BE1017605A6 - Een gelaagde barrierefilm bedoeld voor gebruik bij de fabricage van thermisch gevormde pharmaceutische of medische doordrukverpakkingen. - Google Patents

Abstract

Een gelaagde barrièrefilm bedoeld voor gebruik bij de fabricage van thermisch gevormde pharmaceutische of medische doordrukverpakkingen en vervaardigd door middel van een droge laminatietechniek daardoor gekarakteriseerd dat de barrièrefilm (1) bestaat uit minstens vijf lagen die van de binnenste laag naar de buitenste laag respectievelijk een polymerische binnenlaag (2), een lijm (3), een polymerische kernlaag (4), nog een laag van voornoemd lijm (3) en tenslotte een polymerische buitenlaag (5), waarbij het polymeer van de kernlaag (4) of de buitenlaag (5) dwars geöriënteerd is in de zin dat die polymeer bij een droge laminaatverbinding krimpt in de dwarsrichting (19).

Description

Een gelaagde barrièrefilm bedoeld voor gebruik bij de fabricage van thermisch gevormde pharmaceutische of medische doordrukverpakkingen.

De huidige uitvinding heeft betrekking op een gelaagde barrièrefilm bedoeld voor gebruik bij de fabricage van thermisch gevormde pharmaceutische of medische doordrukverpakkingen, meer speciaal, vervaardigd door middel van een droge laminatietechniek.

Gelaagde barrièrefilms worden gebruikt in veel industriële toepassingen maar één belangrijk industrieel toepassingsgebied is hun gebruik bij de productie van thermisch gevormde pharmaceutische of medische doordrukverpakkingen. Deze doordrukverpakkingen, ook wel "blister packs" of blisterverpakkingen genoemd, vertonen de eigenschap dat zij typisch bestaan uit een thermisch gevormde thermoplastische barrièrefilm uit één of meer lagen en een dunnere afdekfilm.

Een andere eigenschap van deze doordrukverpakkingen is dat zij meerdere opbergholtes bezitten, al dan niet gescheiden door perforaties, waarbij iedere opbergholte een dosis bevat van een product. Deze doses kunnen tabletten, pillen, capsules of smelttabletten van een product zijn, bedoeld voor orale, plaatselijke, oculaire, auriculaire of anale toediening. Vloeistoffen en crèmes kunnen ook mogelijk zijn, evenals andere vormen van toediening.

Indien het een dosis van een vast product voor orale toediening betreft, vertoont de thermisch gevormde kunststof van de verpakking de eigenschap dat ze, enerzijds, voldoende dik en stevig is rond de holtes waarin de tabletten geborgen liggen om fysische schade bij transport te vermijden, en, anderzijds, dat de kunststof voldoende indrukbaar is, zodat de patiënt of gebruiker de tablet gemakkelijk door de afdekfolie kan drukken. Deze afdekfolie is typisch uit aluminium gemaakt omdat aluminium goede barrière- en doordrukkwaliteiten bezit.

Afpelbare verpakkingen of zogenoemde "kindveilige" doordruk- en afpelvarianten zijn eveneens in algemeen gebruik.

Het is daarnaast bekend dat pharmaceutische doses van een vast product voor orale toediening vaak gevoelig zijn aan water en/of zuurstof, waardoor excessieve ingressie van water of zuurstof in de opbergholtes de levensduur van het product aanzienlijk zal verminderen. Het is om deze reden dat doordrukverpakkingen gemaakt worden met barrièrefilms die vermijden dat vocht en/of zuurstof bij het product komen. Deze barrièrefilms kunnen op basis van metalen zijn of op basis van polymeren, waarbij hun effectiviteit wordt uitgedrukt door de Water Transmissiesnelheid en/of Zuurstof Transmissiesnelheid (Water Vapor Transmission Rate en /of de Oxygen Transmission Rate) , typisch uitgedrukt in g/m2/dag respectievelijk cc/m2/dag.

Verschillende productiewerkwijzen zijn bekend om individuele lagen van een materiaal (op basis van metalen of polymeren) te verenigen tot één enkele barrièrefilm die bedoeld is voor gebruik bij de productie van medische of pharmaceutische doordrukverpakkingen. Zulke werkwijzen zijn bijvoorbeeld coating, laminatie en extrusie.

In het geval van thermisch gevormde doordrukverpakkingen wordt de film verhit en door middel van druk gevormd in een matrijs en de eigenlijke barrièrepolymeren worden verenigd met thermisch vervormbare, doch stijve polymeren, zoals Polyvinyl Chloride (PVC), Polyethyleen Terephthalaat (PET) of Cyclicsche Olefine Copolymeren (COC). Teneinde een juiste balans tussen stevigheid (tegen fysieke beschadiging) en acceptabele doordrukkwaliteiten te bekomen, wordt de dikte van de film typisch tussen 100 en 350 micrometer gekozen.

Tabel 1 hieronder biedt een onvolledig overzicht van de meest voorkomende gelaagde barrièrefilms bedoeld voor gebruik bij productie van medische of pharmaceutische doordrukverpakkingen en de werkwijze van productie:

Tabel 1. Meest voorkomende gelaagde barrièrefilms

Het is ook bekend dat, om deze gelaagde barrièrefilms te vormen, gebruik gemaakt kan worden van een laminaatverbinding waarbij twee of meer lagen aan elkaar geplakt worden met een lijm.

In het bijzonder is gekend dat hiervoor een droge laminaatverbinding gebruikt kan worden, waarbij de lijm geprepareerd kan worden in suspensievorm waarbij de vaste lijm opgelost is in een vloeistoffase. De lijm kan verschillende componenten hebben en wordt dan als een coating op één van de filmsubstraten aangebracht en vervolgens door een oven gevoerd waarbij de vloeistoffase verdampt. De coating van de lijm wordt typisch via een gegraveerde coatingrol gedaan en een doseerblad. Wanneer de lijm droog en plakkerig is, wordt het substraat dat de lijm draagt samen met een tweede film door een stel verhitte pletwalsen of warmterollers gerold.

De combinatie van hitte en druk zal de lijm activeren, bekend als vernetting of cross-linking, om een permanente verbinding tussen substraat en film te vormen.

Er zijn twee soorten van droge laminaatverbindingen, namelijk op basis van solventen en op basis van water, naargelang de lijm vervat zit in een suspensie met organische solventen respectievelijk met water. In het algemeen zijn organische solventen in een suspensie met een lijm gemakkelijker te drogen, maar men dient rekening te houden met veiligheidsfactoren voor milieu en werkomgeving.

Zoals beschreven in Tabel 1 is een gekende structuur van een gelaagde barrièrefilm bedoeld voor thermisch gevormde pharmaceutische of medische doordrukverpakkingen opgebouwd door PCTFE te kleven aan weerszijden met een laag PVC. Deze opbouw vertoont uitstekende eigenschappen.

Voorbeelden van deze structuur in barrièrefilms zijn beschreven in octrooidocumenten US 6,589,642 en US 6,592,978 waar een niet-georiënteerde structuur wordt beschreven, samen met eventuele alternatieven ter vervanging van PVC.

Een nadeel van zulke films is dat de PCTFE-films die wijdverspreid op de markt zijn, georiënteerd zijn.

De PCTFE films die beschikbaar zijn op de markt worden typisch gemaakt door een extrusieproces.

Het is ook reeds bekend dat er georiënteerde films van PCTFE bestaan waar de oriëntering een belangrijk niveau bereikt. Zo beschrijft octrooidocument EP 0.684.123 bi-axiaal of longitudinaal georiënteerde barrièrefilms en beschrijft octrooidocument EP 1.673.407 longitudinaal georiënteerde films van PCTFE.

Een nadeel van deze PCTFE-films is dat bij hun productie een tweede productiestap vereist is, waarbij de PCTFE verhit wordt in een oven en aanzienlijk uitgerekt wordt in de longitudinale richting in geval van longitudinale oriëntatie, alsook in dwarsrichting in geval van bi-axiale oriëntatie. Om voordelen te kunnen hebben van de verbeterde barrièrekwaliteiten van georiënteerde films bedraagt deze uitrekking typisch 30 tot 300%.

Het is gekend dat georiënteerde films, zowel met aanzienlijke, als met beperkte oriëntatie, altijd de eigenschap vertonen dat ze een geheugeneffect bezitten en de neiging hebben om naar hun oorspronkelijke ongeoriënteerde vorm te willen teruggaan, waardoor er inherent een zekere spanning in de film aanwezig is. Deze spanning opgeheven kan worden door de film te temperen. De film wordt opnieuw verhit boven de glastransitietemperatuur waardoor de moleculen zich kunnen herpositioneren en een minder crystallijne vorm aannemen. Hierdoor wordt de spanning getemperd en verdwijnt of vermindert het geheugeneffect dat kan optreden wanneer de film gebruikt wordt bij verdere toepassingen.

Een nadeel is dat dit temperen of uitgloeien een bijkomende stap vormt in het productieproces die extra tijd, energie en geld kost.

De huidige uitvinding heeft tot doel aan een of meerdere van voornoemde en andere nadelen een oplossing te bieden.

Hiertoe betreft de uitvinding een gelaagde barrièrefilm bedoeld voor gebruik bij de fabricage van thermisch gevormde pharmaceutische of medische doordrukverpakkingen en vervaardigd door middel van een droge laminatietechniek, waarbij de film bestaat uit minstens vijf lagen die van de binnenste laag naar de buitenste laag respectievelijk een polymerische binnenlaag, een lijm, een polymerische kernlaag, nog een laag van voornoemde lijm en tenslotte een polymerische buitenlaag zijn, waarbij het polymeer van de kernlaag of de buitenlaag dwars georiënteerd is in de zin dat die polymeer bij een droge laminaatverbinding enkel krimpt in de dwarsrichting.

Een voordeel van een gelaagde barrièrefilm volgens de uitvinding met beperkte oriëntatie in minstens één laag is dat ze beduidend goedkoper en gemakkelijker te produceren zijn dan ongeoriënteerde barrièrefilms.

Een voordeel van een gelaagde barrièrefilm volgens de uitvinding met beperkte oriëntatie in dwarsrichting tegenover barrièrefilms die bi-axiaal of longitudinaal geörienteerd zijn is dat de oriëntatie veel beperkter is in de zin dat de geëxtrudeerde barrièrelaag veel minder krimpt bij verhitting boven de glastransitietemperatuur van die barrièrelaag. Hierdoor kan een bijkomende productiestap vermeden worden waarbij de barrièrelaag verhit en bi-axiaal of longitudinaal uitgerekt wordt, wat tijd en geld bespaart en een efficiënter productieproces teweeg brengt.

Een voorkeurdragende uitvoeringsvorm van de gelaagde barrière film volgens de uitvinding heeft een structuur waarbij de kernlaag PCTFE is die aan weerszijden met twee lagen lijm van gelijke dikte aan twee lagen PVC van gelijke dikte gekleefd wordt door middel van een droge laminaatverbinding waardoor de barrièrefilm symmetrisch uitgevoerd is in vijf lagen: PVC / lijm / PCTFE / lijm / PVC.

Een voordeel van deze uitvoeringsvorm is dat de barrièrefilm niet in een preferentiële richting zal krullen bij verhitting boven de glastransitietemperatuur van PCTFE.

Andere mogelijke uitvoeringsvormen zijn gelaagde barrièrefilms waarbij de binnenlaag en de buitenlaag beide bestaan uit PVC, Polypropyleen (PP), PE, COC, Polyethyleen Terephthalaat Glycol (PETG), Amorf Polyethyleen Terephthalaat (APET), Polystyreen (PS), een mengeling van Lineair Lage Densiteit Polyethyleen (LLDPE) met COC of een acrylonitrile-methyl acrylaat copolymeer geëtst op een nitrile-rubber, beter bekend als Barex®, en waarbij de kernlaag PCTFE is.

Een alternatieve uitvoeringsvorm voor de barrièrefilm is een binnenlaag die op zich opgebouwd is uit een laag van PE, een laag van een Ethyleen Vinyl Alcohol Co-polymeer ( EVOH ) en een laag van PE, een kernlaag een co-extrusief ilm van APET, PETG en APET (PETGAG) is en de buitenlaag PCTFE is dat dwars georiënteerd is.

Met het inzicht de kenmerken van de uitvinding beter aan te tonen, is hierna, als voorbeeld zonder enig beperkend karakter, een voorkeurdragende uitvoeringsvorm beschreven van een gelaagde barrièrefilm bedoeld voor gebruik bij de fabricage van medische en farmaceutische doordrukverpakkingen, waarbij figuur 1 een doorsnede van de gelaagde barrièrefilm en zijn structuur toont; figuur 2 schematisch het extrusieproces van de kernlaag toont en de oriëntatie in dwarsrichting weergeeft ; figuur 3 schematisch toont hoe de barrièrefilm vervaardigd wordt door middel van een droge laminaatverbinding.

Figuur 1 toont een gelaagde barrièrefilm 1, bedoeld voor gebruik bij de fabricage van thermisch gevormde pharmaceutische of medische doordrukverpakkingen, waarbij de gelaagde barrièrefilm 1 bestaat uit minstens vijf lagen die van de binnenste laag naar de buitenste laag respectievelijk een polymerischeJ binnenlaag 2, een lijm 3, een polymerische kernlaag 4, nog een laag van voornoemde lijm 3 en tenslotte een polymerische buitenlaag 5 zijn, waarbij het polymeer van de kernlaag 4 óf de buitenlaag 5 PCTFE is en georiënteerd is in de dwarsrichting (loodrecht op de extrusierichting).

In het hieronder beschreven voorbeeld is de kernlaag 4 uit PCTFE en georiënteerd in de dwarsrichting, is de lijm 3 een lijm die geactiveerd wordt door verhitting en daardoor geschikt is voor een droge laminaatverbinding en zijn de binnenlaag 2 en buitenlaag 5 uit PVC.

Figuur 2 illustreert het extrusieproces van de kernlaag 3. De PCTFE-hars of -korrels worden verhit door een extruder 6 en het gesmolten materiaal wordt in een smeltpomp 7 gevoerd en door een matrijs of "filière" 8 op een koelrol 9 geperst.

Figuur 3 toont een schema om de droge laminatietechniek waarmee de gelaagde barrièrefilm 1 vervaardigd wordt te illustreren. Hierbij wordt in een eerste laminatiestap de kernlaag 4 aan de binnenlaag 2 gekleefd door middel van een laag lijm 3.

De installatie bestaat uit haspels 10 waarrond de kernlaag 4 en de binnenlaag 2 gewikkeld zijn en oppervlaktebehandelingsapparaten, zogenaamde corona treaters 11, een bad 12 gevuld met lijm 3, een gegraveerde coatingrol 13, een persrol 14 en een oven 15. Door middel van warmterollen 16 wordt een laminaatfilm 17 bekomen die teruggewikkeld wordt op een meesterspoel 18.

De werkwijze voor het vervaardigen van een gelaagde barrièrefilm volgens de uitvinding door middel van een droge laminaatverbinding is eenvoudig en als volgt.

De PCTFE-hars of -korrels worden verhit door de extruder 6 en het gesmolten materiaal wordt in een smeltpomp 7 gevoerd om een constante voedingsdruk in en dóór de matrijs of filière 8 te verzekeren.

Deze matrijs of filière 8 heeft een lange smalle opening aan de onderkant van waaruit het gesmolten materiaal op een koelrol 9 wordt gegoten. De opening is lang en smal in de dwarsrichting 19, loodrecht op de extrusierichting 20. De koelrol 9 heeft een temperatuur die onder de glastransitietemperatuur van het gesmolten materiaal en het materiaal zal solidifiëren tot een PCTFE-film 4.

Door de T-vormige matrijs of filière 8 heeft het materiaal een oriëntatie in de dwarsrichting 19 gekregen omdat de extruder 6 en smeltpomp 7 een cylindervormige pasta van gesmolten materiaal door een lange smalle opening perst.

Typisch is een T-vormige matrijs, 800 tot 1400 mm lang, terwijl de smalle opening maar 0.005 tot 0.2 mm groot is. Dit extrusieproces gebeurt typisch bij temperaturen die boven de smelttemperatuur van PCTFE liggen.

Dikkere films 4 van PCTFE zullen altijd minder georiënteerd zijn dan dunnere films in de dwarsrichting 19 omdat dikkere films 4 trager zullen afkoelen en bijgevolg langer boven de glastransitietemperatuur zullen blijven waardoor de film 4 meer tijd heeft om te temperen. Met andere woorden, de moleculen hebben langer de gelegenheid om zich te heroriënteren waardoor de film 4 minder crystallijn wordt. Desalniettemin zullen alle PCTFE films 4 geproduceerd met bovenbeschreven extrusieproces een zekere mate van oriëntatie vertonen omdat deze zelf-tempering nooit voltooid is en er dus een residuele oriëntatie blijft in de film 4. Wanneer een PCTFE-film 4 wordt aangewend voor de vervaardiging van een barrièrefilm 1 en aan een droge laminaatverbinding onderworpen wordt, zal de film 4 weer opgewarmd worden en bijgevolg een zekere mate krimpen in de dwarsrichting 19. Een PCTFE-film 4 met een dikte tussen 10 en 20 pm zal typisch 8 à 13% krimpen. Voor een dikte tussen 10 en 20 μπι bedraagt de krimp 5 à 10% en voor een dikte tussen 20 en 50 μτη bedraagt de krimp typisch 3 à 5% in de dwarsrichting 19.

Ten gevolge van deze krimp in dwarsrichting 19 zal een laminaatfilm 17 met aan één zijde een laag PVC 2 en aan een andere zijde een laag PCTFE 4 doorbuigen volgens een preferentiële richting.

Dit kan vermeden worden door een symmetrische structuur te vervaardigen door een laag PCTFE 4 aan weerszijden te lijmen aan lagen polymeer van gelijke dikte, uit bij voorkeur PVC, 2 en 5, met lagen lijm 3 van gelijke dikte.

Figuur 3 toont een schema van een droge laminaatverbinding voor het vervaardigen van een barrièrefilm 1. De film van de binnenlaag 2 en kernlaag 4 worden van hun haspels 10 afgewikkeld en ondergaan door middel van corona treaters 11, een oppervlaktebehandeling door elektrische ontlading waardoor de oppervlaktespanning gewijzigd wordt en een betere grip tussen de laag lijm 3 en polymeerlagen 2 en 4 bekomen wordt.

De laag lijm 3 wordt aangebracht door middel van een gegraveerd coatingproces op de binnenlaag 2, bij voorkeur een film van PVC. De gegraveerde coatingrol 13 draait door een lijmbad 14 waarbij de gegraveerde punten of lijnen van de coatingrol 13 gevuld worden met een laag lijm 3. Overvloedige lijm wordt van de rol afgeschraapt door een doseerblad (niet getoond) en de laag lijm 3 wordt gedeponeerd op de binnenlaag 2 wanneer deze beide 2, 3 door de gegraveerde coatingrol 13 en de persrol 14 gewalst worden.

De binnenlaag 2 met daarop de laag lijm 3 wordt nu door een oven 15 gevoerd, zodat de solventen in de laag lijm 3, op basis van water of organische solventen, verdampt worden en de laag lijm 3 droog en kleverig wordt. Vervolgens worden de laag lijm 3 en de binnenlaag 2 samengeperst met de kernlaag 4 door middel van warmterollen 16. De combinatie van hitte en persdruk zal de laag lijm 3 activeren in die zin dat er moleculaire cross-linking plaatsvindt en er ontstaat een permanente verbinding tussen de binnenlaag 2, lijm 3 en de kernlaag 4 om een eerste laminaatfilm 17 te vormen die op een meesterspoel 18 wordt teruggewikkeld.

Deze eerste laminaatfilm 17 ondergaat nu een tweede laminatiestap waarbij er nogmaals een laag lijm 3 wordt aangebracht en verhit en met de buitenlaag 5 samengekleefd wordt, waarna de gelaagde barrièrefilm 1 op de meesterspoel 18 wordt teruggewikkeld.

In het hierboven beschreven voorbeeld is de eerste laminaatfilm 17 gevormd door de binnenlaag 2, de laag lijm 3 en de kernlaag 4, maar het is duidelijk dat de binnenlaag 2 door de buitenlaag 5 vervangen kan worden. Met andere woorden, de volgorde van de laminatiestappen is niet belangrijk. Bovendien wordt het niet uitgesloten dat er drie haspels 10 en twee stellen warmterollen 16 staan opgesteld zodat beide laminatiestappen in één terugwikkelingsbeweging van de meesterspoel 18 kan gebeuren.

In de beschrijving hierboven is de gelaagde barrièrefilm specifiek bedoeld voor gebruik bij de fabricage van thermisch gevormde pharmaceutische of medische doordrukverpakkingen, maar het is niet uitgesloten dat een gelaagde barrièrefilm volgens de uitvinding ook voor andere toepassingen gebruikt kan worden.

De huidige uitvinding is geenszins beperkt tot de als voorbeeld beschreven en in de figuren weergegeven uitvoeringsvorm, doch een gelaagde barrièrefilm en een werkwijze voor de vervaardiging ervan volgens de uitvinding kan in allerlei vormen en afmetingen worden verwezenlijkt zonder buiten het kader van de uitvinding te treden.

Claims (7)

1 Een gelaagde barrièrefilm bedoeld voor gebruik bij de fabricage van thermisch gevormde pharmaceutische of medische doordrukverpakkingen en vervaardigd door middel van een droge laminatietechniek daardoor gekarakteriseerd dat de barrièrefilm (1) bestaat uit minstens vijf lagen die van de binnenste laag naar de buitenste laag respectievelijk een polymerische binnenlaag (2), een lijm (3), een polymerische kernlaag (4), nog een laag van voornoemde lijm (3) en tenslotte een polymerische buitenlaag (5), waarbij het polymeer van de kernlaag (4) dwars georiënteerd is in de zin dat die polymeer bij een droge laminaatverbinding krimpt in de dwarsrichting (19).

2 .- Een gelaagde barrièrefilm volgens conclusie 1 daardoor gekenmerkt dat de lagen lijm (3) even dik zijn.

3 .- Een gelaagde barrièrefilm volgens conclusie 1 of 2, daardoor gekenmerkt dat de binnenlaag (2) en buitenlaag (4) even dik zijn.

4 .- Een gelaagde barrièrefilm volgens één van de voorgaande conclusies, daardoor gekenmerkt dat de binnenlaag (2) en buitenlaag (5) uit PVC zijn en de kernlaag (4) uit PCTFE is.

5 Een gelaagde barrièrefilm volgens één van de conclusies 1 tot en met 3, daardoor gekenmerkt dat de binnenlaag (2) en buitenlaag (5) bestaan uit PP, PE, COC, PETG, APET, PS, een mengeling van LLDPE met COC of een acrylonitrile-methyl acrylaat copolymeer geëtst op een nitrile-rubber, en waarbij de polymeer van de kernlaag (4) PCTFE is.

6 .- Een gelaagde barrièrefilm volgens één van de voorgaande conclusies, daardoor gekenmerkt dat de barrièrefilm (1) dikker is dan ΙΟΟμιη.

7 .- Een gelaagde barrièrefilm volgens één van de voorgaande conclusies, daardoor gekenmerkt dat voornoemde lagen lijm (3) geactiveerd worden en kleefeigenschappen vertonen door verhitting en druk.