son capaces de mezclar los ingredientes secos con un solvente que contiene el esteroide o esteroides. Los mezcladores al vacío que están cerrados al entorno externo son preferidos por razones de seguridad de tos obreros y ambientales puesto que el solvente no se libera a la atmósfera y puede ser recolectado para reuso. La porción "húmeda" agregada al portador consistirá de preferencia del esteroide o esteroides, un antioxidante, y un lubricante todos disueltos o suspendidos en un solvente. Los lubricantes son agentes que mejoran el régimen de flujo de la granulación de tableta, evitan la adhesión del material de tableta a la superficie de dados y punzonadores, reducen la fricción interpartículas, facilitan la expulsión de las tabletas de la cavidad de la matriz. Lubricantes usados comúnmente son talco, ácidos grasos de cadena larga, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio, polietilén glicol, ácido palmítico, y aceites vegetales hidrogenados. El lubricante constituirá típicamente de 0.25 a 3% en peso de los granulos resultantes. Los solventes para uso con la invención son de preferencia aquellos que tienen un punto de ebullición suficientemente bajo a las presiones alcanzables en el mezclador a vacío para evaporarlos durante el proceso. Estos incluyen acetona, diclorometano, etanol, metanol, isopropanol, y sus mezclas. Cuando es miscible con estos solventes orgánicos se pueden mezclar con agua. El aglutinante no necesita ser muy soluble en el solvente. Se usará una cantidad suficiente de solvente para disolver el esteroide o esteroides, y cuando se encuentre presente el lubricante y antioxidante, y para humectar el portador sin afectar las propiedades de flujo. Así la cantidad de solvente usada en el proceso dependerá de las características de potencia y solubilidad del esteroide o esteroides en particular en el solvente particular, la solubilidad de los otros componentes en el solvente, y el tamaño del lote del portador a ser humedecido. Los solventes constituirán típicamente desde 5 hasta 20% en peso de la mezcla de solución y portador. Después de la eliminación del solvente, un mejorador de flujo se mezcla de preferencia con la mezcla para tableteo cargada con droga. El mejorador de flujo (v. g. , talco o dióxido de silicio coloidal) actúa para evitar que la mezcla para tableteo se aglutine. Los mejoradores de flujo constituirán típicamente desde 0.1 hasta 3% en peso de ta mezcla resultante.

El uso de otros aditivos convencionales o "excipientes adicionales", v. g. , colorantes, estabilizadores o antioxídantes, está contemplado. Los estabilizadores tales como EDTA, potietilén glicol (PEG), y hidroxitotuepo butilado (BHT), pueden ser incluidos también si se desea, aunque no se requieren. El antioxidante más preferido actualmente para uso con la invención es dl-á-tocoferol. Otros agentes medicinales (v. g. , á-estradiol) pueden incluirse también en la formulación. La mezcla para tableteo puede obtenerse también mediante un proceso libre de solventes. Los ingredientes activos se pueden mezclar en seco, por ejemplo con lactosa rociada en seco, para obtener una mezcla para tableteo libre de cantidades de traza de solvente. Procesos adecuados para mezclar en seco desogestrel se describen inter alia en la PEU 3,432,507 y la EP-A-503,521 , las cuales incluyen por referencia. La mezcla para tableteo puede ser tableteada después por medios bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Para la capa de recubrimiento de acuerdo con ta presente invención se pueden usar aquellas substancias y composiciones que se aplican normalmente como una cubierta de sello. Las cubiertas de sello usadas en procesos de recubrimiento con azúcar consisten usualmente de soluciones alcohólicas (aproximadamente de 10 a 30% de sólidos) de resinas tales como sheltac, zeína, ftalato acetato de celulosa, o ftalato acetato de potivinilo. Se usa de preferencia sheltac en la forma de una formulación con base shellac que contiene polivinilpirrolidona. Otras soluciones poliméricas adecuadas se pueden usar como una cubierta de sello, tal como un copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo y éster de ácido metacrílico (Eudragit®). La cubierta de sello es de preferencia Eudragit® E12.5 o Sepifilm® SN. El último es una composición que comprende int.al.shellac. De acuerdo con la invención, se hace uso de tal cubierta de sello, aplicada sobre una unidad de dosificación que contiene una composición que comprende un esteroide como se describe antes en la presente, para et propósito de evitar la transferencia del esteroide fuera de la composición. Aunque los mejores resultados se obtuvieron cuando se usa Eudragit®, el cual por lo tanto, es la cubierta de sello más preferida usada como una capa de recubrimiento, la invención reside en principio en el hallazgo de que las cubiertas de sello se pueden usar en general para dicho propósito. La capa de recubrimiento se puede aplicar usando el mismo aparato que en un proceso de recubrimiento con azúcar. Como se describe en la EP 659 432, esto sería una instalación en la cual se pueden controlar estrechamente temperatura, humedad y polvo. Se usan grandes bandejas para recubrimiento, de preferencia de acero inoxidable y usualmente de aproximadamente 1 m de diámetro y 75 cm de profundidad. También son trabajables muchas otras variaciones y tamaños. En particular, tas bandejas Accela-Cota y Pellegrini conocidas en la técnica representan un diseño adecuado de bandeja. Por lo tanto, el proceso de la presente invención se puede llevar a cabo como un proceso de recubrimiento con azúcar el cual es terminado en una etapa temprana, a saber, después de la aplicación de una cubierta de sello. Por lo menos son necesarias usualmente dos cubiertas de sello, pero se pueden aplicar tantas como seis o más cubiertas de sello. Se pueden agregar compuestos en polvo como talco libre de asbestos para evitar que los núcleos y granulos de tableta se adhieran entre ellos y a la bandeja durante el recubrimiento de sello. La invención se ilustra adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 Se produjeron tabletas recubiertas con núcleos de amilopectina de 80 mg que tienen un diámetro de 6 mm y un radio de curvatura de 9 mm.

La composición de los núcleos está dada en la Tabla. La capa de recubrimiento fue de Eudragit® E12.5: 12.5% de metacrilato de dimetilaminoetilo y copolímero de éster de ácido metacrílico, 87.5% de 2-propanol. Et granulado activo de amilopectina se produjo en una escala de 50 kg usando el método descrito en la EP 659 432. Se usó un 3% de exceso de los activos para corregir las pérdidas en la escala de 50 kg. El granulado se comprimió en tabletas que tienen las dimensiones indicadas más abajo.

Tabla: Composición de Núcleos Una cantidad de 3 kg de los núcleos de tableta se cargó en una bandeja de recubrimiento con azúcar. Se agregaron a la cama giratoria de tabletas, en cantidades de aproximadamente 90 g, 360 g de una solución de 45 g del copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo y éster del ácido metacrílico en 2-propanol. Se agregó talco en seco para evitar la adherencia de los núcleos de tableta. Subsecuentemente, los núcleos de tableta se descargaron y secaron a 30° C durante una noche. La composición de la capa de recubrimiento se calculó que fue de 1.20 mg de copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo y éster del ácido metacrílico y 4.80 mg de talco. La cantidad de desogestrel transferida fuera de las tabletas se determinó con una prueba de sublimación. En esta prueba las tabletas fueron almacenadas durante 72 horas a una presión de 150 mbar, a una temperatura de 70° C, y se midió la transferencia de desogestrel de la tableta. El porcentaje medido de desogestrel transferido de las tabletas fue de 0.3%.

Ejemplo 2 Se produjeron tabletas recubiertas con los mismos núcleos de amilopectina que en el Ejemplo 1 y que tienen la misma composición.

La capa de recubrimiento fue Sepifilm®* SN.shetlac 20-26%, monoglicéridos acetilados 7-1 1 %, polivinitpirrolidona K30<5%, alcohol etílico 60-70%. Se cargó una cantidad de 3 kg de los núcleos de tableta en una bandeja de recubrimiento con azúcar. Se agregaron a la cama giratoria de tabletas, en cantidades de aproximadamente 90 g, 260 g de Sepifilm SN. Se agregó talco para evitar la adherencia de los núcleos de tableta. Subsecuentemente, los núcleos de tableta se descargaron y secaron a 30° C durante una noche. La composición de la capa de recubrimiento se calculó que fue de 2.40 mg de shellac, monoglicéridos acetilados y polivinilpirrolidona K30, y 4.80 mg de talco. La cantidad de desogestrel transferida fuera de las tabletas se determinó como antes. El porcentaje medido de desogestrel transferido de las tabletas fue de 0.7%.

Ejemplo 3 (comparativo) Se produjeron tabletas que tienen la misma composición y dimensiones que en los ejemplos precedentes. Se omitió el proceso de recubrimiento, para producir tabletas sin recubrimiento. La cantidad de desogestrel transferida fuera de las tabletas se determinó como antes. El porcentaje medido de desogestrel transferido de las tabletas fue de 13.9%.

Claims (8)

1. REIVI NDICACIONES 1. Una unidad de dosificación que contiene una composición que comprende un esteroide que tiene dos átomos de hidrógeno en la posición 3 de la estructura del esteroide, la unidad de dosificación que está recubierta con una capa superficial externa ta cual sirve para evitar la transferencia del esteroide fuera de la composición, caracterizada porque la capa superficial externa es una cubierta de sello del tipo normalmente usada en procesos de recubrimiento con azúcar, el cual es una resina diferente a HPMC o un copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo y éster del ácido metacrílico, la capa de sello que se aplica directamente sobre la unidad de dosificación.
2. 2, Una unidad de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada porque la cubierta de sello es una composición que comprende shellac.
3. 3. Una unidad de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el esteroide es desogestrel, alilestrenol, etitestrenol o linestrenol.
4. 4. Una unidad de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composición comprende además un estrógeno.
5. 5. Una unidad de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque es un núcleo o gránulode tableta.
6. 6. Un proceso para preparar una unidad de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende hacer una unidad de dosificación que comprende un esteroide que tiene dos átomos de hidrógeno en la posición 3 de la estructura det .esteroide y sujetar la unidad de dosificación a pasos de recubrimiento que comprenden la aplicación de una cubierta de sello, caracterizado porque se abstiene de cualesquiera pasos adicionales después de la aplicación de fa cubierta de sello.
7. 7. El uso de una cubierta de sello del tipo normalmente usada en procesos de recubrimiento con azúcar, el cual es una resina diferente a HPMC o un copolímero de metacrilato de dimetilaminoetito y éster del ácido metacrílico, aplicada sobre la unidad de dosificación que contiene una composición que comprende un esteroide que tiene dos átomos de hidrógeno en la posición 3 de la estructura del esteroide, para el propósito de evitar la transferencia del esteroide fuera de la composición.
8. 8. Un método para hacer una unidad de dosificación recubierta que contiene una composición que comprende un esteroide que tiene dos átomos de hidrógeno en la posición 3 de la estructura del esteroide, el método que comprende la aplicación de una cubierta de sello del tipo normalmente usada en procesos de recubrimiento con azúcar, el cual es una resina diferente a HPMC o un copolímero de metacrilato de dimetiiaminoetilo y éster del ácido metacrílico, caracterizado porque la cubierta de sello se aplica para el propósito de evitar la transferencia del esteroide fuera de la composición.