AT250338B - Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierten Benzofuran-2-carbonsäuren und deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierten Benzofuran-2-carbonsäuren und deren SalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierten Benzofuran-2-carbonsäuren und deren Salzen
Den Gegenstand der Erfindung bildet ein Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierten Benzofuran-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel :
EMI1.1
worin R für einen basischen Rest der Formel :
-X- (CH2)n-N-Ym steht, in der X Sauerstoff oder eine Iminogruppe, die ausserdem unter Einbeziehung der Methylengruppen und des stickstoffhaltigen Restes einen Ring bilden kann, n Zahlenwerte von 1 bis 4 und m solche von 1 bis 2 bedeuten, Y entsprechend der Definition von m einen oder zwei niedere Alkylreste, die gegebenenfalls zu einem Ring geschlossen sind, darstellt, R eine Methylgruppe und Ra Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 - 4 C-Atomen, sowie einen gegebenenfalls durch Halogen, eine Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Dialkylamino-, Aralkylaminogruppe oder Alkylgruppe bis zu 3 C-Atomen sowie eine Trihalogenmethylgruppe substituierten Benzylrest bedeuten, sowie deren Salzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird in der Weise ausgeführt, dass eine substituierte Benzofuran-2-carbonsäure der allgemeinen Formel :
EMI1.2
in der R2 und Ra die angegebenen Bedeutungen haben oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben mit einer Base der Formel : HX- (CH . T . N.-. Ym, (HI) worin X, Y sowie m und n die angegebenen Bedeutungen haben, bei Temperaturen von 10 bis 1500 C umgesetzt wird.
Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein reaktionsfähiges Derivat einer substituierten Benzofurancarbonsäure der Formel II, z. B. das Säurechlorid, einerseits mit einem basischen Alkohol, dessen basisches Zentrum keinen aktiven Wasserstoff enthält, wenn X in Formel m Sauerstoff
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bedeutet, oder anderseits mit einem Diamin, dessen eines basisches Zentrum keinen aktiven Wasserstoff enthält, wenn X in Formel III für eine Iminogruppe steht, zur Reaktion gebracht. Die bei diesen Reaktionen freiwerdende Salzsäure wird durch das eingesetzte Amin gebunden, wodurch in vielen Fällen die Isolierung des basischen Derivates unmittelbar als Hydrochlorid möglich ist.
Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein niederer Alkylester, z. B. der Ät1Ìylester einer Benzofuran-2-carbonsäure der Formel II, mit einem Aminoalkohol umgeestert bzw. mit einem Diamin des vorhin beschriebenen Typs umgesetzt.
Diese Reaktionen verlaufen glatt und fast durchwegs mit Ausbeuten von 60 bis zo der Theorie. Die so erhaltenen basischen Derivate können anschliessend durch Behandeln mit Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
Für die Salzbildung kommen physiologisch unbedenkliche Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Glycerinsäure oder Gluconsäure in Betracht.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann in An- oder Abwesenheit von als Verdünnungsmittel wirkenden organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden.
Es ist zwar schon bekannt, basische Ester und deren Salze von substituierten Benzofurancarbonsäuren
EMI2.1
tische und Antihistamin-Eigenschaften haben soll.
MNDZHOYAN et al (Chemical Abstracts 53,7131 b [1959]) geben die Herstellung von Aminoestern einiger 5- (Alkoxymethyl)-benzofuran-2-carbonsäuren an, wobei die Salze der hergestellten Dialkyl-aminoalkylester auf ihre anästhetische und curare-ähnliche Wirkung geprüft werden, ohne dass jedoch Resultate dieser Prüfung angegeben sind.
In der USA-Patentschrift Nr. 2, 652,399 werden Ester von basischen Alkoholen sowie Thiolester und basische Amide von unsubstituierten und in 3-und 6-Stellung substituierten Benzofuran-2-carbonsäuren beschrieben. Irgendwelche Wirkungen oder Anwendungsmöglichkeiten dieser Produkte werden nicht angegeben.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen basischen Derivate leiten sich jedoch von solchen Benzofuran-2-carbonsäuren ab, die in 5-Stellung eine Hydroxylgruppe bzw. eine durch Ersatz des Wasserstoffes durch einen organischen Rest dargestellte Äthergruppe tragen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind als Kreislaufmittel, insbesondere als Coronardilatatoren wirksam ; ferner sind sie zentral und anästhetisch wirksam.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens, ohne es jedoch zu beschränken.
Beispiel l : 3-Methyl-5-methoxybenzofuran-2-carbonsäure-ss- (diäthylamino)-äthylester-hydro- chlorid.
8 g (0,039 Mole) 3-Methyl-5-methoxybenzofuran-2-carbonsäure werden durch 2stündiges Erhitzen auf 800 C mit 6,0 g Thionylchlorid und 1 ml Dimethylformamid in 120 ml absolutem Benzol in das Säurechlorid übergeführt und das eingesetzte Benzol sowie überschüssiges Thionylchlorid durch Abdestillieren - zuletzt im Vakuum - entfernt. Das Säurechlorid wird mit 160 ml absolutem Xylol verdünnt und in der Kälte 5,9 g (0,05 Mole) Diäthylaminoäthanol hinzugegeben. Man erhitzt 2 h unter Rückfluss und saugt nach dem Abkühlen auf 200 C das Hydrochlorid des basischen Esters ab. Die Umkristallisation aus Aceton liefert farblose Kristalle vom Fp. 181 - 1820 C. Ausbeute zirka 601o der Theorie.
Beispiel 2: 3-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-2-carbonsäure-γ-(dimethylamino)-propylester- - hydrochlorid.
Wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben, werden 16,5 g (0,0585 Mole) 3-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-2-carbonsäure mittels 11,9 g Thionylchlorid und 2 ml Dimethylformamid in 300 ml absolutem Benzol in das Säurechlorid überführt und gereinigt. Die Bildung des basischen Ester-hydrochlorids erfolgt ebenfalls analog Beispiel 1. Aus Äthanol umkristallisiert, erhält man in zirka 70% tiger Ausbeute das Ester-hydrochlorid vom Fp. 180 - 1810 C.
Beispiel3 :3-Methyl-5-methoxybenzofuran-2-carbonsäure-ss-(diäthylamino)-äthylamid.
Gemäss Beispiel 1 wird aus 8,0 g (0,039 Mole) 3-Methyl-5-methoxybenzofuran-2-carbonsäure das Säurechlorid hergestellt, mit etwas absolutem Benzol verdünnt und zu 300 ml einer benzolischen Lösung von 8,0 g (0,068 Mole) ss-Diäthylaminoäthylamin unter Eiskühlung gegeben. Nach 1stündigem Rühren bei 200 C giesst man auf Eis, extrahiert mit Benzol und kristallisiert das Rohprodukt aus Aceton um.
Fp. : 950 C. Ausbeute : zirka 65% der Theorie.
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Beispiel 4 : 3-Methyl-5-methoxybenzofuran-2-carbonsäure-y- (dimethylamino)-propylamid.
Die Darstellung erfolgt nach der Methode des Beispiels 3 aus 8,0 g (0,039 Mole) Carbonsäure über das Säurechlorid und 8,2 g (0,08 Mole) y-Dimethylaminopropylamin, jedoch mit dem Unterschied, dass man das Reaktionsgemisch vor der Aufarbeitung 4 h bei 200 C unter Rühren gelässt. Man kristallisiert aus Cyclohexan um und erhält zirka 75% der Theorie basisches Amid vom Fp. 75 - 760 C.
Beispiel 5 : 3-Methyl-methoxybenzofuran-2-carbonsäure-N-methylpiperazid.
In analoger Weise, wie unter Beispiel 4 beschrieben, lassen sich aus 8,0 g (0,039 Mole) Carbonsäure und 8,0 g (0,08 Mole) N-Methylpiperazin in zirka 75% figer Ausbeute aus Cyclohexan umkristallisiertes N-Methylpiperazid der Carbonsäure vom Fp. 82 - 830 C bereiten.
Beispiel 6 : 3-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-2-carbonsäure-y- (dimethylamino)-propylamid.
Wie im Beispiel 3 beschrieben, gibt man eine benzolische Lösung des Säurechlorids aus 15, 0 g (0, 0532 Mole) 3-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-2-carbonsäure zu zirka 150 ml einer 7, 0 g (0, 069 Mole) y-Dimethylaminopropylamin enthaltenden benzolischen Lösung und erhitzt anschliessend 3 hunter Rückfluss auf siedendem Wasserbad. Nach dem Erkalten wird mit verdünnter Salzsäure versetzt, die wässerige Schicht abgetrennt, mit Sodalösung alkalisch gemacht, mit Benzol extrahiert und mit Pottasche getrocknet. Beim Abdampfen des Benzols verbleibt ein Rückstand, der aus Cyclohexan umkristallisiert, das ba-
EMI3.1
drochlorid.
A) 8, 1 g (0,05 Mole) 3-Methyl-5-hydroxybenzofuran-2-carbonsäure werden analog Beispiel 1 über
EMI3.2
B) 12, 3 g (0,05 Mole) des nach Beispiel 2 hergestellten 3-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-2-carbon- säure-y- (dimethylamino)-propylesters werden in methanolischer Lösung mit 0,5 g Pd und Wasserstoff bei 200 C und Atmosphärendruck hydriert. Es werden zirka 750 ml Wasserstoff innerhalb etwa 1 h aufgenommen. Nach Filtration vom Katalysator und Einengen der Lösung versetzt man mit 150 ml Äther und fällt das Hydrochlorid des debenzylierten Esters durch Zugabe von methanolischer HCl. Aus Methanol umkri-
EMI3.3
drochlorid.
A) 8, 1 g (0,05 Mol) 3-Methyl-5-hydroxybenzofuran-2-carbonsäure und 6,2 g (0,06 Mol) y-Dimethylaminopropylamin werden entsprechend Beispiel 1 zur Reaktion gebracht, wobei das Amidhydrochlorid entsteht, welches durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Äthanol rein erhalten wird. Fp. : 217 - 2180 C.
B) 11,3 g (0,0308 Mol) des nach Beispiel 6 erhaltenen 3-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-2-carbon- säure-y- (dimethylamino)-propylamids werden in methanolischer Lösung mit 5, 0g 5% lger Palladiumkohle und Wasserstoff bei 200 C und Atmosphärendruck hydriert. Nach Abfiltrieren vom Katalysator und Einengen der Lösung versetzt man mit 150 ml Äther und fällt das Hydrochlorid der 5-Hydroxy-Verbindung durch Zugabe von methanolischer HCI. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Äthanol und ergibt zirka 75% der Theorie. Das Salz zeigt einen Fp. von 217 bis 2180 C. Der Mischschmelzpunkt mit dem nach A erhaltenen Produkt zeigt keine Depression.
Beispiel9 :3-Methyl-5n-butyloxy-benzofuran2-carbonsäure-ss-dimethyl-aminoäthylester-hydrochlorid.
4,0 g (0,015 Mol) 3 - Methyl-5n-butyloxy-benzofuran-2-carbonsäureäthylester werden mit 9,3 g (0, 105 Mol) ss-Dimethylaminoäthanol und katalytischen Mengen Natrium 4 h im Ölbad auf 1200 C erhitzt.
Nach dem Erkalten destilliert man vom überschüssigen Aminoalkohol im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in Benzol auf, wäscht dreimal mit Sodalösung und trocknet die Benzolschicht mit Pottasche.
Durch Einleiten von trockenem HC1 wird das Hydrochlorid des basischen Esters ausgefällt. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man 1, 7 g (33% der Theorie) des Ester-Hydrochlorids. Fp. 146 - 1470C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierten Benzofuran-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel : <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin Rl für einen basischen Rest der Formel : -X-(CH2)n-N- Ym steht, in der X Sauerstoff oder eine Iminogruppe, die ausserdem unter Einbeziehung der Methylengruppen und des stickstoffhaltigen Restes einen Ring bilden kann, n Zahlenwerte von 1 bis 4 und m solche von 1 bis 2 bedeuten, Y entsprechend der Definition von m einen oder zwei niedere Alkylreste, die gegebenen- EMI4.2 gruppe substituierten Benzylrest bedeuten, sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine substituierte Benzofuran-2-carbonsäure der allgemeinen Formel : EMI4.3 in der R und Rs die angegebenen Bedeutungen haben oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben mit einer Base der Formel :HX- (CH ) n. . : N. Ym, (HI) worin X, Y sowie m und n die angegebenen Bedeutungen haben, bei Temperaturen von 10 bis 1500 C umsetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls unmittelbar als Hydrochlorid isoliert oder durch Reaktion mit einer physiologisch unbedenklichen Säure, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Isäthionsäure, Glykolsäure, Glycerinsäure oder Gluconsäure, in ein Salz überführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT200364A AT250338B (de) | 1963-01-24 | 1963-01-24 | Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierten Benzofuran-2-carbonsäuren und deren Salzen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| AT200364A AT250338B (de) | 1963-01-24 | 1963-01-24 | Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierten Benzofuran-2-carbonsäuren und deren Salzen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| AT250338B true AT250338B (de) | 1966-11-10 |
Family
ID=3525725
Family Applications (1)
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| AT200364A AT250338B (de) | 1963-01-24 | 1963-01-24 | Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierten Benzofuran-2-carbonsäuren und deren Salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
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| AT (1) | AT250338B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0061800A1 (de) * | 1981-03-24 | 1982-10-06 | FISONS plc | Anti-SRS-A-Carbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Formulierungen, die jene enthalten |
-
1963
- 1963-01-24 AT AT200364A patent/AT250338B/de active
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0061800A1 (de) * | 1981-03-24 | 1982-10-06 | FISONS plc | Anti-SRS-A-Carbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Formulierungen, die jene enthalten |
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