AT395075B - METHOD AND DEVICE FOR QUANTITATIVE DETERMINATION OF ELEMENTS AND SUBSTANCES IN AQUEOUS SOLUTIONS - Google Patents
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Abstract
Description
AT 395 075 BAT 395 075 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur quantitativen Bestimmung von Elementen und Substanzen in wäßrigen Lösungen, deren Atomkerne ein magnetisches Moment aufweisen, mittels Nuclear-Magnetic-Resonanz-Spektroskopie, bei der die angeregten Atomkerne in Abhängigkeit von den Relaxationszeiten und Repetitionszeiten der untersuchten Elemente und Substanzen und von der Dauer des Sende-Empfangsverlaufes einer hochfrequenten Sende-Empfangsspule der NMR-Spektroskopien ermittelt werden, sowie eine Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens.The invention relates to a method for the quantitative determination of elements and substances in aqueous solutions, the atomic nuclei of which have a magnetic moment, by means of nuclear magnetic resonance spectroscopy, in which the excited atomic nuclei as a function of the relaxation times and repetition times of the examined elements and substances and the duration of the transmission-reception curve of a high-frequency transmission-reception coil of the NMR spectroscopy can be determined, and a device for carrying out this method.
Bei der Bestimmung der Konzentration der wichtigsten Blut- und Gewebeparameter (Na, CI, K, Mg, Ca, anorganischePhosphate, Kreatinphosphate, Adenosintriphosphate, Zuckeiphosphate, Fettbestandteile, freieGlucose, Glucoseverbindungen, Gewebewasser u. a.) erweist sich die Ermittlung der Konzentration der freien Glucose und der freien Fettsäuren im Hinblick auf die zeitliche Erkennung, richtige Behandlung und Überwachung von Diabetes melitus, von besonders großer Bedeutung.When determining the concentration of the most important blood and tissue parameters (Na, CI, K, Mg, Ca, inorganic phosphates, creatine phosphates, adenosine triphosphates, sugar phosphates, fat components, free glucose, glucose compounds, tissue water, etc.), the concentration of the free glucose and the free fatty acids with regard to the time detection, correct treatment and monitoring of diabetes melitus, of particular importance.
Das physikalische Prinzip der NMR-Spektroskopie ist bekannt Wenn Atomkerne mit einem magnetischen Moment einem starken Magnetfeld ausgesetzt werden, richten sich die Atomkerne in Richtung des konstanten Magnetfeldes. Bestrahltman jetzt die Kerne mit einer Radiowelle bestimmter Frequenz, dann senden die Kerne nach Ausschalten der Radiowelle ein Signal aus, das in der Frequenz mit der ausgestrahlten Radiowelle, und in der Intensität mit der Anzahl der angeregten Kerne, übereinstimmt.The physical principle of NMR spectroscopy is known. When atomic nuclei are exposed to a strong magnetic field with a magnetic moment, the atomic nuclei are directed towards the constant magnetic field. If the cores are now irradiated with a radio wave of a certain frequency, after switching off the radio wave the cores emit a signal which corresponds in frequency to the radio wave emitted and in intensity to the number of excited cores.
In der US-PS 4 319190 ist eine Methode zur NMR-Spektroskopie beschrieben, die auf der Überlagerung von Magnetfeldern beruht.US Pat. No. 4,319,190 describes a method for NMR spectroscopy which is based on the superimposition of magnetic fields.
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren der eingangs zitierten Art zu schaffen, daß auf einem einfachen apparativen Konzept beruht und eine höhere Empfindlichkeit als die herkömmlichen Methoden aufweist. Ferner soll die Vorrichtung nicht nur stationär einsetzbar sein, sondern auch hinreichend klein und leicht, um transportabel zu sein.The object of the invention is to provide a method of the type cited at the outset which is based on a simple apparatus concept and has a higher sensitivity than the conventional methods. Furthermore, the device should not only be used stationary, but also sufficiently small and light to be portable.
Die Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der angeregten Atomkerne durch die Strömungsverhältnisse im untersuchten Meßbereich, der aus einem definierten beweglichen, flüssigen Anteil und stehenden, flüssigen Anteil besteht, ermittelt wird, wobei aus den Anteilen bei verschiedenen Strömungszuständen die Konzentration der beweglichen flüssigen Elemente und stehenden flüssigen Elemente bestimmt wird.The invention is characterized in that the proportion of the excited atomic nuclei is determined by the flow conditions in the measuring range under investigation, which consists of a defined movable, liquid part and a standing, liquid part, the concentration of the movable liquid elements from the parts in different flow states and standing liquid elements is determined.
Mit der Erfindung ist es erstmals möglich, ein hochempfindliches, schnelles, nicht invasives und reproduzierbares Verfahren zur quantitativen Bestimmung von biologischen Substanzen und Elementen auch in sehr kleinen Konzentrationen aufgrund der chemischenElemente und chemischen Zusammensetzung (chemische Verschiebung) zu schaffen. Sowohl im intracellulären Raum der Gewebe, als auch im extracellulären Raum (Blut-Plasma und Interstitial-Flüssigkeit), können in Gegenwart von anderen Substanzen die gewünschten Substanzen quantitativ bestimmt werden.With the invention it is possible for the first time to create a highly sensitive, fast, non-invasive and reproducible method for the quantitative determination of biological substances and elements even in very small concentrations due to the chemical elements and chemical composition (chemical shift). Both in the intracellular space of the tissues and in the extracellular space (blood plasma and interstitial fluid), the desired substances can be determined quantitatively in the presence of other substances.
Die Meßmethode ist erfindungsgemäß für Messungen am lebenden Organismus und für Messungen im Vitro geeignetAccording to the invention, the measurement method is suitable for measurements on the living organism and for measurements in vitro
Nach einer besonderen Ausgestaltung der Erfindung werden die Nuclear-Magnetic-Resonanz (NMR) Spektren einerseits bei maximaler Blutströmung, am Anfang der steigenden Flanke des Blutstrompulses und andererseits im stationären Zustand des Blutstrompulses aufgenommen und aus der Differenz der zwei Spektren wird die Konzentration der beweglichen und stationären Elemente ermitteltAccording to a special embodiment of the invention, the nuclear magnetic resonance (NMR) spectra are recorded on the one hand at maximum blood flow, at the beginning of the rising flank of the blood flow pulse and on the other hand in the steady state of the blood flow pulse and the difference between the two spectra is used to determine the concentration of the mobile and stationary elements determined
Dadurch ist es möglich, die Konzentration von einzelnen Elementen und Substanzen im Blut eindeutig zu bestimmen.This makes it possible to clearly determine the concentration of individual elements and substances in the blood.
Die Dauer des Radioimpulses (Sendezeit) kann man, für die zwei Fälle gleich, oder unterschiedlich einstellen. Die Dauer der Relaxationszeit welche der Dauer der Rückkehr der Atomkerne aus dem angeregten Zustand in den Gleichgewichtszustand entspricht und die vom Bindungszustand der Atome abhängt die unmittelbar nach dem Radioimpuls folgt ist für die Messung bei maximaler Blutströmung theoretisch unbegrenzt da man nur den Beitrag der Intracellulären- und Interstitialflüssigkeit mißt. Bei der Messung im stationären Zustand, wo man die gesamte Körperflüssigkeituntersucht istdieRelaxationszeitvon der Dauer der stehenden Welle(keinearterielleBlutströmung) abhängig. Die Dauer der stehenden Welle, die nach der Incisur beginnt und die durch den Schluß der Aortenklappen entsteht, und eine kleine negative Druckschwankung im absteigenden Teil der Pulskurve darstellt und kurz vor der steigenden Flanke durch die Systole endet ist von der Herzfrequenz bestimmt und liegt zwischen 0,35 bis 0,45 Sekunden je nach der Herzrate (60 bis 80 Schläge/Minute). Je niedriger die Herzfrequenz ist, desto länger wird die Dauer der stehenden Welle sein. Für Relaxationszeiten größer als 0,1 Sekunden muß man, um keinereduzierte Signalintensitäten im resultierenden Spektrum zu erhalten, mit einer Repetitionszeit welche die Zeit zwischen zwei NMR-Spektroskopien ist die mindestens 3 mal so groß wie die Relaxationszeit ist, rechnen.The duration of the radio pulse (transmission time) can be set the same or different for the two cases. The duration of the relaxation time, which corresponds to the duration of the return of the atomic nuclei from the excited state to the equilibrium state and which depends on the binding state of the atoms, which follows immediately after the radio pulse, is theoretically unlimited for the measurement at maximum blood flow, since only the contribution of the intracellular and Interstitial fluid measures. When measuring in a steady state, where all body fluid is examined, the relaxation time depends on the duration of the standing wave (no arterial blood flow). The duration of the standing wave, which begins after the incisure and arises from the closure of the aortic valves, and represents a small negative pressure fluctuation in the descending part of the pulse curve and ending shortly before the rising flank through the systole is determined by the heart rate and lies between 0 , 35 to 0.45 seconds depending on the heart rate (60 to 80 beats / minute). The lower the heart rate, the longer the standing wave will be. For relaxation times greater than 0.1 seconds, in order not to obtain reduced signal intensities in the resulting spectrum, a repetition time which is the time between two NMR spectroscopies and which is at least 3 times as long as the relaxation time must be expected.
In diesem Fall wird der nächste Sendeimpuls erst nach einer Pulsperiode stattfinden und dadurch eine Repetitionszeithaben, die wenigstens 3 mal so lang dauert, als dieRelaxationszeit Für noch längere Relaxationszeiten kann man auch nach 2 oder mehreren Pulsperioden den Meßvorgang wiederholen (Sende-Empfang). -2-In this case, the next transmission pulse will only take place after a pulse period and thus have a repetition time that lasts at least 3 times as long as the relaxation time. For even longer relaxation times, the measurement process can also be repeated after 2 or more pulse periods (transmission reception). -2-
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Es ist auch eine weitere Ausgestaltung der Erfindung, daß bei kurzen Repetitionszeiten mehrere NMR-Spektren während einer Pulsperiode aufgenommen werden, während bei längeren Repetitionszeiten nach zwei oder mehreren Pulsperioden der Meßvorgang wiederholt wird, wobei die Messungen abwechselnd bei maximaler und minimaler Blutströmungsgeschwindigkeit durchgeführt werden.It is also a further embodiment of the invention that, with short repetition times, several NMR spectra are recorded during one pulse period, while with longer repetition times the measurement process is repeated after two or more pulse periods, the measurements being carried out alternately at maximum and minimum blood flow rates.
Die Empfindlichkeit der NMR-Spektroskopie kann durch die Vergrößerung der Besetzungszahldifferenz des Energieniveaus verbessert werden, welches durch Vergrößerung der äußeren Magnetfeldstärke erreicht werden kann. h E-g-B0 2 wo: E - Energiedifferenz g - gyromagnetisches Verhältnis (kemspezifische Konstante)The sensitivity of NMR spectroscopy can be improved by increasing the population number difference of the energy level, which can be achieved by increasing the external magnetic field strength. h E-g-B0 2 where: E - energy difference g - gyromagnetic ratio (core-specific constant)
Bq - Magnetfeldstärke h - Plancksches WirkungsquantumBq - magnetic field strength h - Planck's quantum of action
Die Erhöhung der Magnetfeldstärke bei Ganzkörpermeßsystemen ist durch die begrenzte Eindringtiefe der Radiofrequenzen, durch die Zunahme des Körperwiderstandes im Inneren mit der Frequenz (Haut- oder Skineffekt) im biologischen Material beschränkt (10 MHz etwa 25 cm und 100 MHz etwa 8 cm).The increase in magnetic field strength in whole-body measurement systems is limited by the limited penetration depth of the radio frequencies, by the increase in body resistance inside with the frequency (skin or skin effect) in the biological material (10 MHz about 25 cm and 100 MHz about 8 cm).
Durch das erfindungsgemäße Verfahren ist bei derUntersuchung am menschlichen Finger nur eine Eindringtiefe von 1 cm bis 1,2cm notwendig und daher sind viel höhere Radiofrequenzen möglich, als bei zur Zeit angewandten Spektrometern.With the method according to the invention, only a penetration depth of 1 cm to 1.2 cm is necessary for the examination on the human finger and therefore much higher radio frequencies are possible than with currently used spectrometers.
Aus derLarmor-Beziehung: 1 fo=s—B0 2 wo: fQ - Resonanzfrequenz folgt, daß die Größe der Resonanzfrequenz nur von der Feldstärke abhängt. Die Grenzen sind dabei durch den technischen Aufwand und die biologische Belastung festgelegt.From the Larmor relationship: 1 fo = s — B0 2 where: fQ - resonance frequency it follows that the size of the resonance frequency depends only on the field strength. The limits are determined by the technical effort and the biological load.
Die Resonanzfrequenzen der Atomkerne liegen bei Magnetfeldstärken von 0,1 bis 12 Tesla zwischen 1 und 500 MHz.The resonance frequencies of the atomic nuclei are between 1 and 500 MHz at magnetic field strengths of 0.1 to 12 Tesla.
Außer der Verbesserung der Empfindlichkeit durch die Erhöhung der Feldstärke, muß das erzeugte Feld im Meßbereich eine Magnetfeldhomogenität in der Größenordnung ναι 10*^ und noch besser aufweisen. Diese Anforderungen an den Magneten im interessierten Bereich, wird durch die minimalen Abmessungen des untersuchten Meßvolumens gewährleistet, welches einigen Hunderten mm^ für Messungen an verschiedenen Gliedern des Fingers und für Messungen über den ganzen Finger einigen cm^ entsprichtIn addition to improving the sensitivity by increasing the field strength, the field generated must have a magnetic field homogeneity in the order of magnitude ναι 10 * ^ and even better. These requirements for the magnet in the area of interest are guaranteed by the minimal dimensions of the measuring volume examined, which corresponds to a few hundred mm ^ for measurements on different limbs of the finger and a few cm ^ for measurements over the entire finger
Weiters ist es Aufgabe der Erfindung eine Konstruktion eines hochempfindlichen NMR-Spektrometers mit einem hochempfindlichen Pulsaufnehmer oder Flowmeter zu schaffen.Furthermore, it is an object of the invention to provide a construction of a highly sensitive NMR spectrometer with a highly sensitive pulse sensor or flow meter.
Zur Durchführung des Verfahrens wird eine Vorrichtung mit einer Sende-Empfangsspule vorgeschlagen, die entsprechend einer Weiterbildung da Erfindung dadurch gekennzeichnet ist daß die Sende-Empfangsspule einen vorbestimmten Durchmesser aufweist, sodaß sie einen Bereich oder einen ganzen menschlichen Finger bei da Messung umschließt und wobei die Blutströmungsverhältnisse mit einem mit da Vorrichtung in Verbindung stehenden Pulsaufnehmer erfaßbar sind. Für die Erzeugung des statischen Magnetfeldes kann man Eisenkemmagnete (Homogenität wird von technologischen Faktoren bestimmt, wie niedriger Streufakta, wodurch große Feldstärken möglich sind und geringe Beeinflussung der Umgebung durch das Magnetfeld) verwenden, oda Widerstands-Luftspulmagneten, die aus zwei Spulenpaaren miteiner gemeinsamen Achse(sehrguteHomogenität,niedrigeFeldstärke möglich,großer Streufaktor, starke Beeinflussung der Umgebung durch das statische Magnetfeld) bestehen, oder auch supraleitende Luftspulmagnete benützen. Für die Erhöhung der Homogenität kann man Gradientenspulen für Modulation des statischen Feldes benützen. Für die Messung am menschlichen Finger braucht man etwa 2,5 cm bis etwa 4 cm je nach Fingerdurchmesser und -3-To carry out the method, a device with a transmission / reception coil is proposed which, according to a further development of the invention, is characterized in that the transmission / reception coil has a predetermined diameter so that it encloses an area or an entire human finger during the measurement and the blood flow conditions can be detected with a pulse transducer connected to the device. For the generation of the static magnetic field one can use iron clamp magnets (homogeneity is determined by technological factors, such as low scattering factor, which enables large field strengths and little influence on the environment by the magnetic field), or resistance air coil magnets, which consist of two coil pairs with a common axis ( very good homogeneity, low field strength possible, large scattering factor, strong influence of the environment by the static magnetic field), or use superconducting air coil magnets. Gradient coils for modulating the static field can be used to increase the homogeneity. For the measurement on the human finger you need about 2.5 cm to about 4 cm depending on the finger diameter and -3-
AT 395 075 B eine nützliche Fläche des statischen Magnetfeldes die, dem untersuchten Fingerbereich entspricht, zwischen ungefähr 0,25 cm^ und 25 cm^.AT 395 075 B a useful area of the static magnetic field, which corresponds to the examined finger area, between approximately 0.25 cm ^ and 25 cm ^.
Ein anderer Vorteil der minimalen Meßanordnung besteht in der Möglichkeit der direkten Abschirmung der Meßstelle gegen Radiofrequenzstörungen mittels Kupferblech oder geschlossener Abschirmkäfige aus radiofrequenzdämpfendem Material (Metallgitter).Another advantage of the minimal measuring arrangement is the possibility of direct shielding of the measuring point against radio frequency interference by means of copper sheet or closed shielding cages made of radio frequency damping material (metal grid).
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung ist an den Enden der Sende-Empfangsspule ein Befestigungsmittel für den Finger angeordnet. Dadurch werden Fehler der Messungen vermieden.According to a further feature of the invention, a fastening means for the finger is arranged at the ends of the transceiver coil. This avoids errors in the measurements.
Durch einen elastischen Gummiring kann man beim untersuchten Finger die Blutversorgung unterbrechen und dadurch die zeitlichen Veränderungen der verschiedenen Elemente untersuchen, sowohl in der Zeitspanne, wenn kein Blut fließt, als auch nach der Abnahme des Gummiringes.An elastic rubber ring can be used to interrupt the blood supply to the examined finger and thereby examine the changes in time of the various elements, both in the period when no blood is flowing and after the rubber ring has been removed.
Die Funktion des Gummiringes kann auch durch den ersten verstellbaren Unterstützungsring erreicht werden.The function of the rubber ring can also be achieved by the first adjustable support ring.
Die Unterbrechung des Blutstromes wird mittels Pulsaufnehmer kontrolliert.The interruption of the blood flow is controlled by means of a pulse sensor.
Bei längeren Relaxationszeiten als einer Pulsperiode sollte die Längenabmessung der Sendespule größer als die der Empfangsspule sein. Für die Aufnahme der Blutströmungsverhältnisse und des NMR-Spektrums vom gleichen Finger kann ein verstellbarer Pulsaufnehmer vorgesehen werden, wodurch eine optimale Anpassung der Vorrichtung an Kinder-, Frauen- und Männerfinger erreicht wird.With relaxation times longer than a pulse period, the length dimension of the transmitter coil should be larger than that of the receiver coil. An adjustable pulse recorder can be provided for recording the blood flow conditions and the NMR spectrum from the same finger, as a result of which the device is optimally adapted to children's, women's and men's fingers.
Das NMR-Spektrometer kann auch mit einer Regel- und/oder Dosiereinrichtung verbunden werden, die Medikamente in löslicher Form abgibt. Dadurch ist gewährleistet, daß immer die richtige Medikamentenmenge dem Körper zugeführt wird.The NMR spectrometer can also be connected to a control and / or dosing device which delivers medication in a soluble form. This ensures that the correct amount of medication is always supplied to the body.
Weiters ist es günstig, das NMR-Spektrometer mit einem Rechner zu verbinden, der die Reihenfolge der zu untersuchenden Elemente in Abhängigkeit von den Meßwerten der bereits untersuchten Elemente festlegt. Mit diesem Rechner können dann die Meßwerte von verschiedenen Elementen verknüpft werden, wodurch eine Diagnose von Fehlfunktionen im menschlichen Körper gestellt werden kann.Furthermore, it is favorable to connect the NMR spectrometer to a computer which determines the sequence of the elements to be examined as a function of the measured values of the elements already examined. The measured values of various elements can then be linked with this computer, whereby a diagnosis of malfunctions in the human body can be made.
DerPulsaufnehmer, sowiedie Sende-Empfangsspule könnten auch mit einer Dosiereinrichtung im menschlichen Körper implantiert werden, wobei die Erzeugung des statischen Feldes außerhalb oder innerhalb des menschlichen Körpers erfolgt und wodurch eine Ortsungebundenheit des Patienten gegeben istThe pulse pickup as well as the transceiver coil could also be implanted with a dosing device in the human body, the generation of the static field taking place outside or inside the human body and thereby giving the patient a freedom of location
Zusätzlich ist es durch eine kleine Meßanordnung möglich, die Beeinflussung der Umgebung durch das statische Magnetfeld auf ein Minimum zu reduzieren. Selbstverständlich ist es auch möglich den Magnet, die Sende-Empfangsspule, das Blutströmungsaufnahmegerät, die Datenverarbeitung und Datendarstellung kompakt in einem einzigen Gehäuse unterzubringen.In addition, a small measuring arrangement makes it possible to reduce the influence of the static magnetic field on the environment to a minimum. Of course, it is also possible to compactly house the magnet, the transmitter / receiver coil, the blood flow recording device, the data processing and data display in a single housing.
Die NMR-Spektren von biologischen Untersuchungen zeigen ausschließlich Signale von leicht beweglichen und kleinen Molekülen.The NMR spectra of biological examinations only show signals from easily movable and small molecules.
Die NMR-Signale von Feststoffen oder großen Molekülen (Knochengewebe, Enzymen, Proteinen, Membranen, usw.) werden nicht aufgenommen.The NMR signals from solids or large molecules (bone tissue, enzymes, proteins, membranes, etc.) are not recorded.
Daraus ergibt sich die Möglichkeit differenzierter Untersuchungen der Komponenten der intracellulären Flüssigkeit und der extracellulären Flüssigkeit (Blutplasma und Interstitialflüssigkeit) durchzuführen. Mit Hilfe eines hochempfindlichen Aufnehmers wird entweder von dem gleichen Finger von dem man das NMR-Spektrum aufnimm t, oder von einem anderen Finger die S trömungsveränderung, oder diePulskurven (S trompuls) aufgenommen u. zw. mit einem Ultraschall-Flowmeter oder einem Doppler-Howmeter mit photoelektrischem Wandler. Es wird bevorzugt, die Pulsaufnehmer oder die Flowmeter vor dem QRS-Komplex der ein Teilabschnitt einer EKG-Periode ist, für die bessere und genauere Einstellung des Synchronisationssignals durch die direkte Messung des gewünschten Parameters (Blutströmung) in unmittelbare Nähe des NMR-Spektrometers zu bringen. Die Steuerung der Sende-Empfangsspule des NMR-Spektrometers wird von den Blutströmungsverhältnissen gewährleistet.This results in the possibility of carrying out differentiated investigations of the components of the intracellular fluid and the extracellular fluid (blood plasma and interstitial fluid). With the help of a highly sensitive transducer, either the same finger from which the NMR spectrum is recorded or the flow change from another finger, or the pulse curves (S trompulse) are recorded u. with an ultrasonic flow meter or a Doppler how meter with a photoelectric converter. It is preferred to bring the pulse transducers or the flow meters in front of the QRS complex, which is a section of an EKG period, for better and more precise adjustment of the synchronization signal by direct measurement of the desired parameter (blood flow) in the immediate vicinity of the NMR spectrometer . The control of the transmitting and receiving coil of the NMR spectrometer is ensured by the blood flow conditions.
Das NMR-Signal kann während einer Pulsperiode zweimal aufgenommen werden. Für Repetitionszeiten im ms-Bereich und noch für kürzere Abfolgen können auch mehrere NMR-Spektren während einer Pulsperiode aufgenommen werden.The NMR signal can be recorded twice during a pulse period. For repetition times in the ms range and for even shorter sequences, several NMR spectra can also be recorded during a pulse period.
Messung 1: Während der maximalen Blutströmung, so daß das bewegte Volumselement des Blutes bei dem NMR-Spektrum keinen Beitrag bringt, während das Signal der Intracellulär- und Interstitialflüssigkeit entsprichtMeasurement 1: During the maximum blood flow, so that the moving volume element of the blood makes no contribution to the NMR spectrum, while the signal corresponds to the intracellular and interstitial fluid
Messung 2:Measurement 2:
Im stationären Zustand (während der stehenden Welle), so daß das aufgenommene Spektrum der gesamten intra-und extracellulären Flüssigkeit entspricht.In the stationary state (during the standing wave), so that the spectrum recorded corresponds to the entire intracellular and extracellular fluid.
Die Abmessungen des Volumselementes müssen so dimensioniert werden, daß die Anzahl der Kerne, die während des Meßzeitraumes das Volumen verlassen und daher keinen Beitrag zum NMR-Signal mitbringen, genau definiert sind. -4-The dimensions of the volume element must be dimensioned such that the number of nuclei that leave the volume during the measurement period and therefore do not contribute to the NMR signal are precisely defined. -4-
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Der günstigste Augenblick für die Radiowelleneinstrahlung ist der Anfang der steigenden Flanke des Blutstrompulses. Aus dieser Bedingung ergibtsicheinmöglichstkleinesMeßvolunien.Eine Verbesserung der Meßbedingungen für den Fall, daß möglichst viele Kerne in der Sendezeit den Meßraum verlassen, kann durch eine günstige Dauer des Radioimpulses erzielt werden. So werden z. B. bei einem langen Radioimpuls mehr Kerne die Meßzone S verlassen, als bei einem kürzeren Radioimpuls (z. B. 5 ms und SO ps). Zusätzlich hat ein längerer Radioimpuls denThe best moment for radio wave radiation is the beginning of the rising edge of the blood flow pulse. This condition results in the smallest possible measurement volume. An improvement in the measurement conditions in the event that as many cores leave the measurement space during the transmission time can be achieved by a favorable duration of the radio pulse. So z. B. with a long radio pulse more cores leave the measuring zone S than with a shorter radio pulse (z. B. 5 ms and SO ps). In addition, a longer radio pulse has the
Vorteil einer niedrigen Ausgangsleistung.Advantage of low output power.
Um die Störungen, die durch die kontinuierliche Blutströmung (Venenteil) und die Kone, die im Gienzbercich nur einen statistischen Beitrag haben, entstehen, zu verringern, ergibt sich als günstigstes Meßelement eine Form bei der das Verhältnis Volumen zur Oberfläche maximal ist (Kleine Oberfläche mit größtem Volumen). 10 Das gewünschte Meßvolumen wird durch die günstige Dimensionierung der Sende-Empfangsspule erreicht.In order to reduce the disturbances caused by the continuous blood flow (part of the vein) and the cones, which only have a statistical contribution in the Gienz area, the cheapest measuring element is a form in which the volume to surface ratio is maximal (small surface with largest volume). 10 The desired measurement volume is achieved through the favorable dimensioning of the transmitter-receiver coil.
Es ergibt sich das Grundglied oder Mittelglied des Fingers als günstigste Meßzone für das NMR-Spektrum. Je nachdem, ob man die Volumenströmung am selben Finger mißt oder nicht, kann man eventuell auch das Endglied des Fingers für die Erstellung des Spektrums benützen.The basic or middle element of the finger is the most favorable measuring zone for the NMR spectrum. Depending on whether the volume flow is measured on the same finger or not, one can possibly also use the end member of the finger to generate the spectrum.
Im Fall, daß die Blutströmung vom gleichen Finger abgenommen wird, wie das NMR-Signal, wird das Endglied IS des Fingers für den Pulsaufnehmer benötigt.In the event that the blood flow is taken from the same finger as the NMR signal, the end member IS of the finger is required for the pulse sensor.
Der Pulsaufnehmer oder Flowmeter kann aber durch eineeinfacheEinrichtung auch vom Unterarm (z.B.Bereich des distalen radio-ulnar Gelenk) aufgenommen werden. Durch diese Meßanordnung wäre das Steuersignal für den Radioimpuls vor der Meßstelle des NMR-Spektrums und nicht nachher, wie es im Falle des Pulsaufnehmers am Endglied des Fingers wäre. 20 Die Störungen der aktiven Kerne im Grenzbereich können dar Methode nach, durch die Differenz der Signale im stationären und dynamischen Zustand beseitigt werden, da sowohl die kontinuierliche Strömung des Blutplasmas im Venenteil, als auch die statistischen Beiträge der Kerne im Grenzbereich in beiden Fällen gleich sind.The pulse sensor or flow meter can also be picked up by the forearm (e.g. area of the distal radio-ulnar joint) by simple means. With this measuring arrangement, the control signal for the radio pulse would be in front of the measuring point of the NMR spectrum and not afterwards, as it would be in the case of the pulse pick-up on the end member of the finger. According to the method, the disturbances of the active nuclei in the border area can be eliminated by the difference of the signals in the stationary and dynamic state, since both the continuous flow of the blood plasma in the venous part and the statistical contributions of the nuclei in the border area are the same in both cases .
Man erhält dadurch mit sehr großer Genauigkeit die untersuchten Parameter des arteriellen Blutsystems.This gives the examined parameters of the arterial blood system with great accuracy.
Es wird dem Prinzip nach abwechselnd immer bei minimaler Blutströmung (stationärer Zustand) und maximaler 25 Blutströmung (dynamischer Zustand) gemessen. Man kann aber, je nach Bedarf, auch nur einen Meßzustand messen (stationär oder dynamisch). Die Wiederholung des Meßvorganges wird für die Verbesserung der Spektralqualität durch Aufsummierung mehrerer Einzelspektren benützt Durch Einhalten der Bedingung, Repetitionszeit ist mindestens 3 mal so lang wie Relaxationszeit, kann man für das Signal-Rausch-Verhältnis (S/R) folgende Beziehung benützen: 30 (S/R)n = n(S/R)1 35 n - Zahl der Durchläufe (Einzelspektren) S - Signalintensität R - RauschintensitätThe principle is measured alternately with minimum blood flow (steady state) and maximum 25 blood flow (dynamic state). However, depending on requirements, you can also measure only one measurement state (stationary or dynamic). The repetition of the measurement process is used for the improvement of the spectral quality by adding up several individual spectra. By keeping the condition, repetition time is at least 3 times as long as relaxation time, the following relationship can be used for the signal-to-noise ratio (S / R): 30 ( S / R) n = n (S / R) 1 35 n - number of passes (single spectra) S - signal intensity R - noise intensity
Durch diese Methode erhält man in einer kurzen Meßzeit (einige Sekunden bis einige Minuten, abhängig vom 40 untersuchten Element) eine Verbesserung des Verhältnisses Signal zum Untergrundrauschen.This method results in an improvement in the signal-to-background noise ratio in a short measurement time (a few seconds to a few minutes, depending on the element examined).
Eine andere neue Möglichkeit zur Verbesserung der Signalaufnahme und zur Aufnahme von längeren Relaxationszeiten wird durch die neue Konstruktion und Steuerung der Sende-Empfangsspule erreichtAnother new way to improve signal recording and to record longer relaxation times is achieved by the new design and control of the transceiver coil
Mit der neuen Konstruktion, größere Sende- als Empfangsspule, wird der Radioimpuls über einen großen Bereich ausgestrahlt (z. B. den ganzen Finger), aber das Empfangsignal wird nur von einem kleineren, aber genau definiertem 45 Bereich aufgenommen und ausgearbeitet. Durch die neue Anordnung der Empfangspule wird auch, bedingt durch die Abmessungen dieser Empfangsspule, der Randbereich in dem gleichen Zustand sein, wie der Meßbereich. Dadurch werden Artefakten aufgehoben, die an den Grenzflächen des Meßbereiches, durch den nicht definierten Zustand entstehen könnten.With the new design, larger transmitter than receiver coil, the radio pulse is emitted over a large area (e.g. the whole finger), but the received signal is only picked up and processed by a smaller, but precisely defined area. Due to the new arrangement of the receiving coil, the edge area will also be in the same state as the measuring area due to the dimensions of this receiving coil. This eliminates artifacts that could arise at the interfaces of the measuring range due to the undefined state.
Durch die Anwendung der neuen Sende-Empfangsspule können viel längere Relaxationszeiten gemessen 50 werden.By using the new transmitter-receiver coil, much longer relaxation times can be measured 50.
Zum Beispiel:For example:
Bei der Messung 1: bei der man während der Blutströmung nur die Intracelluläre- und Interstitialflüssigkeit mißt, kann man den 55 gleichen Anteil der Radiospule zum Senden und Empfangen benützen. Der Zustand der untersuchten, angeregtenIn measurement 1: in which only the intracellular and interstitial fluid is measured during the blood flow, the same proportion of the radio coil can be used for transmission and reception. The state of the examined, excited
Kerne kann durch längere Zeit aufgenommen werden. -5-Cores can be absorbed for a long time. -5-
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Bei der Messung 2: bei der man im stationären Zustand mißt, ist die Relaxationszeit von der Zeit der stehenden Wellen begrenzt. Man mißt die Aktivität der Gesamtflüssigkeit, die sich im Meßbereich der Meßspule befindet. Durch das Einstrahlen der Radiofrequenzenergie über einen größeren Bereich als der des Meßbereiches (z. B. den ganzen Finger) wird ein 5 größerer Bereich angeregt, so, daß während des dynamischen Zustandes im Meßbereich, Blutplasma mit angeregtenIn measurement 2: when measuring in the steady state, the relaxation time is limited by the time of the standing waves. The activity of the total liquid located in the measuring area of the measuring coil is measured. By irradiating the radio frequency energy over a larger area than that of the measuring area (e.g. the entire finger), a larger area is excited so that blood plasma is also excited in the measuring area during the dynamic state
Kernen eindringen wird, die den gleichen Relaxationsgesetzen unterliegen, wie die Kerne der Intracellulär- und Interstitialflüssigkeit. Die Dauer der RelaxationszeitistindiesemFall viel größer, hängtaber trotzdem von der Größe des angeregten Bereiches undvon dem veränderlichen, arteriellen Blutvolumen ab, das sich währenddes Meßvorganges im Meßraum befindet. Der Sendeteil der Spule wird dem ganzen Bereich entsprechen, während der Empfangsteil nur 10 dem Meßbereich entspricht.Will penetrate nuclei that are subject to the same relaxation laws as the nuclei of the intracellular and interstitial fluid. The duration of the relaxation time is much longer in this case, but nevertheless depends on the size of the stimulated area and on the variable arterial blood volume that is in the measuring room during the measuring process. The transmitting part of the coil will correspond to the whole range, while the receiving part will only correspond to the measuring range.
Es ergeben sich durch die Anwendung der neuen Sende-Empfangsspule bessere Meßbedingungen und daher bessere Meßergebnisse.The use of the new transceiver coil results in better measurement conditions and therefore better measurement results.
Auch bei diesem Meßverfahren ergibt sich die Notwendigkeit der Synchronisierung des Sende-Empfangs-15 Signals, mit dem Verlauf des Strompulses.With this measuring method, too, there is a need to synchronize the transmit-receive signal with the course of the current pulse.
Dieeinzelnen Abklingkurven werden aufsummiert (haben die Form einer abfallenden Exponentialfunktion), und erst nachher wird eine Fourier-Transformation durchgeführt. Es ergeben sich spezifische NMR-Spektren für jedes Element und seine chemischen Verbindungen.The individual decay curves are summed up (have the form of a declining exponential function), and only afterwards is a Fourier transformation carried out. There are specific NMR spectra for each element and its chemical compounds.
Die Erfindung wird anhand der in den Zeichnungen dargestellten Ausführungsbeispiele näher erläutert. 20 Fig. 1A und 1B zeigen die prinzipiellen Anordnungen für das Meßprinzip des NMR-Spektrometers.The invention is explained in more detail with reference to the exemplary embodiments shown in the drawings. 1A and 1B show the basic arrangements for the measuring principle of the NMR spectrometer.
Fig. 2 eine schematische Darstellung des Spektrometers,2 shows a schematic representation of the spectrometer,
Fig. 3 die prinzipielle Bauweise der Sende-Empfangsspule mit unterschiedlichem Wirkungsbereich undFig. 3 shows the basic construction of the transceiver coil with different effective range and
Fig. 4 eine prinzipielle Anordnung.Fig. 4 shows a basic arrangement.
In der Fig. lAund 1B istdieprinzipielle Anordnung für das Meßprinzip des NMR-Spektrometers dargestellt Zur 25 Erzeugung des statischen Magnetfeldes ist die Spule (1), die auf einem Eisenkern angeordnet ist vorgesehen. Im Luftspalt dieses Eisenkernes befindet sich die Sende-Empfangsspule (3), die mit einer Hochfrequenzspannung gespeist wird. Zur Überwachung der Blutströmung ist der Aufnehmer (2) vorgesehen. Wie aus den beiden Figuren ersichtlich, wird der Finger von der Sende-Empfangsspule umgeben. Gemäß der Fig. 1A ist der Aufnehmer (2) am Endglied des Fingers angeordnet Gemäß Fig. 1B ist der Aufnehmer (2) am radio-ulnar-Gelenk befestigt 30 In der Fig. 2 ist die schematische Darstellung des Spektrometers dargestellt Über die Eingabe (11) wird das zu untersuchende Element angegeben. In der Steuerung (12) wird das günstigste Verhältnis zwischen der statischen Magnetfeldstärke und der Resonanzfrequenz,die vondemRadiofrequenz-Sender (14) eingestrahlt wird, eingestellt Mittels eines an das Spektrometer angeschlossenen Mikrocomputers wird das zu untersuchende Frequenzfenster-Spektrum festgelegt Die zeitliche Steuerung der Sende- und Empfangszeit des 35 Senders (14) und des Empfängers (15) erfolgt mit Unterstützung des Mikrocomputers und dem Signal vom Pulsaufnehmer (13). Aus dem Pulsverlauf ergibt sich die Dauer der Systole (S), der Diastole (D) und der stehenden Weile des Arteriensystems (T), die sowohl die Sende- und Empfangsdauer, als auch deren Reihenfolge bestimmt Das aufgenommene Signal wird verstärkt und im Analog-Digital-Wandler (16) digitalisiert Um ein besseres Signal-Rausch-Verhältnis zu erreichen, wird das Signal in derEinrichtung (17) aufsummiert DieUmwandlung „Zeit-Funktion“ 40 in eine „Frequenz-Funktion“ wird durch eine Fourier-Transformation in der Schaltung (18) durchgeführt.The basic arrangement for the measuring principle of the NMR spectrometer is shown in FIGS. 1A and 1B. The coil (1), which is arranged on an iron core, is provided for generating the static magnetic field. In the air gap of this iron core there is the transmission-reception coil (3), which is fed with a high-frequency voltage. The sensor (2) is provided for monitoring the blood flow. As can be seen from the two figures, the finger is surrounded by the transceiver coil. According to FIG. 1A, the transducer (2) is arranged on the end member of the finger. According to FIG. 1B, the transducer (2) is attached to the radio-ulnar joint. FIG. 2 shows the schematic representation of the spectrometer. 11) the element to be examined is specified. The most favorable ratio between the static magnetic field strength and the resonance frequency, which is radiated by the radio frequency transmitter (14), is set in the controller (12). The frequency window spectrum to be examined is determined by means of a microcomputer connected to the spectrometer. The reception time of the 35 transmitter (14) and the receiver (15) is carried out with the support of the microcomputer and the signal from the pulse sensor (13). The duration of the systole (S), the diastole (D) and the standing time of the arterial system (T) results from the pulse profile, which determines both the transmission and reception duration as well as their sequence. The recorded signal is amplified and in the analog Digital converter (16) digitized In order to achieve a better signal-to-noise ratio, the signal is summed up in the device (17). The conversion "time function" 40 into a "frequency function" is achieved by a Fourier transformation in the circuit (18).
Aus dem untersuchten Frequenzspektrum ergeben sich mittels der Datenverarbeitung (19), je nach dem erforschten Element absolute und, oder relative Werte in dem Arteriensystem, in der intracellulären Flüssigkeit und in der gesamten intra- und extracellulären Flüssigkeit Die erhaltenen Ergebnisse können entweder direkt mittels der Dosiereinrichtung (101) zu einem geschlossenen Regelkreis, oder über die Anzeige (111), zur Auswertung für die 45 Diagnose und die notwendige Therapie benützt werden.Using the data processing (19), depending on the element investigated, absolute and or relative values in the arterial system, in the intracellular fluid and in the entire intra- and extracellular fluid are obtained from the frequency spectrum examined. The results obtained can be obtained either directly using the metering device (101) to a closed control loop, or via the display (111), can be used for evaluation for the 45 diagnosis and the necessary therapy.
Die Fig. 3 zeigt die prinzipielle Bauweise der Sende-Empfangsspule, wobei (31) die Sendespule und (32) die Empfangsspule bezeichnet.3 shows the basic design of the transmission-reception coil, (31) designating the transmission coil and (32) designating the reception coil.
Es ist von großer Bedeutung (Fig. 4), daß während der Meßzeit keine Bewegungsartefakle Vorkommen, die durch die Bewegung des Fingers entstehen könnten. Deshalb werden bei beiden Enden der Sende-Empfangs-Spule (22), 50 die Unterstützungsringe (21) und (23) eingebaut, die durch ein elastisches oder mechanisches Element das untersuchte Fingersegment unterstützen und befestigen, ohne daß die Blutversorgung beeinträchtigt wird. Dies wird mittels Pulsaufnehmers (24) kontrolliert.It is of great importance (FIG. 4) that no movement artifacts occur during the measuring time which could arise from the movement of the finger. Therefore, the support rings (21) and (23) are installed at both ends of the transmit / receive coil (22), 50, which support and secure the examined finger segment by means of an elastic or mechanical element without impairing the blood supply. This is checked by means of a pulse sensor (24).
Im Falle, daß man die Pulsaufnahme und die NMR-Spektren vom selben Finger nimmt, kann man den Pulsaufnehmer nicht nur fix konstruieren, sondern auch einstellbar auf einer Bahn, die ihm erlaubt, sich auf einer 55 bestimmten Trajektorie zu bewegen, die der natürlichen Lage des menschlichen Fingers entspricht. Der Normalzustand des Pulsaufnehmers ist etwas entfernt von der Sende-Empfangsspule, so daß der Finger nach Durchgang der Spule den Pulsaufnehmer berührt Bei entsprechender Ausbildung der Befestigung des Pulsaufnehmers wird sich dieser -6-In the event that the pulse recording and the NMR spectra are taken from the same finger, the pulse pick-up can not only be constructed in a fixed manner, but also adjustable on a path that allows it to move on a specific trajectory, that of the natural position of the human finger. The normal state of the pulse pickup is somewhat distant from the transmitting and receiving coil, so that the finger touches the pulse pickup after the coil has passed.
AT 395 075 B durch leichtes Drücken auf einer Bahn bewegen, die entweder eine waagerechte ist, oder der Form des Fingers entsprichtAT 395 075 B move by lightly pressing on a path that is either horizontal or corresponds to the shape of the finger
Der Pulsaufnehmer wird über eine Federung nach Rückziehen des Fingers wieder in den Normalstand zurückkommen. Durch diese Konstruktion ist es möglich, mit der gleichen Anlage verschiedene Bereiche eines Fingers zu untersuchen: Grundglied oder Mittelglied.The pulse sensor will return to its normal position via a spring after the finger is pulled back. This construction makes it possible to examine different areas of a finger with the same system: basic link or middle link.
Informationsgehalt des NMR-SpektrumsInformation content of the NMR spectrum
Elativ«? WerteElative «? values
Kerne in unterschiedlichen chemischen Umgebungen haben unterschiedliche Resonanzfrequenzen (ppm-Unterschiede). Diese Unterschiede werden „chemische Verschiebung“ genannt Die chemische Verschiebung ist eine relative Größe und muß immer auf ein Standardsignal bezogen werden, dem ein bestimmter Wert definitionsgemäß zugeordnet wird. f0'^efCores in different chemical environments have different resonance frequencies (ppm differences). These differences are called “chemical shifts”. The chemical shift is a relative quantity and must always be related to a standard signal to which a certain value is assigned by definition. f0 '^ ef
Chemische Verschiebung = wo: fQ - Resonanzfrequenz des KernesChemical shift = where: fQ - resonance frequency of the nucleus
fref - Resonanzfrequenz der Referenzverbindung bei der gleichen Feldstärke wie fQfref - resonance frequency of the reference connection at the same field strength as fQ
Absolute Werte (Konzentration)Absolute values (concentration)
Die Signalfläche ist proportional der Anzahl der Kerne, die sich in Resonanz befinden, und entspricht der Konzentration der verschiedenen Moleküle und ist daher ein absoluter WertThe signal area is proportional to the number of nuclei that are in resonance and corresponds to the concentration of the different molecules and is therefore an absolute value
Auswertungevaluation
Das erfindungsgemäße Meßverfahren erlaubt die differenzierte Untersuchung der wichtigsten biologischen Moleküle undElemente, sowohl im Blutplasma als auch in der intracellulären Flüssigkeit der Zellen. Dies ist bei der Bestimmung der Glucosekonzentration im Blut mit direkten Meßmethoden, als auch bei indirekten Meßmethoden vonsehr großer Bedeutung. ZusätzlicherlaubtdienichtinvasiveundschnelleMeßmethodediebesten Voraussetzungen für die erfolgreiche Therapie und Behandlung der Extremfälle, Hyperosmolarität, Exsiccose und Acidose, durch die Möglichkeit der Untersuchung von anderen lebenswichtigenParametem (Na, C1,K,) sowohl im Blutplasma, als auch in intracellulären Flüssigkeiten.The measuring method according to the invention allows the differentiated investigation of the most important biological molecules and elements, both in the blood plasma and in the intracellular fluid of the cells. This is of great importance when determining the glucose concentration in the blood with direct measurement methods as well as with indirect measurement methods. In addition, the non-invasive and fast measurement method allows the best conditions for the successful therapy and treatment of extreme cases, hyperosmolarity, exsiccosis and acidosis, through the possibility of examining other vital parameters (Na, C1, K,) both in blood plasma and in intracellular fluids.
Absolute direkte Messungen (für Diabetes melitus)Absolute direct measurements (for diabetes melitus)
Der Diabetes charakterisiert sich durch verminderten Eintritt der Glucose in das Gewebe und durch vermehrte Freisetzung der Glucose in den Blutkreislauf durch dieLeber. Dadurch ergibt sich ein intracellulärer Glucosemangel und ein extracellulärer Glucoseüberschuß. Durch die neue Meßmethode und durch das hochempfindliche NMR-Spektrometer ist es möglich, durch die Analyse von sowohl den absoluten Wert der Glucose im intracellulären und extracellulären Bereich zu bestimmen, als auch die Glucosedifferenz zwischen den zwei Bereichen mit einer sehr hohen Genauigkeit zu berechnen.Diabetes is characterized by a reduced entry of glucose into the tissue and an increased release of glucose into the bloodstream by the liver. This results in an intracellular glucose deficiency and an extracellular excess of glucose. With the new measuring method and the highly sensitive NMR spectrometer, it is possible to determine the absolute value of glucose in the intracellular and extracellular range, as well as to calculate the glucose difference between the two ranges with very high accuracy.
Bei geringer Hyperglykämie erfolgt durch die Überschreitung der Glucose-Rückresorptions-Kapazität der Niere, Glucosurie (nicht in allen Fällen) und Diurese die zu einem Na und K Verlust im Ham fuhren. Die Hypervolämie charakterisiert sich durch Na- und CI-Verluste im Urin.With low hyperglycaemia, the glucose re-absorption capacity of the kidney is exceeded, glucosuria (not in all cases) and diuresis lead to Na and K loss in the ham. Hypervolemia is characterized by loss of Na and CI in the urine.
Die erhaltenen Informationen spielen eine äußerst große Rolle bei der raschen und sicheren Diagnostizierung der verschiedenen Arten von Coma bei Diabetikern und bei der richtigen Behandlung in solchen Fällen durch Kalium-und Natriumersatztherapien.The information obtained plays an extremely important role in the rapid and safe diagnosis of the different types of coma in diabetics and in the correct treatment in such cases by means of potassium and sodium replacement therapies.
Durch die neue Methode ist es möglich, in sehr kurzer Zeit und mit sehr großer Sicherheit die Diagnose des Coma diabeticum zu bestimmen und durch die Verarbeitung der aufgenommenen Informationen über den Zustand da Blutparameter die Musionsrate der verschiedenen, zugeführten Ersatzelemente zu bestimmen. (Insulin, Na, K, hypotone Flüssigkeit, physiologische NaCl-Lösungen)The new method makes it possible to determine the diagnosis of the coma diabeticum in a very short time and with great certainty, and to determine the mastication rate of the various replacement elements supplied by processing the recorded information about the state of blood parameters. (Insulin, Na, K, hypotonic liquid, physiological NaCl solutions)
Absolute indirekte Messung (Diabetes melitus^lAbsolute indirect measurement (diabetes melitus ^ l
Die Fettstoffwechsel-Störungen beim Diabetiker sind verursacht von der verminderten Fettsäuren-Bildung aus Glucose aufgrund intracellulären Glucose-Mangels. Der freie Fettsäuren-Spiegel geht mit den Blutglucosespiegel parallel und ist ingewisser Beziehung ein bessererGradmesser für die Schwereeines Diabetes,als derBlutzuckerspiegel.The fat metabolism disorders in diabetics are caused by the reduced formation of fatty acids from glucose due to an intracellular glucose deficiency. The free fatty acid level is parallel to the blood glucose level and is certainly a better measure of the severity of diabetes than the blood sugar level.
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1986
- 1986-12-17 AT AT335586A patent/AT395075B/en active
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Also Published As
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|---|---|
| ATA335586A (en) | 1992-01-15 |
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