NO334950B1 - Polymorfe former av rifaximin, fremgangsmåter for deres fremstilling og anvendelse derav i medisinske preparater - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører rifaximin polymorfe former a, p og y, hvis sammensetning er som angitt i krav 1, fremgangsmåtene for deres fremstilling som angitt i krav 4 og anvendelsen derav i produksjonen av medisinske preparater for den orale eller topiske rute som angitt i krav 13-20.

Oppfinnelsens bakgrunn

Rifaximin (INN; se The Merck Index, XIII Ed., 8304) er et antibiotikum tilhørende rifamycin-klassen, nemlig en pyrido-imidazo rifamycin beskrevet og krevet i itali-ensk patent IT 1154655, mens EP 0161534 beskriver og krever en fremgangsmåte for dens fremstilling startende fra rifamycin O (The Merck Index, XIII Ed., 8301).

Begge disse patentene beskriver generelt rensingen av rifaximin ved krystallisering

i passende løsningsmidler eller løsningsmiddelsystemer og viser kort i noen eksempler at det resulterende produktet kan krystalliseres fra 7:3-blandingen av etylalkohol/vann og tørket begge under atmosfærisk trykk og under vakuum. Verken informasjon vedrørende de eksperimentelle betingelser av krystallisering og tør-king, eller noen utpregede krysta I log råfiske egenskaper av det oppnådde produktet er rapportert.

Nærværet av ulike polymorfer hadde ikke blitt bestemt og derfor hadde de eksperimentelle betingelser beskrevet i begge patentene blitt utviklet med målet å oppnå et homogent produkt med passende renhet fra kjemiens synspunkt, bortsett fra de krystallografiske aspektene ved produktet i seg selv.

Det er nå uventet blitt funnet at det finnes noen polymorfe former av rifaximin, hvis dannelse avhenger av løsningsmiddelet så vel som av tids- og temperaturbetingel-sene ved hvilke både krystallisering og tørking utføres.

I den foreliggende oppfinnelsen vil disse polymorfe formene heretter benevnes rifaximin a (figur 1) og rifaximin p (figur 2) på grunnlag av deres respektive spesi-fikke diffraktogrammer, mens den dårlige krystallinske formen med et høyt innhold av amorf komponent vil identifiseres som rifaximin y (figur 3).

De rifaximin-polymorfe formene har blitt beskrevet gjennom pulverrøntgen diffrak-sjonsteknikken.

Identifiseringen og beskrivelsen av disse polymorfe formene og, samtidig, defini-sjonen av de eksperimentelle betingelser for å oppnå dem er svært viktig for en forbindelse utstyrt med farmakologisk aktivitet som, lik rifaximin, markedsføres som medisinske preparater, både for menneske- og dyrlegeanvendelse. Det er faktisk kjent at polymorfien til en forbindelse som kan anvendes som hovedbestanddel inneholdt i et medisinsk preparat, kan påvirke de farmako-toksikologiske egenskapene til legemiddelet. Ulike polymorfe former av en hovedbestanddel administrert som legemiddel i den orale eller topiske formen kan modifisere mange egenskaper derav, som biotilgjengelighet, oppløselighet, stabilitet, farge, kompressibilitet, fly-teevne og formbarhet med følgende modifisering av profilene til toksikologisk sik-kerhet, klinisk effektivitet og produktiv effektivitet.

Det som bekreftes ovenfor med det faktum at myndighetene som regulerer innvilg-ningene av autorisasjonen for legemiddelets tilgang på markedet krever at produk-sjonsmetodene til hovedbestanddelene standardiseres og kontrolleres for slik å gi homogene og pålitelige resultater når det gjelder polymorfien til fremstillings-batchene (CPMP/QWP/96, 2003 - Note for Guidance on Chemistry of new Active Substance; CPMP/ICH/367/96 - Note for guidance specifications: test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug products: chemical substances; Date for coming into operation: May 2000).

Behovet for den ovenfor nevnte standardisering har ytterligere blitt styrket i feltet rifamycin antibiotikum av Henwood S.Q., de Villiers M.M., Liebenberg W. og Lotter A.P., Drug Development and Industrial Pharmacy, 26 (4), 403-408, (2000), som har funnet ut at ulike fremstillingsbatcher av rifampicin (INN) fremstilt av ulike pro-dusenter er ulike fordi de viser ulike polymorfe egenskaper, og som en konsekvens viser de ulike oppløsningsprofiler sammen med følgende endring av de respektive farmakologiske egenskapene.

Etterfølgende fremgangsmåtene ved krystallisering og tørking generelt beskrevet i IT 1154655 og EP 0161534, er det blitt funnet at det under noen eksperimentelle betingelser er det oppnådd rifaximin av dårlig krystallinsk form, mens under andre eksperimentelle betingelser er oppnådd de andre krystallinske polymorfe formene av rifaximin. Videre er det blitt funnet at noen parametere, som absolutt ikke er beskrevet i de ovenfor nevnte patentene, for eksempel betingelsene til konservering og den relative fuktigheten til omgivelsene, har den overraskende effekten å bestemme formen til polymorfen.

De rifaximin-polymorfe formenes formål med den foreliggende oppfinnelsen har aldri blitt funnet eller hypotetisert, det var generelt forstått at ett enkelt homogent produkt alltid ville ha blitt oppnådd, uansett fremgangsmåten valgt innenfor området til de beskrevne betingelsene, uten hensyn til betingelsene anvendt for krystallisering, tørking og preserving.

Det er nå blitt funnet at dannelsen av a, p og y-formene avhenger av nærværet av vann i krystalliseringsløsningsmiddelet, på temperaturen ved hvilken produktet krystalliseres og på mengden vann tilstede i produktet ved slutten av tørkefasen.

Formen a, formen p og formen y av rifaximin har så blitt syntetisert og de er formålet ved oppfinnelsen.

Videre er det blitt funnet at nærværet av vann i rifaximin i dets faste form er reversibelt, slik at absorpsjon og/eller avståelse av vann kan finne sted i tide i nærværet av passende omgivelsesbetingelser; følgelig er rifaximin mottakelig for omdanning fra én form til en annen, også gjenværende i den faste formen, uten behov for igjen å oppløses og krystalliseres. For eksempel når polymorf a absorberer hydrati-sert vann til et innhold høyere enn 4,5 %, endres det til polymorf p, hvilket i sin tur endres til polymorf a ved tørking inntil et vanninnhold lavere enn 4,5 %.

Disse resultatene har en bemerkelsesverdig viktighet da de bestemmer betingelsene til industriell produksjon av noen arbeidstrinn, hvilke ikke kunne anses som kritiske for fastsettelsen av polymorfien i et produkt, for eksempel vaskingen av et krystallisert produkt, betingelsene ved konservering av sluttproduktet, eller egenskapene til beholderen i hvilken produktet konserveres.

Rifaximin anvender dets brede antibakterielle aktivitet i det gastrointestinale systemet mot lokaliserte gastrointestinale bakterier som forårsaker smittsom diaré, inkludert anaerobiske belastninger. Det har blitt rapportert at rifaximin karakteriseres ved en ubetydelig systemisk absorpsjon, på grunn av dens kjemiske og fysiske egenskaper ( Descombe J. J. et al . Pharmacokinetic study of rifaximin after oral ad-ministration in healthy volunteers. IntJ Clin Pharmacol Res, 1± ( 2), 51- 56, ( 1994)).

Vi har nå funnet at nivået av rifaximin systemisk adsorpsjon kan moduleres ved å administrere bestemte polymorfe former av rifaximin, nemlig rifaximin a, rifaximin P og rifaximin y. Det er mulig å ha en forskjell i adsorpsjonen på nesten 600 ganger i området 0,001 til 1ug/ml i blod.

Den påviste forskjellen i biotilgjengeligheten er viktig fordi den kan differensiere den farmakologiske og toksikologiske atferden til de tre polymorfene rifaximiner a, P og y.

Faktisk blir rifaximin a og rifaximin p uvesentlig absorbert gjennom den orale rute, mens rifaximin y viser en forsiktig absorpsjon.

Rifaximiner a og P, hvilke praktisk talt ikke absorberes, kan virke bare gjennom en topisk påvirkning, inkludert tilfellet med det gastrointestinale systemet, med forde-len av svært lav toksisitet.

På den annen side kan rifaximin y, som blir mildt absorbert, finne en fordelaktig bruk mot systemiske mikroorganismer, og være i stand til å gjemme seg og delvis unngå handlingen til de topiske antibiotikaene.

Hva angår mulige ugunstige effekter forbundet med den terapeutiske anvendelsen av rifaximin av spesiell relevans, er induksjonen av bakteriell resistens mot antibiotika.

Generelt sett, i terapeutisk bruk med antibiotika, kan bakteriell resistens til det samme eller andre antibiotika inntreffe når resistente stammer oppstår. I tilfellet

med rifaximin er dette aspektet spesielt relevant, siden rifaximin tilhører rifamycin-familien, av hvilket et medlem, rifampicin, er hovedsakelig brukt i behandlingen av tuberkulose. Den nåværende kortsiktige behandlingen av tuberkulose er en kombi-nasjonsterapi som omfatter fire aktive farmasøytiske ingredienser: rifampicin, iso-niazid, etambutol og pyrazinamid, hvor rifampicin spiller en nøkkelrolle. Derfor vil ethvert legemiddel som setter på spill effekten av terapien ved å selektere for resistens overfor rifampicin, være skadelig. { Kremer L. et al . " Re- emergence oftubercu-losis: strategies and treatment", Expert Opin. Investig. Drugs, 11_ ( 2), 153- 157, ( 2002)).

I prinsippet, tatt i betraktning den strukturelle likheten mellom rifaximin og rifampicin, kan anvendelse av rifaximin indusere utvalget resistente stammer av M. tuberculosis og kryss-resistens til rifampicin. For å unngå denne negative effekten er det avgjørende å ha en kontroll på kvantiteten av systemisk absorbert rifaximin.

Fra dette synspunkt er forskjellen funnet i den systemiske absorpsjonen av a, p og y-formene av rifaximin betydelig, siden også ved sub-inhibitorisk konsentrasjon av rifaximin, slik som i området fra 0,1 til 1ug/ml, er utvalg av resistente mutanter vist å være mulig ( Marchese A. et al . In vitro activity of rifaximin, metronidazole og vancomycin against clostridium difficile and the rate of selection of spontaneously resistant mutants against representative anaerobic and aerobic bacteria, including ammonia- producing spedes. Chemotherapy, 46( 4). 253- 266,( 2000)).

Det som er nevnt over, viser tydelig betydningen av de rifaximin-polymorfe formene ifølge den foreliggende oppfinnelsen, og av de ulike industrielle fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen for fremstillingen av rene enkeltformer (single forms) med ulike farmakologiske egenskaper.

Ifølge det som er nevnt over, er viktigheten av den foreliggende oppfinnelsen, hvilken har ført til kunnskapen om eksistensen til de ovenfor nevnte rifaximin-polymorfe formene og til ulike industrielle ruter for å fremstille rene enkeltformer med ulike farmakologiske egenskaper, tydelig styrket.

De ovenfor nevnte a, p og y-formene kan fordelaktig anvendes som rene og homogene produkter i produksjonen av medisinske preparater inneholdende rifaximin.

Som allerede nevnt, mangler fremgangsmåten for industriell fremstilling av rifaximin fra rifamycin O beskrevet og krevet i EP 0161534 fra standpunktene av rensing og identifisering av det oppnådde produktet; det viser noen begrensninger også fra det syntetiske synspunkt hva angår, for eksempel, de svært lange reaksjonstidene, fra 16 til 72 timer, hvilket er dårlig tilpasset til industriell bruk, og dessuten fordi den ikke tar høyde for in situ-reduksion av oksidert rifaximin som kan dannes i reaksjonsblandingen.

Derfor er et ytterligere formål ved den foreliggende oppfinnelsen en forbedret fremgangsmåte for den industrielle fremstillingen av a, p og y-formene av rifaximin krevet heri som produkter og anvendelig som definerte og homogene aktive prin-sipper i produksjonen av det medisinske preparatet inneholdende slik hovedbestanddel.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører formen a, formen p og formen y av antibio-tikumet kjent som rifaximin (INN), fremgangsmåtene for deres fremstilling og an vendelsen derav i produksjonen av medisinske preparater for den orale eller topiske ruten, som nevnt ovenfor.

Fremgangsmåtene ifølge den foreliggende oppfinnelsen omfatter å reagere én molar ekvivalent av rifamycin O med et overskudd av 2-amino-4-metylpyridin, foretrukket fra 2,0 til 3,5 molare ekvivalenter, i en løsningsmiddelblanding bestående av vann og etylalkohol i volumetriske forhold mellom 1:1 og 2:1, i en periode mellom 2 og 8 timer ved en temperatur mellom 40 °C og 60 °C.

Etter ferdigstilling av reaksjonen avkjøles reaksjonsmassen til romtemperatur og tilsettes en løsning av askorbinsyre i en blanding av vann, etylalkohol og vandig konsentrert saltsyre, under kraftig omrøring, for å redusere den lille mengden oksidert rifaximin som dannes under reaksjonen. Til slutt justeres pH-en til omtrent 2,0 ved ytterligere tilsetning av saltsyre konsentrert vandig løsning, for bedre å fjerne overskuddet av 2-amino-4-metylpyridin anvendt i reaksjonen. Suspensjonen filtreres og det resulterende faststoffet vaskes med den samme løsningsmiddelblanding vann/etylalkohol som anvendt i reaksjonen. Slike forbearbeidede produkter kalles "rå rifaximin".

Det rå rifaximinet kan direkte utsettes for det påfølgende rensningstrinnet. Veksel-vis, i tilfelle med lange perioder med konservering av det forbearbeidede produktet er forventet, kan det rå rifaximinet tørkes under vakuum ved en temperatur lavere enn 65 °C i en tidsperiode på mellom 6 og 24 timer, slike forbearbeidede produkter kalles "tørket rå rifaximin".

Det resulterende rå rifaximin og/eller tørket rå rifaximin renses ved oppløsning i etylalkohol ved en temperatur mellom 45 °C og 65 °C, etterfulgt av krystallisering ved tilsetning av vann, fortrinnsvis i vektmengder mellom 15 % og 70 % til vektmengden av etylalkohol anvendt for oppløsningen, og ved å holde den resulterende suspensjonen ved en temperatur mellom 50 °C og 0 °C under omrøring i løpet av mellom 4 og 36 timer.

Suspensjonen filtreres og det oppnådde faststoffet vaskes med vann og tørkes under vakuum eller under normalt trykk, valgfritt i nærvær av en tørkeagens, ved en temperatur mellom romtemperatur og 105 °C i løpet av mellom 2 og 72 timer.

Oppnåelsen av a, p og y-formene avhenger av betingelsene valgt for krystalliseringen. Spesielt sammensetningen av løsningsmiddelblandingen anvendt for krys talliseringen, temperaturen ved hvilken reaksjonsblandingen holdes etter krystalliseringen og tidsperioden ved hvilken temperaturen holdes, har vist seg å være av-gjørende.

Mer presist oppnås rifaximin y når løsningen bringes til en temperatur mellom 28 °C og 32 °C for å starte presipitering og den resulterende suspensjonen ytterligere avkjøles til 0 °C og holdes ved denne temperaturen i mellom 6 og 24 timer.

Suspensjonen filtreres, faststoffet vaskes med demineralisert vann og tørkes til et vanninnhold mellom 1,0 % og 2,0 %.

a og p-rifaximinene oppnås når temperaturen først bringes til en verdi mellom 28 °C og 32 °C for å starte krystallisering, deretter bringes suspensjonen til en temperatur mellom 40 °C og 50 °C og holdes ved denne verdien i mellom 6 og 24 timer, deretter avkjøles suspensjonen hurtig til 0 °C i løpet av 15 minutter til én time, filtreres deretter, faststoffet vaskes med vann og deretter tørkes.

Tørketrinnene spiller en viktig rolle i å oppnå de rifaximin a og p-polymorfe formene og må overvåkes av en fremgangsmåte passende til vanndosering, så som Karl Fischer-metoden, for å undersøke mengden gjenværende vann tilstede i produktet under tørking.

Rifaximin a eller rifaximin p oppnås ved tørking til ulike sluttvanninnhold, de være seg høyere eller lavere enn 4,5 %, og avhenger ikke av de eksperimentelle betingelsene av trykk og temperatur ved hvilke slike kritiske vanninnhold oppnås. Faktisk kan de to polymorfe formene, med høyere eller lavere vanninnhold, oppnås ved tørking under vakuum eller ved atmosfærisk trykk, ved romtemperatur eller ved høye temperaturer, valgfritt i nærvær av tørkeagenser, gitt at tørkingen forlenges med tiden som er nødvendig for å nå vanninnholdet som kjennetegner hver polymorfe form.

Den polymorfe formen p oppnås når tørkingen av produktet krystalliseres og vaskes med vann, stanses ved vanninnhold høyere enn 4,5 %, målt ved Karl Fischer, fortrinnsvis mellom 5,0 % og 6,0 %, mens den polymorfe formen a oppnås når tør-king fortsettes inntil vanninnhold er lavere enn 4,5 %, foretrukket mellom 2,0 % og 3,0 %.

Begge formene y og formene a og p av rifaximin er hygroskopiske, de absorberer vann reversibelt overtid ved nærvær av passende omgivelsesbetingelser av trykk og fuktighet og er mottakelige for omdanningen fra én form til en annen.

Når den polymorfe formen a holdes under betingelser med relativ fuktighet høyere enn 50 % i mellom 12 og 48 timer, endres den til den polymorfe formen p, hvilken i sin tur omdannes til den polymorfe formen a ved tørking til et vanninnhold lavere enn 4,5 %, fortrinnsvis mellom 2,0 % og 3,0 %.

En annen type omdanning finnes mellom formen y og formene a og p, avhengig av temperaturen holdt under presipitasjonsfasen av rifaximin.

Spesielt endres formen y til formene a eller p når en suspensjon av formen y av rifaximin holdes i en etylalkohol/vann 7:3 (volum/volum) løsningsmiddelblanding ved en temperatur mellom 38 °C og 50 °C under sterk vedvarende omrøring, foretrukket omfattende mellom 6 og 36 timer.

Etter filtrering og vasking med demineralisert vann, tørking til et vanninnhold høye-re enn 4,5 %, foretrukket mellom 5,0 % og 6,0 %, oppnås den polymorfe formen p, mens når tørking fortsettes til et vanninnhold lavere enn 4,5 %, foretrukket mellom 2,0 % og 3,0 %, oppnås formen a.

Rifaximiner a og p kan i sin tur omdannes til rifaximin y ved oppløsning i etylalkohol og behandling av den resulterende løsningen som tidligere beskrevet for fremstillingen av formen y.

Disse omdanningene fra én form til en annen er svært viktig for oppfinnelsen, da de kan tilveiebringe en alternativ fremgangsmåte for fremstillingen av formen ønsket for fremstillingen av de medisinske preparatene. Fremgangsmåten som tillater å omdanne rifaximin y til rifaximin a eller p på en gyldig industriell måte, fremgangsmåten som tillater for å omdanne rifaximin a eller p til rifaximin y på en gyldig industriell måte, fremgangsmåten som tillater å omdanne rifaximin a til rifaximin p på en gyldig industriell måte eller vice versa rifaximin p til rifaximin a, er derfor viktige elementer ifølge oppfinnelsen.

Fremgangsmåten vedrørende omdanningen av rifaximin y til rifaximin a eller rifaximin p omfatter å suspendere rifaximin y i en løsningsmiddelblanding bestående av etylalkohol/vann i 7:3 volumetrisk forhold, å varme suspensjonen til en temperatur mellom 38 °C og 50 °C og holde den ved denne temperaturen under sterk omrøring mellom 6 og 36 timer. Suspensjonen filtreres deretter, faststoffet vaskes med vann og tørkes; den polymorfe formen p oppnås når tørkingen utføres til et vanninnhold mellom 5,0 % og 6,0 % målt ved Karl Fischer-metoden, mens den polymorfe formen a oppnås når tørking fortsettes til et vanninnhold mellom 2,0 % og 3,0 %.

Fremgangsmåten for fremstillingen av formen y startende fra rifaximin a eller p omfatter å løse opp a eller p-formen i etylalkohol under omrøring, ved en temperatur mellom 50 °C og 60 °C, å tilsette demineralisert vann til et etylalkohol/vann 7:3 volumetrisk forhold, å avkjøle løsningen til 30 °C under sterk omrøring, å avkjøle presipitatet til 0 °C og å holde suspensjonen under omrøring ved 0 °C mellom 6 og 24 timer. Suspensjonen filtreres deretter, faststoffet vaskes med vann og tørkes til et vanninnhold lavere enn 2,0 % for derved å oppnå rifaximin y.

Fremgangsmåten for omdanningen av formen a til formen p består i å holde pulver-rifaximin a i omgivelser med relativ fuktighet høyere enn 50 % i tiden som kreves for å oppnå et vanninnhold i pulveret høyere enn 4,5 %, hvilken tid er vanligvis mellom 12 og 48 timer.

Fremgangsmåten for omdanningen av formen p til formen a består i å tørke pulver-rifaximin p under vakuum eller under betingelser med normalt trykk, valgfritt i nærvær av en tørkeagens, ved en temperatur mellom romtemperaturen og 105 °C, mellom 2 og 72 timer, for å oppnå et vanninnhold i pulveret på mindre enn 4,5 %, foretrukket mellom 2,0 % og 3,0 %.

Det er klart fra det ovenfor at det under konservering av produktet bør tas spesielle hensyn slik at omgivelsesbetingelsene ikke påvirker vanninnholdet av produktet, ved å konservere produktet i et miljø med kontrollert fuktighet eller i lukkede be-holdere som ikke tillater noen betydelig utveksling av vann med det ytre.

Rifaximin a polymorf er kjennetegnet ved et vanninnhold lavere enn 4,5 %, foretrukket mellom 2,0 % og 3,0 % og ved et pulverrøntgen-diffraktogram (nevnt i figur 1) hvilken viser spissverdiene av diffraksjonsvinklene 26 på 6,6°; 7,4°; 7,9°; 8,8°; 10,5°; 11,1°; 11,8°; 12,9°; 17,6°; 18,5°; 19,7°; 21,0°; 21,4°; 22,1°. Rifaximin p polymorfen kjennetegnes ved et vanninnhold høyere enn 4,5 %, foretrukket mellom 5,0 % og 6,0 %, og ved et pulverrøntgen-diffraktogram (nevnt i figur 2) som viser spissverdiene av diffraksjonsvinklene 28 av 5,4°; 6,4°; 7,0°; 7,8°; 9,0°; 10,4°; 13,1°; 14,4°; 17,1°; 17,9°; 18,3°; 20,9°.

Rifaximin y polymorfen kjennetegnes mye dårligere ved et pulverrøntgen-diffraktogram på grunn av den dårlige krystalliniteten; de markante spissverdiene er ved verdiene av diffraksjonsvinklene 29 på 5,0°; 7,1°; 8,4° som nevnt i figur 3.

Diffraktogrammene har blitt utført ved å anvende et Philips X'Pert instrument utstyrt med Bragg-Brentano geometri og under de følgende arbeidsbetingelser:

Røntgenrør: kobber

Stråling anvendt: K (al), K (a2)

Spenning og strøm fra generatoren: KV 40, mA 40

Monokromator: grafitt

Trinnstørrelse: 0,02

Tid per trinn: 1,25 sekunder

Start- og sluttvinkel 26 verdi: 3,0°h-30,0°

Evalueringen av vanninnholdet i de analyserte prøvene har alltid blitt utført ved hjelp av Karl Fischer-metoden.

Rifaximin a, rifaximin p og rifaximin y skiller seg betydelig fra hverandre også når det gjelder biotilgjengelighet og iboende oppløsning.

En biotilgjengelighetsstudie av de tre polymorfene har blitt utført på Beagle hunn-hunder, ved å fore dem oralt med en dose på 100 mg/kg av én av polymorfene, samle blodprøver fra halsblodåren på hvert dyr før hver dosering og 1, 2, 4, 6, 8 og 24 timer etter hver dosering, å overføre prøvene til rør inneholdende heparin og å separere plasmaet ved sentrifugering.

Plasmaet har blitt analysert for rifaximin ved den godkjente LC-MS/MS- (Liquid Chromathography-Mass Spectrometry/Mass Spectrometry) metoden og maksi-mumplasmakonsentrasjonen som ble observert (Cmax), tiden nødvendig for å nå

(Cmax), (tmax), og området under konsentrasjon-tids-kurven (AUC) har blitt beregnet.

De eksperimentelle dataene rapportert i den følgende tabell 1 viser tydelig at rifaximin a og rifaximin p er ubetydelig absorbert, mens rifaximin y absorberes ved en verdi (Cmax= 0,668 ug/ml) som ligger i området 0,1 til 1,0 ug/ml.

Iboende oppløsningstester har blitt utført på hver av de tre polymorfene i henhold til fremgangsmåten beskrevet i monografien 1087 på sidene 2512 - 2513 i the USP (U.S. Pharmacopoeia) 27, og viser tydelig betydelige ulikheter blant rifaximin a, rifaximin p og rifaximin y.

En prøve av hver rifaximin-polymorf ble lagt i en dyse og komprimert ved 5 tonn ved hjelp av en stanse av en hydraulisk presse for å oppnå en kompaktert pellet.

Dyseholderen inneholdende den kompakterte pelleten er så blitt montert på en la-boratorieomrøringsanordning, nedsenket i et oppløsningsmedium og rotert ved hjelp av omrøringsanordningen.

Testen, utført i et oppløsningsmedium laget av vandig fosfatbuffer ved pH 7,4 og av natriumlaurylsulfat ved en temperatur på 37±0,5 °C, har vist betydelige ulikheter blant de iboende oppløsningshastighetene utvist av de tre polymorfene.

Rifaximin a har vist desintegrasjon av den kompakterte pellet innen 10 minutter slik at det ikke har vært mulig å beregne verdien av dens iboende oppløsning, mens den iboende oppløsningen av rifaximin y har vært omtrent ti ganger så mye som den til rifaximin p i henhold til dens biotilgjengelighet hvilken er mer enn hundre ganger så mye som den til rifaximin p.

De eksperimentelle resultatene over påpeker ytterligere ulikhetene som finnes blant de tre rifaximin polymorfene.

Formene a, p og y kan fordelaktig benyttes i fremstillingen av medisinske preparater med antibiotisk aktivitet, inneholdende rifaximin, for både oral og topisk anvendelse. De medisinske preparater for oral anvendelse vil inneholde rifaximin a eller p eller y sammen med de vanlige eksipiensene, for eksempel fortynningsagenser så som mannitol, laktose og sorbitol; bindeagenser så som stivelser, gelatiner, sukke-re, cellulosederivater, naturlige gummier og polyvinylpyrrolidon; lubrikerende agenser så som talkum, stearater, hydrogenerte vegetabilske oljer, polyetylenglykol og kolloidal silisiumdioksid; desintegrerende agenser så som stivelser, celluloser, algi-nater, gummier og retikulære polymerer; farge-, smaks- og søtningsagenser.

Polymorfene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan benyttes i alle av de fast-formige preparater som kan administreres via den orale rute, for eksempel belagte og ikke-belagte tabletter, av myke og harde gelatinkapsler, sukkerbelagte piller, sugetabletter, kjeksplater, pelleter og pulvere i forseglede pakker.

De medisinske preparater for topisk anvendelse vil inneholde rifaximin a eller p eller y sammen med vanlige eksipienser, så som hvit petrolatum, hvit voks, lanolin og derivater derav, stearylalkohol, propylenglykol, natriumlaurylsulfat, etere av fett ri-ke polyoksyetylenalkoholer, estere av fettrike polyoksyetylensyrer, sorbitanmo-nostearat, glycerylmonostearat, propylenglykolmonostearat, polyetylenglykoler, metylcellulose, hydroksymetylpropylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, kolloidal aluminium og magnesiumsilikat, natriumalginat.

De aktuelle polymorfe formene av rifaximin kan benyttes i alle av de topiske preparater, foreksempel salver, pomader, kremer, geler og lotioner.

Oppfinnelsen er ytterligere illustrert ved noen eksempler, og det er faktisk åpenbart at a, p og y-formene kan oppnås ved passende å kombinere mellom de ovenfor nevnte betingelser av krystallisering og tørking.

Eksempel 1

Fremstilling av rå rifaximin oa av tørket rå rifaximin

I en trehalset kolbe utstyrt med mekanisk visp, termometer og tilbakestrømskon-densator lastes 120 ml demineralisert vann, 96 ml etylalkohol, 63,5 g rifamycin O og 27,2 g 2-amino-4-metylpyridin i rekkefølge ved romtemperatur. Etter lasting varmes massen ved 47±3 °C og holdes under omrøring ved denne temperaturen i 5 timer, avkjøles deretter til 20±3 °C og, i løpet av 30 minutter, tilsettes med en blanding, fremstilt separat, 9 ml demineralisert vann, 12,6 ml etylalkohol, 1,68 g askorbinsyre og 9,28 g vandig konsentrert saltsyre. Etter at tilsetningen er fullført holdes massen under omrøring i 30 minutter med en indre temperatur på 20±3 °C deretter dryppes 7,72 g konsentrert saltsyre til en pH lik 2,0, mens den holder nevnte temperatur.

Etter fullførelse av tilsetningen holdes massen under omrøring i 30 minutter, med en indre temperatur på 20 °C, deretter filtreres presipitatet og vaskes med en blanding av 32 ml demineralisert vann og 25 ml etylalkohol. Det resulterende "rå rifaximin" (89,2 g) tørkes under vakuum ved romtemperatur i 12 timer og oppnår 64,4 g "tørket rå rifaximin" hvilket viser et vanninnhold på 5,6 % og et diffraktogram tilsvarende den polymorfe formen p. Produktet tørkes ytterligere under vakuum inntil konstant vekt for å gi 62,2 g tørket rå rifaximin med et vanninnhold på 2,2 %, hvis diffraktogram tilsvarer den polymorfe formen a.

Produktet er hygroskopisk og den oppnådde polymorfe formen er reversibel: den polymorfe formen a absorberer vann fra atmosfærisk fuktighet, avhengig av den relative fuktigheten og eksponeringstiden. Når det absorberte vanninnholdet av den polymorfe formen a blir høyere enn 4,5 %, omdannes polymorf a til polymorf p. Dette, i sin tur, mister deler av vann ved tørking, og endres til den polymorfe formen a når et vanninnhold mellom 2,0 % og 3,0 % nås.

Eksempel 2

Fremstillin<g>av rifaximin y

163 ml etylalkohol og 62,2 g tørket rå rifaximin lastes ved romtemperatur i en trehalset kolbe utstyrt med mekanisk visp, termometer og tilbakestrømskondensator. Suspensjonen varmes ved 57±3 °C under omrøring til faststoffet er fullstendig opp-løst, og tilsettes med 70 ml demineralisert vann ved denne temperaturen i 30 minutter. Etter fullførelse av tilsetningen bringes temperaturen til 30 °C i 40 minutter og holdes ved denne verdien til fullstendig krystallisering, deretter senkes temperaturen ytterligere til 0 °C på 2 timer og holdes ved denne verdien i 6 timer. Suspensjonen filtreres deretter og faststoffet vaskes med 180 g demineralisert vann og tørkes under vakuum ved romtemperatur inntil konstant vekt, for derved å oppnå 52,7 g ren rifaximin y med vanninnhold på 1,5 %.

Formen y karakteriseres ved et pulverrøntgen-diffraktogram som viser betydelige topper ved diffraksjonsvinkler 26 på 5,0°; 7,1°; 8,4°.

Eksempel 3

Fremstilling av rifaximin a

62,2 gram tørket rå rifaximin og 163 ml etylalkohol lastes ved romtemperatur i en trehalset kolbe utstyrt med mekanisk visp, termometer og tilbakestrømskondensa-tor. Suspensjonen varmes ved 57±3 °C til faststoffet er fullstendig oppløst og deretter tilsettes 70 ml demineralisert vann ved denne temperaturen i løpet av 30 minutter. Etter fullførelse av tilsetningen bringes temperaturen til 30 °C i løpet av 40 minutter og holdes ved denne verdien til rikelig krystallisering. Temperaturen til suspensjonen bringes deretter til omtrent 40 °C og holdes ved denne verdien i 20 timer under omrøring; deretter reduseres temperaturen til 0 °C i løpet av 30 minutter og suspensjonen filtreres umiddelbart. Faststoffet vaskes med 180 ml demineralisert vann og tørkes under vakuum ved romtemperatur inntil konstant vekt, for derved å oppnå 51,9 g rifaximin form a med et vanninnhold lik 2,5 % og et pulver-røntgen-diffraktogram som viser topper ved vinkelverdiene 26 på 6,6°; 7,4°; 7,9°; 8,8°; 10,5°; 11,1°; 11,8°; 12,9°; 17,6°; 18,5°; 19,7°; 21,0°; 21,4°; 22,1°.

Eksempel 4

Fremstillin<g>av rifaximin a

89,2 gram rå rifaximin og 170 ml etylalkohol lastes ved romtemperatur i en trehalset kolbe utstyrt med mekanisk visp, termometer og tilbakestrømskondensator, deretter varmes suspensjonen ved 57±3 °C til faststoffet er fullstendig oppløst. Temperaturen bringes til 50 °C og deretter tilsettes 51,7 ml demineralisert vann ved denne temperaturen i løpet av 30 minutter. Etter fullførelse av tilsetningen bringes temperaturen til 30 °C på én time og suspensjonen holdes i 30 minutter

ved denne temperaturen og oppnår en rikelig krystallisering. Temperaturen til suspensjonen bringes til 40 °C og holdes ved denne verdien i 20 timer under omrøring og deretter ytterligere senket til 0 °C i løpet av 30 minutter etter hvilket suspensjonen umiddelbart filtreres. Faststoffet vaskes med 240 ml demineralisert vann og tørkes under vakuum ved 65 °C til konstant vekt for derved å oppnå 46,7 g rifaximin a med et vanninnhold lik 2,5 %.

Eksempel 5

Fremstilling av rifaximin a

Eksempel 3 gjentas, men øker til 50 °C temperaturen ved hvilken suspensjonen holdes og senkes til 7 timer tiden som suspensjonen holdes ved denne temperaturen. Det oppnådde produktet er likt det i eksempel 3.

Eksempel 6

Fremstilling av rifaximin B

Krystalliseringen av det tørkede rå rifaximinet utføres ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3. Tørking under vakuum ved romtemperatur overvåkes ved Karl Fischer og stanses når vanninnholdet når 5,0 %: 52,6 g rifaximin B oppnåskarakterisert vedet pulverrøntgen-diffraktogram som viser topper ved vinkelverdiene 29 på 5,4°; 6,4°; 7,0°; 7,8°; 9,0°; 10,4°; 13,1°, 14,4°; 17,1°; 17,9°; 18,3°; 20,9°.

Eksempel 7

Fremstilling av rifaximin a med utgangspunkt i ( starting fra) rifaximin v

5 gram rifaximin y suspenderes i en blanding av 13 ml etylalkohol og 5,6 ml vann og suspensjonen varmes ved 40 °C i løpet av 24 timer under omrøring i en 50 ml kolbe utstyrt med kondensator, termometer og mekanisk visp. Suspensjonen filtreres deretter og faststoffet vaskes med vann, tørkes deretter under vakuum ved romtemperatur til konstant vekt. 4 gram rifaximin oppnås som viser et pulver-røntgen-diffraktogram tilsvarende det med polymorf form a og et vanninnhold lik 2,6 %.

Eksempel 8

Fremstillin<g>av rifaximin v startende fra rifaximin a

15 gram rifaximin form a og 52,4 ml etylalkohol lastes i en 250 ml trehalset kolbe utstyrt med tilbakestrømskondensator, termometer og mekanisk visp; suspensjonen varmes under omrøring ved temperaturen 50 °C til faststoffet er fullstendig oppløst.

Den klare løsningen tilsettes med 22,5 ml vann på 30 minutter under omrøring, avkjøles til 30 °C og holdes ved denne temperaturen i 30 minutter. Den dannede suspensjonen avkjøles til 0 °C under sterk omrøring og holdes ved denne temperaturen i 6 timer. Etter dette tas deler av suspensjonen, filtreres, vaskes med demineralisert vann og tørkes under vakuum ved 30 °C til konstant vekt.

Det resulterende produktet, 3,7 g, viser et diffraktogram overensstemmende med det til formen y og et vanninnhold på 1,7 %.

Den gjenværende delen av suspensjonen holdes ved 0 °C i ytterligere 18 timer under sterk omrøring og filtreres deretter, vaskes med demineralisert vann og tørkes ved 30 °C under vakuum inntil konstant vekt. 9 gram produkt med et diffraktogram overensstemmende med til formen y og et vanninnhold lik 1,6 % oppnås.

Eksempel 9

Fremstillin<g>av rifaximin a startende fra rifaximin B

5 gram rifaximin B med et vanninnhold lik 5,0 % tørkes under vakuum ved +30 °C i løpet av 8 timer og oppnår 4,85 g rifaximin a med et vanninnhold lik 2,3 %.

Eksempel 10

Fremstillin<g>av rifaximin B startende fra rifaximin a

5 gram rifaximin a med et vanninnhold lik 2,5 % holdes i 40 timer i en atmosfære inneholdende en relativ fuktighet lik 56 % fremstilt ved hjelp av en mettet vandig løsning av kalsiumnitrattetrahydrat. 5,17 gram rifaximin B med et vanninnhold lik 5,9 % oppnås etter denne tiden.

Eksempel 11

Biotiloien<g>eli<g>het i hunder ved oral rute

Tolv 20-ukers renrasede Beagle hunn-hunder, med en vekt på mellom 5,0 og 7,5 kg, ble delt opp i tre grupper på fire.

Den første av disse tre gruppene ble behandlet med rifaximin a, den andre med rifaximin p og den tredje med rifaximin y i henhold til den følgende fremgangsmåten.

Hver hund mottok oralt 100 mg/kg av én av rifaximin polymorfer i gelatinkapsler og 2 ml blodprøver ble samlet fra halsblodåren av hvert dyr før administrasjon og 1, 2, 4, 6, 8 og 24 timer etter administrasjonen. Hver prøve ble overført til et heparini-sert rør og sentrifugert; plasmaet ble delt i 500 ul til alikvoter og frosset ved -20 °C.

Rifaximin inneholdt i plasmaet ble analysert ved hjelp av den godkjente LC-MS/MS-metoden og de følgende parameterene ble beregnet ifølge standard ikke-kategoriserte analyse: Cmax= maksimum plasmakonsentrasjon av rifaximin observert i plasmaet;

Tmax = tid ved hvilken Cmaxnås;

AUC = område under konsentreringstidskurven beregnet ved den lineære trapes-regelen.

Resultatene rapportert i tabell 1 viser tydelig hvordan rifaximinet y er mye mer absorbert, mer enn IO<2>ganger, med hensyn til rifaximin a og rifaximin p hvilket er praktisk talt ikke absorbert.

Eksempel 12

Iboende oppløsninastest

En prøve på 100 mg av hver rifaximin polymorf ble underkastet den iboende opp-løsningstesten utført som beskrevet i monografen 1087 på sidene 2512 - 2513 av USP (U.S. Pharmacopoeia) 27.

100 milligram rifaximinpolymorf ble lagt i en dyse og komprimert i 1 minutt under et trykk på 5 tonn ved hjelp av en stanse i en hydraulisk presse.

En kompaktert pellet ble dannet i dysen med en enkelt side av definert område eksponert på bunnen av dysen slik at fra 50 % til 75 % av den kompakterte pelleten kunne oppløse i et passende oppløsningsmedium.

Holderen inneholdende dysen ble montert på en laboratorieomrøringsanordning, nedsenket i et glasskår inneholdende et oppløsningsmedium og omrørt ved en rota-sjonshastighet på 100 rpm ved hjelp av omrøringsanordningen, mens temperaturen til oppløsningsmediet ble holdt ved 37± 0,5 °C. Oppløsningsmediet inneholdt i glasskåret besto av 1000 ml 0,1 M vandig fosfatbuffer pH 7,4 inneholdende 4,5 g natriumlaurylsulfat og ble holdt ved 37± 0,5 °C under hele forløpet av testen.

Prøver på 2 ml løsning ble tatt etter 15, 30, 45 og 60 minutter fra begynnelsen av oppløsningsprosedyren og analysert ved HPLC for mengden oppløst rifaximin.

Prøven inneholdende rifaximin a viste systematisk desintegrasjon av den kompakterte pelleten innen 10 minutter og nevnte fenomen var også til stede ved lavere konsentrasjoner (0,1 % og 0,3 %) av natriumlaurylsulfat og til og med i fravær av nevnte surfaktant, slik at verdien av dens iboende oppløsning ikke kunne beregnes.

Den iboende oppløsning av rifaximin y var omtrent ti ganger så mye som den til rifaximin p ved enhver tid, som kan konkluderes av de eksperimentelle resultatene vist i den følgende tabell 3.

Claims (20)

1. Polymorf a av rifaximin, karakterisert vedet vanninnhold lavere enn 4,5 %, foretrukket omfattende mellom 2,0 % og 3,0 %, og ved et pulverrøntgen-diffraktogram som viser topper ved verdier til diffraksjonsvinklene 28 på 6,6°; 7,4°; 7,9°; 8,8°;

10,5°; 11,1°; 11,8°; 12,9°; 17,6°; 18,5°; 19,7°; 21,0°; 21,4°; 22,1°.

2. Polymorf B av rifaximin, karakterisert vedet vanninnhold høyere enn 4,5 %, foretrukket omfattende mellom 5,0 % og 6,0 % og ved et pulverrøntgen-diffraktogram som viser topper ved verdier til diffraksjonsvinklene 29 på 5,4°; 6,4°; 7,0°; 7,8°;

9,0°; 10,4°; 13,1°, 14,4°; 17,1°; 17,9°; 18,3°; 20,9°.

3. Polymorf y av rifaximin, karakterisert vedet vanninnhold bestående mellom 1,0 % og 2,0 % og ved et pulverrøntgen-diffraktogram som viser en hovedsakelig amorf profil og få markante topper ved verdier av diffraksjonsvinkler 29 på 5,0°; 7,1°;

8,4°.

4. Fremgangsmåte for fremstillingen av rifaximiner a, B og y,karakterisert vedat en molar ekvivalent av rifamycin O rea-geres med et overskudd av 2-amino-4-metylpyridin, foretrukket fra 2,0 til 3,5 molare ekvivalenter, i en løsningsmiddelblanding bestående av vann og etylalkohol i volumetriske forhold mellom 1:1 og 2:1 i en tidsperiode på mellom 2 og 8 timer, ved en temperatur mellom 40 °C og 60 °C; reaksjonsblandingen behandles ved romtemperatur med et løsningsmiddel av askorbinsyre i en blanding av vann, etylalkohol og konsentrert vandig saltsyre, bringes deretter til pH 2,0 ved saltsyrekon-sentrert vandig løsning, suspensjonen filtreres, det resulterende faststoffet vaskes med den samme vann/etylalkohol oppløsningsblandingen som anvendt i den forrige reaksjonen, det resulterende rå rifaximinet renses ved oppløsning i etylalkohol ved en temperatur mellom 45 °C og 65 °C; presipitering ved tilsetning av vann, foretrukket i vektmengder mellom 15 % og 70 % til vektmengden av etylalkohol anvendt for oppløsningen; senking av temperaturen i suspensjonen til verdier mellom 50 °C og 0 °C under omrøring i en tidsperiode på mellom 4 og 36 timer, og til slutt filtrering av suspensjonen, å vaske det resulterende faststoffet med vann og tørke det under vakuum eller under betingelser med normal trykk, valgfritt i nærvær av en tørkeagens, ved en temperatur mellom romtemperatur og 105 °C, i en tidsperiode på mellom 2 og 72 timer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4 for fremstillingen av rifaximin a,karakterisert vedat, etter tilsetning avvann til den rå rifaximinetanolløsningen, senkes temperaturen til en verdi mellom 28 °C og 32 °C for å starte krystallisering, den resulterende suspensjonen holdes mellom 40 °C og 50 °C under omrøring i en periode på mellom 6 og 24 timer, avkjøles til 0 °C i løpet av en periode på mellom 15 minutter og én time, filtreres deretter, og det resulterende faststoffet tørkes til et vanninnhold lavere enn 4,5 %, foretrukket mellom 2,0 % og 3,0 %.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 for fremstillingen av rifaximin B,karakterisert vedat, etter tilsetning av vann til rårifaximi-netanolløsningen, senkes temperaturen til en verdi mellom 28 °C og 32 °C for å starte krystallisering, den resulterende suspensjonen holdes mellom 40 °C og 50 °C under omrøring i en periode på mellom 6 og 24 timer, avkjøles til 0 °C i løpet av en periode på mellom 15 minutter og én time, filtreres deretter, og det resulterende faststoffet tørkes til et vanninnhold høyere enn 4,5 %, foretrukket mellom 5,0 % og 6,0 %.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 4 for fremstillingen av rifaximin y,karakterisert vedat, etter tilsetning av vann til rårifaximi-netanolløsningen, senkes temperaturen til en verdi mellom 28 °C og 32 °C for å starte krystallisering, den resulterende suspensjonen avkjøles til omtrent 0 °C og holdes ved denne temperaturen, under omrøring, i en periode på mellom 6 og 24 timer, filtreres deretter, og det resulterende faststoffet tørkes til et vanninnhold mellom 1,0 % og 2,0 %.

8. Fremgangsmåte for fremstillingen av rifaximin a,karakterisert vedat rifaximin y suspenderes i en løsnings-middelblanding bestående av etylalkohol/vann i et 7:3 volumetrisk forhold, suspensjonen varmes til en temperatur mellom 38 °C og 50 °C og holdes ved denne temperaturen, under omrøring, i en periode på mellom 6 og 36 timer, suspensjonen filtreres, det resulterende faststoffet vaskes med vann og tørkes til et vanninnhold lavere enn 4,5 %, foretrukket mellom 2,0 % og 3,0 %.

9. Fremgangsmåte for fremstillingen av rifaximin B,karakterisert vedat rifaximin y suspenderes i en løsnings-middelblanding bestående av etylalkohol/vann i et 7:3 volumetrisk forhold, suspensjonen varmes til en temperatur mellom 38 °C og 50 °C og holdes ved denne temperaturen, under omrøring, i en tidsperiode på mellom 6 og 36 timer, suspensjonen filtreres, det resulterende faststoffet vaskes med vann og tørkes til et vanninnhold høyere enn 4,5 %, foretrukket mellom 5,0 % og 6,0 %.

10. Fremgangsmåte for fremstillingen av rifaximin y,karakterisert vedat rifaximin a eller B oppløses i etylalkohol ved en temperatur mellom 50 °C og 60 °C, demineralisert vann tilsettes til et etylalkohol/vann 7:3 volumetrisk forhold, løsningen avkjøles til 30 °C under sterk om-røring og den resulterende suspensjonen avkjøles til 0 °C og holdes ved denne temperaturen i en tidsperiode på mellom 6 og 24 timer, filtreres deretter og det resulterende faststoffet vaskes med vann og tørkes til et vanninnhold lavere enn 2,0 %.

11. Fremgangsmåte for fremstillingen av rifaximinkarakterisert vedat rifaximin a holdes i omgivelser med relative fuktighet høyere enn 50 % i en periode på mellom 12 og 48 timer.

12. Fremgangsmåte for fremstillingen av rifaximin a,karakterisert vedat rifaximin B tørkes under atmosfærisk trykk, eller under vakuum, eller i nærvær av en tørkeagens, ved en temperatur mellom romtemperaturen og 105 °C, i en periode på mellom 2 og 72 timer.

13. Anvendelse av rifaximin a i fremstillingen av medikamenter for oral anvendelse med antibiotisk aktivitet sammen med de vanlige eksipiensene som fortyn-nings-, bindings-, lubrikerende, desintegrerende, farge-, smaks- og søteagenser.

14. Anvendelse av rifaximin B i fremstillingen av medikamenter for den orale anvendelsen med antibiotisk aktivitet, sammen med konvensjonelle eksipienser.

15. Anvendelse av rifaximin y i fremstillingen av medikamenter for den orale anvendelse med antibiotisk aktivitet, sammen med konvensjonelle eksipienser.

16. Anvendelse ifølge kravene 13 til 15, karakterisert vedat fremstillingene for oral anvendelse velges fra belagte og ubelagte tabletter, harde og myke gelatinkapsler, sukkerbelagte piller, sugetabletter, kjeksplater, pelleter og pulvere i forseglet pakke.

17. Anvendelse av rifaximin a i fremstillingen av medikamenter med antibiotisk aktivitet for topisk anvendelse.

18. Anvendelse av rifaximin i fremstillingen av medikamenter med antibiotisk aktivitet for topisk anvendelse.

19. Anvendelse av rifaximin y i fremstillingen av medikamenter med antibiotisk aktivitet for topisk anvendelse.

20. Anvendelse ifølge kravene 17 til 19karakterisert vedat fremstillingene for den topiske anvendelsen velges fra salver, pomader, kremer, geler og lotioner.