NL1030012C2

NL1030012C2 - Chinolineverbindingen.

Info

Publication number: NL1030012C2
Application number: NL1030012A
Authority: NL
Inventors: David Austen Perry; Roger Benjamin Ruggeri; Mary Theresa Didiuk; Ryan Michael Kelley
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2004-09-23
Filing date: 2005-09-22
Publication date: 2006-11-21
Also published as: US20070149567A1; AR054085A1; PE20060819A1; UY29124A1; GT200500264A; TW200616964A; NL1030012A1; WO2006033004A1

Description

5 «» *

Chinolineverbindingen 10 Achtergrond van de uitvinding

Deze uitvinding heeft betrekking op chinolineverbindingen, farmaceutische preparaten die zulke remmers bevatten en de toepassing van zulke remmers om bepaalde lipide-gehaltes in het plasma, waaronder hogedichtheidlipoproteï-15 ne (HDL)-cholesterol, te verhogen en bepaalde andere lipi-degehaltes in het plasma, zoals lagedichtheidlipoproteïne (LDL)-cholesterol en triglyceriden, te verlagen, en bijgevolg ziekten te behandelen, die door lage gehaltes aan HDL-cholesterol en/of hoge gehaltes aan LDL-cholesterol en 20 triglyceriden worden beïnvloed, zoals atherosclerose en cardiovasculaire ziekten bij bepaalde zoogdieren (d.w.z. die zoogdieren welke CETP in hun plasma bezitten), waaronder de mens.

Atherosclerose en de ermee verbonden kransslagader-25 ziekte (CAD) is de voornaamste oorzaak van mortaliteit in de geïndustrialiseerde wereld. Ondanks pogingen om secondaire risicofactoren (roken, obesitas en gebrek aan lichaamsbeweging) te modificeren en behandeling van dyslipi-demie met wijziging van het dieet en geneesmiddeltherapie, 30 blijft coronaire hartziekte (CHD) de belangrijkste doodsoorzaak in de V.S., waarbij cardiovasculaire ziekte de oorzaak is van 44% van alle sterfgevallen, waarbij 53% van deze sterfgevallen in verband staan met atherosclerotische coronaire hartziekte.

35 Aangetoond is dat het risico voor de ontwikkeling van deze aandoening sterk in verband staat met bepaalde lipi-degehaltes in het plasma. Hoewel verhoogd LDL-cholesterol __ 1030012 L « -- —^^^ 2 de meest herkende vorm van dyslipidemie is, is verhoogd LDL-cholesterol volstrekt niet de enige significante met lipide geassocieerde stof die bijdraagt aan CHD. Een lage HDL-cholesterol is ook een bekende risicofactor voor CHD 5 (D.J. Gordon c.s.,: "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), T_9: 8- 15) .

Hoge LDL-cholesterol- en triglyceridegehaltes zijn positief gecorreleerd, en hoge gehaltes aan HDL-cholesterol 10 zijn negatief gecorreleerd met het risico voor het ontwikkelen van cardiovasculaire ziekten. Dyslipidemie is dus niet een eenheidsrisicoprofiel voor CHD, maar kan uit een of meer lipideafwijkingen zijn samengesteld.

Van de vele factoren die het plasmagehalte van deze 15 ziekteafhankelijke principes regelen, beïnvloedt de cho-lesterylester-transfer-eiwit (CEPT)-activiteit alle drie.

De rol van dit plasmaglycoproteïne van 70.000 dalton dat men aantreft bij een aantal diersoorten, waaronder de mens, is het overdragen van cholesterylester en triglyce-20 ride tussen lipoproteïnedeeltjes, waaronder hogedichtheid lipoproteïnen (HDL), lagedichtheid lipoproteïnen (LDL), zeerlagedichtheidlipoproteïnen (VLDL) en chylomicronen.

Het nettoresultaat van de CETP-activiteit is een verlaging van HDL-cholesterol en een toename van LDL-cholesterol.

25 Men neemt aan dat dit effect op het lipoproteïneprof iel pro-atherogeen is, vooral bij patiënten wier lipideprofiel een verhoogd risico voor CHD vormt.

Er bestaan momenteel geen geheel bevredigende HDL-verhogende therapieën. Niacine kan HDL significant verho-30 gen, maar heeft ernstige tolerantieproblemen die de com-pliantie verminderen. Fibraten en de HMG-CoA-reductase-reramers verhogen HDL-cholesterol, maar bij sommige patiënten is het resultaat een bescheiden verhoging (~ 10-12%). Dientengevolge is er een onbeantwoorde medische behoefte 35 aan een goedgekeurd therapeutisch middel dat het HDL-gehalte in plasma verhoogt, als gevolg waarvan de progressie van atherosclerose wordt omgekeerd of vertraagd.

1030012 t 1 3

Aldus zijn er, hoewel er een verscheidenheid van anti-atherosclerosetherapieën bestaat, in dit gebied van de techniek een voortdurende behoefte aan en een voortdurend onderzoek naar alternatieve therapieën.

5

Samenvatting van de uitvinding

Deze uitvinding heeft betrekking op verbindingen die worden gekozen uit de groep: 4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl-10 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isopropylester; (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline- 1-carbonzuur-isopropylester; 15 (2R,4R,4aR)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)- methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuur-isopropylester; {2R,4S,4aS)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)- ^ methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-20 1-carbonzuur-isopropylester; (2R,4S,4aR)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuur-isopropylester; 4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl-25 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-n-propylester; (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuur-n-propylester ; 30 (2R,4R,4aR)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)- methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuur-n-propylester; (2R,4S,4aS)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-35 1-carbonzuur-n-propylester; 1 03 0012' I i 4 (2R,4S,4aR)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuur-n-propylester; 4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl-5 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isobutylester; (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuur-isobutylester; 10 (2R,4R,4aR)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)- methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuur-isobutylester; (2R,4S,4aS)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-15 1-carbonzuur-isobutylester; (2R,4S,4aR)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuur-isobutylester; 4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)methyl]-2-20 cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isopropylester; (2S,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-methyl]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isopropylester; 25 (2S,4R,4aR)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)- methyl]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydrö-2H-chinoline-l-carbonzuur-isopropylester; (2S,4S,4aS)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-methyl]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-30 chinoline-l-carbonzuur-isopropylester; (2 S,4S,4aR)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-methyl]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isopropylester; 4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)methyl]-2-35 methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester; 1030012 4 ·.

5 (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester; (2R,4R,4aR)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-5 methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester; (2R,4S,4aS)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester; 10 (2R,4S,4aR)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)- i methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester; 4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-15 carbonzuur-isopropylester; (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuur-isopropylester; (2R,4R,4aR)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-20 methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isopropylester; (2R,4S,4aS)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isopropylester; 25 (2R,4S,4aR)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)- methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-' chinoline-l-carbonzuur-isopropylester; 4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-30 carbonzuur-n-propylester; (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-n-propylester; (2R,4R,4aR)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-35 methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuur-n-propylester; 1030012 4 f 6 (2R,4S,4aS)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-n-propylester; (2R,4S,4aR)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-5 methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-n-propylester; 4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-t-butylester; 10 (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)- methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-t-butylester; (2R,4R,4aR)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-15 chinoline-l-carbonzuur-t-butylester; (2R,4S,4aS)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-t-butylester; (2R,4S,4aR)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-20 methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-t-butylester; 4-[Amino-(3,5-dichloorfenylmethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester; 25 (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-dichloorfenylmethyl]-2- ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-i carbonzuur-ethylester; (2R,4R,4aR)-4-[Amino-(3,5-dichloorfenylmethyl]-2-ethy1-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-30 carbonzuur-ethylester; (2R,4S,4aS)-4-[Amino-(3,5-dichloorfenylmethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester; (2R,4S,4aR)-4-[Amino-(3,5-dichloorfenylmethyl]-2-35 ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester; 1030012 7 .

( I

4-[Amino-(3-chloor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester; (2R, 4R,4aS)-4-[Amino-(3-chloor-5-trifluormethylfenyl)-5 methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuur-ethylester; (2R,4R,4aR)-4-[Amino-(3-chloor-5-trifluormethylfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuur-ethylester; 10 (2R,4S,4aS)-4-[Amino-(3-chloor-5-trifluormethylfenyl)- methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuur-ethylester; en (2R,4S,4aR)-4-[Amino-(3-chloor-5-trifluormethylfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-15 1-carbonzuur-ethylester, of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug.

Bovendien verschaft de onderhavige uitvinding werkwijzen voor het behandelen van atherosclerose, kransslagader-20 ziekte, coronaire hartziekte, coronaire vasculaire ziekte, periferale vasculaire ziekte, dyslipidemie, hyperbetali-poproteïnemie, hypoalfalipoproteïnemie, hypercholesterole-mie, hypertriglyceridemie, familiaire hypercholesterolemie of myocardiaal infarct bij een zoogdier door middel van 25 het aan een zoogdier dat een dergelijke behandeling nodig heeft, toedienen van een atherosclerose, kransslagader-ziekte, coronaire hartziekte, coronaire vasculaire ziekte, periferale vasculaire ziekte, dyslipidemie, hyperbetali-poproteïnemie, hypoalfalipoproteïnemie, hypercholesterole-30 mie, hypertriglyceridemie, familiaire hypercholesterolemie of myocardiaal infarct behandelende hoeveelheid van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding, of een farmaceutisch aanvaardbare vorm van die verbinding.

Bovendien verschaft de onderhavige uitvinding farma-35 ceutische preparaten die een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding, of een farmaceutisch aanvaardbare vorm van die ver- 1030012

f I

8 binding en een farmaceutisch aanvaardbaar hulpmiddel, ver-dunningsmiddel of farmaceutisch aanvaardbare drager omvatten .

Bovendien verschaft de onderhavige uitvinding farma-5 ceutische preparaten voor de behandeling van atherosclero-se, kransslagaderziekte, coronaire hartziekte, coronaire vasculaire ziekte, periferale vasculaire ziekte, dyslipi-demie, hyperbetalipoproteïnemie, hypoalfalipoproteïnemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, familiaire hy-10 percholesterolemie of myocardiaal infarct bij een zoogdier, die een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding, of een farmaceutisch aanvaardbare vorm van genoemde verbinding en een farmaceutisch aanvaardbaar hulpmiddel, verdunningsmid-15 del of farmaceutisch aanvaardbare drager omvatten.

Bovendien verschaft de onderhavige uitvinding farmaceutische combinatiepreparaten, omvattende: een therapeu tisch werkzame hoeveelheid van een samenstelling, omvattende : 20 een eerste verbinding, welke eerste verbinding een verbinding volgens de onderhavige uitvinding of een farmaceutisch aanvaardbare vorm van die verbinding is; een tweede verbinding, welke tweede verbinding een HMG-CoA-reductase-remmer, een MTP/Apo-B-secretie-remmer, 25 een PPAR-modulator, een galzuurheropnameremmer, een cho-lesterolabsorptieremmer, een cholesterolsyntheseremmer, een fibraat, niacine, niacine met langzame afgifte, een combinatie van niacine en lovastatine, een ionenuitwisse-lingshars, een antioxidans, een ACAT-remmer of een gal-30 zuursequestrant (bij voorkeur een HMG-CoA-reductase-remmer, een PPAR-modulator, lovastatine, simvastatine, pravastatine, fluvastatine, atorvastatine, rivastatine, rosuvastatine .of pitavastatine) is; en een farmaceutisch hulpmiddel, verdunningsmiddel of 35 farmaceutische drager. Dit preparaat kan worden gebruikt om de voornoemde ziekten, waaronder atherosclerose, te behandelen.

1030012

* I

9

De onderhavige uitvinding verschaft ook een kit voor het bereiken van een therapeutisch effect bij een zoogdier, omvattende, tezamen verpakt: een eerste therapeu tisch middel, omvattende een therapeutisch werkzame hoe-5 veelheid van een verbinding volgens conclusie 1, 8, 12 of 13, een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van die verbinding of van die prodrug en een farmaceutisch aanvaardbare drager, een tweede therapeutisch middel, omvattende een therapeutisch werkzame hoeveelheid 10 van een MHG-CoA-reductase-remmer, een PPAR-modulator, een cholesterolabsorptieremmer, een cholesterolsyntheseremmer, een fibraat, niacine, niacine met langzame afgifte, een combinatie van niacine en lovastatine, een ionenuitwisse-lingshars, een antioxidans, een ACAT-remmer of een gal-15 zuursequestrant en een farmaceutisch aanvaardbare drager en aanwijzingen voor het toedienen van genoemde eerste en tweede middelen teneinde het therapeutische effect te bereiken.

Het spreekt vanzelf dat zowel de bovenstaande algemene j 20 beschrijving als de onderstaande gedetailleerde beschrijving louter als voorbeeld en toelichting dienen en niet beperkend zijn voor de uitvinding, waarvoor uitsluitende rechten worden gevraagd 25 Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding

De onderhavige uitvinding kan gemakkelijker worden begrepen door middel van een verwijzing naar de onderstaande gedetailleerde beschrijving van karakteristieke uitvoeringsvormen van de uitvinding en de voorbeelden die daarin 30 zijn opgenomen.

Voordat de onderhavige verbindingen, preparaten en werkwijzen worden besproken en beschreven, wordt er op gewezen dat deze uitvinding niet is beperkt tot kenmerkende synthetische bereidingswerkwijzen die natuurlijk kunnen 35 variëren. Het spreekt ook vanzelf dat de terminologie die in dit document wordt gebruikt alleen voor het beschrijven 1030012 -------------- i ----! * i 10 van speciale uitvoeringsvormen dient en niet als beperkend is bedoeld.

De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de ver-5 bindingen volgens de onderhavige uitvinding. De zuren die worden gebruikt om de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de basische verbindingen volgens deze uitvinding te bereiden, zijn zuren die niet-toxische zuuradditiezouten vormen (d.w.z., zouten met farmacologisch aan-10 vaardbare anionen, zoals de hydrochloride-, hydrobromide-, hydrojodide-, nitraat-, sulfaat-, bisulfaat-, fosfaat-, zuurfosfaat-, acetaat-, lactaat-, citraat-, zuurcitraat-, tartraat-, bitartraat-, succinaat-, maleaat-, fumaraat-, gluconaat-, sacharaat-, benzoaat-, methaansulfonaat-, et-15 haansulfonaat-, benzeensulfonaat-, p-tolueensulfonaat- en pamoaat- (d.w.z., 1,l'-methyleenbis(2-hydroxy-3-naftoaat)- zouten).

De uitvinding heeft ook betrekking op basische addi-tiezouten van de verbindingen volgens de onderhavige uit-20 vinding. De chemische basen die als reagens kunnen worden gebruikt om farmaceutisch aanvaardbare basische zouten van die verbindingen volgens de onderhavige uitvinding die zuur van aard zijn te bereiden, zijn basen die niet-toxische basische zouten met zulke verbindingen vormen.

25 Zulke niet-toxische basische zouten omvatten, maar zijn niet beperkt tot, basen die zijn afgeleid van farmacologisch aanvaardbare kationen zoals alkalimetaalkationen (b.v. kalium en natrium) en aardalkalimetaalkationen (b.v. calcium en magnesium) , ammonium of in water oplosbare ami-30 neadditiezouten zoals N-methylglucamine (meglumine) en de lager-alkanolammoniumzouten en andere basische zouten van farmaceutisch aanvaardbare organische aminen.

De deskundige onderkent, dat bepaalde verbindingen volgens deze uitvinding een of meer atomen bevatten die in 35 een bepaalde stereochemische of geometrische configuratie voorkomen, waarbij stereo-isomeren en configuratie-isomeren worden verschaft. De uitvinding omvat al derge- 1030012 “ ----

i I

11 lijke isomeren en mengsels daarvan. De uitvinding omvat eveneens hydraten en solvaten van de verbindingen.

Wanneer de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding twee of meer stereogene centra hebben en de absolute 5 of relatieve stereochemie in de naam is weergegeven, duiden de aanduidingen R en S respectievelijk op elk stereo-geen centrum in oplopende numerieke volgorde (1, 2, 3 enz.) volgens de gebruikelijke IUPAC nummeringschema's voor elk molecuul. Wanneer de verbindingen volgens de on-10 derhavige uitvinding een of meer stereogene centra hebben en er geen stereochemie bij de naam of structuur wordt gegeven, spreekt het vanzelf dat de naam of structuur alle vormen van de verbinding omvat, waaronder de racemische vorm.

15 De verbindingen volgens deze uitvinding kunnen olefi- nische dubbele bindingen bevatten. Wanneer zulke bindingen aanwezig zijn, komen de verbindingen volgens de uitvinding in de cis- en transconfiguratie en als mengsels daarvan voor. De term "cis" duidt op de oriëntatie van twee sub-20 stituenten met een verwijzing naar elkaar en het vlak van de ring (hetzij beide "boven" hetzij beide "beneden") .

Analoog duidt de term "trans" op de oriëntatie van twee substituenten met betrekking tot elkaar en het vlak van de ring (waarbij de substituenten zich aan tegenoverliggende 25 zijden van de ring bevinden).

Alfa en bèta duiden op de oriëntatie van een'substitu-ent met betrekking tot het vlak van de ring. Bèta is boven het vlak van de ring en alfa is onder het vlak van de ring.

30 Deze uitvinding omvat ook isotoopgemerkte verbindin gen, die identiek zijn aan de verbindingen die door middel van de formules I en II worden beschreven, maar met dat verschil, dat een of meer atomen door een of meer atomen met een specifieke atoommassa of specifiek massagetal zijn 35 . vervangen. Voorbeelden van isotopen die in de verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden opgenomen, omvatten isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, zwa- 1030012 12 vel, fluor en chloor, zoals respectievelijk 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 18F en 36C1. Verbindingen volgens de on derhavige uitvinding, prodrugs daarvan en farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen of van de prodrugs 5 die deze isotopen en/of andere isotopen van andere atomen bevatten, vallen binnen de beschermingsomvang van deze uitvinding. Bepaalde isotoopgemerkte verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, bijvoorbeeld die verbindingen waarin radioactieve isotopen zoals 3H en 14C zijn opgeno-10 men, zijn geschikt bij geneesmiddel- en/of substraatweef-selverdelingsbepalingen. Aan getritieerde (d.w.z. 3H) en koolstof-14 (d.w.z. 14C) isotopen wordt vooral de voorkeur gegeven vanwege hun bereidingsgemak en detecteerbaarheid. Verder kan substitutie met zwaardere isotopen zoals deute-15 rium (d.w.z. 2H) bepaalde therapeutische voordelen ver schaffen die het resultaat zijn van grotere metabole stabiliteit, bijvoorbeeld een verhoging van in vivo halveringstijd of verminderde doseringseisen, en derhalve kunnen zij in bepaalde omstandigheden de voorkeur verdienen. 20 Isotoopgemerkte verbindingen volgens deze uitvinding en prodrugs daarvan kunnen in het algemeen worden bereid door middel van het uitvoeren van de werkwijzen die bij de schema's en/of bij de onderstaande voorbeelden zijn beschreven, door middel van het vervangen van een niet-25 isotoopgemerkt reagens door een gemakkelijk verkrijgbaar isotoopgemerkt reagens.

In beschrijving en de volgende conclusies wordt naar een aantal termen verwezen die als volgt worden gedefinieerd : 30 Zoals in dit document wordt gebruikt, duidt de term zoogdieren op alle zoogdieren die CETP in hun plasma bevatten, bijvoorbeeld konijnen en primaten zoals apen en de mens, waaronder mannen en vrouwen. Bepaalde andere zoogdieren b.v. honden, katten, vee, geiten, schapen en paar-35 den bevatten geen CETP in hun plasma en aldus zijn zij in dit document niet opgenomen.

1030012 I < , j 13

De term "behandelen", "behandel" of "behandeling" zoals in dit document wordt gebruikt, omvat preventieve ; (b.v. profylactische) en verzachtende behandeling.

; Met "farmaceutisch aanvaardbaar" wordt bedoeld, dat de 5 drager, het verdunningsmiddel, de hulpstoffen en/of het zout verenigbaar met de andere bestanddelen van de formulering dienen te zijn, en niet schadelijk voor de ontvanger daarvan zijn.

"Verbindingen", wanneer in dit document wordt ge-10 bruikt, omvat elk farmaceutisch aanvaardbaar derivaat of variant, waaronder conformationele isomeren (b.v. cis- en transisomeren) en alle optische isomeren (b.v. enantiome-ren en diastereomeren), racemische, diastereomere en andere mengsels van zulke isomeren, evenals solvaten, hydra-15 ten, isomorfen, polymorfen, tautomeren, esters, zoutvormen en prodrugs. Met "tautomeren" worden chemische verbindingen bedoeld die in twee of meer vormen met een verschillende structuur (isomeren) in evenwicht kunnen voorkomen, waarbij de vormen verschillen, gewoonlijk op de plaats van 20 een waterstofatoom. Er kunnen verschillende typen tautome-rie voorkomen, waaronder keto-enol-, ring-keten- en ring-ring-tautomerie. De uitdrukking "prodrug" duidt op verbindingen die een precursor van een geneesmiddel zijn, die na het toedienen het geneesmiddel door middel van een che-25 misch of fysiologisch proces in vivo afgeven (b.v. een prodrug dat tot de fysiologische pH wordt gebracht of door middel van enzymwerking tot de gewenste geneesmiddelvorm wordt omgezet). Karakteristieke prodrugs geven bij splitsing het overeenkomstige vrije zuur af, en dergelijke hy-30 drolyseerbare ester vormende resten van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot, die prodrugs met een carboxylgroep waarbij het vrije waterstofatoom vervangen is door door (Ci— C^alkyl, (C2-C7)alkanoyloxymethyl, 1-(alkanoyloxy)ethyl 35 met 4-9 koolstofatomen, 1-methyl-l-(alkanoyloxy)ethyl met 5-10 koolstofatomen, alkoxycarbonyloxymethyl met 3-6 kool-stofatomen, 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met 4-7 koolstof- 1030012

« I

14 atomen, 1-methyl-l-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met 5-8 koolstof atomen, N-(alkoxycarbonyl)aminomethyl met 3-9 kool-stofatomen, 1-(N-alkoxycarbonyl)amino)ethyl met 4-10 koolstof atomen, 3-ftalidyl, 4-crotonolactonyl, γ-butyrolacton-5 4-yl, di-N, N-(C1-C2) alkylamino (C2-C3) alkyl (zoals β- dimethylaminoethyl) , carbamoyl- (C1-C2) alkyl, N,N-di(Ci-C2)alkylcarbamoyl(Ci-C2)alkyl en piperidino-, pyrrolidino-of morfolino (C2-C3) alkyl.

In de onderstaande alinea's worden karakteristieke 10 ring(en) beschreven voor de algemene ringbeschrijvingen die hierin zijn opgenomen.

Met "halogeen" wordt chloor, broom, jood of fluor bedoeld.

Met "alkyl" wordt een vertakte of onvertakte, verza-15 digde koolwaterstof bedoeld. Karakteristiek voor zulke alkylgroepen (waarbij wordt aangenomen dat de aangegeven lengte het betreffende voorbeeld omvat) zijn methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tertiair bu-tyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tertiair pen-20 tyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, hexyl, isohexyl, heptyl en octyl.

"Alkenyl", waarnaar in dit document wordt verwezen, kan lineair of vertakt zijn, en zij kunnen ook cyclisch (b.v. cyclobutenyl, cyclopentenyl of cyclohexenyl) of bi-25 cyclisch zijn of cyclische groepen bevatten. Zij bevatten 1-3 dubbele koolstof-koolstofbindingen, die cis of trans kunnen zijn.

Met "alkoxy" wordt een vertakte of onvertakte, verzadigde alkyl bedoeld, die aan een oxy is gebonden. Karakte-30 ristiek voor zulke alkoxygroepen (waarbij wordt aangenomen dat de aangegeven lengte het betreffende voorbeeld omvat) zijn methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobu-toxy, tertiair butoxy, pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, tertiair pentoxy, hexoxy, isohexoxy, heptoxy en octoxy.

35 Zoals in dit document wordt gebruikt, duiden de uit drukkingen "inert oplosmiddel voor de reactie" en "inert oplosmiddel" op een oplosmiddel of een mengsel daarvan, 1 0300 12 ι · 15 dat niet met de uitgangsmaterialen, reagentia, tussenpro-ducten of producten een wisselwerking ondergaat die de opbrengst van het gewenste product nadelig beïnvloedt.

Bij één uitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvin-5 ding wordt de verbinding uit de groep gekozen, bestaande uit: 4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl- 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur- 1 isopropylester; j 10 4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl- 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-n-propylester; ; 4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl- j 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur- j 15 isobutylester; 4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)methyl]-2-cyclo-propyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isopropylester; 4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)methyl]-2-20 methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinöline-l-carbonzuur-ethylester; 4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isopropylester; 25 4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)methyl]-2- methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-n-propylester; 4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-30 carbonzuur-t-butylester; 4-[Amino-(3,5-dichloorfenylmethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester; en 4-[Amino-(3-chloor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-35 ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester.

1030012

t I

16

Bij een andere uitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvinding wordt de verbinding gekozen uit de groep, bestaande uit: (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-5 methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuur-isopropylester; (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuur-n-propylester; 10 (2R, 4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)- methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuur-isobutylester; ; (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-methyl]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H- | 15 chinoline-l-carbonzuur-isopropylester; ! (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)- i methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester; (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-20 methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H- chinoline-l-carbonzuur-isopropylester; (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)-methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-n-propylester; 25 (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bis(trifluormethylfenyl)- methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-t-butylester; (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-dichloorfenylmethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-30 carbonzuur-ethylester; en (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3-chloor-5-trifluormethylfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuur-ethylester.

Bij één uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de 35 onderhavige uitvinding wordt atherosclerose behandeld.

1030012 • , 17

Bij een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze vol gens de onderhavige uitvinding wordt periferale vasculaire ziekte behandeld.

Bij een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze vol- 5 gens de onderhavige uitvinding wordt dyslipidemie behandeld.

Bij een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze vol gens de onderhavige uitvinding wordt hyperbetalipoproteï-nemie behandeld.

10 Bij een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze vol gens de onderhavige uitvinding wordt hypoalfalipoproteïne-mie behandeld.

Bij een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze vol gens de onderhavige uitvinding wordt familiaire hypercho-15 lesterolemie behandeld.

Bij een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze vol gens de onderhavige uitvinding wordt kransslagaderziekte behandeld.

Bij een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze vol- 20 gens de onderhavige uitvinding wordt myocardiaal infarct behandeld.

Bij één uitvoeringsvorm van de combinatie of kit volgens de onderhavige uitvinding is de tweede verbinding een HMG-CoA-reductase-remmer of een PPAR-modulator.

25 Bij een andere uitvoeringsvorm van de combinatie of kit volgens de onderhavige uitvinding is de tweede verbinding lovastatine, simvastatine, pravastatine, fluvastati-ne, atorvastatine, rivastatine, rosuvastatine of pita-vastatine.

30 Bij een andere uitvoeringsvorm van de combinatie of kit volgens de onderhavige uitvinding omvat de combinatie verder een cholesterolabsorptieremmer, waarbij de choles-terolabsorptieremmer ezetimibe kan zijn.

De verbindingen volgens deze uitvinding kunnen in het 35 algemeen worden bereid door middel van werkwijzen die werkwijzen omvatten die analoog zijn aan de werkwijzen die uit de chemische stand der techniek bekend zijn, vooral in 1030012 » i 18 het licht van de beschrijving die in dit document is opgenomen. Bepaalde werkwijzen voor de bereiding van de verbindingen volgens deze uitvinding worden als verdere aspecten van de uitvinding verschaft en zij worden door mid-5 del van de onderstaande reactieschema's toegelicht. Andere werkwijzen worden in het experimentele gedeelte beschreven. Analoge werkwijzen worden in de onderstaande Amerikaanse octrooischriften beschreven, die hierdoor door referentie in hun geheel in dit document worden opgenomen: 10 het Amerikaanse octrooischrift 6.140.342; het Amerikaanse octrooischrift 6.362.198; het Amerikaanse octrooischrift 6.147.090; het Amerikaanse octrooischrift 6.395.751; het Amerikaanse octrooischrift 6.147.089; het Amerikaanse octrooischrift 6.310.075; het Amerikaanse octrooischrift 15 6.197.786; het Amerikaanse octrooischrift 6.140.343; het

Amerikaanse octrooischrift 6.489.478 en de internationale publicatie nr. WO 00/17164.

De reactieschema's die in dit document worden beschreven, zijn bedoeld een algemene beschrijving van de ge-20 bruikte methodologie bij de bereiding van veel van de gegeven voorbeelden te verschaffen. Het zal echter uit de gedetailleerde beschrijvingen die in het experimentele gedeelte zijn gegeven duidelijk zijn, dat de gebruikte bereidingswijzen zich verder uitstrekken dan de algemene 25 werkwijzen die in dit document zijn beschreven. Er wordt vooral op gewezen dat de verbindingen die volgens deze schema's zijn bereid verder gemodificeerd kunnen worden, waarbij nieuwe voorbeelden binnen de beschermingsomvang van deze uitvinding worden verschaft. Een estergroep kan 30 bijvoorbeeld verder worden omgezet onder gebruikmaking van werkwijzen die deskundigen algemeen bekend zijn, waarbij een andere ester, een amide, een carbinol of een keton wordt verkregen.

1030012 4 t 19

Schema 1 NH2 ?Me "«ίλ, / XIX R' / **

0 ' CN

, ’·'Όφ-?= "ΌΧ— "'öX

R, r1

IY XXI

XVIII lx 0

VOH

CN ] w«\—1"tXX,

Ri R

XXII ^111 20 ov γ-ΝΗ2 ^•^"N^R2 R1

25 R

XXV

h2n

30 VV

^N^R2 R1 35 Schema 1

Volgens reactieschema 1 kunnen de gewenste verbindingen waarin R1 -COO (Ci~C6) alkyl is, R2 (Ci-C6)alkyl of (C3- 1 030012 i · 20 C6)cycloalkyl is, Q een vertrekkende groep zoals chloor, broom, methaansulfonyloxy of p-tolueensulfonyloxy is, en V fenyl is die met CF3 of halogeen mono- of di-gesubstitueerd is, door middel van reductie met een hydri-5 debron, bij voorkeur natriumboorhydride in een alcoholisch oplosmiddel zoals methanol bij een temperatuur van 0°C tot 80°C, bij voorkeur 25°C gedurende 1 tot 20 uur (bij voorkeur 1 uur) uit de overeenkomstige verbinding met formule XXV worden bereid. Het mengsel van de geproduceerde dia-10 stereomere alcoholen kan chromatografisch worden gescheiden of als een mengsel worden gebruikt. De alcohol wordt door middel van de omzetting met methaansulfonylchloride bij omgevingstemperatuur in dichloormethaan in aanwezigheid van een geschikte base zoals triethylamine tot het 15 mesylaat omgezet, en het mesylaat wordt vervolgens met na-triumazide in een inert oplosmiddel zoals dimethylformami-de bij een temperatuur van 0°C tot 100°C, bij voorkeur van 25°C tot 70°C, omgezet. Het azide wordt door middel van hydrogenering, bijvoorbeeld waterstofoverdracht door ammo-20 niumformiaat in aanwezigheid van palladium op koolstof, omgezet in het amine waarbij, zo nodig na chromatografi-sche scheiding van de isomeren, de gewenste verbindingen met formule I worden verkregen.

De gewenste verbindingen met formule XXV kunnen door 25 middel van het behandelen van het zuur in een inert oplosmiddel (bij voorkeur dichloormethaan) met N,O-dimethyl-hydroxylamine in aanwezigheid van 1-hydroxybenzotriazool-hydraat (HOBT) en 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbo-diimide-hydrochloride (EDCI) bij een temperatuur van 0°C 30 tot 100°C (bij voorkeur omgevingstemperatuur) gedurende 1 tot 24 uur (bij voorkeur 12 uur) uit de overeenkomstige verbindingen met formule XXIII worden bereid, waarbij het 'Weinreb'-amide wordt gevormd. Dit amide wordt met een geschikte VMet-verbinding omgezet, waarbij Met een metaal 35 is, bij voorkeur magnesium of lithium, in een inert oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of diethylether bij een tem- 1030012 4 ( 21 peratuur van -78°C tot 25°C, bij voorkeur 0°C, waarbij de gewenste verbindingen met formule XXV worden verkregen.

De gewenste verbindingen met formule XXIII volgens schema 1 kunnen door middel van het oplossen in geconcen-5 treerd zwavelzuur met vijf equivalenten water bij een temperatuur van 0°C tot 100°C (bij voorkeur kamertemperatuur) gedurende 1 tot 20 uur uit de overeenkomstige verbindingen met formule XXII worden bereid. Het resulterende amide wordt vervolgens in een polair oplosmiddel (bij voorkeur 10 dichloormethaan) opgelost en met trimethyloxoniumtetraflu-orboraat bij een temperatuur van 0°C tot 100°C (bij voorkeur kamertemperatuur) gedurende 1 tot 20 uur (bij voorkeur 12 uur) behandeld. De resulterende iminoester wordt vervolgens met een base in water, bij voorkeur lithium-, 15 natrium- of kaliumhydroxide, in een polair oplosmiddel, bij voorkeur dioxaan, bij een temperatuur van 0°C tot 100°C (bij voorkeur kamertemperatuur) gedurende 1 tot 20 uur behandeld, waarbij de verbindingen met formule XXIII worden verkregen.

20 De gewenste verbindingen met formule XXII volgens schema 1 kunnen door middel van behandeling met een reduc-tiemiddel zoals natriumboorhydride of natriumcyaanboorhy-dride in een inert oplosmiddel zoals methanol of ethanol, bij voorkeur ethanol, bij een temperatuur van ongeveer 0°C 25 tot ongeveer 100°C (bij voorkeur koken onder terugvloei-koeling) gedurende 0,1 tot 5 uur (bij voorkeur 0,75 uur) uit de overeenkomstige verbindingen met formule XXI worden bereid, waarbij de gewenste verbindingen met formule XXII worden verkregen.

30 Daarnaast kunnen de gewenste verbindingen met formule XXII door middel van behandeling met een cyanidezout zoals lithium-, natrium-, kalium- of een tetraalkylammoniumcya-nide in een inert oplosmiddel zoals dimethylformamide bij een temperatuur van 0°C tot 100°C gedurende 1 tot 12 uur 35 worden bereid uit de overeenkomstige verbindingen met formule XVI waarin Q een vertrekkende groep is zoals hierbo- 1030012 22 ven is beschreven, waarbij de verbindingen met formule XXII worden verkregen.

De gewenste verbindingen met formule XVII volgens schema 1 kunnen door middel van de omzetting met het ge-5 schikte reagens zoals methaansulfonylchloride of tolueen-sulfonylchloride in aanwezigheid van een geschikte base zoals diisopropylethylamine of triethylamine in een inert oplosmiddel zoals Ν,Ν-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, dichloormethaan of tolueen bij een tempe-10 ratuur van 0°C tot 60°C, gewoonlijk omgevingstemperatuur, als een mengsel van diastereoisomeren uit de overeenkomstige verbindingen met formule XVIII worden bereid. Andere geschikte reagentia voor de bereiding van de verbindingen met formule XVII omvatten fosfor(III)chloride, fos-15 for(III)bromide en thionylchloride, eventueel in een inert oplosmiddel zoals chloroform, dichloormethaan, pyridine of tolueen bij een temperatuur van 0°C tot 60°C, gewoonlijk omgevingstemperatuur.

De gewenste verbindingen met formule XVIII volgens 20 schema 1 kunnen door middel van reductie van de carbonyl-groep onder gebruikmaking van werkwijzen en reagentia die deskundigen algemeen bekend zijn, zoals men in L.A. Pa-guette (redacteur), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, Engeland, 25 1995, kan vinden, bijvoorbeeld onder gebruikmaking van na- triumboorhydride in een alcoholisch oplosmiddel zoals methanol of ethanol bij een temperatuur van 0°C tot 60°C, gewoonlijk omgevingstemperatuur, of onder gebruikmaking van kalium-tri-sec-butylboorhydride (K-Selectride®) in een 30 inert oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of diethylether bij een temperatuur van -78°C tot 25°C, gewoonlijk 0°C, als een mengsel van diastereoisomeren uit de overeenkomstige verbindingen met formule IX worden bereid.

Bij een alternatieve werkwijze kunnen de gewenste ver-35 bindingen met formule XVIII door middel van behandeling van de overeenkomstige verbindingen met formule XIX met natriumnitriet in aanwezigheid van een zuur, bij voorkeur 1 030012 « , 23 azijnzuur, gevolgd door hydrolyse met een geschikte base zoals lithium-, natrium- of kaliumhydroxide, bij voorkeur natriumhydroxide in een geschikt hydroxylisch oplosmiddel zoals ethanol, worden verkregen, waarbij de gewenste ver-5 bindingen met formule XVIII worden verkregen. Werkwijzen voor de bereiding van verbindingen met formule XIX worden in het Amerikaanse octrooischrift 6.197.786 en in de internationale aanvrage WO 01/40190 beschreven.

De gewenste verbindingen met formule IX volgens schema 10 1 waarin R1 een alkoxycarbonylgroep is, kunnen, zoals in het Amerikaanse octrooischrift 6.197.786 is beschreven, door middel van behandeling met een organomagnesiumderi-vaat van de R2-groep tezamen met een acyleringsmiddel zoals ethylchloorformiaat bij een temperatuur van -100°C tot 15 70°C, gewoonlijk -78°C, in een inert oplosmiddel zoals te- trahydrofuran, gevolgd door opwarmen tot een temperatuur van 0°C tot ongeveer 70°C (bij voorkeur omgevingstemperatuur) gedurende 0,1 tot 24 uur, bij voorkeur 1 uur, gevolgd door hydrolyse in een zuur in water, bij voorkeur 1 20 N zoutzuur uit de overeenkomstige 4-methoxychinoline-verbindingen met formule XX worden bereid, waarbij de gewenste verbindingen met formule IX worden verkregen.

Bij een alternatieve werkwijze kunnen de gewenste verbindingen met formule IX worden verkregen door middel van 25 oxidatie van de overeenkomstige verbindingen met formule XVIII onder gebruikmaking van een verscheidenheid van werkwijzen en reagentia die deskundigen algemeen bekend zijn, zoals men in L.A. Paquette (redacteur), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 30 Chichester, Engeland, 1995, kan vinden, bijvoorbeeld pyri-diniumchloorchromaat, natriumhypochloriet in water in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid 2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyloxy (TEMPO)-radicaal en een katalytische hoeveelheid kaliumbromide in een geschikt inert 35 oplosmiddel zoals dichloormethaan, of daarnaast met azijn-zuuranhydride en dimethylsulfoxide.

1030012 24

De gewenste verbindingen met formule XXI volgens schema 1 kunnen door middel van behandeling met trimethylsi-lylcyanide in een inert oplosmiddel zoals een aromatische koolwaterstof (b.v. benzeen, tolueen of xyleen) in aanwe-5 zigheid van een katalytische hoeveelheid Lewis-zuur, bij voorkeur zinkjodide, bij een temperatuur van ongeveer 25°C tot ongeveer 140°C, bij voorkeur in het traject van ongeveer 80°C tot ongeveer 100°C, gedurende 1 tot 12 uur, bij voorkeur 5 uur, uit de overeenkomstige verbindingen met 10 formule IX worden bereid. De resulterende oplossing wordt | drooggedampt en rechtstreeks, zonder verdere zuivering, aan een polair oplosmiddel (b.v. methanol of ethanol) toegevoegd. Een oplossing van een zuur (bij voorkeur waterstof chloride) in een polair aprotisch oplosmiddel (bij 15 voorkeur dioxaan) wordt aan de oplossing toegevoegd en het mengsel wordt bij een temperatuur van 0°C tot ongeveer 100°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur, gedurende 1 tot 24 uur, bij voorkeur 12 uur, geroerd, waarbij de verbindingen met formule XXI worden verkregen.

20

Schema 2

Q

V~|Ag’ ^iAr’ „ N X3 v NHï «i Tl LXVI F,c _ 1 G f3cv^5ï>>n xvi .3_- Til OR 2

R2 I. K

V^N^-G1

LXV LX IV

30

LXVII

Schema 2

Volgens reactieschema 2 kunnen de gewenste verbindingen met formule LXIV waarin R1 -COO (Cj-Ce) alkyl is, R2 (Ci-35 C6)alkyl of (C3-C6) cycloalkyl is, en V fenyl is die mono-of di-gesubstitueerd is met CF3 of halogeen, door middel van hydrolyse met een zuur zoals waterstofchloride of me- 1030012 25 thaansulfonzuur in aanwezigheid van water in een inert oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, dioxaan, isopropanol of diisopropylether bij een temperatuur van 0°C tot 120°C, gewoonlijk bij koken onder terugvloeikoeling, uit de over-5 eenkomstige verbindingen met formule LXV als een mengsel van diastereoisomeren worden bereid. De gewenste verbindingen met formule LXIV kunnen door middel van kristallisatie als het zout worden geïsoleerd of door middel van behandeling met een base zoals natriumhydroxide in water 10 tot de vrije base worden omgezet.

Daarnaast kan de imine LXV met een reagens zoals hy-droxylamine of hydrazine in aanwezigheid van water in een inert oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, dioxaan, isopropanol of diisopropylether bij een temperatuur van 0°C tot 15. 120°C, gewoonlijk bij koken onder terugvloeikoeling, wor den behandeld. Deze werkwijze verschaft gewoonlijk een mengsel van aminediastereoisomeren LXIV dat door middel van silicagelchromatografie kan worden gescheiden.

De gewenste imineverbindingen met formule LXV waarin G 20 V of een arylgroep zoals fenyl is, en G1 hetzij een aryl-groep zoals fenyl is, hetzij waterstof is in het geval waarbij G V is, kunnen door middel van de reactie met een imine met formule LXVI of LXVII in aanwezigheid van een geschikte base zoals natriumhydride, natriumhexamethyldi-25 silazide of kaliumhexamethyldisilazide in een inert oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen zoals tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide of N-methylpyrrolidon bij een temperatuur van -78°C tot 60°C, gewoonlijk bij omgevingstemperatuur, als een mengsel van diastereoisomeren uit de over-30 eenkomstige verbindingen met formule XVII waarin Q een vertrekkende groep is zoals chloor, broom, methaansulfony-loxy of p-tolueensulfony.loxy, bij voorkeur chloor of broom, worden bereid.

De gewenste verbindingen met formule LXVI waarin V, G 35 en G1 zijn zoals hierboven is beschreven, kunnen door middel van behandeling met een aldehyd VCHO (waarin G V is en G1 H is) of het keton GCtOJG1 of het imine GC(=NH)G1 onder 1030012 26 gebruikmaking van werkwijzen en reagentia die deskundigen algemeen bekend zijn, zoals men in L.A. Paquette (redacteur) , Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,

John Wiley and Sons, Chichester, Engeland, 1995, kan vin- ! 5 den, bijvoorbeeld onder gebruikmaking van benzofenonimine in een inert oplosmiddel zoals diisopropylether of tolueen bij een temperatuur van 20°C tot 120°C, gewoonlijk bij koken onder terugvloeikoeling, uit de overeenkomstige ben-zylamine VCH2NH2 worden bereid. j

10 De gewenste verbindingen met formule LXVII waarin V, G

i 1 en G zijn zoals hierboven is beschreven, kunnen uit het overeenkomstige aldehyd VCHO worden bereid door middel van behandeling met een amine VCH2NH2 (waarbij G V is en G1 H is) of GCH(NH2)G1 onder omstandigheden waarbij het water 15 dat door de reactie wordt geproduceerd voortdurend wordt i verwijderd, hetzij door middel van azeotropische destillatie, bijvoorbeeld door middel van een Dean-Stark-apparaat, hetzij onder gebruikmaking van een droogmiddel zoals wa-tervrij magnesiumsulfaat, in een inert oplosmiddel zoals 20 tolueen of diisopropylether bij een temperatuur van 20°C tot 120°C, gewoonlijk bij koken onder terugvloeikoeling. Voorbeelden van alternatieve omstandigheden zijn deskundigen algemeen bekend en kan men in L.A. Paquette (redacteur) , Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, 25 John Wiley and Sons, Chichester, Engeland,' 1995, vinden.

Als eerste opmerking bij de bereiding van de verbindingen wordt er op gewezen, dat bij sommige van de berei-dingswerkwijzen die geschikt zijn voor de bereiding van de verbindingen die in dit document zijn beschreven, bescher-30 ming van een verwijderde functionele groep (b.v. een primaire amine, secondaire amine, carboxyl bij tussenproduc-ten) nodig kan zijn. De noodzaak van een dergelijke bescherming varieert afhankelijk van de aard van de verwijderde functionele groepgroep en de omstandigheden van de 35 bereidingswerkwijzen. De noodzaak van een dergelijke bescherming wordt door een deskundige gemakkelijk bepaald.

De toepassing van zulke bescherming/ontschermingwerkwijzen 1030012 i , 27 is deskundigen eveneens bekend. Voor een algemene beschrijving van beschermende groepen en hun toepassing zie T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John j Wiley & Sons, New York, 1991.

5 Bij bijvoorbeeld de reactieschema's bevatten bepaalde verbindingen primaire aminen of carbonzuurgroepen die bij j de reacties op andere plaatsen van het molecuul kunnen | storen indien deze groepen onbeschermd blijven. Bijgevolg kunnen zulke groepen worden beschermd door middel van een 10 geschikte beschermende groep, die bij een erop volgende stap kan worden verwijderd. Geschikte beschermende groepen voor de bescherming van een amine en een carbonzuur omvatten die beschermende groepen die gewoonlijk bij de pepti-desynthese worden gebruikt (zoals N-t-butoxycarbonyl, ben-15 zyloxycarbonyl en 9-fluorenylmethyleenoxycarbonyl voor aminen en lager-alkyl- of benzylesters voor carbonzuren), die in het algemeen chemisch niet reactief zijn onder de beschreven reactieomstandigheden en zij. kunnen gewoonlijk worden verwijderd zonder een andere groep in de verbinding 20 chemisch te veranderen.

Prodrugs van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden bereid volgens werkwijzen die deskundigen bekend zijn. Karakteristieke werkwijzen worden hieronder beschreven.

25 Prodrugs volgens deze uitvinding waarbij een carboxyl- groep in een carbonzuur van de verbindingen door een ester is vervangen, kunnen worden bereid door middel van het combineren van het carbonzuur met het geschikte alkyl-halogenide in aanwezigheid van een base zoals kaliumcarbo-30 naat in een inert oplosmiddel zoals dimethylformamide bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot 100°C gedurende ongeveer 1 tot ongeveer 24 uur. Als alternatief wordt het zuur met een geschikte alcohol als oplosmiddel gecombineerd in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid zuur zoals 35 geconcentreerd zwavelzuur bij een temperatuur van ongeveer 20 tot 100°C, bij voorkeur bij koken onder terugvloeikoe-ling, gedurende ongeveer 1 uur tot ongeveer 24 uur. Een 1 0 3 0 0 12 28 andere werkwijze is de omzetting van het zuur met een sto-ichiometrische hoeveelheid van de alcohol in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid zuur in een inert oplosmiddel zoals tolueen of tetrahydrofuran, onder gelijktij-5 dige verwijdering van het water dat wordt geproduceerd door middel van fysische (b.v. een Dean-Stark-val) of chemische (b.v. moleculaire zeven) middelen.

Prodrugs volgens deze uitvinding waarbij een alcohol-functie als een ether is gederivatiseerd, kunnen worden 10 bereid door middel van het combineren van de alcohol met het geschikte alkylbromide of -jodide in aanwezigheid van een base zoals kaliumcarbonaat in een inert oplosmiddel zoals dimethylformamide bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot 100°C gedurende ongeveer 1 tot ongeveer 24 uur. 15 Alkanoylaminomethylethers kunnen worden verkregen door middel van de omzetting van de alcohol met een bis(alkanoylamino)methaan in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid zuur in een inert oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, volgens een werkwijze die in het Amerikaan-20 se octrooischrift 4.997.884 is beschreven. Daarnaast kunnen deze verbindingen worden bereid door middel van de werkwijzen die door Hoffman c.s. in J. Org. Chem. 1994, 59, 3530 zijn beschreven.

Glycosiden worden bereid door middel van de omzetting 25 van de alcohol en een koolhydraat in een inert oplosmiddel zoals tolueen in aanwezigheid van een zuur. Gewoonlijk wordt het water dat bij de reactie wordt gevormd, zoals hierboven is beschreven, verwijderd zodra het wordt gevormd. Een alternatieve werkwijze is de omzetting van de 30 alcohol met een geschikt beschermd glycosylhalogenide in aanwezigheid van base, gevolgd door ontscherming.

N-(1-Hydroxyalkyl)amiden, N-(1-hydroxy-l-(alkoxycarbo-.nyl)methyl)amiden kunnen worden bereid door middel van de j omzetting van de moederamide met het geschikte aldehyd on- ! 35 der neutrale of basische omstandigheden (b.v. natriume- thoxide in ethanol) bij een temperatuur van 25°C tot 70°C. N-alkoxymethyl- of N-l-(alkoxy)alkylderivaten kunnen wor- 1030012 29 den verkregen door middel van de omzetting van de N-ongesubstitueerde verbinding met het noodzakelijke alkyl-halogenide in aanwezigheid van een base in een inert oplosmiddel.

5 De verbindingen volgens deze uitvinding kunnen ook te zamen met andere farmaceutische middelen (b.v. LDL-cholesterolverlagende middelen, triglycerideverlagende middelen) worden gebruikt voor de behandeling van de ziekte / aandoeningen die in dit document zijn beschreven. Zij 10 kunnen bijvoorbeeld tezamen worden gebruikt met een HMG-CoA-reductaseremmer, een cholesterolsyntheseremmer, een cholesterol-absorptieremmer, een andere CETP-remmer, een MTP/Apo-B-secretieremmer, een PPAR-modulator en andere cholesterolverlagende middelen zoals een fibraat, niacine, 15 een ionenuitwisselingshars, een antioxidans, een ACAT-remmer en een galzuursequestrant. Andere farmaceutische middelen omvatten ook de onderstaande verbindingen: een galzuurheropnameremmer, een ileal-galzuurtransportremmer, een ACC-remmer, een antihypertensivum (zoals Norvasc®), 20 een selectieve oestrogeenreceptormodulator, een selectieve androgeenreceptormodulator, een antibioticum, een antidia-beticum (zoals metformine, een PPARy-activator, een sulfo-nylureum, insuline, een aldosereductaseremmer, (ARI) en een sorbitoldehydrogenaseremmer (SDI)) en aspirine (ace-25 tylsalicylzuur of een stikstofoxideafgevende aspirine). Een vorm van niacine die langzaam wordt afgegeven is verkrijgbaar en is bekend als Niaspan. Niacine kan ook met andere therapeutische middelen worden gecombineerd, zoals statinen, d.w.z. lovastatine, die een HMG-CoA-30 reductaseremmer is en die hieronder verder wordt beschreven. Deze combinatietherapie staat als Advicor® (Kos Phar-maceuticals Ine.) bekend. Bij behandeling met combinatietherapie worden zowel de verbindingen volgens deze uitvinding als de andere geneesmiddeltherapieën door middel van 35 gebruikelijke werkwijzen aan de zoogdieren (b.v. de mens, man of vrouw) toegediend.

7030012 30

Elke HMG-CoA-reductase-reimner kan bij de combinatie volgens deze uitvinding worden gebruikt. De term HMG-CoA-reductase-remmer duidt op verbindingen die de door het enzym HMG-CoA-reductase gekatalyseerde biologische omzetting 5 van hydroxymethylglutarylcoenzym A tot mevalonzuur remmen. Een dergelijke remming wordt door deskundigen gemakkelijk volgens standaardbepalingen (b.v. Meth. Enzymol. 1981; 71: 455-509 en referenties die daarin worden genoemd) bepaald. Een verscheidenheid van deze verbindingen wordt hieronder 10 beschreven en er wordt hieronder naar verwezen, echter andere HMG-CoA-reductase-remmers zijn deskundigen bekend. In het Amerikaanse octrooischrift 4.231.938 (waarvan de beschrijving hierbij door verwijzing wordt opgenomen) worden bepaalde verbindingen beschreven, die worden geïsoleerd na 15 kweek van een micro-organisme dat tot het geslacht Asperg-illus behoort, zoals lovastatine. Ook worden in het Amerikaanse octrooischrift 4.444.784 (waarvan de beschrijving hierbij door middel verwijzing wordt opgenomen) synthetische derivaten van de voornoemde verbindingen, zoals sim-20 vastatine, beschreven. In het Amerikaanse octrooischrift 4.739.073 (waarvan de beschrijving door verwijzing in dit document wordt opgenomen) worden bepaalde gesubstitueerde indolen, zoals fluvastatine, beschreven. In het Amerikaanse octrooischrift 4.346.227 (waarvan de beschrijving door 25 verwijzing in dit document wordt opgenomen) worden ML-236B-derivaten, zoals pravastatine, beschreven. In de Europese octrooiaanvrage 0 491 226 (waarvan de beschrijving door verwijzing in dit document wordt opgenomen) worden bepaalde pyridyldihydroxyhepteenzuren, zoals cerivastatine 30 beschreven. Bovendien worden in het Amerikaanse octrooischrift 5.273.995 (waarvan de beschrijving door verwijzing in dit document wordt opgenomen) bepaalde 6-[2-(gesubsti-tueerde-pyrrool-l-yl)alkylpyran-2-onen, zoals atorvasta-tine en een farmaceutisch aanvaardbare vorm daarvan (b.v. 35 Lipitor®), beschreven. Extra HMG-CoA-reductaseremmers om vatten rosuvastatine en pitavastatine. Statinen omvatten ook verbindingen zoals rosuvastatine die in het Amerikaan- 1030012 31 se Reissue-octrooi 37.314 E is beschreven, pitavastatine die in het Europese octrooischrift 0 304 063 Bl en in het Amerikaanse octrooischrift 5.011.930 is beschreven; me-vastatine die in het Amerikaanse octrooischrift 3.983.140 5 dat door verwijzing in dit document wordt opgenomen, is beschreven; velostatine die in de Amerikaanse octrooi-schriften 4.448.784 en 4.450.171, die beide door verwijzing in dit document worden opgenomen, is beschreven; com-pactine die in het Amerikaanse octrooischrift 4.804.770, 10 dat door verwijzing in dit document wordt opgenomen, is beschreven; dalvastatine die in de Europese octrooiaanvrage 0 738 510 A2 is beschreven; fluindostatine die in de Europese octrooiaanvrage 0 363 934 Al is beschreven en di-hydrocompactine die in het Amerikaanse octrooischrift 15 4.450.171, dat door verwijzing in dit document wordt opge nomen, is beschreven.

Elke PPAR-modulator kan bij de combinatie volgens deze uitvinding worden gebruikt. De term PPAR-modulator duidt op verbindingen die de peroxisom-proliferatie-activator-20 receptor (PPAR)-activiteit bij zoogdieren, vooral bij de mens, moduleren. Een dergelijke modulatie wordt door een deskundige gemakkelijk bepaald volgens standaardtbepalin-gen die uit de literatuur bekend zijn. Men neemt aan dat zulke verbindingen, door het moduleren van de PPAR- 25 receptor, de transcriptie reguleren van sleutelgenen die bij lipide- en glucosemetabolisme zijn betrokken zoals die bij de vetzuuroxidatie en ook die welke bij de hogedicht-heidlipoproteïne (HDL)-assemblage zijn betrokken (bijvoorbeeld apolipoproteïne-Al-gentranscriptie), waarbij bijge-30 volg het gehele lichaamsvet wordt verminderd en HDL- cholesterol wordt verhoogd. Dankzij hun activiteit verminderen deze verbindingen ook plasmagehaltes van triglyceri-den, VLDL-cholesterol, LDL-cholesterol en de ermee verbonden bestanddelen zoals apolipoproteïne B bij zoogdieren, 35 vooral de mens, waarbij eveneens HDL-cholesterol en apolipoproteïne Al worden verhoogd. Derhalve zijn deze verbindingen geschikt voor de behandeling en correctie van de 1030012 1 -.

32 verschillende waargenomen vormen van dyslipidemie die in verband staan met de ontwikkeling en incidentie van atherosclerose en cardiovasculaire ziekte, waaronder hypo-alfalipoproteïnemie en hypertriglyceridemie. Een verschei-5 denheid van deze verbindingen wordt hieronder beschreven en er wordt naar verwezen, andere verbindingen zijn deskundigen echter bekend. In de internationale aanvragen WO 02/064549 en 02/064130 en in de Amerikaanse octrooiaanvrage 10/720942, ingediend op 24 november 2003 en in de Ame-10 rikaanse octrooiaanvrage 60/552114, ingediend op 10 maart 2004 (waarvan de beschrijvingen door verwijzing in dit document worden opgenomen) worden bepaalde verbindingen die PPARa-activatoren, zijn beschreven.

Elke andere PPAR-modulator kan bij de combinatie vol-15 gens deze uitvinding worden gebruikt. In het bijzonder kunnen de modulatoren PPARP en/of PPARy geschikt zijn bij de combinatie van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding. Een voorbeeld van PPAR-remmer wordt in US2003 j / 0225158 als {5-methoxy-2-methyl-4-[4-(4-trifluormethyl- 20 benzyloxy)benzylsulfanyl]fenoxy)azijnzuur beschreven.

Elke MTP/Apo-B-secretie (microsomaal triglyceride- j transfer-eiwit en of apolipoproteïne B)-remmer kan bij de combinatie volgens deze uitvinding worden gebruikt. De term MTP/Apo-B-secretieremmer duidt op verbindingen die de 25 secretie van triglyceriden, cholesterylester en fosfolipi-den remmen. Een dergelijke remming wordt door deskundigen volgens standaardbepalingen (b.v. J.R. Wetterau, 1992;

Science, 258: 999) gemakkelijk bepaald. Een verscheiden heid van deze verbindingen wordt hieronder beschreven en 30 er wordt hieronder naar verwezen, echter andere MTP/Apo-B-secretieremmers zijn deskundigen bekend, waaronder impu-tapride (Bayer) en extra verbindingen zoals de verbindingen die in WO 96/40640 en WO 98/23593 (twee karakteristieke publicaties) zij beschreven.

35 De onderstaande MTP/Apo-B-secretieremmers bijvoorbeeld zijn vooral geschikt: 1030012

^ I

t .

33 4’-trifluormethylbifenyl-2-carbonzuur[2—(1H— [1,2,4]triazool-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline-6-yl]amide; 4 ’-trifluormethylbifenyl-2-carbonzuur[2-(2-acetyl-5 aminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline-6-yl]- amide; (2-{6- [ (4’-trifluormethylbifenyl-2-carbonyl)amino]- 3,4-dihydro-lH-isochinoline-2-yl}ethyl)carbamidezuur-methylester; 10 4 '-trifluormethylbifenyl-2-carbonzuur[2-(1H- imidazool-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline- 6-yl]amide; 4 ’-trifluormethylbifenyl-2-carbonzuur[2-(2,2 — difenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline-6-15 yl]amide; 4'-trifluormethylbifenyl-2-carbonzuur[2-(2-ethoxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline-6-yl]amide; (S)-N-{2-[benzyl(methyl)amino]-2-oxo-l-fenylethyl}-l-methyl-5-[4(trifluormethyl)[l,l'-20 bifenyl]-2-carbonamido]-lH-indool-2-carbonamide; (S)-2-[ (4'-trifluormethylbifenyl-2-carbonyl)amino]-chinoline-6-carbonzuur(pentylcarbamoylfenylmethyl)-amide; lH-indool-2-carbonamide-l-methyl-N-[(IS)-2-25 [methyl(fenylmethyl)amino]-2-oxo-l-fenylethyl]-5-[[[4 (trifluormethyl) [1,l'-bifenyl]-2-yl]carbonyl]amino]; en N-[(IS)-2-(benzylmethylamino)-2-oxo-l-fenylethyl]-l-methyl-5-[[ [4'-(trifluormethyl)bifenyl-2-yl]carbonyl] -lH-indool-2-carbonamide.

30 Elke HMG-CoA-synthase-remmer kan bij de combinatie volgens deze uitvinding worden gebruikt. De term HMG-CoA-synthase-remmer duidt op verbindingen die de biologische synthese van hydroxymethylglutaryl-coenzym A uit acetylco-enzym A en acetoacetyl-coenzym A, gekatalyseerd door het 35 enzym HMG-CoA-synthase, remmen. Een dergelijke remming wordt door een deskundige volgens standaardbepalingen (Meth. Enzym. 1975; 35: 155-160; Meth. Enzymol. 1985; 110: 1030012 34 19-26 en de referentie die daarin worden genoemd) gemakkelijk bepaald. Een verscheidenheid van deze verbindingen wordt hieronder beschreven en er wordt hieronder naar verwezen, echter andere HMG-CoA-synthase-remmers zijn deskun-5 digen bekend. In het Amerikaanse octrooischrift 5.120.729 (waarvan de beschrijving hierdoor door verwijzing wordt opgenomen) worden bepaalde bèta-lactamderivaten beschreven. In het Amerikaanse octrooischrift 5.064.856 (waarvan de beschrijving hierdoor door verwijzing wordt opgenomen) 10 worden bepaalde spiro-lactonderivaten beschreven, die door middel van het kweken van een micro-organisme (MF5253) worden bereid. In het Amerikaanse octrooischrift 4.847.271 (waarvan de beschrijving hierdoor door verwijzing wordt opgenomen) worden bepaalde oxetaanverbindingen zoals 11-15 (3-hydroxymethyl-4-oxo-2-oxetayl)-3,5,7-trimethyl-2,4-undecadieenzuurderivaten beschreven.

Elke verbinding die de HMG-CoA-reductase-genexpressie vermindert, kan bij de combinatie volgens deze uitvinding worden gebruikt. Deze middelen kunnen HMG-CoA-reductase- j 20 transcriptieremmers die de transcriptie van DNA blokkeren of translatieremmers die de translatie van mRNA dat codeert voor HMG-CoA-reductase, in eiwit verhinderen of verminderen, zijn. Zulke verbindingen kunnen de transcriptie of translatie rechtstreeks beïnvloeden, of kunnen worden 25 gebiotransformeerd tot verbindingen die de voornoemde activiteit hebben, door een of meer enzymen in de choleste-rolbiosynthesecascade, of kunnen leiden tot de accumulatie van een isopreenmetaboliet dat de voornoemde activiteit bezit. Zulke verbindingen kunnen dit effect veroorzaken 30 door het verlagen van de gehaltes aan SREBP (sterolrecep-torbindend eiwit) door het remmen van de activiteit van site-1 protease (SIP) of het agoniseren van de oxygenalre-ceptor of SCAP. Een dergelijke regulatie wordt door deskundigen volgens standaardbepalingen (Meth. Enzym. 1985; 35 110: 9-19) gemakkelij k bepaald. Verscheidene verbindingen worden hieronder beschreven en er wordt hieronder naar verwezen, echter andere remmers van de HMG-CoA- 1030012 35 reductasegen-expressie zijn deskundigen bekend. In het Amerikaanse octrooischrift 5.041.432 (waarvan de beschrij-

ving door verwijzing wordt opgenomen) worden bepaalde 15- I

gesubstitueerde lanosterolderivaten beschreven. Andere ge- j 5 oxygeneerde sterolen die de synthese van HMG-CoA-reductase onderdrukken, worden door E.I. Mercer beschreven (Prog.

Lip. Res. 1993; 32: 357-416).

Elke verbinding met werkzaamheid als een CETP-remmer kan als de tweede verbinding bij de combinatietherapie i 10 volgens de onderhavige uitvinding dienen. De term CETP-remmer duidt op verbindingen die het door cholesteryles-ter-transfer-eiwit (CETP) gemedieerde transport van verscheidene cholesterylesters en triglyceriden van HDL naar LDL en VLDL remmen. Een dergelijke CETP-remmende activi-15 teit wordt door een deskundige volgens standaardbepalingen gemakkelijk bepaald (b.v. volgens het Amerikaanse octrooischrift 6.140.343). Een verscheidenheid van CETP-remmers is deskundigen bekend, bijvoorbeeld die CETP-remmers welke in de Amerikaanse octrooischriften 6.140.343 en 6.197.786 20 zijn beschreven. CETP-remmers die in deze octrooischriften zijn beschreven, omvatten verbindingen zoals [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester, die ook als torcetrapib bekend is.

25 CETP-remmers worden ook beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 6.723.752, waarin een aantal CETP-remmers wordt beschreven, waaronder (2R)-3-{[3-(4-chloor-3-ethyl-fenoxy)fenyl]-[[3-(1,1,2,2,-tetrafluorethoxy)fenyljme-thyl]amino)-1,1,1-trifluor-2-propanol. Bovendien worden de 30 CETP-remmers die in dit document worden opgenomen ook beschreven in de Amerikaanse octrooiaanvrage 10/807838, die op 23 maart 2004 is ingediend. In het Amerikaanse octrooischrift 5.512.548 worden bepaalde polypeptidederivaten met een activiteit als CETP-remmer beschreven, terwijl bepaal-35 de CETP-remmende rosenonolactonderivaten en fosfaatbevat-tende analoga van cholesterylester in respectievelijk J.

1030012 36

Antibiot., £9 (8): 815-816 (1996) en Bioorg. Med. Chem.

Lett.; 6: 1951-1954 (1996) worden beschreven.

Elke squaleen-synthetase-remmer kan bij de combinatie volgens deze uitvinding worden gebruikt. De term squaleen-5 synthetase-remmer duidt op verbindingen die de door het enzym squaleen-synthetase gekatalyseerde condensatie van 2 moleculen farnesylpyrofosfaat om squaleen te vormen remmen. Een dergelijke remming wordt door deskundigen volgens standaardbepalingen (Meth. Enzymol. 1969; 3^: 393-454 en 10 Meth. Enzymol. 1985; 110: 359-373 en referenties die daarin zijn opgenomen) gemakkelijk bepaald. Een verscheidenheid van deze verbindingen wordt hieronder beschreven en er wordt hieronder naar verwezen, echter andere squaleen-synthetase-remmers zijn deskundigen bekend. In het Ameri-15 kaanse octrooischrift 5.026.554 (waarvan de beschrijving door verwijzing wordt opgenomen) worden fermentatieproduc-ten van het micro-organisme MF5465 (ATCC 74011) beschreven, waaronder zaragozinezuur. Een samenvatting van andere geoctrooieerde squaleen-synthetase-remmers is samengesteld 20 (Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-4).

Elke squaleenepoxidase-remmer kan bij de combinatie van deze uitvinding worden gebruikt. De term squaleenepoxidase-remmer duidt op verbindingen die de door het enzym squaleenepoxidase gekatalyseerde biologische omzet-25 ting van squaleen en moleculaire zuurstof tot squaleen- 2,3-epoxide remmen. Een dergelijke remming wordt door een deskundige volgens standaardbepalingen (Biochim. Biophys. Acta 1984; 794; 466-471) gemakkelijk bepaald. Een ver scheidenheid van deze verbindingen worden hieronder be-30 schreven en er wordt hieronder naar verwezen, echter andere squaleenepoxidase-remmers zijn deskundigen bekend. In de Amerikaanse octrooischriften 5.011.859 en 5.064.864 (waarvan de beschrijvingen door verwijzing worden opgenomen) worden bepaalde fluoranaloga van squaleen beschreven. 35 In de Europese octrooiaanvrage 0 395 7 68 (waarvan de beschrijving door verwijzing wordt opgenomen) worden bepaalde gesubstitueerde allylaminederivaten beschreven. In de 1030012 37 PCT-publicatie WO 9312069 A (waarvan de beschrijving door verwijzing wordt opgenomen) worden bepaalde amino-alcoholderivaten beschreven. In het Amerikaanse octrooi-schrift 5.051.534 (waarvan de beschrijving door verwijzing 5 wordt opgenomen) worden bepaalde cyclopropyloxy-squaleen-derivaten beschreven.

Elke squaleencyclaseremmer kan als het tweede bestanddeel bij de combinatie volgens deze uitvinding worden gebruikt. De term squaleencyclaseremmer duidt op verbindin-10 gen die de door het enzym squaleencyclase gekatalyseerde biologische omzetting van squaleen-2,3-epoxide tot lanos-terol remmen. Een dergelijke remming wordt door een deskundige volgens standaardbepalingen (FEBS Lett. 1989: 244: 347-350) gemakkelijk bepaald. Bovendien zijn de verbindin-15 gen die hieronder zijn beschreven en waarnaar hieronder wordt verwezen squaleencyclaseremmers, echter andere squa-leencyclaseremmers zijn deskundigen bekend. In PCT-publicatie W09410150 (waarvan de beschrijving hierdoor door verwijzing wordt opgenomen) worden bepaalde 20 1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-5,5,8α(β)-trimethyl-6-isochino- lineaminederivaten, zoals N-trifluoracetyl-1,2,3,5,6, 7,8,8a-octahydro-2-allyl-5,5,8α(β)-trimethyl-6(β)-isochi-nolineamine, beschreven. In de Franse octrooipublicatie 2697250 (waarvan de beschrijving hierbij door verwijzing 25 wordt opgenomen) worden bepaalde β,β-dimethyl-4-piperidi-ne-ethanolderivaten, zoals 1-(1,5,9-trimethyldecyl)-β,β-dimethyl-4-piperidine-ethanol, beschreven.

Elke gecombineerde squaleenepoxidase- en squaleencyclaseremmer kan als het tweede bestanddeel bij de combina-30 tie volgens deze uitvinding worden gebruikt. De term combinatie van squaleenepoxidase- en squaleencyclaseremmer duidt op verbindingen die de biologische omzetting van squaleen naar lanosterol via een squaleen-2,3-epoxide-tussenproduct remmen. Bij sommige bepalingen is het onmo-35 gelijk een onderscheid te maken tussen squaleenepoxidaser-emmers en squaleencyclaseremmers, deze bepalingen worden echter door deskundigen onderkend. Aldus wordt door des- 1030012

« V

38 kundigen de remming door een combinatie van squaleenepoxi-dase- en squaleencyclaseremmers gemakkelijk bepaald volgens de voornoemde standaardbepalingen voor squaleencycla-se- of squaleenepoxidaseremmers. Een verscheidenheid van 5 deze verbindingen wordt hieronder beschreven en er wordt hieronder naar verwezen, echter andere squaleenepoxidase-en squaleencyclaseremmers zijn deskundigen bekend. In de Amerikaanse octrooischriften 5.084.461 en 5.278.171 (waarvan de beschrijvingen door verwijzing worden opgenomen) 10 worden bepaalde azadecalinederivaten beschreven. In de Europese octrooipublicatie 0 468 434 (waarvan de beschrijving door verwijzing wordt opgenomen) worden bepaalde pi-peridylether- en thio-etherderivaten zoals 2-(l-piperi-dyl)pentylisopentylsulfoxide en 2-(1-piperidyl)ethylethyl-15 sulfide beschreven. In de PCT-publicatie WO 9401404 (waarvan de beschrijving hierbij door verwijzing wordt opgenomen) worden bepaalde acylpiperidinen zoals 1-(1-oxopentyl- 5-fenylthio)-4-(2-hydroxy-l-methyl)ethylpiperidine be schreven. In het Amerikaanse octrooischrift 5.102.915 20 (waarvan de beschrijving hierbij door verwijzing wordt opgenomen) worden bepaalde cyclopropyloxy-squaleenderivaten beschreven.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen ook tezamen met natuurlijk voorkomende verbindingen 25 die het cholesterolgehalte in plasma verlagen, worden toegediend. Deze natuurlijk voorkomende verbindingen worden gewoonlijk nutraceutica genoemd, en omvatten bijvoorbeeld knoflookextract en niacine. Een vorm met langzame afgifte van niacine is verkrijgbaar en is als Niaspan bekend. Nia-30 cine kan ook met andere therapeutische middelen zoals lo-vastatine of een andere HMG-CoA-reductaseremmer worden gecombineerd. Deze combinatietherapie met lovastatine is als Advicor™ (Kos Pharmaceuticals Ine.) bekend.

Elke cholesterolabsorptieremmer kan als een extra ver-35 binding bij de combinatie volgens de onderhavige uitvinding worden gebruikt. De term cholesterolabsorptieremming duidt op het vermogen van een verbinding om te voorkomen 1030012 1 * 39 dat cholesterol die zich in de lumen van darm bevindt de darmcellen binnenkomt en/of van de darmcellen naar het lymfesysteem en/of in de bloedstroom gaat. Een dergelijke werking van de absorptieremming wordt door een deskundige 5 volgens standaardbepalingen (b.v. J. Lipid. Res. (1993) 34: 377-395) gemakkelijk bepaald. Cholesterolabsorptierem-mers zijn deskundigen bekend, en zij worden in bijvoorbeeld PCT WO 94/00480 beschreven. Een voorbeeld van een onlangs goedgekeurde cholesterolabsorptieremmer is Zetia ™ 10 (ezetimibe) (Schering-Plough/Merck).

Elke ACAT-remmer kan bij de combinatietherapie volgens de onderhavige uitvinding worden gebruikt. De term ACAT-remmer duidt op verbindingen die de intracellulaire veres-tering van cholesterol uit het voedsel door middel van het 15 enzym acylCoA: cholesterolacyltransferase remmen. Een dergelijke remming kan door een deskundige volgens standaardbepalingen gemakkelijk worden bepaald, zoals de werkwijze volgens Heider c.s. die in Journal of Lipid Research, 24: 1127 (1983) is beschreven. Een verscheidenheid van deze 20 verbindingen zijn deskundigen bekend, in bijvoorbeeld het Amerikaanse octrooischrift 5.510.379 worden bepaalde car-boxysulfonaten beschreven, terwijl in WO 96/26948 en in WO 96/10559 ureumderivaten met een ACAT-remmende werking worden beschreven. Voorbeelden van ACAT-remmers omvatten ver-25 bindingen zoals Avasimibe (Pfizer), CS-505 (Sankyo) en

Eflucimibe (Eli Lily and Pierre Fabre).

Een lipaseremmer kan bij de combinatietherapie volgens de onderhavige uitvinding worden gebruikt. Een lipaseremmer is een verbinding die de metabole splitsing van 30 triglyceriden uit voedsel of piasmafosfolipiden in vrije vetzuren en de overeenkomstige glyceriden (b.v. EL, HL enz.) splitst. Onder normale fysiologische omstandigheden treedt lipolyse door middel van een tweestapsproces op dat acylering van een geactiveerde serinegroep van het lipase-35 enzym omvat. Dit leidt tot de productie van een vetzuur-lipase-hemiacetaal-tussenproduct, dat vervolgens wordt gesplitst, waarbij een diglyceride vrijkomt. Na verdere de- 1030012 I / 40 acylering wordt het lipase-vetzuur-tussenproduct gesplitst, hetgeen tot het vrije lipase, een glyceride en een vetzuur resulteert. In de darm worden de resulterende vrije vetzuren en monoglyceriden in galzuur-fosfolipide-5 micellen opgenomen, die vervolgens op het niveau van de borstelzoom van de dunne darm worden geabsorbeerd. De micellen komen uiteindelijk als chylomicronen de periferale circulatie binnen. En dergelijke lipaseremmende activiteit wordt door een deskundige gemakkelijk volgens standaardbe-10 palingen (b.v. Methods Enzymol. 286: 190-231) bepaald.

Pancreatische lipase medieert de metabole splitsing van vetzuren uit triglyceriden op de koolstofposities 1 en 3. De primaire plaats van het metabolisme van opgenomen vetten is in de duodenum en proximale jejunum door pancre-15 atische lipase, die gewoonlijk met een grote overmaat van de hoeveelheid die nodig is voor de afbraak van vetten in de bovenste dunne darm, wordt afgescheiden. Omdat pancreatische lipase het primaire enzym is dat voor de absorptie van triglyceriden uit voedsel vereist is, zijn de remmers 20 toepasbaar bij de behandeling van obesitas en de andere verwante aandoeningen. Een dergelijke werking van pancreatische lipaseremming wordt door een deskundige gemakkelijk volgens standaardbepalingen (b.v. Methods Enzymol. 286: 190-231) bepaald.

25 Gastrische lipase is een immunologisch afzonderlijke lipase die voor ongeveer 10-40% verantwoordelijk is voor de vertering van vetten uit het voedsel. Gastrische lipase wordt als reactie op mechanische stimulering, opname van voedsel, de aanwezigheid van een vette maaltijd of door 30 middel van sympathetische middelen afgescheiden. Gastrische lipolyse van opgenomen vetten is van fysiologisch belang bij het verschaffen van vetzuren die nodig zijn om de pancreatische lipasewerking in de darm teweeg te brengen en is ook van belang voor vetabsorptie bij een verschei-35 denheid van fysiologische en pathologische aandoeningen in verband met pancreatische insufficiëntie. Zie bijvoorbeeld C.K. Abrams c.s., Gastroenterology, j)2, 125 (1987). Een 1030012 41 dergelijke werking van de lipaseremming wordt door een deskundige gemakkelijk volgens standaardbepalingen (b.v. Methods Enzymol. 286: 190-231) bepaald.

Een verscheidenheid van gastrische en/of pancreatische 5 lipaseremmers zijn een deskundige bekend. Lipaseremmers waaraan de voorkeur wordt gegeven, zijn die remmers welke uit de groep van lipstatine, tetrahydrolipstatine (orli-stat), valilacton, esterastine, ebelacton A en ebelacton B worden gekozen. Aan de verbinding tetrahydrolipstatine 10 wordt vooral de voorkeur gegeven. De lipaseremmer N-3-trifluormethylfenyl-N'-3-chloor-4 ’-trifluormethylfenylure-um, en de verschillende ureumderivaten die daaraan verwant zijn, worden in het Amerikaanse octrooischrift 4.405.644 beschreven. De lipaseremmer esteracine wordt in de Ameri-15 kaanse octrooischriften 4.189.438 en 4.242.453 beschreven. De lipaseremmer cyclo-O,θ'-[(1,6-hexaandiyl)bis(iminocar-bonyl)]dioxim, en de verschillende bis(iminocarbonyl)di-oximen die daaraan verwant zijn, kunnen worden bereid zoals door Petersen c.s. in Liebig's Annalen, 562, 205-229 20 (1949) is beschreven.

Een verscheidenheid van pancreatische lipaseremmers wordt hieronder beschreven. De pancreatische lipaseremmers lipstatine, (2S, 3S, 5S, 7Z,10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-methyl-valeryloxy]-2-hexyl-3-hydroxy-7,10-hexadecaanzuurlacton, 25 en tetrahydrolipstatine (orlistat), (2S, 3S, 5S)-5-[ (S)-2- formamido-4-methylvaleryloxy]-2-hexyl-3-hydroxyhexadecaan-zuur-1,3-zuurlacton, en de op verschillende wijze gesubstitueerde N-formylleucinederivaten en stereoisomeren daarvan, worden in het Amerikaanse octrooischrift 30 4.598.089 beschreven. Tetrahydrolipstatine bijvoorbeeld i wordt bereid zoals in b.v. de Amerikaanse octrooischriften | 5.274.143; 5.420.305; 5.540.917 en 5.643.874 is beschre ven. De pancreatische lipaseremmer FL-386, 1-[4-(2-methyl-propyl)cyclohexyl]-2-[(fenylsulfonyl)oxy]ethanon, en de op 35 verschillende wijze gesubstitueerde sulfonaatderivaten die daaraan verwant zijn, worden in het Amerikaanse octrooischrift 4.452.813 beschreven. De pancreatische lipaserem- 1030012 42 mer WAY-121898, 4-fenoxyfenyl-4-methylpiperidine-l-yl-car- boxylaat, en de verschillende carbamaatesters en farmaceutisch aanvaardbare zouten die daaraan verwant zijn, worden in de Amerikaanse octrooischriften 5.512.565; 5.391.571 en 5 5.602.151 beschreven. De pancreatische lipaseremmer vali- lacton, en een werkwijze voor de bereiding daarvan door middel van de microbiële kweek van de Actinomycetesstam MG147-CF2, worden door Kitahara c.s. in J. Antibiotics, 4_0 (11), 1647-1650 (1987) beschreven. De pancreatische lipa- 10 seremmers ebelacton A en ebelacton B, en een werkwijze voor de bereiding daarvan door middel van de microbiële kweek van Actinomycetesstam MG7-G1, worden door Umezawa c.s. in J. Antibiotics, 33^ 1594-1596 (1980) beschreven.

De toepassing van de ebelactonen A en B bij het onderdruk-15 ken van de monoglyceridevorming wordt in Japanese Kokai 08-143457, gepubliceerd op 4 juni 1996, beschreven.

Andere verbindingen die voor hyperlipidemie, waaronder hypercholesterolemie, worden verkocht en die bedoeld zijn om atherosclerose te helpen voorkomen of te behandelen, 20 omvatten galzuursequestranten, zoals Welchol®, Colestid®, LoCholest® en Questran®; en fibraten zoals Atromid®, Lopid® en Tricor®.

Diabetes kan worden behandeld door middel van het toedienen aan een patiënt met diabetes (vooral type II), in-25 sulineresistentie, verminderde glucosetolerantie, metabolisch syndroom, of iets dergelijks, of een van de diabeti-sche complicaties zoals neuropathie, nefropathie, retino-pathie of cataract, van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens de onderhavige uitvin-30 ding tezamen met andere middelen (b.v. insuline) die kunnen worden gebruikt om diabetes te behandelen. Deze omvatten de klassen van anti-diabetische middelen (en specifieke middelen) die in dit document worden beschreven.

Elke glycogeenfosforylaseremmer kan als het tweede 35 middel tezamen met een verbinding volgens de onderhavige uitvinding worden gebruikt. De term glycogeenfosforylaseremmer duidt op verbindingen die de biologische omzetting 1030012 43 van glycogeen tot glucose-l-fosfaat die door het enzym glycogeenfosforylase wordt gekatalyseerd, remmen. Een dergelijke glycogeenfosforylaseremmende activiteit wordt door een deskundige gemakkelijk volgens standaardbepalingen 5 (b.v. J. Med. Chem., £1 (1998) 2934-2938) bepaald. Een verscheidenheid van glycogeenfosforylaseremmers zijn deskundigen bekend, waaronder die remmers welke in WO 96/39384 en WO 96/39385 zijn beschreven.

Elke aldosereductaseremmer kan tezamen met een verbin-10 ding volgens de onderhavige uitvinding worden gebruikt. De term aldosereductaseremmer duidt op verbindingen die de biologische omzetting van glucose tot sorbitol, die door het enzym aldosereductase wordt gekatalyseerd, remmen. De remming van aldosereductase wordt door een deskundige ge-15 makkelijk volgens standaardbepalingen (b.v. J. Malone, Diabetes, 29: 861-864 (1980) bepaald. "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). Een verscheidenheid van aldosereductaseremmers zijn deskundigen bekend.

Elke sorbitoldehydrogenaseremmer kan tezamen met een 20 verbinding volgens de onderhavige uitvinding worden gebruikt. De term sorbitoldehydrogenaseremmer duidt op verbindingen die de biologische omzetting van sorbitol tot fructose, die door het enzym sorbitoldehydrogenase wordt gekatalyseerd, remmen. Een dergelijke sorbitoldehydro-25 genaseremmende activiteit wordt door een deskundige gemakkelijk volgens standaardbepalingen (b.v. Analyt. Biochem (2000) 280: 329-331) bepaald. Een verscheidenheid van sor-bitoldehydrogenaseremmers zijn bekend, in bijvoorbeeld de

Amerikaanse octrooischriften 5.728.704 en 5.866.578 worden i 30 verbindingen en werkwijzen voor het behandelen of voorko-1 men van diabetische complicaties door middel van het rem men van het enzym sorbitoldehydrogenase beschreven.

Elke glucosidaseremmer kan tezamen met een verbinding volgens de onderhavige uitvinding worden gebruikt. Een 35 glucosidaseremmer remt de enzymatische hydrolyse van complexe koolhydraten door glycosidehydrolasen, bijvoorbeeld amylase of maltase, tot biologisch beschikbare eenvoudige 1030012 44 j suikers, bijvoorbeeld glucose. De snelle metabole werking van glucosidasen, vooral na de opname van hoge gehaltes aan koolhydraten, resulteert tot een toestand van alimen-taire hyperglycemie die, bij patiënten met adipositas of 5 diabetes, tot een verhoogde secretie van insuline, een verhoogde vetsynthese en een vermindering van vetafbraak leidt. Na een dergelijke hyperglycemie treedt vaak hypo-glycemie op, vanwege de toegenomen gehaltes aan aanwezige insuline. Bovendien is het bekend dat chym dat in de maag 10 achterblijft de productie van maagsap bevordert, dat de ontwikkeling van maagzweren of duodenale zweren initieert of begunstigt. Bijgevolg is het bekend dat glucosidaseremmers. een toepassing bezitten bij het versnellen van het doorleiden van koolhydraten door de maag en de absorptie 15 van glucose uit de darmen remmen. Bovendien wordt de omzetting van koolhydraten tot lipiden van het vetweefsel en de erop volgende opname van voedingsvet in vetweefselaf-zettingen bijgevolg verminderd of vertraagd, met het bijkomende voordeel van het verminderen of voorkomen van de 20 schadelijke afwijkingen die daaruit voortkomen. Een dergelijke glucosidaseremmende activiteit wordt door een deskundige gemakkelijk volgens standaardbepalingen (b.v. Bio-chemistry (1969) 4214) bepaald.

Een glucosidaseremmer waaraan in het algemeen de voor-25 keur wordt gegeven, omvat een amylaseremmer. Een amylase-remmer is een glucosidaseremmer die de enzymatische afbraak van zetmeel of glycogeen tot maltose remt. Een dergelijke amylaseremmende activiteit wordt door een deskundige gemakkelijk volgens standaardbepalingen (b.v. Methods 30 Enzymol. (1955) 1_: 149) bepaald. De remming van een derge lijke enzymatische afbraak is gunstig bij het verminderen van de hoeveelheid biologisch verkrijgbare suikers, waaronder glucose en maltose, en de bijkomstige schadelijke aandoeningen die daaruit voortvloeien.

35 Een verscheidenheid van glucosidaseremmers zijn een deskundige bekend en voorbeelden worden hieronder verschaft. Glucosidaseremmers waaraan de voorkeur wordt gege- 1030012 i , 45 ven, zijn die remmers die uit de groep van acarbose, adi-posine, voglibose, miglitol, emiglitaat, camiglibose, ten-damistat, trestatine, pradimicine-Q en salbostatine worden gekozen. De glucosidaseremmer acarbose, en de verschillen-5 de aminosuikerderivaten die daaraan verwant zijn, worden in respectievelijk de Amerikaanse octrooischriften 4.062.950 en 4.174.439 beschreven. De glucosidaseremmer adiposine wordt in het Amerikaanse octrooischrift 4.254.256 beschreven. De glucosidaseremmer voglibose, 3,4-10 dideoxy-4-[[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-2-C- (hydroxymethyl)-D-epi-inositol, en de verschillende op N gesubstitueerde pseudo-aminosuikers die daaraan verwant zijn, worden in het Amerikaanse octrooischrift 4.701.559 beschreven. De glucosidaseremmer miglitol, (2R, 3R, 4R, 5S) -15 1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-3,4,5-piperidine- triol, en de verschillende 3,4,5-trihydroxypiperidinen die daaraan verwant zijn, worden in het Amerikaanse octrooischrift 4.639.436 beschreven. De glucosidaseremmer emigli-laat, ethyl-p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydro-20 xymethyl)piperidino]ethoxy)benzoaat, de verschillende derivaten die daaraan verwant zijn en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, worden in het Amerikaanse octrooischrift 5.192.772 beschreven. De glucosidaseremmer MDL-25637, 2,6-dideoxy-7-0-p-D-glucopyrano-syl- 25 2,6-imino-D-glycero-L-gluco-heptitol, de verschillende ho- modisacchariden die daaraan verwant zijn en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, worden in het Amerikaanse octrooischrift 4.634.765 beschreven. De glucosidaseremmer camiglibose, methyl-6-deoxy-6- 30 [(2R, 3R, 4R,5S)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidi no] -α-D-glucopyranoside-sesquihydraat, de deoxy-nojrimyci-nederivaten die daaraan verwant zijn, de verschillende farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan en synthetische werkwijzen voor de bereiding daarvan, worden in de Ameri-35 kaanse octrooischriften 5.157.116 en 5.504.078 beschreven. De glucosidaseremmer salbostatine en de verschillende 1030012 46 pseudosachariden die daaraan verwant zijn, worden in het Amerikaanse octrooischrift 5.091.524 beschreven.

Een verscheidenheid van amylaseremmers zijn deskundigen bekend. De amylaseremmer tendamistat en de verschil-5 lende cyclische peptiden die daaraan verwant zijn, worden in het Amerikaanse octrooischrift 4.451.455 beschreven. De amylaseremmer Al-3688 en de verschillende cyclische poly-peptiden die daaraan verwant zijn, worden in het Amerikaanse octrooischrift 4.623.714 beschreven. De amylaserem-10 mer trestatine, die uit een mengsel van trestatine A, trestatine B en trestatine C bestaat en de verschillende trehalosebevattende aminosuikers die daaraan verwant zijn, worden in het Amerikaanse octrooischrift 4.273.765 beschreven .

15 Extra antidiabetica, die als het tweede middel tezamen met een verbinding volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt, omvatten bijvoorbeeld de onderstaande verbindingen: biguaniden (b.v. metformine), insuline- secretagogen (b.v. sulfonylureumverbindingen en gliniden), 20 glitazonen, niet-glitazon-PPARy-agonisten, PPARp-agonisten, remmers van DPP-IV, remmers van PDE5, remmers van GSK-3, glucagonantagonisten, remmers van f-1,6-BPase(Metabasis / Sankyo), GLP-l/analoga (AC 2993, ook als exendine-4 bekend) , insuline en insulinemimetica (Merck natuurproduc-25 ten). Andere voorbeelden omvatten PKC-p-remmers en AGE-afbrekers.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen in combinatie met anti-obesitasmiddelen worden gebruikt. Elk anti-obesitasmiddel kan als het tweede middel 30 in zulke combinaties worden gebruikt en voorbeelden worden in dit document verschaft. Een dergelijke anti-obesitasactiviteit wordt door een deskundige gemakkelijk volgens standaardbepalingen die uit de stand der techniek bekend zijn, bepaald.

35 Geschikte anti-obesitasmiddelen omvatten fenylpropano- lamine, efedrine, pseudo-efedrine, fentermine, P3-adrenerge receptoragonisten, apolipoproteïne-B-secretie/microsomaal j 1030012 I 4

Al secretie/microsomaal triglyceride-transfer-eiwit (apo-B/MTP)-remmers, MCR-4-agonisten, cholecystokinine-A (CCK-A)-agonisten, monoamineheropnameremmers (b.v. sibutrami-ne) , sympathomimetische middelen, serotoninerge middelen, 5 cannabinoïdreceptor (CB-1)-antagonisten (b.v. rimonabant die in het Amerikaanse octrooischrift 5.624.941 (SR-141.716A) is beschreven), purineverbindingen, zoals die verbindingen welke in de Amerikaanse octrooipublicatie 2004/0092520 is beschreven; pyrazool [1,5-a] [1,3,5] tri-10 azineverbindingen, zoals die verbindingen welke in de Amerikaanse Non-Provisional octrooiaanvrage nr. 10/763105, ingediend op 21 januari 2004, zijn beschreven; en bicycli-sche pyrazolyl- en imidazolylverbindingen, zoals die verbindingen welke in de Amerikaanse Provisional Application 15 No. 60/518280, ingediend op 7 november 2003, zijn beschre ven) , dopamine-agonisten (b.v. broomcriptine), melanocyt-stimulerende hormoonreceptoranaloga, 5HT2c-agonisten, rae-lanine-concentrerende hormoonantagonisten, leptine (het OB-proteïne), leptineanaloga, leptinereceptoragonisten, 20 galanineantagonisten, lipaseremmers (b.v. tetrahydrolip- statine, d.w.z. orlistat), bombesineagonisten, anorecti-sche middelen (b.v. bombesineagonisten), neuropeptide-Y-antagonisten, thyroxine, thyromimetische middelen, dehy-droepiandrosteronen of analoga daarvan, glucocorticoïdere-25 ceptoragonisten of -antagonisten, orexinereceptorantago- nisten, urocortinebindende proteïneantagonisten, glucagon-achtige peptide-l-receptoragonisten, ciliaire neurotrofi-sche factoren (b.v. Axokine™) , humane Agouti related proteïnen (AGRP), ghrelinereceptorantagonisten, histamine-3-30 receptorantagonisten of inverse agonisten, neuromedine-U- receptoragonisten en dergelijke.

Elk thyreomimeticum kan als het tweede middel in combinatie met een verbinding volgens de onderhavige uitvinding worden gebruikt. Een dergelijke thyromimetische acti-35 viteit wordt door een deskundige gemakkelijk volgens standaardbepalingen (b.v. Atherosclerosis (1996) 126: 53-63) bepaald. Een verscheidenheid van thyreomimetica zijn des- 1030012 ,1 · 48 kundigen bekend, bijvoorbeeld die thyreomimetica welke in de Amerikaanse octrooischriften 4.766.121; 4.826.876; 4.910.305; 5.061.798; 5.284.971; 5.401.772; 5.654.468 en 5.569.674 zijn beschreven. Andere anti-obesitasmiddelen 5 omvatten sibutramine die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.929.629 is beschreven,, en broomcriptine die kan worden bereid zoals in de Amerikaanse octrooischriften 3.752.814 en 3.752.888 is beschreven.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kun-10 nen ook tezamen met andere antihypertensiva worden gebruikt. Elk antihypertensivum kan als het tweede middel bij zulke combinaties worden gebruikt en voorbeelden worden in dit document verschaft. Een dergelijke antihyper-tensieve activiteit wordt door een deskundige gemakkelijk 15 volgens standaardbepalingen (b.v. bepaling van de bloeddruk) bepaald.

Voorbeelden van recent in de handel gebrachte producten die antihypertensiva bevatten, omvatten calciumkanaal-blokkers, zoals Cardizem®, Adalat®, Calan®, Cardene®, Co-20 vera®, Dilacor®, DynaCirc®, Procardia XL®, Sular®, Tia-zac®, Vascor®, Veralan®, Isoptin®, Nimotop®, Norvasc® en Plendil®; remmers van het angiotensineomzettende enzym (ACE), zoals Accupril®, Altace®, Captopril®, Lotensin®, Mavik®, Monopril®, Prinivil®, Univasc®, Vasotec® en Zes-25 tril®.

Amlodipine en verwante dihydropyridineverbindingen worden in het Amerikaanse octrooischrift 4.572.909, dat door verwijzing in dit document wordt opgenomen, beschreven als krachtige anti-ischemische en anti-hypertensieve 30 middelen. In het Amerikaanse octrooischrift 4.879.303, dat door verwijzing in dit document wordt opgenomen, wordt het amlodipinebenzeensulfonaatzout (ook wel amlodipinebesylaat genoemd) beschreven. Amlodipine en amlodipinebesylaat zijn krachtige en langdurig werkende calciumkanaalblokkers. Als 35 zodanig zijn amlodipine, amlodipinebesylaat, amlodipinema-leaat en andere farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezou-ten van amlodipine als antihypertensiva en als anti- 1030012 49 ischemische middelen bruikbaar. Amlodipinebesylaat wordt tegenwoordig als Norvasc® verkocht. Amlodipine heeft de formule:

H

5 I

3 CH3 .N^.CHj.OC^C^NHj chj0\^J\^xL-co2ch2ch3 10

Calciumkanaalblokkers binnen de beschermingsomvang van deze uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot: be-15 pridil, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse oc-trooischrift 3.962.238 of in het Amerikaanse Reissue-octrooi 30.577 is beschreven; clentiazem, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.567.175 is beschreven; diltiazem, die kan worden bereid zoals in 20 het Amerikaanse octrooischrift 3.562. is beschreven; fen-diline, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.262.977 is beschreven; gallopamil, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.261.859 is beschreven; mibefradil, die kan worden bereid 25 zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.808.605 is beschreven; prenylamine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.152.173 is beschreven; semo-tiadil, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.786.635 is beschreven; terodiline, die kan 30 worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.371.014 is beschreven; verapamil, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.261.859 is beschreven; aranipine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.572.909 is beschreven; barni-35 dipine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.220.649 is beschreven; benidipine, die kan worden bereid zoals in de Europese octrooiaanvrage 0 106 1030012

' I

i ! 50 ' 275 is beschreven; clinidipine, die kan worden bereid zo- ! als in het Amerikaanse octrooischrift 4.672.068 is beschreven; efonidipine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.885.284 is beschreven; elgo-5 dipine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.952.592 is beschreven; felodipine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.264.611 is beschreven; isradipine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.466.972 is be-10 schreven; lacidipine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.801.599 is beschreven; lerca-nidipine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.705.797 is beschreven; manidipine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 15 4.892.875 is beschreven; nicardipine, die kan worden be reid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.985.758 is beschreven; nifedipine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.485.847 is beschreven; nilva-dipine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse oc-20 trooischrift 4.338.322 is beschreven; nimodipine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.799.934 is beschreven; nisoldipine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.154.839 is beschreven; nitrendipine, die kan worden bereid zoals in 25 het Amerikaanse octrooischrift 3.799.934 is beschreven; cinnarizine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 2.882.271 is beschreven; flunarizine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.773.939 is beschreven; lidoflazine, die kan wor-30 den bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.267.104 is beschreven; lomerizine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.663.325 is beschreven; bencyclaan, dat kan worden bereid zoals in het Hongaarse octrooischrift 151.865 is beschreven; etafenon, 35 die kan worden bereid zoals in het Duitse octrooischrift 1.265.758 is beschreven en perhexiline, die kan worden bereid zoals in het Britse octrooischrift 1.025.578 is be- 1030012 51 schreven. De beschrijvingen van al deze Amerikaanse oc-trooischriften worden door verwijzing in dit document opgenomen .

Remmers van het angiotensine-omzettende enzym (ACE-5 remmers) binnen de beschermingsomvang van deze uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot: alacepril, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.248.883 is beschreven; benazepril, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.410.520 is be-10 schreven; captopril, die kan worden bereid zoals in de Amerikaanse octrooischriften 4.046.889 en 4.105.776 is beschreven; ceronapril, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.452.790 is beschreven; de-lapril, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse oc-15 trooischrift 4.385.051 is beschreven; enalapril, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.374.829 is beschreven; fosinopril, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.337.201 is beschreven; imadapril, die kan worden bereid zoals in het 20 Amerikaanse octrooischrift 4.508.727 is beschreven; lisi-nopril, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.555.502 is beschreven; moveltopril, die kan worden bereid zoals in het Belgische octrooischrift 893.553 is beschreven; perindopril, die kan worden bereid 25 zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.508.729 is beschreven; quinapril, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.344.949 is beschreven; ra-mipril, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.587.258 is beschreven; spirapril, die kan 3.0 worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift '4.470.972 is beschreven; temocapril, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.699.905 is beschreven en trandolapril die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.933.361 is beschreven. De 35 beschrijvingen van al deze Amerikaanse octrooischriften worden door verwijzing in dit document opgenomen.

1030012 52

Angiotensine-II-receptorantagonisten (A-II-antagonis-ten) binnen de beschermingsomvang van deze uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot: candesartan, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 5 5.196.444 is beschreven; eprosartan, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 5.185.351 is beschreven; irbesartan, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 5.270.317 is beschreven; losar-tan, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse oc-10 trooischrift 5.138.069 is beschreven en valsartan, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 5.399.578 is beschreven. De beschrijvingen van al deze Amerikaanse octrooischriften worden door verwijzing in dit document opgenomen.

15 Bèta-adrenerge receptorblokkers (bèta- of β-blokkers) binnen de beschermingsomvang van deze uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot: acebutolol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.857.952 is beschreven; alprenolol, die kan worden bereid zoals in de 20 Nederlandse octrooiaanvrage 6.605.692 is beschreven; amo-sulalol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.217.305 is beschreven; arotinolol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.932.400 is beschreven; atenolol, die kan worden bereid 25 zoals in de Amerikaanse octrooischriften 3.663.607 en 3.836.671 is beschreven; befunolol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.853.923 is beschreven; betaxolol, die kan worden bereid zoals in het

Amerikaanse octrooischrift 4.252.984 is beschreven; bevan-30 tolol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.857.981 is beschreven; bisoprolöl, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.171.370 is beschreven; bopindolol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.340.541 is be- 35 schreven; bucumolol, die kan worden bereid zoals in het

Amerikaanse octrooischrift 3.663.570 is beschreven; bufe-tolol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse oc- 1030012 i I k 53 i trooischrift 3.723.476 is beschreven; bufuralol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.929.836 is beschreven; bunitrolol, die kan worden bereid zoals in de Amerikaanse octrooischriften 3.940.489 en 5 3.961.071 is beschreven; buprandolol, die kan worden be reid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.309.406 is beschreven; butiridine-hydrochloride, die kan worden bereid zoals in het Franse octrooischrift 1.390.056 is beschreven; butofilolol, die kan worden bereid zoals in het 10 Amerikaanse octrooischrift 4.252.825 is beschreven; cara-zolol, die kan worden bereid zoals in het Duitse octrooischrift 2.240.599 is beschreven; carteolol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.910.924 is beschreven; carvedilol, die kan worden bereid zoals in 15 het Amerikaanse octrooischrift 4.503.067 is beschreven; celiprolol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.034.009 is beschreven; cetamolol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.059.622 is beschreven; cloranolol, die kan worden bereid 20 zoals in het Duitse octrooischrift 2.213.044 is beschreven; dilevalol, die kan worden bereid zoals door Clifton c.s. in Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670 is beschreven; epanolol, die kan worden bereid zoals in de Europese octrooiaanvrage 41.491 is beschreven; indenolol, 25 die kan worden bereid zoals in de Europese octrooiaanvrage 4.045.482 is beschreven; labetalol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.012.444 is beschreven; levobunolol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.463.176 is beschreven; mepin-30 dolol, die kan worden bereid zoals door Seeman c.s. in Helv. Chim. Acta, 1971, _54, 241 is beschreven; metiprano-lol, die kan worden bereid zoals in de Tsjechische octrooiaanvrage 128.471 is beschreven; metoprolol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 35 3.873.600 is beschreven; moprolol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.501.769 is beschreven; nadolol, die kan worden bereid zoals in het Ame- 1030012 54 rikaanse octrooischrift 3.935.267 is beschreven; nadoxo-lol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.819.702 is beschreven; nebivalol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 5 4.654.362 is beschreven; nipradilol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.394.382 is beschreven; oxprenolol, die kan worden bereid zoals in het Britse octrooischrift 1.077.603 is beschreven; perbutolol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooi-10 schrift 3.551.493 is beschreven; pindolol, die kan worden bereid zoals in de Zwitserse octrooischriften 469.002 en 472.404 is beschreven; practolol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.408.387 is beschreven; pronethalol, die kan worden bereid zoals in het 15 Britse octrooischrift 909.357 is beschreven; propanolol, die kan worden bereid zoals in de Amerikaanse octrooischriften 3.337.628 en 3.520.919 is beschreven; sotalol, die kan worden bereid zoals door üloth c.s. in Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88 is beschreven; sufinalol, 20 die kan worden bereid zoals in het Duitse octrooischrift 2.728.641 is beschreven; talindol, die kan worden bereid zoals in de Amerikaanse octrooischriften 3.935.259 en 4.038.313 is beschreven; tertatolol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.960.891 is be-25 schreven; tilisolol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.129.565 is beschreven; timo-lol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.655.663 is beschreven; toliprolol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 30 3.432.545 is beschreven en xibenolol, die kan worden be reid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.018.824 is beschreven. De beschrijvingen van al deze Amerikaanse octrooischriften worden door verwijzing in dit document opgenomen.

35 Alfa-adrenerge receptorblokkers (alfa- of a-blokkers).

binnen de beschermingsomvang van deze uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot: amosulalol, die kan worden be- j 1030012 55 reid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.217.307 is beschreven; arotinolol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.932.400 is beschreven; da-piprazol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse 5 octrooischrift 4.252.721 is beschreven; doxazosine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.189.390 is beschreven; fenspiride, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.399.192 is beschreven; indoramine, die kan worden bereid zoals in het 10 Amerikaanse octrooischrift 3.527.761 is beschreven; labe-tolol; naftopidil, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.997.666 is beschreven; nicergo-line, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.228.943 is beschreven; prazosine die kan 15 worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.511.836 is beschreven; tamsulosine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.703.063 is beschreven; tolazoline, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 2.161.938 is beschreven; trima-20 zosine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.669.968 is beschreven en yohimbine die volgens werkwijzen die deskundigen bekend zijn uit natuurlijke bronnen kan worden geïsoleerd. De beschrijvingen van al deze Amerikaanse octrooischriften worden door verwijzing 25 in dit document opgenomen.

Met de term "vasodilator", wanneer deze in dit document wordt gebruikt, worden cerebrale vasodilatoren, coronaire vasodilatoren en periferale vasodilatoren bedoeld. Cerebrale vasodilatoren binnen de beschermingsomvang van 30 deze uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot: ben-cyclaan, cinnarizine; citicoline, die uit natuurlijke bronnen kan worden geïsoleerd zoals door Kennedy c.s. in Journal of the American Chemical Society, 1955, 1J_, 250 is beschreven, of worden gesynthetiseerd zoals door Kennedy 35 in Journal of Biological Chemistry, 1956, 222, 185 is beschreven; cyclandelaat, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.663.597 is beschreven; ciclo- 1030012 56 nicaat, die kan worden bereid zoals in het Duitse octrooi-schrift 1.910.481 is beschreven; diisopropylamine-dichlooracetaat, dat kan worden bereid zoals in het Britse octrooischrift 862.248 is beschreven; eburnamomine, die 5 kan worden bereid zoals door Hermann c.s. in Journal of the Chemical Society, 1979, 101, 1540 is beschreven; fasu-dil, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.678.783 is beschreven; fenoxedil, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 10 3.818.021 is beschreven; flunarizine, die kan worden be reid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.773.939 is beschreven; ibudilast, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.850.941 is beschreven; ifen-prodil, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse oc-15 trooischrift 3.509.164 is beschreven; lomerizine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.663.325 is beschreven; nafronyl, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.334.096 is beschreven; nicametaat, die kan worden bereid zoals door 20 Blicke c.s. in Journal of the American Chemical Society, 1942, 6A_, 1722 is beschreven; nicergoline, die kan worden bereid zoals hierboven is beschreven; nimodipine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.799.934 is beschreven; papaverine, die kan worden bereid 25 zoals door Goldberg in Chem. Prod. Chem. News, 1954, 17, 371 is beschreven; pentifylline, die kan worden bereid zoals in het Duitse octrooischrift 860.217 is beschreven; tinofedrine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.563.997 is beschreven; vincamine, die 30 kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.770.724 is beschreven; vinpocetine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.035.750 is beschreven; en viquidil, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 2.500.444 is beschreven. De 35 beschrijvingen van al deze Amerikaanse octrooischriften worden door verwijzing in dit document opgenomen.

1030012 i · 57

Coronaire vasodilatoren binnen de beschermingsomvang van deze uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot: amotriphene, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.010.965 is beschreven; bendazol, die 5 kan worden bereid zoals in J. Chem. Soc. 1958, 2426 is beschreven; benfurodilhemisuccinaat, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.355.463 is beschreven; benziodaron, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.012.042 is beschreven; 10 chlooracizine, die kan worden bereid zoals in het Britse octrooischrift 740.932 is beschreven; chromonar, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.282.938 is beschreven; clobenfural, die kan worden bereid zoals in het Britse octrooischrift 1.160.925 is be-15 schreven; clonitraat, dat uit propaandiol volgens werkwijzen die deskundigen algemeen bekend zijn kan worden bereid, zie b.v. Annalen, 1870, 155, 165; cloricromen, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.452.811 is beschreven; dilazep, die kan worden bereid 20 zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.532.685 is beschreven; dipyridamol, die kan worden bereid zoals in het Britse octrooischrift 807.826 is beschreven; droprenilami-ne, die kan worden bereid zoals in het Duitse octrooischrift 2.521.113 is beschreven; efloxaat, dat kan worden 25 bereid zoals in de Britse octrooischriften 803.372 en 824.547 is beschreven; erythrityltetranitraat, dat kan worden bereid door middel van nitrering van erythritol volgens werkwijzen die deskundigen algemeen bekend zijn; etafenon, die kan worden bereid zoals in het Duitse oc-30 trooischrift 1.265.758 is beschreven; fendiline, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.262.977 is beschreven; floredil, die kan worden bereid zoals in het Duitse octrooischrift 2.020.464 is beschreven; ganglefen, die kan worden bereid zoals in het 35 U.S.S.R. octrooischrift 115.905 is beschreven; hexestrol, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 2.357.985 is beschreven; hexobendine, die kan wor- 1030012 1 .

58 den bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift ' 3.267.103 is beschreven; itramintosylaat, dat kan worden bereid zoals in het Zweedse octrooischrift 168.308 is beschreven; khellin, die kan worden bereid zoals door Baxter 5 c.s. in Journal of the Chemical Society, 1949, S 30 is be schreven; lidoflazine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.267.104 is beschreven; manni-tolhexanitraat, dat kan worden bereid door middel van ni-trering van mannitol volgens werkwijzen die deskundigen 10 algemeen bekend zijn; medibazine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.119.826 is be schreven; nitroglycerine; pentaerytritoltetranitraat, dat kan worden bereid door middel van nitrering van pentaery-trytol volgens werkwijzen die deskundigen algemeen bekend 15 zijn; pentrinitrol, die kan worden bereid zoals in het

Duitse octrooischrift 638.422-3 is beschreven; perhexilli-ne, die kan worden bereid zoals hierboven is beschreven; pimefylline, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.350.400 is beschreven; prenylamine,

20 die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooi- I

schrift 3.152.173 is beschreven; propatylnitraat, dat kan worden bereid zoals in het Franse octrooischrift 1.103.113 is beschreven; trapidil, die kan worden bereid zoals in het Oost-Duitse octrooischrift 55.956 is beschreven; tri-25 cromyl, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 2.769.015 is beschreven; trimetazidine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.262.852 is beschreven; trolnitraatfosfaat, dat kan worden bereid door middel van nitrering van triethanolamine 30 gevolgd door precipitatie met fosforzuur volgens werkwijzen die deskundigen algemeen bekend zijn en visnadine, die kan worden bereid zoals in de Amerikaanse octrooischriften 2.816.118 en 2.980.699 is beschreven. De beschrijvingen van al deze Amerikaanse octrooischriften worden door ver-35 wijzing in dit document opgenomen.

Periferale vasodilatoren binnen de beschermingsomvang van deze uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot: 1030012 ι · 59 aluminiumnicotinaat, dat kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 2.970.082 is beschreven; bame-than, die kan worden bereid zoals door Corrigan c.s. in Journal of the American Chemical Society, 1945, 6Γ7, 1894 5 is beschreven; bencyclaan, . dat kan worden bereid zoals hierboven is beschreven; betahistine, die kan worden bereid zoals door Walter c.s. in Journal of the American Chemical Society, 1941, 63>, 2771 is beschreven; bradyki-nine, die kan worden bereid zoals door Hamburg c.s. in 10 Arch. Biochem. Biophys., 1958, 76, 252 is beschreven; bro-vincamine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.146.643 is beschreven; bufeniode, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.542.870 is beschreven; buflomedil, die kan worden bereid 15 zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.895.030 is beschreven; butalamine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.338.899 is beschreven; cetie-dil, die kan worden bereid zoals in het Franse octrooischrift 1.460.571 is beschreven; ciclonicaat, dat kan wor-20 den bereid zoals in het Duitse octrooischrift 1.910.481 is beschreven; cinepazide, die kan worden bereid zoals in het Belgische octrooischrift 730.345 is beschreven; cinnaziri-ne, die kan worden bereid zoals hierboven is beschreven; cyclandelaat, dat kan worden bereid zoals hierboven is be-25 schreven; diisopropylamine-dichlooracetaat, dat kan worden bereid zoals hierboven is beschreven; eledoïsine, die kan worden bereid zoals in het Britse octrooischrift 984.810 is beschreven; fenoxedil, die kan worden bereid zoals hierboven is beschreven; flunazerine, die kan worden be-30 reid zoals hierboven is beschreven; hepronicaat, dat kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.384.642 is beschreven; ifenprodil, die kan worden bereid zoals hierboven is beschreven; iloprost, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.692.464 35 is beschreven; inositolniacinaat, dat kan worden bereid zoals door Badgett c.s. in Journal of the Chemical Society, 1947, 69_, 2907 is beschreven; isoxsuprine, die kan 1030012 60 worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.056.836 is beschreven; kallidine, die kan worden bereid zoals in Biochem. Biophys. Res. Commun., 1961, 6, 210 is beschreven; kallikrein, die kan worden bereid zoals in het 5 Duitse octrooischrift 1.102.973 is beschreven; moxisylyte, die kan worden bereid zoals in het Duitse octrooischrift 905.738 is beschreven; nafronyl, die kan worden bereid zoals hierboven is beschreven; nicametaat, dat kan worden bereid zoals hierboven is beschreven; nicergoline, die kan 10 worden bereid zoals hierboven is beschreven; nicofuranose, j die kan worden bereid zoals in het Zwitserse octrooischrift 366.523 is beschreven; nylindrine, die kan worden bereid zoals in de Amerikaanse octrooischriften 2.661.372 en 2.661.373 is beschreven; pentifylline, die kan worden 15 bereid zoals hierboven is beschreven; pentoxifylline, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.422.107 is beschreven; piribedil, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.299.067 is beschreven; prostaglandine Ei, die kan worden bereid door 20 middel van elk van de werkwijzen, waarnaar in de Merck Index, 12e druk, Budaveri, Ed. New Jersey, 1996, blz. 1353, wordt verwezen; suloctidil, die kan worden bereid zoals in het Duitse octrooischrift 2.334.404 is beschreven; tola-zoline, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse oc-25 trooischrift 2.161.938 is beschreven en xanthinolniaci-naat, dat kan worden bereid zoals in het Duitse octrooischrift 1.102.750 of door Korbonitis c.s. in Acta. Pharm.

Hung., 1968, 3_8, 98 is beschreven. De beschrijvingen van al deze Amerikaanse octrooischriften worden door verwij-30 zing in dit document opgenomen.

Met de term "diuretisch" worden binnen de bescher-mingsomvang van deze uitvinding diuretische benzothiadia-zinederivaten, diuretische organomercuriverbindingen, diuretische purinen, diuretische steroïden, diuretische sul-35 fonamidederivaten, diuretische uracilverbindingen en ande re diuretica bedoeld zoals amanozine, die kan worden bereid zoals in het Oostenrijkse octrooischrift 168.063 is 1 030012 61 beschreven; amiloride, die kan worden bereid zoals in het Belgische octrooischrift 639.386 is beschreven; arbutine, die kan worden bereid zoals door Tschitschibabin in Annalen, 1930, 479, 303 is beschreven; chlorazanil, die kan 5 worden bereid zoals in het Oostenrijkse octrooischrift 168.063 is beschreven; ethacrynzuur, dat kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.255.241 is beschreven; etozoline, die kan worden bereid zoals in het

Amerikaanse octrooischrift 3.072.653 is beschreven; hydra-10 carbazine, die kan worden bereid zoals in het Britse octrooischrift 856.409 is beschreven; isosorbide, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.160.641 is beschreven; mannitol; metochalcon, die kan worden bereid zoals door Freudenberg c.s. in Ber., 1957, 15 90, 957 is beschreven; muzolimine, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.018.890 is beschreven; perhexiline, die kan worden bereid zoals hierboven is beschreven; ticrynafen, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.758.506 is beschreven; 20 triamtereen, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.081.230 is beschreven en ureum. De beschrijvingen van al deze Amerikaanse octrooischriften worden door verwijzing in dit document opgenomen.

Diuretische benzothiadiazinederivaten binnen de be-25 schermingsomvang van deze uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot: althiazide, die kan worden bereid zoals in het Britse octrooischrift 902.658 is beschreven; ben-droflumethiazide, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.265.573 is beschreven; benzthia-30 zide, McManus c.s., 136e Am. Soc. Meeting (Atlantic City, september 1959), Abstract of papers, blz. 13-0; benzylhy-drochloorthiazide, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.108.097 is beschreven; buthiazi-de, die kan worden bereid zoals in de Britse octrooi-35 schriften 861.367 en 885.078 is beschreven; chloorthiazi-de, die kan worden bereid zoals in de Amerikaanse octrooi-schriften 2.809.194 en 2.937.169 is beschreven; chlortha- 1030012 62 lidon, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse oc-trooischrift 3.055.904 is beschreven; cyclopenthiazide, die kan worden bereid zoals in het Belgische octrooi-schrift 587.225 is beschreven; cyclothiazide, die kan wor-5 den bereid zoals door Whitehead c.s. in Journal of Organic Chemistry, 1961, 2j>, 2814 is beschreven; epihtiazide, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift

3.009.911 is beschreven; ethiazide, die kan worden bereid I

zoals in het Britse octrooischrift 861.367 is beschreven; 10 fenquizon, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.870.720 is beschreven; indapamide, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.565.911 is beschreven; hydrochloorthiazide, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 15 3.164.588 is beschreven; hydroflumethiazide, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.254.076 is beschreven; methycyclothiazide, dat kan worden bereid zoals door Close c.s. in Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132 is beschreven; meti- 20 crane, die kan worden bereid zoals in de Franse octrooi-schriften M2790 en 1.365.504 is beschreven; metolazon, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.360.518 is beschreven; paraflutizide, die kan worden bereid zoals in het Belgische octrooischrift 620.829 is be-25 schreven; polythiazide, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.009.911 is beschreven; qui-nethazon, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 2.976.289 is beschreven; teclothiazide, dat kan worden bereid zoals door Close c.s. in Journal of the 30 American Chemical Society, 1960, 82^, 1132 is beschreven en trichloormethiazide, dat kan worden bereid zoals door de Stevens c.s. in Experientia, 1960, 3^6, 113 is beschreven.

De beschrijvingen van al deze Amerikaanse octrooischriften worden door verwijzing in dit document opgenomen.

35 Diuretische sulfonamidederivaten binnen de bescher- mingsomvang van deze uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot: acetazolamide, dat kan worden bereid zoals in 1030012 63 het Amerikaanse octrooischrift 2.980.679 is beschreven; ambuside, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.189.329 is beschreven; azosemide, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 5 3.665.002 is beschreven; bumetanide, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.634.583 is beschreven; butazolamide, dat kan worden bereid zoals in het Britse octrooischrift 769.757 is beschreven; chlooramino-fenamide, dat kan worden bereid zoals in de Amerikaanse 10 octrooischriften 2.809.194, 2.965.655 en 2.956.656 is beschreven; clofenamide, dat kan worden bereid zoals door Olivier in Ree. Trav. Chim., 1918, 3T_, 307 is beschreven; clopamide, dat kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.459.756 is beschreven; clorexolon, die 15 kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.183.243 is beschreven; disulfamide, dat kan worden bereid zoals in het Britse octrooischrift 851.287 is beschreven; ethoxolamide, dat kan worden bereid zoals in het Britse octrooischrift 795.174 is beschreven; furosemide, 20 die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.058.882 is beschreven; mefruside, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.356.692 is beschreven; methazolamide, dat kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 2.783.241 is beschreven; 25 piretanide, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.010.273 is beschreven; torasemide, die kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.018.929 is beschreven; tripamide, dat kan worden bereid zoals in het Japanse octrooischrift 73 05.585 is beschre-30 ven en xipamide, dat kan worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 3.567.777 is beschreven. De beschrijvingen van al deze Amerikaanse octrooischriften worden door verwijzing in dit document opgenomen.

Osteoporose is een systemische skeletziekte die door 35 een lage botmassa en verslechtering van botweefsel wordt gekenmerkt, met een daaruit voortvloeiende toename van breekbaarheid van de botten en ontvankelijkheid voor een 1030012 64 fractuur. In de V.S. treft de aandoening meer dan 25 miljoen mensen en veroorzaakt elk jaar meer dan 1,3 miljoen fracturen, waaronder 500.000 ruggengraat-, 250.000 heupen 240.000 polsfracturen per jaar. Heupfracturen zijn de 5 ernstigste gevolgen van osteoporose, waarbij 5-20% van de patiënten binnen één jaar overlijden, en waarbij meer dan 50% van de overlevenden gehandicapt blijft.

Ouderen lopen het grootste risico voor osteoporose, en bijgevolg is het probleem dat de ziekte aanzienlijk toe-10 neemt met het ouder worden van de bevolking voorspelbaar.

Er is voorspeld dat de wereldwijde incidentie van fracturen gedurende de komende 60 jaar drievoudig zal toenemen, en volgens één onderzoek wordt er geschat dat er wereldwijd in 2050 4,5 miljoen heupfracturen zullen zijn.

15 Vrouwen lopen een groter risico voor osteoporose dan mannen. Vrouwen Ondergaan een enorme versnelling van bot-verlies gedurende de vijf jaar na de menopauze. Andere factoren die het risico verhogen, omvatten roken, misbruik van alcohol, een sedentaire levensstijl en een lage calci-20 umopname.

Deskundigen zullen onderkennen dat antiresorptieve middelen (bijvoorbeeld progestinen, polyfosfonaten, bisfo-nonaat, bisfosfonaten, oestrogeen-agonisten/-antagonisten, oestrogeen, combinaties van oestrogeen en progestine, Pre-25 marin®, oestron, oestriol of 17a- of 17p-ethynyl- oestradiol) tezamen met de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt.

Karakteristieke progestinen zijn bij commerciële bronnen verkrijgbaar en omvatten: algeston-acetofenide, al- 30 trenogest, amadinonacetaat, anagestonacetaat, chloormadi- nonacetaat, cingestol, clogestonacetaat, clomegestonace-taat, delmadinonacetaat, desogestrel, dimethisteron, dy-drogesteron, ethyneron, ethynodioldiacetaat, etonogestrel, flurogestonacetaat, gestaclon, gestodeen, gestonoroncapro-35 aat, gestrinon, haloprogesteron, hydroxyprogesteroncapro- aat, levonorgestrel, lynestrenol, medrogeston, medroxypro-gesteronacetaat, melengestrolacetaat, methynodiolacetaat, 1030012 I , 65 norethindron, norethindronacetaat, norethynodrel, nor-gestimaat, norgestrel, oxogestonfenpropionaat, progesteron, quingestanolacetaat, quingestron en tigestol.

Progestinen waaraan de voorkeur wordt gegeven, zijn 5 medroxyprogestron, norethindron en norethynodrel.

Karakteristieke polyfosfonaten die botresorptie remmen, omvatten polyfosfonaten van het type dat in het Amerikaanse octrooischrift 3.683.080 is beschreven, waarvan de beschrijving door verwijzing in dit document wordt op-10 genomen. Polyfosfonaten waaraan de voorkeur wordt gegeven, zijn geminale difosfonaten (ook wel als bisfosfonaten aangeduid) . Tiludronaat-dinatrium is een polyfosfonaat waaraan vooral de voorkeur wordt gegeven. Ibandronic acid is een polyfosfonaat waaraan vooral de voorkeur wordt gege-15 ven. Alendronaat en resindronaat zijn polyfosfonaten waaraan vooral de voorkeur wordt gegeven. Zoledronic acid is een polyfosfonaat waaraan vooral de voorkeur wordt gegeven. Andere polyfosfonaten waaraan de voorkeur wordt gegeven, zijn 6-amino-l-hydroxyhexylideenbifosfonzuur en 1-20 hydroxy-3-(methylpentylamino)propylideenbifosfonzuur. De polyfosfonaten kunnen in de vorm van het zuur, of een oplosbaar alkalimetaalzout of aardalkalimetaalzout worden toegediend. Hydrolyseerbare esters van de polyfosfonaten worden eveneens omvat. Kenmerkende voorbeelden omvatten 25 ethaan-l-hydroxy-1,1-difosfonzuur, methaandifosfonzuur, pentaan-l-hydroxy-1,1-difosfonzuur, methaandichloordifos-fonzuur, methaanhydroxydifosfonzuur, ethaan-l-amino-1,1-difosfonzuur, ethaan-2-amino-l,1-difosfonzuur, propaan-3-amino-l-hydroxy-1,1-difosfonzuur, propaan-N,N-dimethyl-3-30 amino-l-hydroxy-1,1-difosfonzuur, propaan-3,3-dimethyl-3-amino-l-hydroxy-1,1-difosfonzuur, fenylaminomethaandifos-fonzuur, N,N-dimethylaminomethaandifosfonzuur, N-(2- hydroxyethyl)aminomethaandifosfonzuur, butaan-4-amino-l-j hydroxy-1,1-difosfonzuur, pentaan-5-amino-l-hydroxy-l,1- ! 35 difosfonzuur, hexaan-6-amino-l-hydroxy-l,1-difosfonzuur en ! farmaceutisch aanvaardbare esters en zouten daarvan.

i i 1030012 i ί i _

» I

66

De verbindingen volgens deze uitvinding kunnen met name met een zoogdier-oestrogeenagonist/antagonist worden gecombineerd. Elke oestrogeenagonist/antagonist kan in de combinatie volgens deze uitvinding worden gebruikt. De 5 term oestrogeenagonist/antagonist duidt op verbindingen die met de oestrogeenreceptor binden, botturnover remmen en/of botverlies voorkomen. Oestrogeenagonisten worden in dit document met name gedefinieerd als chemische verbindingen die in staat zijn in zoogdierweefsel aan de oestro-10 geenreceptorplaatsen te binden, en de werking van oestro-geen in een of meer weefsels na te bootsen. Oestrogeen-antagonisten worden in dit document gedefinieerd als che- ; mische verbindingen die in staat zijn in zoogdierweefsel ! aan de oestrogeenreceptorplaatsen te binden, en de werking ! 15 van oestrogeen in een of meer weefsels te blokkeren. Zulke , activiteiten worden door een deskundige op het gebied van ; standaardbepalingen, waaronder oestrogeenreceptorbindings- i bepalingen, standaard histomorfometrische methoden en den- i sitometermethoden aan een bot, en E.F. Eriksen c.s., in 20 Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, blz.

1-74; S.J. Grier c.s., The üse of Dual-Energy X-Ray Ab-sorptiometry in Animals, Inv. Radiol., 1996, 31^ (1): 50- 62; H.W. Wahner and I. Fogelman, The Evaluation of Oste-oporosis: Dual Energy X-Ray Absorption in Clinical Practi-25 ce, Martin Dunitz Ltd.. Londen 1994, blz. 1-296, gemakke lijk bepaald. Een verscheidenheid van deze verbindingen wordt hieronder beschreven en er wordt hieronder naar verwezen .

Een andere oestrogeenagonist/antagonist waaraan de 30 voorkeur wordt gegeven is 3-(4-(1,2-difenylbut-l-enyl)- fenyl)acrylzuur, dat door Willson c.s. in Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911 is beschreven.

Een andere oestrogeenagonist/antagonist waaraan de voorkeur wordt gegeven is tamoxifen: (ethaanamine, 2-(4- 35 (1,2-difenyl-l-butenyl)fenoxy)-N,N-dimethyl, (Z)—2—2— hydroxy-1,2,3-propaantricarboxylaat (1:1)) en verwante verbindingen die in het Amerikaanse octrooischrift 1030012 67 4.536.516 worden beschreven, waarvan de beschrijving door verwijzing in dit document wordt opgenomen.

Een andere verwante verbinding is 4-hydroxytamoxifen, die in het Amerikaanse octrooischrift 4.623.660 is be-5 schreven, waarvan de beschrijving door verwijzing in dit document wordt opgenomen.

Een oestrogeenagonist/antagonist waaraan de voorkeur wordt gegeven, is raloxifen: (methanon, (6-hydroxy-2-(4- hydroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl)(4-(2-(1-piperidinyl)-10 ethoxy)fenyl)-hydrochloride dat is beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.418.068, waarvan de beschrijving door verwijzing in dit document wordt opgenomen.

Een andere oestrogeenagonist/antagonist waaraan de voorkeur wordt gegeven, is toremifen: (ethaanamine, 2— (4 — 15 (4-chloor-l,2-difenyl-l-butenyl)fenoxy)-N,N-dimethyl-, (Z)-, 2-hydroxy-l,2,3-propaantricarboxylaat (1:1) dat is beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.996.225, waarvan de beschrijving door verwijzing in dit document wordt opgenomen.

20 Een andere oestrogeenagonist/antagonist waaraan de voorkeur wordt gegeven, is centchroman: 1-(2-((4-(methoxy- 2,2-dimethyl-3-fenylchroman-4-yl)fenoxy)ethyl)pyrrolidine, die is beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.822.287, waarvan de beschrijving door verwijzing in dit 25 document wordt opgenomen. Aan levormeloxifen wordt ook de voorkeur gegeven.

Een andere oestrogeenagonist/antagonist waaraan de voorkeur wordt gegeven, is idoxifen: (E)-1-(2-(4-(1-(4- joodfenyl)-2-fenylbut-l-enyl)fenoxy)ethyl)pyrrolidinon, 30 die is beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.839.155, waarvan de beschrijving door verwijzing in dit document wordt opgenomen.

Een andere oestrogeenagonist/antagonist waaraan de voorkeur wordt gegeven, is 2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2-35 piperidine-l-yl-ethoxy)fenoxy]benzo[b]thiofeen-6-ol die is beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 5.488.058, 1030012 68 waarvan de beschrijving door verwijzing in dit document wordt opgenomen. 1

Een andere oestrogeenagonist/antagonist waaraan de voorkeur wordt gegeven, is 6- (4-hydroxyfenyl)-5-(4-(2-5 piperdine-l-yl-ethoxy)benzyl)naftaleen-2-ol, die is beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 5.484.795, j waarvan de beschrijving door verwijzing in dit document j wordt opgenomen.

Nog een oestrogeenagonist/antagonist waaraan de voor-10 keur wordt gegeven, is (4-(2-(2-azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)ethoxy)fenyl)-(6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]-thiofeen-3-yl)methanon die, tezamen met de bereidingswerk-wijzen, in PCT-publicatie WO 95/10513, overgedragen aan

Pfizer, Ine., is beschreven.

15 Andere oestrogeenagonist/antagonisten waaraan de voor keur wordt gegeven, omvatten de verbindingen TSE-424 (Wyeth-Ayerst Laboratories) en arazoxifen.

Andere oestrogeenagonist/antagonisten waaraan de voorkeur wordt gegeven, omvatten de verbindingen die zijn be-20 schreven in het Amerikaanse octrooischrift 5.552.412, waarvan de beschrijving door verwijzing in dit document wordt opgenomen. Verbindingen waaraan vooral de voorkeur wordt gegeven, zijn: cis-6-(4-fluorfenyl)-5-(4-(2-piperidine-l-yl-ethoxy)-25 fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleen-2-ol; (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidine-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleen-2-ol (ook bekend als lasofoxifen); cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidine-l-yl-ethoxy)fenyl)-30 5,6,7,8-tetrahydronaftaleen-2-ol; j cis-1- (6'-pyrrolodinoethoxy-3’-pyridyl) -2-fenyl-6- hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftaleen; 1- (4’-pyrrolodinoethoxyfenyl)-2- (4"-fluorfenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline; j 35 cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-(4-(2-piperidine-l-yl- ethoxy) fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleen-2-ol; en i 1030012 | 69 ί ! 1-1- (4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinoline.

Andere oestrogeenagonist/antagonisten worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.133.814 (waarvan 5 de beschrijving door verwijzing in dit document wordt opgenomen) . In het Amerikaanse octrooischrift 4.133.814 worden derivaten van 2-fenyl-3-aroylbenzothiofeen en 2-fenyl- 3-aroylbenzothiofeen-l-oxide beschreven.

Andere anti-osteoporosemiddelen die als het tweede 10 middel in combinatie met een verbinding volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt, omvatten bijvoorbeeld de onderstaande verbindingen: parathyroïdhormoon (PTH) (PTH heeft een anabole werking op botweefsel); para-thyroldhormoon (PTH)-secretagogen (zie b.v. het Amerikaan-15 se octrooischrift 6.132.774) vooral calciumreceptorantago-nisten; calcitonine; en vitamine D en vitamine-D-analoga.

Elke selectieve androgeenreceptormodulator (SARM) kan in combinatie met een verbinding volgens de onderhavige uitvinding worden gebruikt. Een selectieve androgeenrecep-20 tormodulator (SARM) is een verbinding die androgene activiteit bezit en die weefselselectieve effecten uitoefent. SARM-verbindingen kunnen als androgeenreceptoragonisten, gedeeltelijke agonisten, gedeeltelijke antagonisten of antagonisten fungeren. Voorbeelden van geschikte SARM's om-25 vatten verbindingen zoals cyproteronacetaat, chloorma-dinon, flutamide, hydroxyflutamide, bicalutamide, niluta-mide, spironolacton, 4-(trifluormethyl)-2-(1H)-pyrrolidi-no[3,2-g]chinolinederivaten, 1,2-dihydropyridino[5,6-g]-chinolinederivaten en piperidino[3,2-g]chinolinonderiva-30 ten.

Cypteron, ook als (lb,2b)-6-chloor-l,2-dihydro-17-hydroxy-3'H-cyclopropa[1,2]pregna-1,4,6-trieen-3,20-dion bekend, is in het Amerikaanse octrooischrift 3.234.093 beschreven. Chloormadinon, ook als 17-(acetyloxy)-6-chloor-35 pregna-4,6-dieen-3,20-dion bekend, fungeert in zijn ace-taatvorm als een anti-androgeen en is in het Amerikaanse octrooischrift 3.485.852 beschreven. Nilutamide, ook als 1030012 70 5,5-dimethyl-3-[4-nitro-3-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-imidazolidinedion en onder zijn merknaam Nilandron® bekend, is in het Amerikaanse octrooischrift 4.097.578 beschreven. Flutamide, ook als 2-methyl-N-[4-nitro-3-5 (trifluormethyl)fenyl]propaanamide en de merknaam Eulexin® bekend, is in het Amerikaanse octrooischrift 3.847.988 beschreven. Bicalutami.de, ook als 41-cyaan-a', a', a'-trifluor- 3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluïdine en de merknaam Casodex® bekend, is in EP-100172 10 beschreven. De enantiomeren van biclutamide zijn door Tuc-ker en Chesterton in J. Med. Chem., 1988, 3^1, 885-887 beschreven. Er is gesuggereerd dat hydroxyflutamide, een bekende androgeenreceptorantagonist in de meeste weefsels, als een SARM fungeert voor effecten op de IL-6-productie 15 door osteoblasten zoals door Hofbauer c.s. in J. Bone Miner. Res. , 1999, 1_4, 1330-1337 is beschreven. Nog meer SARM's zijn in het Amerikaanse octrooischrift 6.017.924; WO 01/16108, WO 01/16133, WO 01/16139, WO 02/00617, WO 02/16310, de Amerikaanse octrooiaanvragen US 2002/0099096 20 en 2003/0022868, WO 03/011302 en WO 03/011824 beschreven.

Alle bovenstaande referenties zijn hierdoor door verwijzing in dit document opgenomen.

De uitgangsmaterialen en reagentia voor de bovenbeschreven verbindingen zijn eveneens gemakkelijk verkrijg-25 baar of kunnen door deskundigen onder gebruikmaking van gebruikelijke werkwijzen volgens de organische synthese gemakkelijk worden gesynthetiseerd. Veel van de verbindingen die volgens dit document worden gebruikt, zijn bijvoorbeeld verwant aan, of afgeleid van verbindingen waar- | 30 voor een grote wetenschappelijke belangstelling is en waaraan commerciële behoefte bestaat, en bijgevolg zijn veel van zulke verbindingen in de handel verkrijgbaar of worden in de literatuur vermeld of worden gemakkelijk uit andere gemakkelijk verkrijgbare verbindingen bereid door 35 middel van werkwijzen die in de literatuur zijn beschreven.

1030012 71

Sommige van de verbindingen volgens deze uitvinding of tussenproducten bij de synthese ervan bezitten asymmetrische koolstofatomen en zijn bijgevolg enantiomeren of dia-stereomeren. Diastereomere mengsels kunnen op basis van 5 hun fysisch chemische verschillen door middel van werkwijzen die als zodanig bekend zijn, bijvoorbeeld door middel van chromatografie en/of fractionele kristallisatie in hun afzonderlijke diastereomeren worden gescheiden. Enantiomeren kunnen worden gescheiden door middel van bijvoorbeeld 10 chirale HPLC-werkwijzen of door middel van het omzetten van het enantiomere mengsel in een diastereomeer mengsel door middel van de omzetting met een geschikte optisch actieve verbinding (b.v. alcohol), het scheiden van de diastereomeren en het omzetten (b.v. hydrolyseren) van de af-15 zonderlijke diastereomeren tot de overeenkomstige zuivere enantiomeren. Ook kan een enantiomeer mengel van de verbindingen of een tussenproduct bij de synthese ervan die een zure of basische groep bevatten, in hun overeenkomstige zuivere enantiomeren worden gescheiden door middel van 20 het vormen van een diastereomeer zout met een optisch zuivere chirale base of zuur (b.v. 1-fenylethylamine, diben-zyltartraat of wijnsteenzuur) en het scheiden van de diastereomeren door middel van fractionele kristallisatie gevolgd door neutralisatie, waarbij het zout wordt ontleed, 25 waarbij aldus de overeenkomstige zuivere enantiomeren worden verschaft. Al deze isomeren, waaronder diastereomeren, enantiomeren en mengsels daarvan worden voor alle verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, waaronder de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, als een 30 deel van deze uitvinding beschouwd. Ook zijn sommige verbindingen volgens de uitvinding atropisomeren (b.v. gesubstitueerde biarylen) en zij worden als een deel volgens deze uitvinding beschouwd.

Meer in het bijzonder kunnen de verbindingen volgens 35 deze uitvinding in enantiomeer verrijkte vorm worden verkregen door middel van het scheiden in optische antipoden van het racemaat van de eindverbinding of een tussenpro- 1030012 72 duet bij de synthese ervan, waarbij chromatografie (bij voorkeur hogedrukvloeistofchromatografie [HPLC]) over een asymmetrische hars (bij voorkeur Chiralcel™ AD of OD (verkrijgbaar bij Chiral Technologies, Exton, Pennsylvania)) 5 met een mobiele fase van een koolwaterstof (bij voorkeur heptaan of hexaan) die 0 tot 50% isopropanol (bij voorkeur 2 tot 20%) en 0 tot 5% van een alkylamine (bij voorkeur 0,1% diethylamine) bevat, wordt toegepast. Concentreren van de product bevattende fracties verschaft de gewenste 10 materialen.

Sommige van de verbindingen volgens deze uitvinding zijn zuur en zij vormen een zout met een farmaceutisch aanvaardbaar kation. Sommige van de verbindingen volgens deze uitvinding zijn basisch en zij vormen een zout met 15 een farmaceutisch aanvaardbaar anion. Al deze zouten vallen binnen de beschermingsomvang van deze uitvinding en zij kunnen worden bereid door middel van gebruikelijke werkwijzen, zoals het combineren van de zure en basische verbindingen, gewoonlijk met een stoïchiometrische verhou-20 ding, in, waar van toepassing, hetzij een waterig, niet-waterig hetzij gedeeltelijk waterig medium. De zouten worden, waar van toepassing, hetzij door middel van filtratie, door middel van precipitatie met een oplosmiddel waarin het zout niet oplost, gevolgd door filtratie, door 25 middel van afdampen van het oplosmiddel, hetzij, in het geval van oplossingen in water, door middel van vriesdrogen gewonnen. De verbindingen kunnen door middel van het oplossen in (een) geschikt(e) oplosmiddel(en) zoals ethanol, hexanen of mengsels van water en ethanol in kristal-30 lijne vorm worden verkregen.

Bovendien vallen, wanneer de verbindingen volgens deze ! uitvinding hydraten of solvaten vormen, zij ook binnen de beschermingsomvang van de uitvinding.

De verbindingen volgens deze uitvinding, hun prodrugs 35 en de zouten van die verbindingen en prodrugs zijn alle aangepast voor therapeutische toepassing als middelen die de werkzaamheid van het cholesterylester-transfer-eiwit 1030012 73 bij zoogdieren, vooral de mens, remmen. Aldus verhogen de verbindingen volgens deze uitvinding HDL-cholesterol in plasma, de ermee verbonden componenten, en de functies die door deze verbindingen worden uitgeoefend bij zoogdieren, 5 vooral de mens. Ingevolge hun activiteit verminderen deze middelen ook de gehaltes in plasma aan triglyceriden, VLDL-cholesterol, Apo-B, LDL-cholesterol en de ermee verbonden bestanddelen bij zoogdieren, vooral de mens. Bovendien zijn deze verbindingen geschikt bij het gelijk maken 10 van LDL-cholesterol en HDL-cholesterol. Derhalve zijn deze verbindingen geschikt voor de behandeling en correctie van de verschillende vormen van dyslipidemie waarvoor is waargenomen dat ze in verband staan met de ontwikkeling en in- [ cidentie van atherosclerose en cardiovasculaire ziekte, 15 waaronder kransslagaderziekte, coronaire hartziekte, coronaire vasculaire ziekte, periferale vasculaire ziekte, hy-poalfalipoproteïnemie, hyperbetalipoproteïnemie, hypert- riglyceridemie, hypercholesterolemie, familiaire hypercho-lesterolemie, lage HDL en ermee verwante componenten, ver-20 hoogde LDL en ermee verwante componenten, verhoogde Lp(a), verhoogde low-density LDL, verhoogde VLDL en ermee verwante componenten en post-prandiale lipemie.

Verder resulteert de introductie van een functioneel CETP-gen in een dier zonder CETP (muis) tot verlaagde HDL-25 gehaltes (L.B. Agellon c.s., J. Biol. Chem. (1991) 266: 10796-10801) en een verhoogde ontvankelijkheid voor atherosclerose (K.R. Marotti c.s. Nature (1993) 364: 73- 75) . Ook verhoogt de remming van de CETP-activiteit met een remmend antilichaam HDL-cholesterol bij een hamster 30 (G.F. Evans c.s., J. of Lipid Research (1994) 3j5: 1634- 1645) en bij een konijn (M.E. Whitlock c.s., J. Clin. Invest. (1989) 8£: 129-137) . Onderdrukking van verhoogd plasma-CETP door middel van intraveneuze injectie met an-tisense oligodeoxynucleotiden tegen CETP mRNA verminderde 35 atherosclerose bij met cholesterol gevoede konijnen (M.

Sugano c.s., J. of Biol. Chem. (1998) 273: 5033-5036). Belangrijk is, dat humane patiënten met een deficiëntie van 1030012 j 74 plasma-CETP, vanwege een genetische mutatie aanzienlijk verhoogde gehaltes in plasma aan HDL-cholesterol en apoli-poproteïne A-I, het belangrijkste apoproteïnebestanddeel van HDL, hebben. Bovendien hebben de meesten een aanzien-5 lijk verminderd gehalte in plasma aan LDL-cholesterol en apolipoproteïne B (het belangrijkste apolipoproteïne-bestanddeel van LDL) . (A. Inazu, M.L. Brown, C.B. Hesler c.s.t N. Engl. J. Med. (1990) 323: 1234-1238).

Gegeven de negatieve correlatie tussen de gehaltes aan 10 HDL-cholesterol en met HDL verbonden lipoproteïnen, en de positieve correlatie tussen triglyceriden, LDL-cholesterol en de ermee verbonden apolipoproteïnen in bloed bij de ontwikkeling van cardiovasculaire, cerebrale vasculaire en periferale vasculaire ziekten, zijn de verbindingen vol-15 gens deze uitvinding, hun prodrugs en de zouten van zulke verbindingen en prodrugs dankzij hun farmacologische werking geschikt voor de preventie, het tot staan brengen en/of regressie van atherosclerose en de ermee verbonden ziektetoestanden. Deze ziekten omvatten cardiovasculaire 20 aandoeningen (b.v. angina, ischemie, cardiale ischemie en myocardiaal infarct), complicaties vanwege therapieën bij een cardiovasculaire ziekte (b.v. reperfusieletsel en an-gioplastische restenose), hypertensie, verhoogd cardiovasculair risico in verband met hypertensie, een beroerte, 25 atherosclerose in verband met orgaantransplantatie, cere-brovasculaire ziekte, cognitieve dysfunctie (waaronder, maar niet beperkt tot, dementie ondergeschikt aan atherosclerose, voorbijgaande cerebrale ischemie, neurode-generatie, neuronale deficiëntie en vertraagd begin of i 30 voortgang van de ziekte van Alzheimer), verhoogd niveau van oxidatieve stress, verhoogde gehaltes aan C-reactief proteïne, metabolisch syndroom en verhoogde gehaltes aan HbAlC.

Vanwege de gunstige effecten die sterk verbonden zijn 35 met verhoogde gehaltes aan HDL, verschaft een middel dat de CETP-activiteit bij de mens remt, dankzij zijn HDL- 1030012

j I

; 75 ! verhogend vermogen ook waardevolle wegen voor de therapie J bij een aantal andere ziektegebieden.

; Aldus zijn, gegeven het vermogen ervan om de lipopro- [ teïnesamenstelling door remming van de cholesterolester- i 5 overdracht te wijzigen, de verbindingen volgens deze uitvinding, hun prodrugs en de zouten van zulke verbindingen en prodrugs bruikbaar bij de behandeling van vasculaire complicaties in verband met diabetes, lipoproteïneabnorma-liteiten in verband met diabetes en seksuele dysfunctie in 10 verband met diabetes en vasculaire ziekte. Hyperlipidemie komt bij de meeste patiënten met diabetes mellitus voor (B.V. Howard, 1987, J. Lipid. Res. 28^, 613). Zelfs in aanwezigheid van normale lipidegehaltes, ondervinden patiënten met diabetes een groter risico van cardiovasculaire 15 ziekte (W.B. Kannel en D.L. McGee, 1979. Diabetes Care 2, 120) . Het is bekend dat door CETP gemedieerde cholester-ylesteroverdracht abnormaal wordt verhoogd bij zowel insu-lineafhankelijke (J.D. Bagdade, P.V. Subbaiah en M.C. Rit-ter, 1991, Eur. J. Clin. Invest. 21^ 161) als niet- 20 insulineafhankelijke diabetes (J.D. Bagdade, M.C. Ritter, J. Lane en Subbaiah, 1993. Atherosclerosis 104, 69). Er is gesuggereerd dat de abnormale verhoging van cholesterol-overdracht veranderingen in de lipoproteïnesamenstelling tot gevolg heeft, vooral voor VLDL en LDL, die meer 25 atherogeen zijn (J.D. Bagdade, J.D. Wagner, L.L. Rudel en T.B. Clarkson, 1995. J. Lipid Res. 36, 759). Deze veranderingen worden niet noodzakelijkerwijs gedurende routineon-derzoek naar lipiden waargenomen. Aldus is de onderhavige uitvinding geschikt bij het verminderen van het risico van 30 vasculaire complicaties als gevolg van de diabetische aandoening.

De beschreven middelen zijn geschikt bij de behandeling van obesitas en een verhoogd cardiovasculair risico in verband met obesitas. Bij zowel humane (T. Radeau, P.

35 Lau, M. Robb, M. mcDonnell, G. Ailhaud en R. McPherson, 1995, Journal of Lipid Research, 36 (12) : 2552-61) als | niet-humane primaten (E. Quintet, A. Tall, R. Ramakrishan, i 1030012 76 en L. Rudel, 1991, Journal of Clinical Investigation, £7 (5) : 1559-66) wordt mRNA voor CETP met hoge gehaltes in adiposeweefsel tot expressie gebracht. De adiposeboodschap neemt toe met vette voeding (L.J. Martin, P.W. Connelly, 5 D. Nancoo, N. Wood, Z.J. Zhang, G. Mauire, E. Quintet, A.R. Tall, Y.L. Marcel en R. McPherson, 1993, Journal of Lipid Research, 34^ (3):437-46), en wordt tot functioneel transfer-eiwit vertaald en draagt door middel van secretie aanzienlijk bij aan het CETP-gehalte in plasma. Bij humane 10 adipocyten wordt de massa van de cholesterol door LDL en HDL in plasma verschaft (B.S. Fong en A. Angel, 1989. Bio-chimica et Biophysica Acta. 1004 (1):53-60). De opname van HDL-cholesterylester is grotendeels van CETP afhankelijk (F. Benoist, P. Lau, M. McDonnell, H. Doelle, R. Milne en 15 R. McPherson, 1997. Journal of Biological Chemistry. 272 (38) : 23572-7) . Dit vermogen van CETP om de opname van HDL-cholesteryl te stimuleren, gekoppeld aan de verhoogde binding van HDL aan adipocyten bij patiënten met obesitas (J.G. Jimenez, B. Fong, P. Julien, J.P. Despres, L. Rots-20 tein en A. Angel, 1989. International Journal of Obesity.

13 (5):699-709), suggereert een rol voor CETP, niet alleen bij het genereren van het lage HDL-fenotype voor deze patiënten, maar bij de ontwikkeling van obesitas zelf door middel van het bevorderen van de cholesterolaccumulatie.

25 Remmers van de CETP-activiteit die dit proces blokkeren, dienen bijgevolg als geschikte adjuvantia bij dieetthera-pie bij het bewerkstelligen van gewichtsafname.

CETP-remmers zijn geschikt bij de behandeling van ontsteking als gevolg vab Gram-negatieve sepsis en septische 30 shock. De systemische toxiciteit van bijvoorbeeld Gram- negatieve sepsis wordt grotendeels veroorzaakt door endo-toxine, een lipopolysaccharide (LPS) dat uit de buitenlaag van bacteriën wordt afgegeven, dat een extensieve ontste-kingsreactie veroorzaakt. Lipopolysaccharide kan met li-35 poproteïnen complexen vormen (R.J. Ulevitch, A.R. Johnston en D.B. Weinstein, 1981. J. Clin. Invest. 67, 827-37). In vitro onderzoek heeft aangetoond dat binding van LPS aan 1030012 I_ - - . . _ • · 77 HDL de productie en afgifte van mediatoren van ontsteking aanzienlijk vermindert (R.J. Ulevitch, A.R. Johnston, 1978. J. Clin. Invest. 62, 1313-24). In vivo onderzoek toont aan dat transgene muizen die humane apo-Al en ver-5 hoogde HDL-gehaltes tot expressie brengen, tegen septische shock worden beschermd (D.M. Levine, T.S. Parker, T.M. Donnelly, A.M. Walsh en A.L. Rubin, 1993. Proc. Natl. Acad. Sci., 9J0, 12040-44). Belangrijk is, dat het toedienen van gereconstitueerde HDL aan de mens die met endo-10 toxine geprovoceerd is, een verlaagde ontstekingsreactie tot gevolg had (D. Pajkrt, J.E. Doran, F. Koster, P.G. Lerch, B. Arnet, T. van der Poll, J.W. ten Cate en S.J.H. van Deventer, 1996. J. Exp. Med. 184, 1601-08) . De CETP- > remmers verzwakken dankzij het feit dat zij HDL-gehaltes 15 verhogen de ontwikkeling van de ontsteking en septische shock. Deze verbindingen zijn ook geschikt bij de behandeling van endotoxemie, auto-immuunziekten en andere indicaties voor een systemische ziekte, afstoting van orgaan- of weefseltransplantaat en kanker.

20 De toepasbaarheid van de verbindingen volgens de uit vinding, hun prodrugs en de zouten van zulke verbindingen en prodrugs als geneesmiddelen bij de behandeling van de hierboven beschreven ziekten/aandoeningen bij zoogdieren (b.v. de mens, man of vrouw) wordt aangetoond door de ac-25 tiviteit van de verbindingen volgens deze uitvinding met gebruikelijke bepalingen en de in vivo bepaling die hieronder wordt beschreven. De in vivo bepaling (met geschikte modificaties die een deskundige kan aanbrengen) kan worden gebruikt om de activiteit van andere middelen die het ge-30 halte aan lipide of triglyceride regelen evenals de verbindingen volgens deze uitvinding. Zulke bepalingen verschaffen ook een middel waarmee de activiteit van de verbindingen volgens deze uitvinding, hun prodrugs en de zouten van zulke verbindingen en prodrugs (of de andere ver-35 bindingen die in dit document zijn beschreven) onderling en met de activiteit van andere bekende verbindingen kan worden vergeleken. De resultaten van deze vergelijkingen 1030012 78 zijn geschikt voor het bepalen van de doseringsgehaltes bij zoogdieren, waaronder de mens, voor de behandeling van zulke ziekten.

De onderstaande voorschriften kunnen natuurlijk door 5 een deskundige worden gevarieerd.

De hyperalfacholesterolemische activiteit van de verbindingen kan worden bepaald door middel van het bepalen van het effect van deze verbindingen op de werking van cholesterylester-transfer-eiwit door het bepalen van de 10 relatieve overdrachtsverhouding van radiogemerkte lipiden tussen de lipoproteïnefracties, hoofdzakelijk zoals eerder door Morton in J. Biol. Chem. 256, 11992, 1981 en door Di-as in Clin. Chem., _34, 2322, 1988, is beschreven.

15 In vitro CEPT-bepaling

Het onderstaande is een korte beschrijving van bepalingen van cholesterylesteroverdracht in 97% (totaal) of verdund humaan plasma (in vitro) en dierlijk plasma (ex 20 vivo): CETP-activiteit in aanwezigheid of bij afwezigheid van een geneesmiddel wordt bepaald door de overdracht van met 3H gemerkt cholesteryloleaat (CO) uit exogene tracer-HDL of -LDL naar respectievelijk de niet-HDL- of HDL-lipoproteïnefractie in humaan plasma, of van met 3H ge-25 merkt LDL naar de HDL-fractie in dierlijk plasma te bepalen. Gemerkte humane lipoproteïnesubstraten worden bereid overeenkomstiog de werkwijze die door Morton is beschreven, waarbij de endogene CETP-activiteit in plasma wordt gebruikt om 3H-CO van fosfolipideliposomen naar alle li-30 poproteïnefracties in plasma over te dragen. Met 3H gelabelde LDL en HDL worden vervolgens door middel van sequentiële ultracentrifugering bij respectievelijk de dicht-heidstrajecten van 1,019 tot 1,063 en 1,10 tot 1,21 g/ml geïsoleerd.

35 Voor de activiteitsbepaling van de 97% of totaal plas ma wordt met 3H gemerkt lipoproteïne met 10-25 nmol CO/ml aan plasma toegevoegd en de monsters worden gedurende 2,5- 1030012 79 3 uur bij 37°C geïncubeerd. Niet-HDl-lipoproteïnen worden vervolgens door middel van het toevoegen van een gelijk volume 20% (g/vol) polyethyleenglycol 8000 (Dias) geprecipiteerd. De monsters worden gedurende 20 minuten bij 750 g 5 gecentrifugeerd en de radioactiviteit in de HDL-bevattende supernatant wordt door middel van vloeistofscintillatie bepaald. Het invoeren van variërende hoeveelheden van de verbindingen volgens deze uitvinding als een oplossing in dimethylsulfoxide in humaan plasma, vóór het toevoegen van 10 het radiogemerkte cholesteryloleaat, en het vergelijken van de relatieve hoeveelheden overgedragen radiolabel vergeleken met incubaties zonder remmende verbindingen maakt het. mogelijk dat de relatieve cholesterylesteroverdracht remmende activiteit wordt bepaald.

15 Wanneer een gevoeliger bepaling gewenst is, wordt een in vitro bepaling onder gebruikmaking van verdund humaan plasma gebruikt. Voor deze test wprdt met 3H gemerkt LDL met 50 nmol CO/ml aan plasma toegevoegd en de monsters worden gedurende 7 uur bij 37 °C geïncubeerd. Niet-HDL-20 lipoproteïnen worden vervolgens geprecipiteerd door middel van het toevoegen van kaliumfosfaat tot 100 mM eindconcen-tratie gevolgd door mangaanchloride tot 20 mM eindconcen-tratie. Na krachtig roeren worden de monsters gedurende 20 minuten bij 750 g gecentrifugeerd en de radioactiviteit 25 die zich in de HDL-bevattende supernatant bevindt, wordt door middel van vloeistofscintillatietelling bepaald. Het inleiden van variërende hoeveelheden van de verbindingen volgens deze uitvinding als een oplossing in dimethylsulfoxide in verdund humaan plasma, vóór het toevoegen van 30 het radiogemerkte cholesteryloleaat, en het vergelijken van de hoeveelheden overgedragen radiolabel vergeleken met incubaties zonder remmende verbindingen maakt het mogelijk dat de cholesterylesteroverdracht remmende activiteit kan worden bepaald. Deze bepaling is aangepast om op microti-35 terplaatformaat wordt uitgevoerd, waarbij vloeistofscintillatietelling onder gebruikmaking van een Wallac-plaatafleesinstrument wordt uitgevoerd.

1030012

«· I

80

In vivo CEPT-bepaling

De activiteit van deze verbindingen in vivo kan worden bepaald door middel van de hoeveelheid middel die moet 5 worden toegediend, ten opzichte van de controleproef, om de cholesterylesteroverdracht-activiteit met 50% op verschillende tijdstippen ex vivo te remmen of om de HDL-cholesterol met een bepaald percentage bij een dier met CETP te verhogen. Transgene muizen die zowel humaan CETP 10 als humaan apolipoproteïne Al tot expressie brengen (Charles River, Boston, MA), kunnen worden gebruikt om de verbindingen in vivo te beoordelen. De verbindingen die worden onderzocht, worden emulsiedrager met 20% (v:v) olijf olie en 80% natriumtaurocholaat (0,5%) door middel van 15 orale sondevoeding toegediend. Voor de dosering wordt re-tro-orbitaal bloed van de muizen genomen, indien een monster van predosis bloed gewenst is. Op verschillende tijdstippen na het doseren, variërend van 4 tot 24 uur, worden de dieren gedood, wordt bloed door middel van een hart-20 punctie verkregen en worden de lipideparameters, waaronder de totale cholesterol, HDL- en LDL-cholesterol en trigly-ceriden, bepaald. De CETP-activiteit wordt bepaald door middel van een werkwijze gelijk aan de werkwijze die hierboven is beschreven, maar met dat verschil, dat 3H-25 cholesteryloleaat bevattend LDL in plaats van HDL als de donorbron wordt gebruikt. De waarden die voor lipiden en de overdrachtwerkzaamheid worden verkregen, worden vergeleken met de waarden die vóór het doseren worden verkregen en/of met de waarden van muizen welke louter de hulpstof 30 ontvangen.

Plasma-lipidenbepaling | De activiteit van deze verbindingen kan ook worden 35 aangetoond door middel van het bepalen van de hoeveelheid middel, die vereist is om het lipidegehalte in plasma te wijzigen, bijvoorbeeld het HDL-cholesterolgehalte, het 1030012

81 I

LDL-cholesterolgehalte, het VLDL-cholesterolgehalte of het triglyceridegehalte, in het plasma van bepaalde zoogdieren, bijvoorbeeld ouistiti, die CETP-werkzaamheid bezitten en een lipoproteïneprofiel in plasma dat vergelijkbaar is 5 met dat van de mens hebben (Crook c.s. Arteriosclerosis 10, 625, 1990). Volwassen ouistiti worden zodanig aan be-handelingsgroepen toegewezen, dat elke groep een gelijke gemiddelde ±SD voor de totale, HDL- en/of LDL-cholesterol-concentratie in plasma heeft. Na het toewijzen aan de 10 groep worden de ouistiti gedurende één tot acht dagen dagelijks met een verbinding als toevoeging aan het dieet of door middel van intragastrische intubatie gedoseerd. Ouistiti voor de controleproef ontvangen alleen de drager voor de dosering. De totale LDL-, VLDL- en HDL-cholesterol-15 waarden in plasma kunnen op elk tijdstip gedurende het onderzoek worden bepaald door middel van het verkrijgen van bloed uit een antecubitale ader en het scheiden van de li-poproteïnen uit plasma in hun afzonderlijke subklassen door middel van dichtheid-gradiëntcentrifugeren, en door 20 middel van het bepalen van de cholesterolconcentratie zoals eerder is beschreven (Crook c.s. Arteriosclerosis 10, 625, 1990) .

In vivo atherosclerose-bepaling 25

De anti-atherosclerotische effecten van de verbindingen kunnen worden bepaald door middel van de hoeveelheid verbinding die vereist is om de lipideafzetting in de aorta van een konijn te verminderen. Mannelijke New Zealand 30 White konijnen worden gedurende 4 dagen met een dieet van 0,2% cholesterol en 10% kokosolie gevoed (de voeding was één keer per dag). Van de konijnen wordt bloed uit de marginale oorader afgenomen en de totale cholesterolwaarden in plasma worden uit deze monsters bepaald. De konijnen 35 worden vervolgens zodanig aan behandelingsgroepen toegewezen, dat elke groep een gelijke gemiddelde +SD voor de totale cholesterolconcentratie, HDL-cholesterolconcentratie, 1030012 82 triglycerideconcentratie in plasma en/of werkzaamheid van cholesterylester-transfer-eiwit heeft. Na het toewijzen aan de groep wordt de konijnen dagelijks een verbinding als toevoeging aan het dieet of op een klein stukje zoe-5 tighsnoep op basis van gelatine gegeven. De controlegroep van konijnen ontvangt alleen de dosering van drager, dat het voedsel of de zoetstof op basis van gelatine is. Het dieet van cholesterol en kokosolie wordt gedurende het gehele onderzoeksamen met het toedienen van de verbinding, 10 voortgezet. De cholesterolwaarden in plasma en de activiteit van het cholesterylester-transfer-eiwit kunnen op elk tijdstip gedurende het onderzoek worden bepaald door middel van het verkrijgen van bloed uit de marginale oorader. Na 3-5 maanden worden de konijnen gedood en de aortae wor-15 den van de thoracale boog naar de vertakking van de slagaders van het darmbeen verplaatst. De aortae worden van adventitia gereinigd, longitudinaal geopend en vervolgens met Sudan IV gekleurd zoals door Holman c.s. is beschreven (Lab. Invest. 1958, 1_, 42-47) . Het percentage van het ge-20 kleurde oppervlak wordt door middel van densitometrie onder gebruikmaking van een Optimas Image Analyzing System (Image Processing Systems) kwantitatief bepaald. Een verminderde lipideafzetting wordt aangetoond door middel van een vermindering van het percentage gekleurd oppervlak bij 25 de groep die de verbinding ontving, vergeleken met de controlegroep konijnen.

Anti-obesitasvoorschrift 30 Het vermogen van CEPT-remmers om gewichtsverlies te veroorzaken kan bij zwaarlijvige humane patiënten met een lichaamsgewichtindex (BMI) > 30 kg/m2 worden bepaald. Doses van de remmer die voldoende zijn voor het bewerkstelligen van een toename van > 25% van het HDL-cholesterolgehalte 35 worden toegediend. De BMI en lichaamsvetverdeling, gedefinieerd als de middel (W) tot heup (H) verhouding (WHR) , worden gedurende het verloop van het onderzoek gedurende 1030012 83 3-6 maanden gevolgd, en de resultaten van de behandelings-groepen worden vergeleken met de groep die een placebo ontving.

5 In vivo sepsisbepalingen

In vivo onderzoekingen tonen aan, dat transgene muizen die humane apo-Al en verhoogde HDL-gehaltes tot expressie ! brengen, tegen septisch shock worden beschermd. Aldus kan 10 het vermogen van CEPT-remmers om tegen septische shock te beschermen, worden aangetoond bij transgene muizen die zowel humane apo-Al als humane CETP-transgenen tot expressie brengen (D.M. Levine, T.S. Parker, T.M. Donnelly, A.M.

Walsh en A.L. Rubin, 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 15 12040-44). LPS dat uit E. coli is verkregen, wordt door middel van i.p. injectie met 30 mg/kg toegediend aan dieren, aan wie een CETP-remmer met een geschikte dosis ter verkrijging een verhoging van HDL is toegediend. Het aantal overlevende muizen wordt op tijdstippen tot maximaal 20 48 uur na de injectie met LPS bepaaild en vergeleken met die muizen aan wie alleen de drager (minus CETP-remmer) is toegediend.

Het toedienen van de verbindingen volgens deze uitvinding kan plaatsvinden door middel van elke werkwijze die 25 een verbinding volgens deze uitvinding systemisch en/of lokaal afgeeft. Deze werkwijzen omvatten orale, parentera-le en intraduodenale routes enz. In het algemeen worden de verbindingen volgens deze uitvinding oraal toegediend, maar parenterale toediening (b.v. intraveneus, intramuscu-30 lair, subcutaan of intramedullair) kan worden toegepast, bijvoorbeeld wanneer orale toediening ongeschikt is voor het doelwit of wanneer de patiënt niet in staat is het geneesmiddel in te nemen.

In het algemeen wordt een hoeveelheid van een verbin-35 ding volgens deze uitvinding gebruikt die voldoende is om het gewenste therapeutische effect te bereiken (b.v. HDL-verhoging).

1030012 i 84

In het algemeen is een werkzame dosering voor de verbindingen volgens deze uitvinding, een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van die verbinding of van die prodrug, 0,001 tot 100 mg/kg/dag. Een dosering 5 waaraan vooral de voorkeur wordt gegeven voor de verbinding, een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van die verbinding of van die prodrug is 0,01 tot 10 mg/kg/dag.

Een dosering van de farmaceutische combinatiemiddelen 10 die tezamen met de CETP-remmers worden gebruikt, wordt zodanig gebruikt, dat deze werkzaam.is voor de indicatie die wordt behandeld.

Gewoonlijk ligt bijvoorbeeld een werkzame dosering voor HMG-CoA-reductaseremmers in het traject van 0,01 tot 15 100 mg/kg/dag. In het algemeen ligt een werkzame dosering voor de PPAR-modulator in het traject van 0,01 tot 100 mg/kg/dag.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden in het algemeen in de vorm van een farmaceutisch pre-20 paraat, omvattende ten minste een van de verbindingen volgens deze uitvinding tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare hulpmiddel, verdunningsmiddel of farmaceutisch aanvaardbare drager, toegediend. Aldus kunnen de verbindingen volgens deze uitvinding afzonderlijk of tezamen in 25 een gebruikelijke orale, parenterale, rectale of transder-male doseringsvorm worden toegediend.

Voor orale toediening kan een farmaceutisch preparaat de vorm van oplossingen, suspensies, tabletten, pillen, capsules, poeders en dergelijke aannemen. Tabletten met 30 verschillende hulpstoffen zoals natriumcitraat, calcium-carbonaat en calciumfosfaat worden tezamen met verschillende desinteermiddelen zoals zetmeel en bij voorkeur aardappel- en tapiocazetmeel en bepaalde silcaatcomplexen, tezamen met bindmiddelen zoals polyvinylpyrrolidon, sucro-35 se, gelatine en acacia, gebruikt. Bovendien zijn smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, natriumlaurylsulfaat, en talk vaak zeer geschikt voor tabletteerdoeleinden. Vaste 1030012 I » 85 preparaten van een soortgelijk type worden ook als vulmiddel in zachte en harde gevulde gelatinecapsules gebruikt; voorkeursmaterialen in dit verband omvatten ook lactose of melksuiker evenals polyethyleenglycolen met een hoog mole-5 cuulgewicht. Een voorkeurspreparaat is een oplossing of suspensie in een olie, bijvoorbeeld een plantaardige olie zoals olijfolie; triglyceriden zoals die welke onder de naam Miglyol™ in de handel wordt gebracht; of mono- of diglyceriden zoals bijvoorbeeld die welke onder de naam 10 Capmul™ in de handel wordt gebracht, in een zachte gelati-necapsule. Antioxidantia kunnen worden toegevoegd om, waar van toepassing, ontleding op lange termijn te voorkomen. Wanneer suspensies in water en/of elixirs voor orale toediening gewenst zijn, kunnen de verbindingen volgens deze 15 uitvinding met verscheidene zoetstoffen, smaakstoffen, kleurpreparaten, emulgeermiddelen en/of suspendeermidde-len, evenals met verdunningsmiddelen zoals water, ethanol, propyleenglycol, glycerol en verscheidene combinaties daarvan worden gecombineerd.

20 Farmaceutische preparaten die een vaste amorfe disper sie van een cholesterylester-transfer-eiwit (CETP)-remmer en een concentratieverhogend polymeer omvatten, worden beschreven in de internationale publicatie WO 02/11710, die hierdoor door verwijzing in dit document wordt opgenomen. 25 Zelfemulgerende preparaten van cholesterylester-transfer-eiwit (CETP)-remmers worden beschreven in de internationale publicatie WO 03/000295, die hierdoor door verwijzing in dit document wordt opgenomen. Werkwijzen voor het afzetten van kleine geneesmiddelkristallen op hulpstoffen 30 worden in de literatuur vermeld, zoals in J. Pharm. Phar-macol. 1987, 769-773, die hierdoor door verwijzing in dit document wordt opgenomen.

i

Voor parenterale toediening kunnen oplossingen in sesam- of pindaolie of in propyleenglycol in water, evenals 35 steriele oplossingen in water van de overeenkomstige in water oplosbare zouten worden gebruikt. Zulke oplossingen in water kunnen, indien nodig, geschikt worden gebufferd, 1 030012 • * 86 j en het vloeibare verdunningsmiddel· wordt eerst met voldoende zoutoplossing of glucose isotoon gemaakt. Deze oplossingen in water zijn vooral geschikt voor intraveneuze, intramusculaire, subcutane en intraperitoneale injectie.

5 In dit verband zijn de gebruikte, steriele media in water alle gemakkelijk verkrijgbaar door middel van standaardwerkwijzen die deskundigen algemeen bekend zijn.

Voor transdermale (b.v. topische) toediening worden verdunde steriele, waterige of gedeeltelijk waterige op-10 lossingen (gewoonlijk met een concentratie van ongeveer | 0,1% tot 5%), overigens gelijk aan de bovenstaande paren-terale oplossingen, bereid.

Werkwijzen voor het bereiden van verscheidene farmaceutische preparaten met een bepaalde hoeveelheid werkzaam 15 bestanddeel zijn deskundigen bekend, of zijn in het licht van deze beschrijving duidelijk. Voor voorbeelden van werkwijzen voor het bereiden van farmaceutische samenstellingen, zie Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Pu- _ i blishing Company, Easter, Pa. 15 druk (1975). j

20 Farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen J

0,1% tot 95% van de verbinding (en) volgens deze uitvin- ! ding, bij 1% tot 70% bevatten. In elk geval bevat het toe j te dienen preparaat een hoeveelheid van (een) verbin- i ding(en), volgens de uitvinding die werkzaam is om de ziek- i 25 te/aandoening van de patiënt die behandeld wordt, b.v. ; atherosclerose, te behandelen.

Aangezien één aspect van de onderhavige uitvinding betrekking heeft op de behandeling van de in dit document beschreven ziekte/aandoeningen met een combinatie van 30 werkzame bestanddelen, die afzonderlijk toegediend kunnen worden, heeft de uitvinding ook betrekking op het combineren van afzonderlijke farmaceutische preparaten in kit-vorm. De kit omvat twee afzonderlijke farmaceutische preparaten: een verbinding volgens de onderhavige uitvinding, 35 een prodrug daarvan of een zout van een dergelijke verbinding of prodrug en een tweede verbinding zoals hierboven is beschreven. De kit omvat een middel voor het bevatten 1030012 I__ 87 van de afzonderlijke preparaten zoals een houder, een onderverdeelde fles of onderverdeeld foliepakket. Gewoonlijk omvat de kit aanwijzingen voor het toedienen van de afzonderlijke bestanddelen. De kitvorm is vooral voordelig wan-5 neer de afzonderlijke bestanddelen bij voorkeur in verschillende doseringsvormen worden toegediend (b.v. oraal ! i en parenteraal), met verschillende tussenpozen bij de dosering worden toegediend, of wanneer titratie van de afzonderlijke bestanddelen van de combinatie door de behan-10 delende arts gewenst is.

Een voorbeeld van een dergelijke kit is een zogenaamde blisterverpakking. Blisterverpakkingen zijn algemeen bekend in de verpakkingsindustrie, en zij worden op grote schaal gebruikt voor de verpakking van farmaceutische een-15 heidsdoseringsvormen (tabletten, capsules en dergelijke). Blisterverpakkingen bestaan in het algemeen uit een vel van een betrekkelijk stijf materiaal dat met een folie van een bij voorkeur doorzichtig kunststof materiaal is bedekt. Gedurende de verpakkingswerkwijze worden uitsparin-20 gen in de kunststof folie gevormd. De uitsparingen hebben de grootte en vorm van de tabletten of capsules die verpakt dienen te worden. Vervolgens worden de tabletten of capsules in de uitsparingen gebracht en het vel van betrekkelijk stijf materiaal wordt bij de kant van de folie 25 die zich tegenover de richting bevindt waarin de uitsparingen werden gevormd tegen de kunststof folie afgesloten. Dientengevolge worden de tabletten of capsules in de uitsparingen tussen de kunststof folie en het vel afgesloten.

Bij voorkeur is de sterkte van het vel zodanig, dat de ta-30 bletten of capsules uit de blisterverpakking kunnen worden verwijderd door middel van het manueel uitoefenen van druk op de uitsparingen, waardoor een opening in het vel op de plaats van de uitsparing wordt gevormd. De tablet of capsule kan vervolgens door middel van genoemde opening wor-35 den verwijderd.

Het kan gewenst zijn een geheugensteuntje op de kit te verschaffen, b.v. in de vorm van getallen naast de tablet- 1030012 ί ’ j 88 ten of capsules, waarbij de getallen overeenkomen met de dagen van het regiem waarop de aldus gespecificeerde tabletten of capsules ingenomen dienen te worden. Een ander voorbeeld van een dergelijk geheugensteuntje is een kalen-5 der die op de kaart is afgedrukt, b.v. als volgt: "eerste week, maandag, dinsdag, ... enz. ... tweede week, maandag, dinsdag, ..." enz. Andere variaties van geheugensteuntjes zijn duidelijk. Een "dagelijkse dosis" kan een enkele tablet of capsule of verscheidene pillen of capsules die op 10 een bepaalde dag ingenomen dienen te worden, zijn. Een dagelijkse dosis van de verbinding volgens de onderhavige uitvinding kan ook uit één tablet of capsule bestaan, terwijl een dagelijkse dosis van de tweede verbinding uit verscheidene tabletten of capsules en vice versa kan be-15 staan. Het geheugensteuntje dient dit weer te geven.

Bij een andere kenmerkende uitvoeringsvorm volgens de uitvinding wordt een dispenser verschaft, die ontworpen is om de dagelijkse doses één tegelijkertijd in de volgorde van hun beoogde toepassing af te geven. Bij voorkeur is de 20 houder van een geheugensteuntje voorzien, teneinde de com-pliantie met het regiem verder te vergemakkelijken. Een voorbeeld van een dergelijk geheugensteuntje is een mechanische teller die het aantal dagelijkse doses dat verbruikt is, aangeeft. Een ander voorbeeld van een dergelijk 25 geheugensteuntje is een microchipgeheugen met een batterij die aan een vloeibare-kristallen scherm is gekoppeld, of een hoorbaar waarschuwingssignaal dat bijvoorbeeld de datum weergeeft waarop de laatste dagelijkse dosis is ingenomen en/of er aan herinnert wanneer de volgende dosis in-30 genomen dient te worden..

De verbindingen volgens deze uitvinding worden hetzij afzonderlijk hetzij in combinatie met elkaar of andere verbindingen in het algemeen in een geschikt preparaat toegediend. De onderstaande preparaatvoorbeelden zijn lou-35 ter illustratief en zijn niet bedoeld om de beschermings-omvang van de onderhavige uitvinding te beperken.

1030012 89

Bij de onderstaande preparaat betekent "werkzaam bestanddeel" een verbinding volgens deze uitvinding.

Preparaat 1: Gelatinecapsules 5 Harde gelatinecapsules worden bereid onder gebruikmaking van de onderstaande bestanddelen:

Bestanddeel_Hoeveelheid (mg/capsule) werkzaam bestanddeel 0,25-100 zetmeel, NF 0-650 vloeiend zetmeelpoeder 0-50 siliconenvloeistof, 350 centi- 0-15 stokes_

Een tabletpreparaat wordt bereid onder gebruikmaking van 10 de onderstaande bestanddelen:

Preparaat 2: Tabletten_

Bestanddeel_Hoeveelheid (mg/tablet) werkzaam bestanddeel 0,25-100 microkristallijne cellulose 200-650 pyrogeen siliciumdioxide 10-650 stearinezuur_5-15_

De bestanddelen worden gemengd en samengeperst, waar-15 bij tabletten worden gevormd.

Daarnaast worden tabletten die elk 0,25-100 mg werkzame bestanddelen bevatten, als volgt samengesteld: 1030012

. . _______I

90

Preparaat 3: Tabletten_

Bestanddeel_Hoeveelheid (mg/tablet) werkzaam bestanddeel 0,25-100 zetmeel 45 microkristallijne cellulose 35 polyvinylpyrrolidon (als 10% 4 oplossing in water) natriumcarboxymethylcellulose 4,5 magnesiumstearaat 0,5 talk_1_

De werkzame bestanddelen, zetmeel en cellulose worden door een No. 45 U.S. mesh zeef geleid en grondig gemengd.

5 De oplossing van polyvinylpyrrolidon wordt met de resulterende poeders gemengd, die vervolgens door een No. 14 mesh U.S. zeef worden geleid. De aldus gevormde korrels worden bij een temperatuur van 50°C tot 60°C gedroogd en door een No. 18 mesh U.S. zeef geleid. De natriumcarboxy- 10 methylcellulose, het zetmeel, magnesiumstearaat en de talk, die eerder door een No. 60 U.S. zeef werden geleid, worden vervolgens aan de korrels toegevoegd, die, na het mengen, op een tabletteermachine worden samengeperst, waarbij de tabletten worden verschaft.

15 Suspensies die elk 0,25-100 mg werkzaam bestanddeel per dosis van 5 ml bevatten, worden als volgt bereid:

Preparaat 4: Suspensies_

Bestanddeel__Hoeveelheid (mg/5 ml) werkzaam bestanddeel 0,25-100 mg natriumcarboxymethylcellulose 50 mg siroop 1,25 mg benzoëzuuroplossing 0,10 ml smaakstof q.v.

kleurstof q.v.

gezuiverd water tot_5 ml_ 1030012 91

Het werkzame bestanddeel wordt door een No. 45 mesh U.S. zeef geleid en met de natriumcarboxymethylcellulose en siroop gemengd, waarbij een gelijkmatige pasta wordt gevormd. De benzoëzuuroplossing, smaakstof en kleurstof 5 worden met iets van het water verdund en onder roeren toegevoegd. Vervolgens wordt voldoende water toegevoegd, waarbij het vereiste volume wordt verkregen.

Een aërosoloplossing wordt bereid, die de onderstaande bestanddelen bevat: 10

Preparaat 5: Aërosol_

Bestanddeel_Hoeveelheid (gew.%) werkzaam bestanddeel 0,25 ethanol 25,75 drijfgas 22 (chloordifluormethaan)_70,00_

Het werkzame bestanddeel wordt met ethanol gemengd en het mengsel wordt aan een gedeelte van het drijfgas 22 15 toegevoegd, tot 30°C afgekoeld, en naar een vulinrichting overgebracht. De vereiste hoeveelheid wordt vervolgens aan een roestvrij stalen houder gevoed en met het overgebleven drijfgas verdund. De klepeenheden worden vervolgens aan de houder aangebracht.

20 Zetpillen worden als volgt bereid:

Preparaat 6: Zetpillen_

Bestanddeel_Hoeveelheid (mg/zetpil)_ werkzaam bestanddeel 250 verzadigde vetzuurglyceriden_2.000 _

Het werkzame bestanddeel wordt door een No. 60 mesh U.S. zeef geleid en in de verzadigde vetzuurglyceriden, 25 die hiervoor onder gebruikmaking van de minimaal noodzakelijke warmte werden gesmolten, gesuspendeerd. Het mengsel wordt vervolgens in een zetpilmal met een capaciteit van nominaal 2 g gegoten en men liet het mengsel afkoelen.

| Een intraveneus preparaat wordt als volgt bereid: j 30 | 1030012 • f 92

Preparaat 7: Intraveneuze oplossing_

Bestanddeel_Hoeveelheid_ werkzaam bestanddeel, opge- 20 mg lost in 1% ethanol

Intralipid™-emulsie_1.000 ml_

De oplossing van de bovenstaande bestanddelen wordt met een hoeveelheid van ongeveer 1 ml per minuut aan een 5 patiënt toegediend.

Zachte gelatinecapsules worden bereid onder gebruikmaking van de onderstaande bestanddelen:

Preparaat 8: Zachte gelatinecapsules met olieformulering

Bestanddeel_Hoeveelheid (mg/capsule)_ werkzaam bestanddeel 10-500 olijfolie of Miglyol™-olie_500-1000_ 10

Het bovenstaande werkzame bestanddeel kan ook een combinatie van middelen zijn.

15 Algemene experimentele werkwijzen

De onderstaande voorbeelden worden gegeven teneinde deskundigen een beschrijving te geven hoe de verbindingen, preparaten en werkwijzen, waarvoor in dit document uitsluitende rechten wordt gevraagd, worden bereid en beoor-20 deeld, en zij zijn louter als toelichting van de uitvinding bedoeld en zij zijn niet bedoeld om de beschermings-omvang van wat de uitvinders als hun uitvinding beschouwen te beperken. Tenzij anders aangeduid, betekent procent ge-wichtsprocent gegeven het bestanddeel en het totale ge-25 wicht van het preparaat, wordt de temperatuur in °C uitge- j drukt of is omgevingstemperatuur, en is de druk de atmosferische druk of dicht daarbij. Commerciële reagentia worden zonder verdere zuivering gebruikt. Kamer- of omgevingstemperatuur duidt op een temperatuur van 20°C tot 30 25°C. Alle reacties zonder water werden voor het gemak en 1030012 I .

! 93 om de opbrengst te maximaliseren onder een stikstofatmos-feer uitgevoerd. Concentreren onder vacuüm betekent dat een rotatieverdamper werd gebruikt. De namen voor de verbindingen volgens de uitvinding werden door middel van de 5 Autonom 2.0 PC-batch-versie van Beilstein Informationssys-teme GmbH (ISBN 3-89536-976-4) gevormd. De weergegeven chemische structuren dienen louter als toelichting voor de algemene structuur of voor een beperkt aantal isomeren, en omvatten geen specifieke stereochemische eigenschappen zo-10 als in de chemische naam wordt genoemd.

NMR-spectra werden op een Varian ünity 400 (Varian Co., Palo Alto, CA) NMR-spectrometer bij omgevingstemperatuur opgenomen. De chemische verschuivingen worden in delen per miljoen (δ) ten opzichte van een externe standaard 15 (tetramethylsilaan) uitgedrukt. De vorm van de pieken wordt als volgt weergegeven: s, singlet; d, doublet, t, triplet, q, quartet, m, multiplet waarbij de prefix br een verbreed signaal aanduidt. De gegeven koppelingsconstanten (J) hebben een maximale fout van ± 0,41 Hz als gevolg van 20 de digitalisering van de verkregen spectra. Massaspectra werden verkregen door middel van (1) atmosferische druk chemische ionisatie (APCI) met afwisselende positieve en negatieve ionenmodus onder gebruikmaking van een Fisons Platform II Spectrometer of een Micromass MZD Spectrometer 25 (Micromass, Manchester, UK) of (2) een elektrospray-ionisatie met afwisselende positieve en negatieve ionenmodus onder gebruikmaking van een Micromass MZD Spectrometer (Micromass, Manchester, UK) met een Gilson LC-MS interface (Gilson Instruments, Middleton, WI) of (3) een QP-8000 30 massaspectrometer (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan) die, onder gebruikmaking van elektrospray-ionisatie of atmosferische druk chemische ionisatie, bij de volgmodus voor positieve of negatieve enkelvoudige ionen werkt. Wanneer de intensiteit van chloor- of broombevattende ionen 35 wordt beschreven, werd de verwachte intensiteitverhouding waargenomen (ongeveer 3:1 voor 35Cl/37Cl-bevattende ionen 1030012 j 94 en 1:1 voor 79Br/81Br-bevattende ionen) en de plaats van alleen de laagste ionenmassa wordt weergegeven.

Kolomchromatografie werd met hetzij Baker Silica Gel {40 μτη) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) hetzij Silica Gel 5 60 (40-63 μιη) (EM Sciences, Gibbstown, N.J.) uitgevoerd.

Flitschromatografie werd onder gebruikmaking van een Flash 12- of Flash 40-kolom (Biotage, Dyar Corp., Charlottesvil-le, VA) uitgevoerd. Radiale chromatografie werd onder gebruikmaking van een chromatotron Model 7924T (Harrison Re-10 search, Palo Alto, CA) uitgevoerd. Zuivering door middel van preparatieve HPLC werd door middel van een Shimadzu 10A preparatief HPLC-systeem (Shimadzu Corporation, Kyoto,

Japan) onder gebruikmaking van een model SIL-10A autosam-pler en model 8A HPLC-pompen uitgevoerd. Preparatieve 15 HPLC-MS werd uitgevoerd op een identiek systeem, dat met gemodificeerd was met een QP-8000 massaspectrometer die, onder gebruikmaking van elektrospray-ionisatie of atmosferische druk chemische ionisatie bij een volgmodus voor positieve of negatieve enkelvoudige ionen werkt. De elutie 20 werd uitgevoerd onder gebruikmaking van water/acetonitril-gradiënten die hetzij 0,1% mierenzuur hetzij ammonium-hydroxide als een modificator bevatten. Bij de zure modus omvatten kenmerkende gebruikte kolommen Waters Symmetry C8, 5 μιη, 19 x 50 mm, Waters XTerra C18, 5 μπι, 50 x 50 25 (Waters Corp., Milford, MA) of Phenomenex Synergi Max-RP 4 μιη, 50 x 50 mm (Phenomenex Ine., Torrance, CA). Bij de basische modus werden Phenomenex Synergi Max-RP 4 μτη, 21,2 x 50 mm of 30 x 50 mm kolommen (Phenomenex Ine., Torrance, CA) gebruikt.

30 De optische rotaties werden onder gebruikmaking van een Jasco P-1020 Polarimeter Jasco Ine., Easton, MD) bepaald .

Dimethylformamide ("DMF"), tetrahydrofuran ("THF"), tolueen en dichloormethaan ("DCM") waren de door Aldrich 35 , Chemical Company (Milwaukee, WI) geleverde watervrije kwaliteit. Tenzij anders aangegeven, werden de reagentia gebruikt zoals zij uit commerciële bronnen werden verkregen.

1030012 95

De termen "geconcentreerd" en "ingedampt" duidt op het verwijderen van oplosmiddel bij een druk van 1 tot 200 mm kwik op een rotatieverdamper bij een badtemperatuur van minder dan 45°C. De afkorting "min" staat voor "minuten" 5 en "h" staat voor "uur". De afkorting of "g" staat voor gram. De afkorting "μΐ" staat voor microliters.

Bereiding 1: (2R,4S)~ en (2R,4R)-2-ethyl-4-hydroxy-6- trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-10 isopropylester

OH

15 0^0 Λ

Aan een oplossing van (R)-[4-(2-ethyl-4-oxo-6-tri-20 fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isopro-pylester (1,38 g, 4,22 mmol) in ethanol (17 ml) werd bij 0°C vast natriumboorhydride (239 mg, 6,33 mmol) toegevoegd. Na 10 min werd aceton toegevoegd teneinde de reactie af te schrikken, en het mengsel werd onder vacuüm ge-25 concentreerd. Het residu werd in ethylacetaat opgelost en de oplossing werd met een zoutoplossing gewassen. De organische laag werd op watervrij natriumsulfaat gedroogd, met tolueen verdund en drooggedampt, waarbij de titelverbin-ding als een 6:1 mengsel van diastereo-isomeren werd ver-30 kregen, dat zonder scheiding verder werd gebruikt. MS: 332 [M+H] +.

1H-NMR (CDC13) δ: 7,79 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 6,45 (d, 1H) , 5,10 (m, 1H), 4,65 (m, 1H) , 4,44 (m, 1H) , 4,25 (m, 1H) , 3,40 (br s, 1H), 2,65 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,44 (d, 3H), 35 1,40 (d, 3H) en 0,96 (t, 3H).

1030012 ι ! 96

Bereiding 2: (2R,4S)- en (2R,4R)-2-ethyl-4-chloor-6-tri- fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuur-iso-propylester i kAA/ cr^o 10

(2R,4S)- en (2R,4R)-2-Ethyl-4-hydroxy-6-trifluor-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isopropyles-ter volgens bereiding 1 (1,3 g, 4,16 mmol) werd tot 0°C

15 afgekoeld en SOCI2 (6,6 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. De reactie werd vervolgens door middel van het toevoegen van water afgeschrikt. De oplossing werd met een oplossing van NaHC03 in water verzadigd en drie keer met ethylacetaat 20 geëxtraheerd. De organische lagen werden verzameld, op wa- i tervrij natriumsulfaat gedroogd en drooggedampt, waarbij de titelverbinding werd verkregen (1,43 g) die zonder verdere zuivering werd gebruikt. MS: 350 [M+H]+.

1H-NMR (CDCI3) δ: 7,82 (s, 1H), 7,67 (d, 1H) , 6,45 (d, 1H), 25 5, 10 (m, 2H), 4,65 (m, 1H) , 4,44 (m, 1H) , 4,25 (m, 1H), 2,75 (m, 1H) , 2,1 (m, 1H), 1,35 (d, 3H) , 1,30 (d, 3H) en 0,96 (t, 3H).

Bereiding 3: benzhydrylideen-(3,5-bis-trifluormethyl- 30 benzyl)amine 35 r* j 1030012 97

Een oplossing van 3,5-bis-trifluormethylbenzylamine (75 g, 0,308 mol) en benzofenonimine (53,5 ml, 57,78 g, 0,319 mol) in diisopropylether (375 ml) werd gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd ver-5 volgens onder vacuüm tot een volume van 100 ml geconcentreerd, isopropanol (250 ml) werd toegevoegd en het volume werd onder atmosferische druk tot 150 ml verminderd. Na roeren gedurende nacht werd het kristallijne product door j middel van filtratie geïsoleerd en met isopropanol (25 ml) 10 gewassen, waarbij de titelverbinding werd verkregen (92%).

Bereiding 4: [(2R,4R,4aS)- en (2R,4R,4aR)]-4-[(benzhydryl- ideenamino)-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl- 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-15 isopropylester CF, ph^ph

il I I

20 LH - I

25 Aan een oplossing van (2R,4S)- en (2R,4R)-4-chloor-2- ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbon-zuur-isopropylester (1,42 g, 0,4,0,6 mmol) en benzhydryli-deen-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)amine (1,65 g, 0,4,06 mmol) in N,N-dimethylformamide (13,3 ml) werd onder stik-30 stof een oplossing van natriumhexamethyldisilazide (1 M in tetrahydrofuran, 5,28 ml, 5,28 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 20 min bij een temperatuur van 20°C tot 30°C geroerd, en vervolgens werd water gevolgd door ethylacetaat toegevoegd. De organische laag werd verza-35 meld, op magnesiumsulfaat gedroogd en drooggedampt. Het ruwe mengsel van isomeren werd door middel van chromato-grafie met silicagel onder gebruikmaking van 96:4 hexanen 1030012 98 : ethylacetaat gezuiverd, waarbij de titelverbinding met een opbrengst van 35% (0,50 g) werd verkregen. MS: 721 [M+H] +.

1H-NMR (CDC13) δ: 7,70 (s, 1H) , 7,40 (br s, 11H) , 6,85 (d, 5 1H), 6,40 (s, 1H) , 4,9 (m, 1H) , 4,66 (d, 1H) , 4,25 (m, 1H), 3,40 (br s, 1H), 2,75 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,54. (m, 1H), 1,40 (m, 1H) , 1,39 (d, 3H) , 1,05 (d, 3H) en 0,96 (t, 3H) .

10 Voorbeeld 1: [(2R, 4R, 4aS)]-4-[amino-(3,5-bis-trifluor- j methylfenyl)methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isopropylester 15 ’-l ρ>γγ^ Λ 20 ΟΓΌ

Aan een suspensie van [(2R,4R,4aS)-4-[(benzhydryli- 25 deenamino)-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-iso-propylester (0,70 mmol) in THF (10 ml) werd 5 ml 2 N HCl-oplossing toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur bij een temperatuur van 20°C tot 30°C geroerd. Het re- 30 actiemengsel werd drooggedampt, met een verzadigde oplossing van NaHC03 in water afgeschrikt en 3 keer met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische lagen werden verzameld, op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt, waarbij een ruw mengsel werd verkregen, dat door middel 35 van chromatografie over silicagel werd gezuiverd, waarbij de titelverbinding met een opbrengst van 88% (0,34 g) werd verkregen. MS: 556 [M+H]+. j 1030012 ' f 99 1H-NMR (CDCI3) δ: 7,70 (s, 1H) , 7,61 (s, 2H) , 7,55 (d, 1H) , 7.40 (d, 1H), 6,59 (s, 1H) , 5,15 (m, 1H) , 4,68 (m, 1H), 4,10 (d, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,75 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H) , 1.40 (d, 3H), 1,35 (d, 3H) en 0,95 (t, 3H).

5

De voorbeelden 2-10 werden onder gebruikmaking van . een werkwijze analoog aan voorbeeld 1 met de geschikte uitgangsmaterialen bereid.

10 Voorbeeld 2: (2R, 4R, 4aS)-4-[amino-(3,5-bis(trifluormethyl- fenyl)methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-n-propylester ψ H,N t1 J1) f/i hJ ^\^f 20 0-0 s 25 MS: 557 [M+H]\ 1H-NMR (CDCI3) δ: 7,78 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,42 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,00 (br m, 1H), 2,51 (br m, 1H) , 1,77 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,99 (t, 3H) 30 en 0,86 (t, 3H).

1030012 « * 100

Voorbeeld 3: (2R,4R,4aS)-4-[amino-(3,5-bis(trifluormethyl- fenyl)methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3>4-dihydro-2H-chi-noline-l-carbonzuur-isobutylester

5 ff F

pF F

>SrrS

io U A. JL / O^o r 15 MS: 571 [M+H]+.

1H-NMR (CDC13) δ: 7,78 (s, 1H), 7,61 (s, 1H) , 7,57 (d, 1H) , 7.40 (s, 1H), 4,60 (m, 2H) , 4,18 (m, 1H) , 4,08 (d, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,81 (m, 1H) , 2,00 (m, 1H) , 1,69 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,00 (t, 3H) en 0,87 (t, 3H).

20

Voorbeeld 4: (2S,4R,4aS)-4-[amino(3,5-bis(trifluormethyl)- fenyl)methyl]-2-cyclopropyl-6-trifluormethvl-3,4-dihydro- ! 2H-chinoline-l-carbonzuur-isopropylester ; 25 F\L-f

F

30 F

A

35 MS: 569 [M+H]\ ^-NMR (CDCI3) 5: 7,70 (s, 1H), 7,61 (s, 2H) , 7,57 (d, 1H) , 7.40 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 1030012 «. * 101 4,15 (m, 1H), 3,03 (ra, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,89 (ra, 1H), 1.39 (d, 3H) , 1,35 (d, 3H) , 0,95 (ra, 1H) en 0,4-0,2 (ra, 4H) .

5 Voorbeeld 5: (2R, 4R, 4aS)-4-[araino(3,5-bis(trifluorraethyl- fenyl)methyl]-2-raethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester Ψ

“ A

k MS: 529 [M+H]+.

20 1H-NMR (CDC13) δ: 7,75 (s, 1H) , 7,62 (s, 2H), 7,60 (s, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 4,74 (m, 1H) , 4,44 (ra, 1H), 4,25 (q, 2H), 2,95 (ra, 1H) , 2,60 (ra, 1H) , 1,65 (ra, 2H), 1,39 (t, 3H) en 1,22 (d, 3H).

25 Voorbeeld 6: (2R,4R,4aS)-4-[araino(3,5-bis(trifluorraethyl- fenyl)raethyl-2-methyl-6-trifluorraethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isopropylester 30 F ^POl

f-sL

*F

35 1 ο·ο 1030012 j 102 MS: 543 [M+H]\ 1H-NMR (CDCI3) δ: 7,75 (s, 1H) , 7,62 (s, 2H) , 7,60 (s, 1H) , 7.40 (d, 1H), 6,95 (s, 1H) , 5,15 (m, 1H) , 4,74 (m, 1H) , 4.40 (d, 1H), 2,95 (m, 1H) , 2,64 (m, 1H) , 1,65 (m, 2H) , 5 1,40 (d, 3H), 1,30 (d, 3H) en 1,22 (d, 3H).

Voorbeeld 7: (2R, 4R, 4aS)-4-[amino(3,5-bis(trifluormethyl)- fenyl)methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-n-propylester

fJrF

H,N ^ Ji) f

Fvi Hs/ ^\rF

f^yyy 0^0

20 S

MS: 543 [M+H]+.

1H-NMR (CDCI3) δ: 7,75 (s, 1H) , 7,62 (s, 2H), 7,60 (s, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 4,66 (m, 1H) , 4,45 (d, 1H) , 25 4,10 (t, 2H) , 2,95 (m, 1H) , 2,65 (m, 1H) , 1,75 (m, 2H) , 1.40 (m, 2H), 1,22 (d, 3H) en 0,95 (t, 3H).

1030012 103

Voorbeeld 8: (2R, 4R, 4aS)-4-[amino(3,5-bis(trifluormethyl)- fenyl)methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-t-butylester 5 FN^f π2ν .h Λ

F 'J

F>i "sT^Vf 10 O jL f O^o 15 MS: 557 [M+H]+ 1H-NMR (CDC13) δ: 7,78 (s, 1H), 7,59 (s, 2H) , 7,50 (s, 1H) , 7,39 (d, 1H), 6,76 (s, 1H) , 4,66 (m, 1H) , 4,45 (d, 1H) , 2,95 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 1,60 (s, 9H) en 1,22 (d, 3H).

20

Voorbeeld_9j_(2R, 4R, 4aS) -4- [amino (3,5-dichloorfenyl- j methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuur-ethylester α 30 «A, k MS: 475,2 [M+H]+ gevonden (35Cl2) 1H-NMR (CDCI3) δ: 7,63 (d, J= 8,30 Hz, 1H), 7,42 (dd, J- 35 8,30 en 1,66 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 4,51 (m, 1H), 4,38 (d, J= 5,80 Hz, 1H), 4,29-4,23 (m, 2H), 3,02 (m, 1 030012

I VI

104 I

! i 1H) , 2,42 (m, 1H) , 1,47-1,38 (m, 2H) , 1,32 (m, 1H) , 1,32 | (t, J= 7,46 Hz, 3H) en 0,80 (t, 7,47 Hz, 3H).

i

Voorbeeld 10: (2R,4R,4aS)-4-[amino(3-chloor-5-trifluor- 5 methylfenyl)methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester fJf

F f r/'Q

F ΓΤΊ α cr'-p ” t MS: 509,2 [M+H]+ gevonden (35C1) 1H-NMR (CDCI3) δ: 7,61 (d, J= 8,30 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H) , 20 7,45 (s, 1H), 7,42 (dd, J= 8,30 en 1,66 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,44 (d, J= 6,64 Hz, 1H) , 4,30-4,23 (m, 2H) , 3,01 (m, 1H) , 2,48 (m, 1H) , 1,50-1,40 (m, 2H), 1,38 (m, 1H) , 1,31 (t, J= 7,47 Hz, 3H) en 0,80 (t, 7,47 Hz, 3H).

25

Door geheel deze aanvrage wordt er naar verscheidene publicaties verwezen. De beschrijvingen van deze publicaties worden voor alle doelen door verwijzing hierbij in in hun geheel in deze aanvrage opgenomen.

30 Het is een deskundige duidelijk dat bij de onderhavige uitvinding er verscheidene modificaties en variaties kunnen worden aangebracht zonder dat van beschermingsomvang wordt afgeweken of dat aan het karakter van de uitvinding afbreuk wordt gedaan. Andere uitvoeringsvormen volgens de 35 uitvinding zijn een deskundige uit de beschouwing van de beschrijving en de hierin beschreven uitvinding duidelijk.

De beschrijving en de voorbeelden dienen louter als toe- 1030012 __ - _.. ! i i 105 lichting, waarbij de werkelijke omvang en de geest van de uitvinding door de volgende conclusies wordt weergegeven.

1030012

Claims

1. Verbinding die wordt gekozen uit de groep die be staat uit: 4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl- 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isopropylester; 10 (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)- methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline- 1-carbonzuur-isopropylester; (2R,4S,4aS)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-15 1-carbonzuur-isopropylester; 4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl- 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-n-propylester; (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-20 methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline- 1-carbonzuur-n-propylester; (2R,4S,4aS)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline- 1-carbonzuur-n-propylester; 25 4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl- 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isobutylester; (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-30 1-carbonzuur-isobutylester; (2R,4S,4aS)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline- 1-carbonzuur-isobutylester; 4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)methyl]-2-35 cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isopropylester; 1030012 * (2S,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methyl]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isopropylester; (2 S,4S,4aS)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-5 methyl]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isopropylester; 4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl- 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester; 10 (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)- methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester; (2R, 4S, 4aS)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-15 chinoline-l-carbonzuur-ethylester; 4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl- 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isopropylester; (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-20 methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isopropylester; (2R,4S,4aS)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isopropylester; 25 4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl- 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-n-propylester; {2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)- i methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-30 chinoline-l-carbonzuur-n-propylester; (2R,4S,4aS)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-n-propylester; 4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl-35 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-t-butylester; 1030012 % * (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-t-butylester; (2R,4S,4aS)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-5 methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-t-butylester; 4-[Amino-(3,5-dichloorfenylmethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester; 10 (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-dichloorfenylmethyl]-2- ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester; (2R,4S,4aS)-4-[Amino-(3,5-dichloorfenylmethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-15 carbonzuur-ethylester; 4-[Amino-(3-chloor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester; (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3-chloor-5-trifluormethylfenyl)-20 methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuur-ethylester; I (2R,4S,4aS)-4-[Amino-(3-chloor-5-trifluormethylfenyl)- methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuur-ethylester; 25 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding .

2. Verbinding volgens conclusie 1, die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: j 30 4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl- 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isopropylester; 4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl- 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-n-35 propylester; 1030012 4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl- 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isobutylester; 4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)methyl]-2-cyclo-5 propyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isopropylester; 4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl- 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester; 10 4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl- 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isopropylester; 4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl- 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-n-15 propylester; 4- [Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)methyl]-2-methyl- 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-t-butylester; 4-[Amino-(3,5-dichloorfenylmethyl]-2-ethyl-6-trifluor-20 methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester; 4-[Amino-(3-chloor-5-trifluormethylfenyl)methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde ver-25 binding.

3. Verbinding volgens conclusie 1, die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-30 methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuur-isopropylester; (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuur-n-propylester; 35 (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)- methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuur-isobutylester; 1030012 * * (23,4η,4aS)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methyl]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isopropylester; (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-5 methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoli-ne-l-carbonzuur-ethylester; (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoli-ne-l-carbonzuur-isopropylester; 10 (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)- methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoli-ne-l-carbonzuur-n-propylester; (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-methyl]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoli-15 ne-l-carbonzuur-t-butylester; (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3,5-dichloorfenylmethyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbon-zuur-ethylester; (2R,4R,4aS)-4-[Amino-(3-chloor-5-trifluormethylfenyl)-20 methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline- 1-carbonzuur-ethylester; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding.

4. Werkwijze voor het behandelen van atherosclerose, kransslagaderziekte, coronaire hartziekte, coronaire vasculaire ziekte, periferale vasculaire ziekte, dyslipide-mie, hyperbetalipoproteïnemie, hypoalfalipoproteïnemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, familiaire hy- 30. percholesterolemie of myocardiaal infarct bij een zoogdier door middel van het aan een zoogdier dat een dergelijke behandeling nodig heeft, toedienen van een atherosclerose, kransslagaderziekte, coronaire hartziekte, coronaire vasculaire ziekte, periferale vasculaire ziekte, dyslipide- | 35 mie, hyperbetalipoproteïnemie, hypoalfalipoproteïnemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, familiaire hypercholesterolemie of myocardiaal infarct behandelende 1030012 * hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbare vorm van die verbinding.

5. Farmaceutisch preparaat dat een therapeutisch werk-5 zame hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van die verbinding en een farmaceutisch aanvaardbaar hulpmiddel, verdunningsmid-del of farmaceutisch aanvaardbare drager omvat.

6. Farmaceutisch preparaat voor de behandeling van atherosclerose, kransslagaderziekte, coronaire hartziekte, coronaire vasculaire ziekte, periferale vasculaire ziekte, dyslipidemie, hyperbetalipoproteïnemie, hypoalfalipoprote-inemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, fami-15 liaire hypercholesterolemie of myocardiaal infarct bij een zoogdier, dat een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van die verbinding en een farmaceutisch aanvaardbaar hulpmiddel, verdunningsmiddel of farmaceu-20 tisch aanvaardbare drager omvat.

7. Farmaceutisch combinatiepreparaat, omvattende: een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een preparaat, omvattende : 25 een eerste verbinding, welke eerste verbinding een verbinding volgens conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van die verbinding is; een tweede verbinding, welke tweede verbinding een HMG-CoA-reductase-remmer, een MTP/Apo-B-secretie-remmer, 30 een PPAR-modulator, een galzuurheropnameremmer, een cho-lesterolabsorptieremmer, een cholesterolsyntheseremmer, een fibraat, niacine, niacine met langzame afgifte, een combinatie van niacine en lovastatine, een ionenuitwisse-lingshars, een antioxidans, een ACAT-remmer of een gal-35 züursequestrant is; en een farmaceutisch hulpmiddel, verdunningsmiddel of farmaceutische drager. 1030012 * > \ i

8. Farmaceutisch combinatiepreparaat volgens conclusie 7, waarbij de tweede verbinding een HMG-CoA-reductase-remmer of een PPAR-modulator is. 5

9. Farmaceutisch combinatiepreparaat volgens conclusie 8, waarbij de tweede verbinding lovastatine, simvastatine, pravastatine, fluvastatine, atorvastatine, rivastatine, rosuvastatine of pitavastatine is. 10

10. Werkwijze voor het behandelen van atherosclerose bij een zoogdier, omvattende het toedienen aan een zoog- i dier dat behoefte heeft aan een behandeling daarvan; een eerste verbinding, welke eerste verbinding een 15 verbinding volgens conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van die verbinding is; en een tweede verbinding, welke tweede verbinding een HMG-CoA-reductase-remmer, een PPAR-modulator, een choles-terolabsorptieremmer, een cholesterolsyntheseremmer, een 20 fibraat, niacine, niacine met langzame afgifte, een combi- j natie van niacine en lovastatine, een ionenuitwisselings- ! hars, een antioxidans, een ACAT-remmer of een galzuurse-questrant is; , waarbij de hoeveelheden van de eerste en tweede verbinding 25 een therapeutisch effect tot gevolg hebben.

11. Werkwijze voor het behandelen van atherosclerose volgens conclusie 10, waarbij de tweede verbinding een HMG-CoA-reductase-remmer of een PPAR-modulator is. 30

12. Werkwijze voor het behandelen van atherosclerose volgens conclusie 11, waarbij de tweede verbinding lo vastatine, simvastatine, pravastatine, fluvastatine, ator-vastatine, rivastatine, rosuvastatine of pitavastatine is. 35

13. Kit voor het bereiken van een therapeutisch effect bij een zoogdier, omvattende tezamen verpakt een eerste 1030012 * ·* therapeutisch middel, omvattende een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van die verbinding en een farmaceutisch aanvaardbare drager, een tweede thera-5 peutisch middel, omvattende een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een HMG-CoA-reductase-remmer, een PPAR-modulator, een cholesterolabsorptieremmer, een choleste-rolsyntheseremmer, een fibraat, niacine, niacine met langzame afgifte, een combinatie van niacine en lovastatine, 10 een ionenuitwisselingshars, een antioxidans, een ACAT-i remmer of een galzuursequestrant en een farmaceutisch aan vaardbare drager, en aanwijzingen voor het toedienen van het eerste en het tweede middel voor het bereiken van het therapeutische effect. 15

14. Kit volgens conclusie 13, waarbij het tweede therapeutische middel een HMG-CoA-reductase-remmer of een PPAR-modulator omvat.

15. Kit volgens conclusie 14, waarbij het tweede the rapeutische middel lovastatine, simvastatine, pravastati-ne, fluvastatine, atorvastatine, rivastatine, rosuvastati-ne of pitavastatine omvat. -0-0-0- 1030012