NO312589B1 - Piperazinderivater med en selektivitet for D-4-reseptoren, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater,fremgangsmåte for fremstilling derav, samt anvendelse avforbindelsene til fremstilling av legemidler - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører piperazinderivater med formel I

hvor

R<1> betyr én gang med Ph eller 2- eller 3-tienyl

substituert pyridyl eller fenyl,

R<2> betyr Ph'' eller Het,

Ph og Ph' betyr uavhengig av hverandre fenyl, idet begge

restene hver kan være usubstituert eller substituert en, to eller tre ganger med F, Cl, Br, I, OH, OA, A, CF3, N02, CN, COA, CONH2, CONHA, CONA2 eller 2- eller

3-tienyl,

Het betyr pyridyl, pyrimidinyl, benzofuranyl eller benzodioksanyl som kan være substituert én eller to

ganger med F, Cl, Br, I, OA, CF3, A eller N02, og

A betyr alkyl med 1-6 C-atomer,

samt deres fysiologisk akseptable salter.

Til grunn for oppfinnelsen lå den oppgave å finne

frem til nye forbindelser som kan anvendes til fremstilling av legemidler.

Det ble funnet at forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter har verdifulle far-makologiske egenskaper. Forbindelsene med formel I er dopamin-ligander med en selektivitet for D-4-reseptoren sammenlignet

med D2- og D3-reseptorer (fremgangsmåte analog med Creese et al, European J. Pharmacol. 46, 377-381 (1977); med <3>H-spirope-ridol som ligander for dopaminreseptorer og klonede, humane dopamin D4-, D3- og D2-reseptorer (henvisningskilde: Receptor Biology Inc., Baltimore MD 21227, USA)). Forbindelsene er

egnet til behandlingen av schizofreni, kognitive mangler,

angst, depresjon, kvalme, tardiv dyskinesi, mage- og tarmkanalforstyrrelser eller parkinsonisme. De oppviser virkninger på sentralnervesystemet, fremfor alt ytterligere 5-HTiA-agonistiske og 5-HT-gjenopptakshemmende virkninger. Forbindelsene utviser videre serotoninagonistiske og -antagonistiske egenskaper. De hemmer bindingen av tritierte serotoninligander til hippocampusreseptorer (Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155). Dessuten opptrer forandringer i DOPA-akkumulasjonen i striatum og 5-HTP-akkumulasjonen i N. Raphe (Sey-fried et al, European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41). Videre opptrer analgetiske og blodtrykks--senkende virkninger; således senkes det direkte målte blod-trykk etter peroral tilsetning av forbindelsene til kateter-bærende, våkne, spontant hypertone rotter (Stamme SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg; metode ifølge Weeks und Jones, Proe. Soc. Exptl. Biol. Med. 104 (1960), 646-648). Likeledes egner de seg til profylakse og bekjempelse av følgen av cerebrale infarkthendelser (apoplexia cerebri) som slaganfall og cerebral iskemi.

Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter kan således anvendes som aktive legemiddelforbindelser for anxiolytika, antidepressiva, anti-psykotika, neuroleptika og/eller antihypertonika, og også som mellomprodukter for fremstilling av andre aktive legemiddelforbindelser.

Oppfinnelsen gjenstand er piperazinderivater med formel I samt deres fysiologisk akseptable salter.

Resten A betyr alkyl med 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, særlig 1 eller 2 C-atomer, fortrinnsvis metyl, videre også etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl eller tert.-butyl. OA er fortrinnsvis metoksy, videre også etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek.-butoksy eller tert.-butoksy. NHA er fortrinnsvis metylamino, videre etylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, sek.-butylamino eller tert.-butylamino. NA2 betyr fortrinnsvis dimetylamino, videre N-etyl-N-metylamino, dietylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino eller di-n-butylamino. Derav fås det at CO-NHA fortrinnsvis betyr N-metylkarbamoyl eller N-etylkarba-moyl; CO-NA2 fortrinnsvis N,N-dimetylkarbamoyl eller N,N-dietylkarbamoyl.

Resten R<1> betyr fortrinnsvis én gang med 3-tienyl substituert fenyl, usubstituert eller én gang med OA, CN, CF3, F, Br eller Cl substituert bifenyl eller 2-, 3- eller 4-pyridyl, som særlig foretrukket kan være substituert med 3-tienyl, fenyl, p-, m- eller o-F-fenyl. Såfremt R<1> betyr pyridyl, så er 3-pyridylresten foretrukket.

Resten R<2> betyr fortrinnsvis usubstituert eller en, to eller tre ganger med F, Cl, Br, OA, A, CF3 og/eller N02

substituert fenyl eller tilsvarende substituert Het, idet Het-fortrinnsvis kan være 1,4-benzodioksan, 2-, 3- eller 4-pyridyl eller 2-, 4-, 5- eller 6-pyrimidinyl.

For hele oppfinnelsen gjelder det at samtlige rester som f eks Ph, som kan opptre flere ganger i molekylet, kan

være like eller forskjellige.

Således er oppfinnelsens gjenstand særlig slike forbindelser med formel I hvor minst én av de nevnte rester har en av de ovenfor angitte, foretrukne betydninger. Noen foretrukne grupper av forbindelser kan uttrykkes gjennom de etter-følgende formler Ia til Ik, som tilsvarer formel I og hvor de ikke nærmere angitte rester har de for formel I angitte betydninger, hvor imidlertid

i Ia R<1> i 5-stilling er substituert 3-pyridyl;

i Ib R<2> er 2-pyrimidinyl;

i Ic R<1> er fenyl og R<2> er usubstituert eller én gang

substituert pyridyl eller pyrimidinyl;

i Id R<1> er bifenyl og R<2> er usubstituert eller én, to

eller tre ganger substituert fenyl;

i le R<1> er bifenyl og R<2> er usubstituert eller én gang substituert 1,4-benzodioksanyl, benzofuranyl, pyridyl eller pyrimidinyl;

i If R<1> har en i Ia eller Ib angitt betydning og R<2> betyr en, to eller tre ganger substituert fenyl;

i lg R<1> har en i Ia eller Ib angitt betydning og R2 betyr én gang substituert eller usubstituert pyridyl eller pyrimidinyl;

i Ih R<2> er 2-pyrimidinyl og R<1> betyr meta-substituert

fenyl eller i 5-stilling substituert pyrid-3-yl;

i li R<2> er 2-pyrimidinyl og R<1> betyr substituert fenyl eller substituert pyrid-3-yl, idet substituentene fortrinnsvis er OCH3, F eller 2- eller 3-tienyl;

i Ik R<1> har en i Ia angitt betydning og substituenten er fenyl eller o- eller p-fluorfenyl.

Oppfinnelsens gjenstand er videre en fremgangsmåte for fremstilling av piperazinderivater med formel I samt av deres salter, kjennetegnet ved at en forbindelse med formel II

hvor R<2> har den angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formel III

hvor

L er Cl, Br, I, OH, 0-CO-A, 0-CO-Ph, 0-S02-Ar, idet Ar står for fenyl eller tolyl og A står for alkyl, eller betyr en annen reaksjonsdyktig forestret OH-gruppe eller svakt nukleofil, substituerbar uttredende

gruppe, og

R<1> har den angitte betydning,

eller en forbindelse med formel IV

hvor

R<2> har den angitte betydning,

omsettes med en forbindelse med formel V

hvor

X<1> og X<2> kan være like eller forskjellige og betyr Cl, Br, I,

OH eller en reaksjonsdyktig, funksjonelt omdannet 0H-gruppe, og R<1> har den angitte betydning,

eller en forbindelse med formel VI

hvor

R2, X1 og X<2> som har de allerede angitte betydninger,

omsettes med en forbindelse med formel VII

hvor

R<1> har den angitte betydning,

eller at man behandler en forbindelse som ellers tilsvarer formel I, men som imidlertid istedenfor ett eller flere hydrogenatomer, inneholder én eller flere reduserbare grupper og/eller én eller flere ytterligere C-C- og/eller C-N-bindinger, med et reduksjonsmiddel,

eller at man behandler en forbindelse som ellers tilsvarer formel I, men som imidlertid i stedet for ett eller flere hydrogenatomer, inneholder én eller flere solvolyserbare grupper, med et solvolyseringsmiddel,

og/eller at man eventuelt omdanner en rest R<1 >og/eller R<2> til en annen rest R<1> og/eller R<2>, idet man f eks

spalter en OA-gruppe under dannelse av en OH-gruppe, og/eller derivatiserer en CN-, COOH-, COOA-gruppe, og/eller at man alkylerer f eks et primært eller sekundært N-atom, og/eller omdanner en erholdt base eller syre med formel I ved behandling med en syre eller base til ett av dens salter.

Fremstillingen av forbindelsene med formel I skjer for øvrig etter i og for seg kjente fremgangsmåter, slik som

de er blitt beskrevet i litteraturen (f eks i standardverker som Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; DE-OS 41 01 686), og da under reaksjonsbetingelser

som er kjent og egnet for de nevnte omsetninger. Man kan da gjøre bruk av i og for seg kjente, her ikke nærmere belyste varianter.

Utgangsforbindelser for den krevde fremgangsmåte kan om ønsket også dannes in situ slik at man ikke isolerer dem fra reaksjonsblandingen, men straks omsetter dem videre til forbindelsene med formel I.

Forbindelsene med formlene II og III er som regel kjente; de ikke kjente forbindelser med formlene II og III kan lett fremstilles analogt med de kjente forbindelser.

Piperazinderivater med formel II er stort sett kjente og kan fremstilles f eks ved omsetning av bis-(2-kloretyl)-amin eller det tilsvarende ammoniumklorid med anilin-, amino-naftalen- eller aminobifenylderivater med formel Ph'-NH2 hhv. med aminosubstituerte heterosykliske forbindelser med formel Het -NH2.

Pyridinene, benzylforbindelsene, naftalen- eller bifenylderivatene med formel III er som regel kjente og kan stort sett erholdes i handelen. Videre kan man fremstille forbindelsene ved elektrofile eller i bestemte tilfeller også nukleofile, aromatiske substitusjoner fra kjente forbindelser. Særlig lar forbindelsene med formel III seg imidlertid fremstille ved at man ved forbindelser med formel R<1->CH3, f eks innfører en rest L ved radikal substitusjon, eller i en forbindelse med formel III omdanner en tilstedeværende rest L til en annen rest L. Således kan man f eks forestre en OH-gruppe eller substituere nukleofilt med halogen.

Omsetningen av forbindelsene II og III forløper etter fremgangsmåter som er kjent for alkyleringen av aminer fra litteraturen. Man kan uten nærvær av et oppløsningsmiddel smelte komponentene sammen, eventuelt i lukket rør eller i autoklav. Det er imidlertid også mulig å omsette forbindelsene i nærvær av et inert oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmiddel egner seg f eks hydrokarboner som benzen, toluen, xylen; ketoner som aceton, butanon; alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, n-butanol; etere som tetrahydrofuran (THF) eller dioksan; amider som dimetylformamid (DMF) eller N-metyl-pyrro-lidon; nitriler som acetonitril; eventuelt også blandinger av disse oppløsningsmidlene med hverandre eller blandinger med vann. Tilsetningen av et syrebindende middel, f eks et alkali-eller jordalkalimetallhydroksid, -karbonat eller -bikarbonat, eller et annet salt av en svak syre med alkali- eller jordalkalimetaller, fortrinnsvis kalium, natrium eller kalsium, eller tilsetning av en organisk base som trietylamin, dimetylanilin, pyridin eller kinolin, eller et overskudd av piperazinderivat med formel II, kan være gunstig. Reaksjonstiden ligger alt etter de anvendte betingelser mellom noen minutter og 14 dager, reaksjonstemperaturen mellom ca 0 og 150 °C, vanligvis mellom 20 og 130 °C.

Videre kan man fremstille forbindelser med formel I ved at man omsetter aminer med formel IV med forbindelser med formel V.

Aminene med formel IV er som regel kjente. Videre kan de fremstilles f eks ved reduksjon av tilsvarende nitroforbin-delser, idet nitroforbindelsene kan fremstilles slik det er alminnelig kjent, ved nitrering av aromater.

Forbindelser med formel V er f eks fremstillbare ved reduksjon av diestere med formel AlkylOOC-CH2-N (CH2R1) -CH2-COOalkyl til forbindelser med formel HO-CH2-CH2-N (CHsR1)-CH2-CH2OH og eventuelt påfølgende omsetning med S0C12 hhv. PBr3.

Forbindelser med formel V lar seg også fremstille ved omsetning av sekundære aminer med formel HN (CH2-CH2X1) (CH2-CH2-X<2>) med halogenider med formel R<1->CH2-Hal (Hal = Cl, Br) .

Videre kan man for fremstilling av forbindelser med formel I også omsette forbindelser med formel VI med aminer med formel VII. Forbindelsene med formel VI er strukturelt like med forbindelsene med formel V og kan fremstilles analogt. Det samme gjelder for forbindelsene med formel VII med hensyn til aminene med formel V. Aminene med formel VII kan i tillegg fremstilles også gjennom en i og for seg kjent fremgangsmåte for syntese av primære aminer, som f eks Gabriel-syntesen.

Omsetningen av forbindelsene IV og V hhv. VI med VII" forløper etter fremgangsmåter som er kjent for alkyleringen av aminer fra litteraturen, og allerede angitt ovenfor.

Det er videre mulig å få en forbindelse med formel I ved at man behandler et forprodukt som i stedet for hydrogenatomer inneholder én eller flere reduserbare grupper og/eller én eller flere ytterligere C-C- og/eller C-N-bindinger, med et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -80 og +250 °C i nærvær av minst ett inert oppløsningsmiddel.

Reduserbare (erstattbare med hydrogen) grupper er særlig oksygen i en karbonylgruppe, hydroksyl, arylsulfonyl-oksy (f eks p-toluensulfonyloksy), N-benzensulfonyl, N-benzyl eller 0-benzyl.

Det er grunnleggende mulig å overføre forbindelser som inneholder bare én, eller slike som ved siden av hverandre inneholder to eller flere, av de ovenfor angitte grupper hhv. ytterligere bindinger, reduktivt til en forbindelse med formel I; da kan samtidig substituenter i grupper I som er inneholdt i utgangsforbindelsen, reduseres. Til dette gjør man fortrinnsvis bruk av nascerende hydrogen eller komplekse metallhydrider, videre reduksjon etter Wolff-Kishner samt reduksjon med hydrogengass under overgangsmetallkatalyse.

Hvis det som reduksjonsmiddel anvendes nascerende hydrogen, så kan man fremstille dette ved behandling av metaller med svake syrer eller med baser. Således kan man anvende f eks en blanding av sink med alkalilut eller av jern med eddiksyre. Det er også egnet med anvendelse av natrium eller et annet alkalimetall oppløst i en alkohol som etanol, isopropanol, butanol, amyl- eller isoamylalkohol eller fenol. Man kan videre anvende en aluminium-nikkel-legering i alkalisk-vandig oppløsning, eventuelt under tilsetning av etanol. Også natrium- eller aluminiumamalgam i vandig-alkoholisk eller vandig oppløsning er egnet til fremstilling av det nascerende hydrogen. Omsetningen kan også gjennomføres i heterogen fase idet man hensiktsmessig anvender en vandig eller en benzen- eller toluenfase.

Som reduksjonsmiddel kan det videre særlig fordelaktig anvendes komplekse metallhydrider som LiAlH4, NaBH4, diisobutylaluminiumhydrid eller NaAl (OCH2CH2OCH3) 2H2, samt diboran, om ønsket under tilsetning av katalysatorer som BF3, AICI3 eller LiBr. Som oppløsningsmiddel egner seg for dette særlig etere som dietyleter, di-n-butyleter, THF, dioksan, diglym eller 1,2-dimetoksyetan samt hydrokarboner som benzen. For reduksjonen med NaBH4 er det som oppløsningsmiddel i første rekke egnet med alkoholer som etanol eller metanol, videre vann samt vandige alkoholer. Etter disse fremgangsmåtene reduserer man fortrinnsvis ved temperaturer mellom -80 og +150 °C, særlig mellom ca 0 og ca 100 °C.

Særlig fordelaktig lar -CO-grupper seg redusere i syreamider med LiAlH4 i THF ved temperaturer mellom ca 0 og 66 °C til CH2-grupper.

Det er videre mulig å redusere én eller flere karbo-nylgrupper etter fremgangsmåten til Wolff-Kishner til e-grupper, f eks ved behandling med vannfritt hydrazin i abso-lutt etanol under trykk ved temperaturer mellom ca 150 og

250 °C. Som katalysator anvendes fordelaktig natriumalkoholat. Reduksjonen kan også varieres etter fremgangsmåten til Huang-Minlon, idet man omsetter med hydrazinhydrat i et høytkokende, med vann blandbart oppløsningsmiddel som dietylenglykol eller trietylenglykol, i nærvær av alkali, som natriumhydroksid. Reaksjonsblandingen kokes som regel i ca 3-4 timer.

Deretter fradestilleres vannet og det dannede hydrazon dekomponeres ved temperaturer inntil ca 200 °C. Wolff-Kishner-reduksjonen kan også utføres ved romtemperatur i di-metylsulfoksid med hydrazon.

Dessuten er det mulig å gjennomføre bestemte reduk-sjoner gjennom anvendelse av H2-gass under katalytisk virkning av overgangsmetaller som f eks Raney-Ni eller Pd. Man kan på denne måten erstatte f eks Cl, Br, I, SH eller i bestemte tilfeller også OH-grupper med hydrogen. Likeledes kan nitrogrupper omdannes til NH2-grupper ved katalytisk hydrogenering med Pd/H2 i metanol.

Forbindelser som ellers tilsvarer formel I, men som i stedet for ett eller flere H-atomer inneholder én eller flere solvolyserbare grupper, kan solvolyseres, særlig hydrolyseres, til forbindelsene med formel I.

Utgangsforbindelsene for solvolysen lar seg f eks erholde ved omsetning med forbindelser med formel II som tilsvarer formel III, men som i stedet for ett eller flere H-atomer inneholder én eller flere solvolyserbare grupper.

Dessuten kan man omdanne en forbindelse med formel I etter i og for seg kjente fremgangsmåter til en annen forbindelse med formel I.

Forbindelser med formel I hvor R<1> betyr en med CONH2, CONHA eller CONA2 substituert rest, kan fås ved derivatisering av tilsvarende substituerte forbindelser med formel I ved partiell hydrolyse. Videre er det mulig først å hydrolysere cyansubstituerte forbindelser med formel I til syrer og amidere syrene med primære eller sekundære aminer. Foretrukket er omsetningen av den frie karbonsyre med aminet under betingelsene ved en peptidsyntese. Denne reaksjonen lykkes fortrinnsvis i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, f eks et karbodiimid som disykloheksylkarbodiimid eller N- (3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid, videre propanfosfonsyreanhydrid (jf. Angew. Chem. 92, 129 (1980)), difenylfosforylazid eller 2-etoksy-N-etoksykarbonyl-1,2 - dihydrokinolin, i et inert oppløsningsmiddel, f eks et halogenert karbon som diklormetan, en eter som THF eller dioksan, et amid som DMF eller dimetylacetamid, eller et nitril som acetonitril, ved temperaturer mellom ca -10 og 40 °C, fortrinnsvis mellom 0 og 30 °C.

Særlig gunstig er det imidlertid også på omvendt måte å fremstille nitrilene ved vannavspalting ved å gå ut av amidene, f eks ved hjelp av trikloracetylklorid/Et3N [Synthesis (2), 184 (1985)] eller med POCl3 (J. Org. Chem. 26, 1003 (1961)) .

En erholdt base med formel I kan overføres med en syre til det tilhørende syreaddisjonssalt. For denne omsetningen egner seg syrer som gir fysiologisk akseptable salter. Således kan det anvendes uorganiske syrer, f eks svovelsyre, halogenhydrogensyrer som saltsyre eller hydro-genbromsyre, fosforsyrer som ortofosforsyre, salpetersyre og sulfaminsyre, videre organiske syrer, nærmere bestemt alifa-tiske, alisykliske, aralifatiske, aromatiske eller heterosykliske én- eller flerbasiske karboksyl-, sulfon- eller svovelsyrer, som maursyre, eddiksyre, propionsyre, pivalin-syre, dietyleddiksyre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, benzo-syre, salisylsyre, 2-fenylpropionsyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, nikotinsyre, isonikotinsyre, metan- eller etan-sulfonsyre, etandisulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalenmono- og

-disulfonsyrer, og 1aurylsvovelsyre.

De frie basene med formel I kan, om ønsket, frisettes fra sine salter ved behandling med sterke baser som natrium-eller kaliumhydroksid, natrium- eller kaliumkarbonat, såfremt ingen ytterligere sure grupper foreligger i molekylet. I hvert tilfelle hvor forbindelsene med formel I har frie syregrupper, kan det likeledes oppnås en saltdannelse ved behandling med baser. Som base egner seg alkalimetallhydroksider, jordalkali-metallhydroksider eller organiske baser i form av primære, sekundære eller tertiære aminer.

Oppfinnelsens gjenstand er videre anvendelsen av forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter til fremstilling av farmasøytiske preparater, særlig på ikke-kjemisk måte. Herved kan de bringes sammen med minst ett bærer- eller hjelpestoff, og eventuelt i kombinasjon med én eller flere ytterligere aktive forbindelser i en egnet doseringsform.

Oppfinnelsens gjenstand er videre midler, særlig farmasøytiske preparater, som inneholder minst én forbindelse med formel I og/eller ett av dens fysiologisk akseptable salter. Disse preparatene kan anvendes som legemidler innen human- og veterinærmedisinen. Som bærerstoffer kommer det på tale med organiske eller uorganiske stoffer som egner seg for enteral (f eks oral), parenteral eller topisk applikasjon, og som ikke reagerer med de nye forbindelsene, f eks vann, planteoljer, benzylalkoholer, polyetylenglykoler, gelatin, karbohydrater som laktose eller stivelse, magnesiumstearat, talkum eller vaselin. For enteral applikasjon tjener særlig tabletter, drasjeer, kapsler, siruper, safter, dråper eller suppositorier, for parenteral applikasjon oppløsninger, fortrinnsvis olje- eller vannoppløsninger, videre suspensjoner, emulsjoner eller implantater, og for topisk anvendelse salver, kremer eller pudder. De nye forbindelsene kan også lyofiliseres og de erholdte lyofilisater anvendes f eks til fremstilling av injeksjonspreparater.

De angitte preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer som glide-, konserverings-, stabi-liserings- og/eller fuktemidler, emulgatorer, salter for på-virkning av det osmotiske trykk, bufferstoffer, farge-, smaks-og/eller aromastoffer. Om ønsket kan de også inneholde en eller flere ytterligere aktive forbindelser, f eks ett eller flere vitaminer.

Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter kan anvendes ved den terapeutiske behandling av menneske- eller dyrekroppen og ved bekjempelsen av sykdommer. De egner seg til behandling av sykdommer i sentralnervesystemet, som spenningstUstander, depresjoner, angsttilstander, schizofreni, mage- og tarmkanalforstyrrelser, kvalme, tardiv dyskinesi, parkinsonisme og/eller psykoser, og av bi-virkninger ved behandlingen av nypertoni (f eks å-metyldopa). Videre kan forbindelsene finne anvendelse innen endokrinologi og gynekologi, f eks til terapi av akromegali, hypogonadismus, sekundær amenorrhoe, premenstruelt syndrom, uønsket puerperal laktasjon, videre til profylakse og terapi av cerebrale for-styrrelser (f eks migrene), særlig innen geriatrien på lignende måte som visse ergotalkaloider, og til bekjempelse av følgene av cerebrale infarkthendelser (Apoplexi cerebri), som slaganfall og cerebrale iskemier.

Derved administreres forbindelsene ifølge oppfinnelsen som regel analogt med kjente preparater som finnes i handelen (f eks Bromocriptin, Dihydroergocornin), fortrinnsvis ved doseringer mellom ca 0,2 og 500 mg, særlig mellom 0,2 og 50 mg pr doseringsenhet. Den daglige doseringen ligger fortrinnsvis mellom ca 0,001 og 10 mg/kg kroppsvekt. Den laveste doseringen ligger mellom ca 0,2 og 500 mg, særlig mellom 0,2 og 50 mg pr doseringsenhet. Den daglige dosering ligger fortrinnsvis mellom ca 0,001 og 10 mg/kg kroppsvekt. De laveste doseringer (ca 0,2-1 mg pr doseringsenhet; ca 0,001-0,005 mg/kg kroppsvekt) kommer da i betraktning særlig for anvendelse som migrenemiddel; for de øvrige indikasjoner foretrekkes doseringer mellom 10 og 50 mg pr doseringsenhet. Den spesielle dosen for hver bestemt pasient avhenger imidlertid av de for-skjelligste faktorer, f eks av aktiviteten til den anvendte spesielle forbindelse, av alderen, kroppsvekten, den generelle helsetilstand, arven, av kosten, av administreringstidspunktet og -veien, av utskillingshastigheten, legemiddelkombinasjonen og alvorligheten av den enkelte sykdom som behandlingen gjelder. Den orale applikasjon er foretrukket.

Farmakologisk rapport

Inhiberingskonstantene (IC50-verdier) for binding av tritiert spiperon til D2-, D3- og D4-reseptoren i striatumet til rotter, analogt med fremgangsmåten til Schwarz et al., J. Neuro-Chemistry 34, 772-778 (1980), og Creese et al., European J. Pharmacol. 46, 377-381 (1977) for noen typiske forbindelser med formel I, er gjengitt i tabell I.

IC50-verdier er angitt i nM x liter "<1>, sm.p. i °C.

Disse testresultatene viser klart effektiviteten til forbindelsene når det gjelder inhiberingen av spiperonbindingen til D2-, D3- og, aller viktigst, til D4-reseptorer i striatumet.

Forbindelsene kan derfor anvendes som aktive bestanddeler for neuroleptika, anxiolytika,

antidepresjonsmidler og/eller preparater for behandling av Parkinsons sykdom.

I de etterfølgende eksempler betyr "vanlig opparbeidelse" : Om nødvendig tilsettes vann, det ekstraheres med diklormetan, fraskilles, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres, inndampes og rengjøres ved kromato-grafi på silikagel og/eller krystallisasjon. Temperaturer er angitt i °C. Rf-verdien fås tynnsjiktskromatografisk på silikagel. M<+>+l-verdien undersøkes ved FAB-MS (hurtig-atom-bombardement-massespektroskopi) .

Eksempel 1

2,04 g 3-klormetyl-5-fenyl-pyridin ("A") [som lar seg erholde f eks ved radikalklorering av 3-metyl-5-fenyl-pyridin] samt 1,62 g 1-fenylpiperazin oppløses i 200 ml acetonitril og det omrøres i seks timer ved romtemperatur. Etter vanlig opparbeidelse får man 1-fenyl-4 - [ (5-fenyl-3 - pyridyl)-metyl]-piperazin. Smp. 83-85 °C .

Analogt får man ved omsetning av "A":

med 1- (2-fluorfenyl)-piperazin

1-(2-fluorfenyl)-4-[(5-fenyl-3-pyridyl)-metyl]-piperazin-trihydroklorid, smp. 217-219 °C,

med 1- (2-metoksyfenyl)-piperazin

1-(2-metoksyfenyl)-4-[(5-fenyl-3-pyridyl)-metyl]-piperazin-trihydrokloriddihydrat, smp. 235-236 °C.

med 1-(2-pyridyl)-piperazin

1-(2-pyridyl)-4-[(5-fenyl-3-pyridyl)-metyl] - piperazin, smp. 103-105 °C, og

med 1-(3-trifluormetylfenyl)-piperazin 1-(3-trifluormetylfenyl)-4-[(5-fenyl-3-pyridyl)-metyl]-piperazin-trihydroklorid, smp. 216-219 °C.

Analogt får man ved omsetning av 2-klormetyl-4 -(4 - fluorfenyl)-pyridin: med 1-(2-pyrimidinyl)-piperazin

1-(2-pyrimidinyl)-4-[(4-(4-fluorfenyl)-2-pyridyl)-metyl]-piperazin-trihydrokloriddihydrat, smp. 193-195 °C.

Eksempel 2

Analogt med eksempel 1 får man ved å gå ut fra 1,10 g 3-klormetyl-5-(4-fluorfenyl)-pyridin ("B") [som lar seg erholde f eks ved radikalklorering av 3-metyl-5-(4-fluorfenyl)-pyridin] ved omsetning med 0,82 g 1-(2-pyrimidinyl)-piperazin i 200 ml acetonitril ved romtemperatur, etter vanlig opparbeidelse, 1-(2-pyrimidinyl)-4-[(5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl)-metyl]-piperazin, smp. 97-98 °C.

Analogt får man ved omsetning av "B":

med 1-(1,4-benzodioksan-6-yl)-piperazin 1-(1,4-benzodioksan-6-yl)-4-[(5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl)-metyl]-piperazin-trihydroklorid, smp. 256-259 °C,

med 1-(4-nitrofenyl)-piperazin

1-(4-nitrofenyl)-4-[(5-(4 - fluorfenyl)-3-pyridyl)-metyl]-piperazin-dihydroklorid, smp. 264 °C,

med 1-(3,5-diklor-4-metoksyfenyl)-piperazin 1-(3,5-diklor-4-metoksyfenyl)-4-[(5-(4 - fluorfenyl)-3-pyridyl)-metyl]-piperazin-dihydroklorid, smp. 163 °C,

med 1-(4-metoksyfenyl)-piperazin

1-(4-metoksyfenyl)-4-[(5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl)-metyl]-piperazin-trihydroklorid, smp. 211 °C,

med 1-(3,4-dimetoksyfenyl)-piperazin 1-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-[(5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl)-metyl]-piperazin-trihydroklorid, smp.

244 °C,

med 1-(2-fluorfenyl)-piperazin

1-(2-fluorfenyl)-4-[(5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl)-metyl]-piperazin-dihydroklorid, smp. 210 °C,

med 1-(3, 5-dimetyl-4-metoksyfenyl)-piperazin 1-(3,5-dimetyl-4-metoksyfenyl)-4-[(5-(4-fluorfenyl) - 3-pyridyl)-metyl]-piperazin-trihydroklorid, smp. 251 °C,

med 1-(2-nitrofenyl)-piperazin

1-(2-nitrofenyl)-4-[(5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl)-metyl]-piperazin-dihydroklorid, smp. 247 °C,

med 1-(3-klor-5-trifluormetyl-pyrid-2-yl)-piperazin 1-(3-klor-5-trifluormetyl-pyrid-2-yl)-4-[(5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl)-metyl]-piperazin-dihydro-klorid, smp. 153 °C,

med 1-(3-metoksyfenyl)-piperazin

1-(3-metoksyfenyl) -4-[(5-(4 - fluorfenyl)-3-pyridyl)-metyl]-piperazin-trihydroklorid, smp. 232 °C,

med 1-(2-hydroksyfenyl)-piperazin

1-(2-hydroksyfenyl) -4-[(5-(4 - fluorfenyl)-3-pyridyl)-metyl]-piperazin-dihydroklorid, smp. 239 °C,

med 1-(4-fluorfenyl)-piperazin

1-(4-fluorfenyl)-4-[(5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl)-metyl]-piperazin-dihydroklorid, smp. 181 °C,

med 1-(3 -trifluormetyl)-4-klorfenyl)-piperazin 1-(3-trifluormetyl-4-klorfenyl)-4-[(5-(4 - fluorfenyl)-3-pyridyl)-metyl] -piperazin-seskvihydroklorid, smp. 230 °C,

med 1-(2-metylfenyl)-piperazin

1-(2-metylfenyl)-4-[(5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl)-metyl]-piperazin-dihydroklorid, smp. 258 °C,

med 1-(4-klorfenyl)-piperazin

1-(4-klorfenyl)-4-[(5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl)-metyl]-piperazin-dihydrokloridhydrat, smp. 135 °C,

med 1-(2-pyridyl)-piperazin

1-(2-pyridyl)-4-[(5-(4 - fluorfenyl)-3-pyridyl)-metyl]-piperazin-trihydrokloriddihydrat, smp. 203 °C,

med 1-(2-pyrimidinyl)-piperazin

1-(2-pyrimidinyl)-4-[(5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl) - metyl]-piperazin-maleat, smp. 172 °C,

med 1-(3-trifluormetylfenyl)-piperazin 1-(3-trifluormetylfenylyl)-4-[(5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl)-metyl]-piperazin-seskvihydroklorid, smp. 237 °C,

med 1-(4-metylkarbonylfenyl)-piperazin 1-(4-metylkarbonylfenyl)-4-[(5-(4 - fluorfenyl)-3-pyridyl)-metyl]-piperazin-seskvihydroklorid, smp. 211 °C, og

med 1-fenylpiperazin l-fenyl-4-[(5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl)-metyl] - piperazin-dihydrokloridhydrat, smp. 2 07 °C.

Eksempel 3

Analogt med eksempel 1 får man ved å gå ut fra 3-bifenylylmetylklorid ("C") [som lar seg erholde f eks ved radikalsubstitusjon av 3-metylbifenyl] ved omsetning med 1-(2-metoksyfenyl)piperazin 1-(2-metoksyfenyl)-4-(3-bifenylyl-metyl)-piperazin-maleat, smp. 158-160 °C.

Analogt får man ved omsetning av "C":

med 1-fenylpiperazin l-fenyl-4-(3-bifenylylmetyl)-piperazin-maleat, smp. 181-183 °C,

med 1-(4-cyanfenyl)-piperazin

1-(4-cyanfenyl)-4-(3-bifenylylmetyl)-piperazin, smp. 139 °C,

med 1-(2-metoksy-5-aminokarbonylfenyl)-piperazin 1-(2-metoksy-5-aminokarbonylfenyl)-4-(3-bifenylylmetyl)-piperazin-dihydroklorid, smp. 193-196 °C, og

med 1-(2-metoksy-5-cyanfenyl) -piperazin 1-(2-metoksy-5-cyanfenyl)-4-(3-bifenylylmetyl)-piperazin-hydroklorid, smp. 227-229 °C.

Eksempel 4

Til en suspensjon av 200 mg NaOH (fast) i 22 ml dietylenglykoldimetyleter ved en temperatur på 100 °C tilsettes under omrøring 1,0 g 2 - [4 - (3-brombenzyl) - piperazino]-pyrimidin, 0,72 g 4-trifluormetylbenzenborsyre, 56 mg tetrakis-trifenylfosfin-palladium oppslemmet i 10 ml dietylenglykoldimetyleter. Deretter varmes det opp til 150 °C og omrøres videre i 1,5 timer. Etter avkjøling tilsettes reaksjonsblandingen 50 ml halvkonsentrert, vandig HC1-oppløsning og det ekstraheres to ganger med 10 ml diklormetan hver gang, tørkes over NaS04 og oppløsningsmidlet fjernes. Resten tas opp i litt eter og kromatograferes over silikagel med eter/petroleter i forholdet 3:2. Det fås 1-(2-pyrimidinyl) -4-(4'-trifluormetyl-3-bifenylylmetyl)piperazin som olje, Rf = 0,44 (eter/petroleter 3:2). Ved behandling med eterisk HC1-oppløsning får man hydrokloridet av 1-(2-pyrimidinyl)-4-(4'-trifluormetyl-3-bifenylylmetyl)-piperazin.

Eksempel 5

Til en oppløsning av 0,75 ml 3-bromtiofen i 1 ml eter tilsettes ved -78 °C 5,2 ml n-butyllitium, tilsvarende 8,3 mmol, dråpevis og det omrøres i 15 minutter. Deretter tilsettes 1,8 g ZnBr2 oppslemmet i 3 ml THF/eter (1:1) og det får varmes opp til romtemperatur. Det omrøres i 3 0 minutter inntil dobbeltfasedannelse, avkjøles på nytt og tilsettes 11,2 mg PdCl2(dppf). Det omrøres i ca 12 timer og temperaturen får derved øke til romtemperatur. For opparbeidelse surgjøres det med 1 molar HC1-oppløsning, det ekstraheres to ganger med 3 0 ml -eddiksyreetylester hver gang, tørket over Na2S04 og opp-løsningsmidlet fjernes. Resten tas opp i litt eter og kromatograferes over silikagel med eter/petroleter i forholdet 1:1. Det fås 1-(2-pyrimidinyl)-4-(3-(3-tienyl)-benzyl)-piperazin som oljeaktig rest. Ved behandling med eterisk maleinsyreoppløsning får man maleatet av 1-(2-pyrimidinyl)-4-(3-(3-tienyl)-benzyl)-piperazin, smp. 208 °C.

Eksempel 6

En oppløsning av 1,6 g 1-pyrimidin-2-yl-piperazin i 200 ml THF tilsettes 2,75 g 3-klormetyl-4'-trifluormetylbifenyl ("H") [som lar seg erholde f eks ved radikalklorering av 3-metyl-4<1->trifluormetylbifenyl], oppløst i 30 ml THF, og det omrøres i fire timer ved romtemperatur. Etter vanlig opparbeidelse får man 1-pyrimidin-2-yl-4-[(4'-trifluormetyl-3-bifenylyl)-metyl]-piperazin (referanse-fremstilling).

Analogt får man ved omsetning av "H":

med 3-klormetyl-4 1 -metoksybifenyl 1-pyrimidin-2-yl-4-[(4'-metoksy-3-bifenylyl)-metyl]-piperazin-dihydroklorid, smp. 227 °C. med 3-klormetyl-2 1-fluorbifenyl l-pyrimidin-2-yl-4-[(21 - fluor-3-bifenylyl)-metyl]-piperazin-maleat, smp. 157 °C, med 3-klormetyl-3<1->metoksybifenyl l-pyrimidin-2-yl-4-[(3'-metoksy-3-bifenylyl)-metyl]-piperazin-maleat, smp. 170 °C, med 3-klormetyl-2'-metoksybifenyl l-pyrimidin-2-yl-4-[(2'-metoksy-3-bifenylyl)-metyl]-piperazin-maleat, smp. 145 °C, med 3-klormetyl-3 1-f luorbif enyl l-pyrimidin-2-yl-4-[(3<1->fluor-3-bifenylyl)-metyl]-piperazin-maleat, smp. 183 °C,

med 3-klormetyl-41 - fluorbifenyl

1-pyrimidin-2-yl-4-[(4'-fluor-3-bifenylyl)-metyl]-piperazin-maleat, smp. 198 °C,

med 3 - (2 -1ienyl)benzylklorid

l-pyrimidin-2-yl-4-[3-(2-tienyl)-benzyl]-piperazin-maleat, smp. 181 °C, og

med 3 -(3 -tienyl)benzylklorid

1-pyrimidin-2-yl-4-[3-(3-tienyl)-benzyl]-piperazin-maleat, smp. 208 °C.

Eksempel 7

En blanding av 130 mg 1-(3-bifenylyl)-piperazin, 53 mg 3-bromanisol, 57 mg natrium-tert.-butylalkoholat og 8 mg [PdCl2{P (o-tolyl) 3}2] i 10 ml toluen oppvarmes i 3 timer ved 100 °C. Etter avkjøling til romtemperatur tas reaksjonsblandingen opp i 40 ml eter og vaskes med mettet NaCl-oppløsning. Den organiske fase fraskilles, tørkes over Na2S04 og oppløsningsmidlet fjernes. Resten tas opp i litt eter og kromatograferes over silikagel. Det fås 1-(3-metoksyfenyl)-4-(3-bifenylyl)-piperazin som oljeaktig rest, FAB-MS: M<+>+l: 359 .

De etterfølgende eksempler vedrører farmasøytiske preparater:

Eksempel A: Injeksjonsglass

En oppløsning av 100 g av en aktiv forbindelse med formel I og 5 g dinatriumhydrogenfosfat i 3 1

dobbeltdestillert vann innstilles på pH 6,5 med 2 n saltsyre, sterilfiltreres, fylles i injeksjonsglass, lyofiliseres og lukkes sterilt. Hvert injeksjonsglass inneholder 5 mg aktiv forbindelse.

Eksempel B: Suppositorier

Man smelter en blanding av 2 0 mg av en aktiv forbindelse med formel I med 100 g sojalecitin og 1400 g kakaosmør, heller i former og lar det avkjøle. Hvert suppositorium inneholder 2 0 mg aktiv forbindelse.

Eksempel C: Oppløsning

Det lages en oppløsning av 1 g av en aktiv forbindelse med formel I, 938 g NaH2P04 x 2 H20, 28,48 g Na2HP04 x 12 H20 og 0,1 g benzalkoniumklorid i 94 0 ml dobbeltdestillert vann. Man innstiller på pH 6,8, fyller opp til 1 1 og steriliserer ved bestråling. Denne oppløsningen kan anvendes i form av øyedråper.

Eksempel D: Salve

Man blander 500 mg av en aktiv forbindelse med formel I med 99,5 g vaselin under aseptiske betingelser.

Eksempel E: Tabletter

En blanding av 1 kg aktiv forbindelse med formel I, 4 kg laktose, 1,2 kg potetstivelse, 0,2 kg talkum og 0,1 kg magnesiumstearat presses på vanlig måte til tabletter, slik at hver tablett inneholder 10 mg aktiv forbindelse.

Eksempel F: Drasjeer

Analogt med eksempel E presses tabletter som deretter belegges på vanlig måte med et belegg av sakkarose, potetstivelse, talkum, tragant og fargestoff.

Eksempel G: Kapsler

2 kg aktiv forbindelse med formel I fylles på vanlig måte i hardgelatinkapsler, slik at hver kapsel inneholder 20 mg av den aktive forbindelse.

Eksempel H: Ampuller

En oppløsning av 1 kg aktiv forbindelse med formel I i 60 1 dobbeltdestillert vann fylles i ampuller, lyofiliseres under aseptiske betingelser og lukkes sterilt. Hver ampulle inneholder 10 mg aktiv forbindelse.

Claims (6)

1. Piperazinderivat, karakterisert ved at det har formel I hvor R<1> betyr én gang med Ph eller 2- eller 3-tienyl substituert pyridyl eller fenyl, R<2> betyr Ph' eller Het, Ph og Ph' betyr uavhengig av hverandre fenyl, idet begge restene hver for seg kan være usubstituert eller substituert én, to eller tre ganger med F, Cl, Br, I, OH, OA, A, CF3, N02, CN, COA, CONH2, CONHA, CONA2 eller 2- eller 3-tienyl, Het betyr pyridyl, pyrimidinyl, benzofuranyl eller benzodioksanyl som kan være substituert én eller to ganger med F, Cl, Br, I, OA, CF3, A eller N02, og A betyr alkyl med 1-6 C-atomer, samt deres fysiologisk akseptable salter.

2. Piperazinderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er: (a) 1-(2-pyrimidinyl)-4-(3-(3-tienyl)-benzyl)-piperazin, (b) 1-[5-(4-fluorfenyl)-pyrid-3-yl-metyl]-4-(2-pyrimidyl)-piperazin, (c) 4-[4-(3-bifenylylmetyl)-1-piperazinyl]-benzonitril, (d) 1-(4-klorfenyl)-4-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmetyl]-piperazin, (e) 1-(3'-fluor-3-bifenylylmetyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin eller (f) 2-[4- (5- (3-tienyl)-3-pyridylmetyl)-1-piperazinyl]-pyrimidin, samt salter derav.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av piperazinderivater med formel I ifølge krav 1, samt av deres salter, karakterisert ved at en forbindelse med formel II hvor R2 har den angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formel III hvor L betyr Cl, Br, I, OH, 0-CO-A, 0-CO-Ph, 0-S02-Ar, idet Ar står for fenyl eller tolyl, og A står for alkyl, eller en annen reaksjonsdyktig, forestret OH-gruppe eller svakt nukleofil, substituerbar uttredende gruppe, og R<1> har den angitte betydning, eller at en forbindelse med formel IV hvor R2 har den angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formel V hvor X<1> og X<2> kan være like eller forskjellige og betyr Cl, Br, I, OH eller en reaksjonsdyktig, funksjonelt omdannet OH-gruppe, og R<1> har den angitte betydning, eller at en forbindelse med formel VI hvor R<2>, X1 og X<2> har de allerede angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formel VII hvor R<1> har den angitte betydning, eller at en forbindelse som ellers tilsvarer formel I, men som i stedet for ett eller flere hydrogenatomer inneholder én eller flere reduserbare grupper, og/eller én eller flere ytterligere C-C- og/eller C-N-bindinger, behandles med et reduksjonsmiddel, eller at en forbindelse som ellers tilsvarer formel I, men som i stedet for ett eller flere hydrogenatomer inneholder én eller flere solvolyserbare grupper, behandles med et solvolyseringsmiddel, og/eller at eventuelt en rest R<1> og/eller R2 omdannes til en annen rest R<1> og/eller R2, idet man f eks spalter en 0A-gruppe under dannelse av en OH-gruppe, og/eller derivatiserer en CN-, COOH- eller COOA-gruppe, og/eller at man f eks alkylerer et primært eller sekundært N-atom, og/eller at man omdanner en erholdt base eller syre med formel I ved behandling med en syre eller base til et av deres salter.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at en forbindelse med formel I og/eller et av dens fysiologisk akseptable salter, bringes sammen med minst ett fast, flytende eller halvflytende bærer- eller hjelpestoff i en egnet doseringsform.

5. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at ved et innhold av minst én forbindelse med den generelle formel I og/eller et av dens fysiologisk akseptable salter.

6. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller av deres fysiologisk akseptable salter til fremstilling av et legemiddel.