NO313228B1 - En fremgangsmåte ved rensingen av opasifiserende kontrastmidler - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved rensing av jorderte, ikke-ioniske opasifiserende kontrastmidler for røntgen som angitt i krav 1. Nærmere bestemt vedrører oppfinnelse en fremgangsmåte ved rensing av nøyt-rale, vannløselige, ikke-ioniske, joderte kontrastmidler for røntgen, direkte appliserbar på råreaksjonsblandinger avledet fra syntesen.

Denne fremgangsmåten kan anvendes i en industriell skala og kan anvendes for å oppnå et kommersielt produkt med en svært høy grad av renhet, særpreget ved et totalt forurensningsinnhold godt under grensene satt av farmakopéen og de andre anerkjente industrielle produksjonsstandarder.

Dette resultatet, som er ekstremt interessant sett fra et medisinsk synspunkt, har for første gang blitt oppnådd på en økonomisk, økologisk sikker måte, uten å påvirke det totale utbytte av fremgangsmåten.

De ikke-ioniske typene av joderte opasifiseringmidler som kan renses ved hjelp av denne fremgangsmåten inkluderer for eksempel de følgende tri- og heksa-joderte monomerene og dimerene: Iopamidol, Iomeprol, Iopromid, Iohexol, Iopentol, Ioversol, Ioxitol, Iodixanol, Iotrolan, Iofratol, Iopyrol og Metrizamid.

Selv om renseprosessen ifølge oppfinnelsen kan anvendes på et enormt stort område av ikke-ioniske vannoppløselige tri-og heksa-joderte opasifiseringsmidler, kan den følgende beskrivelse - for enkelthets og klarhets skyld, men ikke på en begrensende måte for spesialisten - referere til Iopamidol, eller (S)-N,N'-bis[(2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-etyl] - 5-t(2-hydroksy-l-oksopropyl)amino]-2,4, 6-trijod-l,3-benzendikarboksyamid, som har formelen (I) og også til Iomeprol, eller [N, N'-bis(2,3-dihydroksy-propyl)-5-[(hydroksy-acetyl)metylamino]-2,4,6-trijod-l, 3-benzendikarboksyamid, som har formelen (II)

Iopamidol er et av produktene som er mest solgt over hele verden innen området for røntgen kontrastmidler. Fremgangsmåtene for fremstilling og rensing er beskrevet i en rekke publikasjoner, som også omfatter patenter eller patentsøk-nader som GB 1472050, US-A-4.001.323, FR 2293919 og så videre .

De nevnte fremgangsmåter gir opphav til et endelig råprodukt inneholdende et visst antall urenheter, ioniske og ikke-ioniske biprodukter og uomsatte mellomprodukter. Som det er tilfelle for andre ikke-ioniske joderte kontrastmidler er den endelige rensingen av råproduktet komplisert, kostbar og vanskelig.

Faktisk skiller de nøytrale opasifikasjons-forbindelsene seg fra de ioniske, fordi de ikke kan isoleres og renses ved utfelling med vann, på grunn av deres høye løselighet i dette løsemidlet.

En av de foretrukne teknikker for rensing av disse forbindelsene består i å underkaste de endelige råløsninger av kontrastmidlet en serie operasjoner som innbefatter de følgende: innledende fjerning av reaksjons-organiske løsemidler (dimetylacetamid, DMAC, i tilfelle av Iopamidol) ved inndamping,

fortynning av residuet med vann,

ekstraksjon av rester av organisk løsemiddel med løse-midler som er ikke-blandbare med vann (som metylenklo-rid eller lignende),

eluering av den vandige løsningen på kationiske og

anioniske ionebytterharpikser,

eluatkonsentrasjon,

krystallisering av residuet fra de hydroalkoholiske blandingene for å fjerne alle spor av nøytrale urenheter beskrevet i GB 1472050 og, mer nylig, i GB-A-2280436).

Ulempene ved disse prosessene er tallrike. For eksempel er det nødvendig med store anlegg for rensing på ionebytterharpikser, hvis løpende kostnader er svært høye. Det må også huskes at konsentrering av store volumer av anvendt

vann krever et høyt forbruk av termisk energi.

Endelig påvirker den forlengede termiske behandlingen av disse løsningen kvaliteten på det endelige produktet.

Andre renseteknikker har nylig også blitt foreslått. Alle disse søker imidlertid generelt å forbedre det økonomiske aspektet ved fremgangsmåten, men fremskaffer eller indikerer ikke noe vedrørende den endelige renhetsgraden av produktet som oppnås.

US 5.160.437 beskriver for eksempel rensing av rå-Ioversol løsninger ved omvendt osmose, mens US patent 5.210.300 fo-reslår kontinuerlig avionisering for rensing av den samme forbindelsen.

Imidlertid inneholder ingen av disse to dokumenter eksperimentelle verdiangivelser vedrørende prosessutbytte eller det endelige produkts renhet.

Når det gjelder Iopamidol har god fremgang funnet sted med hensyn til økonomi og miljø-innvirkning (US 5.447.635). Disse nye fremgangsmåter innbefatter teknikkene med tangentiell filtrering gjennom nano- eller ultrafiltreringsmemb-raner, som gjør det mulig å konsentrere, avsalte og rense vandige rå-Iopamidolløsninger uten å ty til ekstraksjon under anvendelse av løsemidler og ved å bruke store mengder ionebytteharpikser. Imidlertid er den kjemiske renhet for det endelige produkt ikke vesentlig forskjellig fra det som oppnås med den vanlige fremgangsmåten (GB 1472050).

I forbindelse med Iopamidol beskriver GB-A-2287024 en vari-asjon av teknikken beskrevet over, hvor fjerning av reak-sjonsløsemidlet, i stedet for å bruke et løsemiddel som ikke er blandbart med vann, oppnås ved først å fiksere Iopamidol på en anionisk harpiks og deretter eluere den med en svak syre. Denne operasjonen muliggjøres ved den karak-teristiske surheten av protonet som er tilstede på ami-

dogruppen i 5-stilling på molekylets aromatiske ring.

Det er kjent at joderte kontrastmidler også kan renses ved å bruke preparative kromatografiske teknikker (EP 83964, WO 8908102, DE 3110737, US 5.204.005 og Skjold, W., Berg, A., J. Chromatogr. 366 (1986), 299-309). Disse teknikker gir imidlertid vanligvis produkter med svært høy renhet bare under betingelser som ikke kan anvendes i industriell skala. Det er faktisk velkjent at kvaliteten av kromatografisk separasjon er avhengig, ved siden av de intrinsiske karak-teristika for produktet og urenhetene som skal separeres

(urenheter som er mye mer hydrofile eller lipofile enn produktet, kan separeres lettere enn urenheter med lipofilisi-tet tilsvarende produktets), også av kolonnens effektivitet (antall teoretiske plater) og til en viss grad mengden av

stasjonærfase anvendt pr. gram produkt som appliseres. Det er kjent at preparative væskekromatografi-systemer har mye lavere effektivitet enn de analytiske, på grunn av forskjellig geometri av kolonnen og den store størrelsen på partiklene som utgjør stasjonærfasen. Det må også tilføyes det faktum at det ikke er praktisk å operere med store mengder stasjonærfase, ikke bare fordi dette reduserer produktiviteten, men også fordi volumet av eluent som anvendes - og som deretter skal inndampes - for å gi produktet øker proporsjonalt med mengden av stasjonærfase. Resultatet blir at det i industrielle systemer sjelden er mulig å oppnå fullstendig separasjon av produkt og urenheter med en enkelt passasje gjennom kolonnen. I fravær av fullstendig separasjon kan det i noen tilfeller være umulig å oppnå et meget rent produkt, i andre tilfeller kan det være mulig bare under forutsetning av at en del (fronten og/eller ha-len) av toppen av produktet som ligger oppå urenhetene av-vises, og således påvirker utbyttet av produktet.

Hvis reduserte mengder av stasjonærfase anvendes i et kromatografisk system på preparativ skala, er fraksjonen med biproduktet funnet å være relativt liten og begrenset bare til biprodukter som blir sterkere absorbert enn det krevede

produktet.

Å resirkulere det avviste er vanligvis dyrt, ikke lett og totalt utilfredsstillende.

Fremgangsmåten beskrevet i US 5.204.005 illustrerer klart disse begrensningene: det lave vektforhold mellom stasjonærf asen og den pålastede substansen (i området 10:1 til 1,5:1) forhindrer at en høy grad av renhet oppnås, til tross for den preventive avsaltingen av løsningen innmatet til den kromatografiske kolonne.

Tabell 1 i det ovenfor nevnte patentet viser hvordan ren-hetsnivåene som oppnås alltid er relativt små (grensene satt på de to urenhetene som ble tatt i betraktning, er henholdsvis 0,1% og 0,50%) og rensingen av den pålastede substansen er spesielt begrenset. I eksemplet hvor det beste nivået av renhet oppnås, er mengden anvendt stasjonærfase sammenlignet med råmaterialet større enn i de andre tilfellene (7:1 i vekt); imidlertid inneholder det oppnådde produktet fremdeles 0,3% urenheter totalt.

DE 3110737 beskriver en kromatografisk rensemetode som i det vesentlige er lik den i US 5.2 04.005. I dette tilfelle blir mengden anvendt stasjonærf ase sammenlignet med det på-satte produktet relativt lav (2:1 til 15:1 i vekt). Denne oppfinnelsens omfang er imidlertid bare eliminasjon av ioniske urenheter.

Med hensyn til lipofile urenheter, medfører anvendelse av en relativt liten mengde stasjonærfase i dette tilfelle (eksempel 3 og 4 i ovennevnte patent) at rimelig høye renhet snivåer kan oppnås bare ved å avvise en signifikant fraksjon av produktet matet på kolonnen slik at hverken utbyttet eller graden av endelig renhet er tilfredsstillende.

I sin ovenfor nevnte artikkel beskriver Skjold og Berg to tilfeller av kromatografisk rensing på svært store mengder stasjonærfase (20 g stasjonærfase/g råsubstans som skal renses, et vektforhold på 20:1). Den oppnådde renhet er tilfredsstillende, men ikke eksepsjonell (0,4% residuale urenheter i de beste tilfeller), imidlertid er gjenvin-ningsutbyttet temmelig lavt (72% i de mest fordelaktige tilfellene).

Totalt kan det konkluderes at, på grunn av problemene angå-ende deres oppskalering, finnes det på det nåværende tidspunkt ikke tilgjengelige renseteknikker som gjør det mulig å oppnå ikke-ioniske kontrastmidler med et totalt urenhets-nivå lavere enn 0,3% i industriell skala.

Problemet med industriell produksjon av ikke-ioniske joderte opasifiserende kontrastmidler for røntgen med et svært høyt renhetsnivå, spesielt med et totalt forurensningsinnhold lavere enn 0,5% er fremdeles uløst.

Eksempelvis kan nevnes at for forbindelser som Iopamidol eller Iomeprol (beskrevet i patent EP 26281, forbindelse A i tabell 1) eller Iofratol (beskrevet i patentsøknad WO 9208691), som behandler fremgangsmåtene beskrevet i litte-raturen, er det totale urenhetsinnholdet aldri funnet å bli lavere enn 0,3%. Med andre ord når renheten av forbindelsene aldri nivåer høyere enn 99,7%.

Situasjonen vedrørende andre ikke-ioniske joderte kontrastmidler på markedet, eller på et avansert utviklingsstadium, er i det vesentlige tilsvarende. I dette henseende kan det refereres til de følgende publikasjoner: U. Speck's "X-ray Contrast Media: Overview, Use and Pharmaceutical Aspects", publisert av the Medical Division, Department of Medical Information, Schering, eller Berg. A. og andre, "Synthesis, analysis and toxicity of some compounds which may be formed during the synthesis of Iopentol", Acta Radiologica (1987) Suppl. 370, 27-31, eller Skinnemoon K. og andre, og "Formu-lation and Stability of Iopentol, idem, 37-40.

På den annen side er kravene fra den medisinske verden og de som er ansvarlige for å autorisere salget av stoffer for utvikling av medisiner med et svært lavt forurensningsinnhold fullstendig rettferdiggjort av nødvendigheten av å re-dusere risikoen til et minimum for pasienter fra sekundære eller toksiske effekter som kan tilskrives disse medisiner. Når det gjelder joderte kontrastmidler, er dette kravet spesielt rettferdiggjort fordi den totale mengden av produkt som administreres, er større enn mengden av andre medisiner.

For eksempel kan dosen av det administrerte opasifiserende middel til og med overskride 150 g. Resultatet er at 0,5% biprodukt tilsvarer administrasjon av minst 750 mg forurensninger til pasienten.

Rensingsmetoden beskrevet i foreliggende oppfinnelse gjør det mulig å gi positiv respons på de medisinske kravene skissert over og samtidig forbedre en rekke parametere som er essensielle i den totale evalueringen av en industriell fremgangsmåte. Den totale driftsøkonomien har undergått vesentlige forbedringer (signifikant energibesparelse, og nesten fullstendig fjerning av kostnader forbundet med io-nebytteharpiksene og reagensene som er nødvendige for rege-nerering av dem. Endelig har det totale utbytte ifølge fremgangsmåten forblitt praktisk talt uendret.

Ved å anvende fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen er det mulig å oppnå (blant andre joderte ikke-ioniske typer av opasifiserene forbindelser for røntgen) Iopamidol og Iomeprol med et totalt forurensningsinnhold som er. vesentlig lavere enn 0,3%, fortrinnsvis lavere enn 0,15% (det gjen-nomsnittlige innholdet av disse er ca. 0,1% eller til og med mindre).

Dessuten er den enkelte forurensning funnet å være mindre enn 0,1% - mindre enn 0,05% i gjennomsnitt.

Disse verdiene er også lavere enn de nåværende grensene satt av FDA (Food and Drug Administration) under hvilke det ikke er nødvendig å fremskaffe dokumentasjon vedrørende forurensningenes toksisitet i registreringsdokumentene for et legemiddel.

Sammenlignet med den nåværende teknikks stilling gjør derfor fremgangsmåten beskrevet for denne oppfinnelse det mulig å oppnå en vesentlig reduksjon i forurensningene admi-nistrert til pasienter (opp til 80% mindre eller til og med mer) .

Den eksepsjonelle tekniske forbedring som er gjort i teknikkens stand ifølge denne oppfinnelsen er derfor ganske klar.

Rensemetoden ifølge denne oppfinnelsen består av en spesi-fikk integrert tilpasning av kromatografiske og nanofiltreringsteknikker, hvor råproduktløsningen i sekvens underkastes kromatografisk separasjon og nanofiltrering, med endelig deionisering på ionebytteharpikser.

Den initielle kromatografi, utført ved høyt eller lavt trykk ved reversfase-betingelser på en kolonne inneholdende en hydrofob stasjonærfase, fremskaffer en pre-rensing som gjør det mulig å eliminere lipofile urenheter, hvilke for-blir sterkt absorbert sammenlignet med de andre salte kom-ponentene og det hydrofile produktet. Faktisk kan eluatet som kommer ut av kolonnen deles i tre fraksjoner eller i tre underfraksjonsgrupper. Den første inneholder produktet, salter og uabsorberte hydrofile urenheter, den andre inneholder det rene produktet fortynnet, og den tredje inneholder de absorberte lipofile urenhetene som vrakes. Den førs-te fraksjonen (tatt som sådan eller i etter hverandre føl-gende porsjoner) gis til nanofiltreringssystemet og konsentreres og avsaltes. Den andre fraksjonen (tatt som sådan eller i etter hverandre følgende porsjoner) settes til den første konsentrerte fraksjonen (retentatet) og konsentreres igjen og avsaltes ved nanofiltrering. Tilsetting av den andre fraksjonen kan utføres uten å stoppe filtreringen, kontinuerlig eller i trinn. Den endelige konsentrerte løs-ningen tilbakeholdt i nanofiltreringsenheten (endelig retentat) oppnådd ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er overraskende rent for salter og forurensninger, slik at den kan bli fullstendig deionisert ved kontakt med en svært liten mengde ionebytteharpiks.

Den resulterende konsentrerte, deioniserte løsning inneholder kontrastmidlet i nesten ren form. Fra denne kan den faste substansen separeres ved hjelp av de vanlige fremgangsmåter, som utfelling eller inndamping av løsemiddel, og normalt er ingen ytterligere rensing nødvendig for å oppnå den krevede renheten.

Anvendelse av denne fremgangsmåte innbefatter først å fylle en konvensjonell kromatograf isk kolonne med en fast fase som er egnet for å utføre den nødvendige separasjon til de tre eluatfraksjoner beskrevet ovenfor. Fastfasens natur vil selvfølgelig avhenge av de intrinsiske egenskaper av subs-tansene som skal separeres, vanligvis velges den fra de forskjellige konvensjonelle faser som er kjent på det nåværende tidspunkt; fastfasen skal velges spesifikt for å ut-føre separasjoner som anvender reversfase-kromatografi.

De fastfaser som vanligvis foretrekkes, innbefatter de føl-gende: stasjonærfase bestående av silaniserte silikapar-tikler av typen RP18 eller RP8, en polystyrenbasert harpiks, en polyakrylester-basert harpiks eller en retikulert alifatisk polymerbasert harpiks.

Siden det primære målet med dette trinn er eliminering av lipofile urenheter (faktisk skjer avsalting og eliminering av hydrofile urenheter som har lav molekylvekt vesentlig i løpet av den etterfølgende nanofiltreringsfase), kan mengden av fastfase i forhold til råproduktet som skal renses være meget lav, uten å omstøte den totale effektiviteten av

rensingen.

Det totale vektforhold av stasjonærfase til pålastet råprodukt er i området 20:1 og 2:1 (beregnet på faste stoffer i

løsning). Imidlertid, i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan dette forhold med fordel også nå verdier lavere enn 2:1 - for eksempel mellom 2:1 og 0,5:1 eller til og med lavere .

Med en gang kolonnen har blitt pakket med den krevede faste fasen er det mulig å forsyne kolonnen med blandingen som skal fraksjoneres (vanligvis i form av en vandig løsning) og deretter eluere kolonnen for å oppnå de ønskede etter-følgende fraksjonene.

Den flytende eluent velges også avhengig av kravene og i henhold til den generelle kunnskapen på området. Vandige eluenter er foretrukket, som inkluderer rent vann og/eller vandige løsninger av salter, syrer, baser eller organiske løsemidler som er blandbare med vann, såsom alkoholer med et lavt antall karbonatomer, aceton, tetrahydrofuran, diok-san og tilsvarende væsker og/eller blandinger av dem.

Eluentstrømmen overvåkes på monitor under anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter for å identifisere separa-sjonspunktene mellom fraksjonene, slik at hver fraksjon kan samles separat. Disse teknikker (for eksempel basert på måling av parametere som absorbens, optisk aktivitet, elekt-risk ledningsevne, brytningsindeks og så videre) er velkjent for spesialister og behøver ingen detaljert forkla-ring .

De ulike eluerte fraksjoner underkastes nanofiltrering i henhold til fremgangsmåten beskrevet ovenfor under anvendelse av - for eksempel - en konvensjonell tangentiell na-nof iltreringsenhet utstyrt med en "lav cut-off" membran. Porøsitetsgraden av membranen og arbeidsbetingelsene (temperatur, strømning, forhold mellom strømmer av permeat og av pålastet løsning) velges avhengig av operatørens behov og vurdering. Det anvendes vanligvis membraner med en porø-sitet slik at urenheter med lav molekylvekt og salter til-lates å passere gjennom, mens de krevede forbindelsene holdes tilbake. Systemtypen og den relative fremgangsmåte beskrevet i US 5.447.635 er funnet å være spesielt egnet for denne type operasjon.

Fraksjonene mates til nanofiltreringsenheten i den rekke-følge som de elueres av kolonnen eller i avtagende orden av konsentrasjon av salter og/eller urenheter med lav molekylvekt. På denne måte fjernes det meste av saltene og urenhetene med lav molekylvekt ved nanofiltreringen, slik at løs-ningen som holdes tilbake i nanofiltreringssystemet på slutten av operasjonen (endelig retentat) ikke bare er funnet å være mer konsentrert, men er praktisk talt fri for salter og urenheter med lav molekylvekt.

Resultatet er at denne, rensede løsningen kan bli fullstendig deionisert under anvendelse av konvensjonelle typer av ionebytteresiner (for eksempel blandede eller separate sjikt med anion- og kationresiner) i mengder som er drama-tisk mindre enn de anvendt i rensemetoder ifølge teknikkens stand, og bringer således en nettoreduksjon i kostnadene ved deioniseringstrinnet.

Denne uventede fordelen ved oppfinnelsen er et signifikant trinn fremover i teknikkens stand. Etter deionisering inneholder løsningen den opasifiserende forbindelsen i praktisk talt ren form, noe som muliggjør utføring av separasjon ved bruk av en av de tradisjonelle fremgangsmåtene.

Den integrerte fremgangsmåten som utgjør oppfinnelsen kan fordelaktig utføres kontinuerlig for å optimalisere tider. Eluatfraksjonene fra den kromatografiske kolonnen føres direkte til nanofiltreringssystemet, og nanofiltreringen ut-føres uten avbrytelse inntil de ønskede grader av avsalting og konsentrasjon er oppnådd.

Alternativt kan fremgangsmåten utføres i påhverande følgen-de trinn. Valg av foretrukket fremgangsmåte skal bestemmes utfra slike parametere som typen av løsning som skal renses, type og dimensjon av det tilgjengelige anlegg, og størrelsen og produksjonsbatchen som skal behandles.

Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i denne oppfinnelsen oppnås det betydelige besparelser når det gjelder utstyr, total prosesseringstid, kostnader for materiale som må skaffes, mens det samtidig oppnås bedre produkter ved bedre fremgangsmåter og med et totalt prosessutbytte som i det vesentlige er helt lik utbyttene i de beste prosesser som vanligvis velges. Som nevnt tidligere, kan hele fremgangsmåten også utføres ved å bruke et apparat av integrert ty-pe, det vil si den kromatografiske kolonnen kan forbindes direkte med nanofiltreringsenheten, og således unngås samling og lagring av store volumer av eluerte fraksjoner og det oppnås reduksjon av tidene krevet for å utføre fremgangsmåten .

Den eksperimentelle del inneholder en beskrivelse av frem-stillingen av svært ren Iopamidol i henhold til fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse.

Rå-Iopamidolløsningen som ble underkastet rensing ble erholdt ved fremgangsmåten beskrevet i patent GB 1472050.

Iopamidol syntetiseres ved kondensasjon mellom (S)-5-[(2-acetyloksy)-1-oksopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzen-dikarboksylsyre-diklorid og 2-aminopropan-l,3-diol (serinol) i dimetylacetamid og etterfølgende forsåpning av den oppnådde eddiksyreester; det meste av reaksjonsløsemidlet fjernes ved destillasjon; destillasjonsresiduet fortynnet med vann danner en vandig løsning av råproduktet som underkastes rensing. I løpet av de ovenfornevnte reaksjoner fremstilles det uunngåelig en gruppe biprodukter, hvorav noen har ukjente strukturer; andre biprodukter avledes fra forurensningene av substratet, løsemidlet eller serinol. Som beskrevet tidligere i mer generelle vendinger, består rensingen ifølge denne oppfinnelsen av den integrerte kob-lingen av et væskekrornatografi-system med lavt eller høyt trykk med en nanofiltreringsenhet og et minisystem av ionebytteresiner.

Det kromatografiske systemet har den rekkevidde at lipofile forurensninger fjernes i løpet av råproduktets passasje gjennom kolonnen ved eluering med vann eller en vann-metyl-alkoholløsning. På grunn av den relativt lave effektiviteten av det preparative kromatografiske systemet, som beskrevet over, er separasjon av salter og produkt ikke ren (og representer ikke på noen måte rekkevidden av dette trinn). Faktisk inneholder den første vandige eller hydroalkoholiske fraksjonen eluert fra kolonnen produktet, salter, spor av dimetylacetamid; en andre fraksjon består, på den annen side, av høyt fortynnet Iopamidol helt uten salter .

Endringen av fraksjon kan bestemmes på basis av konduktivitetsverdien av eluatet. Den første fraksjonen mates (fullstendig eller i små mengder) på en nanofiltreringsenhet utstyrt med en semipermeabel membran særpreget ved avvisning til natriumklorid mindre enn 85% og ved en avvisning til raffinose høyere enn 90% hvor den konsentreres: samtidig fjernes en del av saltene og forurensningene som har lav molekylvekt ved å passere gjennom membranen sammen med van-net. Ved slutten av konsentreringen av den første fraksjonen begynner lastingen av den andre fraksjonen (kontinuerlig eller i suksessive mengder); rekkevidden av denne andre fasen er å putte de to fraksjonene av produktet samt vask (diafiltreringstrinn) det første fraksjonskonsentratet, hvilket fremdeles er relativt rikt på salter og permeable forurensninger, sammen med den andre fraksjonen som er praktisk talt fri for salter og forurensninger.

På denne måten er det ikke noe behov for å fortynne kon-sentrater avledet fra den første fraksjonen med mer vann

(klassisk diafiltreringsfase) for å være i stand til deretter å bringe løsningen til den ønskede renhetsgrad. Åpen-bart kan det bare i tilfelle med spesielt skitne initielle råløsninger være nødvendig med en endelig fase med dia-filtrering med rent vann. I alle tilfelle er mengden vann som blir brukt minimal, og ikke stor nok til å influere på de totale prosesskostnadene.

Nanofiltreringsenheten bør fortrinnsvis være konstruert i henhold til US 5.447.635. Når hele den andre fraksjonen har blitt innmatet og konsentrert, stoppes nanofiltreringen og det viser seg at det endelige retentatet består av en konsentrert Iopamidol-løsning (mellom ca. 10 og 50% del/del) og er vesentlig fri for forurensninger og salter.

Denne løsningen perkoleres på en liten mengde kationiske og anioniske ionebytterharpikser (i serier eller i blandet sjikt) for å fjerne de gjenværende ioniske forurensninger (trijodiisoftalsyrer) og salter. Til slutt kan produktet isoleres fra løsningen perkolert gjennom ionebytterharpik-sene ved uoppløseliggjøring fra vann-alkohol-blanding eller direkte ved inndamping av løsemidlet.

Innholdet av biprodukter og forurensninger i Iopamidol bestemmes ved HPLC-metoden beskrevet nedenfor.

1. Testløsning

1 g Iopamidol som skal analyseres, veies nøyaktig, løses i deionisert vann og fortynnes til volumet i en 100 ml volu-metrisk kolbe.

2. Standardløsning

10 mg standard Iopamidol løses i deionisert vann og fortynnes til 1000 ml (0,1% konsentrasjon av prøven blir analy-sert) .

3. Fremgangsmåte

2 0 ml testløsning og standardløsning injiseres inn i en væskekromatograf som opererer under de følgende betingelser: Apparat: høytrykks væskekromatograf Hewlett-Packard 1084B eller tilsvarende

Kolonne: LICHROSORB RP 18, 5u, diameter 4 mm, lengde 25 cm eller tilsvarende

Eluenter: A = vann

B = 25% metylalkohol (v/v) i vann

Beregning av biprodukter

Hvert biprodukt beregnes relativt til 0,1% glykolisk derivat :

% av hvert biprodukt = areal biprodukt x 0,1

areal glykolisk derivat

Minimumsgrensen som kan detekteres på hvert biprodukt er 0,005%.

Det totale innholdet av biprodukter gis som totalen av de enkelte prosentdeler.

Mengden av aromatiske aminer bestemmes ved fremgangsmåten beskrevet i Iopamidol, Official Monographs, USP XXII.

Det kommersielle Iopamidol oppnådd ved denne fremgangsmåte har en svært høy renhetsgrad; det totale forurensningsinn-holdet er ca. 0,15% i gjennomsnitt, vanligvis ikke høyere

enn 0,1%. Hver urenhet - i de tilfellene hvor den kan måles ved å bruke analytiske standardmetoder - finnes å være lavere enn 0,1%, vanligvis ca. 0,05%. Spesielt er det slik at blant de enkelte forurensninger overstiger ikke innholdet

av fri aromatiske aminer 0,01%; det er funnet å være lavere enn 0,005%.

Tilsvarende er det ved hjelp av fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse mulig å rense reaksjonsblandingen som resulte-rer fra intramolekylære omleiringer av Smiles-typen som, i et vandig alkalisk medium, fører til et annet ikke-ionisk jodert kontrastmiddel, Iomeprol. Dette preparat beskrives i patent EP 365541. Rå-Iomeprolløsningen oppnådd ved denne fremgangsmåten inneholder, ved siden av det ønskede produktet, også det ureagerte startsubstrat (-1,58%) ioniske og ikke-ioniske organiske forurensninger (5-10%) og uorganiske salter.

Ved å anvende fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse oppnås en konsentrert Iomeprolløsning som har en svært høy renhetsgrad, fra hvilken kontrastmidlet kan gjenvinnes ved å tilsette uløseliggjørings-løsemidler, så som lavere alkoholer, eller direkte ved inndamping av løsemidlet, for eksempel ved "spray-tørking".

For å måle biproduktene og det residuale forurensningsinn-holdet anvendes den samme HPLC-metoden som beskrevet over for Iopamidol, ved bare å endre kolonnetemperaturen, som må være 60°C. Det totale f orurensnings innholdet i Iomeprol er f tinnet å være mindre enn 0,15% i vekt, vanligvis mindre enn eller lik 0,1%.

Fremgangsmåten er funnet å være spesielt godt egnet også for å rense prosessløsninger inneholdende den ikke-ioniske heksajoderte dimer, Iofratol (erholdt som beskrevet i patent EP 557345), for hvilke det totale prosentuale foru-rensnings innholdet vanligvis ikke overskrider 0,3%.

Noen eksempler på fremstillinger i henhold til fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet under.

Eksempel 1

I henhold til fremgangsmåten beskrevet i patent GB 1472050, løses 1,28 kg serinol (14 mol) i 4,8 kg dimetylacetamin og helles i en løsning erholdt ved å løse 2,4 kg (S)-5-8(2-(acetyloksy)-1-oksopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzen-dikarboksylsyre-diklorid (3,38 mol) i 4,8 kg dimetylacetamid. Temperaturen holdes under 35°C. Etter fullføring av tilsettingen holdes reaksjonsblandingen under røring i 8 t ved ca. 2 0°C. Det meste av reaksjonsløsemidlet destille-res av ved 95°C og 10 mbar inntil et viskøst residu oppnås, hvilket fortynnes med 6 kg varmt deionisert vann. Den erholdte løsning, som inneholder mer enn 99% produkt, bringes til 35°C. Ved denne temperatur tilsettes 1 kg 30% del/del natriumhydroksyd og løsningen holdes under røring i 7 timer for å oppnå forsåpning av eddiksyreesteren av acetyl-Iopamidol. Løsningen surgjøres deretter til ca. 6,5 med 0,44 kg 34% del/del saltsyre for å stoppe forsåpningen, og den rå Iopamidolløsning således oppnådd, inneholdende Iopamidol (ca. 2,55 kg), relaterte ioniske og ikke-ioniske substanser i mengder tilsvarende ca. 3% av produktet, NaCl (ca. 240 g), 860 g serinol-hydroklorid, ca. 300 g DMAC (dimetylacetamid) og 280 g natriumacetat, mates med en strøm-ningshastighet på 25 l/t på en kolonne inneholdende 5 1 Rohm og Haas Amberlite XAD1600 harpiks på forhånd regene-rert med 12 kg av en 1:1 vann:metyl-alkoholløsning og kon-disjonert med 20 1 deionisert vann. Eluatet fra kolonnen forkastes inntil UV-detektoren detekterer nærvær av produktet i eluatet (forkastet fraksjon: 1 kg), deretter samles det i nanofiltreringstanken beskrevet i eksempel 2, hvilken startes opp så snart nivået i tanken er tilstrekke-lig. Ved slutten av pålastingsfasen elueres det gjenværende produktet på kolonnen med 30 kg av en 0,0055 M NaOH-løsning, og eluatet sendes til nanofiltreringstanken.

På dette tidspunktet viser UV-detektoren at mengden av produkt inneholdt i eluatet er redusert (ca. 5 g/kg) og elueringen stoppes. Når løsningen inneholdt i nanofiltreringsenheten reduseres til ca. 12 kg, stoppes nanofiltreringen også. Retentatet inneholder 2,49 kg Iopamidol, små mengder ioniske forurensninger og dimetylacetamid, og mindre enn 0,2% ikke-ioniske substanser, sammenlignet med Iopamidol. Denne løsningen perkoleres deretter på en serie med tre kolonner inneholdende henholdsvis 1 1 Rohm og Haas Amberjet 1200 svovelharpiks i hydrogenform, 1 1 svakt anionisk Relite MG1 harpiks i den fri baseform og 200 ml Amberjet 12 00 harpiks i hydrogenform, og eluatet samles. Kolonnene renses deretter i serier med 4 1 vann og eluatet tilsettes til det fra den tidligere fasen. Den erholdte løsning, som inneholder praktisk talt ren Iopasmidol, konsentreres termisk for å oppnå et viskøst residuum; residuet oppvarmes ved tilba-keløp ved atmosfæretrykk og fortynnes langsomt ved å tilsette 8,6 kg 2-butylalkohol, idet løsningen holdes ved til-bakeløp. Før slutten av tilsetningen presipiterer produktet i krystallinsk form.

Ved slutten av tilsetningen avkjøles løsningen til 20°C, det faste stoffet separeres vea sentrirugenng og .Laget renses med 1,5 kg 2-butylalkohol. Etter tørking erholdes 2,40 kg Iopamidol (91% av teoretisk) inneholdende 0,15% totalt relaterte forurensninger, fri for aromatiske aminer.

Eksempel 2

En mengde på 18 1 rå-Iopamidol-løsning erholdt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 og inneholdende 3,78 kg Iopamidol, ca. 3% ioniske forurensninger (trijodisoftalsy-rer), ca 0,8% ikke-ioniske forurensninger samt NaCl og natriumacetat (ca. 15%), 2-aminopropan-l,3-diol, dimetylacetamid (ca. 20%), tilmåtes ved hjelp av en triplekspumpe som har en kapasitet på 700 l/t på en kolonne med en indre diameter på 450 mm inneholdende ca. 48 kg E. Merck Lichroprep® RP18 40-63 (m solanisert silika (mottrykk: 40 bar). Etter at pålastingen er fullført utføres elueringen med deionisert vann: eluatet passeres inn i en gjennomstrøm-ningscelle for kontinuerlig måling av konduktivitet og i en gjennomstrømnings-spektrofotometrisk detektor som opererer ved 280 nm og sendes til utstrømning. Etter ca. 20 1 med vasking begynner effektsignalet fra spektrofotometeret å øke på grunn av nærværet av ioderte forbindelser i eluatet. Fra dette øyeblikk samles eluatet i fraksjon 1. Etter ytterligere 120 1 faller konduktivitetsverdien under 2 mS/cm. Fra dette øyeblikk samles eluatet i fraksjon 2. Samling av eluatet i fraksjon 2 fortsetter inntil absorbensen faller under verdien tilsvarende 1 g/l. Fraksjon 2 finnes å bestå av 400 1. Kolonnen regenereres deretter med 80 1 metylalkohol og til slutt kondisjoneres den med 80 1 deionisert vann. Prosessen varer i én time. Fraksjon 1 mates på en na-nof iltreringsenhet bestående av en 50 1 tank, en triplekspumpe som er istand til å levere 1800 l/t ved 4 mPa, en FILMTEC® NF4 0404 0 (2 m2) modul, en mottrykksventil og en 450 cm2 koaksial rørveksler (prosess i røret og kjø-levann i kappen). Prosessløsningsutbyttet fra veksleren resirkuleres til tanken. Fraksjon 1 konsentreres til 50 1. Fraksjon 2 mates deretter ved en slik strøm at tankvolumet opprettholdes konstant. Når hele fraksjon 2 har blitt matet, fortsetter prosessen inntil tankvolumet er redusert til ca. 15 1. Den erholdte løsning inneholder 3720 g Iopamidol (utbytte 98,5%) med ca 3% ioniske forurensninger og praktisk talt fri for andre forurensninger. Produktet perkoleres deretter på et Rohm og Haas Duolite C20MB og Relite MG1 ionebytterresin (hver 1500 ml) batteri for å fjerne ioniske forurensninger. Resineluatet (20 1) konsentreres til et viskøst residuum og løseliggjøres med 2-butylalkohol. 3600 g Iopamidol (utbytte 95%) erholdes, inneholdende 0,05% totale forurensninger, nesten blottet for fri aromatiske aminer og med farge 0,004 (A. Den totale produktivitet pr. volum er nesten lik 90 kg/d. Kolonnens produktivitet er ca.

1 kg/ (d 1kolonne)

Eksempel 3

6 1 av den samme rå-Iopamidol-løsning som beskrevet i eksempel 1 mates ved en strømningshastighet på 70 l/t til en kolonne som inneholder 20 1 Rohm og Haas XAD7 polyakrylisk adsorberende resin. Eluatet går inn i en gjennomstrømnings-celle for kontinuerlig måling av konduktiviteten og inn i en gj ennomst rømnings- spektrof ot ometrisk detektor som opererer ved 280 nm, og sendes deretter til utstrømning. Løs-ningen elueres deretter ved samme strømningshastighet med deionisert vann. Etter ca 3 1 vasking begynner det spektro-fotometriske effekt-signalet å øke, noe som indikerer nærværet av ioderte forbindelser i eluatet. Fra dette øyeblikket samles eluatet i fraksjon 1. Etter ytterligere 25 1

faller konduktivitetsverdien under 2 mS/cm. Fra dette øyeblikk samles eluatet i fraksjon 2. Samling av eluat i fraksjon 2 fortsetter inntil absorpsjnen faller under en verdi på 2 g/l. Fraksjon 2 finnes å inneholde ca. 70 1. Fraksjon 1 mates på en nanofiltreringsenhet bestående av en 6 1 tank, en triplekspumpe som er istand til å levere 700 l/t ved 4 Mpa, en FILMTEC® NF40254 0 (7 m2) modul, en mottrykksventil og en 150 cm<2> koaksial rørveksler (prosess i

i røret og kjølevann i kappen). Prosessløsningsutbytte fra veksleren resirkuleres til tanken. Fraksjon 1 konsentreres til 6 1; fraksjon mates deretter ved en slik strømningshas-tighet at tankvolumet opprettholdes konstant. Når hele fraksjon 2 har blitt innmatet, fortsetter prosessen inntil tankvolumet er blitt redusert til ca 4 1. Den erholdte løs-ning inneholder 1240 g Iopamidol (98,5%) med ca. 3% ioniske forurensninger og er praktisk talt fri for andre forurensninger. Produktet perkoleres så på et Rohm og Haas Duolite C20MB og Relite MG1 jodebytteresin (hver 500 ml) batteri for å fjerne ioniske forurensninger. Resineluatet (7 1) konsentreres til et viskøst residuum og uløseliggjøres med 2-butylalkohol. 1190 g Iopamidol (94%) erholdes, inneholdende 0,1% totale forurensninger, av hvilke 0,005% ut-gjøres av fri aromatiske aminer.

Den kromatografiske kolonnen regenereres ved å passere en løsning inneholdende 50% metylalkohol i motstrøm ved en strømningshastighet på 70 l/t, og deretter 50 1 vann ved den samme strømningshastigheten, men i samstrøm (fra over) .

Hele cyklusen varer tre timer, likeledes hele nanofiltre-ringsprosessen. Systemets produktivitet er derfor ca. 10 kg/d. Produktiviteten pr. enhetsvolum for kolonnen er funnet å være ca. 0,5 kg/(d lkoionne)

Eksempel 4

En mengde på 6 1 av den samme rå-Iopamidol-løsning som beskrevet i eksempel 1 mates med en strømningshastighet på 70 l/t på en kolonne inneholdende 15 1 Rohm og Haas XAD16 po-lystyrensk adsorberende resin. Prosedyren fortsetter som i eksempel 2, den eneste forskjellen er at vaskingen økes slik at fraksjon 2 består av 150 1 istedenfor 70 1. Prosessen nedstrøms endres ikke, med unntak av den endelige sepa-rasjonen , som utføres ved uløseliggjøring med 2-butylalkohol. Renseutbyttet på kolonnen er 97,5%, 1170 g Iopamidol erholdes (93%) med et totalt biproduktinnhold på 0,1%,

av hvilket 0,007% er fritt aromatisk amin.

Produktiviteten er omtrent den samme som den i det fore-gående eksempelet.

Eksempel 5

En mengde på 0,6 1 av den samme rå-iopamidol-løsningen som beskrevet i eksempel 1 mates med en strømningshastighet på 60 l/t på en kolonne med en indre diameter på 100 med mer, inneholdende 3 1 Tosohaas Amberchrom® CG71cd polyakryl-resin (mottrykk ca. 1 bar) . Når pålastingen er fullført elueres løsningen med deionisert vann. Eluatet passerer inn i en gjennomstrømnngscelle for kontinuerlig måling av konduktivitet og inn i en gj ennomstrømnings-spektrofotometer-detektor som opererer ved 280 nm og sendes for utstrømning. Etter ca. 11 vask begynner spektrofotometerets effektsig-nal å stige på grunn av nærvær av joderte forbindelser i elutet. Fra dette øyeblikk samles eluatet i fraksjon 1. Etter ytterligere 5 1 faller konduktiviteten under 2 mS/cm. Eluatet samles fra dette øyeblikket som fraksjon 2. Samling av eluatet i fraksjon 2 fortsetter inntil absorbensen reduseres til under verdien 2 g/l. Fraksjon 2 finnes å inneholde ca. 10 1. Kolonnen regenereres deretter med 5 1 metylalkohol og kondisjoneres deretter med 5 1 deionisert vann. Hele prosessen, som har en varighet på 13 minutter, gjentas 10 ganger på 10 batcher av 0,6 1 av den samme rå-Iopamidol-løsningen. De samlede fraksjoner 1 mates på en nanofiltreringsenhet bestående av en 6 1 tank, en triplekspumpe som er i stand til å levere 700 l/t med 4 MPa, en FILMTEC® NF402540 (2 m<2>) modul, en mottrykksventil og en 150 cm<2 >koaksial rørveksler (prosess i røret og kjølvann i kappen). Prosessløsningen som kommer ut av veksleren resirkuleres til tanken. Fraksjon 1-samlingen konsentreres til 6 1; samlingen av 2-fraksjonene mates deretter med en slik hastighet at tankvolumet opprettholdes konstant på ca. 4 1. Den erholdte løsning inneholder 1230 g Iopamidol (97,5%), 3% ioniske forurensninger og er praktisk talt blottet for andre forurensninger. Produktet perkoleres på et batteri av Rohm og Haas Duolite C20MB og Relite MG1 ionebytterresiner (500 ml av hver) for å fjerne de ioniske forurensningene. Resineluatet (7 1) konsentreres til et viskøst residuum og uløseliggjøres med 2-butylalkohol. Det erholdes 1160 g Iopamidol med et totalt biproduktinnhold på 0,1%, hvorav 0,005% er fri aromatiske aminer.

Den totale produktiviteten er lik ca. 6 kg/d. Produktiviteten pr. volum av kolonnen er funnet å være lik den i eksempel 1, til tross for den lave pålastingen på kolonnen.

Eksempel 6

En mengde på 20 1 av en løsning inneholdende rå-Iomeprol (erholdt ifølge fremgangsmåten beskrevet i patent EP 365541) bringes til en pH på 10 med HC1 og underkastes rensing. Denne løsningen inneholder 3,50 kg Iomeprol og de følgende biprodukter og forurensninger (% vekt av Iomeprol) : Utgangssubstans 1,4%, ioniske forurensninger ca 5%, ikke-ioniske forurensninger ca, 1%; ca. 7% NaCl. Løs-ningen mates med en triplekspumpe (700 l/t) på en kromatograf isk kolonne som har en indre diameter på 450 med mer, inneholdende ca. 48 kg Lichroprep® RP18 40-63 (m (E. Merck) dilanisert silika (mottrykk: mindre enn 40 bar).

Etter pålasting elueres den faste fasen med deionisert

vann. Eluatet passerer først inn i en gjennomstrømningscel-le hvor væskens konduktivitet måles kontinuerlig, deretter gjennom en spektrofotometrisk detektor ved 280 nm. etter at 30 1 eluat har strømmet gjennom, indikerer spektrofotometeret nærvær av joderte forbindelser i eluatet. fra dette punktet og videre utgjør eluatet fraksjon 1. Etter at 120 1 eluat har strømmet gjennom faller konduktiviteten under 2 mS/cm, som indikerer at fraksjon 1 er avsluttet. Fra dette øyeblikket samles eluatet som fraksjon 2. Samlingen stopper når den optiske absorbensen faller under verdien som tilsvarer en konsentrasjon på 1 g/l. Fraksjon 2 er funnet å

inneholde ca. 1000 1 væske.

Kolonnen regenereres deretter med 80 1 metylalkoholog deretter kondisjoneres den med 80 1 deionisert vann. Prosessen har en varighet på 2 timer.

Fraksjon 1 mates på nanofiltreringsenheten bestående av en 20 1 tank, en triplekspumpe som er i stand til å levere 1800 l/t ved 4 Mpa, en FILMTECH® NF402540 (7 m<2>) modul, en mottrykksventil og en 450 cm<2> koaksial rørveksler. Prosess-løsningen som kommer ut av veksleren resirkuleres til tanken.

Samlingen av 1-fraksjoner konsentreres til 20 1. Samlingen av 2-fraksjoner mates deretter med en slik hastighet at tankvolumet opprettholdes konstant. Når hele fraksjon 2 er blitt matet, fortsetter prosessen inntil tankvolumet er redusert til ca. 10 1.

Den erholdte løsning inneholder ca. 3450 g Iomeprol (98%), med 3% ioniske forurensninger, og er praktisk talt blottet for andre forurensninger.

Produktet perkoleres deretter på et blandet bed med ionebytteresiner bestående av 0,5 1 Rohm og Haas Amberjet® 1200 og 1 1 Amberjer® 4200, for å fjerne ioniske forurensninger. Resineluatet (15 1) konsentreres til et viskøst residuum på 4 kg. Denne løsningen får dryppe i 25 1 2-butylalkohol, avkjøles til 20°C, filtreres og tørkes. Det oppnås 3,38 kg praktisk talt rent (utbytte 96%) Iomeprol.

Analysen viser at det totale innholdet av forurensninger er 0,1%.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte ved rensing av joderte, ikke-ioniske opasifiserende kontrastmidler for røntgen, karakterisert ved de følgende trinnene: a) pålasting av den rå kontrastmiddelløsningen på en kromatograf isk kolonne inneholdende en stasjonær hydrofob fa-se; b) eluering av en første fraksjon eller gruppe av fraksjoner, inneholdende produktet og hydrofile forurensninger; c) eluering av en andre fraksjon eller gruppe av fraksjoner, inneholdende det fortynnede, vesentlig rene produktet; d) kontinuerlig og samtidig delvis avsalting og rensing av den første fraksjon eller gruppe av fraksjoner, i et tangentielt filtreringssystem utstyrt med nanofiltrerings-membraner med avvisning til raffinose høyer enn 90% og avvisning til natriumklorid mindre enn 85%; e) tilsetning, kontinuerlig eller i deler, av den andre fraksjon eller gruppe av fraksjoner, til det konsentrerte retentat avledet fra trinn d) i det samme tangentielle filtreringssystem på en slik måte at produktet initielt inneholdt i de to fraksjonene som kommer fra trinn b) og c) gjenforenes i en enkelt løsning med redusert volum, inneholdende produktet og spor av ioniske forurensninger; f) fullstendig deionisering av den konsentrerte løsning ved å passere den gjennom en eller flere kolonner inneholdende anioniske og kationiske ionebytteresiner.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at kromatografisk separasjon av trinnene b) og c) utføres ved høyt eller lavt trykk.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at stasjonærfasen i den kromatografiské kolonne består av silaniserte silikapar-tikler av typen RP18 eller RP8, et polystyrenbasert resin, et polyakrylester-basert resins eller et retikulert alifatisk polymerresin.

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at i trinn a) ligger vektforholdet mellom stasjonærfasen og det matede råprodukt mellom 20:1 og 2:1.

5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at i trinn a) ligger vektforholdet mellom stasjonærfasen og det matede råproduktet mellom 2:1 og 0,5:1.

6. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at hvert trinn utføres i rekkefølge, slik at den første fraksjonen b) først underkastes nanofiltrering og deretter tilsettes den andre fraksjonen b) til det erholdte retentatet, og fortsetter nanofiltreringen inntil den endelige konsentratløsning erholdes .

7. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at trinnene utføres kontinuerlig, slik at hver fraksjon eller underfraksjon mates direkte til nanofiltreringssystemet og nanofiltreringen ikke stoppes før den endelige konsentrert løsning er oppnådd .

8. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det rensede kontrastmiddel har et totalt forurensningsinnhold ikke høyere enn 0,3%.

9. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det rensede kontrastmiddel har et totalt forurensningsinnhold ikke høyere enn 0,15%.

10. Fremgangsmåte ved rensing i henhold til krav l, karakterisert ved at det ikke-ioniske joderte midlet er Iopamidol.

11. Fremgangsmåte ved rensing i henhold til krav l, karakterisert ved at det ikke-ioniske joderte midlet er Iomeprol.

12. Fremgangsmåte ved rensing i henhold til krav 1, karakterisert ved at det ikke-ioniske joderte midlet er Iofratol.