AT330745B - Verfahren zur herstellung von neuen 4- aminophenoxy- oder 4- aminophenylthio- 3-amino-5-sulfamoyl-benzoesauren sowie deren niederalkylestern und salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   4-Aminophenoxy- oder   4-Aminophenyl-   thio-3-ammo-5-sul & noyl-benzoesäuren   der allgemeinen Formel 
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 Verbindungen   z. B.   durch Gelatine-Kapseln an Hunde, oder in der Form von wässerigen Lösungen oder Stärke-Suspensionen durch eine Magensonde an Ratten verabreicht. Die verwendete orale Dosis liegt in einem Bereich von ungefähr zwischen 0, 01 und 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise ungefähr 0, 1 und 10 mg/kg/Tag, insbesondere ungefähr 0, 5 und 5 mg/kg/Tag. Gleichzeitig können die Versuchstiere enteral oderparenteral verschiedene Salzladungen erhalten. Man kann   z. B.   verschiedene Mengen einer   0, 9%igen Natriumchloridlösung,     z.

   B.   100 ml an einen mittelgrossen Hund   (Spürhund),   subkutan verabreichen. Der Urin wird dann,   z. B. in   Invallen von 2 h, mit oder ohne Katheter, gesammelt und sein Volumen, Natrium-, Kalium- und Chloridgehalt bestimmt. Die erhaltenen Werte werden mit denjenigen der gleichen unbehandelten oder lediglich mit einer Natriumchloridlösung behandelten Tiere verglichen. Ausser ihrer Verwendung als Mittel gegen Ödeme, können die neuen Verbindungen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von andern wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen oder Präparaten,   z. B.   von solchen zur Behandlung der Hypertonie, eingesetzt werden. 



   Bevorzugte und für die oben genannte Verwendung besonders geeignete Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel 
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 worin R Alkyl oderAlkenyl mit 3 bis 7Kohlenstoffatomen, (3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, Phenyl, Tolyl, Anisyl, Halogenphenyl, Furyl oder   Thienyl)-methyl oder-äthyl,   oder Cinnamyl bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, und RI Wasserstoff oder Aminophenyl bedeutet, und ihre therapeutisch verwendbaren Ammonium-,   Alkalimetall- oder Säureadditionssalze.   



   Besonders wirksam sind Verbindungen der allgemeinen Formel   (la),   worin R Alkyl oder 2-Alkenyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl-methyl, Benzyl, Furfuryl oder Cinnamyl bedeutet, X für Sauerstoff oder vorzugsweise Schwefel steht, und RI Wasserstoff bedeutet, und ihre therapeutisch verwendbaren Ammonium-, Alkalimetall- oder Säureadditionssalze. 



   Besonders hervorzuheben sind die 4-   (4'-Amino-phenylmercapto)-3- (n- oder iso-butyl oder-cyclopro-   pylmethyl)-amino-5-sulfamoyl-benzoesäuren, welche an Ratten oder Hunden, bei einer oralen Verabreichung in einer Dosis von 0, 3 mg/kg/Tag, hervorragende diuretische,   natri-und chloriuretische Wirkun-   gen zeigen. 



   Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man eine Sulfamoylbenzoesäure der allgemeinen Formel 
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 worin   R, R , Rg   und R4 die obige Bedeutung haben, und Hal ein Halogen bedeutet, oder deren Niederalkylester oder Salz, mit einem Phenol oder Thiophenol der allgemeinen Formel   HN-Ph-XH, (Öl)    worin Ph und X die obige Bedeutung haben, oder dessen Alkalimetallsalz, umsetzt, und, gegebenenfalls, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder einen Niederalkylester oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder einen Niederalkylester   überführt,   und/oder, gegebenenfalls, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomeren oder Racemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht,

   erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet. 



   Die Phenole und Thiophenol H2   N-Ph-XH   des Verfahrens können vorzugsweise in Form ihrer Alkalimetallsalze, z. B. Natrium-oder Kaliumsalze verwendet werden. Das Halogen Hal steht in den Ausgangs- 

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 stoffen der Formel   (H)   vorzugsweise für Fluor, aber auch für Chlor, Brom oder Jod. 



   Die   erfindungsgemäss erhältlichen   Verbindungen können in bekannter Weise ineinander übergeführt wer- 
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B. durchAlkoholysierungsmitteln, hydrolysieren oder   umestern.   



   Die neuen Verbindungen können je nach Reaktionsbedingungen, unter welchen das Verfahren ausgeführt wird, in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden ; diese Salze werden ebenfalls vom Umfang der Erfindung   umfasst.   Es sind dies insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze, wie diejenigen von freien Säuren mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-,   z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze,   oder Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen,   z. B.   solchen der Formel   R-NH-R ;   geeignete Amine sind z. B.

   Mono-, Dioder Triniederalkylamine, Mono-,   Di- oder Tricycloalkylaniine,   Mono-,   Di-oder Tricycloalkyl-iederalkyh   amine, Mono-,   Di- oder   Triaralkylamine, gemischte Amine oder tertiäre Stickstoffbasen aromatischen Charakters, wie Pyridin, Collidin oder Lutidin.

   Erhaltene Verbindungen mit basischen Gruppen können auch Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, wie 
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 nylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-,   Salicyl-,   4-Aminosalicyl-, Embon-, Nikotin-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-,   Halogenbenzolsulfon-,   Toluol- sulfon-,   Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure,   sowie Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin oder Ascor- binsäure. 



   Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter   freien Verbindungen und Salzen sinn-und zweckgemäss   ge- gebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen. 



   Im Verfahren der Erfindung werden vorteilhafterweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den im vorstehenden als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt und sie können in bekannter Weise, vorzugsweise gemäss J. Med. Chem, Bd. 13   [1970],   S. 1071, No. 6 hergestellt werden. In diesem Artikel sind auch verschiedene, zur Herstellung der oben genannte Zwischenprodukte geeignete Methoden publiziert. 



   Ausgangsstoffe und Endprodukte, welche Isomerengemische sind, können nach bekannten Methoden,   z. B.   durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Razemische Produkte können in die optischen Antipoden,   z. B.   bei Trennung ihrer diastereoisomeren Salze,   z. B.   durch fraktionierte Kristallisation   derd-oderl-Taitrate, d-a- (Phenyloderl-     Naphthyl)-äthylamin-oder 1-Cinchonidin-Salze, getrennt werden.    



   Die oben genannten Reaktionen werden nach bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren,   Kondensations- oder   Neutralisationsmitteln und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt. 



   Die pharmakologisch verwendbaren neuen Verbindungen können   z. B.   zur Herstellung von pharmazeuti-   schen   Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwen-   det man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B.    



  Laktose, Dextrose, Rohzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln,   z. B.   



  Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Poly- äthylenglykol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethyleellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure. oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen 
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 des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.

   Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise,   z. B.   mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von 0, 1 bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50% des Aktivstoffes. 



   Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden 

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Claims (1)

1. EMI4.2 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 l :kyl-niederalkyloder Cycloalkenyl-niederalkyl mit 3 bis 7 Ringgliedern, H-Ph-Niederalkyl, H-Ph-Niederal- kenyl, Hc-Niederalkyl oder Hc-Niederalkenyl steht, in welchen Ph die oben angegebene Bedeutung hat und Hc gegebenenfalls durch eine oder zwei Niederalkylgruppen substituiertes Pyridyl, Furyl oder Thienyl be- deutet, R2 für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl steht, Rg Wasserstoff oder Nie- deralkyl bedeutet, R4 für Wasserstoff, Niederalkyl oder Ph-NH2 steht, worin Ph die oben angegebene Be- EMI5.2 und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, sowie deren Niederalkylestern und Salzen, dadurch gekenn- zeichnet,

   dass man eine Sulfamoylbenzoesäure der allgemeinen Formel EMI5.3 worin , R , Rg und R4 die obige Bedeutung haben, und Hal ein Halogen bedeutet, oder deren Niederalkylester oder Salz, mit einem Phenol oder Thiophenol der allgemeinen Formel HzN-Ph-XH, (m) worin Ph und X die obige Bedeutung haben, oder dessen Alkalimetallsalz, umsetzt, und, gegebenenfalls eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder einen Niederalkylester oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder einen Niederalkylester überfuhrt, und/oder, gegebenenfalls, ein erhaltenes Gemisch vonisomeren oderRacematen in die einzelnenIsomeren oder Racemate auftrennt, und"úder, wenn erwünscht, erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Aus gangs stoffe der Formel (II), worin Hal für Fluor steht, einsetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel (II) mit einem Natrium- oder Kaliumsalz eines Phenols oder Thiophenols der Formel (M) umsetzt. EMI5.4 EMI5.5 EMI5.6 nyl, Tolyl, Anisyl, Halogenphenyl, Furyl oder Thienyl)-methyl oder-äthyl, oder Cinnamyl, RI Wasserstoff oder Aminophenyl bedeuten, und Hal für Halogen steht, oder deren Niederalkylester oder Salz, mit einem Phenol oder Thiophenol der allgemeinen Formel EMI5.7 worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, oder dessen Alkalimetallsalz umsetzt.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der imAnspruch 4 gezeigten Formeln (Ha) und (nia), oder ihre dort genannten De- <Desc/Clms Page number 6> rivate, worin R Alkyl oder 2-Alkenyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl-methyl, Benzyl, Furfuryl oder Cinnamyl bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, RI Wasserstoff bedeutet, und Hal für ein Halogen steht, einsetzt.

   6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, d adurch ge kennz e 1 ohnet, dass man 4-Amino thiophenol mit 3- (n- oder iso-Butyl oder-Cyclopropylmethyl)-amino-4-halogen-5-sulfamoyl-benzoesa. ure bzw. deren im Anspruch 1 genannten Derivaten umsetzt.

   7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 4-Aminophenoxy- oder 4-Aminophenylthio-3amino-5-sulfamoyl-benzoesäuren der allgemeinen Formel EMI6.1 worin Ru alkyl oder 2-Alkenyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl-methyl, Benzyl oder Furfuryl bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, sowie deren Niederalkylestern und Salzen, dadurch ge- kennzeichnet, dassmaneineSulfamoylbenzoesäurederallgemeinenFormel EMI6.2 worin R 0 die obige Bedeutung hat und Hal ein Halogen bedeutet, oder deren Niederalkylester oder Salz, mit einem Phenol oder Thiophenol der allgemeinen Formel EMI6.3 worin X die obige Bedeutung hat, oder dessen Alkalimetallsalz, umsetzt, und gegebenenfalls,

   eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder einen Niederalkylester oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder einen Niederalkylester überführt, und/oder, gegebenenfalls, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomeren oder Racemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.

   8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel (lIb), worin Hal für Fluor steht, einsetzt.

   9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Sulfamoylbenzoesäure der Formel (nb) mit einem Natrium- oder Kaliumsalz eines Phenols oder Thiophenols der Formel (IIIa) umsetzt. EMI6.4