[go: up one dir, main page]

NO328933B1 - Peptid-deformylaseinhibitorer - Google Patents

Peptid-deformylaseinhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO328933B1
NO328933B1 NO20044186A NO20044186A NO328933B1 NO 328933 B1 NO328933 B1 NO 328933B1 NO 20044186 A NO20044186 A NO 20044186A NO 20044186 A NO20044186 A NO 20044186A NO 328933 B1 NO328933 B1 NO 328933B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ylmethyl
butyl
hydroxyformamide
dioxoimidazolidin
group
Prior art date
Application number
NO20044186A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20044186L (no
Inventor
Jack Dale Leber
Kelly M Aubart
Iv Siegfried Benjamin Christensen
Ajita Bhat
Xiangmin Liao
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of NO20044186L publication Critical patent/NO20044186L/no
Publication of NO328933B1 publication Critical patent/NO328933B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører anvendelsen av nye antibakterielle N-formyl-N-hydroksylaminforbindelser, og anvendelsen av disse forbindelsene som peptid-deformylaseinhibitorer.
Bakteriell initiatormetionyl tRNA modifiseres av metionyl tRNA formyltransferase (FMT) for å fremstille formyl-metionyl tRNA. Formylmetionin (f-Met) inkorporeres deretter ved N-enden på nylig syntetiserte polypeptider. Polypeptid-deformylase (PDF eller Def) deformylerer deretter primære translasjonsprodukter for å fremstille N-metionylpolypeptider. De fleste intracellulære proteiner bearbeides videre av metionin-aminopeptidase (MAP) til å gi det modne peptidet og fritt metionin, som resirkuleres. PDF og MAP er begge vesentlige for bakterievekst, og PDF er nødvendig for MAP aktivitet. Denne reaksjonsserien henvises til som metioninsyklusen (figur 1).
Figur 1. Metioninsyklusen.
Frem til i dag er polypeptiddeformylase homologe gener funnet i bakterier, i kloroplast-holdige planter, i mus og i mennesker. Planteproteiner er kjernekodet men synes å bære et kloroplastlokaliseringssignal. Dette er konstistent med observasjonen om at kloro-plast RNA og proteinsynteseprosesser er svært like med de for eubakterier. Mens det er begrenset informasjon vedrørende proteinekspresjon av pattedyr-PDF-genhomologer (Bayer Aktiengesellschaft, WO 2001/42431), er ingen funksjonell rolle for slike proteiner demonstrert til dags dato (Meinnel T. 2000, Parasitology Today, 16(4), 165-168).
Polypeptiddeformylase finnes i alle eubakterier der god dekning på genomsekvens-informasjon er tilgjengelig. Sekvensdiversitet blant PDF homologer er høy, med så lite som 20 % identitet mellom fjernt beslektede sekvenser. Imidlertid er bevaringen rundt aktivitetstedet svært høy, med flere fullstendig bevarte rester, inkludert en cystein og to histidiner som er nødvendige for å koordinere det aktive setemetallet (Meinnel T. et al, 1997, Journal of Molecular Biology, 267, 749-761).
PDF er anerkjent som å være et attraktivt antibakterielt mål, da dette enzymet har vist seg å være essensielt for bakterievekst in vitro (Mazel, D. et al, EMBO J. 13 (4), 914-934, 1994), det antas ikke å være involvert i eukaryotisk proteinsyntese (Rajagopalan et al, J. Am. Chem. Soc. 119,12418-12419,1997) og er universelt bevart i prokaryoter (Kozak, M. Microbiol. Rev. 47,1-45,1983). PDF inhibitorer kan derfor potensielt tjene som bredspektrede antibakterielle midler.
Den foreliggende oppfinnelsen omfatter nye antibakterielle forbindelser som er representert ved formel (I) nedenfor og deres anvendelse som PDF inhibitorer.
Forbindelsene som er tilveiebrakt ved den foreliggende oppfinnelse er valgt fra formel (I) nedenfor:
der,
RI er valgt fra gruppen bestående av Ci-Cgalkyl, Ci-C2alkylAr, og C2-C7-cykloalkyl-Ci-C2-alkyl;
R2 er valgt fra gruppen bestående av Ci-C4alkylAr', C2-C4alkylNR3R4, CrC3alkyl-C(0)NR3R4, d-CsalkylCCOJAr' og Ar';
R3 er hydrogen;
R4 er Ar', eller R4 kan tas sammen med R3 og nitrogenatomet hvortil de er bundet for å danne en morfolinring;
Ar er fenyl;
Ar' er valgt fra gruppen bestående av: fenyl, naftyl, benzotienyl og benzofuryl, hvorav alle eventuelt kan være substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen bestående av: C,-C6alkyl, (CH2)o-5C02Rl, F, Cl, Br og I;
A er C(0)NHOH;
XerNH; og
Y er C(O);
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Slik det her er benyttet henviser "alkyl" til en eventuelt substituert hydrokarbongruppe som er bundet sammen med karbon-karbon bindinger. Alkylhydrokarbongruppen kan være lineær, forgrenet eller cyklisk.
Foretrukne forbindelser som er nyttige ved den foreliggende oppfinnelsen er valgt fra gruppen bestående av: N-[(S)-l-benzyl-4-pentyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid; N-[(S)-l,4-dibenzyl-2,5-dioksoimidazolidm-4-ylme1yl]-N-hydroksyfonnamid; N-[(S)-l-benzyl-4-butyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid; N-[(S)-2,5-diokso-4-pentyl-l-fenylimidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid; N-[(S)-4-butyl-l-(3,4-diklorbenzyl)-2,5-dioksoimidazolidin-4- ylmetyl]-N-hydroksyformamid; N-[(S)-4-butyl-2,5-diokso4-(2-okso-2-fenyletyl)-imidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid; N-[(S)-l-bifenyl-4-ylmetyl-4-butyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid; N-[(S)-l-benzyl-4-cykloheksylmetyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid; N-{(S)-4-butyl4-[2-(5-Wor-3-metyl4-benzo[b]tiofen-2-yl)-2-oksoetyl]-2,5-dioksoimidazolidin-4-ylmetyl}-N-hydroksyformamid;
2-{ (S)-4-butyl-4-[(formymydroksyamin^
(3,5 -diklorfenyl)acetamid;
2-{ (S)-4-butyl-4-[(formylhydroksyamino)metyl]-2,5-dioksoimidazohdin-l-ylmetyl}-benzosyremetylester;
N-[(S)-4-butyl-l-(2-morfolin-4-yl-etyl)-2,5-dioksoimidazolidin-4y]metyl]-N-hydroksyformamid;
N-[(S)-1 -(2-benzofuran-2-yl-2-oksoetyl)-4-buty 1 -2,5-dioksoimidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid; og
2- { (S)-4-butyl-4-[(formylhydroksyar^ 1 -ylmetyl} benzosyre.
Også inkludert i den foreliggende oppfinnelsen er farmasøytisk akseptable salter og komplekser, slik som hydroklorid, hydrobromid, trifluoracetat, natrium-, kalium- og magnesiumsalter. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan inneholde en eller flere asymmetriske karbonatomer og kan foreligge på racemiske og optisk aktive former. Alle disse forbindelsene og diastereomerene anses som å være innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av en forbindelse med formel (I) som definert over til fremstilling av et medikament for å behandle en bakterieinfeksjon.
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles i henhold til de følgende representative skjemaene, som er illustrative for fremgangsmåtene som er benyttet og er ikke ment som å begrense omfanget av oppfinnelsen som er definert i de vedheftede kravene. Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved en fremgangsmåte som er analog med skjema 1.
Oksazolidinderivatet 1-skjema-l kan fremstilles fra L-serinmetylester som beskrevet i litteraturen [D. Seebach, J.D. Aebi, M. Gander-Coquoz og R. Naef, Heiv. Chim. Acta., 70, 1194 (1987)]. Behandling av 1-skjema-l med en egnet base slik som natriumbis (trimetylsilyl)amid i nærvær av et reaktivt halid R1X i et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran/heksametylfosforamid (10:1) gir esteren 2-skjema-l som kan hydro-lyseres under sure betingelser til å gi substituert serin 3-skjema-l. Det N-substituerte hydantionderivatet 5-skjema-l kan fremstilles ved direkte behandling av 3-skjema-l med et isocyanat R2NCO, eller alternativt gir behandling av 3-skjema-l med kaliumcyanat hydantion 4-skjema-l som deretter kan alkyleres med et halid R2X. Alkohol 5-skjema-1 kan oksideres med et egnet reagens slik som Dess-Martin periodinan til å gi aldehydet som kan behandles med O-benzylhydroksylamin til å gi oksim 6-skjema-l. Reduksjon av oksim 6-skjema-l med natriumcyanoborhydrid etterfulgt av behandling med det blandede anhydridet dannet fra maursyre og eddiksyreanhydrid gir formamid 7-skjema-1. Endelig oppnås N-formyl-N-hydroksylamin 8-skjema-l ved hydrogenolyse av 7-skjema-l i et alkoholisk løsningsmiddel i nærvær av en katalysator slik som palladium på aktivt kull.
Alternativt kan forbindelser med formel (I) fremstilles fra alkohol 5-skjema-l som vist i skjema 2. Mitsunobu-reaksjon av 5-skjema-2 gir forbindelse 9-skjema-2. Fjerning av beskyttelsesgruppene under sure betingelser gir hydroksylaminderivat 10-skjema-2. Behandling av 10-skjema-2 med det blånede anhydridet dannet fra maursyre og eddiksyreanhydrid resulterer i N,0-formylert forbindelse 1 l-skjema-2, og fjerning av O-formylgruppen ved basisk hydrolyse gir N-formyl-N-hydroksylamin 12-skjema-2.
Det foregående kan forstås bedre med referanse til de etterfølgende eksemplene som illustrerer fremgangsmåtene hvorved forbindelsene ifølge oppfinnelsen som fremstilles og er ikke ment som å begrense omfanget av oppfinnelsen som er definert i de vedheftede kravene.
Eksempel 1
Fremstilling av N-[(S)-l-benzyl-4-butyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid, SB-72S29
la. (2R,4S)-4-butyl-2-tert-butyl-3-fonnyloksazolidin-4-karboksylsyrernetylester
Til en løsning av (2R,4S)-2-tert-butyl-3-formyloksazolidin-4-karboksylsyremetylester (4,6 g, 21,4 mmol) [se D. Seebach, J.D. Aebi, M. Gander-Coquoz og R. Naef, Heiv, Chim. Acta, 70,1194 (1987)] i tørr THF (120 ml) under N2 ble 1-iodbutan (12,2 ml, 106,8 mmol) og HMPA (12 ml) tilsatt. Blandingen ble avkjølt til -78°C og en løsning av natriumbis(trimetylsilyl)amid i THF (1 M, 32 ml, 32 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen varmet til 0°C og quenchet med mettet vandig NH4C1 (200 ml). Den quenchede reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter (400 ml) og vasket med vann (3 x 200 ml) og saltoppløsning (200 ml), deretter tørket (Na2S04) og filtrert. Konsentrasjon av filtratet og flashkromatografi av denne resten (20 % etylacetat/heksaner) ga tittelforbindelsen som et lysebrunt fast stoff (4,0 g, 69 %). MS(ES) m/e 272 [M+H]<+>.
lb. (S)-5-butyl-5-hydroksymetylimidazolidin-3,4-dion
En løsning av forbindelsen ifølge eksempel 1 a (4,0 g, 14,7 mmol) i 40 ml konsentrert vandig HCl/dioksan (1:1) ble varmet til refluks i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum og igjen oppløst i vann (15 ml). Til denne løsningen ble kaliumhydroksid (1 g, 17,8 mmol) og kaliumcyanat (2,39 g, 29,4 mmmol) tilsatt, og blandingen ble varmet til 115°C i 1 time. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur, behandlet langsomt med konsentrert vandig HC1 (5 ml) og deretter kjørt med tilbakeløp i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og det oppnådde faste stoffet ble ekstrahert med CH2C12/H20 (2:1) (3 x 20 ml). De forenede organiske lagene ble konsentrert til å gi et hvitt fast stoff (4,8 g) som ble renset ved Gilson automatisert HPLC til å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,85 g, 31 %). MS(ES) m/z 187 [M+H]<+>.
1 c. (S)-3-benzyl-5-butyl-5-hydroksymetylimidazolidin-2,4-dion
Til en løsning av forbindelsen ifølge eksempel lb (0,13 g, 0,70 mmol) i DMF (3 ml) ble K2C03 (0,1 g, 0,74 mmol) og benzylbromid (0,087 ml, 0,74 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Det faste stoffet ble filtrert fra og den organiske løsningen ble renset ved Gilson automatisert HPLC til å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,14 g, 73 %). MS(ES) m/e 277 [M+H]<+.>
1 d. (S)-1 -benzyl-4-butyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-karbaldehyd O-benzyloksim
Til en rørt løsning av forbindelsen ifølge eksempel lc (0,14 g, 0,51 mmol) i 10 ml acetonitril/diklormetan (1:1) ved 0°C ble Dess-Martin periodinan (0,32 g, 0,77 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 1 time og deretter varmet til romtemperatur. Etter røring ved romtemperatur over natten ble de organiske løsnings-midlene fjernet under vakuum. Det hvite faste stoffet ble oppløst i pyridin (10 ml) og behandlet med O-benzylhydroksylaminhydroklorid (0,123 g, 0,77 mmol). Etter 1 time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet. Resten ble oppløst i diklormetan (25 ml) og vasket med mettet vandig NaHCC>3 (20 ml), vann (20 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert. Det faste stoffet ble renset ved Gilson automatisert HPLC til å gi tittelforbindelsen som et brunaktig fast stoff (0,09 g, 47 %). MS(ES) m/e 380 M+H]<+.>
1 e. N-[(S)-1 -benzyl-4-butyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl-metyl]-N-benzyloksy
formamid
Natriumcyanoborhydrid (45 mg, 0,72 mmol) ble tilsatt langsomt til en løsning av forbindelsen fra eksempel ld (0,09 g, 0,24 mmol) i eddiksyre (5 ml) med røring. Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum. Resten ble tatt opp i mettet vandig NaHCC"3 (15 ml) og ekstrahert med diklormetan (3 x 10 ml). De forenede organiske ekstraksjonene ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert til å gi rå (S)-3-benzyl-5-(benzyloksyaminometyl)-5-butyl-imidazolidin-2,4-dion, MS(ES) m/e 382 [M+H]<+>.
Det ovennevnte råmellomproduktet ble oppløst i diklormetan (5 ml). Til denne blandingen ble trietylamin (0,035 ml) tilsatt etterfulgt av nylig fremstilt blandet anhydrid (fremstilt ved å varme en blanding av 0,019 ml maursyre og 0,045 ml eddiksyreahydrid ved 50°C i 1 time og avkjøling til romtemperatur). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og deretter konsentrert til tørrhet. Resten ble renset ved Gilson automatisert HPLC til å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,06 g, 62 %). MS(ES)m/e410[M+H]<+>.
1 f. N-[(S)-1 -benzyl-4-butyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid
Forbindelsen fra eksempel le (0,06 g, 0,15 mmol) ble oppløst i metanol (5 ml) og rørt under et ballonghydrogentrykk i nærvær av palladium på aktivt kull (0,02 g) i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert, og resten ble renset ved Gilson automatisert HPLC til å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,04 g, 84 %). MS(ES) m/e 320 [M+H]<+>.
Ved fremstilling på lignende måte, men ved å erstatte med passende mellomprodukter for de som er beskrevet over, ble de følgende forbindelsene fremstilt: N-[(S)-l-benzyl-4-cykloheksylmetyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid, MS(ES) m/e 360 [M+H]<+.>
2-{(S)-4-butyl-4-[(formylhydroksyamino)metyl]-2,5-dioksoimidazolidin-l-yl}-N-(3,5-diklorfenyl)acetamid, MS(ES) m/e 431 [M+H]<+>.
s-{(S)-4-butyl-4-[(formylhydroksyamino)metyl]-2,5-dioksoimidazolidin-l-ylmetyl}-benzosyremetylester, MS(ES) m/e 378 [M+H]<+.>
N-[(S)-4-butyl-l-(2-morfolin-4-yl-etyl)-2,5-dioksoimidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid, MS(ES) m/e (343 [M+H]<+>.
2-{(S)-4-butyl-4-[(formylhydroksyamino)metyl]-2,5-dioksoimidazolidin-l-ylmetyl}-benzosyre, MS(ES) m/e 364 [M+H]<+.>
Eksempel 2
Fremstilling av N-[(S)-2,5-diokso-4-pentyl-l-fenylimidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid, SB-728794
2a. (S)-5-pentyl-5-hydroksymetyl-3-fenylimidazolidin-2,4-dion
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel la, bortsett fra å erstatte iodbutan med pentyliodid, og deretter ved å følge eksempel lb, ved å erstatte kaliumcyanat med fenyl-isocyanat, ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt fast stoff (75 %). MS(ES) m/e 277
[M+H]<+>.
2b. N-[(S)-2,5-diokso-4-pentyl-l-fenylimidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel ld -f, bortsett fra å erstatte forbindelsen ifølge eksempel lc med forbindelsen ifølge eksempel 2a, ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt fast stof. MS(ES) m/e 320 [M+H]<+>.
Ved å følge en lignende fremgangsmåte, men å skifte ut til passende mellomprodukter i forhold til de som er beskrevet over, ble de følgende forbindelsene fremstilt: N-[(S)-l-benzyl-4-pentyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid, MS(ES) m/e 335 [M+H]<+>. N-[(S)-l,4-dibenzyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid, MS(ES) m/e 354 [M+H]<+>.
Eksempel 3
Fremstilling av N-[(S)-4-butyl-2,5-diokso-l-(2-okso-2-fenyletyl)-imidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid, SB 736063
3a. (S)-5-butyl-5-hydroksymetyl-3-(2-okso-2-fenyletyl)-imidazolidin-2,4-dion
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel lc, bortsett fra å erstatte benzylbromid med 2-brom-l-fenyletanon, ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt fast stoff (93 %). MS(ES) m/e 305 [M+H]<+>.
3b. tert-butyl-N-[(S)-4-butyl-3,5-diokso-1 -(2-okso-2-fenyletyl)-imidazolidin-4-ylmetyl]-N-(tert-butoksykarboksykarbonyloksy)karbamat
Forbindelsen ifølge eksempel 3 a (0,15 g, 0,49 mmol) og tert-butyl N-(tert-butoksy-karboksykarbonyloksy)karbamat (0,18 g, 0,74 mmol) ble oppløst i THF (3 ml) under N2 ved 0°C. Til denne løsningen ble en forhåndsblandet løsning av tributylfosfin (0,19 ml, 0,74 mmol) og di-t-butylazodikarboksylat (0,176 g, 0,74 mmol) i THF (2 ml) tilsatt under N2 ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 0°C i 1 time, varmet opp til romtemperatur og omrørt over natten. Reaksjonen ble quenchet med mettet vandig NaHCC"3 (15 ml) og ekstrahert med diklormetan (3x10 ml). De forenede organiske lagene ble tørket (Na2SC«4), filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved Gilson automatisert HPLC til å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,11 g, 42 %). MS(ES) m/e 520 [M+H]<+>.
3c. N-[(S)-4-butyl-2,5-diokso-l-(2-okso-2-fenyletyl)-imidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid
Forbindelsen ifølge eksempel 3b (0,11 g, 0,21 mmol) ble oppløst i 15 % TF A/l,2-dikloretan (5 ml). Etter røring ved romteperatur i 1 time ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i diklormetan (5 ml) og behandlet med trietylamin (0,3 ml), etterfulgt av nylig fremstilt blandet anhydrid (0,031 ml maursyre og 0,069 ml eddiksyreanhydrid, 50°C, 1 time). Etter røring ved romtemperatur i 1 time ble det organiske løsningsmidlet fjernet under vakuum, og metanol (10 ml) ble tilsatt, etterfulgt av mettet vandig Na2C03 (3 ml) med kraftig røring. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet, og det faste stoffet ble ekstrahert med 30 % metanol/diklormetan (3x5 ml). De forenede ekstraksjonene ble filtrert og konsentrert, og den oppnådde resten ble renset ved Gilson automatisert HPLC til å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,03 g, 41 %). MS(ES) m/e 348 [M+H]<+>.
Ved å følge en lignende fremstillingsmåte, men å bytte ut med passende mellomprodukter for de som er beskrevet over, ble de følgende forbindelsene fremstilt: N-[(S)-4-butyl-l-(3,4-diklorbenzyl)-2,5-dioksoimidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid, MS(ES) m/e 388 [M+H]<+>. N-[(S)-l-bifenyl-4-ylmetyl-4-butyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid, MS(ES) m/e 396 [M+H]<+. >N-{(S)-4-butyl-l-[2-(5-klor-3-metyl-l-benzo[b]tiofen-2-yl)-2-oksoetyl]-2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl}-N-hydroksyformamid, MS(ES) m/e 452 [M+H]<+>. N-[(S)-l-(2-benzofuran-2-yl-2-oksoetyl)-4-butyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid, MS(ES) m/e 388 [M+H]<+.>
Med passende manipulasjon og beskyttelse av en hvilken som helst kjemisk funksjonalitet, utføres syntese av de gjenværende forbindelsene med formel (I) ved fremgangsmåter som er analoge med de som er beskrevet.
De foreliggende forbindelsene er nyttige ved behandling av bakterieinfeksjoner. For å kunne anvende en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, formuleres det normalt i henhold til standard farmasøytisk praksis som en farma-søytisk sammensetning.
Forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter kan administreres på en standard måte for antibiotika, f. eks oralt, parenteralt, under tungen, dermalt, trans-dermalt, rektalt, via inhalering eller via bukal administrering.
Sammensetninger med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter som er aktive når de gis oralt kan formuleres som siruper, tabletter, kapsler, kremer og sugetabletter. En sirupformulering vil generelt bestå av en suspensjon eller løsning av forbindelsen eller saltet i en flytende bærer f.eks, etanol, peanøttolje, olivenolje, glyserin eller vann med et smak- eller fargestoff. Når sammensetningen er på formen av en tablett, kan en hvilken som helst farmasøytisk bærer som rutinemessig benyttes for fremstilling av faste formuleringer benyttes. Eksempler på slike bærere inkluderer magnesiumstearat, terra alba, talkum, gelatin, akasie, stearinsyre, stivelse, laktose og sukrose. Når sammensetningen er på formen av en kapsel, er en hvilken som helst rutinemessig innkapsling egnet, f.eks ved å benytte de forannevnte bærerne i et hardt gelatinkapselskall. Når sammensetningen er på formen av en myk gelatinskallkapsel, kan en hvilken som helst farmasøytisk bærer rutinemessig benyttes for fremstilling av dispersjoner eller suspen-sjoner vurderes, f.eks vandige gummier, silikater eller oljer, og innarbeides i et mykt gelatinkapselskall.
Typiske parenterale sammensetninger består av en løsning eller suspensjon av en forbindelse eller salt i en steril vandig eller ikke-vandig bærer som eventuelt inneholder en parenteralt akseptabel olje, f.eks polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, lecitin, jord-nøttolje eller sesamfrøolje.
Typiske sammensetninger for inhalering er på formen av en løsning, suspensjon eller emulsjon som kan administreres som et tørt pulver eller på formen av en aerosol ved å benytte en konvensjonell drivgass slik som diklordifluormetan eller triklorfluormetan.
En typisk stikkpilleformulering omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav som er aktivt når det administreres på denne måten, med et bindemiddel og/eller smøremiddel, f.eks polymerglykoler, gelatiner, kakaosmør eller andre lavtsmeltende vegetabilske voks eller fett eller deres syntetiske analoger. Typiske dermale og transdermale formuleringer omfatter et konvensjonelt vandig eller ikke-vandig bindemiddel, f.eks en krem, salve, lotion eller pasta, eller er på formen av et medisinsk plaster, lapp eller membran.
Fortrinnsvis er sammensetningen på enhetsdoseirngsform, f.eks en tablett, kapsel eller oppmålt aerosoldose, slik at pasienten kan administrere en enkelt dose.
Hver doseringsenhet for oral administrering inneholder passende fra 0,1 mg til 500 mg/kg, og fortrinnsvis fra 1 mg til 100 mg/kg, og hver doseringsenhet for parenteral administrering inneholder passende fra 0,1 mg til 100 mg/kg av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav beregnet som den frie syren. Hver doseringsenhet for intranasal administrering inneholder passende 1 til 400 mg og fortrinnsvis 10 til 200 mg per person. En topisk formulering inneholder passende 0,01 til 5 % av en forbindelse med formel (I).
Det daglige doseringsregimet for oral administrering er passende omtrent 0,01 mg/kg til 40 mg/kg av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav beregnet som den frie syren. Det daglige doseringsregimet for parenteral administrering er passende omtrent 0,001 mg/kg til 40 mg/kg av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav beregnet som den frie syren.
Det daglige doseringsregimet for intranasal administrering og oral inhalering er passende omtrent 10 til omtrent 500 mg/person. Den aktive ingrediensen kan administreres fra 1 til 6 ganger per dag, tilstrekkelig til å fremvise den ønskede aktivitet.
Ingen uakseptable toksikologiske effekter forventes når forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen administreres i henhold til den foreliggende oppfinnelsen.
Den biologiske aktiviteten av forbindelsene med formel (I) er demonstrert ved den følgende testen:
Biologisk analyse:
S.aureus eller E.coli PDF aktivitet måles ved 25°C, ved å benytte en kontinuerlig enzymbundet analyse som er utviklet av Lazennec & Meinnel, (1997) "Formåte dehydrogenase-coupled spectrophotometric assay of peptide deformylase" Anal. Biochem. 244, s. 180-182, med mindre modifikasjoner. Reaksjonsblandingen holdes i 50 ul med 50 mM kaliumfosfatbuffer (pH 7,69,15 mM NAD, 0,25 U format dehydrogenase. Substratpeptidet, f-Met-Ala-Ser, inkluderes ved Km konsentrasjonen. Reaksjonen utløses ved tilsetning av 10 nM Defl enzym, og absorbans registreres i 20 minutter ved 340 nm.
Antimikrobiell aktivitetsanalyse
Helcelle antimikrobiell aktivitet ble bestemt ved næringsløsningsmikrofortynning ved å benytte prosedyren anbefalt av the National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), Document M7-A4, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically" (her innarbeidet ved referanse). Forbindelsen ble testet i serie dobbeltfortynninger som strekker seg fra 0,06 til 64 mcg/ml. Et panel på 12 stammer ble evaluert i analysen. Dette panelet besto av de følgende stammene: Staphylococcus aureus Oxford, Staphylococcus aureus WCUH29, Enterococcus faecalis I, Enterococcus faecalis 7, Haemophilus influenzae Ql, Hemophilus influenzae NEMC1, Moraxella catarrhalis 1502, Streptococcus pneumoniae 1629, Streptococcus pneumoniae N1387, Stpreptococcus pneumoniae N1387, E. coli 7623 (AcrABEFD+) og E.coli 120 (AcrAB-). Den minimale inhibisjonskonsentrasjonen (MIC) ble bestemt som den laveste konsentrasjonen av forbindelsen som inhiberer synlig vekst. En speil-leser ble benyttet for å hjelpe til med å bestemme MIC sluttpunktet.
Alle publikasjoner, inkludert men ikke begrenset til patenter og patentsøknader, som er anført i denne beskrivelsen er her innarbeidet ved referanse som om hver individuell publikasjon var spesifikt og individuelt angitt som å være innarbeidet her ved referanse.
Beskrivelsen over angir fullstendig oppfinnelsen, inkludert foretrukne utførelsesformer derav. Modifikasjoner og forbedringer av utførelsesformene som er spesifikt angitt her er innenfor omfanget av de følgende kravene. Uten ytterligere utdypning antas det at en fagmann på området kan, ved å benytte den foregående beskrivelsen, utøve den foreliggende oppfinnelsen i dens bredeste omfang. Derfor skal eksemplene som er angitt kun fortolkes som illustrative og ikke som en begrensning av omfanget av den foreliggende oppfinnelsen på noen måte. Utførelsesformene ifølge oppfinnelsen, der en eksklusiv eiendomsrett eller privilegium er krevet, er definert som følger:

Claims (3)

1. Forbindelse med formel (I): der RI er valgt fra gruppen bestående av Ci-Cgalkyl, Ci-C2alkylAr, og C2-C7-cykloalkyl-Ci-C2-alkyl; R2 er valgt fra gruppen bestående av Ci-C4alkylAr\ C2-C4alkylNR3R4, Ci-C3alkyl-C(0)NR3R4, Ci-C3alkylC(0)Ar' og Ar'; R3 er hydrogen; R4 er Ar', eller R4 kan tas sammen med R3 og nitrogenatomet hvortil de er bundet for å danne en morfolinring; Ar er fenyl; Ar' er valgt fra gruppen bestående av: fenyl, naftyl, benzotienyl og benzofuryl, hvorav alle eventuelt kan være substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen bestående av: CrC6alkyl, (CH2)o-5C02Rl, F, Cl, Br og I; A er C(0)NHOH; XerNH; og Y er C(O); eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra gruppen bestående av: N-[(S)-l-benzyl-4-pentyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid; N-[(S)-l,4-dibenzyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid; N-[(S)-l-benzyl-4-butyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid; N-[(S)-2,5-d^okso-4-pentyl-l-fenylimidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid; N- [(S)-4-butyl-l-(3,4-diklorbenzyl)-2,5 -dioksoimidazolidin-4- ylmetyl] -N-hydroksyformamid; N-[(S)-4-butyl-2,5-diokso-l-(2-okso-2-fenyletyl)-imidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid;
N-[(S)-1 -bifenyl-4-ylmetyl-4-buty 1 -2,5-dioksoimidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid; N-[(S)-l-benzyl-4-cykloheksylmetyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-ylmetyl]-N-hydroksyformamid; N-{(S)-4-butyl-l-[2-(5-Wor-3-metyl4-berÆ0[b]itofen-2-yl)-2-oksoetyl]-2,5-dioksoimidazolidin-4-ylmetyl}-N-hydroksyformamid;
2- {(S)-4-butyl-4-[(formymydroksyamm^ -N-(3,5-diklorfenyl)acetamid;
2- {(S)-4-butyl-4-[(forrnylhy<koksyam^ 1 -yhnetyl} - benzosyremetylester; N-[(S)-4-butyl-l-(2-morfolin-4-yl-etyl)-2,5-dioksoirnidazolidin-4y]metyl]-N-hydroksyformamid; N-[(S)-l-(2-benzofuran-2-yl-2-oksoetyl)-4-butyl-2,5-dioksoirrudazolidin^ ylmetyl]-N-hydroksyformamid; og 2-{(S)-4-butyl-4-[(fomiylhydroksya^ benzosyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, til fremstilling av et medikament for å behandle en bakterieinfeksjon.
NO20044186A 2002-03-13 2004-09-30 Peptid-deformylaseinhibitorer NO328933B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36442302P 2002-03-13 2002-03-13
PCT/US2003/007509 WO2003077913A1 (en) 2002-03-13 2003-03-13 Peptide deformylase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20044186L NO20044186L (no) 2004-09-30
NO328933B1 true NO328933B1 (no) 2010-06-21

Family

ID=28041913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20044186A NO328933B1 (no) 2002-03-13 2004-09-30 Peptid-deformylaseinhibitorer

Country Status (20)

Country Link
US (2) US20050124677A1 (no)
EP (1) EP1482930B1 (no)
JP (1) JP4471663B2 (no)
KR (1) KR100980145B1 (no)
CN (1) CN100336809C (no)
AT (1) ATE514683T1 (no)
AU (1) AU2003216554A1 (no)
BR (1) BR0308321A (no)
CA (1) CA2478331A1 (no)
ES (1) ES2366396T3 (no)
IL (1) IL163899A0 (no)
IS (1) IS7441A (no)
MX (1) MXPA04008799A (no)
NO (1) NO328933B1 (no)
NZ (1) NZ534839A (no)
PL (1) PL371016A1 (no)
RU (1) RU2287525C2 (no)
TW (1) TWI294778B (no)
WO (1) WO2003077913A1 (no)
ZA (1) ZA200406973B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7208595B2 (en) * 2003-07-25 2007-04-24 The Ohio State University Research Foundation Peptide deformylase inhibitors as novel antibiotics
KR20080014988A (ko) * 2005-06-07 2008-02-15 노파르티스 아게 펩티드 데포르밀라제 (ｐｄｆ) 억제제 4
RO128637A2 (ro) * 2007-08-21 2013-07-30 Senomyx, Inc. Identificarea receptorilor t2r umani care răspund la compuşii amari care extrag gustul amar din compoziţii, şi utilizarea acestora în analize pentru a identifica compuşii care inhibă () gustul amar în compoziţii şi utilizarea acestora
DE102009045969B4 (de) * 2009-10-23 2019-01-31 Technische Universität Bergakademie Freiberg Verfahren und Mittel zur Spaltung von Estern, Amiden und Thioestern der Ameisensäure

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3420193A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
TW448172B (en) 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
EP0816341A1 (de) * 1996-07-04 1998-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten
WO2000059285A2 (en) * 1999-04-02 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company NOVEL LACTAM INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES, TNF-α, AND AGGRECANASE
AU2002230385A1 (en) 2000-09-25 2002-04-15 Questcor Pharmaceuticals, Inc. Peptide deformylase inhibitors
US6825215B2 (en) * 2001-01-11 2004-11-30 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 1,1-disubstituted cyclic inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-α

Also Published As

Publication number Publication date
TWI294778B (en) 2008-03-21
KR20040091120A (ko) 2004-10-27
US20050124677A1 (en) 2005-06-09
TW200405810A (en) 2004-04-16
US7745637B2 (en) 2010-06-29
CA2478331A1 (en) 2003-09-25
ZA200406973B (en) 2005-06-23
RU2004130454A (ru) 2005-04-10
WO2003077913A1 (en) 2003-09-25
CN1652775A (zh) 2005-08-10
CN100336809C (zh) 2007-09-12
JP2005525383A (ja) 2005-08-25
BR0308321A (pt) 2004-12-28
ES2366396T3 (es) 2011-10-19
PL371016A1 (en) 2005-06-13
IS7441A (is) 2004-09-08
AU2003216554A1 (en) 2003-09-29
RU2287525C2 (ru) 2006-11-20
KR100980145B1 (ko) 2010-09-03
JP4471663B2 (ja) 2010-06-02
EP1482930B1 (en) 2011-06-29
NZ534839A (en) 2006-09-29
NO20044186L (no) 2004-09-30
EP1482930A4 (en) 2006-06-28
MXPA04008799A (es) 2004-11-26
EP1482930A1 (en) 2004-12-08
ATE514683T1 (de) 2011-07-15
IL163899A0 (en) 2005-12-18
US20070155810A1 (en) 2007-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060211603A1 (en) Ramoplanin derivatives possessing antibacterial activity
US7745637B2 (en) Peptide deformylase inhibitors
MXPA02010843A (es) Inhibidores de peptido deformilasa.
EP1370258B1 (en) Peptide deformylase inhibitors
US6797730B2 (en) Peptide deformylase inhibitors
US6897233B2 (en) Peptide deformylase inhibitors
US7456211B2 (en) Peptide deformylase inhibitors
EP1515956A1 (en) Peptide deformylase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees