NL8002828A - 2-(mercapto-1-oxoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline- -3-carbonzuren en hun derivaten. - Google Patents
2-(mercapto-1-oxoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline- -3-carbonzuren en hun derivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8002828A NL8002828A NL8002828A NL8002828A NL8002828A NL 8002828 A NL8002828 A NL 8002828A NL 8002828 A NL8002828 A NL 8002828A NL 8002828 A NL8002828 A NL 8002828A NL 8002828 A NL8002828 A NL 8002828A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- tetrahydroisoquinoline
- solution
- ethyl acetate
- acid
- Prior art date
Links
- -1 3-Benzoylthio-1-oxopropyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- LKFCPWBGBPJDRC-UHFFFAOYSA-M potassium;thiobenzate Chemical compound [K+].[O-]C(=S)C1=CC=CC=C1 LKFCPWBGBPJDRC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMFETHQFUOIQX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)imidazolidin-2-one Chemical compound ClCCCN1CCNC1=O NDMFETHQFUOIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFVHNRJEYQGRGE-UHFFFAOYSA-N 3-acetylsulfanyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CSC(C)=O VFVHNRJEYQGRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCBr IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
; S' VO 315
Titel: 2-(mercapto-l-oxoalkyl)-1,2,3, ^-tetrahydroisochinoline-3-carbonzuren en hun derivaten.
De uitvinding betreft 2-(mercapto-l-oxoalk:yl )-1,2,3 Λ-tetrabyöro-ïsochinoline-3-carbonzuren met de formule 1 van het formuleblad, waarin R.j waterstof, acetyl of benzoyl, Rg en ^3 waterstof of methoxy, n is 1 of 2 en m is 0 of 1 voorstellen, alsmede hun zouten of esters.
5 Deze verbindingen zijn goede remmers van het enzym dat verant woordelijk is voor de omzetting van het decapeptide Angiotensine I in het octapeptide Angiotensine II. Dit laatste is een stof, die sommige vormen van te hoge bloeddruk veroorzaakt.
Kort geleden is ontdekt, dat een stof, die de reactie, waarbij 10 Angiotensine II ontstaat, d.w.z. de bovengenoemde omzetting, onderbreekt, een bruikbaar en effectief middel is voor het bestrijden van te hoge bloeddruk,veroorzaakt door genoemde stof.
Ontdekt is, dat de onderhavige verbindingen een duidelijke activiteit bezitten bij het remmen van het enzym, dat Angiotensine I 15 omzet. Zo blijken bij in vitro-proeven de activiteiten van deze verbindingen zeer hoog. Zij remmen b.v. de zuivere omzettingsenzymen, geïsoleerd uit konijnenlongweefsels reeds in een concentratie van
Q
3 tot 13 x 10"° mol per liter. Zij zijn dus goede remstoffai voor Angiotensine I cmzettende enzymen.
20 De onderhavige verbindingen zijn niet allesiactief in vitro.
Bij orale toediening werd een van de dosis afhankelijk antihyperten-sief effect waargenomen bij ratten met te hoge bloeddruk door acute aortas amentrekking. Dergelijke orale doses, b.v. een suspensie in een 0,5$'s Methoceloplossing van 16-200 mg/kg bleken een duidelijke 25 ED^q Ïe hebben (berekende orale dosering voor een verlaging van de gemiddelde arteriële bloeddruk met 30 mm Hg).
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.
Voorbeeld I
(S) (+ )-2-( 3-benzoylthio-l-oxopropyl )-l ,2,3, li-tetrahydr oisochinoline- 30 3-carbonzuur______ (S) (-)-1,2,3,^tetrahydroisochinoline-3-carbonzuur (35g, 0,197 Ü mol) werd gesuspendeerd in 197,5 cm 1 II natronloog in een driehalskolf van 1 liter, voorzien van twee druppeltrechters, een mechanische roerder en gekoeld in een ijs-waterbad. Aan deze gekoelde oplossing werd 33,86 g
O
35 (0,197 mol) 3-broompropionylchloride en 98,76 cm 2 N natronloog gelijk- 8 0 0 2 8 23 -2- . ƒ r tijdig uit de beide druppeltrechters onder goed roeren toegevoegd. Het reactiemengsel werd hierna 3,5 uur hij kamertemperatuur geroerd. Na afloop hiervan werd een oplossing vein kaliumthiobenzoaat (3^,82 g,
O
0,197 mol) in 175 cm water toegevoegd en wel druppelsgewijze onder 5 goed roeren, waarna het reactiemengsel nog een nacht bij kamertemperatuur werd nageroerd.
Dit reactiemengsel werd gekoeld in een ijs-waterbad en met 6 N zoutzuur op pH 2 gebracht. Een dik residu sloeg uit de waterige oplossing neer. Dit residu werd uit de waterlaag geëxtraheerd met o 10 3 x 250 cm chloroform. De chloroformextracten werden gecombineerd, gewassen met 3 x 150 cm^ 10#'s HC1 J3 X 150 cm^ HgO, met magnesium- sulfaat gedroogd, gefiltreerd en het filtraat onder verminderde druk tot een dikke olie drooggedampt, welke daarna nog ca. 30 minuten onder werd.
een hoog vacuum /gehouden cm de restjes oplosmiddel te verwijderen.
15 De dikke olie werd op een stocmbad onder hexaan verwarmd, waarbij zich een vaste stof vormde. Dit vaste materiaal werd af gefiltreerd en 1 uur met ether aangewreven. Vervolgens werd wedercm af gefiltreerd, het neerslag met ether gewassen en gedroogd tot een uiteindelijk gewicht van 37,73 g (51*) met smpt. 137-lUl°C.
20 Anal. ber. voor C^H^NO^S: C = 65.02*; H - 5.18*; N = 3,79*.
gev.: C = 6k,6l%; H = 5,21*; N = 3,71*.
Voorbeeld II
(S_) (+ )-2-(3-mercapto-l-oxopropyl )-1,2,3, Wfcetrahydroisochinoline- 3-carbonzuur 25 (S_)(+)-2-(3-benzoylthio-l-oxopropyl)-l,2,3,U-tetrahydroiso-
O
chinoline-3-carbonzuur(7,3 g) werd gesuspendeerd in 21,cmJ ge- 3 concentreerd ammonia en 200 cm water. De verkregen suspensie werd 1 uur onder stikstof bij 0°C geroerd en daarna U uren bij kamertem- 3 peratuur. Hierna werd de verkregen oplossing driemaal met 150 cm 30 ethylacetaat gewassen. De waterige oplossing werd vervolgens gekoeld op 0°C en met 6 N zoutzuur op pH 2 aangezuurd bij aanwezigheid van een tweede laag ethylacetaat. De lagen werden gescheiden en de water - 3 .
laag driemaal geextraheerd met 100 cm ethylacetaat. De gecombineerde ethylacetaatvloeistoffen werden met magnesiumsulfaat gedroogd en in 35 vacuo geconcentreerd tot een viskeuze olie, die vast werd bij aan- 3ÖÜ 2 8 28 i.
-3- wrijven met ether; opbrengst k,2 g. ïïerkristalliseren uit ethylacetaat en hexaan leverde een produkt met een smeltpunt van 151-155°C.
Rf 0,59 (silicagel··; tolueen, azijnzuur; 75:25 );$/p°+ 29,6° (c, 0,5,
MeOH).
5 Voorbeeld III
(SO (+)-2-broomacetyl-1,2,3,4-tetrahydrois ochinoline-3-carbonzuur (S_)(-)-1,2,3,Wtetrahydroisochinoline-3-carbonzuur (20 g) werd 3 3 opgelost in een oplossing van 113 cm IN natronloog en 150 cm water.
Deze oplossing werd gekoeld in een ijs-waterbad en 22,78 g broomacetyl-brcmide en 2 N natronloog (56,5 cm ) gelijktijdig onder goed roeren toegevoegd. Na 3 uur roeren bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel gekoeld in een ijs-waterbad en met 6 N zoutzuur op pH 2 aangezuurd.
Na nog 15 minuten roeren werd het neerslag afgefiltreerd en met ether gewassen. Dit produkt werd in ethylacetaat opgelost en gewassen met 15 10# zoutzuur, pekel en water. Na.'drogen met magnesiumsulfaat werd de ethylacetaatoplossing gefiltreerd en in vacuo drooggedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit ethylacetaat/hexaan tot 6,2 g produkt met smpt. 1^5-1^7°C; Rf 0,52 (silicagel; tolueen, azijnzuur; , 75:25); 8jfc°+ 13,7° (c, 1, DMF).
20
Voorbeeld IV
(S) 2-benzoylthioacetyl-1,2,3,k-tetrahydroisochinoline-3-carbonzuur (_S) (+) -2-broomace tyl-1,2,3, Wfcetr ahydr oisochinoline-3-carbon zuur.
O
(19,78 g) werd opgelost in 100 cm dimethylformamide. Een oplossing van 3 25 11,7 g k aliumthi ob en z o aat m 100 cm dimethylf ormamide werd druppelsgewijze in 15 minuten toegevoegd en de verkregen· oplossing 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Hierna werd het reactiemengsel in vacuo geconcentreerd en het residu tweemaal azeotroop afgedestilleerd met 3 ... . .
150 cm xyleen waarbij eea viskeus olievormig produkt van 21 g werd 30 verkregen; Rf 0,70 (silicagel; CÏÏCl^, MeOH; 9·Ί)· Dit produkt werd verder gekarakteriseerd als zijn dicyclohexylaminezout. (S) 2-benzoyl- thioacetyl-1,2,3, Wtetrahydroisochinoline-3-carbcnzuur (2h g) werd 3 daartoe opgelost m 100 cm acetonitrile en onder roeren 12,33 g dicyclohexylamine druppelsgewijze daaraan toegevoegd. Na 30 minuten 35 roeren van het reactiemengsel werd dit gekoeld op 5°C en een nacht aldus 800 2 8 28
F
ί -U- bewaard. ïïa filtreren en herkristalliseren uit acetonitrile werd 19,5 g produkt verkregen; smpt. lH2-lHk0C; Rf 0,U3 (silicagel; CECl^, MeOH; 9:1); 9-1° (c., 1, tolueen).
Voorbeeld V
5 (£) (+)-2-mercaptoacetyl-l,2,3 ,H-tetrahydroisochinoline-3“Carbonzuur (S) 2-benzcylthioacetyl-l,2,3,H-tetrahydroisochinoline-3--carbonzuur 3 (21 g) werd opgelost in een oplossing van 50 cm geconcentreerde ammonia en Ho cm water. De verkregen oplossing werd onder stikstof geroerd terwijl met een ijs-waterbad werd gekoeld, terwijl daarna nog 1 uur bij 10 kamertemperatuur werd nageroerd. Hierna werd het gevormde benzamide 3 afgefiltreerd en het filtraat driemaal met 75 cm ethylacetaat gewassen.
De waterfase werd vervolgens met 6 N zoutzuur op pH 2 gebracht en met 3 drie porties 100 cm ethylacetaat geextraheerd. Deze ethylacetaatex-tracten werden gecombineerd met magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuum 15 geconcentreerd tot een vast produkt, dat met ether werd aangewreven en gedroogd tot 12,2 g produkt. Herkristalliseren uit acetonitrile leverde een kristallijn materiaal met een smpt. van IH5-IH80; Rf 0,50 (silicagel; tolueen, azijnzuur; 75:25); ΐΐζί^ + 29,9° (c., 0,5·
MeOH).
20 Voorbeeld VI
(S) 1,2,3,H-tetrahydroisochinoline-3-carbonzuur tert.butylester (S)(- )-1,2,3,k-tetrahydroisochinoline-3-carbonzuur (96 g) werd 3 3 opgelost m een mengsel van 1200 cm water en 330 cm 2 N natronloog.
Deze oplossing werd gekoeld in een ijs-waterbad en onder goed roeren 25 9^,2 cm benzylchloorformiaat en 330 cm 2 N natronloog druppelsgewijs toegevoegd. Ha afloop hiervan werd het reactiemengsêl 2 uren bij 0°C en 2 uren bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen oplossing werd
O
viermaal met 250 cmr ether geëxtraheerd en de waterlaag met 6 II zoutzuur. op pH 2 gebracht bij aanwezigheid van een tweede laag ethylace- 3 30 taat. De lagen werden gescheiden en de waterlaag driemaal met 300 cm ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden driemaal 3 met 100 cm pekel gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd tot een olie, die bij een nacht staan bij 5°C vast werd; opbrengst 162 g. Dit produkt werd herkristalliseerd uit ethyl-35 acetaat en hexaan; smpt. lHo-lH2°C; Rf 0,Π2 (silicagel; tolueen, azijnzuur; 9:1); 23.8° (c. , 1,0, EtOH).
800 2 8 28 3 s
Een mengsel van het "verkregen (S) (+ )-l,2,3,k-tetrahydro-2- fenyl;~methoxycarbcm]yl-3-isochinolinecarbonzuur (12^,5 g), 1700 cm
O
methyleenchloride en 6 cm geconcentreerd zwavelzuur werd geroerd en verzadigd met isobuteengas gedurende een periode van 7 uren.
5 Het mengsel werd daarna een nacht bij kamertemperatuur nagercerd.
Ha afloop hiervan werd een oplossing van oO g natriumcarbonaat en 500 cm water snel druppelend toegevoegd. Ha afloop hiervan werden de lagen gescheiden en de methyleenchloridelaag driemaal met
O
500 cm water gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuo 10 geconcentreerd tot een viskeuze olie; opbrengst 121,8 g, Rf 0,52 (silicagel; tolueen, azijnzuur; 9:l)·
Een geroerd mengsel van de verkregen (S) 1,2,3,k-tstrahydro- 2- fenyl-methoxycarbcmyl-3-isochinolinecarbonzuur-t_.buty lester (122 g), 10% palladium op koolkatalysator (5,0 g) en 800 cm ethanol 15 werd 2b uur bij kamertemperatuur in een wat er stof atmosfeer geroerd. Ha afloop hiervan werd de katalysator afgefiltreerd en het filtraat in vacuo ingedampt tot een viskeuze olie. Deze olie werd opgelost in 500 cm^ ethanol en aan deze oplossing een oplossing van 26,2 g . ‘3 3 fosfongzuur in 1000 cm ether en 700 cm water toegevoegd. De 20 lagen werden gescheiden en de -waterlaag behandeld met 22, k g natriumhydroxide. Vervolgens werd geëxtraheerd en wel driemaal met 3 250 cm ether. De gecombineerde ethervloeistoffen werden met magnesiumsulfaat gedroogd en daarna in vacuo geconcentreerd.
Het verkregen residu werd in vacuum gedestilleerd tot (S_) 1,2,3,^-25 tetrahydroisoehinoline-3-carbonzuur-t,butylester (30 g opbrengst), kpt. 158-159°C (3,0 mm); Rf 0,65 (silicagel; CHC13, MeOH, azijnzuur; 8.5:1.0:0.5.
Voorbeeld VIIl (3S)(+)-2-(3-acetylthi o-2 -methyl-l-oxopropyl)-l,2,3,U-tetrahydro- 30 isocholine-3-carbonzuur-t.butylester_
Aan een geroerde oplossing van 22,7 -g dicyclohexylcarbo-diimide en (S) 1,2,3,k-tetrahydroisochinoline-3-carbonzuur-t.butyl-ester (50,7 g) in l80 cm^ methyleenchloride werd bij 0°C 17,3 g 3- acetylthio-2-methylpropaanzuur in 5 minuten toegeveegd. Het 35 verkregen mengsel werd 1 uur bij 0°C en l6 uren bij kamertemperatuur 300 2 8 28 -6- . . . ? geroerd. Hierna werd het neerslag afgefiltreerd en driemaal met 100 cm methyleenchloride gewassen. Het filtraat en de wasvloeistoffen werden gecombineerd en tweemaal gewassen met 100 cm 10% citroenzuur, 100 cnr 3 pekel, tweemaal met 100 cm 5%'s natriumbicarbonaatoplossing en nog 3 5 eenmaal met 100 cm pekeloplossing. Ha drogen met magnesiumsulfaat en concentreren in vacuo werd een viskeuze olie verkregen; deze woog 1+2 g; Hf 0,59 (silicagel; EtOH, CHC13; 5:95); 0.96° (c, 1,
MeOH).
Voorbeeld VIII
10 (3j3)(-)-2- (3-ace ty lthi o-2 -methy 1-1-oxopr opyl )-1,2,3, l+-tetr abydro- isochinoline-3-carbanzuur_ 3 3
Een oplossing van l80 cm anisool en 375 cm trifluorazijnzuur werd toegevoegd aan 32 g (3S)(+)-2-(3-acetylthio-2-methyl-l-oxoprcpyl)-1,2,3,l+-tetrahydroisochinoline-3-carbonzuur-t .hutylester. De verkregen 15 oplossing werd periodiek geroerd terwijl hij hij kamertemperatuur gedurende 1 uur was weggezet en door een droogbuisje tegen vocht uit de lucht was beschermd. Ha afloop hiervan werd het reactiemengsel
O
in vacuo drooggedampt tot een olie die in 1+00 cm ethylacetaat en
O
5% natriumbicarbonaatoplossing (250 cnr) werd opgelost. Het mengsel 20 werd goed geschud en de lagen gescheiden. De waterlaag werd aangezuurd met 6 ïï zoutzuur tot pH 2 bij aanwezigheid van een tweede laag ethylacetaat terwijl in een ijs-waterbad werd gekoeld. De ethylacetaatlaag werd afgescheiden, met magnesiumsulfaat gedroogd en drooggedampt tot een viskeuze olie; opbrengst 27,1+ g. Rf: twee overlappende vlekken 25 bij 0,35 en 0,1+5 (silicagel; ethanol, CHCl^; 1:9); ~ 13,0° (c, 1, MeOH).
Dit produkt werd verder gekarakteriseerd in de vorm van zijn dicyclohexylaminezout. 23,1+ g van de boven verkregen viskeuze olie 3 werd opgelost m 150 cm ether en onder roeren een oplossing van 13,75 80 0 2 8 28 -7- 2- (¾enzoyIthioacety1)-1,2,3,Wfcetrahydr0-6,7-dime thoxy i s ochinoline- 3- carbonzuur_ 1,2,3» ^-tetrahydro-6 ,7-dimetlioxyisochinoline-3-carbon zuur-
O
hydrochloride (21,0 g) werd opgelost in 1 U natronloog (15¼ cm) 5 en daarna onder mechanisch roeren met 8,83 g chlooracetylchloride o en 2 N natronloog (38,¼ cm') behandeld. Het reactiemengsel werd 3 uren bij kamertemperatuur geroerd en daarna 13,5 g kaliumthio-benzoaat in 168 cm water toegevoegd en het verkregen mengsel 18 uren
O
bij kamertemperatuur geroerd. Deze oplossing werd met 17 cnr 6 II 10 zoutzuur aangezuurd tot pH 2, 10 minuten geroerd en daarna gefil treerd. Ha wassen met water en drogen bij kamertemperatuur werd een geel vast materiaal verkregen. Dit produkt werd herkrisfcalliseerd uit ethylacetaat; opbrengst 15,3 g; smpt. 170-172°C; Rf 0,58 (silica-gel; chloroform; azijnzuur, methanol; 57:1:3).
800 2 3 28
Claims (3)
1. Verbindingen met de formule 1 van het formuleblad, waarin R1 waterstof, acetyl of benzoyl; Rg en R^ waterstof of methoxy; n is 1 of 2 en m. is 0 of 1 voorstellen alsmede hun zouten en esters.
2. 5 2. (S-) (+)-2-(3-benzoylthio-l-oxopropyl)-l,2,3jiv-tetrahydroisochi- noline-3-carbonzuur.
3. (S_) (+)-2-(3-mercapt o-l-oxopropyl)-1,2,3,U-tetrahydroi sochinoline- 3-carbonzuur. 1*. (j3) (+)-2-mercaptoacetyl-l ,2,3, Wfcetrahydroisochinoline-3-carbon- 10 zuur. 5. (3S) (- )-2- (3-acetylthio-2r-methyl-l-oxopropyl)-l ,2,3, U-tetrahydro-isochinoline-3-carbcnzuur. 6. 2-benzoylthioacetyl-l,2,3, Msetrahydro-é, 7 -dime thoxyis ochinoline - 3-carbonzuur. 15 7· Geneesmiddel met daarin een verbinding volgens conclusies 1-6. 800 2 8 28
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3931779A | 1979-05-16 | 1979-05-16 | |
| US3931779 | 1979-05-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8002828A true NL8002828A (nl) | 1980-11-18 |
Family
ID=21904828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8002828A NL8002828A (nl) | 1979-05-16 | 1980-05-14 | 2-(mercapto-1-oxoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline- -3-carbonzuren en hun derivaten. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55153769A (nl) |
| BE (1) | BE883320A (nl) |
| DE (1) | DE3018545A1 (nl) |
| FR (1) | FR2456733A1 (nl) |
| GB (2) | GB2048863B (nl) |
| IT (1) | IT1133009B (nl) |
| NL (1) | NL8002828A (nl) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4595675A (en) * | 1979-09-19 | 1986-06-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | Bicyclic α-iminocarboxylic acid compounds having hypotensive activity |
| DE3044236A1 (de) * | 1980-11-25 | 1982-06-16 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2487829A2 (fr) * | 1979-12-07 | 1982-02-05 | Science Union & Cie | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US5200416A (en) * | 1980-05-12 | 1993-04-06 | Usv Pharmaceutical Corporation | Cyclic amides |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4532342A (en) * | 1981-02-20 | 1985-07-30 | Warner-Lambert Company | N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4432971A (en) * | 1981-08-03 | 1984-02-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonamidate compounds |
| US4555506A (en) * | 1981-12-24 | 1985-11-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus containing compounds and use as hypotensives |
| US4452791A (en) * | 1982-03-15 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4560680A (en) * | 1982-03-15 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4427665A (en) | 1982-05-19 | 1984-01-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted imino acids and their use in hypotensive compositions |
| US4736066A (en) * | 1982-07-19 | 1988-04-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediate for substituted peptide compounds |
| US4470973A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted peptide compounds |
| US4623729A (en) | 1982-07-22 | 1986-11-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds |
| US4621092A (en) * | 1982-07-22 | 1986-11-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted proline compounds, composition and method of use |
| US4742067A (en) * | 1982-07-22 | 1988-05-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds |
| US4524212A (en) * | 1982-09-27 | 1985-06-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acyloxyketone substituted imino and amino acids |
| US4642315A (en) * | 1982-11-18 | 1987-02-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
| US4499079A (en) * | 1982-11-18 | 1985-02-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
| US4456595A (en) * | 1982-12-06 | 1984-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy aroly peptides |
| US4514391A (en) * | 1983-07-21 | 1985-04-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxy substituted peptide compounds |
| EP0187037A3 (en) * | 1984-12-21 | 1988-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Piperidine derivatives, their production and use |
| US5246943A (en) * | 1992-05-19 | 1993-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5572169A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Isoquinoline derivative and its preparation |
| DE3063420D1 (en) * | 1979-03-26 | 1983-07-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | Tetrahydroisoquinolines, their production and the compounds and pharmaceutical compositions containing them for use in the prevention or treatment of hypertension |
| FR2470767A1 (fr) * | 1979-12-07 | 1981-06-12 | Science Union & Cie | Nouveaux iminoacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzymes |
-
1980
- 1980-04-15 GB GB8012431A patent/GB2048863B/en not_active Expired
- 1980-05-14 BE BE0/200636A patent/BE883320A/fr unknown
- 1980-05-14 DE DE19803018545 patent/DE3018545A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-14 IT IT48675/80A patent/IT1133009B/it active
- 1980-05-14 NL NL8002828A patent/NL8002828A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-14 FR FR8010941A patent/FR2456733A1/fr active Granted
- 1980-05-16 JP JP6518380A patent/JPS55153769A/ja active Pending
-
1982
- 1982-12-02 GB GB08234339A patent/GB2116542B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2456733A1 (fr) | 1980-12-12 |
| DE3018545A1 (de) | 1980-11-27 |
| IT1133009B (it) | 1986-07-09 |
| FR2456733B1 (nl) | 1983-08-26 |
| JPS55153769A (en) | 1980-11-29 |
| GB2116542A (en) | 1983-09-28 |
| BE883320A (fr) | 1980-11-14 |
| GB2048863A (en) | 1980-12-17 |
| GB2048863B (en) | 1983-06-15 |
| GB2116542B (en) | 1984-02-15 |
| IT8048675A0 (it) | 1980-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8002828A (nl) | 2-(mercapto-1-oxoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline- -3-carbonzuren en hun derivaten. | |
| US4736043A (en) | Process for the preparation of indole derivatives | |
| AU713320B2 (en) | Improved antiviral compounds | |
| JPS61191683A (ja) | 新規な酸性インド−ル化合物 | |
| US4188486A (en) | 2-Substituted benzimidazole compounds | |
| EP0236329A1 (en) | Amino-salicylic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| ZA200509460B (en) | Nitrooxyderatives of fluvastatin, pravastatin, cerivastatin, atorvastatin and rosuvastatin as cholesterol-reducing agents with improved anti-inflammatory, antithrombotic and antiplatelet activity | |
| BG66240B1 (bg) | Аминоалкилбензоил - бензофурани или бензотиофени, метод за получаването им и състави, които ги съдържат | |
| EP0199393B1 (en) | Indene and naphthalene derivatives | |
| EP0597112A1 (en) | Novel imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor | |
| KR19990063850A (ko) | Nmda 길항제로서의 테트라히드로퀴놀린 | |
| US4496735A (en) | Certain pyridyloxy-or-thio-phenyl propenoic acid derivatives | |
| US4404214A (en) | 2-Pyridinecarboxamide derivatives compositions containing same and method of using same | |
| US4192880A (en) | 2-Substituted benzimidazole compounds | |
| EP0273401B1 (en) | Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent | |
| MXPA05004064A (es) | Derivados de alfa-fenil acetanilida que tienen una actividad inhibidora de acil coa colesterol o-acil transferasa y la aplicacion terapeutica de los mismos. | |
| FI76324C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara isokinolinderivat. | |
| JPS5829950B2 (ja) | 環状イミノカルボン酸誘導体およびその塩類 | |
| CS199604B2 (en) | Method of producing derivatives of 4-/2-hydroxy-3-aminopropoxy/indole | |
| NL8101163A (nl) | N-(cycloalkyl)aminozuurverbindingen. | |
| CA1146171A (en) | 2-hydroxymethyl-pyrazine derivatives and process for their preparation | |
| CZ151193A3 (en) | 2-substituted derivatives of quinolylmethoxyphenylacetic acid | |
| US4576954A (en) | Anti-rheumatic 5-(substituted amino)-1,2-dithiol-3-one compounds and their use | |
| US5821247A (en) | Hydroquinone derivative and pharmaceutical use thereof | |
| US4291163A (en) | Decahydroquinoline-2-carboxylic acid compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: NORWICH EATON PHARMACEUTICALS, INC. |
|
| BV | The patent application has lapsed |