AT391315B - Verfahren zur herstellung von isosilybinfreiem silibinin - Google Patents
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Description
Nr. 391 315
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Silibinin.
Die Mariendistel - Silybum marianum (L.) Gaertn (Cartuus marianus L.) - ist eine seit dem Altertum bekannte Heilpflanze. Von den in den Früchten dieser Pflanze vorkommenden Flavolignanen wurde eine Komponente, Silybin, von R. Münster isoliert, vgl. Dissertation R. Münster, München, 1966. Die chemische Struktur dieser Verbindung wurde von A. Pelter und R. Hansel, vgl. Tetrahedron Letters, London, Band 25, Seiten 2911-2916 (1968), aufgeklärt.
Es ist bekannt, daß Silybin, früher auch Silymarin I genannt, ein wertvolles Lebertherapeutikum ist, vgl. DE-AS 17 67 666. Ein technisches Verfahren zur Herstellung von Silybin (Silymarin I) ist z. B. in der DE-AS 19 23 082 beschrieben.
Bereits 1974 hatten H. Wagner, P. Diesel und M. Seitz, Arzneimittelforschung, Band 24 (4), Seiten 466-471, in bezug auf Silybin zwei Stellungsisomere vermutet, nämlich Silybin und Isosilybin. Diese Vermutung wurde von A. Amone, L. Merlini und A. Zanarotti, Journal Chemical Society Chem. comm., 1979, Band 16, Seiten 696/97, präzisiert und experimentell bestätigt. Demnach besteht das bekannte Silybin aus zwei verschiedenen Verbindungen, nämlich den Verbindungen der nachstehenden Strukturformeln A und B:
(A) Silibinin
(B) Isosilybin
Aus diesen Strukturformeln ist ersichtlich, daß es sich bei diesen Verbindungen um Stellungsisomere handelt Die Verbindung der Formel (A) hat neuerdings die INN-Bezeichnung Silibinin. Diese Bezeichnung wird auch in der vorliegenden Anmeldung für die Verbindung der Formel (A) verwendet.
Die beiden oben bezeichnten Verbindungen A und B sind bisher nur in analytischen Mengen getrennt und hergestellt worden, und über pharmakologische Wirkungen der einzelnen Isomeren ist nichts bekannt Die Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von Silibinin der Formel: -2-
Nr. 391 315
15 wobei man getrocknete Früchte von Silybum marianum L. Gaertn. von der Hauptmenge des fetten Öles befreit, indem man die Zellen der Früchte durch hohen mechanischen Druck aufsprengt, dann den noch einen Restölgehalt 20 von 5 bis 10 % aufweisenden Preßrückstand erschöpfend mit Äthylacetat extrahiert, das Äthylacetat abdampft, hierauf den erhaltenen Trockenrückstand in einer Menge von 2 Gewichtsprozent in der aus Methanol und Wasser bestehenden Unterphase eines ternären Lösungsmittelgemisches aus 95 Gewichtsteilen Methanol, 5 Gewichtsteilen Wasser und 100 Gewichtsteilen Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) löst, zur Entfernung flockiger Feststoffpartikel klarzentrifugiert und in diesem Lösungsmittelsystem den Trockenrückstand der multiplikativen, 25 gleichförmigen Verteilung im Gegenstrom unterwirft, wobei das gesamtfließende Volumenverhältnis von Oberphase/Unterphase gleich 1 : 1 erhalten bleibt, und anschließend aus der abfließende Unterphase durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne ein 70 bis 80%iges Polyhydroxyphenylchromanongemisch (Silymarin I-IV = Silymarin I-IV-Gruppe) als bräunliches Pulver isoliert.
Es ist bereits aus der BE-PS 885.558 bekannt, ein derartiges Gemisch aus Silymarin I-IV technisch 30 herzustellen und therapeutisch anzuwenden. Diesem Gemisch fehlt allerdings die gewünschte Reinheit bezüglich Silybin, selbst wenn gemäß der Figur diese Komponente als Hauptbestandteil des Gemisches vorliegt.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, im technischen Maßstab einsetzbarer Verfahren zur Herstellung von isosilybinffeiem Silibinin zu schaffen.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man das erhaltene bräunliche Pulver in der 35 3 - 5fachen Gewichtsmenge Methanol suspendiert, die erhaltene Suspension unter Rühren zum Sieden erhitzt, anschließend etwa 1/3 bis 2/3 des Methanols unter vermindertem Druck entfernt, das Konzentrat bei Raumtemperatur stehenläßt, das dabei ausgefallene Produkt abfiltriert, 1-3 mal mit möglichst wenig kaltem Methanol wäscht, trocknet, in der 40 - 60fachen Gewichtsmenge Essigester unter Erhitzen löst, mit Aktivkohle unter Rückflußbedingungen behandelt, von der Aktivkohle abfiltriert, unter vermindertem Druck das Filtrat auf 40 etwa 1/10 des ursprünglichen Volumens einengt, das Konzentrat unter starkem Rühren mit etwa 1/10 des Volumens des Konzentrats an Methanol versetzt, einige Stunden bei Raumtemperatur stehenläßt, vor dem Abnutschen des ausgefallenen Produktes mit einem Intensivmischer aufrührt, das abgesaugte Produkt 1 - 3 mal mit wenig Essigester nachwäscht und im Vakuum trocknet.
Isosilybinfreies Silibinin läßt sich auch dadurch hersteilen, daß man 45 a) ein Gewichtsteil des erhaltenen bräunlichen Pulvers, welches nachstehend als Mengenbezug genommen wird, in 0,7 bis 1,5 Gewichtsteüen wassergesättigtem Ethylacetat suspendiert, und die erhaltene Suspension ein bis zwei Tage stehen läßt und den Niederschlag absaugt, b) den erhaltenen Niederschlag mit 0,07 bis 0,15 Gewichtsteilen kaltem wassergesättigtem Ethylacetat wäscht und bei 30 bis 50 °C im Vakuum trocknet, 50 c) dieses Produkt in 30 bis 50 Gewichtsteilen trockenem (wasserfreiem) Ethylacetat in der Siedehitze löst, mit 0,2 bis 0,4 Gewichtsteile Aktivkohle zwei Stunden am Rückfluß behandelt, filtriert und das Filtrat bei 30 bis 50 °C auf ein Zwölftel des zur Auflösung eingesetzten Lösungsmittels einengt, d) zu dem Konzentrat 0,5 bis 0,8 Gewichtsteile wassergesättigtes Ethylacetat zugibt, das ausgefallene Silibinin nach 5 bis 10 Stunden abfiltriert und 55 e) das Silibinin in 0,9 bis 1,8 Gewichtsteilen technischem Ethylacetat suspendiert, erneut filtriert, im Vakuum bei 30 bis 50 °C vortrocknet, das vorgetrocknete Produkt vermahlt und erneut bei 30 bis 50 *C im Vakuum trocknet.
Das in Stufe a) als Ausgangsprodukt verwendete bräunliche Pulver bzw. Rohsilymarin ist ein Gemisch aus den Silymarinen I - IV. Durch die Behandlung des Rohsilymarins mit wassergesättigtem Ethylacetat erfolgt im 60 wesentlichen die Abtrennung der Hauptanteile an Silymarinen Π bis IV (Silibinin ist Silymarin I) und der 20 bis 30 % Begieitstoffe im Rohsilymarin sowie ein Teil Isosilybin. Man erhält auf diese Weise in Stufe b) Rohsilibinin mit einer Ausbeute je nach Rohsilymarinqualität von 80 bis 85 % (bezogen auf den Silibiningehalt -3-
Nr. 391 315 im Rohsilymarin) und mit einem Gehalt von 80 bis 84 %.
Das Rohsilibinin ist wie im Stand der Technik beschrieben ein Gemisch aus Isosilybin und Silibinin im Verhältnis von ca. 1:4.
In den Stufen c) bis e) erfolgt die Abtrennung der Hauptanteile an Isosilybin vom Silibinin sowie des Rests an anderen vorhergenannten Bestandteilen.
Ein besonderer Vorteil dieses Abtrennungsverfahrens ist die Verwendung von nur einem einzigen Lösungsmittel, nämlich Ethylacetat, allerdings mit verschiedenen Wassergehalten. Dabei ist es wesentlich, in Stufe c) wasserfreies Ethylacetat und in Stufe d) wassergesättigtes Ethylacetat einzusetzen. Man erhält anhand des erfindungsgemäßen Verfahrens Silibinin in einer Ausbeute von 79 - 85 % (bezogen auf Silibinin im Rohsilibinin) und mit einem Gehalt von 96 - 98 % Silibinin.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man a) ein Gewichtsteil des bräunlichen Pulvers in 0,9 Gewichtsteilen wassergesättigtem Ethylacetat suspendiert, 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt und den erhaltenen Niederschlag absaugt, b) den Niederschlag mit 0,09 Teilen kaltem wassergesättigtem Ethylacetat wäscht und 48 Stunden bei 40 °C im Vakuum trocknet, c) das erhaltene Produkt in 36 Gewichtsteilen trockenem Ethylacetat in der Siedehitze löst, mit 0,36 Gewichtsteilen Aktivkohle zwei Stunden am Rückfluß erhitzt, filtriert und bei 50 °C auf 1/12 des zur Auflösung eingesetzten Lösungsmittels einengt, d) zu dem Konzentrat bei Raumtemperatur 0,6 Gewichtsteile wassergesättigtes Ethylacetat gibt, 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt und das ausgefallene Produkt abfiltriert, e) dieses Produkt zweimal in jeweils 1,8 Gewichtsteilen technischem Ethylacetat suspendiert und filtriert, 24 Stunden im Vakuum bei 40 °C vortrocknet, vermahlt und 48 Stunden im Vakuum bei 40 °C nachtrocknet,
Es wurde gefunden, daß isosilybinfreies Silibinin für pharmazeutische Zwecke sehr geeignet ist. Überraschenderweise fand man, daß es wesentliche Vorteile gegenüber den anderen bekannten Bestandteilen von Silybum-marianum-Extrakten hat. Es ist besonders geeignet zur Behandlung von Leberzirrhose und toxischmetabolischen Leberschäden. Es kann auch vorbeugend angewendet werden, so daß die geschilderten Schäden erst gar nicht auftreten.
Arzneimittel, die Silibinin enthalten, werden meist systemisch angewendet, z. B. in Form von Pillen, Kapseln, Lösungen, in üblichen Trägem und gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfsstoffen. Die Tagesdosis für einen erwachsenen Menschen beträgt etwa 50 - 500 mg, je nach Zustand des Patienten und der Schwere der Krankheitssymptome.
Beispiel 1
Herstellung von isosilybinfreiem Silibinin: 500 g eines Polyhydroxyphenylchromanongemisches (Silymarin I - IV = Silymarin I - IV-Gruppe; Gehalt ca. 70 %), das erhalten wurde gemäß Spalte 8, Zeilen 14 - 19 der DE-AS 19 23 082, auf die hiermit Bezug genommen wird, suspendiert man in 2 kg Methanol = 2,531 und erhitzt unter Rühren 15 Minuten zum Sieden. Aus der so erhaltenen Lösung kann nach dieser Zeit bereits etwas Silibinin ausfallen. Anschließend zieht man im Vakuum 0,75 bis 1,25 kg = 0,96 -1,581 Methanol ab und läßt den Rückstand 10 - 28 Tage bei Raumtemperatur stehen. Das ausgefallene Silibinin wird filtriert und zweimal mit je 50 ml kaltem Methanol nachgewaschen. Nach Trocknen bei 40 °C im Vakuum wird das isolierte Rohsilibinin wie folgt weitergereinigt: 60 g Rohsilibinin werden in 3 1 technischem Essigester unter Erhitzen gelöst; anschließend mit 20 g Aktivkohle versetzt und weitere 2 Stunden unter Rückflußbedingungen gerührt. Danach wird klarfiltriert und die Lösung bei 50 °C unter vermindertem Druck auf ca. 250 ml eingeengt. Das Konzentrat wird 15 min unter Verwendung eines Ultra-Turraxgeräts aufgerührt und unter Rühren mit 25 ml Methanol versetzt. Anschließend wird die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Vor dem Abnutschen des dabei ausgefallenen Silybins wird nochmals 5 min ebenfalls mit Hilfe eines Ultra-Turraxgerätes aufgerührt. Der abgenutschte Niederschlag wird 2 mal mit 50 ml Essigester nachgewaschen und im Vakuumtrockenschrank über Nacht bei 40 °C getrocknet. Anschließend wird das Produkt vermahlen und unter den gleichen Bedingungen 48 Stunden nachgetrocknet.
Beispiel 2
Herstellung von isosilybinfreiem Silibinin: 1 kg eines Polyhydroxyphenylchromanongemisches (Silymarin I - IV = Silymarin I - IV-Gruppe; Gehalt ca. 70 %) als bräunliches Pulver auch hier Rohsilymarin genannt, das erhalten wurde gemäß Spalte 8, Zeilen 14 -19 der DE-AS 19 23 082, auf die hiermit Bezug genommen wird, suspendiert man in 11 wassergesättigtem Essigester 30 min mit dem Turrax. Nach 48 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt, mit 100 ml kaltem, wassergesättigtem Essigester gewaschen und 48 Stunden bei 40 °C im Vakuum qetrocknet. Die Ausbeute dieses Zwischenproduktes, Rohsilibinin, beträgt je nach Rohsilymarinqualität 80 - 85 %- bezogen auf Silibiningehalt im Rohsilymarin - bei einem Gehalt von 80 - 84 %.
Das Rohsilibinin wird in 401 trockenem Essigester in der Siedehitze gelöst, mit 360 g Aktivkohle 2 Stunden -4-
Nr. 391 315 am Rückfluß gekocht, filtriert und auf 3330 ml Gesamtvolumen bei 50 °C im Vakuum eingeengt. Dieser Lösung wird unter intensivem Rühren bei Raumtemperatur 667 ml wassergesättigter Essigester zugesetzt. Nach 1 - 3 Stunden setzt danach die Kristallisation des Silibinins ein. Nach Stehen über Nacht wird das ausgefallene Silibinin durch Filtration abgetrennt, zweimal mit je 1200 ml technischem Essigester 5-10 min suspendiert, erneut filtriert und 24 Stunden im Vakuum bei 40 °C vorgetrocknet. Nach dem Vermahlen wird 48 Stunden bei 40 °C im Vakuum nachgetrocknet.
Silibininausbeute - bezogen auf Silibinin in Rohsilibinin - 79 - 85 % bei einem Gehalt von 96 - 98,5 % Silibinin je nach Rohsilibininqualität
Klinische Versuche mit Silibinin
Toxische Leberschäden haben in den letzten Jahrzehnten außerordentlich stark zugenommen. Die häufigste Schädigungsursache ist nach wie vor der Alkohol.
Durch kontrollierte Studien konnte man die Überlegenheit von Silibinin gegenüber einer Scheintherapie (Plazebo) oder anderen Vergleichstherapien beweisen. In einer Doppelstudie wurde bei 66 Patienten mit alkoholtoxischem Leberschaden wurde Silibinin (n = 31) gegen Plazebo (n = 35) randomisiert geprüft.
Die statistisch ausgewerteten Ergebnisse zeigten, daß Silibinin dem Plazebo signifikant überlegen ist. Auffällig war dabei die wesentlich kürzere Ausheilungszeit gegenüber dem Plazebo. In einer zweiten Doppelblindstudie mit 76 Patienten, von denen 39 Silibinin und 37 eine Kontrolltherapie bekamen, waren die Unterschiede zugunsten von Silibinin hochsignifikant.
Bei den lebertoxischen Auswirkungen der Narkose im Zusammenhang mit Operationen der Bauchorgane konnte nachgewiesen werden, daß die präoperative Gabe von Silibinin den postoperativen Anstiieg der Leberenzyme im Blut signifikant senkt. Auch der heute immer häufigere, durch bestimmte Arzneimittel induzierte Leberschaden wird durch Silibinin wirkungsvoll verhindert. Dies konnte am Beispiel einer Phenylhydantoin-induzierten Hepatose gezeigt werden, bei der sich trotz weiterer Verordnung des unbedingt notwendigen, krampfverhindernden Medikamentes bei gleichzeitiger Verabreichung von Silibinin sämtliche Laborwerte innerhalb kurzer Zeit normalisierten.
Weitere Untersuchungen bei Kranken mit Schizophrenien und schweren Leberschäden durch Verordnung von Chlorpromazin zeigten ebenfalls die positive Wirkung von Silibinin. Andere Versuche betreffen die Verhinderung leberschädigender Auswirkungen von z. B. Chloroquin oder Asparaginase. Bei berufsbedingten Leberschäden konnte man bei allen behandelten Patienten die pathologisch erhöhten Laborbefunde wesentlich verbessern, unabhängig von der jeweiligen Ursache oder von möglichen zusätzlichen Erkrankungen.
Darüber hinaus gibt es genügend Hinweise, daß Silibinin auch bei chronisch-entzündlichen Lebererkrankungen und Leberzirrhose wesentliche Besserungen hervomifL Beispielsweise wurden Patienten mit Leberzirrhose im Rahmen einer Langzeitstudie in eine randomisierte Doppelblindstudie aufgenommen, in der Silibinin gegen ein Plazebo geprüft wurde. Kriterium für die Bewertung des therapeutischen Erfolgs war vor allem die Überlebenszeit. Hier zeigte sich eine deutliche Überlegenheit von Silibinin gegenüber der Plazebo-Behandlung.
Wirkungsvergleich zwischen Silibinin und Isosilybin und Silybin (Silibinin/Isosilybingemisch) im Modell der Phalloidin- und Praseodymintoxikation bei der Maus nach intravenöser Gabe.
Die antihepatotoxische Wirkung von Silibinin, Isosliybin Silybin als N-Methylglucaminsalze wurde in den
Dosen 50 und 100 mg kg"*, bezogen auf Silibinin, im Modell der Phalloidin- und Praseodymvergiftung der Maus nach intravenöser Applikation untersucht. Die Applikation der Prüfsubstanz erfolgte 1 Std. vor Phalloidin bzw. 1 Std. vor und 6 Std., 24 Std. und 48 Std. nach Praseodym. Ausgewertet wurden bei der Phalloidinvergiftung die Überlebensrate und bei der Praseodymvergiftung verschiedene Serum- und Leberparameter 72 Std. nach Intoxikation.
Bei der Phalloidin-Intoxikation betrug die Überlebensrate nach Silibinin in beiden Dosen 100 %, mit den übrigen Substanzen wurde die Überlebensrate von 40 % bei den unbehandelten, geschädigten Kontrollen nicht überschritten.
Isosilybin erwies sich im Zusammenhang mit der Praseodym-Intoxikation als unverträglicher, so daß die Dosis von 100 mg kg'* in zwei Teilapplikationen aufgesplittet werden mußte. -5-
Claims (3)
- Nr. 391 315 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von isosilybinfreiem Silibinin der Formel: IO3 Ol o wobei man getrocknete Früchte von Silybum marianum L. Gaertn. von der Hauptmenge des fetten Öles befreit, indem man die Zellen der Früchte durch hohen mechanischen Druck aufsprengt, dann den noch einen Restölgehalt von 5 bis 10 % aufweisenden Preßrückstand erschöpfend mit Äthylacetat extrahiert, das Äthylacetat abdampft, hierauf den erhaltenen Trockenrückstand in einer Menge von 2 Gewichtsprozent in der aus Methanol und Wasser bestehenden Unterphase eines ternären Lösungsmittelgemisches aus 95 Gewichtsteilen Methanol, 5 Gewichtsteilen Wasser und 100 Gewichtsteilen Petroläther (Kp. 40 bis 60 °C) löst, zur Entfemung flockiger Feststoffpartikel ldaizentrifugiert und in diesem Lösungsmittelsystem den Trockenrückstand der multiplikativen, gleichförmigen Verteilung im Gegenstrom unterwirft, wobei das gesamtfließende Volumenverhältnis von Oberphase/Unterphase gleich 1 : 1 erhalten bleibt, und anschließend aus der abfließenden Unterphase durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne ein 70 bis 80%iges Polyhydroxyphenylchromanongemisch (Silymarin I-IV = Silymarin I-IV-Gruppe) als bräunliches Pulver isoliert, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene bräunliche Pulver in der 3 bis 5 fachen Gewichtsmenge Methanol suspendiert, die erhaltene Suspension unter Rühren zum Sieden erhitzt, anschließend etwa 1/3 bis 2/3 des Methanols unter vermindertem Druck entfernt, das Konzentrat bei Raumtemperatur stehenläßt, das dabei ausgefallene Produkt abfiltriert, 1 bis 3 mal mit möglichst wenig kaltem Methanol wäscht, trocknet, in der 40 bis 60 fachen Gewichtsmenge Essigester unter Erhitzen löst, mit Aktivkohle unter Rückflußbedingungen behandelt, von der Aktivkohle abfiltriert, unter vermindertem Druck das Filtrat auf etwa 1/10 des ursprünglichen Volumens einengt, das Konzentrat unter starkem Rühren mit etwa 1/10 des Volumens des Konzentrats an Methanol versetzt, einige Stunden bei Raumtemperatur stehenläßt, vor dem Abnutschen des ausgefallenen Produktes mit einem Intensivmischer aufrührt, das abgesaugte Produkt 1 bis 3 mal mit wenig Essigester nachwäscht und im Vakuum trocknet.
- 2. Verfahren zur Herstellung von isosilybinfreiem Silibinin der Formel:-6- Nr. 391 315 wobei man getrocknete Früchte von Silybum marianum L. Gaertn. von der Hauptmenge des fetten Öles befreit, indem man die Zellen der Früchte durch hohen mechanischen Druck aufsprengt, dann den noch einen Restölgehalt von 5 bis 10 % aufweisenden Preßrückstand erschöpfend mit Äthylacetat extrahiert, das Äthylacetat abdampft, hierauf den erhaltenen Trockenrückstand in einer Menge von 2 Gewichtsprozent in der aus Methanol und Wasser bestehenden Unterphase eines ternären Lösungsmittelgemisches aus 95 Gewichtsteilen Methanol, 5 Gewichtsteilen Wasser und 100 Gewichtsteilen Petroläther (Kp. 40 bis 60 °C) löst, zur Entfernung flockiger Feststoffpartikel klarzentrifugiert und in diesem Lösungsmittelsystem den Trockenrückstand der multiplikativen, gleichförmigen Verteilung im Gegenstrom unterwirft, wobei das gesamtfließende Volumenverhältnis von Oberphase/Unterphase gleich 1 : 1 erhalten bleibt, und anschließend aus der abfließenden Unterphase durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne ein 70 bis 80%iges Polyhydroxyphenylchromanongemisch (Silymarin I-IV = Silymarin I-IV-Gruppe) als bräunliches Pulver isoliert, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Gewichtsteil des erhaltenen bräunlichen Pulvers, welches nachstehend als Mengenbezug genommen wird, in 0,7 bis 1,5 Gewichtsteilen wassergesättigtem Ethylacetat suspendiert, und die erhaltene Suspension ein bis zwei Tage stehen läßt und den Niederschlag absaugt, b) den erhaltenen Niederschlag mit 0,07 bis 0,15 Gewichtsteilen kaltem wassergesättigten Ethylacetat wäscht und bei 30 bis 50 °C im Vakuum trocknet, c) dieses Produkt in 30 bis 50 Gewichtsteilen trockenem (wasserfreiem) Ethylacetat in der Siedehitze löst, mit 0,2 bis 0,4 Gewichtsteilen Aktivkohle zwei Stunden am Rückfluß behandelt, filtriert und das Filtrat bei 30 bis 50 °C auf ein Zwölftel des zur Auflösung eingesetzten Lösungsmittels einengt, d) zu dem Konzentrat 0,5 bis 0,8 Gewichtsanteile wassergesättigtes Ethylacetat zugibt, das ausgefallene Silibinin nach 5 bis 10 Stunden abfiltriert und e) das Silibinin in 0,9 bis 1,8 Gewichtsteilen technischem Ethylacetat suspendiert, erneut filtriert, im Vakuum bei 30 bis 50 °C vortrocknet, das vorgetrocknete Produkt vermahlt und erneut bei 30 bis 50 °C im Vakuum trocknet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Gewichtsteil des bräunlichen Pulvers in 0,9 Gewichtsteilen wassergesättigtem Ethylacetat suspendiert, 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt und den erhaltenen Niederschlag absaugt, b) den Niederschlag mit 0,09 Teilen kaltem wassergesättigtem Ethylacetat wäscht und 48 Stunden bei 40 °C im Vakuum trocknet, c) das erhaltene Produkt in 36 Gewichtsteilen trockenem Ethylacetat in der Siedehitze löst, mit 0,36 Gewichtsteilen Aktivkohle zwei Stunden am Rückfluß erhitzt, filtriert und bei 50 °C auf 1/12 des zur Auflösung eingesetzten Lösungsmittels einengt, d) zu dem Konzentrat bei Raumtemperatur 0,6 Gewichtsteile wassergesättigtes Ethylacetat gibt, 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt und das ausgefallene Produkt abfiltriert, e) dieses Produkt zweimal in jeweils 1,8 Gewichtsteilen technischem Ethylacetat suspendiert und filtriert, 24 Stunden im Vakuum bei 40 °C vortrocknet, vermahlt und 48 Stunden im Vakuum bei 40 °C nachtrocknet. -7-
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