[go: up one dir, main page]

NL8201492A - Werkwijze ter bereiding van een op de 4-plaats equatoriaal gesubstitueerde symmetrisch-polycycloethyleenverbinding; op de 4-plaats equatoriaal gesubstitueerde symmetrisch-polycycloethyleenverbinding alsmede een op basis van de verbinding bereid thermochemiluminescerend merkmateriaal of thermochemiluminescerend sondeermateriaal. - Google Patents

Werkwijze ter bereiding van een op de 4-plaats equatoriaal gesubstitueerde symmetrisch-polycycloethyleenverbinding; op de 4-plaats equatoriaal gesubstitueerde symmetrisch-polycycloethyleenverbinding alsmede een op basis van de verbinding bereid thermochemiluminescerend merkmateriaal of thermochemiluminescerend sondeermateriaal. Download PDF

Info

Publication number
NL8201492A
NL8201492A NL8201492A NL8201492A NL8201492A NL 8201492 A NL8201492 A NL 8201492A NL 8201492 A NL8201492 A NL 8201492A NL 8201492 A NL8201492 A NL 8201492A NL 8201492 A NL8201492 A NL 8201492A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
compound
substituted
formula
reaction
adamantane
Prior art date
Application number
NL8201492A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Rijksuniversiteit
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rijksuniversiteit filed Critical Rijksuniversiteit
Priority to NL8201492A priority Critical patent/NL8201492A/nl
Priority to CA000425305A priority patent/CA1262893A/en
Priority to AT83901235T priority patent/ATE21507T1/de
Priority to IT67381/83A priority patent/IT1203668B/it
Priority to PCT/NL1983/000014 priority patent/WO1983003604A1/en
Priority to US06/568,224 priority patent/US4705847A/en
Priority to DE8383901235T priority patent/DE3365399D1/de
Priority to JP58501270A priority patent/JPS59500716A/ja
Priority to EP83901235A priority patent/EP0106863B1/en
Priority to AU13799/83A priority patent/AU563695B2/en
Priority to EP85201264A priority patent/EP0168119A1/en
Publication of NL8201492A publication Critical patent/NL8201492A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B39/00—Halogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/20—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms
    • C07C17/202—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms two or more compounds being involved in the reaction
    • C07C17/208—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms two or more compounds being involved in the reaction the other compound being MX
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/361—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving a decrease in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/58—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by elimination of halogen, e.g. by hydrogenolysis, splitting-off
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/647—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring having unsaturation outside the ring
    • C07C49/653—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring having unsaturation outside the ring polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0029—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

’ i ν' VO 3262
Werkwijze ter bereiding van een op de 4-plaats equatoriaal gesubstitueerde symmetrisch-polycycioethyleen-verbinding; op de 4-plaats . equatoriaal gesubstitueerde symmetrisch-polycycloethyleenverbinding alsmede een op basis van de verbinding bereid thermochemiluminéscerend merkmateriaal of thermochemiluminescerend sondeermateriaal.
+0+0+0+0+0+0+0+0+
De uitvinding beeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van een op de 4-plaats equatoriaal gesubstitueeerd symmetrisch poly-cycloethyleenverbinding, waarbij niet-gesübstitueerd symmetrisch poly-. cycloethyleen onder toepassing van een halogeneringsmiddel in een oplos-5 middel aan een halogeneringsreactie wordt onderworpen onder vorming van 4 eq.-halogeengesubstitueerd symmetrisch polycycloethyleen, dat uit het reactiemengsel wordt gewonnen en/of desgewenst wordt onderworpen aan een substitutiereactie ter vorming van een overeenkomstig 4 eq.-gesubstitueerd symmetrisch polycycloethyleen.
10 In Tetrahedron Lett. 1910, 4579-82 wordt door J.H. Wieringa, J. Strating en Ξ. Wynberg een werkwijze beschreven waarbij adamantyli-deenadamantaan tot reactie wordt gebracht met chloor in tetrachloormethaan bij een temperatuur van -20 tot + 10°C onder vorming van 4 eq.-chloor-adamantylideenadamantaan naast polygechloreerde produkten. De gevormde 15 chloor-gesubstitueerde adamantaanverbinding vormt het uitgangspunt voor verdere reactie in tegenwoordigheid van AgJSTO^ en THF/H^O onder vorming van een mengsel van de overeenkomstige 4-hydroxy-adamantylideenadaman-taanverbindingen die met het geëigende oxidatiemiddel ( Jones reagens: CrO^, H^SO^, aceton) tenslotte worden omgezet in de overeenkomsti-20 ge keton-verbinding, waarbij de earbonylgroep zich op de 4-plaats bevindt.
Doel van de uitvinding is een werkwijze ter bereiding van een op de 4-plaats equatoriaal gesubstitueerde symmetrisch-polycycloethyleen-verbinding waarbij deze verbinding selectief en in hoge opbrengst op eenvoudige wijze wordt verkregen en/of waaruit selectief en in hoge op-25 brengst andere op de 4-plaats equatoriaal gesubstitueerde polycycloethyleen-verbindingen kunnen worden bereid.
Volgens de uitvinding wordt daartoe in het kader van de in de 8201492 -2- X 4 aanhef vermelde -werkwijze als het halogeneringsmiddel N-halogeensucci-nimide, tert.-butylhypohaliet of natriumhypohaliet/CH^COOH toegepast .
De uitvinding berust op de verrassende ontdekking dat met de 5 vermelde halogeneringsmiddelen symmetrisch-polycycloethyleenverbindingen, die op te vatten zijn als tetraalkylethyleenverbindingen zoals het ada-mantylideenadamantaan, halogeneringsprodukten opleveren met een structuur, namelijk de k eq.-halogeen-gesubstituee'rde structuur, die afwijkt van de structuur die normaliter te verwachten is bij reacties van deze halo-10 generingsmiddelen met mono-, di- en trialkylethyleenverbindingen. Zo wordt bij de werkwijze volgens de uitvinding door halogenering van het adamantylideenadamantaan met behulp van ET-chloorsuccinimide in kokend CCl^ en in tegenwoordigheid van een radicaalinitieringsmiddel uitsluitend de k eq.-chloorgesubstitueerde verbinding verkregen. Deze halogenerings-15 reactie uitgevoerd in CïïgClg bij ' kamertemperatuur en bij afwezigheid van een radicaalinitieringsmiddel levert in een vlot verlopende reactie de Ij—eq. chloorgesübstitueerde verbinding in kwantitatieve opbrengst op.
De halogeneringsreactie vindt ook plaats in CCl^, CHCl^ of in een mengsel GHgClg/CH^ COOH waarbij de reactiesnelheid toeneemt met toenemende pola-20 riteit van het oplosmiddel.
Gebleken is dat ook bij aanwezigheid van een radicaalinhi-bitor, bijvoorbeeld hydrochinon, de halogeneringsreactie met grote snelheid plaatsvindt.
Een verdere uitwerking van de werkwijze volgens de uitvinding 25 heeft daarop betrekking, dat men het chlooratoom in het gevormde 5 eq.-chloorgesubstitueerde symmetrisch-polycycloethyleen in een oplosmiddel in tegenwoordigheid van een zilverzout aan een substitutïereactie doet deelnemen, waarbij dan als het substituerende agens naast het zilverzout een nucleofiel, bijvoorbeeld een alcohol, een cyanide, een carbamaat of 30 een isothiocyanaat, wordt gebruikt.
Wanneer men bijvoorbeeld U eq.-chlooradamantylldeenadamantaan, oplost in een alcohol of een mengsel van de alcohol en dicaan en AgBF^ toevoegt, vindt een snel verlopende reactie plaats waarbij de corresponderende ether wordt gevormd zonder noemenswaardige hoeveelheden 35 bijprodukt. Bij deze reactie kunnen de reactiecomponenten direct met el- 8201492 , & ·* -3- kaar worden gemengd waarbij zij bij kamertemperatuur of bij een weinig verhoogde temperatuur onderling reageren. De mate van selectiviteit van de vorming van een bepaalde ether wordt bevorderd door een zorgvuldige voorbereiding van de reactiecomponenten in de'zin,dat zij grondig 5 droog dienen te zijn.
In de reactie van 4 eg.-chlooradamantylideenadaman.taan met bepaalde alcoholen, bijvoorbeeld methanol, . a-octanol-1 en hydroxy^cèton-, kunnen deze alcoholen zelf als oplosmiddel dienen en dus in grote overmaat worden toegepast. Gebleken is echter dat de opbrengst aan de beoogde 10 ether .. niet in doorslaggevende mate afneemt wanneer de concentratie van de alcoholcomponent in het reactiemengsel kleiner wordt gekozen.
Doet men b eg.-chloor adamantylid^enadamantaan.' met een nitrile als het nucleofiel reageren in tegenwoordigheid van AgBF^ terwijl 15 er voor ^gezorgd, dat de gevormde imminiumionen worden gehydrolyeerd met water, dan verkrijgt men H-(l· eg.-adamantylideenadamantyl)-amide zij het, dat over het algemeen deze reacties met een nitrile langzamer lopen dan met alcoholen terwijl vergelijkenderwijze ook de opbrengst lager is.
De reactie van in het bijzonder b- eg.-chlooradamantylideen-20 adamantaan met alcoholen onder vorming van ethers en met nitrilen voor het vormen van amiden zijn de eerste schreden op een weg die leidt naar uiteenlopende U eg.-gesubstitueerde adamantylideenadamantanen en via deze verbindingen naar de corresponderende 1,2-dioxetanen waarop later nog zal worden ingegaan.
25 Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze volgens
de uitvinding past men als het halogeneringsmiddel een bromeringsmiddel toe, bijvoorbeeld N-broomsuccinimide, en verkrijgt dan in overeenstemming met het bovenstaande de b eg. -broomgesubstitueerde symmetrisch-polycy-cloethyleenverbinding.. Gaat men bijvoorbeeld uit van het adamantylideen-30 adamantaan dan verkrijgt men bij verwarmen gedurende 12 uur bij !+0°C
volgens een volledig aflopende reactie 4 eg.-broomadamantylideenadaman-taan.
Gebleken is dat het b eg.-broomadamantylideenadamantaan bijzonder voordelige en onverwachte eigenschappen bezit. Zo kunnen met deze 8201492 'ï $ ' -k- verbinding in tegenstelling tot met het eerdervermelde overeenkomstige !(. eq.-chlooradamantylideenadamantaan substitutiereacties worden uit gevoerd + door middel van solvolyse zonder dat er dan een hulpstof zoals een Ag - zout bij nodig is. Bovendien is gebleken, dat bepaalde substituenten in 5 een keer kunnen worden aangebracht waar dat eerder niet mogelijk was. Het U eq.-broomadamantylideenadamantaan reageert met primaire en secundaire alcoholen tot ethers, met carbonzuren tot esters, met primaire aminen tot secundaire aminen en met nitrilen tot fl-adamantylideenadamantyl- amiden. Verder blijkt het met deze verbinding mogelijk halogeenuitwisse- . /een . , 10 lingsreacties uit te voeren, bijvoorbeeld m/reactie met HaJ/aceton. Reactie van U eq.-broomadamantylideenadamantaan met HgO/dioxaan geeft kwantitatief b eq. -hydroxyadamantylideenadamantaan. De solvolysereacties worden uitgevoerd in puur agens als oplosmiddel of tezamen met dioxaan of DMF als co-solvent.
15 Volgens een andere uitwerking van de werkwijze volgens de uit vinding past men als het symmetrisch polycycloethyleen waarvan wordt uitgegaan, adamantylideenadamantaan toe. Bij voorkeur onderwerpt men het gevormde b eq.-gesubstitueerde adamantylideenadamantaan aan een foto-oxy-generingsreactie ter vorming van het b eq.-gesubstitueerde diadaman-20 tyl-1,2-dioxetaan, omdat 1,2-dioxetanen bijzonder voordelige eigenschappen, zoals later nader zal worden toegelicht, bezitten.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op een op de U-plaats equatoriaal gesubstitueerde symmetrisch-polycycloethyleenverbinding, bijvoorkeur op k eq.-R-gesubstitueerd adamantylideenadamantaanverbindingen, 25 en in het bijzonder die waarin R broom voorstelt, met uitzondering van de op zichzelf bekende b eq.-R-gesubstitueerde adamantylideenadamantanen waarin R chloor, hydroxyl, D of een groep met de formule 1 van het formuleblad voorstelt. Een gunstige eigenschap van adamantylideenadamantanen in het algemeen is, dat de daaruit bereide 1,2-dioxetanen 30 blijkens een samenvatting van een zogenaamde "poster session" over bio-en chemiluminescentie, gepubliceerd in juni 1981 door Academie Press, HewYork, een goede stabiliteit vertonen.
Ten aanzien van 1,2-dioxetanen zelf wordt in een artikel van T. Wilson in Int. Rev. Sci.: Phys. Chem. Ser. Two £ (1976) 265 vermeld, 35 dat deze bruikbaar zijn als thermochemiluminescerende verbindingen, 8201492 -5- waarbij de geëmitteerde chemiluminescentie kan worden beheerst door regeling. van de temperatuur van het systeem.
In overeenstemming met het bovenstaande heeft de uitvinding daarom mede betrekking op 4 eq.-gesubstitueerde diadamantyl-1,2-5 dioxetanen, en bij voorkeur op dergelijke verbindingen die voor analytische doeleinden via een adamantaankern tot een thermochemiluminescerend merkmateriaal (zogenaamde "label”) of sondeermateriaal (zogenaamde "probe") gemodificeerd zijn.
Weliswaar is het bekend in het kader van de in de biochemie, 10 klinische chemie en biologie toegepaste analytische technieken voor kwalitatieve en kwantitatieve analyse en structuurbepaling van biologische materialen gebruik te maken van luminescerende "labels" respectievelijk "probes". De daarbij toegepaste verbindingen met chemilu-minescerende eigenschappen zoals luminol en andere ftalohydrazide-15 derivaten betreffen echter uitsluitend verbindingen waarvan de beperking is, dat de ehemiluminescentie slechts kan worden opgewekt door toevoeging van oxidatiemiddelen, bijvoorbeeld waterstofperoxyde.
De nieuwe ehemiluminescentie vertonende markeringsmiddelen volgens de uitvinding zijn bruikbaar bij immunochemische bepalings-20 methoden, in het bijzonder immunoassay, en bestudering van steroïden en membranen. Daarbij wordt de ehemiluminescentie in contrast met die van de bekende middelen zoals luminol uitsluitend door verwarming opgewekt.
Ter bestudering van in het bijzonder membranen worden de ther-mochemiluminescerende verbindingen volgens de uitvinding gemodificeerd tot 25 een "label"', die bij een temperatuur van ten minste 150°C en tot ongeveer 250°C ehemiluminescentie vertoont. Door geschikte substitutie op de U-plaats van het 1,2-dioxetaan volgens de uitvinding door bijvoorbeeld een lange vetzuurketen, wordt de "label" verenigbaar met de aan hebmembraan te bestuderen omgeving gemaakt.
30 Een vetzuur kan worden bereid door het diadamantyl-1,2- dioxetaan volgens de uitvinding te modificeren tot een verbinding analoog aan het vetzuur (formuleblad, formule 28), bijvoorbeeld arachinezuur. Van een dergèlijke verbinding is gebleken dat de eigenschappen daarvan analoog zijn aan die van vetzuren met lange keten en bruikbaar is als chemilumi-35 nescentie "label" bij onderzoek aan membranen.
8201492 «
$ V
-6- \
Voor chemiluminescentie immunoassay op basis van een specifieke antilichaam-antigeen reactie wordt een dioxetaanverbinding volgens de uitvinding gemodificeerd tot een "label'1, bijvoorbeeld een eivitlabel die specifiek . is ten aanzien van bepaalde functionele groepen in peptiden.
5 Zo kan een eitwit bijvoorbeeld aan een vrije thiol-groep worden gemerkt met een k eq.-gesubstitueerd diadamantyl-1,2-dioxetaan waarbij de substituent α-joodacetoyl of N-gesubstitueerd maleimide (formuleblad, formule 29 respectievelijk formule k2) is. Men kan het aldus gesubstitueerde 1,2-dioxetaan onder standaardomstandigheden tot 10 reactie brengen met bijvoorbeel Runder Serum Albumine dat een eiwit is . met 0,7 mol vrije thiol-groepen per mol eiwit. Zuivering van het reactie-produkt langs chromatagrafische weg over een kolom Sephadex G-10, dia-lyseren tegen gedestilleerd water en vriésdrogen levert het chemilumines-centie-eiwit. Deze bereidingswijze kan ook op. andere eitwitten worden toe-15 gepast en bijvoorbeeld op glutathion.
' Voor immunoassay op basis van chemiluminescentie voor onder zoek aan steroiden kan men de 1,2-dioxetaanverbinding volgens de uitvinding met een adamantaankern daarvan hechten aan bijvoorbeeld lithogal-zuur (formule 31) respectievelijk testosteron (formule 22).
20 De uitvinding wordt aan de hand van onderstaande voorbeelden nader toegelicht.
VOORBEELD I
In de voorbeelden I-XIV werd de bepaling van smeltpunten uitgevoerd met behulp van een Mettler FP2 smeltpunt sinri chting. IR-spectra 25 werden opgenomen met een Unicam (SP-200) spectrofotometer respectievelijk 1H AMR spectra met een Varian A-6o of Hitachi Perkin Elmer R-2k B bij 6θ MHz.
1H chemische verschuivingen zijn opgegeven in δ-eenheden (ppm) ten opzichte van TMS (tetramethylsilan).
13 30 C AMR spectra werden geregistreerd bij 25 MHz (Varian XL-100) -f o terwijl chemische verschuivingen aangegeven zijn in δ-eenheden (ppm) ten opzichte van het oplosmiddel CDCl^ en omgezet in tfEMS waarden met gebruikmaking van <SDKC1^= 76,9 ppm.
Massa spectra werden opgenomen met behulp van een Perkin Elmer 8201492 \ s <*.
\v -7-
Folarimeter met gebruikmaking van een 10 cm cel.
Alle oplosmiddelen werden gezuiverd en gedroogd volgens standaardnormen. Zilver-zouten (AgBF^; AgClO^) werden gedroogd met PgO^ bij 0,001 mm Hg gedurende 10-20 uur.
5 Het in de genoemde voorbeelden gebruikte b eq.-chlooradaman- tylideenadamantaan (formule 2 van het formuleblad) kan als volgt worden gekarakteriseerd: smeltpunt ll*2-lh3°C. 13C HMR (CDCl^): 137,0; 130,8; 68,3; 39,^; 39,2; 36,8; 37,0; 35,6; 32,l+; 32,1; 30,U; 30,1*; 28,3; 27,6.
Bereiding van k eq.-hydroxyadamantylideenadamantaan (formule 3) 10 en k eq—, h1 eq.-bisadamantylideenadamantyl ether (formule ka waarin R een groep voorstelt met de formule hb).
h eq..-chlooradamantylideenadamantaan met de formule 2 (12,8 g; h0 mmol) werd opgelost in dioxan (l60 cm' ) terwijl gedestilleerd water (1*0 cm ) werd toegevoegd. Het mengsel werd onder terugvloeikoeling ver-15 warmd, terwijl onder roeren AgBFi (10 g, 50 mmol) in kleine hoeveelheden werd toegevoegd tezamen met 120 cm dioxan over een periode van 75 minuten. Het koken onder terugvloeikoeling werd 15 minuten voortgezet, waarna het reactiemengsel werd afgekaeld, gefiltreerd en geconcentreerd. Het 3 residu werd opgenomen in ether (120 cm ), de etherische oplossing gewas- 3 20 sen met water (3x100 cm ), gedroogd met MgSO^, ontkleurd met 1 g actieve kool, gefiltreerd en verdampt waarbij 11,09 (91%) van de verbinding met
/VXt Q
de formule 3 in de vorm van een poeder met een smeltpunt van 211,5-213 C werd verkregen.
Bij het uitvoeren van de reactie in een dioxan/water (25/1) 25 mengsel en toevoeging ineens van AgBF^, kon na opwerken en chromatogra-feren over AlgO^ (act. II/III) onder toepassing van CE^Cl^ als eluent, de verbinding met de formule ha, waarin R de groep met formule hb voorstelt, in een opbrengst van 25$ worden gewonnen. Zelfs na herkristalli-satie (uit n-hexaan) kon geen scherp smeltpunt worden verkregen, waar-30 schijnlijk omdat de verbinding met formule ha bestond uit een mengsel van diastereo-isomeren. HMR (CDCl^)<5 3,33 (br,2ïï); 3,05-2,55 (m, 8H); 2,50-1,1. (m, WH). 13C HMR (CD13M 135,2; 135,1; 131,6; 131,h; 80,7; 39,7; 39,5; 39,2; 37,2; 33,h; 32,3; 32,1; 31,h; 31,0; 28,5; 27,8: IR (KBr) 2900 (s), 11*55 (m), 1080 (s), 1035 (m) en 975 (m) cm“1. Massa: M+ bij 8201492 \ * ' . \ \ \\ -8- m/e 550 (30$), 267 (100/¾) met metastabiele piek "bij 129,6. Exacte massa: Berekend voor C^H^O: 550,1+17. Gevonden 550,1+18.
VOORBEELD II _ ·
Bereiding van 1+ eq.-methoxy adamantylideenadamantaan (formule 5).
5 De chloor-gesubstitueerde verbinding met de formule 2 (605 mg, 3 2 mmol) -werd gesuspendeerd in zeer droog MeOH (10 cm ) onder een stikstof atmosfeer en toepassing van een magnetische roerder. Vervolgens werd 600 mg (3 mmol) AgBF^ toegevoegd en 'het mengsel 30 minuten onder terug-vloeikoeling gekookt. AgCl werd afgefiltreerd en Et_0 (50 cm^) toegevoegd.
3 ά 10 De oplossing werd gewassen en met HgO (2x100cm ), gedroogd met MgSO^, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd waarbij 520 mg (881) spectroscopisch zuiver verbinding met de formule 5 in de vorm van een kleurloze olie werd verkregen. ’’Kugelrohr" destillatie (170-180° /0,1 mm Hg) leverde 500 mg analytisch zuiver materiaal op, dat bij staan vast werd:
15 1ÏÏ MR (CDC13): <53,3 (br, 1H); 53,3-2,6 (br-5H);5 2,3-1,2 (br, 22H). 13C
MR (CDC13): 135,3; 130,8; 83,3; 54,9; 39,3; 39,0; 37,0; 36,7; 35,1; 32,6;
32,2; 31,8; 31,0; 30,8; 28,3;. 2b,5. Massa: M+ bij m/e 298 (100). IR
—1 (onvermengd) 2900, 11+50 en 1095 cm . Analyse: berekend voor Q0: 81+,51, C; 10,13, H. Gevonden: 84,81, C; 10,05, H.
20 VOORBEELD III
Bereiding van 1+ eq.-(n-octyl oxy-adamantylideenadamantaan (formule 6).
De chloor-gesubstitueerde verbinding met de formule 2 (605 mg, 3 2 mmol) werd gesuspendeerd in n-octanol-1 (5 cm ). Terwijl met behulp 25 van een magnetische roerder werd geroerd, werd AgBF^ (600 mg, 3 mmol) in 2 porties toegevoegd. Het mengsel werd 5 minuten bij 100 graden verwarmd en daarna gelegenheid geboden af te koelen tot kamertemperatuur 3 terwijl 3 uur werd geroerd. Ether (75 cm') werd toegevoegd en de oplossing
O
gewassen met water (2x100 cm ), gedroogd met MgSO^, gefiltreerd en 30 verdampt bij ö,3mm/100°C. Kolom-chromatografie over Al^ (act. Il/IIl) onder toepassing van CH^Gl^ als eluent leverde 61+0 mg (81$) spectroscopisch zuivere verbinding met de formule 6 in de vorm van een kleurloze olie op. 1H-MR (CDClg) 53,55-3,10 (3H, m);5 3,10-2,60 (1+H, m); δ 2,33-0,6 (37H). 13C MR (CDC13):6 135,1; 131,2; 81,6; 67,3; 39,4; 39,1; 37,1; 36,8; 8201492 ' -9- \ - < 35,6; 32,9;32,3; 31,9; 31,T; 31,0; 30,2; 29A; 29,1; 28,1*; 27,6; 26,2; 22,5; 13,8: Massa: M tij m/e 396;267,266 1*1 (100$). Exacte massa: berekend voor CggHj^O: 396,339· Gevonden 396,31*2.
VQORBEffT/n TV
5 Bereiding van 0-(l* eq.-adamantylideenadamantyl)lactamide (formule 7).
Aan een oplossing van 2,0 g 1-lactamide (Merck) en 605 mg .3 (2mmol) chloor-gesubstitueerde verbinding met de formule 2 in 15 cm dioxan werd onder krachtig roeren bij 70°C AgBF^ (1* mmol) toegevoegd.
10 Het mengsel werd 20 uur bij kamertemperatuur geroerd, verdund met ether
O
(150 cm ), gewassen met water, gedroogd met MgSO^, gefiltreerd en geconcentreerd, waarbij 600 mg van een wit materiaal werd verkregen. Kolom-chromatografie onder toepassing van AlgO^/CH^Cl^ leverde 200 mg niet-gereageerde verbinding met de formule 2 op en daarna 330 mg 15 van de verbinding met de formule 7 (70%, gebaseerd op omgezette verbinding met formule 2), die vast werd bij strippen met ether; smeltpunt 133-135°C. 1H-ÏÏMR (CDC13) 6,1* (br,2H); 3,88 (q, J * 6,5 Hz; 1H);6 3,32 (m, 1H); 5 2,80 (m, 1*H); 2,3-1,1 (m, 25H) met doublet bij 1,39; J = 6,5 Hz. 13C-HMR (CDC13): 5177,1*; 135,9; 130,0; 81,1; 80,8; 73,1 (br); 39,2; 38,6; 36,8; 20 36,5; 35,8; 32,8; 32,1; 31,8; 30,9; 30,5; 28,1; 27,2; 18,8; 18,5. IR (KBr): 31*60, 3300, 2900, 1695, 1670 1580, 11*50, 1100, 1060 cm"1. Massa: M+ bij m/e 355» 267, 137, 91· Exacte massa: berekend voor ^23^33^2 355,251. Gevonden 355,253.
VOORBEELD V
25 Bereiding van HT(1* eq.-adamantylideenadamantyl)-aceetamide (formule 8).
Een oplossing van 1,21 g ( l+ mmol) van de verbinding met 3 . .
formule 2 in 20 cm droog dioxan werd toegevoegd aan een geroerde oplossing 3 ' 3 . ‘ .
van 1,2 g AgEF^ in 20 cm CH3CN en 20 cm dioxan m een periode van 30 5 minuten en bij terugvloeikoelingstemperatuur. Nadat de toevoeging vol tooid was, werd het geheel anderhalf uur geroerd zonder verdere verwarming.
. 3 .....
Water (2 cm ) werd toegevoegd en na 5 minuten roeren werd het mengsel ' . 3 onder verminderde druk geconcentreerd. Aan het residu werd 3Q0 cm ether toegevoegd en na filtreren over een glasfilter werd de etheroplossing 8201492
* I
-10- \ gewassen met water (3x300 cm ), gedroogd met MgSO^, gefiltreerd en geconcentreerd waarbij 1,11 gr van de me verbinding met de formule 8 in de vorm van een wit schuim werd verkregen. Kolom chromatografie 3 over ClgOg, waarbij eerst hexaan (150 cm') en daarna CH^Clg als eluent 5 werden toegepast, leverde 0,86 g (66%) zuiver acetamide in de vorm van witte kristallen op; smeltpunt 159-l6l°C (uit hexaan). (CDCl^): δ 5»75 (br, 1H); 3,9 (br, 1H); 2,88 (m, 1+H); 2,1+-1,3 (m, 25H, met piek voor -CH3 bij 2,00). 13C-HMR (GDC13)s δ 169,0; 135,8; 130,5; 53,9; 39,3; 39,0; 38,8; 37,6; 37,1; 35,3; 33,2; 32,0; 31,7; 31,3; 30,6; 28,3; . 10 28,2; 27,3; 23,5- IR (KBr) 31+00, 2950, 1650, 1550, 1U60 en 1090 cm-1.
Massa: M+ bij m/e 325; 213, 135, 79, Exacte massa: berekend voor C22H31K0: 325,21+1. Gevonden 325,21+0.
VOORBEELD 71
Bereiding van N-(l+ eq.-adamantylideenadamantyl-)-3-hydroxy-15 prpionamide (formule 9).
De chloor-gesubstitueerde verbinding met formule 2 (605 mg, * *3 3 2 mmol), 3-hydroxypropionitrile (10 cnr) en dioxan (50 cnr) werden samen onder een stikstof atmosfeer bij 70°C gemengd ter verkrijging van een homogene oplossing. AgBF. (600 mg, 3 mmol) werd toegevoegd en het.
3 20 mengsel zonder verwarmen 1 uur geroerd. Ether (100 cm' ) werd toegevoegd, de etheröplossing werd met water gewassen, gedroogd met MgSO^, gefiltreerd en verdampt waarbij 1+85 mg (10%) spectroscopisch zuivere verbinding met de formule 9 iu de vorm van een witte vaste stof werd verkregen. Smeltpunt 172-17l+°C (uit hexaan). 1H HMR (CDC13) δ 6,55 (1H); 25 3,8 (m, 3H); 2,85 (m, 1+H); 2,1+ (m, 2H); 2,1-1,2 (m, 22H). 13C MR (CDCl^: δ 171,5; 135,9; 130,3; 58,7; 53,9; 39 M 39,0; 38,2; 37,6; 37,0; 35,3; 33,2; 32,1; 32,0; 31,7; 31,2; 30,5*, 28,2; 27,2. IR (KBr): 3500, 2920, 1650, 1550, 11+55, 1100 cm“1. Massa: M+ bij m/e 355 (100JÉ)$ 266, 91, 73. Exacte massa: berekend voor 355,251» gevonden 355,21+9-
30 VOORBEELD VII
Bereiding van ff-(l+ eq.-ada.mantylideenadamantyl-)lactamide (formule 10).
De chloor-gesubstitueerde verbinding met de formule 2 (605 mg, 200 mmol) en d,l lactonitrile (9,2 gr) werden onder stikstof atmosfeer 35 gemengd terwijl onder roeren bij 50°C AgBF^ (600 mg, 3 mmol) werd toegevoegd.
8201492
.............v ^..... V
-11-
Ha 30 minuten werd ether (110 cm ) toegevoegd. De ether oplos sing 3 werd gewassen met water (8x100 cm ), gedroogd met MgSO^, gefiltreerd en verdampt waarbij 1*1*0 mg (62%) spectroscopisch zuivere verbinding
met de formule 10 in de vorm van een wit poeder werd verkregen. 1H HMR
5 (CDC1 ) δ 7,0 (br, 1H); 1*,20 (<i, J = 13 Hz, 1H); 3,85 (m, 1H); 2,9 (m, 1*H); 3 .13 $ 2,1-1,0 (m, 2ÖH met doublet J = 13 Hz bij 1,1*0). C HMR (CDCl^): 6 17Mï 173,96; 135,9; 130»U; 68,1; 53,1*; 39,3; 39,0; 37,6; 37,0; 35,2; . 33,1; 32,1; 32,0; 31,6; 31,2; 30,5; 30,1*; 28,3; 28,2; 27,3; 21,0: IR (KBr): 31*50, 2930, 1650, 15l*0, 11*55» 1120 cm”1. Massa: M+ bij m/e 355 (100$); 267, 10 266, 91,79. Exacte massa: berekend voor 023Ξ33Ν02 355»251» gevonden 355, 21*9·
VOORBEELD VIII
Bereiding van N-(l* eq.-adamantylideenidamantyl-) acrylamide (formule 11). ._______ 15 Aan een geroerde oplossing van de chloor-gesubstitueerde ver binding met de formule 2 (3,02 gr, 1Ommol), 100 mg hydrochinón, en' 30 cm"3 acrylonitrile in 80 cm dioxan werd bij 1)-0 G onder stikstofatmosfeer AgBF^ (1*,1* gr) in 1* porties in de loop van 2 uren toegevoegd. Ha deze periode werd een verdere hoeveelheid van 10 cm3 acrylonitrile aan het 20 gele mengsel toegevoegd waarna het geheel 20 uren bij kamertemperatuur werd geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd ter verwijdering van
O
neergeslagen AgCl, verdund met ether (200 cm ), gewassen met water, gedroogd met MgSO^, gefiltreerd en verdampt waarbij 2,7 g van een geelkleurige vaste stof werd verkregen. Kolomchromatografie over Al^O^ 25 onder toepassing van CHgClg/benzeen (1/1) als eluent en herkristallisatie uit MeOH leverde 1,81 g (5b%) zuivere verbinding met de formule 11 op: smeltpunt 190,5-192 C. 1H HMR (CDCl^d 6,20-6,08 en d 5,6-5,!* ( complex ABC systemen en -NH absorptie, 1*H), 3,9 (m, 1H); 2,85 (m, 1*H); 2,1-1,3 (m, 22H). 13C-NMR (CDCl3):d 16U,6; 135,9 (s); 131,3 (d); 130,b (si; 30 125,6 (t); 5^,1; 39,1*; 39,3; 38,9; 37,7; 37,0; 35,2; 33,1; 32,1; 32,0; 31,6; 31,2; 30,5; 28,3; 28,2; 27,3. IR (KBr): 3^00, 2950, 660, 1630, 1535, 11*60, 1220 cm”1. Massa M+ bij m/e 337 (100$); 266 met een meta-stabiliteit bij 210; 213; 91, 79. Exacte massa: berekend voor c 23^31^: 337,21*1. Gevonden: 337,21*3.
8201492 -12-
VOORBEELD IX
Bereiding van adamantylideenadamantaan-^ -on (formule 12).
Een mengsel van de chloor-gesubstitueerde verbinding met de 3 formule 2 (10,1 g, 33 mmol) en AgClO^ (12 g) in 250 cm DMSO werd onder 5 stikstof atmosfeer 25 uur bij 150-160° verhit. Na afkoeling en filtreren werd het produkt geëxtraheerd met n-hexaan (tac15 mol). De hexaan-oplossing werd gewassen met water, gedroogd met MgSO^, ontkleurd met %5 g actieve kool, gefiltreerd en verdampt, waarbij 8,¼ g van de ruwe verbinding met de formule 12 werd Verkregen. Chromatografie over een 10 korte AlgO^-kolom en onder toepassing van CE^Cl^ als eluent leverde 7,15 g (j6%) van de spectroscopisch zuivere verbinding met de formule 12 in de vorm van een witte vaste stof op. Alle spectroscopische gegevens 13 waren identiek aan die van een authentiek monster. JC NMR (CDCl^): δ 215,5r 138,0; 129,2; 51,7; 2; 39,2; 39,1; 38,T; 38,n 38,3;37,7; 15 36,6; 32,T; 3T,8; 31,6; 30,7; 28,1; 27,9; 27,5.
VOORBEELD X
Bereiding van N(U eq.-adamantylideenadamantvl)-eth.Ylcarbamaat (formule 13).
Aan een oplossing van 6,0 g (2¼ mmol) AgEF^ in 27 g ethyl- 20 carbamaat werd bij 60°C onder roeren een oplossing van 6,05 g (20 mmol) 3 van de chloor-gesubstitueerde verbinding met de formule 2 m 250 cm dioxan in de loop van 15 minuten toegevoegd. Het mengsel werd voor een volgende periode van 20 minuten onder terugvloeikoeling gekookt, afgekoeld
O
en onder verminderde druk geconcentreerd. Ether (200 cm' ) werd toegevoegd,
O
25 de etheroplossing gewassen met water (3x200 cm ), gedroogd met 3
MgSO^, gefiltreerd en verdampt. 100 cm iso-octaan werd toegevoegd en verdankt en dit 3 maal herhaald ter verwijdering van resthoeveelheden ethylcarbamaat. Kolomchromatografie over AlgO^ ^ cm weglengte^ 5 cm) onder toepassing van CHCl^ als eluent leverde 6,5¼ g zuivere verbinding met de formule 30 13 (87%) in de vorm van een witte vaste stof op. Smeltpunt 15Ö-159°C
8201492 -13- (uit EtOH/HgO). 1H NMR (CDCl ): δ 5,0 (br, 1H); U,1 (<1, J = 8 Hz, 2H); 3,65 (IS)» 2,92 (m, tó); 2,2-0,5 (25H) met triplet J = 8 Hz tij 1.,27 ppm. 13C NMR (CDC13): δ 155,7; 135,8; 130,6; 60,3 (t), 55,¼ (d); 39,^ 38,9; 37,7; 37,0; 35,7; 32,9; 32,1; 32,0; 31,1; 30,5; 28,3; 27,3; 1M. IR 5 (EBr)ï 3350, 2950, 1710, 1^55, ^20, 1390, 1335 cm . Massa : M bij m/e 355 (100$); 267, 91,79- Exacte massa: berekend voor C^H^NOg 355,251-Gevonden: 355,2½.
VOORBEELD XI
Bereiding van ¼ ea.-adamantvËdeenadaniantaan isothiocyanaat 10 (formule 1¼).
Aan een oplossing van AgBF^ (2,¼ g, 12 mmol) en vers gedestilleerd benzylthiocyanaat in ¼0 cm3 dioxan werd onder roeren een oplossing van de chloor-gesubstitueerde verbinding met de formule 2 (2^2 g, 8 mmol) in hö cm3 dioxan in de loop van ¼5 minuten toegevoegd. Nog een 15 uur te hebben geroerd werd het mengsel onder verminderde druk geconcentreerd. Ether werd toegevoegd, de oplossing gewassen met water, gedroogd met MgSO^, gefiltreerd en verdampt onder zeer sterk verlaagde druk. Kblomchromatografie over AlgO^ onder toepassing van CHgClg als eluent leverde 1,6 g (61J5) spectroscopisch zuivere verbinding met de 20 formule 1¼ in de vorm van een witte vaste stof, smeltpunt 180-181°C (uit n-heptaan), op. 1H-NMR (CDCl^): δ 3,75 (br, 1H); 3,12 (br, 1H); 2,87 (br, 3H); 2,3-1,2 (m, 22H). 13C-NMR (CDCl^: 137,6; 129,7; 128,8; 62,5; 39^; 38,7; 37,3; 36,9; 36,8; 33,0; 32,3; 32,2; 31,2; 30,3; 28,2; 27,2: Ir (KBr): 29^, 2200, ^60, 13¼5, 1085, 765 cm"1. Massa: M+ bij 25 m/e 325, 267, 91, 79, Exacte massa: berekend 325, 186. Gevonden: 325, 185.
VOORBEELD XII
BereitingjranjL®9^z£5i22ï!ÈÉ^Eii2iiÉÊÉB2ÉE^£ÉÊ^-[i2^SlÊ, 2).
30 Aan een oplossing van 1 mmol (268 mg) adamantylideenadamantaan 8201492 -1U- o met de formule 19 in 20 cm CHgClg werd 1,05 mmol (1^0 mg) N-chloor-succinimide toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 uur tij kamertemperatuur geroerd, verdund met CHgCl2 en twee maal gewassen met water. De organische laag werd met MgSO^ gedroogd en verdampt. De opbrengst aan 5 ij· eq..-chlooradamantylideenadamantaan bedroeg 300 mg (98$); smeltpunt: 142-1Ij3°C. (literatuur: 1^-^5°c).. 1H MR (CDC13): δ U,15 (br s, 1H); 3,05 (br s, 1H); 2,8 (br s, 3H); 2,6-1,15 (br m, 22H) ppm. Wanneer 0,1 mmol hydrochinon aan de oplossing werd toegevoegd trad dezelfde reactie op, terwijl bet produkt in nagenoeg dezelfde kwantitatieve opbrengst 10 kon worden gewonnen. _____
VOORBEELD XIII
Bereiding van ij- eq.-broomadamantylideenadamantaan (formule 16).
Aan een oplossing van 3 mmol (80¾ mg) adamantylideenadamantaan
O
15 in i+0 cnr CHgClg werd 6,6 mmol (1,175 g) W-broomsuccinimide toegevoegd.
Het reactiemengsel werd twaalf uur onder terugvloéikoeling gekookt en geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met CH^Cl^ en tweemaal gewassen met water en een verzadigde Ha^S^O^-oplossing. De organische laag werd gedroogd met MgSO^ en verdampt. De opbrengst aan U eq..-broomadamantyli-20 deenadamantaan met de formule 20 bedroeg 1,05 g (97%)· Door kristallisatie uit aceton en sublimeren (115°C/0,0Q2 mm) kon een analytisch zuiver monster worden gewonnen; smeltpunt: 130,5-131,5°C. 1H MR (CDCl^); δ k,k (br s, 1H); 3,05 (br s, 1H); 2,8· (br :s, 3H)j 2,6-1,2 (br m, 22H); 13C MR (CDCl^; δ 136,9 (s); 131,0 (s); 63,8 (d) en 12 signalen 25 tussen 39,9 en 27,6. Analyse, berekend: 69,16 C; 7,8¾ H; 23,01 Br; gevonden: 69,21 C; 7,82 H; 22,99 Br. Massa m/e 3¾6:3¾8 (1:1).
8201492 -15- VOORBEELD Π7
Bereiding van ^ eq.-chloorbicyclo /3.3.1? nonylideenbicyclo fi-3.17 nonaan (formule 18).
Aan een oplossing van 200 mg (0,82 mmol) bicyclo /3.3. I^nony-5 lideenbicyclo^3.3.ijnonaan (formule 1j) 'in 20 cm3 CH^Cl^ -werd 115 mg (0,86 mmol) N-chloorsuccinimide toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 uur: onder terugvloeikoeling gekookt en geroerd en Cïï^l^ toegevoegd voor het verdunnen van het reactiemengsel. De organische laag werd 2 maal met water gewassen, gedroogd met MgSO^ en verdampt. De opbrengst 10 aan b eq.. -chloorbicyclo β. 3. ijnonylideenbicyclo ^3.3. ]ƒ nonaan bedroeg 190 mg. Zuivering werd uitgevoerd via chromatografie (hexaan, AlgO^) en sublimeren (U5°C/0,01 mm), smeltpunt 50-53°C, HMR (CDCl^) δ fc,fc-3,9 (m, 1H); 3,1 (br s, 1H); 2,85 (br s, 3H); 2,5-1,2 (br, 22H); 13C NMR (CDC13) 5 136,8 (s); 129,7 (s); 66,0 (d) en lijnen tussen 39,7 15 en 21,7; massa m/e 278:280 (3:1); exacte massa: berekend 278, 180; gevonden 278,182.
VOORBEELD XV
Bereiding van k eq.-(2-chloorethoxy)-adamantylideenadamantaan (formule 19 ).
20 De broom-gesubstitueerde verbinding met formule 16 (220 mg, 0,58 mmol) werd opgelost in droog dioxan ( 10 cm') en 2-chloorethanol 3 (5 cm ) toegevoegd. Het mengsel werd 18 uur onder terugvloeikoeling gekookt, gekoeld en onder verminderde druk geconcentreerd. Water (50 cm') werd toegevoegd en het produkt werd tweemaal geextraheerd met n-25 hexaan waarbij de gecombineerde extracten werden gewassen met pekel. De hexaanoplossing werd gedroogd met MgSO^, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Kolomchromatografie over Al^O^ (act. II/III) onder toepassing van hexaan als eluent leverde 180 mg (0,52 mmol, 89,7$) zuivere verbinding met de formule 23 in de vorm van een kleurloze olie op. 30 IR (onvermengd) 2950 (s), 1^55 (m), 1100 (s) en 785 cm-1 (s) "*H-IJMR (CCl^, TMS): δ 3,6 (dubbel triplet, Uïï), 3,25 (m, 1H), 2,85 (m, 5H), 8201492 - \ -16- δ> 2,4—1,1 (m, 22H). 13C-HMR'(CBC13): <S 135,8; 130,8; 82,6 (d); 67,9 (t); 43,2 (t); 39,7» 39,6; 39,5; 39,1; 37,1; 36,8; 35,7; 33,0; 32,4; 32,1; 31,8; 31,0; 30,1; 28,Λ en 27,6. Massa: M+ Tsij m/e 346 {100%). Exacte massa: Berekend, voor C^^.^010: 346,206. Gevonden: 346,205.
5 VOORBEELD XVI
Bereiding van 4 eq.-(3-broompropyloxy-)-adamantylideenadaman-taan (formulé 20).
De broom-gesubstitueerde verbinding met de formule 16 ‘
O
(200 mg, 0,58 mmol) werd opgelost'in droog dioxan (10 cm ) en er werd 3-10 broompropanol-1 (5 cm3) toegevoegd. Het mengsel werd vervolgens 18 uur onder terugvloeikoeling gekookt en daarna onder verminderde druk geconcentreerd. Er werd water toegevoegd en het produkt tweemaal . met n-hexaan geextraheerd. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd met MgSO^, gefiltreerd en nagenoeg droog gedampt.
15 Chromatografie (zie bij de verbinding met de formule 19, voorbeeld XV) leverde T95 (0,57 mmol, Q5%) van de verbinding met de formule 20 in. de vorm van een kleurloze olie op. IR (onvermengd): 2900 (s), 1450 (m) en 1100 cm*1 (s). 1E-HMR (CCl^, IMS): δ 3,50 (t,J=6H2, te); 3,2 (m, 1H), 2,9 (m, te); 2,4-1,1 (m, 2te). 13C-HMR (CDC13): 5 135,6; 130,9; 82,0 (d);68,2 (t); 20 64,6 (t); 39,7; 39,5; 39,4; 39,1; 37,2; 36,8; 35,7; 33,3; 33,0; 32,7; 32,3; 32,0; 31,7; 31,11; 31,08; 30,9; 30,4; 28,4; 27,6. Massa: M+ bij m/e 4θ4/4θ6 (1:1,100/0· Exacte massa: berekend voor C^H^BrO: 4o4,172. Gevonden: 4θ4,171·
VOORBEELD XVII
25 Bereiding van 4 eq.-(li)-menthoxy-adamantylideenadamantaan (formu le 21).
De broom-gesubstitueerde verbinding met de formule 16 (200 mg,
O
0,58 mmol) werd opgelost in droge DMF (10 cnr) en er werd L-menthol (1 g, 5,8 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 18 uur onder terugvloeikoeling 30 gekookt en onder verminderde druk geconcentreerd. Chromatografie (als bij de verbinding met formule 19, voorbeeld XV) leverde de verbinding met formule in de vorm van een kleurloze olie, opbrengst 240 mg (98%), op. IR (onvermengd): 2900 (s), 1450 (m), 1090 (s), 730 (s) cm 1. ^H-HMR (CDC13, IMS): δ 3,6-2,8 (m, pieken bij 3,5 en 3,0, 6h), 2,6-0,7 (m, 4θΗ; pieken bij 8201492 -17- δ 1,9,-1,0,0,9 en 0,75). 13C-HMR (CDC13):S 135,22; 135,13; 131,86; 131,70; 80,1; 79,3; 78,2; 76,9» 49,1; 48,9; 42,0; 41,7 (alle paren van "beide di-astereomere isomeren) en. 26 pieken tussen δ 40 en 16. Massa: M+-piek bij m/e 422; 267 (100$), 283, 135. Exacte massa: berekend voor C30H46°
5 422,355- Gevonden: 422,357-VOORBEELD XVIII
Bereiding van 17S^/üearadamantvlideenadamantyloxy-^-testosteron (formule 22).
De broom-gesubstitueerde verbinding met de formule ^
O
10 (200 mg, 0,58 mmol) werd opgelost in droge DMF (10 cm ). Testosteron ( 1 g, 3,5 mmol) werd toegevoegd en het mengsel 18 uur onder terugvloei-koeling gekookt. Verdampen van het oplosmiddel en kolomchromatografie (Al^O^), activiteit II/III) onder toepassing van CH^Cl^ als èlutiemiddel, leverde 240 mg ruw produkt in de vorm van een gele olie op. Zuivere 15 verbinding met de formule 22 werd verkregen na plaatchromatografie (AlgO^/CHgClg) als een witte vaste stof. Opbrengst bedroeg 100mg (30$).
+ (c* 1»3» m (KBr-pellet): 2900 (s), 168Ο (s), 1460 (m), 1090 (m) cm”1. Έ-HMR (CDC13, TMS): 5 5,75 (br, TH); 3,6-3,1 (m, 2H); 3,1-2,6 (m, 4h); δ 2,6-0,5 (m, 47H) met pieken bij δ 1,8, 1,25». 20 1,2 en 0,85. 13C-BMR(CDC13): θ 199,2; 171,1 (s); 135,0 (s); 131,2 (s); 123,6 (d); 85,4; 85,2; 80,4; 80,3; 53,9; 50,4; 42,6 en 27 pieken tussen δ 4θ en 11,5- Massa: M -piek bij m/e 554; 267 (100$). Exacte massa: berekend voor Cg^H^Og: 554, 412. Gevonden: 554,411.
VOORBEELD Χ.ΙΣ 25 Bereiding van 4 eq.-j/isonropyloxy-J-adamantylideenadamantaan (formule 23).
De broom-gesubstitueerde verbinding met de formule 16 (200 mg;- 3 0,58 mmol) werd opgelost in isopropanol (10 cm ) en de oplossing 18 uren onder terugvloeikoeling gekookt en vervolgens verdampt onder achterlaten 30 van de verbinding met de formule 23 in de vorm van een kleurloze olie (0,55 mmol, 95$). IR (onvermengd): 29Ö0 (s), 1450 (m), 1080 (s) cm” .
1H-MMR (CC1. , TMS): δ 3,6 (septet, J= 7Hz, 1H), 3,25 (m, 1H); 2,9 (m, 4h) ^ 13
en 2,5-1,0 (m, 28 H met scherpe doublet bij $ 1,15, J = 6Hz). C.HMR
(CDC13): δ 135,2; 131,4; 78,7; 67,4; 39,7; 39,6; 39,5; 39,4; 39,2; 37,2; 8201492 -18- 37,.1; 36,1; 33,0; 32,5*, 32,3; 32,1; 31,2; 31,0; 28,l·; 27,7; 22,8; 22,6. Massa: M+-piek tij m/e 326(100$); 268; 266; 135· Exacte massa: berekend voor CggE^jjO: 326, 261. Gevonden: 326,263.
VOORBESTA YY
5 Bereiding van k eq.-^3-hydroxypropyloxy-J-adamantylideenadaman- taan (formule 2k),
De broom-gesubstitueerde verbinding met de formule 1¾ (200 mg, 0,58 mmol), dioxan ( 10 cm ) en propaandiol-1,3 (5 cm' ) werden gemengd en 18 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Dioxan werd verdampt en 3 ' 10 bet residu opgelost in CH-C1. (50 cm ). De oplossing werd behandeld met 3 ^ ^ H^O (3x50 cm ), gedroogd met MgSO^, gefiltreerd en verdampt waarbij 180 mg (91$) spectroscopisch zuivere verbinding met de formule 2k in de vorm van een kleurloze olie werd verkregen. Analytisch zuiver materiaal werd verkregen na "Kigelrohr" destillatie (250°C, 0,002 mm Hg).
15 Analyse: berekend voor ^3^3^21 C 10,02$ H. Gevonden: 80,52$ C
9,95% H. IR (onvermengd): 3^00 (s), 2900 (s), 1U50 (s), 1100 (br) cm~1. 1H-HMR (CCl^, TMS): 5 3,6 (t, J= 7Hz, 2H), 3,5 (t, J=7Hz, 2H); 3,2 (br, 1H); 2,9 (br, UH); 2,3-1,0 (m, 25H). 13C-HMR (CDCl^: δ 135,U; 130,5; 82,1 (d); 66,6 (t); 61,8 (t); 39,2; 38,8; 36,9; 36,5; 35,2; 32,8; 32,0; ' , 20 31,7; 31,3; 30,8; 30,6; 28,1; 27,3- Massa: M+ -piek bij m/e 3b2 (100$); 267; 135; 79-VOORBEELD XXI ·
Bereiding van k eq.-hydroxy-adamantylideenadamantaan (formule 3).
25 De broom-gesubstitueerde verbinding met de formule 16 3 3 (3^7 mg, 1 mmol) werd opgelost in dioxan (15 cm' ) en H^O (5 cm' ) toegevoegd. Fa 0,5 uur koken onder terugvloeikoeling werden de oplosmiddelen
O
verwijderd door verdampenmCH^Cl (100 cm ) toegevoegd. Fa behandeling van deze oplossing met H^O (2x 100 cm ), werd MgSO^ toegevoegd, de oplos-30 sing gefiltreerd en verdampt waarbij de verbinding met de formule 3 (280 mg, 99$) werd verkregen in de vorm van een wit amorf poeder, smeltpunt 211,5-213°C.
VOORBEELD XXII
Bereiding van k eq.-acetqylradamantylideenadaraantaan (formule 35 25).
8201492 -19-
Een oplossing van de broom-gesubstitueerde verbinding met de formule ΐ'6 (200 mg, 0,58 mmol) in azijnzuur (10 cm ) werd 36 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Verdamping van het oplosmiddel en snel chromatograferen over een korte kolom AlgO^ (activiteit II/III) 5 onder toepassing van n-hexaan als eerste eluent en daarna CH^Cl^ le-•verde de verbinding met formule 25 (lte mg, jk%) in de vorm van een kleurloze olie, die na 1 dag staan vast werd, op. IR (onvermengd): 2950 (s), 1715 (s), 1220 (s) cm”1. 1H-MR (CDC1-, TMS) : <5 U,7 (br, TH); •3 1 o 3,1-2,6 (br, te); 2,2-1,2 (m, 25H; mét een piek bij 2,05 voor -CH^). C-10 HMR (CDC13): δ no,U; 136,7; 129,8; 77,1; 39,6; 39,5; 39,H 39,0; 37,1; 36,9;. 36,7; 35,6; 33,3; 32,1»; 32,2; 31,6; 31,3; 30,6; 28,25,3; 27,1»; 21, i». Massa: M+-piek bij m/e 326. Exacte massa: berekend voor C22H30°2 326,22. Gevonden 326, 226.
VOORBEELD XXIII
15 Bereiding van ff-Q» eq.-adamantylideenadamantyl- )-3-hydroxy- propionamide (formule 26).
Een mengsel van de broom-gesubst itueerde verbinding met for- 3 3 mule 16 (200 mg, 0,58 mmol), dioxan (10 cm ) en cyaanhydrine (5 cm 1 werd 18 uren onder terugvloeikoeling gekookt, onder verminderde druk
O
20 geconcentreerd en opgelost in ether (50 cm ). De ether6plossmg 3 3 werd gewassen met H^O (2x 50 cm ) en pekel (lx 50 cm .), gedroogd met MgSO^, gefiltreerd en verdampt waarbij 100 mg (k9%) zuivere verbinding de formule 26 in de vorm van een witte vaste stof werd verkregen. Smeltpunt: 172-17^°C (uit hexaan). IR (KBr-pellet): 3300 (m, br), 2900 (s), 25 l6kQ (s), 15te (m), 1450 (m) cm"1. 1H-RMR, 1^C-MMR en massa identiek aan bij reactie met Ag+.
VOORBEELD Χ2Γ IV
Bereiding van U eq.-jood-adamantylideenadamantaan (formule27 ).
De broom-gesubstitueerde verbinding met de formule 16 (skj 30 mg, 1 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van NaJ(l»,5 g) in aceton (25 cm ) en het geheel daarna 20 uren onder terugvloeikoeling gekookt.
3
Het oplosmiddel werd verdampt, ether (50 cm ) toegevoegd, waarna de oplossing werd behandeld met water (2x 50 cm ), geconcentreerd Ha_S 0 3 3 2 2 3 (1x 50 cm ) en water (1x 50 cm ). De ether oplos sing werd gedroogd met 8201492 <r * -20-
MgSO^s gefiltreerd en verdankt waarbij 3^0 mg (86$) zuivere verbinding met formule 27-, in de vorm van een witte vaste stof werd verkregen.. IE (KBr-pellet): 2950 (s), 1k50 (s), 11^5 (m), 965 (m), 750 (m) cm ^H-NMR (CDC13, TMS):5 lt,75 (br, 1Η);δ 3,2-2,7 (m, UH); 2,7-1,0 (m, 22H). t3C-3SMR 5 (CDC13):5 136,6; 131,2; 1*7,3; 1*1,1; 1*0,1, 39,5; 39,3; 37,5; 36,9; 3l*,3; 32,6; 32,3; 32,1; 30,7; 28,2; 27,9- Massa: M+_piek bij m/e 39^; 267 (100$). Exacte massa: berekend voor 39^,116. Gevonden 39^-11¾.
VOORBEELD XXV
Bereiding van 1* eq.-broomdiadamantyl-1,2-dioxetaan.
10 De broom-gesubstitueerde verbinding met de formule 16 (1,5 mmol) werd samen met een spatelpunt (ca. 12 mg) methyleenblauw opge- o lost in 200 cm gedestilleerde CH^Cl. Deze oplossing werd overgebracht in een in de tekening weergegeven reactie -inrichting 8, die in hoofdzaak uit glas was vervaardigd. ----- — — — 15 In de in de tekening weergegeven inrichting 8 wordt,------ -------- door 10 het reactievat aangegeven waarin een poreuze P-l(~glasfilter~is -aangebracht. Op het reactievat 10 is een bolkoeler 2 geplaatst met daarboven een glasbuis 3 met een lengte van ca. 1 m.. Boven op het reactievat 8 is voorts een voorraadvat if- voor het oplosmiddel (hier CH^Cl^) geplaatst.
20 Door 5 wordt een samenstel aangegeven van een natriumlamp 6 (Philips SON 160 W) en een reflector J.
Voor dat de oplossing in het reactievat werd overgebracht, werd op de in de tekening aangegeven wijze reeds zuurstof (0^) door het reactievat geleid. Bij toevoeging van de oplossing aan het reactievat 25 werd deze zuurstofstroom zichtbaar aan het opstijgen in de oplossing van fijnverdeelde belletj es.
De zich in het reactievat bevindende oplossing 9 werd bestraald met de dicht bij het reactievat geplaatste natriumlamp 6 + reflector 7 gedurende 6 uur waarbij van tijd tot tijd het vloeistofniveau 30 in het reactievat werd aangevuld met CH^Cl^ uit het voorraadvat. Tijdens de reactie liep de temperatuur van de oplossing op tot ongeveer 1*0°C. Het verloop van de reactie werd gevolgd door middel van dunnelaagchromatografie (aluminium-oxide / CHgClg of n-hexaan).
8201492 -21-
Fa afloop van de reactie werd de oplossing uitgegoten en ontkleurd met actieve kool. Het reactieprodukt verd kolomchromatografisch gezuiverd waarbij U eq.-broomdiadamantyl-1,2-dioxetaan verd verkregen. VOORBEELD XXVI
5 Bereiding van 4 eq. - Cl 2-oxy-dodecaanzuurmeth.rlèsterJ- adamantvlideenadamantaan (formule 32).
Aan een oplossing van 10 g 12-hydroxydodecaanzuurmethyl- ester met de formule 35 en 7 g AgClO^ in 200 em droge 1, It-dioxan verd een oplossing van 5 g U eq.-chlooradamantylideenadamantaan (formule 2) 3 10 in 100 car droog 1,U-dioxan, toegevoegd. Het reactiemengsel werd Uo uren 3 bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens uitgegoten in 500 cm water
O
en geextraheerd met ether (3 x 200 cnr). De gecombineerde organische lagen 3 werden gewassen met water (7 x 150 cm ), gedroogd met behulp van MgSO^ en verdampt, waarbij 1^,5 g ruw mengsel werd verkregen. De overmaat aan 15 verbinding met de formule 35 werd door kolomchromatografie (AlgO^ act. II/III; CH^Clg) verwijderd. Driemaal kristalliseren uit methanol leverde 2,98 g van de verbinding met de formule 32 op. Gaschroraatografische analyse toonde echter aan dat ongeveer 15% dodeeaanlacton (formule 38) aanwezig was.
20 Een geschikte wijze om de verbinding met de formule 32 te zuiveren omvatte de volgende procedure: het ruwe mengsel werd na 3 kolomchromatografie (zie hierboven) opgelost in 250 cm methanol tezamen met 0,5 g p-tolueensulfonzuur en 1U uren onder terugvloeikoeling gekookt. Fa afkoelen werd het oplosmiddel verdampt en het reactiemengsel gechroma-25 tografeerd over een AlgO^ (II,II), CH2012 kolom waarbij een mengsel uit de verbinding met de formule 32 en k eq.-methoxyadamantylideenadamantaan (formule 5)· De laatstgenoemde verbinding werd verwijderd door hydrolyse van de verbinding met de formule 32 met 2 g LiOH in ethanol, water (10;10 cm/ gedurende 12 uur bij kamertemperatuur, gevolgd door kolomchromato-30 grafie (AlgO^ II, III; CHgClg) hetgeen de b eq.-methoxy-verbinding opleverde. Zuivere verbinding met de formule 32 werd gewonnen door Soxhlet- 3 extractie van het kolomchromatografie-materiaal met 300 cm methanol, dat 0,5 g p-tolueensulfonzuur bevatte, gevolgd door kolomchromatografie (AlgOg II, III, CHg Clg). Een analytisch zuiver monster van de verbinding 8201492 -22- \ (\ l met de formule 32 werd verkregen door kristallisatie uit methanol: smeltpunt 1*1*-1*8°C, IR (nujol): 2900, 17**0, 1V?O, 1390, 1100 cm"1;.
1H-HMR (0DClo) δ 3,68 (s. 3H); 3,56-3,1 (hr. 3H); 3,1-2,7 (hr. 1*H); 2,5-3 13 2,1 (hr, 2H) 2,1-1,5 (hr. adamantaan); 1,5-1,15 (hr. ΟΗ,,-keten). C-HMR 5 (CDC13): δ 17^,2; 135,3; 131,2; 81,7; 67,1*» 51,3 en 21 lijnen tussen 39,5-2^,8. Massa-spectrum m/e berekend: 1*96, 392; gevonden 1*96, 393. Analyse: berekend: 79,79 C; 10,55 H; gevonden: 79,87 C; 10,1*7 H·
VOORBEELD XXVII
Bereiding van SYR en ANTI 1* eg. - D 2-oxy-dodecaanzuur— 10 methylester^-adamanty lideenadamantaan-1,2-dioxetaan (formule 33).
Een oplossing van 2h0 mg van de verbinding met formule 3 32 en 15 mg methyleen blauw in 200 cm CH2C12 werd bestraald met een hoge-druk-kwik-lamp, terwijl een langzame stroom zuurstof door de oplossing werd geleid. Het ÜV-licht werd gefiltreerd met een KgCrgO^.-oplossing. 15 De reactie werd gevolgd door gaschromatografische analyse. Een reactietijd van 7 uren was vereist voor complete omzetting van het olefin in het 1,2-dioxetaan met de formule 33. Het dichloormethaan werd uit het reactie-mengsel verdampt en gezuiverd over een AlgO^ Hl) kolom met CE^Cl^.
De opbrengst aan de verbinding met de formule 33 in de vorm van een kleur- “1 20 loze olie bedroeg 21*0 mg (9k%): IR onvermengd* 2900, 1715, ll*60 en 1100 cm 1H AMR (CDClg): <5 3,60 (S 3H); 3,6-3,2 (hr.m., 3H); 2,8-2,!* (*br. m., 1*H) 2,1*—1,0 (hr.m., 1*2H); 13C MR (CDCl ): « 17^,1 (s); 96,1* (s); 960 (s); 95,6 (s); 95,5 (s); 76,0 (d); 67,9 (d); 67,7 (d); 51,2 (q.) en 2l* lijnen tussen 37,0 en 21+,8 ppm.
25 VOORBEELD XXVIII
Bereiding van SYH en ANTI 1* eq.-Γΐ2-oxy-dodecaanzuurl-adamantylideenadamantaan-1,2-dioxetaan (formule 3!*).
Aan een oplossing van 2l*0 mg van de verbinding met de 3 . . . 3 formule 33 in 15 cm ethanol werd een oplossing van 250 mg LiOH m 3 cm 30 water toegevoegd. Het reactiemengsel werd 12 uren geroerd bij kamertemperatuur. Ha aanzuren (pH = 1*) met 0,1 Η H S0 werd het reactiemengsel 3 2 1¾.
geextraheerd met CE^Cl^ (2x30cm ). De organische laag werd gedroogd met behulp van MgSO^ en geconcentreerd. De opbrengst aan de verbinding met de formule 3l* in de vorm van een kleurloze olie bedroeg 216 mg (92#): 8201492 -23- IR onvermengd: 2900, 2500-3500, 1700, iteO, 1260, 1220 cm"1; 1H MR (CDC13) δ 10,2-9,9 (s, 1H); 3,7-3,2 (br.m., 3H); 2,9-2,1)· (-far. m., te).; 2,tel,1 (br.m., teH); 13C MR (CDCI^)ï δ 179,7 (s); 96,1 (s); 95,8 (s); 95Λ (s); 95,3 (s); 75,9 (d)j 75,7 (d);. 67,8 (d); 67,5 (d) en 25 lijnen 5 tussen 37,0 en 2k,k ppm.
VOORBEELD XXIX
Bereiding van 3-0-(¾ eq.-adamantylideenadamantyl)-lithogalzuurmethylester (formule 38).
Aan een oplossing, die werd geroerd, van 8. g van de 10 verbinding met de formule 37 en 3,5 g ^ eq..-chlooradamantylideenadamantaan
O
(formule 2) in 250 cm"3 p.dioxan onder een stikstof atmosfeer werd g AgBF^ toegevoegd. Het reactiemengsel werd 15 uren bij kamertemperatuur geroerd en verdund met ether. De organische laag werd gewassen met water (zesmaal), gedroogd met behulp van MgSO^ en geconcentreerd. Het ruwe 15 produkt werd grondig gewassen met methanol ter verwijdering van de uitgangsmaterialen. De opbrengst aan de verbinding met de formule 38 bedroeg b,5 g (59%). Een analytisch zuiver monster werd verkregen door kristalliseren uit CHgClg/iso-propylalcohol; smeltpunt: 162,5-16^°C; IR (Stajol): 17^0, 1289, 1095 cm"1; 1H MR (CDG13):6 3,57 (s, 3H); 3,te-20 3,2 (br.m., 2H); 3,0-2,6 (br.m. te); 2,te04 (br. m., 53H); 0,8¾ (s, 3H), 0,55 (s., 3H); 13C MR (CHC1 ): <S 17M (s); 13^,9 (s); 131,2 (s); 78,2 (d), 75,2 (d), 56,1 (d), 55,7 (d); 50,9 (¾) en 29 lijnen tussen te,3 en 11,7 ppm; analyse Cj^HggO^ berekend: 82,26# C; 10,te# H; gevonden: 82,06# C; 10,kk% H.
25 VOORBEELD XXX
Bereiding van 3-0-(¾ eq. -diadamantyl-1,2-Aicücetaan) - lithogalzuurmethylester (formule 39)·.
Een oplossing van 2,5 g van de verbinding met de formule 3 38 en 50 mg methyleen blauw in ongeveer 350 cm CE^Cl^ werd bestraald 30 met een hoge-druk-kwik-lamp terwijl een langzame stroom zuurstof door de oplossing werd geleid. Het UV-licht werd gefiltreerd met behulp van een K^Cr^O^-oplossing. Voor een volledige omzetting was een reactietijd van 20 uren vereist. Het oplosmiddel werd uit het reactiemengsel verdampt en het residu gezuiverd over een Alg03 H/Hl) kolom met CE^Cl^.
8201492 1,.
Λ -éb-
De· opbrengst aan de verbinding met de formule 39 in de vorm van witte kristallen bedroeg 2,0 g (76#). Een analytisch zuiver monster werd verkregen door kristalliseren uit iso-propylalcohol; smeltpunt: 119-121°C; IR (nujol) 17b0; 1160; 1100 cm"1; 1H HMR. (CDCl^ δ 3,7-3,b 5 (br.m., 1H); 3,5b (s., 3ïï) 3,b-3,0 (br.m. 1H); 2,7-2,3 (br.m., bH); 2,3-0,b(br.m, 53H); 0,77 (s., 3H); 0,5 (s., 3H); 13C MR (CDClg): δ 17b,0 (s), 96,0 (s), 95,5 Cs); 95,2 (s), 9b,9 (s); 75,7 (d); 75,3 (d); ........
72,6 (d) , 56,0 (d), 50,9 (q.) en 28 lijnen tussen b2,3 en 11,6 ppm.; analyse C. H,-Q0 berekend: 78,kk% C; 9,95# H; gevonden 78,26% C; 9,99% H* 45 00 5
10 VOORBEELD XXXI
Bereiding van 3-0-(b eq.-diadamantyl-l,2-dioxetaan)-lithogalzuur (formule 31).
Aan een oplossing van 200 mg van de verbinding met de 3 3 formule 39 in 25 cm ethanol werd 350 mg LiOH m 5 cm water toegevoegd.
15 Het reactiemengsel werd 12 uur bij kamertemperatuur geroerd. Ha aanzuren (pH = b) met 0,1 H H^SO^, werd het reactiemengsel geextraheerd met CHgClg. De organische laag werd gedroogd met behulp van MgSO^ en geconcentreerd. De opbrengst aan de verbinding met de formule 31 in de vorm van witte kristallen bedroeg 192 mg (98#)· smelpunt: 138-lb0°C; 20 IR (ïïujol): 3700-2700; 1705, 1090 cm”1; 1H HMR (CDClg) δ 3,8-3,3 (br.m, 1H); 3,6-3,0 (br.m., 1H); 2,8-2,3 (br.m., bH); 2,5-0b (br.m., 53H); 0,8 (s., 3H); 0,55 (s., 3H) en 10,1-10,7 (br. s., 1H); 13C HMR (CDO^); δ 180,3 (s); 96,b (s), 59,9 (s); 95,7 (s); 95,5 (s); 75,7 (d); 75,b (d); 72,9 (d); 56,2 (d); 55,8 (d) en 3b lijnen tussen b2,5 en 11,9 ppm*
25 VOORBEELD XXXII
Bereiding van N-(b eq.-adamantylideenadamantyl)-malelmide (formule bo).
Onder een atmosfeer van droge stikstof en onder afsluiting van licht werd een mengsel van 6,05 g b eq.-chlooradamantylideenadamantaan
O
30 (formule 2), 200 cm droge tolueen, 20 mg hydrochinon en 5,2 g zilverma- leïmide (formule bl) (uit zilvernitraat en maleïmide) 27 uur gekookt. Ha 3 indampen en toevoegen van 100 cm ether werd een mengsel van vast stoffen verkregen. Extractie met behulp van een Soxhlet apparaat met ether als oplossing gedurende 18 uur en indampen van het extract leverde 6,0 g 32014S2 _._ν __....._............\ _.....___........
-25- gelige vaste stof op. Kolomchromatografi e over Alo0 (act. II/III) met 3^ j benzeen als eluent, indampen en wassen met 20 cm-3 ether gaf 2,7 g.
(37%) puur malexmide; smeltpunt 199-202°C. 1H-EMR (CDCl^, TMS): δ 6,52 (s, 2H); 3,9 (m, '1H); 3,5 (m, 2H); 2,9 (m, 4H); 2,7-1,0 (m, 20H). 13C HMR 5 (CDC13): δ 171,9; 135,9; 133,8; 130,9; 61,5; 39,4; 39,0; 37,1; 34,0; 32,3; 32,1; 31,9; 31,0; 30,2; 28,3; 26,9. IR (KBr): 2900 (s), 1700 (s), 1340 m) cm . Massa: M -piek bij 363. Exakte massa: berekend 363, 220. Gevonden: 363,222.
VOORBEELD XXXIII
10 Bereiding van 4 eq,(ÏT.-maleÏmidyl)-diadamantyl-1,2-dioxetaan (2 isomeren).
Het alkeen met de formule 40 (500 mg) werd aan foto-oxy-genering onderworpen op de eerder vermelde wijze, met uitzondering dat de reactietijd 18 uur bedroeg. Kolomchromatografie over A1,,03 m) 15 met benzeen als eluent gaf na een eerste snellopende verontreiniging· het isomeer met de formule 42 a (75 mg) in zuivere vorm en daarna het isomeer met de formule 42 b (60 mg) in zuivere vorm, en beide als witte vaste stof (tezamen 25$ opbrengst), formule 42_a^ 20 1H-ÏÏMR (CDC13, TSM): δ 6,5 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H) 2,9-2,5 (m, 4h), 2,4-1,0 (m, 21H). IR (KBr): 2950 (s), 1700 (s), 1365 (m), 1345 (m), 685 (m) cm"1. 13C-MR (GDC13): δ 171,7; 133,9; 95,8; 55,8; 37,1; 35,2; 34,4; 33,9; 33,0; 32,2; 31,9; 31,3; 30,9; 29,5; 27,2; 26,5; 26,3; 24,9.
25 formule, 42_b: 1H-HMR (CDC13, TMS): δ 6,55 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 2,9-2,4 (m, 4H), 2,4-1,0 (m, 21H). IR (KBr): 2900 (s), 1700 (s), 1375 (m), 690 (m) cm"1. 13C-RMR (CDC13): δ 171,7; 133,9; 95,9; 55,3; 37,1; 34,5; 34,1; 33,7; 32,6; 31,9; 31,7; 31,5;31,4; 31,1; 29,6; 28,8; 26,5; 26,3; 30 25,1.
VOORBEELD XXXIV
Bereiding van 4 ea.-(a-.ioodacetoyl)-diadamantyl-1,2-dioxetaan (formule 29) ("anti-isomeer").
• % 8201492 * " l \ -26-· 200 mg van de verbinding met de formule ^-3» 28k mg pro analyse joodazijnzuur en 150 mg pro analyse pyridine werden tezamen opgelost in 30 cm3 gedestilleerde CHgClg. Nadat de oplossing tot 0°0 was gekoeld, onder een stikstof atmosfeer was gebracht en afgesloten 5 was van licht, werd onder roeren een oplossing van 330 mg DCC (dicy-
O
clohexylcarbodiïmide) in 2 cm CH^Clg toegespoten met een glazen spuit. Zonder verder koelen werd het mengsel drie dagen geroerd. Na indampen werd 50 cm benzeen toegevoegd, de oplossing gefiltreerd en het residu gewassen 'met benzeen. De gecombineerde benzeenoplossingen werden ge-10 wassen met. 5% Na^S^O^-oplossing (2 x 50 cm ) en HgO (Γχ 50 cm ), gedroogd met behulp van MgSO^, gefiltreerd en ingedampt. Het gele vaste residu werd opgelost in pro analyse aceton en de oplossing gedeeltelijk ontkleurd met behulp van ontkleuringskool. Na filtreren werd ingedikt tot 3 · + 25 cm volume, vervolgens een weinig water toegevoegd, gefiltreerd
15 en de oplossing werd ter kristallisatie gedurende 18 uur bij - ^0°C
weggezet. Filtreren en drogen leverde 1^0 mg zuiver produkt (b2%) op; smeltpunt 137,2-137,9°C.1H-BMR (CDC13, IMS): $ 5,15 (br, 1H); 3,T5 (s, 2H); 3,1-2,¾ (m, UH); 2,^-1,1 (m, 22H). IR (KBr): 2900 (s), 1720 (s) en 1265 (s) cm”1. 13C-EMR (cdci3): δ 167,9; 95,6; 95,2; 7^,1; 36,9; 35,8; 3¾.7; 20 3¾.3; 32,9; 32,0; 31,8; 31,5; 31,U; 30,9; 30,5; 30,1; 26,5; 26,3;25,3; -5,1.
De reactie ter vorming van 4 eq.-(a-joodacetoyl)-dia-damantyl-1,2-dioxetaan (formule 29) kan ook worden uit gevoerd op een mengsel van syn en anti hydroxydiadamantyl-1,2-dioxetaan. Daarbij ontstaat 25 dan een mengsel van syn en anti α-joodacetoyl-verbindingen in dezelfde opbrengst. Het I.R.- en het 1H-NMR-spectrum zijn identiek aan dat van het zuivere anti-isomeer. 13C-NMR (CDCl^): δ 167,9; 167,5; 95,5; 95,7; 95,2; 7^,3; 7^,1 en 27 pieken tussen 39,1 en 25; -^1,9 en -5,1·
De syn- en anti- h eq.. -hydroxydiadamantyl-1,2-dioxetanen 30 die voor de bovengenoemde synthese nodig zijn, kunnen worden bereid uit U eq.-hydroxyadamantylideenadamantaan via de foto-oxygeneringsmethode in kwantitatieve opbrengst (na zuivering door kolomchromatografie over AlgO^ (act. II/IIl) met ether als eluent. Scheiding van syn- en anti-isomeer vindt plaats door middel van plaatchromatografie met Al^O^ en 35 CHgClg als eluent.
8201492

Claims (19)

1. Werkwijze ter bereiding van een op de 4-plaats equatoriaal gesubstitueerde symmetrisch-polycycloethyleenverbinding waarbij niet-gesubstitueerd symmetrisch, polycycloetbyleen onder toepassing van een halogeneringsmiddel in een oplosmiddel aan een halogeneringsreactie wordt 5 onderworpen onder vorming van k eq.-halogeengesubstitueerd symmetrisch polycycloetbyleen, dat uit het reactiemengsel wordt gewonnen en/of desgewenst wordt onderworpen aan een substitutiereactie ter vorming van een overeenkomstig ^ eq.-gesubstitueerd symmetrisch polycycloetbyleen, met het kenmerk, dat men als het halogeneringsmiddel ΪΓ--10 halogeensuccinimide , tert.-butylhypohaliet ' of natriumhypohaliet/ CH^COQH toepast.
2. Werkwijze volgens conclusie 1,met het kenmerk, dat het halogeenatoom in het halogeneringsmiddel chloor is.
3. Werkwijze volgens conclusies 1-2, waarbij men het chlooratoom 15· in het gevormde k eq.-chloorgesubstitueerde symmetrisch polycycloetbyleen in een oplosmiddel in tegenwoordigheid van een zilverzout aan een substitutiereactie doet deelnemen, met het kenmerk, dat als het substituerende agens naast het zilverzout een nucleofiel wordt gebruikt. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, 20 dat het zilverzout AgBF^ of AgClO^ is.
5· Werkwijze volgens conclusie 1, me t hetkenmerk, dat het halogeenatoom in het halogeneringsmiddel broom is.
6. Werkwijze volgens conclusie 1 en conclusie 5, waarbij men het broomatoom in het gevormde U eq.-broomgesubstitueerde symmetrisch- 25 polycycloethyleen in een oplosmiddel in tegenwoordigheid van een substituerend agens aan een substitutiereactie doet deelnemen, met het kenmerk, dat het oplosmiddel al dan niet in tegenwoordigheid van een co-solvent het substituerende agens is en tevens een nucleofiel is.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, 30 dat men als het co-solvent dimethylformamide of dioxan toepast. 8201492 -28-
8, Werkwijze volgens conclusie 5, i e t het kenmerk, dat men het gevormde b eq.-broomgesubstitueerde symmetrisch-poly cycloethyleen aan een halogeenui twisselingsreactie onderwerpt.
9· Werwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, 5 dat men de halogeenuitwisselingsreactie uitvoert met NaJ/aceton-mengsel ter vorming van de overeenkomstige b eq.-joodgesubstitueerde verbinding.
10. Werkwijze volgens conclusies 1-9,met het kenmerk, dat men als het symmetrische polycycloethyleen, waarvan wordt 10 uitgegaan, adamantylideenadamantaan toepast.
11. Werkwijze volgens conclusies 1-10,met het ken-merk, dat men het gevormde b eq.-gesubstitueerde adamantylideenadamantaan aan een foto-oxygeneringsreactie onderwerpt ter vorming van het 4 eq.-gesubstitueerde diadamantyl1,2-dioxetaan.
12. Werkwijze volgens conclusie 11,met het ken merk, dat een vooraf bereide oplossing van 1-2 mmol b eq.-gesubstitueerde adamantylideenadamantaan en 10-15 mg methyleenblauw in ongeveer 3 200 cm CHgClg in een reactievat onder doorleiden van zuurstof en bestralen gedurende U-7 uur met een natriumlamp aan de foto-oxygenerings-20 reactie wordt onderworpen, na beëindiging van de reactie de reactie-oplossing wordt ontkleurd met aktieve kool en het; produkt na zuivering met kolomchromatografie wordt gewonnen.
13. Een op de ii-plaats equatoriaal gesubstitueerde symme- trisch-polycycloethyleenverbinding met uitzondering van b eq.-R-gesub-25 stitueerd adamantylideenadamantaan waarin R chloor, hydroxyl, «0, D, of een groep met de formule 1 van het formuleblad voorstelt. -1 Verbinding volgens conclusie 13, met het ken- m e r k, dat de verbinding 1* eq.-R-gesubstitueerd adamantylideenadamantaan is.
15. Verbinding volgens conclusie 1U, m e t het ken merk, dat R broom voorstelt. 16. k eq.-gesubstitueerd diadamantyl-1,2-dioxetaan, met uitzondering van eq.-R^-gesubstitueerd diadamantyl-1,2-dioxetaan waarin R1 chloor of hydroxy voorstelt. 8201492 .1.- -29- 1Τ· Verbinding. volgens conclusie 16, m e t h e t k e n- m e r k, dat hij tot een thermochemilumiscerend merkmateriaal gemodificeerd is via een adamantaankern.
18. Verbinding volgens conclusie 16, met het k e n- 5. e r k, dat hij tot een thermochemilumiscerend sondeermateriaal gemodificeerd is via een adamantaankern.
19· Verbinding volgens conclusie 17, m e t het ken merk, dat hij tot een merkmateriaal voor een een vrije thiolgroep bevattend eiwit is gemodificeerd.
20. Verbinding volgens conclusie 17, m e t het ken merk, dat hij tot een merkmateriaal voor een steroïdeverbinding is gemodificeerd.
21. Verbinding volgens conclusie 17, met het ken merk, dat hij voor toepassing als een merkmateriaal voor een vetzuur 15 gemodificeerd is tot een verbinding analoog aan het vetzuur.
22. Verbinding volgens conclusie 19, ae t het ken- merk, dat het adamantyldeel gekoppeld is aan Runder Serum Albumine via de vrije thiolgroepen daarvan.
23. Verbinding volgens conclusie 20, met het ken- 20. e r k, dat het adamantyldeel gekoppeld is aan respectievelijk lithogal- zuur en testosteron. 2h. Verbinding volgens conclusie 21, met het ken merk, dat hij is gemodificeerd analoog aan arachinezuur. 8201492
NL8201492A 1982-04-07 1982-04-07 Werkwijze ter bereiding van een op de 4-plaats equatoriaal gesubstitueerde symmetrisch-polycycloethyleenverbinding; op de 4-plaats equatoriaal gesubstitueerde symmetrisch-polycycloethyleenverbinding alsmede een op basis van de verbinding bereid thermochemiluminescerend merkmateriaal of thermochemiluminescerend sondeermateriaal. NL8201492A (nl)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8201492A NL8201492A (nl) 1982-04-07 1982-04-07 Werkwijze ter bereiding van een op de 4-plaats equatoriaal gesubstitueerde symmetrisch-polycycloethyleenverbinding; op de 4-plaats equatoriaal gesubstitueerde symmetrisch-polycycloethyleenverbinding alsmede een op basis van de verbinding bereid thermochemiluminescerend merkmateriaal of thermochemiluminescerend sondeermateriaal.
CA000425305A CA1262893A (en) 1982-04-07 1983-04-06 Process for preparing substituted polycyclo- alkylidene polycyclo-alkanes and the corresponding epidioxy compounds; as well as said substituted polycyclo-alkylidene polycyclo-alkanes and the corresponding epidioxy compounds
AT83901235T ATE21507T1 (de) 1982-04-07 1983-04-07 Verfahren zur herstellung von substituierten polycycloalkyliden-polycycloalkanen sowie die erwaehnten polycycloalkyliden-polycycloalkane.
IT67381/83A IT1203668B (it) 1982-04-07 1983-04-07 Procedimento per preparare policiclo alchiliden policiclo alcani sostituiti e i corrispondenti epidiossi composti e ottenuti con tale procedimento
PCT/NL1983/000014 WO1983003604A1 (en) 1982-04-07 1983-04-07 A process for preparing substituted polycyclo-alkylidene polycyclo-alkanes and the corresponding epidioxy compounds; as well as said substituted polycyclo-alkylidene polycyclo-alkanes and the corresponding epidioxy compounds
US06/568,224 US4705847A (en) 1982-04-07 1983-04-07 Polycycloalkylidene-polycycloalkanes, epidioxy derivatives thereof and method of preparation
DE8383901235T DE3365399D1 (en) 1982-04-07 1983-04-07 A process for preparing substituted polycyclo-alkylidene polycyclo-alkanes as well as said substituted polycyclo-alkylidene polycyclo-alkanes
JP58501270A JPS59500716A (ja) 1982-04-07 1983-04-07 置換されたポリシクロ−アルキリデン　ポリシクロ−アルカン及び対応するエピジオキシ化合物の製造方法；ならびに前記の置換されたポリシクロ−アルキリデン　ポリシクロ−アルカン及び対応するエピジオキシ化合物
EP83901235A EP0106863B1 (en) 1982-04-07 1983-04-07 A process for preparing substituted polycyclo-alkylidene polycyclo-alkanes as well as said substituted polycyclo-alkylidene polycyclo-alkanes
AU13799/83A AU563695B2 (en) 1982-04-07 1983-04-07 A process for preparing substituted polycycloalkylidene polycyclo-alkanes
EP85201264A EP0168119A1 (en) 1982-04-07 1983-04-07 Chemiluminescent substituted epidoxy-polycycloalkyl polycycloalkanes and process for preparing these compounds

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8201492A NL8201492A (nl) 1982-04-07 1982-04-07 Werkwijze ter bereiding van een op de 4-plaats equatoriaal gesubstitueerde symmetrisch-polycycloethyleenverbinding; op de 4-plaats equatoriaal gesubstitueerde symmetrisch-polycycloethyleenverbinding alsmede een op basis van de verbinding bereid thermochemiluminescerend merkmateriaal of thermochemiluminescerend sondeermateriaal.
NL8201492 1982-04-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8201492A true NL8201492A (nl) 1983-11-01

Family

ID=19839557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8201492A NL8201492A (nl) 1982-04-07 1982-04-07 Werkwijze ter bereiding van een op de 4-plaats equatoriaal gesubstitueerde symmetrisch-polycycloethyleenverbinding; op de 4-plaats equatoriaal gesubstitueerde symmetrisch-polycycloethyleenverbinding alsmede een op basis van de verbinding bereid thermochemiluminescerend merkmateriaal of thermochemiluminescerend sondeermateriaal.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4705847A (nl)
EP (2) EP0106863B1 (nl)
JP (1) JPS59500716A (nl)
AU (1) AU563695B2 (nl)
CA (1) CA1262893A (nl)
DE (1) DE3365399D1 (nl)
IT (1) IT1203668B (nl)
NL (1) NL8201492A (nl)
WO (1) WO1983003604A1 (nl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8401213A (nl) * 1984-04-16 1985-11-18 Rijksuniversiteit Chemiluminescerende verbindingen en tussenprodukten, de bereiding daarvan en hun toepassing bij het aantonen of bepalen van organische verbindingen.
US4778767A (en) * 1984-12-17 1988-10-18 Akzo N.V. Solid phase immunoassay using immunoreagents immobilized on inert synthetic resin surfaces
US5004565A (en) * 1986-07-17 1991-04-02 The Board Of Governors Of Wayne State University Method and compositions providing enhanced chemiluminescence from 1,2-dioxetanes
EP0261719A3 (en) * 1986-09-23 1990-10-10 Akzo N.V. Thermochemiluminescent cyclodextrin complexes
EP0441948A4 (en) * 1989-09-06 1992-06-03 Tropix, Inc. Synthesis of stable, water-soluble chemiluminescent 1,2-dioxetanes and intermediates therefor
DE3930696A1 (de) * 1989-09-14 1991-03-28 Hoechst Ag Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel
US5053434A (en) * 1989-10-25 1991-10-01 Mobil Oil Corporation Diamondoid polymeric compositions
US5306468A (en) * 1991-07-19 1994-04-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Apparatus for the handling of electrophoretic transfer membranes and for the chemiluminescent detection of blots contained thereon
IL102523A0 (en) * 1991-07-31 1993-01-14 Du Pont Enhancing the chemiluminescence of enzyme-triggered 1,2-dioxetanes
JP4275456B2 (ja) * 2003-05-15 2009-06-10 出光興産株式会社 アダマンタン誘導体及びその製造方法
CN112778286B (zh) * 2021-01-13 2023-03-14 北京工业大学 一种对不同阴离子具有荧光特异性响应的多基团化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4008251A (en) * 1969-08-19 1977-02-15 Sun Oil Company, (Sun Research And Development Co.) Reaction of alkyladamantane compounds to form products having two linked adamantane nuclei
US3707576A (en) * 1971-05-26 1972-12-26 Sun Research Development Preparation of aliphatic olefins from saturated hydrocarbons
US4043927A (en) * 1972-03-07 1977-08-23 Sun Ventures, Inc. Friction or tractive drive containing ethers of adamantanes
JPS5212703B2 (nl) * 1972-10-30 1977-04-08

Also Published As

Publication number Publication date
EP0106863B1 (en) 1986-08-20
IT8367381A0 (it) 1983-04-07
AU563695B2 (en) 1987-07-16
DE3365399D1 (en) 1986-09-25
JPS59500716A (ja) 1984-04-26
AU1379983A (en) 1983-11-04
CA1262893A (en) 1989-11-14
EP0168119A1 (en) 1986-01-15
IT1203668B (it) 1989-02-15
WO1983003604A1 (en) 1983-10-27
US4705847A (en) 1987-11-10
EP0106863A1 (en) 1984-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3751973T2 (de) Alkenverbindungen
NL8201492A (nl) Werkwijze ter bereiding van een op de 4-plaats equatoriaal gesubstitueerde symmetrisch-polycycloethyleenverbinding; op de 4-plaats equatoriaal gesubstitueerde symmetrisch-polycycloethyleenverbinding alsmede een op basis van de verbinding bereid thermochemiluminescerend merkmateriaal of thermochemiluminescerend sondeermateriaal.
US5587505A (en) Triterpene derivatives and endothelin-receptor antagonists containing the same
US5670664A (en) Photosensitive organic compounds that release carbon monoxide upon illumination
Bravo et al. Asymmetric synthesis and structural analysis of 5-O-benzoyl-2, 3-dideoxy-3-fluoro-. alpha.,. beta.-D-ribofuranose and-xylofuranose from homochiral 1-fluoro-3-sulfinylacetone
DE60105314T2 (de) Verfahren zur herstellung von taxanderivaten
EP0691963A1 (en) Hepoxilin analogs useful as anti-inflammatory agents
EP0442372B1 (de) Verbesserte markierte Haptene, Verfahren zu deren Herstellung sowie Verwendung dieser markierten Haptene in Immunoassays
Knapp et al. Diels-Alder reactions of 2-(phenylthio) cyclopentenone. Synthesis of dihydro-1-indanones
Tseng et al. Synthesis of 4a. alpha.-phorbol 9-myristate 9a-acetate and related esters
JP2687347B2 (ja) 芳香族ホスフィンおよびそれを用いる分析法
Peterson et al. Binding specificity of the juvenile hormone carrier protein from the hemolymph of the tobacco hornworm Manduca sexta Johannson (Lepidoptera: Sphingidae)
Tatibouët et al. d-Fructose–l-sorbose interconversions. Access to 5-thio-d-fructose and interaction with the d-fructose transporter, GLUT5
JP2638253B2 (ja) ビタミンｄ類定量用試薬およびその製法
GoTo et al. Sensitive Fluorescence Labeling Reagents for High Performance Liquid Chromatography of Carbonyl Compounds1
Goto et al. New sensitive fluorescence labeling reagent for high performance liquid chromatography of hydroxysteroids
Bannai et al. Synthesis of chemically stable PGI2 analogs II-synthesis of halogen substituted PGI2 analogs
JP2003146979A (ja) ラクトン類の製造方法
JP3481975B2 (ja) （２ｓ，１’ｓ，２’ｒ）−２−（２−カルボキシ−３−置換オキシメチルシクロプロピル）グリシン及びその製造法
Vatèle 2-(Prenyloxymethyl) benzoyl (POMB) group: a new temporary protecting group removable by intramolecular cyclization
EP0300966A2 (de) Verfahren zur selektiven N-Acylierung von Amino-hydroxamsäurederivaten und darin verwendete Ausgangsstoffe
Cho et al. Metathesis-based synthesis of jasmonate and homojasmonate lactones, candidates for extracellular quorum sensing molecules in Candida albicans
FR2590254A1 (fr) Procede d&#39;obtention de l&#39;ester ethylique de l&#39;acide apovincanimique
Bushweller et al. Synthesis of cis-and trans-1-methylcyclohexane-1, 4-diols and their 4-hemisuccinate esters
Iwakura et al. Macrocyclic Compounds. 2-Methyl-2-azacyclohexadecanone

Legal Events

Date Code Title Description
A1B A search report has been drawn up
BT A notification was added to the application dossier and made available to the public
BV The patent application has lapsed