[go: up one dir, main page]

NO300208B1 - Forbedret fremgangsmåte for syntese av (5R)-1,1-dimetyletyl, 6-cyano-5-hydroksy-3-okso-heksanoat - Google Patents

Forbedret fremgangsmåte for syntese av (5R)-1,1-dimetyletyl, 6-cyano-5-hydroksy-3-okso-heksanoat Download PDF

Info

Publication number
NO300208B1
NO300208B1 NO941280A NO941280A NO300208B1 NO 300208 B1 NO300208 B1 NO 300208B1 NO 941280 A NO941280 A NO 941280A NO 941280 A NO941280 A NO 941280A NO 300208 B1 NO300208 B1 NO 300208B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
hydroxybutyric acid
tetrahydrofuran
dimethylethyl
Prior art date
Application number
NO941280A
Other languages
English (en)
Other versions
NO941280L (no
NO941280D0 (no
Inventor
Donald Eugene Butler
Alan Millar
Tung Van Le
Thomas Norman Nanninga
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO941280L publication Critical patent/NO941280L/no
Publication of NO941280D0 publication Critical patent/NO941280D0/no
Publication of NO300208B1 publication Critical patent/NO300208B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/21—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
(4R-Cis)-1,1-dimetyletyl 6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat er et kjent mellomprodukt ved fremstillingen av (2R- trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl] -1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid eller saltet av hydroksysyren, [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-S-5-dihydroksy--5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptansyre kalsiumsalt (2:1), svarende til den åpnede laktonring av den foran nevnte forbindelse beskrevet i US patentene 4.647.576 og 4.681.893 som herved inntas som henvisning. Den foran nevnte forbindelse er anvendelig som inhibitor for enzymet 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A reduktase (HMG-CoA-reduktase), og som er anvendelig som et hypolipidemisk og hypokolesterolemisk middel.
(4R-Cis)-1,1-dimetyletyl 6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat kan igjen fremstilles fra (4R-Cis)-1,1-dimetyletyl 6-cyanometyl-2-2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat, som igjen kan fremstilles fra (5R)-1,1-dimetyletyl 6-cyano-5-hydroksy-3-okso-heksanoat.
En syntetisk fremgangsmåte for fremstilling av (5R)-1,1-dimetyletyl 6-cyano-5-hydoksy-3-okso-heksanoat er beskrevet i US patent nr. 5.003.080. Den foran nevnte fremgangsmåte innebærer en lineær syntetisk vei som innebærer 5 trinn, som innbefatter bruk av beskyttede mellomprodukter. Selv om denne fremgangsmåte tilveiebringer målforbindelsen, er den vanskelig . å utføre i stor skala, krever bruk av dyre utgangsmaterialer og medfører bruk av kostbare beskyttelsesgrupper og av beskyttelsesgruppe-reagenser i prosessen.
Det finnes flere litteratur-rapporter hvori anionene av tertiært butylacetat omsettes med en 3-hydroksyester på den ønskede måte og gir en S-keto-5-ester, f.eks., Lynch, J.E., et al. Tetrahedron Letters, Volume 23, side 1385 - 1388 (1987) og United States Patent 4,970,313. Imidlertid inneholder ingen av de kjente eksempler en nitrilgruppe. Videre beskriver US patent 4.983.759 omsetningen av et nitril med anionet av tertiært butylacetat som fører til reaksjonen på nitrilenden av molekylet.
Således har foreliggende oppfinnere overraskende og uven-tet funnet at reaksjonen til anionet av tertiært butylacetat med (3R)-4-cyano-3-hydroksy-smørsyreestere forløper meget effektivt og gir den ønskede forbindelse, (5R)-1,1-dimetyletyl 6-cyano-5-hydroksy-3-okso-heksanoat.
Målet for den foreliggende oppfinnelse er en forbedret, kort, effektiv og økonomisk fremgangsmåte for fremstilling av (5R)-1,1-dimetyletyl 6-cyano-5-hydroksy-3-okso-heksanoat. Således unngår den foreliggende metode dyre utgangsmaterialer, beskyttelse og avbeskyttelse av mellomprodukter i den tidligere kjente metode og kan anvendes på syntese i stor skala.
Sammenfatning av op<p>finnelsen
Følgelig vedrører den foreliggende oppfinnelse en forbedret fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelsen med formel I
som omfatter:
behandling av en forbindelse med formel II hvori R er alkyl med fra ett til ti karbonatomer, allyl eller benzyl, med en forbindelse med formel III hvori R^ er sink, magnesium eller litium, i et løsnings-middel ved -80°C til romtemperatur, som gir forbindelsen med formel I. Fortrinnsvis fremstilles forbindelsen med formel I ved (a) behandling av en forbindelse med formel V
valgt fra gruppen bestående av (S) 4-brom-3-hydroksysmørsyre, etylester, (S) 4-brom-3-hydroksysmørsyre, metylester, (S) 4-brom-3-hydroksysmørsyre, n-butylester, (S) 4-metansulfonyloksy-3-hydroksysmørsyre, etylester, (S) 4-metansulfonyloksy-3 - hydroksymørsyre, metylester, (S) 4-metansulfonyloksy-3-hydro-ksysmørsyre, n-butylester, (S) 4-para-toluensulfonyloksy-3-hydroksysmørsyre, etylester, (S) 4-para-toluensulfonyloksy-3-hydroksysmørsyre, metylester og (S) 4-para-toluensulfonyloksy-3-hydroksysmørsyre, n-butylester, med en forbindelse med formel IV
valgt fra tetraalkylammoniumcyanid, sølvcyanid, kobbercyanid (I), kobbercyanid (II), natriumcyanid og kaliumcyanid, i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av en blanding av etanol-vann, en blanding av dimetylformamid-vann, og en blanding av tetrahydrofuran-vann, ved 0°C til løsningsmidlets tilbake-løpstemperatur som gir en forbindelse med formel II
hvori R er som ovenfor definert; eller
eventuelt behandling av en forbindelse med formel VI
hvor R er som ovenfor definert med en forbindelse med formel IV i et løsningsmiddel ved 0°C til løsningsmidlets tilbake-løpstemperatur, som gir en forbindelse med formel II; og (b) behandling av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III
hvori R^ er litium og et løsningsmiddel valgt fra fra gruppen bestående av tetrahydrofuran, heksaner, dietyleter, tertiærbutylmetyleter, tetrahydrofuran-heksaner, tetrahydrofuran-dietyleter, tetrahydrofuran-tertiærbutylmetyleter, heksaner-dietyleter, heksaner-tertiærbutylmetyleter og dietyleter-tertiærbutylmetyleter, ved -80°C til romtemperatur som gir forbindelsen med formel I.
Særlig velges forbindelsen med formel IV fra natriumcyanid og kaliumcyanid, og forbindelsen med formel V fra gruppen bestående av (S) 4-brom-3-hydroksysmørsyre, etylester og (S) 4-para-toluensulfonyloksy-3-hydroksysmørsyre, etylester .
En forbindelse med formel II
hvori R er alkyl med fra 1 til 10 karbonatomer, allyl eller benzyl kan fremstilles ved:
behandling av en forbindelse med formel V
hvor X er en utgående gruppe og R er som definert ovenfor med en forbindelse med formel IV
hvori R<1>er tetraalkylammonium, sølv, kobber (I), kobber (II), et alkalimetall eller et jordalkalimetall i et løsningsmiddel fra 0°C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur som gir en forbindelse med formel II.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
I denne oppfinnelsen betyr uttrykket "alkyl" en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest med fra 1 til 10 karbonatomer og innbefatter f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, annen-butyl, isobutyl, tertiær butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, og lignende.
"Aryl" betyr en aromatisk rest som er en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer, halogen og nitro.
"Halogen" er jod, brom, klor og fluor.
"Alkalimetall" er et metall i gruppe IA i det periodiske system og innbefatter f.eks. litium, natrium, kalium og lignende.
"Jordalkalimetall" er et metall i gruppe IIA i det periodiske system og innbefatter f.eks. kalsium, barium, strontium, magnesium og lignende.
"Utgående grupper" er halogen, R<3->S03- hvori R<3>er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer eller aryl eller R<4>3N- hvor R<4>er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer eller benzyl.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er en ny, forbedret, økonomisk og konversielt utnyttbar fremgangsmåte for fremstilling av (5R)-1,1-dimetyletyl 6-cyano-5-hydroksy-3-okso-heksanoat. Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er vist i det følgende skjema I:
En forbindelse med formel II hvori R er alkyl med fra 1 til 10 karbonatomer, allyl eller benzyl fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel V hvori X er en utgående gruppe så som halogen, så som klor, brom, jod, fluor og lignende, R<3->S03hvor R<3>er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer eller aryl så som f.eks. para-toluen-sulfonyloksy, metan-sulf onyloksy, og lignende, eller R<4>3N- hvor R<4>er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer eller benzyl og lignende, og R er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel IV hvor R<1>er tetraalkylammonium, sølv, kobber (I), kobber (II), et alkalimetall eller et jordalkalimetall, og et løsningsmiddel så som f.eks. etanol, dimetylformamid, tetrahydrofuran, vann, blandinger derav, f.eks. etanolvann, dimetylformamidvann, tetra-hydrof uranvann, og lignende ved 0°C til løsningsmidlets til-bakeløpstemperatur som gir en forbindelse med formel II. Fortrinnsvis utføres reaksjonen hvori R er etyl i en forbindelse med formel II i etanolvann ved 15°C til 20°C.
Eventuelt fremstilles en forbindelse med II ved å behandle en forbindelse med formel VI, hvori R er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel IV i et løsningsmiddel ved 0°C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur, hvilket gir en forbindelse med formel II. Fortrinnsvis utføres reaksjonen, hvori R er etyl i en forbindelse med formel II, i etanolvann ved 15°C til 2 0°C.
Forbindelse med formel I fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III, hvori R^ er sink, magnesium, litium, natrium i et aprotisk løsningsmiddel så som f.eks. tetrahydrofuran, heksaner, dietyleter, tertiærbutylmetyleter, blandinger derav, f.eks. tetrahydrofuran-heksaner, tetrahydrofuran-dietyleter, tetrahydrofuran-tertiærbutylmetyleter, heksaner-dietyleter, heksaner-tertiærbutylmetyleter, dietyleter-tertiærbutylmetyleter, og lignende ved -80°C til 10°C i 1 minutt til 4 timer, i nærvær av en ytterligere forbindelse med formel III eller en base så som f.eks. litiumdiisopropylamid og lignende, og eventuelt i nærvær av tilsatt salt, så som f.eks. sink-klorid, litimklorid og ceriumklorid og lignende, som gir forbindelsen med formel I. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i tetrahydrofuran ved -20°C til -30°C i 5 til 30 minutter.
En forbindelse med formel III fremstilles ved å behandle tertiært butylacetat med en sterk base så som f.eks. litium-diisopropylamid. Alternativt fremstilles en forbindelse med formel III fra f.eks. 2-klor-tertiærbutylacetat eller 2-brom-tertiærbutylacetat ved omsetning med et 0 verdig metall så som sink, magnesium eller litium ved bruk av vanlig teknikk.
En forbindelse med formel V hvor X er halogen fremstilles ved å bruke vanlig teknikk fra kjente utgangsmaterialer. Således fremstilles en forbindelse med formel V hvori X er brom ifølge metoden som er beskrevet av Bock, K., et al, Acta Chemica Scandinavica B37, sidene 341 - 344 (1983). Denne forbindelsen kan fremstilles ved andre vanlige måter. I tillegg kan en forbindelse med formel V hvor X er klor fremstilles ved å bruke metoden som er beskrevet av Kitamura, M., et al, Tetrahedron Letters, Volume 29, sidene 1555-1556
(1988). En forbindelse med V hvor X er jod, fremstilles fra en forbindelse med formel V hvori X er klor ved å bruke vanlige metoder.
En forbindelse med formel V hvor X er R<3->S03- fremstilles ved å bruke vanlige metoder fra kjente utgangsmaterialer. Således fremstilles en forbindelse med formel V, hvor X er para-toluensulfonyloksy eller metansulfonyloksy ved å omsette (S) 3,4-dihydroksysmørsyre, etylester, som fremstilles ved metoden til Saito, S., et al, Chemistrv Letters, sidene1389-1392 (1984) ved henholdsvis paratoluensulfonylklorid eller metansulfonylklorid.
En forbindelse med formel V hvor X er R<4>3N- fremstilles fra en forbindelse med formel V hvor X er brom ved å bruke metoden som er beskrevet av Bock, K., et al, Acta Chemica Scandinavica B37, sidene 341-344 (1983) .
En forbindelse med formel VI fremstilles fra en forbindelse med formel V ved å bruke vanlige metoder.
En forbindelse med formel VI er enten kjent eller kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder.
US patent 5.003.080 beskriver anvendelsen av (5R)-1,1-dimetyletyl 6-cyano-5-hydroksy-3-okso-heksanoat ved fremstillingen av (4R-cis)-1,1-dimetyletyl 6-cyanometyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-4-acetat, som igjen brukes til å fremstille (4R-cis)-1,1-dimetyletyl 6-(2-aminoetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-4-acetat, som igjen brukes til å fremstille (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4 -difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid eller saltet av hydroksysyren, [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-S-6-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenyl-amino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptansyre-kalsiumsalt (2:1), svarende til den åpnede laktonring i den foran nevnte forbindelse som er beskrevet i US patentene 4.647.576 og 4.681.893 som et anvendelig hypolipidemisk og hypokolesterolemisk middel.
De følgende eksempler er illustrerende for å vise den foreliggende fremgangsmåte, fremstillingen av utgangsmaterialer, og anvendelsen av (5R)-1,l-dimetyletyl-6-cyano-5-hydroksy-3-okso-heksanoat oppnådd ved den foreliggende fremgangsmåte for å fremstille (4R-cis)-1,1-dimetyletyl 6-cyanometyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat som igjen brukes til å fremstille nøkkelproduktet, (4R-cis)-1,1-dimetyletyl 6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl, 1,3-dioksan-4-acetat, i syntesen av (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]lH-pyrrol-3-karboksamid eller saltet av hydroksysyren, [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-S-<5-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptansyre-kalsiumsalt (2:1), svarende til den åpnede laktonring i den foran nevnte forbindelse som er anvendelig som et hypolipidemisk og hypokolesterolemisk middel.
Eksempel 1
( 5R)- 1, 1- Dimetyletvl 6- cyano- 5- hvdroksy- 3- okso- heksanoat Trinn A: Fremstilling av ( R)- 4- cyano- 3- hydroksysmørsyre-metylester
Metode A
Til en 190 liter reaktor inneholdende en løsning av 2,2 kg (44 mol) natriumcyanid oppløst i 40 liter mineralfritt vann settes 7 kg (33 mol) av (S) 4-brom-3-hydroksysmørsyre etylester oppløst i 8 liter metanol. Reaksjonsblandingen røres i 16 timer ved romtemperatur. Etylacetat, 65 liter, tilsettes og blandingen røres og sjiktene får skille seg. Det nedre vandige sjikt overføres til en 50 gallon (190 liters kjele), inneholdende 2,5 kg natriumklorid og 65 liter etylacetat, og blandingen røres og sjiktene får skille seg, og det nedre vandige sjikt deles fra. Det organiske sjikt slås sammen og inndampes i vakuum. Resten destilleres og gir 3,1 kg av tittelforbindelsen, kokepunkt 110 - 125°C 0,5 mm Hg; optisk dreining, [a]D<25>= - 33,1° (C = 1,08, kloroform); Vapor Phase Chromatography (VPC): 30 meter DB-5 kapilarkolonne 100 (2) til 280 (15) ved 15°C pr. minutt, 7,28 minutter retensjonstid, 95,6% flate,<1>H-NMR: (deutrert kloroform (CDC13)1,29 (3H, t), 2,64 (4H, m), 3,84 (1H, bs), 4,18 (2H, kvartet), 4,36 (1H, kvintet).
Metode B
Til en 100 ml rundkolbe inneholdende 3,5 g (24 mmol) av (S) 3,4-dihydroksysmørsyre, etylester (fremstilt ved fremgangsmåten til Saito, S., et al, Chemistrv Letters, sidene 1389-1392 (1984)) oppløst i 40 ml metylenklorid tilsettes 7 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen avkjøles til 10°C, paratoluensulfonylklorid (3,7 g, 20 mmol) tilsettes, og reaksjonsblandingen røres i 16 timer ved romtemperatur. Vann, 50 liter, tilsettes etterfulgt av 5 ml konsentrert vandig saltsyre-løsning. Etter røring skilles det nedre sjikt fra og vaskes tre ganger med 100 ml vann, og inndampes så i vakuum til en olje. Råoljen oppslemmes i 16 ml metanol og 20 ml vann, og 1,2 g natriumcyanid tilsettes til den omrørte løsning. Etter røring ved romtemperatur i 16 timer fortynnes reaksjons blandingen ved tilsetning av 50 ml etylacetat og 2 g natriumklorid. Blandingen røres grundig, og sjiktene får skille seg. Det nedre vandige sjikt vaskes igjen med 50 ml etylacetat. Det organiske sjikt slås sammen og konsentreres i vakuum. Råproduktet oppløses i 60 ml vann, og det vandige sjikt vaskes med 10 ml toluen. Det vandige sjikt ekstraheres så med tilsetning av 10 g natriumklorid og 100 ml etylacetat, røres kraftig og skilles fra det organiske toppsjikt. Det organiske toppsjikt inndampes i vakuum, og produktet renses ved kolonnekromatografi på flash silikagel, ved eluering ved 1:1 heksan:etylacetat etterfulgt av vakuumdestillasjon, hvilket gir 1,0 g av tittelforbindelsen, kokepunkt 110 - 125°C @ 0,5 mm Hg. Dampfase-kromatografi (VPC): 30 meter DB-5 kapillærkolonne 100(2) til 280(15) ved 15°C/min. 7,28 minutters retensjonstid, 85,6% flate. GC/MS m/e 157, 130, 112, 94, 71, 43.
Trinn B: Fremstilling av ( 5R)- 1, l- dimetvletvl- 6- cyano- 5-hvdroksy- 3- okso- heksanoat
Metode A
Til en omrørt -50°C løsning av litium-diisopropylamid (100 kg av 2 M) i tetrahydrofuranheptan settes tertiært butylacetat (30 kg, 255 mol) etterfulgt av en skylling med 3 kg tetrahydrofuran, og blandingen røres ved -45°C til -5°C i 50 minutter. (R)-4-cyano-3-hydroksysmørsyre, etylester (10 kg, 64 mol) som en løsning i 30 kg tetrahydrofuran tilsettes deretter til den foregående blanding. Reaksjonsblandingen røres i 30 minutter i -5°C til -30°C og overføres til 240 liter av 0°C 2,8 N vandig saltsyreløsning. Det vandige sjiktet ekstraheres med 50 kg etylacetat, det vandige sjikt skilles fra og reekstraheres med 36 kg etylacetat, ekstraktene slås sammen og konsentreres i vakuum og gir rått (5R)-1,1-dimetyletyl 6-cyano-5-hydroksy-3-okso-heksanoat som ikke isoleres. En liten prøve renses ved kolonnekromatografi på flash silikagel med eluering med 1:1 heksan:etylacetat.<1>H-NMR: (CDC13) 1,48 (9H, s), 2,61 (2H, m), 2,88 (2H, d), 3,43 (2H, s), 3,58 (1H, bs), 4,40 (1H, m).
MS: (EI) m/e, (%) : 229(3), 228(26), 173(10), 172(100), 154(52), 112 (30) , 59 (50) , 57(77) .
Metode B
Til en omrørt -50°C løsning av tertiært-butylacetat (60 ml, 0,44 mol), (R)-4-cyano-3-hydroksysmørsyre, n-butylester (20 g, 0,11 mol) og 150 ml tetrahydrofuran settes litium-diisopropylamid (300 ml av 1,5 M) i tetrahydrofuran i løpet av 15 minutter, og blandingen røres i ved -45°C til -50°C i 90 minutter. Til denne løsning settes 700 ml 5% vandig saltsyre-løsning sammen med 300 ml metylacetat. Det vandige sjiktet skilles fra, og den gjenblivende toppsjikt vaskes med vandig natriumkloridløsning. Det organiske sjikt konsentreres deretter i vakuum og gir rått (5R)-1,1-dimetyletyl 6-cyano-5-hydroksy-3-okso-heksanoat som ikke isoleres, og videreføres til (4R-cis)-1,1-dimetyletyl 6-cyanometyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat som beskrevet i eksempel 2. TLC: Rf = 0,15 (1:1 etylacetat: heksaner) og en Kieselgel 60 F2540 , 2 5 4 mm kiselgel tynnsjiktplate.
Eksempel 1
( 4R- Cis)- 1, 1- diemtyletyl 6- cyanometyl- 2, 2- dimetvl- l, 3- dioksan-4- acetat
Trinn A: Fremgangsmåte av [ R-( R*, R*) 1 - 1, 1- Pirnetvietyl 6-cyano- 3, 5- dihvdroheksanoat
Rått (5R)-1,1-dimetyletyl 6-cyano-5-hydroksy-3-okso-heksanoat (eksempel 1), ca 52 mol, oppløses i 90 liter tetra-hydrof uran og 19 liter metanol under den nitrogene atmosfære. Denne løsningen avkjøles til -85°C og 24 liter av en 50% løsning av metoksydietylboran i tetrahydrofuran tilsettes. Reaksjonsblandingen avkjøles til -97°C og 3,6 kg (126 mol) natriumborhydrid tilsettes i 0,2 kg porsjoner over 3 timer. Reaksjonen holdes mellom -93°C og -85°C i 5 timer, og oppvarmes til romtemperatur og las stå i 10 timer under en nitrogenatmosfære. Reaksjonen avbrytes ved tilsetning av 7,5 liter (118,5 mol) eddiksyre og inndampes ved vakuumdestillasjon til en olje. Resten oppløses ved 40 liter metanol, inndampes ved vakuumdestillasjon, gjenoppløses med 44 liter metanol og rekonsentreres med vakuumdestillasjon og gir en brun olje. Denne oljen tas opp i 90 liter etylacetat og vaskes i 30 liter i deionisert vann. Etylacetatløsningen inndampes med vakuumdestillasjon og gir tittelforbindelsen, [R-,(R<*>, R<*>)]-1,l-dimetyletyl 6-cyano-3,5-dihydroksyheksanoat, som brukes uten videre rensing.
Trinn B: Fremstilling av ( 4R- Cis)- 1, 1- dimetyletvl 6- cyano-metvl- 2, 2- dimetyl- l, 3- dioksan- 4- acetat
Rått [R-(R<*>, R<*>)]-1,l-dimetyletyl 6-cyano-3,5-dihydroksy-heksanoat (ca 50 ml), oppløses i 67,5 liter 2,2-dimetoksy-propan og 38,0 liter aceton. Metansulfonsyre (167 ml) tilsettes, og løsningen røres i to timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av 50 liter vandig bikarbonat og 80 liter etylacetat røres løsningen, sjiktene skilles, og det organiske sjiktet fortynnes med 80 liter heksan. Det organiske sjiktet vaskes to ganger med 100 liter vann. Etter konsentrering ved vakuumdestillasjon gjenoppløses resten i 80 liter varm heksan. Krystaller dannes ved avkjøling og gir 10,1 kilo produkt som et gråhvit fast stoff etter samling ved filtrering og tørking. Dette materialet omkrystalliseres ved oppløsning i 80 liter heptan ved oppvarming til 50°C, langsom avkjøling til 10°C, og oppsamling av produktet ved filtrering. Etter tørking oppnås 9,1 kg (4R-cis)-1,1-dimetyletyl 6-cyanometyl-2, 2-dimetyl-1, 3-dioksan-4-acetat som et gråhvit fast stoff (smp 64,7 - 68°C) med akseptable IR, NMR, C-NMR og analyse.
200 MHz NMR (CDCI3) 5 1,36 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,50 (s, 3H), 1,79 (dt, 1H, J = 2,5 Hz), J = 12,1 Hz), 2,40 (dd, 1H, J = 6,2 Hz, J = 15,4 Hz, 2,5-2,7 (m, 1H), 2,55 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 4,18 (m, 1H), 4,32 (m, 1H).
<13>C-NMR (CDCI3, 50 MHz) 5 19,74, 25,09, 28,24, 29,88, 35,58, 42,50, 65,20, 65,81, 80,87, 99,48, 116,68, 169,75.
GC/MS m/e 254, 198, 154, 138, 120, 59, 57, 43, 41.
Infrarød fourier transformasjons-spektroskopi (FTIR) (KBr) 941,4, 1116,2, 1154,8, 1188,3, 1257,7, 1293,7, 1309,1, 1368,3, 1725,8, 2361,1, 2983,5, 2996,4 cm-<1>.
Eksempel 3
Fremstillin<g>av ( 4R- Cis)- 1, l- dimetyletyl 6-( 2- aminoetyl)- 2, 2-dimetyl- 1, 3- dioksan- 4- acetat
En løsning av (4R-cis)-1,1-dimetyletyl 6-cyanometyl-2,2 - dimetyl-1,3-dioksan-4-acetat (eksempel 2), 8,2 kg (30,5 mol) i 100 liter metanol inneholdende15 kg vandig ammoniakk omsettes med hydrogengass under 50 pund pr. kvadrat tomme (psi) (3,4 atm) ved 3 0°C i nærvær av et slam av 8 kg Raney nikkel dopet med 1% molybden. Etter 6 timer har hydrogenopptaket stoppet, blandingen avkjøles til 20°C, atmosfæren slippes ut og skiftes med nitrogen, og slammet filtreres, konsentreres ved destillasjon og destilleres under vakuum og gir 7,8 kg 96% ren (4R-cis)-1,1-dimetyletyl 6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l, 3-dioksan-4-acetat som en klar olje, kokepunkt 125-135°C 0,5 mm Hg.
200 MHz<X>H-NMR (CDCl3) 1,0-1,2 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,31 (s, 12H), 1,35-1,45 (m, 3H), 2,15 (dd,1H, J = 15,1 Hz, J = 6,2 Hz), 2,29 (dd, 1H, J = 15,1 Hz, J = 7,0 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,82 (m, 1H), 4,12 (m, 1H).
<13>C-NMR (CDCI3, 50 MHz), 6 19,60, 27,96, 30,00, 36,50, 38,25, 39,79, 42,61, 66,08, 67,18, 80,21, 98,35, 169,82.
GC/MS m/e 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 113, 100, 99, 97, 72, 57.
FTIR (ren) 951,6, 1159,9, 1201,1, 1260,3, 1314,3, 1368,3, 1381,2, 1731,0, 2870,3, 2939,8, 2980,9, 3382,2 cm"<1>.
Eksempel 4
(+) 4- Fluor- a- f 2- metyl- 1- oksopropyll- a- okso- N- S- difenyl-benzenbutanamidblandina av fR-( R*, R*) l. [ R-( R*, S*) 1. ( S-( R*.
R*) l og rs-( R*. S*) 1 isomerer
Trinn A: Fremstilling av 4- metyl- 3- okso- N- fenvl- 2-( fenyl-metvlen) pentanamid
En oppslemming av 100 kg 4-metyl-3-okso-N-fenylpentanamid (eksempel A) i 660 kg heksaner behandles med røring under nitrogen med 8 kg S-alanin, 47 kg benzaldehyd, og 13 kg iseddik. Den resulterende oppslemming oppvarmes til tilbakeløp med fjerning av vann i 20 timer. Ytterligere 396 kg heksaner og 3 kg iseddik tilsettes, og tilbakeløpet fortsetter med vannfjerning i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles til 20°C til 25°C, og produktet isoleres ved filtrering. Produktet renses ved oppslemming i heksaner ved 50°C - 60°C, kjøling og filtrering. Produktet oppslemmes to ganger med vann ved 20°C til 25°C, filtreres og tørkes i vakuum og gir 110 kg 4-metyl-3-okso-N-fenyl-2-(fenylmetylen)pentanamid, smp 143,7 til 154,4°C.
Dampfasekromatografi (VPC): 30 meter DB-5 kapillarkolonne 50°C til 270°C ved 15°C/minutt.
19,33 min., 99,7% (flate).
Gasskromatografi/massespektroskopi (GC/MS): M/Z 293 [M]<+>. Kjernemagnetisk resonans (<1>H-NMR):(CDCl3) 6 1,16 (6H, d), 3,30 (1H, quin.), 7,09 (1H, m), 7,28 (5H, m), 7,49 (5H, m), 8,01 (1H, brs).
Trinn B: Fremstilling av (+) 4- fluor- a- f2- metyl- 1- oksopropyl]-å- okso- N- S- difenylbenzenbutanamidblanding av [ R-( R—, R—) 1. fS-( r L , r!) 1 og rS-( R-, S-) 1 isomerer
En løsning av 17,5 kg 3-etyl-5-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-tiazoliumbromid i 300 liter vannfri etanol inndampes ved destillasjon til 275 liter av etanolen. Under en argon atmosfære tilsettes 100 kg (340 mol) 4-metyl-3-okso-N-fenyl-2-(fenylmetylen)pentamid, 47,5 liter (340 mol) trietylamin, og 40 liter (375 mol) 4-fluorbenzaldehyd. Den resulterende løsning røres og oppvarmes ved 75°C til 80°C i 23 timer. Slammet oppløses i 600 liter isopropanol ved 80°C. Den resulterende løsning kjøles langsomt og produktet isoleres ved filtrering. Vasking av fellingen med isopropanol og tørking i vakuum gir 99 kg (±) 4-fluor-a-[2-metyl-1-oksopropyl]-å-okso-N-S-difenylbenzenbutanamidblanding av [R-(R<*>, R<*>)], [R-(R<*>, S<*>)], [S-(R<*>, R<*>)] og [S-(R<*>, S<*>)] isomerer;
smp 206,8°C - 207,6°C.
<1>H-NMR (CDCI3) 5 1,03 (3H, d), 1,22 (3H, d), 2,98 (1H, quin.), 4,91 (1H, d, J = 11 Hz). 5,51 (1H, d, J = 11Hz), 6,98 - 7,43 (12H, m), 8,17 (2H, dd), 9,41 (1H, brs).
Høytrykks væskekromatografi (HPLC):
(Acetonitril:tetrahydrofuran:vann) (40:25:55)
Econosil C185/i 25 cm 1,0 ml/min 254 nm 16,77 min 99,2%
(flate).
Eksempel 5
( 2R- Trans)- 5-( 4- fluorfenvl)- 2-( 1- metvletvl)- N, 4- difenvl- 1-\ 2 -
( tetrahvdro- 4- hydroksv- 6- okso- 2H- pvran- 2- yl) etvll- lH- pyrrol- 3-karboksamid
Metode A
Trinn A: Fremstilling av ( 4R- cis)- 1, 1- dimetvletyl 6- f2[ 2-( 4-fluorfenyl)- 5-( 1- metyletyl)- 3- fenyl- 4-\( fenvlamino) karbonyl] - lH- pyrrol- l- vl] etvll - 2, 2- dimetvl- l, 3- dioksan- 4- acetat
En løsning av (4R-cis)-1,1-dimetyletyl 6-(2-aminoetyl-2 , 2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat (eksempel 3) 1,36 g (4,97 mmol), og (±) 4-fluor-a-[2-metyl-l-oksopropyl]-å-okso-N-S-difenylbenzenbutanamidblanding av [R-(R<*>, R<*>)], [R-(R<*>, S<*>)], [s-(R<*>, R<*>)] og [S-(R<*>, S<*>)] isomerer, (eksempel 4) 1,60 g (3,83 mmol), i 50 ml heptan:toluen (9:1) oppvarmes ved til-bake løp i 24 timer. Løsningen avkjøles litt og 15 ml 2-propanol tilsettes. Blandingen får avkjøle til 25°C og filtreres og gir 1,86 g (4R-cis)-1,1-dimetyletyl 6-[2 [2-(4-fluor-fenyl)-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-l-yl]etyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat som et gult fast stoff.<1>H-NMR (CDCl3, 200 MHz) 6 1 - 1,7 (m, 5H), 1,30 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,53 (d, 6H, J = 7,1 Hz), 2,23 (dd, 1H, J = 15,3 Hz, J = 6,3 Hz), 2,39 (dd, 1H, J = 15,3 Hz, J = 6,3 Hz), 3,5 - 3,9 (m, 3H), 4,0 - 4,2 (m, 2H), 6,8 - 7,3 (m, 14H).
<13>C-NMR (CDC13, 50 MHz) 6 19,69, 21,60, 21,74, 26,12, 27,04, 28,12, 29,95, 36,05, 38,10, 40,89, 42,54, 65,92, 66,46, 80,59, 98,61, 115,00, 115,34, 115,42, 119,52, 121,78, 123,36, 126,44, 128,21, 128,31, 128,52, 128,75, 130,43, 133,01, 133,17, 134,69, 138,38, 141,47, 159,72, 164,64, 169,96.
Trinn B: Fremstilling av ( 2R- Trans)- 5 -( 4 - fluorfenyl)- 2 -( 1-metvletvl)- N, 4- difenyl- 1-\ 2 -( tetrahydro- 4- hvdroksy- 6- okso- 2H-pyran- 2- yl) etyl]- lH- pyrrol- 3- karboksamid
(4R-Cis)-1,1-dimetyletyl 6- [2 [2- (4 - fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-lH-pyrrol-1-yl]etyl]2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat, 4,37 g (6,68 mmol), oppløses i 200 ml tetrahydrofuran, og15 ml 10% saltsyre-løsning tilsettes, og løsningen røres i 15 timer. Til denne løsningen tilsettes natriumhydroksyd (3,6 g), og blandingen røres i 3 0 timer. Reaksjonen stoppes ved tilsetning av 50 ml vann, 90 ml heksan og separasjonen av sjiktene. Det vandige sjikt surgjøres med fortynnet saltsyreløsning, røres i 3 timer og ekstraheres med 150 ml metylacetat. En dråpe konsentrert saltsyre settes til etylacetatløsningen, og løsningen får stå i 18 timer. Løsningen konsentreres i vakuum, og konsentratet gjenoppløses i 50 ml etylacetat og behandles med en dråpe konsentrert saltsyre. Løsningen røres i 2 timer, inndampes i vakuum og gjenoppløses i 3,0 ml toluen. (2R-Trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid (3,01 g) isoleres i to stenger.
Metode B
En løsning av (4R-cis)-1,1-dimetyletyl 6-(2-aminoetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat (eksempel 3) 2,56 g (9,36 mmol), og (±) 4-fluor-a-[2-metyl-1-oksopropyl]-å-okso-N-S-difenylbenzenbutanamidblanding av [R-(R<*>, S<*>)], [R-(R<*>, R<*>)] og [S-(R<*>, S<*>)] isomerer (eksempel 4), 3,00 g (7,20 mmol), i 60 ml hepatan:toluen (9.1) oppvarmes ved tilbakeløp i 24 timer. Løsningen avkjøles og helles i 300 ml tetrahydrofuran og 150 ml mettet ammoniumklorid i vann. Sjiktene adskilles, og det organiske sjiktet settes til 15 ml 10% saltsyreløsning og løsningen røres i 15 timer. Til denne løsningen settes natriumhydroksyd (3,6 g), og blandingen røres i 30 timer. Reaksjonen stoppes ved tilsetning av 50 ml vann, 90 ml heksan, og separasjon av sjiktene. Det vandige sjiktet surgjøres med fortynnet saltsyreløsning, røres i tre time og ekstraheres med150 ml etylacetat. En dråpe konsentrert saltsyre settes til etylacetatløsningen, og løsningen får stå i 18 timer. Løsningen konsentreres i vakuum, og konsentratet gjenoppløses i 50 ml etylacetat og behandles med en dråpe konsentrert saltsyre. Løsningen røres i 2 timer, konsentreres i vakuum og oppløses i 3 ml toluen. (2R-Trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid (2,92 g) isoleres i to stenger.
Fremstilling av utgangsmaterialer
Eksempel A
4- Metyl- 3- okso- N- fenvlpentamid
En trehalset, 12 liters rundkolbe utstyrt med mekanisk rører, termometer og destillasjonsoppsett fylles med 2,6 liter toluen, 1,73 kg (12 mol) metyl 4-metyl-3-oksopentanoat og 72 g (1,18 mol) etylendiamin. Blandingen oppvarmes til 80°C og fylles med 0,49 kg anilin. Blandingen bringes til tilbakeløp og destillsjon starter. Etter 40 minutter fylles ytterligere 0,245 kg anilin, og ved 40 minutters mellomrom innfylles ytterligere to porsjoner anilin (0,245 og 0,25 kg). Destillasjon fortsetter i ytterligere 1 til 5 timer inntil til sammen 985 ml oppløsningsmiddel er fjernet. Løsningen røres ved romtemperatur i 16 timer, og ytterligere 550 ml løsnings-middel fjernes ved vakuumdestillasjon (ved bruk av ca 85 mm Hg). Blandingen avkjøles, og 2 liter vann fylles i for å gi en olje. Blandingen oppvarmes til 40°C, og ytterligere 1,0 liter vann fylles i. Syvhundre liter toluen-vannblanding fjernes ved vakuumdestillasjon (ca 20 ml Hg). To liter vann fylles i, og blandingen får stå i 10 dager. Produktet isoleres ved filtrering og vaskes med tre porsjoner heksan. Tørring i vakuum gir 1,7 kg 4-metyl-3-okso-N-fenylpentanamid som et hydrat, smeltepunkt 46,5°C - 58,8°C.
HPLC: 98,8% - retensjonstid 3,56 minutter. 65/35 acetonitril/- vann på tørr basis.
VPC: 87,6% - retensjonstid 12,43 minutter, også 10,8% anilin (spaltning).

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel I
karakterisert ved behandling av en forbindelse med formel II
hvori R er alkyl med fra ett til ti karbonatomer, allyl eller benzyl, med en forbindelse med formel III
hvori R^ er sink, magnesium eller litium, i et løsnings-middel ved -80°C til romtemperatur, som gir forbindelsen med formel I.
2. Fremgangsmåte for fremstilling ifølge krav 1 av forbindelsen med formel I
karakterisert ved(a) behandling av en forbindelse med formel V
valgt fra, fra gruppen bestående av (S) 4-brom-3-hydroksysmør-syre, etylester, (S) 4-brom-3-hydroksysmørsyre, metylester,(S) 4-brom-3-hydroksysmørsyre, n-butylester, (S) 4-metansulfonyloksy-3-hydroksysmørsyre, etylester, (S) 4-metansulfonyloksy- 3 -hydroksymørsyre, metylester, (S) 4-metansulfonyloksy-3-hydroksysmørsyre, n-butylester, (S)4 -para-toluensulfonyloksy-3-hydroksysmørsyre, etylester, (S )4 -para-toluensulfonyloksy-3-hydroksysmørsyre, metylester og (S) 4-para-toluensulfonyloksy-3 -hydroksysmørsyre, n-butylester, med en forbindelse med formel IV
valgt fra tetraalkylammoniumcyanid, sølvcyanid, kobbercyanid (I), kobbercyanid (II), natriumcyanid og kaliumcyanid, i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av en blanding av etanol-vann, en blanding av dimetylformamid-vann, og en blanding av tetrahydrofuran-vann, ved 0°C til løsningsmidlets tilbake-løpstemperatur som gir en forbindelse med formel II
hvori R er som ovenfor definert; eller eventuelt behandling av en forbindelse med formel VI
hvor R er som ovenfor definert med en forbindelse med formel IV i et løsningsmiddel ved 0°C til løsningsmidlets tilbake-løpstemperatur, som gir en forbindelse med formel II; og (b) behandling av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III
hvori R <2> er litium og et løsningsmiddel valgt fra fra gruppen bestående av tetrahydrofuran, heksaner, dietyleter, tertiærbutylmetyleter, tetrahydrofuran-heksaner, tetrahydrofuran-dietyleter, tetrahydrofuran-tertiærbutylmetyleter, heksaner-dietyleter, heksaner-tertiærbutylmetyleter og dietyleter-tertiærbutylmetyleter, ved -80°C til romtemperatur som gir forbindelsen med formel I.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen med formel IV velges fra gruppen bestående av natriumcyanid og kaliumcyanid.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen med formel V velges fra gruppen bestående av (S) 4-brom-3-hydroksysmørsyre, etylester og (S) 4-para-toluensulfonyloksy-3-hydroksysmørsyre, etylester.
NO941280A 1991-10-11 1994-04-08 Forbedret fremgangsmåte for syntese av (5R)-1,1-dimetyletyl, 6-cyano-5-hydroksy-3-okso-heksanoat NO300208B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/775,162 US5155251A (en) 1991-10-11 1991-10-11 Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
PCT/US1992/008441 WO1993007115A1 (en) 1991-10-11 1992-10-05 Improved process for the synthesis of (5r)-1,1-dimethylethyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO941280L NO941280L (no) 1994-04-08
NO941280D0 NO941280D0 (no) 1994-04-08
NO300208B1 true NO300208B1 (no) 1997-04-28

Family

ID=25103514

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO941280A NO300208B1 (no) 1991-10-11 1994-04-08 Forbedret fremgangsmåte for syntese av (5R)-1,1-dimetyletyl, 6-cyano-5-hydroksy-3-okso-heksanoat

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5155251A (no)
EP (1) EP0643689B1 (no)
JP (2) JP3241723B2 (no)
AT (1) ATE175190T1 (no)
AU (1) AU667320B2 (no)
CA (1) CA2116973C (no)
DE (1) DE69228073T2 (no)
DK (1) DK0643689T3 (no)
ES (1) ES2129457T3 (no)
FI (1) FI941632A0 (no)
MX (1) MX9205824A (no)
NO (1) NO300208B1 (no)
PT (1) PT100943B (no)
SG (1) SG46599A1 (no)
WO (1) WO1993007115A1 (no)
ZA (1) ZA927793B (no)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5245047A (en) * 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
JP3171931B2 (ja) * 1992-06-02 2001-06-04 高砂香料工業株式会社 （Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル及びその製造方法
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
GB9512837D0 (en) * 1995-06-23 1995-08-23 Zeneca Ltd reduction of ketone groups
HRP960312B1 (en) 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
US5908953A (en) * 1996-12-18 1999-06-01 Mitsubishi Chemical Corporation Method for producing (R)-4-cyano-3-hydroxybutyric acid lower alkyl ester
JPH11171850A (ja) * 1997-12-12 1999-06-29 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 酪酸エステル誘導体の製造方法
NZ504346A (en) 1997-12-19 2001-11-30 Warner Lambert Exp Ltd Process for the synthesis of 1,3-diols characterised by either reconcentration step with either trialkylborane or dialkylalkoxyborane or a mixture of both trialkylborane and dialkylalkoxyborane
HUP0103659A3 (en) * 1998-04-30 2003-01-28 Kaneka Corp Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives
DE69942897D1 (de) * 1998-08-05 2010-12-09 Kaneka Corp Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 2-Ä6-(Hydroxymethyl)-1,3-Dioxan-4-ylÜ-Essigsäure-Derivate
KR100313668B1 (ko) 1999-02-03 2001-11-26 박영구 (ｒ)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르의 제조방법
HU227840B1 (en) * 1999-05-06 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them
AU5104300A (en) 1999-06-04 2000-12-28 Kaneka Corporation Processes for the preparation of 5-hydroxy-3-oxopentanoic acid derivatives
US20040063969A1 (en) * 1999-10-18 2004-04-01 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
HUP0203708A3 (en) 1999-12-17 2003-11-28 Warner Lambert Res & Dev Ie A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt
MXPA02004082A (es) * 1999-12-17 2002-10-11 Warner Lambert Res & Dev Un proceso para producir calcio de atorvastatin cristalino.
CN100368386C (zh) * 2000-05-31 2008-02-13 中国医学科学院药物研究所 （±）对氟-2-（2-甲基-丙酰基）-4-氧-n，3-二苯基-苯丁酰胺的合成方法以及其中的中间体
CN101250133B (zh) * 2000-05-31 2010-06-09 中国医学科学院药物研究所 (±)对氟-2-(2-甲基-丙酰基)-4-氧-n，3-二苯基-苯丁酰胺的合成方法以及其中的中间体
EP1734034A3 (en) 2001-01-09 2007-01-03 Warner-Lambert Company LLC Carboxylic acid salts of beta-alanine esters or -amides
US6476235B2 (en) 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) * 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
MXPA03010266A (es) * 2001-06-29 2004-03-10 Warner Lambert Co Formas cristalinas de la sal de calcio del acido [r-(r*, r*)]-2 -(4-fluorofenil)-¦, d-dihidroxi-5 -(1-metiletil)-3 -fenil-4- [(fenilamino) carbonil ]-1h- pirrol-1-heptanoico (2:1) (atorvastatin).
HRPK20040119B3 (en) 2001-07-06 2006-07-31 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of statin derivatives especially 7-amino 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, and intermediates thereof
PL366610A1 (en) 2001-07-06 2005-02-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives via 6-cyano syn 3,5-dihydroxy hexanoic acid derivatives
HRP20040117A2 (en) 2001-07-06 2004-10-31 Teva Pharma Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, intermediates thereof and methods for their preparation
PL368647A1 (en) 2001-07-30 2005-04-04 Dr.Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium
JP4765217B2 (ja) * 2001-07-30 2011-09-07 住友化学株式会社 （ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシブタン酸エステルの製造法
PE20030324A1 (es) * 2001-07-31 2003-04-03 Warner Lambert Co Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina
US7563911B2 (en) * 2001-08-31 2009-07-21 Morepen Laboratories Ltd. Process for the preparation of amorphous atorvastin calcium salt (2:1)
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
KR100849880B1 (ko) * 2001-12-20 2008-08-01 주식회사 중외제약 광학활성 2-[6-(치환된 알킬)-1,3-디옥산-4-일]아세트산유도체의 신규 제조 방법
CZ296967B6 (cs) 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
DE10212492B4 (de) * 2002-03-21 2012-02-02 Daimler Ag Kolbenpumpe
WO2004014896A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
CA2493941A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Codexis, Inc. Enzymatic processes for the production of 4-substituted 3-hydroxybutyric acid derivatives
WO2004022053A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-18 Morepen Laboratories Limited Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
MXPA05011013A (es) * 2003-04-14 2005-12-12 Warner Lambert Co Procedimiento para preparar la fenilamida del acido 5-(4-fluorofenil) -1-[2- ((2r, 4r)- 4-hidroxi-6 -oxo-tetrahidropiran -2-il) etil]-2 -isopropil-4 -fenil-1h- pirrol -3-carboxilico.
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040242673A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-02 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) * 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
CN101318923A (zh) * 2003-09-17 2008-12-10 沃尼尔·朗伯有限责任公司 [R－(R*,R*)]－2－(4－氟苯基)－β,δ－二羟基－5－(1－甲基乙基)－3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基]－1H－吡咯－1－庚酸的结晶形式
WO2005026107A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-24 Biocon Limited Novel process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate
AU2004309313A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-14 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparing amorphous (4R-cis)-6-[2-[3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)-pyrrol-1-yl]-ethyl]-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxane-4-yl-acetic acid
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
DK1727795T3 (da) 2004-03-17 2012-04-16 Ranbaxy Lab Ltd Fremgangsmåde til fremstillingen af atorvastatin-calcium i amorf form
MXPA06011987A (es) * 2004-04-16 2007-01-16 Pfizer Prod Inc Procedimiento para formar calcio de atorvastatina amorfa.
ES2739493T3 (es) 2004-05-05 2020-01-31 Pfizer Prod Inc Formas de sal de de atorvastatina con benetamina
SI1771455T1 (sl) * 2004-07-16 2016-09-30 Lek Pharmaceuticals D.D. Oksidacijski razgradni produkti atorvastatin kalcija
CA2754932C (en) 2004-07-20 2014-04-01 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
CA2578722C (en) * 2004-08-27 2010-02-02 Biocon Limited Process for atorvastatin calcium amorphous
AU2005298383A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-04 Warner-Lambert Company Llc Process for forming amorphous atorvastatin
WO2006054308A2 (en) 2004-11-22 2006-05-26 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable atorvastatin formulations
EP1819319A1 (en) * 2004-12-02 2007-08-22 Warner-Lambert Company LLC Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same
WO2007029216A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Preparation of an atorvastatin intermediate
US20090221852A1 (en) * 2005-09-09 2009-09-03 Pfizer Inc. Preparation of an Atorvastatin Intermediate
US20090216029A1 (en) * 2005-09-16 2009-08-27 Yatendra Kumar Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
US8084488B2 (en) * 2005-11-21 2011-12-27 Pfizer Inc. Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid magnesium
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
WO2008042876A2 (en) 2006-10-02 2008-04-10 Codexis, Inc. Compositions and methods for producing stereoisomerically pure statins and synthetic intermediates therefor
WO2008053312A2 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 Cadila Pharmaceuticals Limited Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its intermediate
WO2008059366A2 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of cis-1, 3-diols from the corresponding beta-hydroxy ketones employing microbial ketone reductases
US7834195B2 (en) * 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
WO2009013633A2 (en) * 2007-07-20 2009-01-29 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous coprecipitates of atorvastatin pharmaceutically acceptable salts
US8642783B2 (en) 2007-08-03 2014-02-04 Pfizer Inc. Process for preparing chiral compounds
EP2075246A1 (en) 2007-12-27 2009-07-01 M. J. Institute of Research A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
GB2474687A (en) * 2009-10-23 2011-04-27 Phoenix Chemicals Ltd A continuous process for the production of (R)-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoic acid tert-butyl ester (and derivatives)
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
MX2013002674A (es) 2010-09-09 2013-06-13 Dsm Sinochem Pharm Bv Sales de esteres de acido 7-amino-3,5-dihidroxiheptanoico.
EP2726456A1 (en) 2011-07-01 2014-05-07 DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium
CN102766072B (zh) * 2012-08-07 2013-12-25 浙江宏元药业有限公司 一种制备阿托伐他汀钙手性侧链的方法
CN103145584B (zh) * 2013-03-05 2015-08-26 复旦大学 一种合成(3r,5r)-3,5-二羟基-6-氰基己酸酯的方法
CN106397241A (zh) * 2016-08-23 2017-02-15 杨锋 一种4‑甲基‑3‑氧代‑n‑苯基戊酰胺的绿色环保后处理方法
CN108033899B (zh) * 2017-12-06 2020-04-10 浙江科技学院 一种(r)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4611067A (en) 1985-01-31 1986-09-09 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE3741509A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
US5155251A (en) 1992-10-13
DK0643689T3 (da) 1999-08-30
CA2116973A1 (en) 1993-04-15
JP2002030060A (ja) 2002-01-29
JP3241723B2 (ja) 2001-12-25
SG46599A1 (en) 1998-02-20
PT100943A (pt) 1993-10-29
FI941632A7 (fi) 1994-04-08
ZA927793B (en) 1994-04-11
DE69228073T2 (de) 1999-06-10
NO941280L (no) 1994-04-08
AU2764192A (en) 1993-05-03
NO941280D0 (no) 1994-04-08
DE69228073D1 (de) 1999-02-11
PT100943B (pt) 1999-07-30
ATE175190T1 (de) 1999-01-15
WO1993007115A1 (en) 1993-04-15
EP0643689B1 (en) 1998-12-30
JP3429500B2 (ja) 2003-07-22
JPH07500105A (ja) 1995-01-05
FI941632L (fi) 1994-04-08
FI941632A0 (fi) 1994-04-08
MX9205824A (es) 1993-04-01
CA2116973C (en) 2004-09-21
EP0643689A1 (en) 1995-03-22
ES2129457T3 (es) 1999-06-16
AU667320B2 (en) 1996-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300208B1 (no) Forbedret fremgangsmåte for syntese av (5R)-1,1-dimetyletyl, 6-cyano-5-hydroksy-3-okso-heksanoat
EP0330172B1 (en) Improved process for trans-6-[2-(substituted-pyrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
EP0915866B1 (en) Improved process for the synthesis of protected esters of (s)-3,4-dihydroxybutyric acid
US5245047A (en) Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
RU2269515C2 (ru) Способ синтеза аторвастатина и промежуточный фенилборонат (варианты)
FI108539B (fi) Parannettu menetelmä (4R-cis)-1,1-dimetyylietyyli-6-syanometyyli-2,2-dimetyyli-1,3-dioksaani-4-asetaatin syntetisoimiseksi
US5097045A (en) Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US6919484B2 (en) Method for incorporation of pentafluorosulfanyl (SF5) substituents into aliphatic and aromatic compounds
ES2381473T3 (es) Procedimiento para la preparación de atorvastatina cálcica en forma amorfa
CZ285554B6 (cs) Způsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-onu
US9919994B2 (en) Alpha-halotetramethycyclohexanone, a method for the preparation thereof, and a method for the preparation of a (2,3,4,4-tetramethylcyclopentyl)methy carboxylate compound
US20130197243A1 (en) Salts of 7-amino-3,5-dihydroxyheptanoic acid esters
JP3101012B2 (ja) ２−アリール−５−（トリフルオロメチル）ピロール化合物の製造方法
NO177566B (no) Nye 1,3-dioksan-derivater
KR0137884B1 (ko) 콜레스테롤 합성 억제제인 트란스-6-[2-(치환-피롤-1-일)알킬] 피란-2-온의 개량된 제조 방법
NO177423B (no) Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese
KR20010014531A (ko) 엔-[1-클로로-1-(퍼플루오로알킬)메틸]아릴이미도일클로라이드 화합물로부터 2-아릴-5-(퍼플루오로알킬)피롤화합물의 제조 방법
NO177706B (no) Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2- (substituert-pyrrol-yl) alkylÅ pyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese
CZ2000753A3 (cs) Způsob přípravy 2-aryl-5- (perfluoroalkyl)pyrrolových sloučenin z N-[lchloro-1- (perfluoroalkyl)methyl]arylimidoylchloridových sloučenin

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees