NO321157B1

NO321157B1 - Anvendelse av substituerte pyrazolylbenzensulfonamider for fremstilling av et antiinflammatorisk middel til bruk innen veterinaermedisin.

Info

Publication number: NO321157B1
Application number: NO19981392A
Authority: NO
Inventors: John J Talley; Peter C Isakson
Original assignee: Searle Llc
Priority date: 1995-09-29
Filing date: 1998-03-27
Publication date: 2006-03-27
Also published as: KR19990063874A; NO981392D0; IL123635A; ES2197954T3; DK0854723T3; JPH11514991A; PL325952A1; CZ297183B6; IL123635A0; BR9610974A; ATE238058T1; DE69627683D1; RU2253456C2; WO1997011704A1; AU718300B2; KR100498730B1; US5756529A; PT854723E; NO981392L; CN1202828A

Description

OPPFINNELSENS FELT

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av substituerte pyrazolylbenzensulfonamider for fremstilling av et medikament for behandling av inflammasjon og inflammasjonsas-sosierte forstyrrelser, slik som artritis hos dyr.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Det er få medikamenter som med suksess kan bli benyttet innen veterinærmedisin for behandling av inflammasjon [Compendium of Veterinary Products, (K. Bennett 2d ed. 1993)]. Se også The Merck Veterinary Manual, 1504-1509 (7th ed. 1991).

Prostaglandinder spiller en viktig rolle i inflammasjonsprosessen og i hemmingen av prostaglandinproduksjon, spesielt av produksjonen av PGG2, PGH2 og PGE2, har hatt et felles mål for antiflammatorisk medikamentutvikling. Imidlertid, er vanlige ikke-stereoidale anti-inflammatoriske medikamenter (NSAIDs) som er aktive for reduksjon av prostaglandinindusert smerte og svelling assosiert med inflammasjonsprosessen, også aktive i påvirkning av andre prostaglandinregulerte prosesser som ikke er forbundet med inflammasjonsprosessen. Således, kan anvendelsen av høye doser av vanlige NSAIDs produsere alvorlige bieffekter, inkludert livstruende sår som begrenser deres terapeutis-ke potensiale [C. MacAllister et al., JAVMA, 202,71 (1993)]. Et alternativ for NSAIDs er anvendelsen av kortikosteroider som har enda mer dramatiske bieffekter, spesielt ved langtids terapi [R. McDonald og V. Langston, Use of Corticosteroids and Non-steroidal Anti-inflammatory Agents, i Textbook of Veterinary Internal Medicine, 284 (Ettinger og Feldman4thed. 1995)].

Carprofen har blitt beskrevet for behandling av osteoartritis hos hunder [P. Vasseur et al., JAVMA, 206, 807 (1995)]. Piroksikam har blitt benyttet i behandling av hunder med carcinoma [D. Knapp et al., J. of Vet. Int. Med., 8,273 (1994)].

Tidligere NSAIDs har blitt funnet å forhindre produksjonen av prostaglandiner ved hemming av enzymer i den humane ai^hidoninsyre/prostaglandinveien, inkludert enzymet cyklooksygenase (COX) [S. Rubin og M. Papich, Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, in Current Veterinary Therapy, X, 47-54 (1989)]. Den nylige opp-dagelsen av et induserbart enzym assosiert med inflammasjonen (kalt "cyklooksygenase II (COX II)" eller "prostaglandin G/H syntase U") som gir et mulig mål ved hemming med større effektivitet som reduserer inflammasjon og gir færre og mindre drastiske bieffekter.

Pyrazoler har blitt beskrevet for anvendelse ved behandling av inflammasjon. U.S. patent nr. 5,134,142, Matsuo et al. beskriver 1,5-diarylpyrazoler og spesifikt l-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3-trifluome1ylpyrazol, som har antiinflammato-risk aktivitet.

U.S. patent nr. 3,940,418, R. Hamilton, beskriver tricykliske 4,5-dihydrobenz[g]-indazoler som antiinflammatoriske midler. I tillegg, beskriver R. Hamilton [J. Hetero-cyclic Chem., 13, 545 (1976)] tricykliske 4,5-dihydrobenz[g]indazoler som antiinflammatoriske midler. U.S. patent nr. 5,134,155 beskriver sammensmeltede tricykliske pyrazoler som har en mettet ring som danner bro mellom pyrazolet og et fenylradikal som HMG-CoA reduktaseinhibitor. EP 477,049,25. mars 1992, beskriver [4,5-dihydro-l-fenyl-lH-benz[g]indaol-3-yl]amider som har antipsykotisk aktivitet. EP 347,773,27. desember 1989, beskriver [4,5-dihydro-l-fenyl-lH-benz[g]indazol-3-yl]propanamider som immunostimulanter. M. Hashem et al. [J. Med. Chem., 19,229 (1976)] beskriver sammensmeltede tricykliske pyrazoler som har en mettet ring som danner bro mellom pyrazolet og fenylradikalet, som antibiotika.

Visse substituerte pyrazolyl-benzensulfonamider har blitt beskrevet i litteraturen som syntetiske mellomprodukter. Spesifikt, har 4-[5-(4-klorfenyl)-3-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid blir fremstilt fra en pyrazolylforbindelse som et mellomprodukt for forbindelser som har hypoglysemisk aktivitet [R. Soliman et al., J. Pharm. Sei., 76,626

(1987) ].4-[5-[2-(4-bromfenyl)-2H-l,2,3-triazol-4-yl]-3-metyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid har blitt fremstilt fra en pyrazolinforbindelse og beskrevet at den potensielt har hypoglysemisk aktivitet [H. Mokhtar, Pak. J. Sei. Ind. Res., 31,762

(1988) ]. Tilsvarende, har 4-[4-brom-5-[2-(4-klorfenyl)-2H-l,2,3-triazol-4-yl]-3-metyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid blitt fremstilt [H. Mokhtar et al., Pak. J. Sei. Ind. Res., 34,9 (1991)].

Fytotoksisiteten til pyrazolderivater er beskrevet [M. Cocco et al., D. Farmaco-Ed. Sei., 40, 272 (1985)], spesielt for l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-fenyl-2H-pyrazol-3,4-dikarboksylsyre.

Anvendelsen av styrylpyrazolestere for antidiabetiske medikamenter har blitt beskrevet [H. Mokhtar et al. Pharmazie, 33,649-651 (1978)]. Anvendelsen av styrylpyrazolkar-boksylsyrer for antidiabetiske medikamenter er blitt beskrevet [R. Soliman et al., Pharmazie, 33,184-5 (1978)]. Anvendelsen av 4-[3,4,5-tirsubstituert-pyrazol-l-yl]benzensulfonamider som mellomprodukter for sulfonylurea anti-diabetiske midler er beskrevet, og spesielt l-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-metyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre [R. Soliman et al., J. Pharm. Sei., 72,1004 (1983)]. En serie av 4-[3-substituerte metyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamider har blitt fremstilt som mellomprodukter for antidiabetiske midler og mer spesifikt 4-[3-metyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid [H. Feid-Allah, Pharmazie, 36,754 (1981)]. I tillegg har l-(4-[aminosulfonyl]fenyl)-5-fenylpyrazol-3-karboksylsyre blitt fremstilt fra den ovenfor beskrevne 4-[3-metyl-5-fenyl-lH-pyimol-l-yl]benzensulfonarnidforbindelsen [R. Soliman et al., J. Pharm. Sei., 70,602 (1981)].

Imidlertid, har pyrazolylbenzensulfonamidforbindelser ikke tidligere blitt beskrevet som veterinærmedisinske midler.

WO 95/15316 beskriver anvendelsen av pyrazolylbenzensulfonamider for behandlingen av inflammasjoner eller inflammasjonslidelser. WO 95/15318 beskriver anvendelsen av pyrazolylforbindelser for behandling av inflammasjon og inflammasjonslidelser. EP-A-0 554 829 beskriver anvendelsen av 1,5-diaryIpyrazolylforbindelser for behandling av

inflammasjon og inflammasjonslidelser.

Oppfinnelsen angår særlig anvendelse av en forbindelse med formel II

hvor R<2> er valgt blant hydrido, Ci-Cio-alkyl, Ci-C6-halogenalkyl, Q-C6-alkoksykarbonyl, cyano, karboksyl, Ci-C6-cyanoalkyl, aminokarbonyl Ci-Cé-alkylaminokarbonyl, C3-C7-cykloalkylaminokarbonyl, fenyl- eller nafrylaminokarbonyl, karboksy-Ci-C6-alkylaminokarbonyl, fenyl- eller nafryl-Ci-C6-alkoksykarbonyl-Ci-io-alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl- Ci-6-alkyl, Ci^-karboksyalkyl, Ci-6-alkoksykarbonyl-cyano-C2-C6-alkenyl og Ci^-h<y>droksyalkyl;

R<3> er valgt blant hydrido, Ci-Cio-alkyl, cyano, Ci-C6-hydroksyalkyl, Ci-6-alkylsulfonyl og halogen; og

R<4> er fenyl eventuelt substituert i en egnet posisjon med en eller flere rester valgt blant halogen, Ci^-alkyltio, Ci-6-alkylsulfonyl, cyano, nitro, Ci^-halogenalkyl, Ci^-alkyl, hydroksyl, C2-6-alkenyl, C^-hydroksyalkyl, karboksyl, C3.7-cykloalkyl, Ci^-alkylamino, Ci-io-dialkylamino, Ci-6-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci^-alkoksy, Ci-6-halogenalkoksy, sulfamoyl og amino;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament inneholdende fra 1 til 100 mg av forbindelsen for administrering i en enkelt daglig dose fra 0,1 til 10 mg/kg kroppsvekt for behandling av smerte og inflammasjon hos hunder.

Oppfinnelsen angår videre en anvendelse ifølge oppfinnelsen hvor R<2> er Ci-Cé-alkoksykarbonylcyano-C2-C6-alkenyl og

hvor R<3> er som angitt i krav 1; og

hvor R<4> er fenyl substituert ved en passende posisjon med en eller flere C1-C6-dialkylamino,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En familie spesifikke forbindelser av spesiell interesse med formel II består av forbindelser og farmasøytisk akseptable salter fra gruppen omfattende 4-[5-(4-klorfenyl)-3-(trilfuormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[5-fenyl-3-(trifluonnetyl)-lH-pyrazol-l-yl]berizensulfonarflid; 4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(tnfluonnetyl)-lH-py 4-[5-(4-metoksyfenyl)-3-(tirfluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[5-(4-Uorfenyl)-3-(difluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[4-klor-5-(4-klorfenyl)-3-(trifl 4-[3-(difluormetyl)-5-(4-metylfenyl)- lH-pyrazol-1 -yl]benzensulfonamid; 4-[3-(difluormetyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[3-(difluormetyl)-5-(4-metoksyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonarnid; 4-[3-(cyano-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyra2»l-l-yl]benzensulfonamid;

4-[3-(dilfuorme1yl)-5-(3-lfuor-4-m 4-[4-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-3-(trifluonnetyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-[4-klor-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-[5-(4-Worfenyl)-3-(hydroksymetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonami 4-[5-(4-(N,N-dimetylammo)fenyl)-3-(tri^

Forbindelser med formel II være nyttige for, men ikke begrenset til, anvendelse ved fremstilling av et medikament fra behandling av inflammasjon hos hunder, og for anvendelse ved andre inflammatorisk assosierte forstyrrelser slik som et analgesika i anvendelse ved smerte eller et antipyretika for behandling av feber. For eksempel, vil forbindelser med formel II være anvendelige ved inflammasjon i muskulasjelettsystemet, inkludert kronisk inflammasjon i hardt og bløtt vev, leddsykdommer og traumatisk skade. Forbindelser med formel II vil være nyttige for behandling av artritis, inkludert, men ikke begrenset til, raumatoid artritis, giktisk artritis, og osteoartritis, myosititis og tendi-nitis. Slike forbindelser med formel II vil være nyttige i anvendelse ved kolikk, mastitis, peritonitis, og hudrelaterte betingelser som forbrenning og dermatitis hos hest. Forbindelser med formel II vil også være nyttig for behandling av gastrointestinale tilstander slik som gastritis og ulcerativ colitis, virale og bakterielle infeksjoner i den gastrointestinale trakt, og for forhindring av cancer, inkludert kolorektal cancer. Forbindelser med formel II vil være nyttig i behandling av inflammasjoner i slike sykdommer som vaskulære sykdommer, gjngivitis, hypersensitivitet, konjunktivitis og andre øyebeten-nelser, svelling som opptrer etter skade eller kirurgi, myokardial ischemi og lignende. Forbindelsene er nyttige som antiinflammatoriske midler slik som for behandling av artritis, med den ytterligere fordel at den har signifikant mindre skadelige bieffekter.

Foreliggende oppfinnelse inkluderer fortrinnsvis forbindelser som selektivt hemmer cyklooksygenase II over cyklooksygenase I. Foretrukket, har forbindelsene en cyklooksygenase IIIC50 på mindre enn omkring 0,2 uM og har også et selektivitetsforhold av cyklooksygenase II hemming over cyklooksygenase I hemming på minst 50 og mer foretrukket på minst 100. Enda mer foretrukket, har forbindelsene en cyklooksygenase IC50 på mer enn omkring 1 uM, og mer foretrukket mer enn 10 uM. Slike foretrukket selek-tivitet kan indikere en evne til å redusere hendelsen av vanlige NS AID-induserte bieffekter.

Uttrykket "hydrido" betegner et enkelt hydrogenatom (H). Dette hydridoradikalet kan være festet eksempelvis til et oksygenatom for å danne et hydroksylradikal eller to hyd-ridoradikaler kan være festet til et karbonatom for å dannet et metylen (-CH2) radikal. Hvor uttrykket "alkyl" er benyttet enten alene eller i andre uttrykk slik som "haloalkyl" og "alkylsulfonyl", omfatter lineære eller forgrenede radikaler som har 1 til 6 karbonatomer. Mer foretrukne alkylradikaler er "lavere alkyl" radikaler som har fra 1 til 10 karbonatomer. Mer foretrukket har lavere alkylradikaler 1 til omkring 6 karbonatomer. Eksempler på slike radikaler omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, iso-amyl, heksyl og lignende. Uttrykket "alkenyl" omfatter lineære eller forgrenede radikaler som har minst en karbon-karbon dobbelbinding med 2 til omkring 6 karbonatomer. Eksempler på slike radikaler omfatter etenyl, n-propenyl, butenyl og lignende. Uttrykket "halo" betyr halogener slik som fluor, klor, brom eller jodatomer. Uttrykket "haloalkyl" omfatter radikaler som har et eller flere alkylkarbon-atomer som er substituert med halo som definert ovenfor. Spesifikt omfattet er mono-haloalkyl, dihaloalkyl og polyhaoalkylradikaler. Et monohaloalkylradikal kan f.eks. ha enten et jod-, brom-, klor- eller fluoratom i radikalet. Dihalo og polyhaloalkylradikaler kan ha to eller flere av de samme haloatomene eller kombinasjoner av forskjellige halo-radikaler. "Lavere haloalkyl" omfatter radikaler som har 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på haloalkylradikaler omfatter fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, klormetyl, diklormetyl, triklormetyl, pentafluormetyl, heptafluorpropyl, difluorklormetyl, diklorfluormetyl, difluoretyl, difluorpropyl, dikloretyl og diklorpropyl. Uttrykket "hydroksyalkyl" omfatter lineære eller forgrenede alkylradikaler som har 1 til 6 karbonatomer hvor en hvilken som helst kan være substituert med et eller flere hydroksylradikaler. Mer foretrukne hydroksyalkylradikaler er "lavere hydroksyalkyl" radikaler som har 1 til 6 karbonatomer og et eller flere hydroksylradikaler. Eksempler på slike radikaler omfatter hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, hydroksybutyl og hydroksy-heksyl. Uttrykket "alkoksy" og "alkoksyalkyl" omfatter lineære eller forgrenede oksyin-neholdende radikaler som hver har alkyldeler med 1 til omkring 6 karbonatomer, slik metoksyradikalet. Uttrykkene "karboksy" eller "karboksyl" benyttet alene eller med andre uttrykk, slik som "karboksyalkyl", betegner -CO2H. Uttrykkene "alkanoyl" eller "karboksyalkyl" omfatter radikaler som har et karboksyradikal som definer t ovenfor forbundet til alkylradikal. Alkanoylradikaler kan være substituert eller ikke-substituert, slik som formyl, acetyl, propionyl (propanoyl), butanoyl (butyryl), isobutanoyl (isobutyryl), valeryl (pentanoyl), isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl eller lignende. Uttrykket "karbonyl", enten benyttet alene eller med andre uttrykk, slik som "alkylkarbonyl", betegner -

(CO)-.

Også omfattet i familien av forbindelsene med formel n er de farmasøytisk akseptable saltene derav. Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" omfatter salter vanlig benyttet for å danne alkalimetallsalter og for å danne addisjonssalter av frie syrer eller frie baser. Naturen av saltene er ikke kritisk, forutsatt at de er farmasøytisk akseptable. Passende farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel II kan bli fremstilt fra en uorganisk syre eller fra en organisk syre. Eksempler på slike uorganiske syrer er saltsyre, hydrogenbromid, hydrogenjodid, salpetersyre, karbonsyre, svovelsyre og fosforsyre. Passende organiske syrer kan være valgt blant alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske, aralifatiske, heterocykliske, karbocykliske og sulfonsyreklassene av organiske syrer, eksempler på hvilke er maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsy-re, glukonsyre, melkeksyre, maleinsyre, tartarsyre, sitronsyre, askorbinsyre, glukoronsy-re, maleinsyre, fumarsyre, pyruvinsyre, aspartinsyre, glutaminsyre, benzosyre, antrani-linsyre, mesylinsyre, salicylsyre, 4-hydroksybenzosyre, fenyleddiksyre, mandelsyre, em-boninsyre (pamoinsyre), metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, pantotensy-re, 2-hydroksyetansulfonsyre, toluensulfonsyre, sulfanilinsyre, cykloheksylaminosulfon-syre, stearinsyre, algeninsyre, B-hydroksysmørsyre, salicylsyre, galaktarinsyre og galak-turonsyre. Passende farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter er salter av forbindelser med formel II inkludert metalliske salter fremstilt av aluminium, kalsium, litium, mag-nesium, kalium, natrium og sink eller organiske salter fremstilt av N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprokain, cholin, dietanolamin, etylendiamin, meglumin (N-metylglukamin) og prokain. Alle disse saltene kan bli fremstilt ved konvensjonelle midler fra de tilsvarende forbindelsene med formel II ved å reagere f.eks. en passende syre eller base med en forbindelse med formel II.

EKSEMPLER

Eksempel 1

4- [5-(4-klorfenyl)-3-(trilfuormetyI)-l H-pyrazol-1 -yl] benzensulfonamid Trinn 1: Fremstilling av 4, 4. 4- trifluor- l- r4-( klortfenvll- butan- 1. 3- dion]- butan- l, 3- dion

Etyltrifluoracetat (23,52 g, 166 mmol) ble anbragt i en 500 ml trehalset rundbunnet flaske og oppløst i metyl tert-butyleter (75 ml). Til den omrørte oppløsningen ble det tilsatt 25% natriummetoksyd (40 ml, 177 mmol) via en tilsetningstrakt i løpet av et 2 minutters periode. Deretter ble 4'-kloracetofenon (23,21 g, 150 mmol) oppløst i metyl tert-butyleter (20 ml) og tilsatt til reaksjonsblandingen dråpevis i løpet av 5 minutter. Etter omrøring over natten (15,75 timer), ble 3N HC1 (70 ml) tilsatt. Det organiske laget ble oppsamlet, vasket med saltvann (75 ml), tørket over MgSCU, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 35,09 g av et gulorange faststoff. Faststoffet ble rekrystallisert fra isooktan for å gi 31,96 g (85%) av dionet: smp. 66-67°C.

Trinn 2: Fremstillin<g> av 4-[ 5-( 4- ldorfenvl)- 3-( trifluormelvl)- lH- pvrazol- l- vl1benzensulfonamid

4-sulfonamidofenymydrazinhydroklorid (982 mg, 4,4 mmol, 1,1 ekvivalent) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 4,4,4-trifluor-l-[4-(klor)fenyl]-butan-l,3-dion fra trinn 1 (1,00 g, 4,0 mmol) i etanol (50 ml). Reaksjonen ble oppvarmet til tilbakeløpskjø-lingstemperatur og omrørt i 20 timer. (HPLC arealprosent viste et 96:3 forhold av 4-[5-(4-klorfenyl)-3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonarm til sin regioisomer (4-[3-(4-klorfenyl)-5-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfon^ Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert under vakuum. Resten ble tatt opp i etylacetat, vasket med vann og med saltvann, tørket over MgSCU, filtrert og konsentert under vakuum for å gi et lysebrunt faststoff som ble rekrystallisert fra etylacetat og isooktan for å gi pyrazolet (1,28 g, 80%, smp. 143-145°C). HPLC viste det rensede materialet var en 99,5:0,5 blanding av 4-[5-(4-klofrenyl)-3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-yljbenzensulfonamid til dets regioisomer.

'H NMR (CDCI3/CD3OD 10/1) d 5,2 (s, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,16 (d, j = 8,5 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,5Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,66,2H), 7,91 (d, J=8,66,2H);

<13>C NMR (CDCI3/CD3OD 10/1) d 106,42 (d, j=0,03Hz), 121,0 (q, j=276Hz), 125,5, 126,9,127,3,129,2,130,1,135,7,141,5,143,0,143,9 (q, j=37Hz), 144,0;

,<9>F NMR (CDCI3/CD3OD 10/1) d -62,9.

EIGC-MSM+ = 401.

Eksempel 2

4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trilfuormetyl)-lH-pyra2ol-l-yI]benzensulfonaiiud

Trinn 1: Fremstilling av l-( 4- metvlfenvl)- 4, 4, 4- trifluorbutan- 1. 3- dion 4'-metylacetofenon (5,26 g, 39,2 mmol) ble oppløst i 25 ml metanol under argon og 12,5 ml (52,5 mmol) natriummetoksyd i metanol (25%) ble tilsatt. Blandingen ble om-rørt i 5 minutter og 5,5 ml (46,2 mmol) etyltrifluoracetat ble tilsatt. Etter oppvarming med tilbakeløpskjøling i 24 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert. 100 ml 10% HC1 ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med 4x75 ml etylacetat. Ekstraktene ble tørket over MgSC<4, filtrert og konsentrert for å gi 8,47 g (94%) av en brun olje som ble benyttet videre uten ytterligere rensing.

Trinn 2: Fremstilling av 4-[ 5-( 4- metvlfenvl)- 3-( tirflu6rmetvl)- lH- pvrazol- l-vllbenzensulfonamid

Til dionet fra trinn 1 (4,14 g, 18,0 mmol) i 75 ml absolutt etanol ble det tilsatt 4,26 g (19,0 mmol) 4-sulfonamidofenylhydrazinhydroklorid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur og filtrering ble reaksjonsblandingen konsentrert for å gi 6,13 g av et orange faststoff. Faststoffet ble rekrystallisert fra metylenklorid/heksan for å gi 3,11 g (8,2 mmol, 46%) av produktet som et blekt gult faststoff: smp. 157-159°C;

Analyse beregnet for C17H14N3O2SF3: C, 53,54; H, 3,70; N, 11,2.

Funnet: C, 53,17; H, 3,81; N, 10,90.

Eksempel 3

4-[5-(3,5-dikIor^-metoksyfenyl)-3-(trifluormetyl)-lH-pyrazoI-l-yl] benzensulfonamid

Trinn 1: Fremstilling av 3. 5- diklor- 4- metoksvacetofenon

Til en avkjølt oppløsning (0°C) av 7,44 g (55,8 mmol) A1C13 i 25 ml CH2C12 under argon ble det tilsatt 2,5 ml eddiksyreanhydrid dråpevis. Etter omrøring i 0,5 timer ble 4,18 g (23,6 mmol) 2,6-dikloranisol tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time, oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble heilt i 6 ml konsentrert saltsyre/80 ml isvann. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml). De sammenslåtte organiske vaskene ble tørket over MgSCU, filtrert og strippet for å gi råproduktet som en gul olje. NMR-analyse viste at acyleringen kun opptrådte para til metoksy. Den rå oljen ble benyttet uten ytterligere rensing.

Trinn 2 og 3: Fremstilling av 4-[ 5- G. 5- diklor- 4- metoksvfenvl)- 3-( trilfuormetvl)- lH-pvrazol- 1 -vllbenzensulfonamid

Forbindelsen i tittelen ble fremstilt på samme måte som eksempel 2, trinn 1 og 2 og ble renset på en preparativ plate eluert med 10:1 heksan/etylacetat for å gi et gult faststoff: Analyse beregnet for C17H12N3O3SF3CI2 • H20: C, 42,16; H, 2,91; N, 8,68.

Funnet: C, 42,03; H, 2,54; N, 8,45.

Eksempel 4

4-[5-(3-etyl-4-metoksyfenyl)-3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-yllbenzensulfonamid

Trinn 1: Fremstilling av 3- etvl- 4- metoksvacetofenon

AICI3 (4,9 g, 36,8 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 2-etylanisol (2,5 g, 18,4 mmol) i metylenklorid (50 ml). Acetylklorid (1,3 ml, 18,4 mmol) ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen, som så ble omrørt med tilbakeløpskjøling i 0,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen heilt over knust is og fulgt opp med metylenklorid/vannekstrahering. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble kromatografert på en 4000 mikron kromatotronplate med 10% etylacetat/90% heksan som elueringsmiddel for å gi 2,3 g av det ønskede materialet.

Trinn 2 og 3: Fremstilling av 4- r5-( 3- etvl- 4- metoksvfenvlV3-( trifluormetvl)- lH- pyrazol-1 - vllbenzensulfonamid

Forbindelsen i tittelen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 2, trinn 1 og 2:

Analyse beregnet for Ci9Hi8N303SF3: C, 53,64; H, 4,26; N, 9,88..

Funnet: C, 53,69; H, 4,36; N, 9,88.

Eksempel 5

4-[5-(3-metyl-4-metyltiofenyl)-3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonarmd

Trinn 1: Fremstilling av 2- metyltioanisol

Metyljodid (0,5 ml, 8,1 mmol) og kaliumkarbonat (1,1 g, 8,1 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av o-tiokresol (1,0 g, 8,1 mmol) i 10 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 4 timer og heilt i heksan og vann. Det organiske laget ble separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for å gi 1,1 g av det ønskedet materialet.

Trinn 2. 3 og 4: Fremstilling av 4- f5-( 3- metvl- 4- metvltiofenvl)- 3-( trifluormetvn- lH-pvrazol- 1 - vl] benzensulfonamid

Forbindelsen i tittelen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyren funnet i eksempel 4, trinn 1,2 og 3:

Analyse beregnet for Ci8Hi6N302S2F3: C, 50,58; H, 3,77; N, 9,83.

Funnet: C, 50,84; H, 3,62; N, 9,62.

Eksempel 6

4-[5-(3-(3-propenyl)-4-metoksyfenyl)-3-(tirfluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid

Trinn 1: Fremstilling av 3- allvl- 4- metoksvacetonfenon

Kaliumhydroksyd (3,2 g, 56,8 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 3-allyl-4-hydroksyacetofenon (10 g, 56,8 mmol) i 125 ml THF. Dimetylsulfat (overskudd) ble

tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, konsentrert og heilt i EtOAc og vann. Det organiske laget ble separert og vasket med fortynnet natriumhydroksyd for å bli kvitt ikke-reagert startmateriale. Etylacetatla-get ble tørket og konsentrert for å gi 9,2 g 3-allyl-4-metoksyacetofenon.

Trinn 2 og 3: Fremstillin<g> av 4- r5- f3- G- propenvl)- 4- metoksvfenvlV3-( trifluormetvl)-1 H-pyrazol- 1 - vllbenzensulfonamid

Analyse beregnet for C20H18N3F3O3S: C, 54,92; H, 4,15; N, 9,61.

Funnet: C, 54,70; H, 4,12; N, 9,43.

Eksempel 7

4-[5-(3-propyl-4-metoksyfenyl)-3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid

Trinn 1: Fremstilling av 3- n- propvl- 4- metoksvacetofenon

Til en oppløsning av produktet i eksempel 6, trinn 1 (3 g, 17,0 mmol) i SO ml etanol ble det tilsatt en katalytisk mengde av 4% Pd/C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en Parr-rister ved romtemperatur ved 34,5 kPa i 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert for å gi 4 g ren 3-propyl-4-metoksyacetofenon.

Trinn 2 og 3: Fremstilling av 4- f5-( 3- n- propvl- 4- metoksvfenvl)- 3-( trilfuormetvlVlH-pvrazol- 1 - vllbenzensulfonamid

Analyse beregnet for C20H20N3F3O3S: C, 54,66; H, 4,59; N, 9,56.

Funnet: C, 54,84; H, 4,65; N, 9,52.

Eksempel 9

4-[4-metyl-3-nitrofenyl)-3-(trifluo

Til en oppløsning av produktet fra eksempel 2 (500 mg, 1,31 mmol) i 5 ml svovelsyre

ble det tilsatt salpetersyre (0,6 ml, 1,31 mmol) og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 timer. Blandingen ble heilt over is, det utfelte faststoffet ble filtrert og kromatografert på en 4000 mikronplate (20% EtOAc/80% heksan som elueringsmiddel) for å gi 410 mg av det ønskede materialet:

Analyse beregnet for C17H13N4O4SF3: C, 47,89; H, 3,07; N, 13,14.

Funnet: C, 47,86; H, 2,81; N, 13,15.

Eksempel 10

4-[5-(3-amino-4-metylfenyl)-3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid

En katalytisk mengde 10% Pd/C ble tilsatt til en oppløsning av hydrazinhydrat (0,022 ml, 0,7 mmol) i 10 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjø-ling i 15 minutter før tilsetning av forbindelsene fra eksempel 9 (100 mg, 0,23 mmol) og den resulterende reaksjonsblandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i ytterligere 2 timer. Reaksjonen ble avkjølt, filtrert gjennom celit og konsentrert for å gi 100 mg av forbindelsen i tittelen:

Analyse beregnet for C17H15N4O2SF3 • 0,5 C02: C, 50,24; H, 3,61; N, 13,39.

Funnet: C, 50,49; H, 3,44; N, 13,37.

Eksempel 11

4-[5-(4-hydrolcsymetyIfenyl)-3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-yI]benzensuIfonainid

Trinn 1: Fremstilling av 4- r5-( 4- brommetylfenylV3-( rt benzensulfonamid

Produktet fra eksempel 2 (1,13 g, 3,0 mmol) og N-bromsuksinimid (NBS, 0,64 g, 3,6 mmol) ble oppløst i 40 ml benzen og bestrålt med en UV-lampe i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og heilt i 50 ml H20. Den organiske fasen ble separert, vasket med saltvann og tørket over MgSCv Den rå pyrazolet ble oppnådd som en ravgul olje. Oljen ble renset ved radikalbåndkromatografi eluert med 30% etylacetat/70% heksan for å gi 4-brommetylforbindelsen som en gul olje som ble krystallisert ved henstand.

Trinn 2: Fremstilling av 4-[ 5-( 4- hv( lroks\ anetvlfenyl)^ 3-( trifluormetyl)- lH- pvrazol- l-vllbenzensulfonamid

Brommetylforbindelsen fra trinn 1 ble oppløst i 30 ml aceton/4 ml H20 og ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 120 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble oppløst i 50 ml etylacetat og tørket over MgSO<i. Råproduktet ble oppnådd som en ravgul olje. Oljen ble renset ved radikalbåndkromatografi eluert med 30% etylacetat/70% heksan for å gi forbindelsen i tittelen som et gult faststoff:

Analyse beregnet for C17H14N3O3SF3: C, 51,38; H, 3,55; N, 10,57.

Funnet: C, 51,28; H, 3,59; N, 10,31.

Eksempel 12

4-[l-(4-(anu^osuIfonyl)fenyl)-3-(trilfuormetyl)-lH-pyrazol-5-yI]benzosyre

Til produktet fra eksempel 11 i 2 ml aceton ble det tilsatt 1,33 M Jones-reagens inntil en orange farve forble. Reaksjonen ble heilt i 20 ml etylacetat og 20 ml H2O og det organiske laget ble separert, vasket med mettet natriumbisulfit og tørket over MgSC<4. Råproduktet ble filtrert gjennom silikagel/celit for å gi forbindelsen i tittelen som et gult faststoff:

HRMS m/z 411,0507 (beregnet for C17H12N3O4SF3,411,0500).

De følgende forbindelsene i tabell 1 ble fremstilt ifølge prosedyrer tilsvarende til de eksemplifisert i eksempler 1 til 12, med substitusjon av det passende acetofenon.

Eksempel 55

4-[5-(4-hydroksy-3-metylfenyl)-3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid

Til en oppløsning av produktet fra eksempel 41 (240 mg, 0,58 mmol) i DMF (3 ml) ble det tilsatt NaSMe (205 mg, 2,9 mmol) og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjø-ling i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, heilt i 0,1N HC1 og ekstrahert med EtOAc (3 ganger). De sammenslåtte ekstraktene ble tørket over MgSCU og konsentrert. Flashkromatografi ved anvendelse av 1:1 heksan/etylacetat ga 31 mg av forbindelsen i tittelen: Analyse beregnet for C17H14N3O3SF3 • 0,25 H20: C, 50,80; H, 3,64; N, 10,45.

Funnet: C, 50,71; H, 3,47; N, 10,39.

Eksempel 56

4-[5-(4-(N-metylanimo)fenyl)-3-(trifl«orme Til en oppløsning av produktet fra eksempel 53 (431 mg, 1,0 mmol) i 10 ml metanol ble det tilsatt 36 mg (0,17 mmol) rutenium (IH) kloridhydrat, fulgt av 1,5 ml 30% hydrogenperoksyd (14,7 mmol) i løpet av 2 timer. Reaksjonen ble stanset med 25 ml IM KOH i metanol og konsentrert for å gi 1,24 g av et brunt faststoff. Faststoffet ble renset på en preparativ plate eluert med 2/97/1 metanol/metylenkloird/ammoniumklorid for å gi 52 mg (0,14 mmol, 12%) av produktet som et gult faststoff. Eksempel 58

4-l5-(4-klorfenyl>-3-(dliluormeryl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonairiid

Trinn 1: Fremstilling av4. 4- difluor- l- r4-( klor) fenvnbutan- 1. 3- dion

Etyldifluoracetat (24,82 g, 200 mmol) ble plassert i en 500. ml trehalset rundbunnet flaske og oppløst i dietyleter (200 ml). Til en omrørt oppløsning ble det tilsatt 25% natriummetoksyd i metanol (48 ml, 210 mmol) via en tilsetningstrakt i løpet av en 2 minutters periode. Deretter ble 4<*->kloracetofenon (25,94 g, 200 mmol) oppløst i dietyleter (50 ml) og tilsatt til reaksjonsblandingen dråpevis over 5 minutter. Etter omrøring over natten (18 timer), ble IN HC1 (250 ml) og eter (250 ml) tilsatt. Det organiske laget ble oppsamlet, vasket med saltvann (250 ml), tørket over MgSC<4, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 46,3 g av et gult faststoff. Faststoffet ble rekrystallisert fra metylenklorid og isooktan for å gi 31,96 g (69%) av dionet: smp. 65-66,5°C.

Trinn 2: Fremstillin<g> av 4-f5-(4-klorfenvlV3-fdifluormetvl)-1 H-pvrazol- l-vl]benzensulfonamid

4-sulfonamidofenylhydrazin hydroklorid (1,45 g, 6,5 mmol, 1,3 ekvivalenter) og 4,4-difluor-l-[4-(klor)fenyl]butan-l,3-dion fra trinn 1 (1,16 g, 5 mmol) ble oppløst i etanol (10 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling og omrørt i 20

timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum. Resten ble tatt opp i etylacetat (100 ml), vasket med vann (100 ml) og med saltvann (100 ml), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 1,97 g

°C. av et lysebrunt faststoff som ble rekrystallisert fra etanol og vann for å gi 4-[5-(4-klorfenyl)-3-(d^fluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonar^ g, 83%): smp. 185-186

Eksempel 59

4-[5-(3-lfuor-4-metoksyfenyl>-3-(difl«ormetyl)-lH-pyrazol-l-yllbenzensulfonamid

Trinn 1: Fremstilling av 3<>->fluor-4,-metoksvacetofenon

Aluminiumklorid (80,0 g, 0,6 mol) og kloroform (750 ml) ble plassert i en 2 liters trehalset rundbunnet flaske utstyrt med en mekanisk rører og avkjølt ved hjelp av et isbad. Til en omrørt oppløsning ble det tilsatt acetylklorid (51,0 g, 0,65 mol) dråpevis, mens temperaturen ble holdt mellom 5 og 10°C. Blandingen ble omrørt i 10 minutter ved 5<*>C før dråpevis tilsetning ved 5 til 10*C av 2-fluoranisol (62,6 g, 0,5 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0-10<*>C i 1 time og heilt i is (1 liter). De resulterende lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med diklormetan (2 x 250 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble vasket med vann (2 x 150 ml), tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert under vakuum til et volum på 300 ml. Heksan ble tilsatt og et dannet hvitt faststoff ble isolert ved filtrering og lufttørket. Dette materialet ble rekrystallisert fra en blanding av diklormetan og heksan for å gi (77,2 g, 92%) av et materiale som passet for det neste trinn: smp. 92-94°C;

'H NMR (DMSO-ds) 7,8 (m, 2H), 7,3 (t, 1H), 3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).

Trinn 2: Fremstilling av 4. 4- difluor- W3- fluor- 4- metoksvfenvl)- bitra"-1 ,^-dinn Etyldifluoracetat (4,06 g, 32,7 mmol) ble plassert i en 250 ml Erlenmeyer-kolbe og opp-løst i metyl tert-butyleter (50 ml). Til den omrørt oppløsningen ble det tilsatt 25% natriummetoksyd (7,07 g, 32,7 mmol) fulgt av 3<*>-fluor-4<*>-metoksyacetofenon fra trinn 1 (5,0 g, 29,7 mmol). Etter omrøring i 16 timer ble IN HC1 (50 ml) tilsatt. Det organiske laget ble oppsamlet, vasket med vann (2 x 50 ml), tørket over vannfri MgSC>4, filtrert og tilsatt til heksan for å utfelle som et lysebrunt faststoff (7,0 g, 96%): smp. 70-72<*>C;

<*>H NMR (DMSO-de) 8,0 (m, 3H), 7,3 (t, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,5 (t, 1H), 3,9 (s, 3H).

Trinn 3: Fremstilling av 4-[ 5-( 3- lfuor- 4- metoksvfenvl)- 3-( <K^ vllbenzensulfonamid

4,4-difluor-l-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-butan-l,3-dion fra trinn 2 (7,0 g, 28,4 mmol) ble oppløst i etano.l (150 ml). Til den omrørte blandingen ble det tilsatt 4-sulfonamidofenylhydrazin hydroklorid (7,4 g, 33 mmol) og ble omrørt ved tilbakeløpskjøling over natten (16 timer). Blandingen ble avkjølt og vann ble tilsatt inntil det sakte kom til syne krystaller. Produktet ble isolert ved filtrering og lufttørket for å gi det ønskede produktet som et lysebrunt faststiff (9,8 g, 87%): smp. 159-161°C;

'H NMR (DMSO-de) 7,85 (d, 2H), 7,5 (m, 6H), 7,3-6,9 (m, 5H), 3,8 (s, 3H).

Analyse beregnet for C17HUN3SO3F3: C, 51,38; H, 3,55; N, 10,57.

Funnet: C, 51,46; H, 3,52; N, 10,63.

Eksempel 60

4-[3-dilfuormetyl-5-84-metoksyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid

Trinn 1: Fremstillin<g> av 4. 4. 4- trifluormeWl- l-( 4- metoksvfenvl) butan- 1. 3- dion

Til en omrørt oppløsning av 4-metoksyacetofenon (11,43 g, 76,11 mmol) og etyldifluoracetat (8,4 ml, 10,4 g, 83,72 mmol) i dietyleter (300 ml) i en 500 ml rundbunnet flaske, ble det tilsatt natriummetoksyd i metanol (18,2 ml av en 25% oppløsning, 79,91 mmol). Oppløsningen ble mørk lavendelfarvet i løpet av 30 minutter og ble så en grå suspensjon i løpet av 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 60 timer. Dietyleter (300 ml) ble tilsatt og blandingen ble surgjort (pH 2) med IN HC1. Blandingen ble overført i en sfcLl-letrakt, blandet og separert. Eterfasen ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Heksan ble tilsatt for å gi utfelling av et orange faststoff, 5,25 g 4,4,4-trifluormetyl-1 -(4-metoksyfenyl)butan-1,3-dion. Ytterligere 3,43 g av produktet ble oppnådd ved rekrystallisering av den konsentrerte morvæsken fra heksan: <*>H NMR (CDCI3) 400 MHz, 15,58 (br s, 1H), 7,94 (d, J = 8,87 Hz, 2H), 6,98 (d, J=8,87Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,00 (t, J=54,55 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).

Trinn 2: Fremstilling av 4- r5-( 4- metoksyfenviy3- dilfuonneM^ sulfonamid

En blanding av 4,4,4-trifluormetyl-l-(4-metoksyfenyl)butan-l,3-dion fra trinn 1 (2,006 g, 8,79 mmol) og 4-sidfonamidofenylhydrazin hydrokloridsalt (2,065 g, 9,23 mmol) oppløst i etanol (25 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 16 timer. Reaksjonen ble avkjølt ved romtemperatur, konsentrert og rekrystallisert fra metanol for å gi 4-[5-(4-metoksyfenyl)-3-<ufluormetyl-lH-pyimol-l-yl]berizensulfonamid som fluffy brune krystaller (1,49 g, 45%): smp. 133-135°C;

<*>H NMR (CDCI3) 300 MHz, 7,90 (d, J=8,863Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,863Hz, 2H), 7,14 (d, J=8,863Hz, 2H), 6,88 (d, J=8,863Hz, 2H), 6,77 (t, J=56,47Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,96 (br s, 2H), 3,83 (s, 3H);

,<9>H NMR (CDCI3) 300 MHz -112,70 (d, J=57,9Hz).

Høyoppløsningsmassespekter beregnet for C17H15F2N3O3S: 379,0802.

Funnet: 379,0839.

Elementæranalyse beregnet for Ci7Hi5F2N303S: C, 53,82; H, 3,99; N, 11,08.

Funnet: C, 53,75; H, 3,99; N, 11,04.

De følgende forbindelsene i tabell TJ ble fremstilt ifølge prosedyren tilsvarende de eksemplifisert i eksemplene 58 til 60 med substitusjon av det passende acetofenon.

Eksempel 83

4-[4-(aimnosulfonyl)fenyl]-5-(4-klorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre

Trinn 1: Fremstilling av metvl- 4-[ 4-( klor) fenvll- 2. 4- dioksobutanoat

Dimetyloksalat (23,6 g, 200 mmol) ble anbragt i en 500 ml trehalset rundbunnet flaske og oppløst i dietyleter (200 ml). Til den omrørte oppløsningen ble det tilsatt 25% natriummetoksyd i metanol (48 ml, 210 mmol) via en tilsetningstrakt i løpet av en 2 minutters periode. Deretter ble 4'-kloracetofenon (25,94 g, 200 mmol) oppløst i dietyleter (50 ml) og tilsatt til reaksjonen dråpevis i løpet av 3 minutter. Etter omrøring over natten (18 timer) ble IN HC1 (400 ml) og etylacetat (750 ml) tilsatt. Det organiske laget ble oppsamlet, vasket med saltvann (350 ml), tørket MgSCv, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 45,7 g av et gult faststoff. Faststoffet ble rekrystallisert fra etylacetat og isooktanat for å gi 23 g (48%) av dionet: smp. 108,5-110,5°C.

Trinn 2: Fremsitlling av 4-[ 4-( aminosulfonvl) fenvll- 5-( 4- klorfenvl)- lH- pvrazol- 3-karboksvlsvre

4-sulfonamidofenylhydrazin hydroklorid (1,45 g, 6,5 mmol, 1,3 ekvivalenter) og metyl-4-[4-(klor)fenyl]-2,4-dioksobutanoat (1,2 g, 5 mmol) ble oppløst i etanol (50 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling og omrørt i 20 timer. Etter av-kjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum. Resten ble tatt opp i etylacetat (200 ml) og vasket med vann (100 ml) og saltvann (100 ml), tørket over MgSC<4, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 1,7 g av lysebrunt faststoff som ble rekrystallisert fra metanol og vann for å gi 1,6 g (85%) av et hvitt faststoff. Dette materialet ble oppløst i metanol (150 ml) og 3N NaOH (75 ml) og omrørt med

tilbakeløpskjøling i 3 timer. Metanol ble fjernet under vakuum og den vandige resten ble surgjort med konsentrert HC1. Produktet ble ekstrahert med etylacetat (200 ml), som ble

vasket med saltvann (100 ml), tørket og MgSQ», filtrert og konsentrert for å gi 4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-(4-klorfenyl)-lH-pyi^ol-3-karboksylsyre> 1,4 g (74%): smp. 135°C (dek.).

Eksempel 84

Metyl l-(4-ammosulfonylfenyO-5-(3^-dilfuor<-4-metoksyfeayl)-lH-pyrazol-3-karboksylat

Trinn 1: Fremstilling av 3. 5- difluor- 4- metoksvacetofenon

Til en omrørt suspensjon av AlCb (24,05 g, 180,40 mmol) i kloroform (300 ml, tørket ved passering gjennom alumina) ved 4<*>C (isbad) under nitrogen ble det tilsatt acetylklorid (11,0 ml, 152,65 mmol) i løpet av 20 minutter. Denne avkjølte suspensjonen ble om-rørt ved 0°C i 30 minutter og 2,6-difluoranisol ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter. Den resulterende suspensjonen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Reaksjonen ble stanset ved sakte helling opp i en hurtig omrørt is/vannblanding. Det vandige laget ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 50 ml) og de organiske fasene ble kombinert og konsentrert under vakuum for å gi en klar mobil olje. I en 50 ml rundbunnet flaske ble det tilsatt den ovenfor nevnte klare olje, DMF (25 ml), K2C03 (15 g). Metyljodid (6 ml) ble tilsatt suspensjonen og omrørt ved 45°C under nitrogen over natten. Vann (1 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet i ytterligere 14 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur, fortynnet med vann (250 ml) og ekstrahert med dietyleter (3 x 100 ml). Bterfasen ble vasket med mettet natriumbikarbona-toppløsning, kalsiumbisulfat (0,1 N oppløsning), tørket over MgSCU, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en klar mobil væske. Denne væsken ble destillert (30°C, 1 mm) for å gi 12,5 g av en klar væske som var en blanding av 3,5-difluor-4-metoksyacetofenon og 3t5-difluor-4-acetoksyacetofenon i et 85:15 forhold. Utbytte basert på dette forhold var 41%. Ketonet ble benyttet som det var.

Trinn 2: Fremstillin<g> av metvl l-( 4- aminosnlfonvlfenvlV5-( 3. 5- mflnor- 4- metoks\ fenvlV lH- pvrazol- 3- karboksvlat

Til en omrørt oppløsning av 3,5-difluor-4-metoksyacetofenon fra trinn 1 (6,46 g, 34,70

mmol) og dimetyloksalat (6,15 g, 52,05 mmol) i metanol (80 ml), ble tilsatt natriumme-toksydoppløsning (13,4 ml av 25% oppløsning, 58,99 mmol) i en porsjon og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Den rå reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid, vasket med kaliumbisulfat (0,1N oppløsning), saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi metyl 4-(3,5-difluor-4-metoksyfenyl)-2,4-diokso-butanoat som et nær hvitt faststoff som ble benyttet som det var. En blanding av 4-(3,5-difIuor-4-metoksyfenyl)-2,4-diokso-butanoat og 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrokloridsalt (7,76 g, 34,70 mmol) oppløst i metanol ble oppvarmet med tilbakeløp-skjøling i 9 timer. Etter at den klare reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur ble det dannet en krystallinsk utfelling som ble oppsamlet ved filtrering for å gi 5,45 g (37% basert på 3,5-difluor-4-metoksyacetofenon) av metyl l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(3,5-difluor-4-metoksyfenyl)-lH-pyrazol-3-karboksylat som et nær hvitt faststoff: smp. 185-190°C;

<*>H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,95 (d, J~8,86,2H), 7,49 (d, J»8,86,2H), 7,02 (s, 1H), 6,77 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 3H);

<19>F NMR (CDCI3/3OO MHz) -126,66.

Analyse beregnet for CnH^NsOsS: C, 51,06; H, 3,57; N, 9,92.

Funnet: C, 51,06; H, 3,54; N, 9,99.

Eksempel 85

Metyl [l-(4-aminosulfo»ylfettyl>5-(4-klorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]karboksylat

Trinn 1: Fremstilling av metvl 4- r4- fldortfenvn- 2. 4- dioksobutanoat

Dimetyloksalat (15,27 g, 0,129 mol) og 4'-kloracetofenon (20,0 g, 0,129 mol) ble fylt i en 500 ml rundbunnet flaske utstyrt med magnetisk rører, og fortynnet med metanol (300 ml). Natriummetoksyd (25% i metanol, 70 ml) ble tilsatt i en porsjon. Reaksjons-oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble en uoppløselig masse i løpet av denne tiden. Faststoffet ble mekanisk brutt opp, så ble konsentrert saltsyre (70 ml) tilsatt og den hvite suspensjonen ble omrørt kraftig ved romtemperatur i 60 minutter. Suspensjonen ble avkjølt til 0°C og holdt i 30 minutter. Faststoffet ble filtrert og filterkaken ble vasket med kaldt vann (100 ml). Etter tørking ble det oppnådd metyl 4-[4-(klor)fenyl]-2,4-dioksobutanoat (16,94 g, 54,4%) som enolet: 'H NMR (CDCV300 MHz) 7,94 (d, J=8,66Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,66Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,48 (s, 1H).

Trinn 2: Fremstilling av metvl f l^ aminosulfonylfenvlVS- f^ klorfenylVlH- pvrazol- S-vl] karboksvlat

En 100 ml rundbunnet flaske utstyrt med magnetisk rører og nitrogeninnløp ble fylt med metyl 4-[4-(klor)fenyl]-2,4-dioksobutanoat fra trinn 1 (5,0 g, 20,78 mmol), 4-sulfonamidylfenylhydrazin hydroklorid (5,11 g, 22,86 mmol) og metanol (50 ml). Reak-sjonskaret ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling og holdt i 16 timer. Det ble dannet en utfelling over natten. Suspensjonen ble avkjølt til 0°C, holdt i 0,5 timer, filtrert og vasket med kaldt vann for å gi, etter lufttørking, 7,91 g (91%) råprodukt. Rekrystallisert 3,50 g fra kokende etanol for å gi 3,14 g (97%) av rent metyl [l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4-klorfmyl)-lH-pyrazol-3-yl]karboksylat: smp. 227°C;

<*>H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,91 (d, J=8,86Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,86Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,66Hz, 2H), 7,14 (d, J=8,66Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,96 (s, 3H).

Massespektrum, MH+ = 392.

Analyse beregnet for C17H14N3O4CIS: C, 52,11; H, 3,60; N, 10,72; Cl, 9,05; S, 8,18. Funnet: C. 52,07; H, 3,57; N, 10,76; Cl, 9,11; S, 8,27.

Eksempel 86

Etyl [l-(4-anitaosulfonylfenyl)-5-(4-ldorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]karboksylat

Metyl [l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4-klorfenyl)- lH-pyrazol-3-yl]karboksylat (eksempel 85) (0,10 g) ble oppløst i absolutt etanol (10 ml) og en katalytisk mengde av 21% NaOEt/EtOH ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt uten temperaturkontroU i 72 timer, så ble vann (10 ml) tilsatt. Produktet krystalliserte, suspensjonen ble avkjølt til 0<*>C og holdt i 30 minutter. Produktet ble filtrert, vasket med vann (5 ml) og tørket for å gi 0,071 g (70%) av et hvitt faststoff:

Massespekter: MH+ = 406.

Analyse beregnet for C18H16N3O4CIS: C, 53,27; H, 3,97; N, 10,35; Cl, 8,74; S, 7,90. Funnet: C, 53,04; H, 4,00; N, 10,27; Cl, 8,69; S, 7,97.

De følgende forbindelsene i tabell Hl ble fremstilt ifølge prosedyrene tilsvarende til de eksemplifisert i eksemplene 83-86, med substitusjon av de passende reagenser.

Eksempel 117

4-[3-cyano-5-(4-fluorfeny!-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonan)id

En tørr 100 ml trehalset flaske, utstyrt med tilbakeløpskjøler, termometer, trykkutlig-ningstilsetningstrakt og midler for magnetisk omrøring, ble fylt med vannfri DMF (20 ml) og avkjølt til 0°C. Oksalylklorid (0,530 ml, 6,105 mmol) ble tilsatt i løpet av 20 sekunder for å gi en 5<*>C eksoterm reaksjon. Den dannede hvite utfellingen ble oppløst ettersom reaksjonen ble avkjølt til 0°C. Reaksjonen ble holdt ved 0°C i 10 minutter, så ble en oppløsning av {l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]karboksamid (eksempel 97) i vannfri DMF tilsatt den kraftig omrørte oppløsningen i løpet av omkring 2 minutter. Etter 15 minutter ble pyridin (1,0 ml, 12,21 mmol) tilsatt for å stanse reaksjonen. Blandingen ble heilt i fortynnet saltsyre (IN, 100 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 75 ml). Den kombinerte organiske.oppløsningen ble vasket med IN HC1 (2 x 100 ml) og med 50% mettet NaCl (3 x 100 ml). Den organiske oppløsning-en ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum til en rå olje. Oljen ble satt på en kolonne silikagel og eluert med etylacetat og heksan (40% etylacetat) for etter konsentrering av de passende fraksjonene å gi 0,66 g (69%) 4-[3-cyano-5-(4-fluorfenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid som et hvitt faststoff: smp. 184-185°C;

'H NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,94 (d, J=8,86Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,86Hz, 2H), 7,23-7,07 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 4,88 (brs, 2H);

<19>F NMR (CDCl3/282,2 MHz) -109,90 (m).

Massespekter, MH+ = 343.

Analyse beregnet for Ci6Hi iN402FS: C, 56,14; H, 3,24; N, 16,37; S, 9,36.

Funnet: C, 56,19; H, 3,16; N, 16,39; S, 9,41.

De følgende forbindelsene i tabell V ble fremstilt ifølge prosedyrer tilsvarende den eksemplifisert i eksempel 117, med erstatning av de passende startmaterialene. Eksempel 128

4-[5-(4-klorfenyl)-3-(heptalfuorpropyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid

Trinn 1: Fremstilling av 4A5. 5. 6A6- heptafluor- l-[ 4- lfdor) fenvl1heksan- 1. 3- dion Etylheptafluorbutyrat (5,23 g, 21,6 mmol) ble anbragt i en 100 ml rundbunnet flaske og oppløst i eter (20 ml). Til den omrørte oppløsningen ble det tilsatt 25% natriummetoksyd (4,85 g, 22,4 mmol) fulgt av 4-kloracetofenon (3,04 g, 19,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten (15,9 timer) og behandlet med 3N HC1 (17 ml). Det organiske laget ble oppsamlet, vasket med saltvann, tørket over MgSCv, konsentrert under vakuum og rekrystallisert fra isooktan for å gi diketonet som et hvitt faststoff (4,27 g, 62%): smp. 27-30°C.

'H NMR (CDC13) 300 MHz, 15,20 (br s, 1H), 7,89 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,7Hz, 2H), 6,58 (s, 1H);

,<9>F NMR (CDCI3/3OO MHz): -80,94 (t), -121,01 (t), -127,17 (s); M+H 351.

Trinn 2: Fremstilling av 4- r5-( 4- klorfenvl)- 3- flieptafluorpropyl)- lH- pyrazol- l-vnbenzensulfonamid

4-sulfonamidofenylhydrazin hydroklorid (290 mg, 1,30 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av diketonet fra trinn 1 (400 mg, 1,14 mmol) i etanol (5 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling og omrørt over natten (23,8 timer). Etanol ble fjernet under vakuum og resten ble oppløst i etylacetat, vasket med vann og saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum for å gi et hvitt faststoff som ble ledet gjennom en kolonne silikagel med etylacetat/heksan (40%) og rekrystallisert fra etylacetat/isooktan for å gi pyrazolet som et hvitt faststoff (0,24 g, 42%): smp. 168-7 rc.

<*>H NMR (CDCU) 300 MHz, 7,90 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,19 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 5,20 (br s, 2H);

,<9>F NMR (CDCU/300 MHz): -80,48 (t), -111,54 (t), -127,07 (s).

Eksempel 129

4-[5-(4-klorfenyl)-3-(klor-difluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid

Trinn 1: Fremstilling av 4- klor- 4. 4- difluor- l-[ 4-( klor) fenvl1- butan- 1. 3- dion

Metyl 2-klor-2,2-difluoracetat (4,20 g, 29 mmol) ble anbragt i en 100 ml rundbunnet flaske og oppløst i eter (10 ml). Til den omrørte oppløsningen ble det tilsatt 25% natriummetoksyd (6,37 g, 29 mmol) fulgt av 4'-kloracetofenon (4,10 g, 26,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten (20,4 timer), så heilt i en skilletrakt og vasket med 3N HC1 (15 ml), saltvann (20 ml), tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum og rekrystallisert fra isooktan for å gi diketonet som et gult faststoff (3,78 g, 53%): smp. 53-55°C;

<*>H NMR (CDCb/300 MHz) 14,80 (br s, 1H), 7,87 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,7Hz, 2H), 6,49 (s, 1H);

<19>F NMR (CDCI3/3OO MHz) -66,03 (s); M+ 267.

Trinn 2: Fremstilling av 4-[ 5-( 4- klorfenvl)- 3-( klor- dilfuormetvl)- lH- pvrazol- l- vllbenzensulfonamid

4-sulfonamidfenylhydrazin hydroklorid (1,39 g, 6,2 mmol) ble tilsatt til en omrørt opp-løsning av diketonet fra trinn 1 (1,43 g, 5,7 mmol) i etanol (10 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling og omrørt over natten (15,75 timer). Etanolet ble fjernet under vakuum og resten ble oppløst i etylacetat, vasket med vann og saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum for å gi et hvitt faststoff som ble

rekrystallisert fra etylacetat/isooktan for å gi pyrazolet som et hvitt faststoff (0,32 g, 41%): smp. 130-33°C;

'H NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,90 (d, J=8,9Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,19 (d, J=8,7Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,13 (br s, 2H);

<19>F NMR (CDCI3/3OO MHz): -48,44 (s); M+ 417/419.

Eksempel 130

4-[3-(diklormetyl)-5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensuIfonarrud

Trinn 1: Fremstilling av S^ fluor^- metoksvacetofenon

Aliiminiumklorid (80,0 g, 0,6 mol) og kloroform (750 ml) ble anbragt i en 2 liters trehalset rundbunnet flaske utstyrt med en mekanisk rører og avkjølt ved hjelp av isbad. Til den omrørte oppløsningen ble det tilsatt acetylklorid (51,0 g, 0,65 mol) dråpevis, mens temperaturen ble holdt mellom 5 og 10°C. Blandingen ble omrørt i 10 minutter ved 5°C før den dråpevise tilsetningen ved 5-10°C av 2-fluoraninsol (63,06 g, 0,5 mol). Blandingen ble omrørt ved 0-10°C i 1 time og heilt i is (1 liter). De resulterende lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 250 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann (2 x 150 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for å gi 300 ml. Heksan ble tilsatt og et hvitt faststoff (77,2 g, 92%) ble krystallisert fra blandingen: smp. 92-94°C;

'H NMR (dVDMSO) 7,8 (m, 2H), 7,3 (t, J=8,7Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).

Trinn 2: Fremstilling av 4. 4- diklor- l-( 3- fluor- 4- metoksvfenvl)- butan- 1. 3- dion Metyldikloracetat (1,57 g, 11 mmol) ble oppløst i eter (25 ml). Til den omrørte oppløs-ningen ble det tilsatt 25% natriummetoksyd (2,38 g, 11 mmol) fulgt av 3'-fluor-4'-metoksyacetofenon fra trinn 1 (1,68 g, 10 mmol). Etter omrøring i 16 timer ble IN HC1

(25 ml) tilsatt. Det organiske laget ble oppsamlet og vasket med vann (2 x 25 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Det resulterende rå dionet ble benyttet i neste trinn uten ytterligere rensing eller karakterisering.

Trinn 3: Fremstilling av 4-[ 3-( <nldormetvl)- 5-( 3- fluor- 4- metoksvfenvlVlH- pviazol- l-vl] benzensulfonamid

4,4-diklor-l-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-butan-l,3-dion fra trinn 2 (2,8 g, 10 mmol) ble oppløst i etanol (100 ml). Til den omrørte oppløsningen ble det tilsatt 4-sulfonamidofenylhydrazin hydroklorid (2,46 g, 11 mmol) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpskjøling i 16 timer. Blandingen ble avkjølt og vann ble tilsatt inntil krys-tallene sakte kom tilsyne. Filtrering ga et lysebrunt faststoff (2,7 g, 63%): smp. 190-193°C;

'H NMR (DMSO-de) 7,84 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,47 (brs, 2H), 7,3-7,0 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 3,85 (s, 3H).

Analyse beregnet for C17H14N3SO3FCI2: C, 47,45; H, 3,28; N, 9,76.

Funnet: C, 47,68; H, 3,42; N, 10,04.

Eksempel 131

4-[3-fluormetyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid

Trinn 1: Fremstilling av metvl 4- fenvl- 2, 4- dioksobutanoat

Til en oppløsning av dimetyloksalat (11,81 g, 100 mmol) i eter (200 ml) ble det tilsatt 24 ml 25% natriummetoksyd i metanol, fulgt av en oppløsning av acetofenon (12,02 g, 100 mmol) i eter (20 ml) og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble skilt mellom IN HC1 og EtOAc og det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert for å gi 18,4 g rått butanoat.

Trinn 2: Fremstilling av metvl l- rr^ aminosulfonvnfenvll- S- fenvl- lH- pvrazol- S-karboksvlat

Esteren ble fremstilt fra butanoatet i trinn 1 ved å anvende prosedyren beskrevet i eksempel 2, trinn 2.

Trinn 3: Fremstilling av 4- r3- hvdroksvmetvl- S- fenvl- lH- pvrazol- l- vl1benzensulfonamid Til en oppløsning av esteren fra trinn 2 (4,0 g, 10,4 mmol) i 50 ml THF ble det tilsatt LiAfflU (0,592 g, 15,6 mmol) i porsjoner og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp-skjøling over natten. Reaksjonen ble avkjølt og stanset med IN NaHS04 og ekstrahert med eter (3 ganger). De kombinerte ekstraktene ble tørket over MgS04 og konsentrert for å gi 3,5 g rå alkohol. Flashkromatografi ved anvendelse av 1:1 heksan/EtOAc ga forbindelsen i tittelen.

Trinn 4: Fremstilling av 4-[ 3- fluormetvl- 5- fenvl- lH- pvrazol- l- vllbenzensulfonamid Til en blanding av alkoholen fra trinn 3 (212 mg, 0,64 mmol) i diklormetan (4 ml) ble det tilsatt dietylaminosvoveltrifluorid (0,13 ml, 1,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og skdllt mellom vann og diklormetan. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske oppløsningen ble vasket med saltvann og konsentrert. Resten ble kromatografert på silika (1:1 heksan:etylacetat) for å gi det ønskede produkt (72 mg, 34%): smp.l62-163°C;

Analyse beregnet for Ci6Hi4N302SF: C, 58,00; H, 4,26; N, 12,68.

Funnet: C, 57,95; H, 4,03; N, 12,58.

De følgende forbindelsene i tabell VI ble fremstilt ifølge prosedyrer tilsvarende til den eksemplifisert i eksemplene 128-131, med substitusjon av de passende substuerte acetyl- og acetat-startmaterialene. Eksempel 171

4-[5-(4-ldorfenyl)-3-hydroksymetyl-lH-pyrazol-l-yllbenzensuIfonairud

4-[4-(aminosulfonyl)fenyl-5-(4-ldorfeny^ (eksempel 83)

(3,8 g, 10 mmol) og tetrahydrofuran (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur under dråpevis tilsetning av 1,0M borantetrahydrofurankompleks (30 ml, 30 mmol). Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 16 timer. Oppløsningen ble avkjølt og metanol ble tilsatt dråpevis inntil gassutviklingen avtok. Etylacetat (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble i rekkefølge vasket med IN saltsyre, saltvann, mettet vandig natriumbikarbo-natoppløsning og vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Det resulterende produktet ble rekrystallisert fra etanol:vann for å gi 2,6 g (71%) av et hvitt faststoff: smp. 192-194°C;

<!>H NMR (DMSO/300 MHz) 7,81 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,42 (brs, 2H), 7,40 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,26 (d, J=8,4Hz, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,35 (t, J=8,0Hz, 1H), 4,50 (d, J=8,0Hz, 2H).

Analyse beregnet for Ci6Hi4N6S02Cl: C, 52,82; H, 3,88; N, 11,55.

Funnet: C, 52,91; H, 3,88; N, 11,50.

Eksempel 172

4-[5-fenyl-3-(3-hydroksypropyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid

En 60% dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (4,0 g, 100 mmol) ble to ganger vasket med heksan (hver gang 100 ml) og tørket under en strøm nitrogen. Eter (300 ml) ble tilsatt fulgt av dråpevis tilsetning av etanol (0,25 ml) og y-butyrolakton (4,0 ml, 52 mmol). Blandingen ble avkjølt til 10°C og acetofenon (5,8 ml, 50 mmol) i eter (40 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time. Blandingen ble oppvarmet til 25°C og omrørt over natten. Blandingen ble avkjølt til 0°C og stanset med etanol (5 ml) fulgt av 10% vandig ammoniumsulfat (100 ml). Den organiske oppløsningen ble separert, tørket over Na2SC<4 og konsentrert. Resten ble kromatografert på silikagel 1:1 heksan/etylacetat fo r å gi det ønskede diketon (3,4 g) som en olje. Pyridin (0,34 ml, 4,2 mmol) og diketonet (700 mg, 3,4 mmol) i metanol (3 ml) ble tilsatt til en oppslemming av 4-sulfonamidofenylhydrazin-HCl (750 mg, 3,4 mmol) i metanol (8 ml). Blandingen ble omrørt ved 25°C over natten og konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og oppløsningen vasket med IN HC1. Den organiske oppløsningen ble separert, tørket og konsentrert. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av etylacetat for å gi det ønskede pyrazol (435 mg) som et faststoff:

Analyse beregnet for C18H19N3O3S: C, 60,49; H, 5,36; N, 11,75.

Funnet: C, 60,22; H, 5,63; N, 11,54.

Eksempel 173

4-[5-(4-lfuorfenyl)-3-(3-liydroksypropyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid

Ved å følge prosedyren i eksempel 172, men ved å benytte 4-fluoracetofenon istedet for acetofenon, 4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(3-hydroksypropyl)-1 H-pyrazol-1 - yl]benzensulfonamid.

Analyse beregnet for C18H18N3O3SF • 0,25 H20: C, 56,90; H, 4,91; N, 11,05.

Funnet: C, 56,80; H, 4,67; N, 11,02.

Eksempel 174

4-[4-(aininosulfonyl)fenyl]-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol]-3-propansyre

Jones reagens (0,64 ml av en 2,67 M oppløsning) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 4-[5-(4-fluoifenyl)-3-(3-hydroksypropyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonarm fra eksempel 173 (295 mg, 0,78 mmol) i aceton (8 ml). Blandingen ble omrørt ved 25°C i 2 timer. Oppløsningen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i

etylacetat og vasket med vann (3 ganger). Den organiske oppløsningen ble tørket over

MgSCU og konsentrert. Den gjenværende oljen ble krystallisert fra eter/heksan for å gi den ønskede syre (149 mg): smp. 180-182°C.

Analyse beregnet for CuHmNsOiSF: C, 55,52; H, 4,14; N, 10,79.

Funnet: C, 55,47; H, 4,22; N, 10,50.

Eksempel 175

4-(3-isobutyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid

Trinn 1: Fremstilling av 2. 3- epoksv- 5- metvl- l- fenvl- 3- heksanon

Til en oppløsning av 5 -metyl-1 -fenyl-1 -heksen- 3 -on (2,0 g, 10,6 mmol) i 15 ml EtOH og 5 ml aceton ble det tilsatt en blanding av 30% hydrogenperoksyd (2 ml) og 4N NaOH (1,5 ml) dråpevis og blandingen ble omrørt ved 25°C i 1-3 timer. Vann (50 ml) ble tilsatt og utfellingen filtrert og tørket ved 40°C under vakuum for å gi 1,9 g av epoksydet som et hvitt faststoff:

Analyse beregnet for Ci3Hi602 • 0,1 H20: C, 75,77; H, 7,92.

Funnet: C, 75,47; H, 7,56.

Trinn 2: Fremstilling av 4-(3-isobutvl-5-fenvl-1 H-pvrazol-1 -vDbenzensulfonamid Epoksydet fremstilt ovenfor i trinn 1 (1,26 g, 6,11 mmol) og 4-sulfonamidofenylhydrazin hydroklorid (1,38 g, 6,17 mmol) ble omrørt i 20 ml EtOH med AcOH (0,5 ml) og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 3 timer, av-kjølt og stanset med 50 ml H20. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml), de kombinerte ekstraktene ble tørket over MgSC*4 og konsentrert. Flashkromatografi ved anvendelse av 70:30 heksan/etylacetat ga forbindelsen i tittelen (0,41 g, 19%) som et hvitt faststoff:

Beregnet for C19H21N3Q2S: C, 64,20; H, 5,96; N, 11,82.

Funnet: C, 64,31; H, 6,29; N, 11,73.

Eksempel 176

Etyl3-[l-(4-(amniosulfoiiyl)fenyI]-5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl]-2-cyano-2-propenoat

Trinn 1: Fremstilling av 4-f 3 -formvl-5-fenvl-1 H-pvrazol-1 -vllbenzensulfonamid

Til en oppløsning av alkoholen fremstilt i eksempel 131, trinn 3 (1,1 g, 3,3 mmol) i etylacetat (20 ml) ble det tilsatt Mn02 (5 g, 60 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og oppløsningen konsentrert for å gi det rå aldehydet.

Trinn 2: Fremstilling av etvl 3- ri- f4- fammosulfonvMenvl1- 5- fenvl- lH- p\ ffazol- 3- yl1- 2-cvano- 2- propenoat

Til en oppløsning av aldehydet fra trinn 1 (1,2 g, 3,6 mmol) i benzen (18 ml) ble det tilsatt etylcyanoacetat (0,38 ml, 3,6 mmol), ammoniumacetat (50 mg, 0,7 mmol) og iseddik (0,17 ml, 2,8 mmol). Oppløsningen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 18 timer, avkjølt og skillt mellom vann og etylacetat. Den organiske oppløsningen ble vasket med en mettet natriumbikarbonatoppløsning, vann og saltvann. Den organiske opp-løsningen ble tørket og konsentrert. Resten ble kromatografi på silika (40% heksan i etylacetat) for å gi det ønskede produktet (1,0 g, 66%).

Analyse beregnet for C21H18N4O4S: C, 59,82; H, 4,30; N, 13,22.

Funnet: C, 59,70; H, 4,29; N, 13,26. Eksempel 197

4-[5-(4-klorfeyl)-4-kIor-lH-pyrazol-l-yl]beazeiisulfoiaiiiid

Trinn 1: Fremstillin<g> av 3- f4- fklortfenvl1- propan- 1. 3- dion

Etylformat (8,15 g, 0,11 mol) og 4'-kloracetofenon (15,4 g, 0,1 mol) ble omrørt i eter (150 ml) ved romtemperatur. Natriummetoksyd (25%) (23,77 g, 0,11 mol) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og ble så behandlet med 150 ml IN saltsyre. Fasene ble så tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 18,3 g av en gul olje. Den resulterende rå blandingen ble benyttet direkte i det neste trinn uten rensing.

Trinn 2: Fremstillin<g> av 4- f5- f4- klofrenvlVlH- pvrazol- l- vl1berizensulfonamid 3- [4-(klor)fenyl]-propan-l,3-dion fra trinn l (18,3 g, 0,1 mol) og 4-sulfonamidofenylhydrazin hydroklorid (22,4 g, 0,1 mol) ble oppløst i ISO ml absolutt etanol og oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 16 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 100 ml vann og satt ved henstand, hvorved det ble dannet krystaller av pyrazol som ble isolert ved filtrering for å gi 8,4 g (25%) av et hvitt faststoff: smp. 185-187°C;

'H NMR (CDCV300 MHz) 7,89 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,76 (d, J=l,8Hz, 1H), 7,43 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,17 (d, J=8,7Hz, 2H), 6,53 (d, J=l,8Hz, 1H), 4,93 (brs, 2H).

Analyse beregnet for C15H12N3SO2CI: C, 53,97; H, 3,62; N, 12,59.

Funnet: C, 54,08; H, 3,57; N, 12,64.

Trinn 3: Fremstillin<g> av 4- r5-( 4- klorfenvlV4- klor- lH- pyrazol- 1- vllbenzensulfonamid 4- [5-(4-klorfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonarnid fra trinn 2 (3,0 g, 9 mmol) ble oppløst i 50 ml eddiksyre og 9 ml IM klor i eddiksyre ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 16 timer og så ble mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning sakte tilsatt inntil blandingen var nøytral ifølge pH-papir. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml), kombinert og vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Det resulterende produktet ble rekrystallisert fra isopropanol for å gi 2,6 g (78%) hvitt faststoff: smp. 168-171°C (dek.);

<*>H NMR (DMSO-Dfi/300 MHz) 8,08 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,46 (brs, 2H), 7,44 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,7Hz, 2H).

Analyse beregnet for CisHnNaSOaCfe: C, 48,93; H, 3,01; N, 11,41.

Funnet: C, 49,01; H, 2,97; N, 11,41.

Eksempel 198

4-(4-i1uor-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)benzeHsulfoaamid

Trinn 1: Fremstilling av 2- fluoracetofenon

Til en oppløsning av 2-hydroksyacetofenon (2,5 g, 18,4 mmol) i 100 ml CH2CI2 ved - 78°C ble det tilsatt triflinsyreanhydrid (10 g, 35,4 mmol) fulgt av 2,6-lutidin (4,1 ml, 35,4 mmol) og blandingen ble omrørt ved -78°C i 50 minutter. Blandingen ble heilt i CH2CI2 og vann og Cr^CVlaget ble separert, vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert for å gi et ferskenfarvet faststoff. Til en oppløsning av det rå triflatet i 100 ml THF ble det tilsatt 35 ml IN tetrabutylammoniumfluorid i THF. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 15 minutter, avkjølt og heilt i eter og vann. Eterlaget ble separert, vasket med saltvann, tørket over Na2SC<4 og konsentrert. Flashkromatografi på siliakagel ved anvendelse av 20:1 heksan/EtOAc ga a-fluorketonet (0,852 g, 33,5%).

Trinn 2: Fremstilling av 4-( 4- fluor- 5- fenvl- lH- pvrazol- l- yl) benzensulfonamid

En oppløsning av 2-fluoracetofenon (200 mg, 1,45 mmol) i 2 ml dimetylformamid-dimetylacetal ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 18 timer. Blandingen ble avkjølt og konsentrert for å gi det rå enaminoketonet. Uten ytterligere rensing ble enaminoketonet behandle tmed 4-sulfonamidofenylhydrazin hydroklorid (0,34 g, 1,52 mmol) i 10 ml EtOH med tilbakeløpskjøing i 17 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og filtratet konsentrert til en gul gummi. Flashkromatografi ved anvendelse av en gradient av 5:1 til 2:1 hekan/EtOAc ga 0,11 g av et gult faststoff: Rekrystallisering fra eter/heksan ga produktet som et blekt gult faststoff, smp. 194-194,5°C;

Analyse beregnet for C15HUN3O2SF • 0,2 H2: C, 56,14; H, 3,89; N, 13,09.

Funnet: C, 55,99; H, 3,65; N, 12,92.

Eksempel 199

4-[5-(4-klorfenyl)-3-(trifluormetyl)-4-klor-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid

En 100 ml trehalset rundbunnet flaske utstyrt med tilbakeløpskjøler, gassfordelingsrør og midler for magnetisk omrøring, ble fylt med 4-[5-(4-klorfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid (eksempel 1) (500 mg, 1,2 mmol) og 50 ml iseddik. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur og behandlet med en strøm klorgass i 15 minutter. Oppløsningen ble så omrørt ved romtemperatur i 1,25 timer og så fortynnet med 100 ml vann. Oppløsningen ble så ekstrahert tre ganger med eter og de sammenslåtte eterfasene ble vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi et hvitt faststoff som ble rekrystallisert fra eter/petroleumeter for å gi 390 mg (75%) 4-[5-(4-klorfenyl)-4-klor-3-trifluormetyl-lH-pyrazol-l-yljbenzensulfonamid: smp. 180-182°C;

'H NMR (CDCU/300 MHz) 7,97 (d, J=6,6Hz, 2H), 7,49 (d, J=6,3Hz, 2H), 7,45 (d, J=6,3Hz, 2H), 7,25 (d, J=6,6Hz, 2H), 5,78 (brs, 2H).

Eksempel 200

4-[4-(fluor-5-fenyl-3-(trilfuormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid

Trinn 1: Fremstilling av 4. 4. 4- trilfuor- l- fenvl- butan- 1. 3- dion

Til en oppløsning av 2-fluoracetofenon fra trinn 1 i eksempel 198 (0,48 g, 3,4 mmol) i 25 ml THF ved -78°C ble det tilsatt IN litium bis(trimetylsilyl)amid (4 ml) og blandingen ble omrørt ved -78°C i 45 minutter. l-(trifluoracetyl)imidazol (0,65 ml, 5,7 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter og 0°C i 30 minutter. Blandingen ble stanset med 0,5N HC1, heilt i eter og vann og eterlaget separert, vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av en gradient av 10:1 til 4:1 heksan/EtOAc ga 1,3-diketonet (0,34 g, 43%).

Trinn 2: Fremstilling av 4-f4-fluor-5-fenvl-3-trilfuormetvl-1 H-pvrazol-1 - vllbenzensulfonamid

Diketonet fra trinn 1 (0,34 g, 1,45 mmol) ble behandlet med 4-sulfonamidofenylhydrazin hydroklorid (0,35 g, 1,56 mmol) i 15 ml EtOH ved tilbake-løpskjølingstemperatar i 15 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og filtratet konsentrert til en gul gummi. Flashkromatografi ved anvendelse av 3:1 heksan/EtOAc ga 0,28 g av et gult faststoff. Rekrystallisering fra CXfeCk/hekan ga produktet som et blekt gult faststoff:

Analyse beregnet for C16H11N3O2SF4: C, 49,87; H, 2,88; N, 10,90.

Funnet: C, 49,79; H,2,88; N, 10,81.

Eksempel 201

4-[4-metyl-5-feByl-3-(trilfuormeryI)-lH-pyrazol-l-yl]beiizeiisuIfoHamid

Trinn 1: Fremstilling av 2- metvl- l- fenvl- 4. 4. 4- trifluorbutan- 1. 3- dion

Til en oppløsning av propiofenon (965 mg, 7,2 mmol) i THF (20 ml) ved -78°C ble det tilsatt natriumbis(trimetylsilyl)amid (7,9 ml av en IM oppløsning i THF). Oppløsningen ble holdt ved -78°C i 0,5 timer og si oppvarmet tit -20*C i løpet av 1 time. Oppløsning-en ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Blandingen ble skillt mellom IN HC1 og eter. Den organiske oppløsningen ble tørket (NajSO*) og konsentrert for å gi det rå diketonet (1,9 g).

Trinn 2: Fremstilling av 4- f4- meWl- S- fenvl- 3-( trilfuormetvn- lH- pvrazol- l-vllbenzensulfonamid

Diketonet fra trinn 1 ble oppløst i absolutt etanol (25 ml) og 4-sulfonamidofenylhydrazin hydroklorid (2,0 g, 9,0 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 19 timer. Flyktig materiale ble fjernet under vakuum og resten oppløst i etylacetat. Den organiske oppløsningen ble vasket med vann og saltvann, tørket og konsentrert. Resten ble kromatografert på silika (2:1 heksan/etylacetat) for å gi pyrazolet i tittelen (1,52 g, 49%); smp. 145-146°C;

Beregnet for C17H14N3O2SF3: C, 53,54; H, 3,70; N, 11,01.

Funnet: C, 53,41; H, 3,66; N, 10,92.

Eksempel 202

4-[4-etyl-5-(3-metyl-4-metoksyfenyI)-3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid

Trinn 1: Fremstilling av 4- metoksv- 3- metylbutvrofenon

Til en suspensjon av aluminiumklorid (10,3 g, 77,2 mmol) i diklormetan (40 ml) ved 0°C ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 2-metylanisol (5,0 ml, 35,3 mmol) og smørsyreanhydrid (5,8 ml, 35,3 mmol). Reaksjonsoppløsningen ble holdt ved 0°C i 2 timer og så oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Reaksjonsoppløsningen ble heilt i konsentrert HC1 (9 ml) og isvann (80 ml). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan og det organiske laget vasket med 2N NaOH og saltvann, tørket og konsentrert. Resten ble kromatografert på silika (9:1 heksan:etylacetat) for å gi det ønskede produkt (5,2 g, 77%).

Trinn 2 og 3: Fremstilling av 4-["4-etvl-5-( 3-metvl-4-meotksvfenvlV3-(trifluormervIV 1 H- pyrazol- 1 - yl] benzensulfonamid

Forbindelsen i tittelen ble fremstilt fra butyrofenonet i trinn 1 ved anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 201, trinn 1 og 2: smp. 135-136<*>C;

Beregnet for C20H20N3O3SF3: C, 54,66; H, 4,59; N, 9,56.

Funnet: C, 54,11; H,4,38; N, 9,43.

Eksempel 204

4-[4-hydrolcsymetyl-5-fenyl-3-(trifluonneryl)-lH-pyrazoI-l-yl]benzensulfonaniid

Trinn 1: Fremstilling av 4- f4- brommetyl- 5- fenyl- 3-( trifluormetylVlH- pvrazol- 1-vllbenzensnlfnnanniH

Til en oppløsning av 4-[4-metyl-5-fenyl-3-(trifluormetyl)-1 H-pyrazol-1 - yI]benzensulfonamid fremstilt i eksempel 201 (500 mg, 1,3 mmol) i karbontetraklorid (9 ml) og benzen (4 ml) ble det tilsatt N-bromsuksinimid (285 mg, 1,6 mmol). Blandingen ble bestrålt med en sollampe i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble skillt mellom diklormetan og vann og den organiske oppløsningen ble tørket og konsentrert for å gi det ønskede produkt, 412 mg (69%).

Trinn 2: Fremstillin<g> av 4-[4-formvl-5-fenvl-3-(tirfluormetvlVlH-pvrazol-l-vl] benzensulfonamid

Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i trinn 1 (362 mg, 0,79 mmol) i dimetylsulfoksyd (7 ml) ble det tilsatt kollidin (0,14 ml, 1,0 mmol). Oppløsningen ble oppvarmet ved 120°C i 3 timer og så holdt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble skillt mellom etylacetat og vann og den organiske oppløsningen ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Resten ble kromatografert (1:1 heksan:etylacetat) for å gi det ønskede produkt (20S mg, 66%).

Trinn 3: Fremstilling av 4- r4- hvdroksvmetvl- 5- fenvl- 3-( ta vllbenzensulfonamid

Til en oppløsning av aldehydet fremstilt i trinn 2 (165 mg, 0,41 mmol) i metanol (3, 5ml) ved 0<*>C ble det tilsatt natriumborhydrid (16 mg, 0,41 mmol). Reaksjonsoppløs-ningen ble holdt ved 0°C i 2,5 timer. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av vandig IM KHSOrOppløsning (3 ml). Blandingen ble ekstrahert med diklormetan og den organiske oppløsningen tørket og konsentrert. Resten ble kromatografert på silika (1:1 heksan:etylacetat) for å gi det ønskede produkt (36 mg, 46%): smp. 179-180°C;

'H NMR d 7,91 (m, 2H), 7,53-7,40 (m, 5H), 6,75 (s, 2H), 4,53 (d, 2H, J=5,0Hz), 4,30 (t, 1H, J=5,0Hz).

Eksempel 205

4-(4-klor-3-isobutyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid

Til en oppløsning av pyrazolet fremstilt i eksempel 175 (0,15 g, 0,42 mmol) i CH2CI2 (10 ml) ble det tilsatt et overskudd av sulfurylklorid sakte ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, stanset med vann og det vandige laget ekstrahert tre ganger med metylenklorid. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over MgSCU og konsentrert for å gi en olje som ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av 70:30 hekan/etylacetat som elueringsmiddel for å gi den ønskede forbindelsen:

HRMS m/z 389,0970 (beregnet for C19H20CIN3SO2,389,0965).

De følgende forbindelsene i tabell X ble fremstilt ifølge prosedyrer tilsvarende til de eksemplifisert i eksemplene 197-205 med substitusjon av de passende startmaterialene.

BIOLOGISK EVALUERING

Rottecarrageenan fotputeødemtest

Carrageenan fotødemtesten ble utført med materialer, reagenser og prosedyrer hovedsakelig som beskrevet av Winter, et al., (Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 111,544 (1962)). Hannkjønns Sprague-Dawley rotter ble utvalgt i hver gruppe slik at gjennomsnitts-kroppsvekten var så lik som mulig. Rotter ble fastet med fri tilgang til vann i over 16 timer før testen. Rottene ble dosert oralt (1 ml) med forbindelser suspendert i bærer inneholdende 0,5% metylcellulose og 0,025% overflateaktivt middel eller med bærer alene. En til 2 timer senere ble en subplantar injeksjon av 0,1 ml av 1% oppløsning av carrageenan/sterilt 0,9% saltvann administrert og volumet til den injiserte fot ble målt med et displasement pletysmometer forbundet til en trykktransduser med en digital indi-kator. 3 timer etter injeksjonen av carrageenan ble volumet av foten igjen målt. Den gjennomsnittlig fotsvellingen i gruppen av medikamentbehandlede dyr ble sammenlig-net med den til gruppen i de placebobehandlede dyrene og prosent hemming av ødem ble bestemt (Otterness og Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, i Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs, (J. Lombardino, ed. 1985)). Prosent hemming viser prosent reduksjon fra kontroll potevolum bestemt i denne prosedyren og data for selek-terte forbindelser i denne oppfinnelsen er oppsummert i tabell 1.

Rottecarrageenan-indusert analgesiatest

Carrageenan-analgesiatesten ved bruk av rotte ble utført med materialer, reagenser og prosedyrer hovedsakelig som beskrevet av Hargreaves, et al., (Pain, 32, 77 (1988)). Hannkjønns Sprague-Dawley rotter ble behandlet som tidligere beskrevet i carrageenan fotputeødemtesten. 3 timer etter injeksjon av carrageenan ble rottene anbragt i en spesiell pleksiglassbeholder med et transparent gulv med en høy intensitetslampe som en bestrålende varmekilde, plassert under gulvet. Etter initielt 20 minutter ble stimulering-en startet på enten den injiserte fot eller på den kontralaterale ikke-injiserte foten. Den fotoelektriske cellen slo av og på lampen og tiden for lys ble avbrutt ved tilbaketrekking av poten. Tiden inntil rotten trakk tilbake foten ble så målt. Tilbaketrekkingslatenstiden i sekunder ble bestemt for kontroll- og medikamentbehandlede grupper og prosent hemming av hyperanalgesisk fottilbaketrekking bestemt. Resultatene er vist i tabell XI.

Evaluering av COX I og COX II aktivitet in vitro

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser hemming in vitro av COX IL COX II inhiberen-de aktivitet til forbindelsene ifølge oppfinnelsen illustrert i eksemplene, ble bestemt ved de følgende metoder.

a. Fremstilling av rekombinant COX baculovirus

Et 2,0 kb fragment inneholdende den kodende regionen til enten humant eller murint COX-I eller humant eller murint COX-II ble klonet inn i et BamHI-sete i baculorivus transfervektoren pVL1393 (Invitrogen) for å generere baculo virustransvektorer for COX-I og COX-II på en måte tilsvarende til metoden til D.R. 0'Reilly et al., (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Rekombinante baculovira ble isolert ved transfektering av 4 ug baculovirus transvektor DNA i SF9 insektsceller (2xl0<8>) sammen med 200 ng linearisert baculovirus plasmid DNA ved kalsiumfosfat-metoden. Se MD. Summers og G.E. smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987). Rekombinante vira ble renset ved tre runder plaquerensing og høy titer (10-10 pfu/ml) stammoppløsning av virus ble preparert. For storskalaproduksjon ble SF9 celler infisert i 101 fermentorer (0,5 x 10<6>/ml) med den rekombinante baculovirus stamoppløsningen slik at multiplisiteten i infeksjonen var 0,1. Etter 72 timer ble cellene sentrifugert og cellepelleten homogenisert i Tris/sukrose (50 mM: 25%, pH 8,0) inneholdende 1% 3-[(3-cholamidopropyl)dimetylammonio]-l-propansulfonat (CHAPS). Homogenatet ble sentrifugert ved 10 000 x g i 30 minutter og den resulterende supernatenten ble lagret ved -80°C før den ble analysert for COX-aktivitet.

b. Analyse for COX- I og COX- II aktivitet

COX-aktiviteten ble målt som PGE2 dannet/ug protein/tid ved anvendelse av en ELISA for å detektere frigitt prostaglandin. CHAPS-solubiliserte insektscellemembraner inneholdende de passende COX-enzymene ble inkubert i en kaliumfosfatbuffer (50 mM, pH 8,0) innholdende adrenalin, fenol og hem med tilsetning av arachidoninsyre (10 uM). Forbindelser ble pre-inkubert med enzymet i 10 til 20 minutter før tilsetning av arachidoninsyre. Eventuell reaksjon mellom arachidoninsyre og enzym ble stoppet etter 10 minutter ved 37°C/romtemperatur ved overføring av 40 ul reaksjonsblanding i 160 ul/ELISA buffer og 25 uM indometacin. Dannet PGE2 ble målt ved standard ELISA teknologi (Cayman Chemical). Resultater er vist i tabell XII. Også omfattet i oppfinnelsen er en klasse av farmasøytiske sammensetninger omfatter de aktive forbindelsene av denne kombinasjonsterapien sammen med en eller flere ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærere og/eller fortynnere og/eller hjelpestoffer (heri kollektivt referert til som "bærer" materialer), og hvis ønskelig, andre aktive ingredienser. De aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli administrert ved en hvilke som helst passende rute, fortrinnsvis i form av en farmasøytisk sammensetning tilpasset for en slik rute, og i en effektiv dose for den tilsiktede behandling. De aktive forbindelsene og sammensetningene kan eksempelvis bli administrert oralt, intravaskulært, intraperi-tonealt, subkutant, intramuskulært eller topikalt.

For oral administrasjon kan de farmasøytiske sammensetningene være i form av eksempelvis en tablett, en kapsel, suspensjon eller væske. Den farmasøytiske sammensetning-en blir fortrinnsvis fremstilt i form av en doseringsenhet inneholdende en bestemt mengde av den aktive ingrediensen. Eksempler på slike doseenheter er tabletter eller kapsler. Den aktive ingrediensen kan også bli administrert ved injeksjon som en sammensetning hvor f.eks. saltvann, dekstrose eller vann kan bli benyttet som en passende bærer.

Mengden av terapeutisk aktive forbindelser som blir administrert og doseringsregimet for behandling av en sykdomstilstand med forbindelsene og/eller sammensetningene ifølge oppfinnelsen, avhenger av forskjellige faktorer, inkludert alder, vekt, kjønn og medisinsk tilstand til individet og alvoret av sykdommen, administrasjonsvei og admi-nistrasjonsfrekvens og den bestemte benyttede forbindelsen, og kan således variere sterkt. De farmasøytiske sammensetningene kan inneholde aktive ingredienser i området fra omkring 0,1 til 2000 mg, fortrinnsvis i området fra omkring 0,5 til 500 mg og mest foretrukket mellom 1 og 100 mg. En daglig dose på omkring 0,01 til 100 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis mellom omkring 0,5 og omkring 20 mg/kg kroppsvekt er mest for-trukket og mellom omkring 0,1 til 10 mg/kg kroppsvekt, kan være passende.

De terapeutisk aktive forbindelsene kan bli administrert på behovsbasis. Alternativt kan de aktive forbindelsene bli administrert en gang pr. uke, en gang hver måned eller annen passende frekvens, basert på formulering, halveringstid til forbindelsen, administrasjon hovedsakelig samtidig med foring, alder til dyr og andre relaterte forhold. En daglig dose kan bli administrert i en til fire doser pr. dag.

For en hudtilstand kan det være foretrukket å påføre et topikalt preparat av forbindelser ifølge oppfinnelsen på det påvirkede området to til fire ganger daglig.

For inflammasjoner i øyet eller andre eksterne vev, f.eks. munn og hud, blir formuleringene fortrinnsvis påført som en topikal salve eller krem, eller som stikkpiller, inneholdende den aktive ingrediensen i totalmengder på f.eks. 0,075 til 30% w/w, fortrinnsvis 0,2 til 20% w/w og mest foretrukket 0,4 til 15% w/w. Når formuleringene er i en salve, kan de aktive ingrediensene bli benyttet med enten en parafmisk eller en vann-blandbar salvebase. Alternativt, kan de aktive ingrediensene bli formulert i en krem med en olje i vann krembase. Hvis ønskelig, kan den vandige fasen av kremen omfatte f.eks. minst 30% w/w av en polyhydrisk alkohol slik som propylenglykol, butan- 1,3-diol, mannitol, sorbitol, glyserol, polyetylenglykol og blandinger derav. Den topikale formuleringen kan fortrinnsvis omfatte en forbindelse som øker absorpsjonen eller penetre-ringen av den aktive ingrediensen gjennom huden eller andre påvirkede områder. Eksempler på slike dermale penetreringsøkere omfatter dimetylsulfoksyd og relaterte ana-loger.

Oljefasen kan omfatte kjente ingredienser på en kjent måte. Mens fasen kan omfatte kun en emulgator, kan den også omfatte en blanding av minst en emulgator med et fett eller en olje eller både fett og olje. Fortrinnsvis, blir den hydroflle emulgatoren inkludert sammen med en lipofil emulgator som virker som en stabilisator. Det er også foretrukket å omfatte både en olje og fett. Sammen, danner emulgatoren med eller uten stabilisa-torer) den såkalte emulgerende voks og voksen sammen med oljen og fettet utgjør den såkalte emulgerte salvebasen som danner den oljeformige dispergerte fase i kremformu-leringene. Emulgatorer og emulsjonsstabilisatorer som passer for anvendelse i formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter Tween 60, Span 80, cetostearylalkohol, myristylalkohol, glyserylmonostearat, og natriumlaurylsulfat, blant andre.

Valget av passende oljer eller fett for formuleringen er basert på oppnåelse av de ønskede kosmetiske egenskaper, da oppløseligheten til den aktive forbindelsen i de fleste oljer som sannsynligvis blir benyttet i farmasøytiske emulsjonsformuleringer, er meget lav. Kremen bør således fortrinnsvis være et ikke-fettaktig, ikke-farvende og vaskbart produkt med passende konsistens for å unngå lekkasje fra tuber eller andre beholdere. Rett-kjedede eller forgrenede mono- eller dibasiske alkylestere slik som diisoadipat, isoce-tylstearat, propylenglykoldiester av kokkosnøttfettsyrer, isopropylmyristat, decyloleat, isopropylpalmitat, butylstearat, 2-etymeks<y>l<p>alrnitat eller en blanding av forgrenet kje-dede estere, kan bli benyttet. Disse kan bli benyttet alene eller i en kombinasjon avheng-ig av de ønskede egenskapene. Alternativt kan lipider med høyt smeltepunkt, slik som hvite myke parafiner og/eller flytende parafiner eller andre mineraloljer, også bli benyttet.

Formuleringer som passer for topikal anvendelse i øyet omfatter også øyedråper hvor

den aktive ingrediensen blir oppløst eller suspendert i passende bærere, spesielt i et vandig oppløsningsmiddel for de aktive ingrediensene. De antiinflammatoriske aktive ingrediensene er fortrinnsvis tilstede i slike formuleringer i konsentrasjoner på 0,5 til 20%, fortrinnsvis 0,5 til 10% og spesielt omkring 1,5% w/w.

For terapeutisk anvendelse, blir de aktive forbindelsene i denne kombinatoriske oppfinnelsen kombinert med et eller flere hjelpestoffer som passer for den angitte administrasjonsvei. Dersom den blir administrert pr. os, kan forbindelsene bli blandet med laktose, sukrose, stivelsepulver, celluloseestere av alkansyrer, cellulosealkylestere, talk, stearinsyre, magnesiumstearat, magnesiumoksyd, natrium- og kalsiumsalter av fosfor-og svovelsyre, gelatin, akasia, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon og/eller polyvinylal-kohol, og så tablettert eller innkapslet for passende administrasjon. Slike kapsler eller tabletter kan inneholde en formulering for kontrollert frigiving som kan være anbragt i en dispersjon av aktiv forbindelse i hydroksypropylmetylcellulose. Formuleringer for parenteral administrasjon kan være i form av vandige eller ikke-vandige isotone sterile injeksjonsoppløsninger eller suspensjoner. Disse oppløsningene og suspensjonene kan bli fremstilt fra sterile pulvere eller korn som kan ha en eller flere bærere eller fortynner nevnt ovenfor for anvendelse i formuleringer for oral administrasjon. Forbindelsene kan bli oppløst i vann, polyetylenglykol, propylenglykol, etanol, maisolje, bomullsfrøolje, peanøttolje, sesamolje, benzylalkohol, natriumklorid og/eller forskjellige buffere. Andre hjelpestoffer eller administrasjonsmodi er velkjent for fagmannen.

Claims

1. Anvendelse av en forbindelse med formel II hvor R<2> er valgt blant hydrido, Ci-Cio-alkyl, Ci-C6-halogenalkyl, C1-C6-alkoksykarbonyl, cyano, karboksyl, Ci-C6-cyanoalkyl, aminokarbonyl C1-C6-alkylaminokarbonyl, C3-C7-cykloalkylaminokarbonyl, fenyl- eller naftylaminokarbonyl, karboksy-Ci-C6-alkylaminokarbonyl, fenyl- eller naftyl-Ci-C6-alkoksykarbonyl-Ci-io-alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl- Ci^-alkyl, Ci^-karboksyalkyl, Ci-6-alkoksykarbonyl-cyano-C2-C6-alkenyl og Ci.6-hydroksyalkyl; R<3> er valgt blant hydrido, Ci-Cio-alkyl, cyano, Ci-C6-hydroksyalkyl, Ci-6-alkylsulfonyl og halogen; og R<4> er fenyl eventuelt substituert i en egnet posisjon med en eller flere rester valgt blant halogen, Ci^-alkyltio, Ci^-alkylsulfonyl, cyano, nitro, Ci^-halogenalkyl, Ci-6-alkyl, hydroksyl, C2-6-alkenyl, Ci^-hydroksyalkyl, karboksyl, C3-7-cykloalkyl, Ci^-alkylamino, Ci-io-dialkylamino, Ci^-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci^-alkoksy, C1-6-halogenalkoksy, sulfamoyl og amino; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament inneholdende fra 1 til 100 mg av forbindelsen for administrering i en enkelt daglig dose fra 0,1 til 10 mg/kg kroppsvekt for behandling av smerte og inflammasjon hos hunder.

2. Anvendelse ifølge krav 1 hvor R<2> er Ci-C6-alkoksykarbonylcyano-C2-C6-alkenyl og hvor R<3> er som angitt i krav 1; og hvor R<4> er fenyl substituert ved en passende posisjon med en eller flere C1-C6-dialkylamino, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

3. Anvendelse ifølge krav 2 hvor forbindelsen er valgt blant forbindelser og deres farma-søytisk akseptable salter fra gruppen omfattende 4-[5-(4-klorfenyl)-3-(trifluormetyl)-lH^^ 4-[5-fenyl-3-(tirfluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonami^ 4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(rtfluormetyl)-^ 4-[5-(4-metoksyfenyl)-3-(trifluonnetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfo^ 4-[5-(4-klorfenyl)-3-(difluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonanu 4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluormetyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]benzensulfonamid; 4-[4-klor-5-(4-klorfenyl)-3-(trifluormetyl)- lH-pyrazol-1 -yl]benzensulfonamid; 4-[3-(difluormetyl)-5-(4-metylfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[3-(difluoimetyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[3-(mfluormetyl)-5-(4-metoksyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonarm 4-[3-(cyano-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[3-(difluormetyl)-5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]berizensulfonamm^ 4-[4-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-3-(trilfuonnetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensu^ 4- [4-klor- 5-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yl]benzensulfonamid; 4-[5-(4-klorfenyl)-3-(hydroksymetyl)- lH-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid; 4-[5-(4-(N,N-dimetylammo)fenyl)-3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfo^

4. Anvendelse ifølge krav 1 for behandling av en inflammasjon.

5. Anvendelse ifølge krav 1 for behandling av en inflammasjonsassosiert lidelse.

6. Anvendelse ifølge krav 2 hvor R<2> er valgt blant hydrido, metyl, etyl, isopropyl, tert-butyl, isobutyl, heksyl, fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, klormetyl, diklormetyl, triklormetyl, pentafluoretyl, heptafluorpropyl, difluorklormetyl, diklorfluormetyl, difluoretyl, difluorpropyl, dikloretyl, diklorpropyl, cyano, karboksyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isopropyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, pentoksykarbonyl, cyanometyl, etoksykarbonylcyanoete-nyl, aminokarbonyl, aminokarbonylmetyl, N-metylaminokarbonyl, N-etylaminokarbonyl, N-isopropylaminokarbonyl, N-propylaminokarbonyl, N-butylaminokarbonyl, N-isobutylaminokarbonyl, N-tert-butylaminokarbonyl, N-pentylaminokarbonyl, N-fenylaminokarbonyl, cyklopentylaminokarbonyl, cykloheksy-laminokarbonyl, karboksymetylammokarbonyl, benzyloksykarbonyl-metylaminokarbonyl, hydroksypropyl, hydroksymetyl, og hydroksypropyl; hvor R<3> er valgt blant hydrido, metyl, etyl, isopropyl, tert-butyl, isobutyl, heksyl, fluor, klor, brom, cyano, metylsulfonyl, hydroksypropyl, hydroksymetyl, og hydroksyetyl; og hvor R<4> er fenyl, eventuelt subtituert i en substituerbar posisjon med en eller flere radikaler valgt blant fluor, klor, brom, metyltio, metyl, etyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, isobutyl, heksyl, etylenyl, propenyl, metylsulfonyl, cyano, karboksyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, pentoksykarbonyl, aminokarbonyl, fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, klormetyl, diklormetyl, triklormetyl, pentafluoretyl, heptafluorpropyl, bromdifluormetyl, difluorklormetyl, diklorfluormetyl, difluoretyl, difluorpropyl, dikloretyl, diklorpropyl, hydroksyl, metoksy, etoksy, propoksy, n-butoksy, sul-famyl, hydroksypropyl, hydroksyisopropyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, trifluormetok-sy, N-metylamino, N-etylamino, N-etyl-N-metylamino, N,N-dimetylamino, N,N-dietylamino, amino og nitro; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

7. Anvendelse ifølge krav 1, for behandling av smerte og inflammasjon forbundet med osteoartritt hos hunder.

8. Anvendelse ifølge krav 7, der forbindelsen er 4-[3-difluorometyl-5-(-fluor-4-metoksy-fenyl)-pyrazol-1 -yl] -benzenesulfonamid.