[go: up one dir, main page]

NO315608B1 - Tiazolinsyre-derivater, anvendelse av dem og farmasöytiske preparater inneholdende dem - Google Patents

Tiazolinsyre-derivater, anvendelse av dem og farmasöytiske preparater inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO315608B1
NO315608B1 NO19984508A NO984508A NO315608B1 NO 315608 B1 NO315608 B1 NO 315608B1 NO 19984508 A NO19984508 A NO 19984508A NO 984508 A NO984508 A NO 984508A NO 315608 B1 NO315608 B1 NO 315608B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
iron
formula
compound according
mmol
mixture
Prior art date
Application number
NO19984508A
Other languages
English (en)
Other versions
NO984508L (no
NO984508D0 (no
Inventor
Raymond J Bergeron Jr
Original Assignee
Univ Florida
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Florida filed Critical Univ Florida
Publication of NO984508D0 publication Critical patent/NO984508D0/no
Publication of NO984508L publication Critical patent/NO984508L/no
Publication of NO315608B1 publication Critical patent/NO315608B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/04—Chelating agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye tiazolinsyrer og derivater derav nyttige som chelatdannere for treverdige metaller for terapeutiske anvendelser, anvendelse av dem og farmasøytiske preparater inneholdende dem..
Mens mange organismer er auxotrofiske for Fe(lll) på grunn av hydroksyk-dets uopptøselighet (KsP = 1 x 10"<38>) [Acc.Chem. Res., Bd. 12, Raymond et al., "Coordination Chemistry and Microbial Iron Transport", s. 183-190 (1979)] dannet under fysiologiske betingelser, har naturen utviklet ganske sofistikerte lagrings- og transportsystemer for jern. Mikroorganismer benytter lavmolekylære vektligander, sideroforer, mens eukaryoter tenderer til å benytte proteiner til å transportere jern, for eksempel transferrin, og til å lagre jern, for eksempel ferritin [Trends in Biochem. Sei., bd. 11, Bergeron, "Iron: A Controlling Nutrient in Proliferative Processes," s. 133-136 (1986)].
Jernmetabolisme i primater kjennetegnes ved en svært effektiv resirkuleringsprosess uten spesifikk mekanisme for å eliminere dette overgangs-metall [Clin. Physiol. Biochem. bd. 4, Finch et al., "Iron Metabolism," s. 5-10
(1986); Ann. Rev. Nutri., bd. 1, Hallberg, "Bioavailability of Dietary Iron in Man", s. 123-147 (1981); N. Engl. J. Med., bd. 306, Finch et al., "Perspectives in Iron Metabolism,", s. 1520-1528 (1982); og Medicine (Baltimore), bd. 49, Finch et al., "Ferrokinetics in Man", s. 17-53 (1970)]. Fordi det ikke kan renses effektivt, fører innføringen av "overskuddsjern" i denne lukkede metaboliske sløyfe til kronisk overbelastning og til slutt til peroksydativ vevsskade [The Molelcutar Basis of Blood Diseases, Seligman et al., "Molecular Mechanisms of Iron Metabolism", s. 219 (1987); Biochem, J. bd. 229, 0'Connell et al., "The Role of Iron in Ferritin-and Haemosiderin-Mediated Lipid Peroxidation in Liposomes," s. 1315-139
(1985); og J.Biol.Chem., bd. 260, Thomas et al., "Ferritin and Superoxide-Dependent Lipid Peroxiation", s. 3275-3280 (1985)]. Det kan være flere årsaker til "jernoverbelastning", f.eks. diett med mye jern, akutt jernopptak eller dårlig absorpsjon av metallet. I hver av disse situasjoner kan pasienten behandles ved phlebotomia [Med, Clin. N.Am., bd. 50, Weintraub et al,. "The Treatment of Hemokromatosis by Phlebotomy", s. 1579-1590 (1966)]. Det er imidlertid jern-overbelastnings-syndromer etter kronisk transfusjonsterapi, f.eks. aplastisk anemi og thalassemia hvor phlebotomia ikke er mulig [Iron in Biochemistry and Medicine, bd. II, Hoffbrand, 'Transfusjon Siderosis and Chelation Therapy," s. 499 (London, 1980)]. Pasienten kan ikke årerlates, ettersom det opprinnelige overskudd av jern er de transkondenserte røde blodceller; således er det eneste alternativ chelateringsterapi. For å være terapeutisk effektiv, må imidlertid en chelator være i stand til å fjerne et minimum på mellom 0,25 og 0,40 mg Fe/kg pr. dag [Semin. Hematol., bd. 27, Brittenham, "Pyridoxal Isonicotinoyl Hydrazone: An Effective Iron-Chelator After Oral Administration," s. 112-116 (1990)].
Selv om det er gjort betydelige anstrengelser i utviklingen av nye terapeutiske midler for å behandle thalassemia, er den subkutane (sc) infusjon av desferrioksamin B, en heksakoordinat-hydroksamat-jernchelator frembrakt av Streptomyces pilosus [Heiv. Chim., Acta, bd. 43, Bickel et al., "Metabolic Properties of Actinomycetes. Ferrioxamine B," s. 2129-2138 (1960)], fremdeles den foretrukne protokoll. Selv om medikamentets effektivitet og langtidsvirkning er veldokumentert, har det flere svakheter i forbindelse med lav effektivitet og marginal oral aktivitet.
Selv om mange syntetiske jemchelatorer har vært gjenstand for studier i de senere år som potensielle oralt aktive terapeutiske midler, for eksempel pyridoksyl-isonikotinoylhydrazon (PIH) [FEBS Lett. bd. 98, Ponka et al., "Mobilization of Iron from Reticulocytes: Identification of Pyridoxal Isonicotinoyl Hydrazone as a New Iron Chelating Agent," s. 317-321 (1979)], hydroxypyridone [J. Med. Chem., bd. 36, Uhlir et al., "Specific Sequestering Agents for the Actinides. 21. Synthesis and Initial Biological Testing of Octadentate Mixed Catecholate-hydroxypyridinonate Ligands," s. 504-509 (1993); og Lancet, bd. 1, Kontoghiroghes et al., "1,2-Dimethyl-3-hydroxypyrid-4-on, an Orally Active Chelator for the Treatment of Iron Overload", s. 1294-1295 (1987) og bis(o-hydrozybenzyl)-etylendiamindieddik-syre- (HBED) analoger [Ann. N.Y. Acad. Sei. bd. 612, rady et al., "HBED: A Potential Oral Iron Chelator", s. 361-368 (1990)]; er så langt ingen blitt funnet å være fullstendig tilfredsstillende. Det er interessant at sideroforene har blitt viet så godt som ingen oppmerksomhet i denne forskning. Evalueringen av dem som midler til å rense bort jern har ikke på noen måte vært like stor som graden av isolering og strukturell belysning. Inntil nylig har, bortsett fra DFO, bare to av noen hundre identifiserte sideroforer blitt undersøkt i dyremodeller: enterobactin [Gen. Pharmac., bd. 9, Guterman et al., "Feasibility of Enterochelin as an Iron-Chelating Drug: Studies with Human Serum and a Mouse Modell System," s. 123-127 (1978)] og rhodotorulsyre [J. Pharmacol. Exp.Ther. bd. 209, Grådy et al., "Rhodotorulic Acid .Investigation of its Potential as an Iron-Chelating Drug," s. 342-348 (1979). Mens førstnevnte bare var marginalt mer effektivt i det å rense bort jern, var den sistnevnte forbindelse forholdsvis aktiv. Begge disse cykliske sideroforer oppviste dessverre uakseptabel toksisitet, og ingen av dem hadde noen oral aktivitet. De ble oppgitt, ettersom det kunne velges blant en rekke syntetiske chelatorer med like utilfredsstillende egenskaper.
US-patent nr. 4 406 905 og Bergeron et al., J. Med. Chem. bd, 34, nr. 7, s. 2072-2078 (1991), hvis hele innhold og beskrivelse begge er inntatt heri ved referanse, beskriver at desferritiocin og visse 2-pyridyf-2-tiazo!in-4-karboksylsyrer og derivater derav et nyttige ved behandling av tilstander med jernoverbelastning.
Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å frembringe nye tiazolinsyrer og derivater derav som, på grunn av andre volumer ved fordeling til pasienter og andre lipofilisiteter enn derivatene ifølge tidligere teknikk, gir evnen til å kontrollere de farmakokinetiske egenskaper og toksisitetene ved medikamentene.
Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å frembringe nye farma-søytiske preparater, hvilke kan anvendes for behandling av humane og ikke-humane dyr som har behov for terapi og som innebærer forebygging av avsetning av treverdige metaller og forbindelser derav i vev derav, samt elimineringen av slike metaller og forbindelser fra systemer som er overbelastet med samme.
Ovennevnte og andre formål realiseres ved foreliggende oppfinnelse, idet én utførelsesform angår forbindelser med formlene:
hvor Ri og R2 kan være de samme eller forskjellige og representerer H, C1-C4-alkyl eller hydrokarbylfenylalkyl med opptil 14 karbonatomer, og for Formel VII er R3 C1-C4- alkyl eller hydrokarbylfenylalkyl med opp til 14 karbonatomer;
x er 0-15, hvori for Formlene IX, X og XI kan R1-R3 være like eller forskjellige, og representere H, Ci-C4-alkyl eller hydrokarbylfenylalkyl med opp til 14 karbonatomer, og
y er 0-10;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller kompleks derav.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er et farmasøytisk preparat i enhetsdoseform omfattende en terapeutisk effektiv mengde av den ovennevnte forbindelse og en farmasøytisk akseptabel bærer for dette.
Et ytterligere aspekt vedrører anvendelse av de ovennevnte forbindelser til fremstilling av et farmasøytisk preparat for forebygging eller behandling av en patologisk tilstand hos et humant eller ikke-humant dyr og som står i forbindelse med et overskudd av et treverdig metall, ion eller forbindelse derav.
Foreliggende oppfinnelse er basert på den oppdagelse at forbindelser med ovennevnte formler VII, IX, X og XI er verdifulle bioaktive chelatorer eller kompleksdannere for treverdige metaller så som Fe, Al og Cr. De kan administreres til humane og ikke-humane pattedyr for å forhindre avsetning av for eksempel jern i vevet hos individene. De er også nyttige for å eliminere for eksempel jern fra slike pattedyr som for eksempel lider av haemochromatosis, haemosiderosis samt cirrhosis. De finner også anvendelse i dialyse, encephalogenpati, osteomalacia og Alzheimers sykdom.
Forbindelsene med formlene nevnt ovenfor er kjennetegnet ved det asymmetriske karbonatom merket med en asterisk (<*>). Bindingene som omgir disse karbonatomer er anordnet tetrahedrisk, og substituentene således bundet til de asymmetriske karbonatomer er i faste posisjoner. Forbindelsene med formlene nevnt ovenfor representerer optiske antipoder som enten har (S)- eller (R)-konformasjon, som vist i (i) og (ii) i det følgende:
Foretrukne utførelsesformer fremgår av kravene 2-5.
Eksempler på forbindelsene er 2-(2 -hydroksynaft-1'-yl)-i<42->tiazolin-(4R)-karboksylsyre; 2-(2'-hydroksynaft-1 '-yl)-A2-tiazolin(4S)-karboksylsyre; 2-(3'-hydroksynatf-2,-yl)-A2-tiazolin-(4R)-karboksylsyre og 2-{3,-hydroksynaft-2'-yl)-A2-tiazolin-(4S)-karboksylsyre.
Oppfinnelsen omfatter også farmasøytisk akseptable salter av kar-boksyisyrene med formel VII-XI Således kommer slik saltdannelse i betraktning når det gjelder ammoniumsalter og metallsalter så som alkalimetall- ogiord alkalimetallsalter, f. eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, så vel som toverdige metallsalter så som sinksalter og salter med egnede organiske aminer, spesiflt alifatiske, cykloalifatiske, cykloalrfatisk-alifatiske eller aralifatiske primære, sekundære eller tertiære mono-, di- eller poly-aminer samt heterocykliske baser. Slike aminer er eksempelvis lavere alkylaminer, så som trietylamin, hydroksy-lavere alkylaminer, så som 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tri s-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av karboksylsyrer, så som 1-etylpiperidin, cykloalkylaminer, så som dicykloheksylamin eller benzylaminer, så som N.N-dibenzyl-etylendiamin, samt baser av pyridintypen, eksempelvis pyridin, kollidin etler kinolin. Ytterligere salter omfatter interne salter (zwitterioniske former av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse), hvor en basisk gruppe, med eksempelvis det basiske nitrogenatom tilstede i pyridinringen, er protonert ved et hydrogenion som stammer fra en syregruppe i molekylet.
På grunn av deres høye oppløselighet og den gode tolererbarhet, kan metallion-komplekser av forbindelser med ovennevnte formel, spesielt med egnede paramagnetiske og/eller radioaktive metaller, anvendes som kontrast-midler i diagnostisk medisin, eksempelvis røntgen, radionuclid, ultralyd og/eller diagnostikk med magnetisk resonans.
Fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor X = 0 er beskrevet i J. Med. Chem. 1996, 39,1575-1581 av oppfinneren i foreliggende søknad.
De andre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles analogt med disse forbindelser.
Salter av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på en måte som i seg selv er kjent. Salter av forbindelser som har sure grupper kan således dannes for eksempel ved behandling med metallforbindelser så som alkalimetallsalter av egnede organiske karboksylsyrer, eksempelvis natriumsaltet av oc-etylkapronsyre eller med uorganiske alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter, eksempelvis natriumhydrogenkarbonat eller med ammoniakk eller et egnet organisk amin, idet det fortrinnsvis bare anvendes støkiometriske mengder eller bare et lite overskudd av det saltdannende middel. Syreaddisjonssalter av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse oppnås på vanlig måte, eksempelvis ved behandling med en syre eller en egnet anionbytte-reagens. Interne salter av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse (zwitterioniske former) kan eksempelvis dannes ved at forbindelsene eller salter så som syreaddisjonssalter, nøytraliseres til det isoelektriske punkt, eksempelvis med svake baser, eller ved behandling med flytende ionebyttere.
Salter kan omdannes på vanlig måte til de frie forbindelser: metall- og ammoniumsalter kan omdannes til de frie forbindelser, eksempelvis ved behandling med egnede syrer og syreaddisjonsnsalter, eksempelvis ved behandling med et egnet basisk middel.
Utgangsmaterialene er kommersielt tilgjengelige og/eller er kjente eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter.
Racematet kan spaltes på en måte som i seg selv er kjent, eksempelvis etter omdannelse av de optiske antipoder til diastereoisomerer, eksempelvis ved omsetning med optisk aktive syrer eller baser.
De farmakologisk akseptable forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksempelvis anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en effektiv mengde av den aktive substans sammen eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk akseptable bærere.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen er de som er egnet for enteral, så som oral, administrering og for parenteral, så som subkutan, administrering til varmblods-dyr, spesielt mennesker, og som inneholder den farmakologisk aktive substans i seg selv eller sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer. Dosen med den aktive substans er avhengig av arten av varmblods-dyret og av varmblods-dyrets alder og individuelle tilstand, sykdommen som skal behandles, samt av administreringsmåten.
De nye farmasøytiske preparater inneholder fra omtrent 10% til omtrent 95%, og fortrinnsvis fra omtrent 20% til omtrent 90% av den aktive substans. Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis være i enhetsdoseform, så som drasjeer, tabletter, kapsler, suppositorier eller ampuller, og kan inneholde fra omtrent 0,1 g til omtrent 3,0 g, og fortrinnsvis fra omtrent 0,3 g til omtrent 1,0 g av den aktive bestanddel.
De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles på en måte som i seg selv er kjent, eksempelvis ved hjelp av konvensjonell blanding, granulering, konfeksjonering, løsnings- eller lyofiliseringsprosesser. Farmasøytiske preparater for oral anvendelse kan oppnås ved å kombinere den aktive substans med én eller flere faste bærere, om ønsket, granulering av den resulterende blanding og bearbeiding av blandingen eller granulatet, om ønsket eller om nødvendig, etter tilsetning av egnede hjelpemidler, for å danne tabletter eller drasjékjerner. Derved kan de også inntas i plastbærere, som frigjør de aktive substanser eller gjør at de kan innblandes i kontrollerte mengder.
Egnede bærere er spesielt fyllmidler så som guartyper, eksempelvis laktose, sakkarose, mannitol eller sorbitol, celluloseopreparater og/eller kalsiumfosfater, eksempelvis trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, samt bindemidler så som stivelser, eksempelvis mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natrium-arboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon og/eller, om ønsket, desintegreirngsmidler så som de ovennevnte stivelser samt karboksymetyistivelse, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt derav, så som natriumalginat. Hjelpemidler er spesielt flytreguleringsmidler og smøremidler, eksempelvis silika, talk, stearinsyre eller salter derav så som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol. Drasjékjerner gis egnede belegg som, om ønsket, er resistente mot magesaft, idet det bl.a. anvendes konsentrerte sukkerløsninger som eventuelt inneholder gummiarabicum, talk, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakk-løsninger i egnede organiske løsemidler eller løsemiddelblandinger eller, for fremstilling av belegg som er resistente mot magesaft, løsninger av egnede cellulosepreparater så som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetyl-elluloseftalat. Fargesubstanser eller pigmenter kan settes til tabletten eller drasjebeleggene, eksempelvis for identifikasjonsformål eller for å indikere forskjellige doser med aktiv substans.
Andre oralt administrerbare farmasøytiske preparater er tørrfylte kapsler fremstilt av gelatin, samt myke, forseglede kapsler fremstilt av gelatin og en mykner så som glycerol eller sorbitol. De tørrfylte kapsler kan inneholde den aktive bestanddel i form av et granulat, eksempelvis i blanding med fyllmidler så som maisstivelse, bindemidler og/eller glidemidler så som talk eller magnesium-stearat og eventuelle stabilisatorer. (myke kapsler oppløses eller suspenderes den aktive bestanddel fortrinnsvis i egnede væsker eller voksholdige substanser så som fettholdige oljer, paraffinolje eller polyetylenglykoler, idet det også er mulig å tilsette stabilisatorer.
Andre former for oral administrering er eksempelvis siruper fremstilt på vanlig måte og som inneholder den aktive bestanddel i for eksempel suspendert form og i en konsentrasjon på omtrent fra 5% til 20% og fortrinnsvis omtrent 10% eller lignende konsentrasjon, som tilveiebringer en egnet enkeltdose når den administreres eksempelvis i mengder på 5 eller 10 ml. Også egnet er eksempelvis pulveriserte eller flytende konsentrater for fremstilling av ristede blandinger (shakes), eksempelvis melk. Slike konsentrater kan også være pakket i enkelt— doseenheter.
Spesielt egnede doseformer for parenteral administrering er sterile, vandige løsninger av en aktiv bestanddel i vannløselig form, eksempelvis et vannløselig salt eller sterile, vandige injeksjonssuspensjoner som inneholder viskositetsøkende substanser, eksempelvis natrium-karboksymetyicellulose, sorbitol og/eller dekstran, og eventuelt stabilisatorer. I tillegg kan den aktive bestanddel, med eller uten hjelpemidler, også være i lyofilisert form og brakt i løsning før parenteral administrering ved tilsetning av egnede løsemidler.
Oppfinnelsen angår også preparater for diagnostiske formål som inneholder et egnet metallkompleks av en forbindelse med formelen hvor Ri har de ovennevnte betydninger, R2 representerer hydroksy, og R3 representerer en gruppe med formelen -N^Rs), hvor R* representerer hydroksy og R5 har ovennevnte betydninger, fortrinnsvis i form av en vandig løsning eller i form av et tørt preparat.
Gjenstanden for oppfinnelsen kan anvendes for behandling av patologiske tilstander hos et pattedyr, spesielt menneske, så som det som er beskrevet ovenfor, i sammenheng med et overskudd av et treverdig metallkation, så som aluminium eller spesielt jern(lll), i kroppen, og fremgangsmåten består i å administrere, fortrinnsvis oralt, en profylaktisk eller terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formelen eller av et farmasøytisk akseptabelt salt derav. For dette formål blir det spesielt anvendt de ovennevnte farmasøytiske preparater, en daglig dose på fra omtrent 100 mg til omtrent 2000 mg, og fortrinnsvis fra omtrent 300 mg til omtrent 1000 mg, av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som administreres til et varmblodig dyr med en kroppsvekt på omtrent 70 kg. Dosen kan administreres oralt i flere, eksempelvis tre, individuelle doser. For systemisk, for eksempel subkutan, administrering, foretrekkes de mer vannløselige saitformer av forbindelsene med formelen, for eksempel natriumsaltet, eksempelvis oralt eller alternativt subkutant.
De følgende eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen, men skal ikke oppfattes som en begrensning av denne. Temperaturer er angitt i grader Celsium.
Fremstilling av medikamenter
Medikamentløsninger bie fremstilt i 60% vann, 40% Cremophor RH-40-
EKSEMPEL 1
2-( 2'- Hvdroksvnaft- 1 ,- vh- A2- tiazolin- f4RVkarboksvlsvre ( 4 )
En blanding av 14 (10,11 g, 47,0 mmol) og L-cystein (11,39 g, 94,0 mmol) i metanol (670 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 46 timer under nitrogen. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert. Resten ble tatt opp i aceton (100 ml)
Det utfelte ammonrumsalt av 4 ble filtrert fra, vasket med aceton (100 ml) og deretter tatt opp i 0,5 N saltstyre (200 ml). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). Det organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert, noe som ga 3,86 g (30%) av 4 i form av gule krystaller, sm.p. 150-151 °C. IR (KBr): 1720 (C=0), 1615 (C=C), 1460 (C-H)cm"<1>. <1>H NMR (DMSO-d6): 5 8,13 (d, 1 ar-om H), 7,92 (d, 1 arom H), 7,85 (d, 1 arom H), 7,50 (m, 1 arom H), 7,36 (m, 1 arom H), 7,23 (d, 1 arom H), 5,45 (dd, 1 CH), 3,82 (dd, !4 CH2, Jgem= 12 Hz, Jvic = 9 Hz), 3,73 (dd, Vi CH2. Jvic = 8 Hz), <1>H NMR: (CD3OD); 8 8,25 (d, 1 H, J = 9 Hz),
7,78-7,87 {m, 2 H), 7,46-7,51 (m, 1 H), 7,32-7,36 (m 1 H), 7,15 (d, 1 H, J=9 Hz), 5,45 (dd, 1 H), 3,77-3,90 (m, 2 H), <13>C NMR (CD3OD): 5 173,9 (C = N)* , 173,6 (C=0)\ 157,8 (arom CO), 134,4 (arom CH), 133,4 (arom C), 129,7 (arom CH) 129,6 (arom C), 128,4 (arom CH), 124,6 (arom CH), 124,5 (arom CH), 119,7 (arom CH), 111,9 (arom C), 76,4 (CH), 36,6 (CH2) {\ kan byttes ut). MS (Cl, NH3): m/z (%) = 274[M + 1]{75), 187 (100). Anal. (CuHnNOaS) C, H, N, S.
EKSEMPEL 2
2-( 2'- Hvdroksvnaft- 1 '- vn- A2- tiazolin-( 4SVkarboksvlsvre ( 51
Forbindelse 5 ble fremstilt fra D-cystein og 14 ved anvendelse av fremgangsmåten for 4. <1>H NMR (CD3OD) for 5 er identisk med det for 4. HRMS (FAB, m-nitrogenzylalkohol): beregnet, for C14H11NO3S, 274,0538 [M + 1J. Anal.
(Ci4HnN03S) C, H, N.
EKSEMPEL 3
2- f3'- Hvdroksvnaft- 2,- vn- A2. tiazolin- f4R)- karboksvlsvre ( 6)
En blanding av 20 (3,77 g, 22,3 mmol) og L -cystein (5,40 g, 44,6 mmol) i metanol (133 ml) og 0,1 M fosfatbuffer (pH 5,95, 66 ml) ble omrørt ved 60°C i 5 timer under nitrogen. L-cystein (2,70 g, 22,3 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 60°C i ytterligere 18 timer. Etter konsentrasjon til omtrent 70 ml, ble 2% KHCO3 (156 ml) tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 100 ml). Det vandige lag ble surgjort til en pH på 3 med 1 N saltsyre (75 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). Det organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi 5,34 g (88%) av 6 i form av gule krystaller, sm.p. 226-227°C. IR (KBr): 3040 (O-H), 1710 (C=0), 1635 (C=C), 1230 (C-O) cm"<1.><1>H NMR (DMSO-d6): 8 13,28 (s, 1 C02H), 12,15 (s, 1 OH), 8,20 (s, 1 arom H), 8,02 (d, 1 arom H), 7,78 (d, 1 arom H), 7,54 (dd, 1 arom H), 7,37 (s, 1 arom H), 7,36 (dd, 1 arom H), 5,57 (dd, 1 H), 3,80 (dd, Vz CH2, J^m= 12 Hz, Jvic= 9 Hz), 3,71 (dd, % CH2, Jvic<=>8 Hz),
1H NMR (CD3OD): 8 8,09 (s, 1 H), 7,84 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,69 (d, 1 H, J=8 Hz),7,45 - 7,50 (m, 1 H), 7,27 - 7,34 (m, 2 H), 5,49 (t, 1 H, J=9 Hz), 3,74 (d, 2 H, J=8 Hz). <13>C NMR (DMSO-de): 8 172,6 (C=N)<*>, 171,2 (C=0)", 154,3 (arom CO), 135,9 (arom C), 132,1 (arom CH), 128,7 (arom CH), 117,9 (arom C), 110,6 (arom CH), 76,7 (CH), 33,5 (CH2) ("= kan bytes ut). Anal, (C14HnN03S) C.H.N.S.
EKSEMPEL 4
2- f3,- Hvdroksvnaft- 2'- vh- A2- tiazolin- f4S)- karboksvlsvref7)
Forbindelse 7 ble fremstilt fra D-cystein og 20 ved anvendelse av fremgangsmåten for 6. <1>H NMR (CD3OD) for 7 er identisk med det for 6. Anal.
(C14HnN03S) C, H, N.
EKSEMPEL 5
2-( BenzvloksvV1- naftaldehvd 19 )
En blanding av 8 (20,00 g, 116 mmol), K2C03 (16,03 g, 116 mmol) og benzylklorid (19,11 g, 151 mmol, 17,4 ml) i etanol (200 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 39 timer. Vann (200 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2 (1 x 200 ml, 2 x 100 ml). Det organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble krystallisert fra 10:1 cykloheksan/etylacetat (400 ml), noe som ga 22,14 g (73%) av 9 i form av gule krystaller, sm.p. 123-124°C (lit. sm.p. 120-121 °C).
EKSEMPEL 6
2-( Benzvloksv)- 1- naftosvre f 10)
Sulfaminsyre (17,28 g, 178 mol) ble satt til en løsning av 9 (21,11 g, 80,5 mmol) i aceton (420 ml) og vann (210 ml) ved 0°C. I løpet av en periode på 20 minutter ble 80% NaCI02 (10,42 g, 92,2 mmol) tilsatt ved 0°C. Løsningen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og deretter konsentrert til omtrent 200 ml. Etter fortynning med vann (200 ml), ble blandingen ekstrahert med CH2CI2 (1 x 200 ml, 2 x 100 ml). Det organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert. Krystallilsering fra cykloheksan/etylacetat (1:1) ga 19,12 g (85%) av 10 i form av blekgule krystaller, sm.p. 127-128°C (lit. sm.p. 128-130°C).
EKSEMPEL 7
2-( BenzvloksvV1- naftamid ( W )
Oksalylklorid (25,9 ml, 137 mmol) ble satt til en blanding av 10 (19,12 g, 68,7 mol) og DMF (4,34 ml) i tørr toluen (325 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Toluenfasen ble skilt fra DMF-fasen og konsentrert. Resten ble tatt opp i toluen (300 ml) og konsentrert igjen, noe som ga 20,21 g (99%) av 11 i form av gule krystaller, som ble oppløst i CH2CI2 (300 ml) og dråpevis satt til en blanding av konsentrert NH4OH (200 ml) og CH2CI2 (120 ml). Blandingen ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Vann (200 ml) ble tilsatt, fasene ble separert og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). De samlede organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert. Krystallisering fra CH2CI2 ga 16,00 g (85%) av 12 i form av fargeløse krystaller, sm.p. 153-154°C. IR (KBr): 3400 (N-H); 3180 (N-H), 1510 (C=C) cm'<1.><1>H NMR: 8 8,11 (d, 1 arom H), 7,85 (d, 1 arom H), 7,78 (d, 1 arom H), 7,54-7,26 (8 arom H), 6,18 (s, 1 NH), 6,09 (s, 1 NH), 5,26 (s, 1 CH2). Anal. (Ci6H15N02) C, H, N.
EKSEMPEL 8
Etvl- 2-( benzvloksv)- 1- naftimidat ( 13)
Trietyloksonium-heksafluorfosfat (19,20 g, 58,1 mmol) ble satt til en løsning av 12 (16,00 g, 57,7 mmoml) i CH2CI2 (710 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter helt i iskald 0,5 M K2C03 (700 ml). Fasene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahet med CH2CI2 (2 x 100 ml). De organiske lag ble tørket og konsentrert. Kromatografi med CH2CI2 som elueringsmiddel ga 15,21 g (86%) av 13 i form av fargeløse krystaller, sm.p. 55-56°C. IR (KBr): 3325 (N-H), 2975 (C-H), 1640 (C=C) cm"<1>. <1>H NMR: 8 7,80-7,72 (3 arom H), 7,50-7,21 (8 arom H), 6,77 (s, 1 NH), 5,20 (s, 1 CH2), 4,48 (q, 1 CH2, J=7 Hz), 1,40 (t, 1 CH3). Anal. (C2oHigN02) C, H, N.
EKSEMPEL 9
Etvl- 2- hvdroksv- 1- naftimidat ( 14)
Palldium på karbon (10%, 2,57 g) ble satt til en løsning av 13 (15,21 g, 49,8 mmol) i etanol (430 ml). Suspensjonen ble omrørt under en hydrogenatmosfære i 6 timer. Etter filtrering gjennom Celite, ble filtratet konsentrert, noe som ga 10,11 g (94%) av 14 i form av gule krystaller, sm.p. 145-146°C. IR (KBr): 2980 (C-H), 1620 (C=C), 1085 (C-O) cm"<1>. <*>H NMR: 8 8,65 (d, 1 arom H), 7,76 (d, 1 arom H), 7,71 (d, 1 arom H), 7,47 (m, 1 arom H), 7,29 (m, 1 arom H), 7,15 (d, 1 arom H). 4,29 (q, 1 CH2, J= 7 Hz), 1,42 (t, 1 CH3). Anal. (C13H13N02) C, H, N.
EKSEMPEL 10
3- Acetoksv- 2- naftosvre ( 16)
Konsentrert svovelsyree (8 dråper) ble satt til en tilbakeløpskokende blanding av 15 (40,00 g, 213 mmol) i eddiksyreanhydrid (38 ml, 426 mmol). Blandingen ble holdt ved tilbakeløp i 5 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur, ble det faste stoff filtrert fra, vasket med eddiksyre og etanol, og tørket under høyvakuum, hvilket ga 40,31 g (82%) av 16 i form av blekgule krystaller, sm.p. 185-186°C. (lit. sm.p. 184-186°C).
EKSEMPEL 11
3- Hvdroksv- 2- naftamid ( 18)
Oksalylklorid (65 ml, 350 mmol) ble dråpevis satt til en løsning av 16 (40,31 g, 175 m mol) i DMF (17,2 ml) og tørr toluen (850 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Toluenskiktet ble skilt fra DMF og konsentrert. Resten ble tatt opp i toluen (500 ml) og konsentrert igjen, noe som ga 42,02 g (97%) av 17 i form av gule krystaller som biel oppløst i CH2CI2 (500 ml) og dråpevis satt til en blanding av konsentrert NH4OH (420 ml) og CH2CI2 (250 ml). Blandingen ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter surgjort til en pH på 3 med 9% HCI (1,601). Fellingen ble filtrert fra, vasket med vann (4 x 150 ml) og tørket under høyvakuum, noe som ga 29,95 g (95%) av 18 i form av krystaller, sm.p. 216-216°C (lit. sm.p. 217-218°C).
EKSEMPEL 12
3- Acetoksv- 2- naftamid ( 19)
Eddiksyreanhydrid (19,2 ml, 200 mmol) ble satt til en løsning av 18 (29,95 g, 160 mmol) i pyridin (32 ml, 400 mmol) og blandingen ble holdt ved romtemperatur i 30 minutter. De faste stoff ble filtrert fra, vasket med aceton og tørket (MgS04), hvilket ga 27,06 g (74%) i form av bl ekg ule krystaller, sm.p. 201-202°C (It. 203-205°C).
EKSEMPEL 13
3- Hvdroksv- 2- naftonrtril ( 20)
En blanding av 19 (4,96 g, 21,6 mol) og tionylklorid (6,32 ml, 86,4 mmol) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Løsningen ble konsentrert i vakuum til tørrhet. Resten ble tatt opp i vann (10 ml), metanol (200 ml) og 1 N NaOH-løsning (75 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 19 timer og konsentrert. Kromatografi under eluering med 1:1 cykloheksan/etylacetat ga 2,41 g (66%) av 20 i form av gule krystaller, sm.p. 188-189°C (lit. sm.p. 188-189°C).

Claims (8)

1. Forbindelse med formelen: hvor R1 og R2 kan være de samme eller forskjellige og representerer H, C1-C4-alkyl eller hydrokarbylfenylalkyl med opptil 14 karbonatomer, og for Formel VII er R3 C1-C4- alkyl eller hydrokarbylfenylalkyl med opp til 14 karbonatomer; x er 0-15, hvori for Formlene IX, X og XI kan R1-R3 være like eller forskjellige, og representere H, C1-C4-alkyl eller hydrokarbylfenylalkyl med opp til 14 karbonatomer, og yer 0-10; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller kompleks derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1 med formelen VII, karakterisert ved at Ri = R2 og x = 0-15, og R3 - CH3..
3. Forbindelse ifølge krav 1 med formelen IX, karakterisert ved at Ri = R2 = R3 = H og y = 0.
4. Forbindelse ifølge krav 1 med formelen X, karakterisert ved at Ri <=> R2 = R3 = H og y = 0.
5. Forbindelse ifølge krav 1 med formelen XI, karakterisert ved at Ri <=> R2 = R3 = H og y = 0.
6. Optisk ren forbindelse ifølge krav 1.
7. Farmasøytisk preparat i enhetsdoseform, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer for samme.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1til fremstilling av et farmasøytisk preparat for forebygging eller behandling av enn patologisk tilstand i et menneske eller et annet dyr i forbindelse med et overskudd av et treverdig metall, ion eller en forbindelse derav.
NO19984508A 1996-03-29 1998-09-28 Tiazolinsyre-derivater, anvendelse av dem og farmasöytiske preparater inneholdende dem NO315608B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/624,289 US5840739A (en) 1992-11-16 1996-03-29 Thiazoline acid derivatives
PCT/US1997/004666 WO1997036885A1 (en) 1996-03-29 1997-03-31 Thiazoline acid derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO984508D0 NO984508D0 (no) 1998-09-28
NO984508L NO984508L (no) 1998-11-23
NO315608B1 true NO315608B1 (no) 2003-09-29

Family

ID=24501405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19984508A NO315608B1 (no) 1996-03-29 1998-09-28 Tiazolinsyre-derivater, anvendelse av dem og farmasöytiske preparater inneholdende dem

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5840739A (no)
EP (3) EP0900209A4 (no)
JP (2) JP3800559B2 (no)
KR (1) KR20000005100A (no)
AT (1) ATE449088T1 (no)
AU (1) AU715889B2 (no)
BR (1) BR9708460A (no)
CA (1) CA2250243C (no)
DE (1) DE69739670D1 (no)
NO (1) NO315608B1 (no)
NZ (2) NZ332049A (no)
PL (1) PL329172A1 (no)
WO (1) WO1997036885A1 (no)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7045531B1 (en) 1997-03-11 2006-05-16 The General Hospital Corporation Composition comprising a metal chelator and a method of treating amyloidosis by administering the metal chelator
WO1999039706A1 (en) 1998-02-04 1999-08-12 University Of Florida Research Foundation, Inc. Pharmaceuticals comprising n,n'-bis(2- hydroxybenzyl) ethylenediamine-n, n'-diacetic acid for iron chelating therapy
US6638711B1 (en) 1999-04-29 2003-10-28 The General Hospital Corporation Methods for identifying an agent that inhibits oxygen-dependent hydrogen peroxide formation activity but does not inhibit superoxide-dependent hydrogen peroxide formation
US6323218B1 (en) 1998-03-11 2001-11-27 The General Hospital Corporation Agents for use in the treatment of Alzheimer's disease
US6083966A (en) 1998-08-31 2000-07-04 University Of Florida Thiazoline acid derivatives
US6159983A (en) * 1998-09-18 2000-12-12 University Of Florida Method and composition for treatment of inflammatory bowel disease
CA2344913A1 (en) * 1998-09-21 2000-03-30 University Of Florida Research Foundation, Inc. Antimalarial agents
EP1488791A3 (en) * 1998-09-21 2005-04-06 University Of Florida Research Foundation, Inc. Antimalarial agents
US6646157B2 (en) 1999-12-21 2003-11-11 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Method for making HBED
US6689788B1 (en) * 2000-08-25 2004-02-10 University Of Florida Method and composition for treatment of inflammatory bowel disease
AU2003239472A1 (en) 2002-05-15 2003-12-02 Genzyme Corporation Synthesis of benzonitriles and benzimidates
US20040044220A1 (en) * 2002-08-22 2004-03-04 University Of Florida Antioxidant and radical scavenging activity of synthetic analogs of desferrithiocin
US20040132789A1 (en) * 2002-08-22 2004-07-08 University Of Florida Antioxidant and radical scavenging activity of synthetic analogs of desferrithiocin
WO2004027378A2 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Promega Corporation Luminescence-based methods and probes for measuring cytochrome p450 activity
AU2003270473A1 (en) * 2003-09-09 2005-04-27 University Of Florida Desferrithiocin derivatives and their use as iron chelators
CA2603385C (en) 2005-04-04 2014-07-15 University Of Florida Research Foundation, Inc. Desferrithiocin polyether analogues and uses thereof for treating metal overload, oxidative stress, and neoplastic and preneoplastic conditions
WO2006130551A2 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Promega Corporation Luminogenic and fluorogenic compounds and methods to detect molecules or conditions
EP2137170B1 (en) * 2007-03-15 2016-03-09 University of Florida Research Foundation, Inc. Desferrithiocin polyether analogues
US8288559B2 (en) 2008-08-18 2012-10-16 Promega Corporation Luminogenic compounds and methods to detect cytochrome P450 3A enzymes
BR112012001761A2 (pt) * 2009-07-27 2017-05-09 Ferrokin Bioscience Inc composto de formula i, composto farmacêutica e método de tratamento de uma condição mediada por metal em um indivduo
ES2761200T3 (es) 2011-12-16 2020-05-19 Univ Florida Usos de análogos de 4'-desferritiocina
WO2015077655A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 University Of Florida Research Foundation, Inc. Desferrithiocin analogs and uses thereof
EP3099683B1 (en) 2014-01-29 2020-08-05 Promega Corporation Quinone-masked probes as labeling reagents for cell uptake measurements
JP2018515475A (ja) * 2015-04-27 2018-06-14 ユニバーシティー オブ フロリダ リサーチ ファンデーション， インク． 代謝的にプログラムされた金属キレーターおよびその使用
KR20210015892A (ko) 2018-05-29 2021-02-10 세르시 테라퓨틱스 인코포레이티드 통증 치료를 위한 화합물, 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
EP3966200A1 (en) 2019-05-10 2022-03-16 Cersci Therapeutics, Inc. Manufacturing methods and polymorphs of a thiazoline anti-hyperalgesic agent

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1137529A (en) * 1967-05-04 1968-12-27 Wyeth John & Brother Ltd Thiazole compositions
CY800A (en) * 1968-04-09 1976-12-01 Wyeth John & Brother Ltd Novel thiazoline derivatives, the preparation thereof and compositions containing the same
DE3002989A1 (de) * 1980-01-29 1981-07-30 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Hydroxyphenyl-thiazol, -thiazolin und -thiazolidin-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur beeinflussung des kollagenstoffwechsels
DE3170401D1 (en) * 1980-07-28 1985-06-13 Ciba Geigy Ag Triazoline derivatives and processes for their preparation
US5393777A (en) * 1990-11-15 1995-02-28 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon Health Sciences University Deferration using anguibactin siderophore
WO1994011367A1 (en) * 1992-11-16 1994-05-26 University Of Florida Research Foundation Inc. 2-(pyrid-2'-yl)-2-thiazoline-4(s)-carboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1380577B1 (en) 2009-11-18
EP0900209A1 (en) 1999-03-10
CA2250243C (en) 2002-10-08
WO1997036885A1 (en) 1997-10-09
KR20000005100A (ko) 2000-01-25
JP3800559B2 (ja) 2006-07-26
ATE449088T1 (de) 2009-12-15
EP2096112A2 (en) 2009-09-02
CA2250243A1 (en) 1997-10-09
EP2096112A3 (en) 2009-09-09
JP2006152004A (ja) 2006-06-15
EP0900209A4 (en) 2001-09-19
PL329172A1 (en) 1999-03-15
JP2000505086A (ja) 2000-04-25
AU2541097A (en) 1997-10-22
NO984508L (no) 1998-11-23
NZ332049A (en) 2001-04-27
EP1380577A1 (en) 2004-01-14
DE69739670D1 (de) 2009-12-31
NO984508D0 (no) 1998-09-28
NZ509967A (en) 2005-06-24
US5840739A (en) 1998-11-24
AU715889B2 (en) 2000-02-10
BR9708460A (pt) 2000-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO315608B1 (no) Tiazolinsyre-derivater, anvendelse av dem og farmasöytiske preparater inneholdende dem
US7531563B2 (en) Thiazoline acid derivatives
Bergeron et al. The desferrithiocin pharmacophore
MXPA01001968A (en) Thiazoline acid derivatives
HK1035720B (en) Thiazoline acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees