NO318051B1 - Fremgangsmate for fremstilling av 4-[(2',5'-diamino-6'- halogenpyrimidin-4'-yl)amino]-cyclopent-2-enyl-metanoler - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av 4-[(2',5'-diamino-6'- halogenpyrimidin-4'-yl)amino]-cyclopent-2-enyl-metanoler Download PDFInfo
- Publication number
- NO318051B1 NO318051B1 NO20012028A NO20012028A NO318051B1 NO 318051 B1 NO318051 B1 NO 318051B1 NO 20012028 A NO20012028 A NO 20012028A NO 20012028 A NO20012028 A NO 20012028A NO 318051 B1 NO318051 B1 NO 318051B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- diamino
- amino
- cyclopent
- enylmethanol
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Beskrivelse
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av 4-[(2',5'-diamino-6'-halogenpyrimidin-4'-yl)amino]cyklopent-2-enylmetanoler med den generelle formel
4-[(2',5,-diamino-6'-halogenpyrimidin-4'-yl)amino]cyklopent-2-enylmetanolerer viktige mellomprodukter for fremstilling av antivirale nukleotidderivater (WO 91/01310).
Det er kjent en 3-trinns syntese av ^^^'-diamino-e-klorpyrimidin-^-yl)amino]cyklopent-2-enylmetanol ved omsetning av 4-acetamidocyklopent-2-enylmetanol med 2-amino-4,6-diklorpyrimidin i butanol med diisopropyletylamin som base. Derved blir [(2'-amino-6'-klorpyrimidin-4,-yl)amino]cyklopent-2-enylmetanol dannet, som deretter, ved diazotering i et påfølgende trinn, blir omdannet til det tilsvarende amin, som deretter blir hydrolysert til sluttproduktet (J. Chem. Soc. Perkin. Trans., 1, 1992). Denne fremgangsmåten har den ulempe, at den er altfor kostbar og at det ønskede sluttprodukt bare blir oppnådd i moderat utbytte.
Målet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en 1 -trinns og derved rimeligere fremgangsmåte for fremstilling av 4-[(2',5'-diamino-6'-halogenpyrimidin-4'-yl)amino]cyklopent-2-enylmetano!er, hvorved de ønskede produkter blir oppnådd i godt utbytte.
Denne oppgaven blir løst med fremgangsmåten ifølge krav 1.
Det er overraskende funnet at når man istedenfor 2-amino-4,6-diklorpyrimidin som utgangsmateriale, anvender et 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidin med den generelle formel
og i nærvær av en base i et polart protisk løsningsmiddel, omsetter dette med en 4-aminocyklopent-2-enylmetanol med formelen eller et salt derav, blir det ønskede sluttprodukt med den generelle formel
oppnådd mange ganger rimeligere og i godt utbytte.
Substituenten X betyr et halogenatom så som F, Cl, Br eller I.
2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidinet, som 2,5-diamino-4,6-diklorpyrimidinet, kan fremstilles i henhold til EP-A-0 684 326.
Som 4-aminocyklopent-2-enylmetanol kan både racemisk så vel som også de optisk aktive forbindelser som (1R.4S)-, (1S.4R)-, (1R.4R)-, eller (1 S,4S)-4-amtnocyklopent-2-enylmetanol anvendes. Egnede salter derav er syreaddisjonssalter, særlig hydrohalogenidsalter, eksempelsvis hydrokloridet eller hydrobromidet. 4-aminocyklopent-2-enylmetanol, særlig (1 R.4S)- eller (1S,4R)-enantiomerer, kan fremstilles i henhold til WO 97/45529.
Hensiktsmessig blir omsetningen utført i nærvær av et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat, alkali- eller jordalkalimetallhydrogenkarbonat eller i nærvær av nitrogenbaser, som f. eks. tert. aminer, som base. Som alkalimetallkarbonat hhv. alkalimetallhydrogenkarbonat kan natrium-, kaliumkarbonat eller natrium- eller kaliumhydrogenkarbonat anvendes. Som jordalkalimetallkarbonat hhv. jordalkalimetallhydrogenkarbonat kan kalsium-eller magnesiumkarbonat eller kalsiumhydrogenkarbonat anvendes. Som tert. amin er hhv. trietylamin og diisopropyletylamin egnet. Fortrinnsvis blir omsetningen utført i nærvær av et alkalimetallhydrogenkarbonat så som natriumhydrogenkarbonat eller i nærvær av et tert. amin så som diisopropyletylamin.
Basen blir hensiktsmessig anvendt i overskudd i forhold tii 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidinet, fortrinnsvis blir 1 til 4 mol base pr. mol 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidin anvendt.
Som polart protisk løsningsmiddel er særlig d-4-alkoholer så som metanol, etanol, propanol og deres isomerer og butanol og dens isomerer egnet.
Hensiktsmessig blir omsetningen utført ved en temperatur på fra 20°C til tilbakeløpstemperatur til det tilsvarende løsningsmiddel, fortrinnsvis fra 50°C til tilbakeløpstemperatur. Hensiktsmessig blir 4-aminocyklopent-2-enylmetanolen og 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidinet anvendt i ekvimolare mengder.
Etter en vanlig omsetningstid på fra 2 til 20 timer kan deretter sluttproduktet med formel I, fortrinnsvis (1S,4R)-4-[(2',5'-diamino-6'-halogenpyrimidin-4'-yl)amino]cyklopent-2-enylmetanol, oppnås ved vanlige opparbeidelsesmetoder.
Eksempler
Eksempel 1
Fremstilling av 4-[(2',5'-diamino-6'-klorpyrimidin-4,-yl)amino]cyklopent-2-enylmetanol i nærvær av natriumhydrogenkarbonat
(1S,4R)-4-aminocyklopent-2-enylmetanolhydroklorid (0,14 mol, 23,25 g), etanol (3 mol, 138,12 g, 176 ml), 2,5-diamino-4,6-diklorpyrimidin (0,14 mol, 25 g) og natriumhydrogenkarbonat (0,34 mol, 28,68 g) ble satt til en tørr reaktor. Denne blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur (ca. 80°C) i 16 timer.
Omsetningsgraden ble testet ved TLC med 13/1 metylenklorid : metanol som elueringsmiddel. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og omrørt i 45 min. Salter ble fjernet ved filtrering og filterkaken ble vasket 2 ganger med etanol (0,86 mol, 39,5 g, 50 ml).
Etter at 2/3 av den organiske fasen var inndampet ved vakuumdestillasjon ble heksan (150 ml) dråpevis tilsatt. Suspensjonen ble avkjølt til under 10°C. Etter filtrering ble den tørket i vakuum ved 50°C.
21,5 g (0,08 mol) sluttprodukt, tilsvarende et utbytte på 60%, ble oppnådd.
Eksempel 2
Fremstilling av 4-[(2',5'-diamino-6'-klorpyrimidin-4'-yl)amino]cyklopent-2-enylmetanol i nærvær av diisopropyletylamin
(1S,4R)-4-aminocyklopent-2-enylmetanolhydroklorid (0,14 mol, 23,18 g), butanol (1,26 mol, 93,39 g, 115,3 ml), 2,5-diamino-4,6-diklorpyrimidin (0,14 mol, 25,67 g) og diisopropyletylamin (0,29 mol, 37,09 g, 49,99 ml) ble satt til en tørr reaktor. Denne blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur (ca. 115°C) natten over. Omsetningsgraden ble testet ved TLC med 13/1 metylenklorid : metanol som elueringsmiddel. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Deretter ble vann tilsatt og blandingen ble deretter ekstrahert 2 ganger med etylacetat.
Den organiske fasen ble vasket 2 ganger med vann, og deretter ble den organiske fasen filtrert over Celite. Etter at 2/3 av den organiske fasen var inndampet ved vakuumdestillasjon, ble heksan dråpevis tilsatt. Suspensjonen ble avkjølt til under 10°C. Etter filtrering ble den tørket i vakuum ved 50°C.
21,47 g (0,08 mol) sluttprodukt, tilsvarende et utbytte på 60%, ble oppnådd.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 4-[{2<\>5'-diamino-6,-halo<g>en<p>yrimidin-4'-yl)amino]cyklopent-2-enylmetanoler med den generelle formel
hvor X betyr et halogenatom, karakterisert ved at et 2,5-diamino-4,6-dihalogenpyrimidin med den generelle formel
hvor X har den angitte betydning, omsettes med en 4-aminocyklopent-2-enylmetanol med formelen
eller et av dens salter, i nærvær av et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat eller i nærvær av et alkali- eller jordalkalimetallhydrogenkarbonat i et polart, protisk løsningsmiddel for å oppnå sluttproduktet med den generelle formel I.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som polart, protisk løsningsmiddel anvendes en Ci-4-alkohol.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at omsetningen blir utført ved en temperatur på fra 20°C til tilbakeløpstemperaturen til det tilsvarende løsningsmiddel.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98120529 | 1998-10-30 | ||
| US14610599P | 1999-07-29 | 1999-07-29 | |
| PCT/EP1999/008270 WO2000026193A1 (de) | 1998-10-30 | 1999-10-29 | Verfahren zur herstellung von 4-[(2',5'-diamino-6'-halogenpyrimidin-4'-yl)amino]-cyclopent-2-enylmethanolen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20012028L NO20012028L (no) | 2001-04-25 |
| NO20012028D0 NO20012028D0 (no) | 2001-04-25 |
| NO318051B1 true NO318051B1 (no) | 2005-01-24 |
Family
ID=26149750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20012028A NO318051B1 (no) | 1998-10-30 | 2001-04-25 | Fremgangsmate for fremstilling av 4-[(2',5'-diamino-6'- halogenpyrimidin-4'-yl)amino]-cyclopent-2-enyl-metanoler |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6433170B1 (no) |
| KR (1) | KR100606625B1 (no) |
| DE (1) | DE59905679D1 (no) |
| HK (1) | HK1042474B (no) |
| NO (1) | NO318051B1 (no) |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5567703A (en) | 1988-01-20 | 1996-10-22 | Regents Of The University Of Minnesota | Method for treating HIV infections with dideoxycarbocyclic nucleosides |
| US4916224A (en) | 1988-01-20 | 1990-04-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Dideoxycarbocyclic nucleosides |
| US4950758A (en) | 1988-01-20 | 1990-08-21 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
| US4931559A (en) | 1988-01-20 | 1990-06-05 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
| US5175292A (en) | 1988-01-20 | 1992-12-29 | Regents Of The University Of Minnesota | Intermediates for the preparation of dideoxycarbocyclic nucleosides |
| US5631370A (en) | 1988-01-20 | 1997-05-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
| DK175131B1 (da) | 1988-01-20 | 2004-06-14 | Univ Minnesota | 4-(9H-Purin-9-yl)-2-cyclopentenylcarbinoler, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne samt mellemprodukter derfor |
| GB8815265D0 (en) | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| GB8916698D0 (en) | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Beecham Group Plc | Novel process |
| MY104575A (en) | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
| CA2145928C (en) | 1994-04-27 | 2007-10-09 | Gerhard Stucky | N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation |
| DE59712095D1 (de) | 1996-05-30 | 2004-12-30 | Lonza Ag Visp | Verfahren zur herstellung von aminoalkoholen und derivaten davon |
| HU227559B1 (en) | 1998-10-30 | 2011-08-29 | Lonza Ag | Method for producing 4-[(2',5'-diamino-6'-halopyrimidine-4'-yl)amino]-cyclopent-2-enylmethanols |
-
1999
- 1999-10-29 KR KR1020017005439A patent/KR100606625B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-29 US US09/807,976 patent/US6433170B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-29 DE DE59905679T patent/DE59905679D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-29 HK HK02101383.1A patent/HK1042474B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-25 NO NO20012028A patent/NO318051B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6433170B1 (en) | 2002-08-13 |
| NO20012028L (no) | 2001-04-25 |
| KR20010092426A (ko) | 2001-10-24 |
| NO20012028D0 (no) | 2001-04-25 |
| KR100606625B1 (ko) | 2006-07-28 |
| HK1042474B (zh) | 2003-11-21 |
| DE59905679D1 (de) | 2003-06-26 |
| HK1042474A1 (en) | 2002-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102746929B1 (ko) | 프로테인 카이네이즈에 대한 선택적 억제제의 합성에 유용한 중간체 및 이의 제조방법 | |
| WO2007000121A1 (en) | A method for the production of the hemi-calcium salt of (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid | |
| US20060069085A1 (en) | Preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones | |
| US8952179B2 (en) | Synthesis process, and crystalline form of 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy} benzamide hydrochloride and pharmaceutical compositions containing it | |
| AU2001278094B2 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride | |
| KR100573859B1 (ko) | 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법 | |
| CA2348374C (en) | Method for producing 4- [(2',5'- diamino-6'- halopyrimidine- 4'-yl)amino]- cyclopent- 2-enylmethanols | |
| RU2394026C2 (ru) | Способ оптического разделения амлодипина | |
| NO318051B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 4-[(2',5'-diamino-6'- halogenpyrimidin-4'-yl)amino]-cyclopent-2-enyl-metanoler | |
| AU615521B2 (en) | Compounds used in the preparation of nifedipine | |
| ES2912409T3 (es) | Intermedios y procesos para la preparación de linagliptina y sus sales | |
| KR101125123B1 (ko) | 높은 광학적 순도의 ｓ-(-)-암로디핀을 제조하는 방법 및 그 중간생성 화합물 | |
| KR101299720B1 (ko) | 3-아미노-5-플루오로-4-디알콕시펜탄산 에스테르의 새로운제조방법 | |
| MXPA01004227A (es) | Procedimiento para la preparacion de 4-((2'-5'-diamino-6'-halopirimidin- 4'-il)amino)- ciclopent-2- enilmetanoles | |
| NO311935B1 (no) | Nye heteroaryloksyetylaminer, anvendelse, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasöytiske preparater inneholdende dem | |
| MX2013014350A (es) | Compuestos de fenilo sustituidos. | |
| FI70022C (fi) | Saosom mellanprodukter anvaendbara 2-kloradeninderivat | |
| KR100390777B1 (ko) | 피리돈 유도체의 제조방법 | |
| JPH01104041A (ja) | Ｎ−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］ピペラジン誘導体、その製造方法および老人性痴呆症薬 | |
| JPS62273950A (ja) | ４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢酸アミド、その製造および使用 | |
| NZ600474B (en) | Synthesis process, and crystalline form of 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide hydrochloride and pharmaceutical compositions containing it | |
| HK1146277A (en) | Process for the preparation of 6-substituted-1-(2h)-isoquinolinones | |
| KR20030068853A (ko) | 신남산 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |