[go: up one dir, main page]

BG104584A - Триазинови инхибитори на ангиогенезис - Google Patents

Триазинови инхибитори на ангиогенезис Download PDF

Info

Publication number
BG104584A
BG104584A BG104584A BG10458400A BG104584A BG 104584 A BG104584 A BG 104584A BG 104584 A BG104584 A BG 104584A BG 10458400 A BG10458400 A BG 10458400A BG 104584 A BG104584 A BG 104584A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
triazine
diamine
phenyl
triazin
biphenyl
Prior art date
Application number
BG104584A
Other languages
English (en)
Inventor
Jack Henkin
Donald Davidson
George SHEPPARD
Keith Woods
Richard MCCROSKEY
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/209,396 external-priority patent/US6150362A/en
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of BG104584A publication Critical patent/BG104584A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Съединенията или техни фармацевтично приемливи соли или пролекарства с формула@@са приложими при лечение на патологични състояния, които възникват или се влошават от ангиогенезис. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, съдържащи тези съединения и до методи за инхибиране на ангиогенезиспри бозайници.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение се отнася за заместени триазини, които са полезни при лечение на патологични състояния, възникващи или влошавани от ангиогенезис, за фармацевтични състави, съдържащи тези съединения и за методи, инхибиращи ангиогенезис при бозайниците.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Ангиогенезисът, процес при който се образуват нови кръвоносни съдове, е съществен за нормалната телесна активност, включваща репродуцирането, развитието и възстановяването след нараняване. Въпреки че процесът не е напълно изяснен, счита се, че включва комплексно взаимодействие между молекули, които регулират разтежа на ендотелиални клетки (първичните клетки на капилярните кръвоносни съдове). При нормални условия тези молекули служат да поддържат микроваскулатурата в статично състояние (т.е. липсва растеж на капилярите) за продължителен период от време, който може да бъде със седмици, а в някои случаи-десетилетия. Когато е необходимо ( като по време на възстановяване след нараняване), същите тези клетки могат да претърпят силна пролиферация и обратно развитие за по-малко от 5-дневен период.(Folkman,J.and Shing, Y., The Journal of Biological Chemistry, 267(16), 10931-10934, (1992) и Folkman, J. и Klagsbrun, M., Science, 235, 442-447 (1987).
Въпреки че ангиогенезисът е строго регулиран процес при нормални условия, много заболявания (характеризирани като ангиогенетични болести) водят до упорит нерегулиран ангиогенезис. Иначе казано, нерегулираният ангиогенезис може да стане директна причина за специфично заболяване или да влоши съществуващо патологично състояние. Например очната неоваскуларизация се проявява най-често като причина за слепота, но се
явявя и при приблизително двадесет други очни болести. В известни съществуващи състояния като артрити, новообразуваните капилярни кръвоносни съдове нахлуват в ставите и разрушават хрущяла. При диабета новообразуваните в ретината капиляри атакуват стъкловидното тяло, предизвикват кръвоизлив и причиняват слепота. Растежа и метастазите на твърдите тумори зависят също от ангиогенезиса. (Folkman, J., Cancer Recearch, 46, 467-473 (1986), Folkman, J., Journal of the National Cancer Institute, 82, 4-6 (1989). Показано е, например, че тумори, които са пораснали повече от 2 мм се сдобиват със собствено кръвоснабдяване и това става чрез растежа на нови капилярни кръвоносни съдове.Така че новите кръвоносни съдове се внедряват в тумора, те осигуряват на туморните клетки включването им в циркулацията и метастазиране до далечни места като черен дроб, бял дроб или костна система. (Weidner, N., и сътр., The New England Journal of Medicine, 324 (I), 1-8 (1991).
Известни са няколко изобретения за приложение при лечение на ангиогенетични заболявания (Gasparini, G. и Harris, A. L., J. Clin. Oncol., 13(3): 765-782,(1995), но те дават неблагоприятни ефекти, свързани с техните съединения. Сураминът, например, е мощен инхибитор на ангиогенезиса, но
причинява силна системна токсичност при хората в дозите, осигуряващи антитуморна активност. Съединения като ретиноиди, интерферони и антиестрогени са относително безвредни за човека, но имат слаб антиангиогенетичен ефект. Ирсогладинът, антитуморно лекарство със слаба токсичност, има много слаб антиангиогенетичен ефект. Така, че наистина има необходимост от съединения, полезни в лечението на ангиогенетични заболявания при бозайниците.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
В настоящето изобретение са включени намерените нови съединения, притежаващи формула (I):
(I)
или фармацевтично приемливи соли или пролекарства от тях, където
R,, R2, R3 и R4 са независимо избирани от групата, състояща се от водород, Ο,-Ο20 алкил и Ο,-Ο20 алканоил; или
R, и R2 заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват пръстен, независимо избиран от групата, състояща се от морфолин, пиперидин, пиперазин и пиролидин;или
R3 и R4 заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват пръстен независимо избиран от групата, състояща се от морфолин, пиперидин, пиперазин и пиролидин;
А е избиран от групата, състояща се от хетероцикъл, (хетероцикъл)СгСго-алкил, С3-С10 циклоалкил, С6-С15 спироалкил и -B-L-Y;
В и Y са независимо арил, С3-С10 циклоалкил, С4-С10 циклоалкенил, хетероцикъл или С6-С15 спироалкил;
L е ковалентна връзка, -C(=W |-, 0,-020 алкилен, -NRS- , -NR6C(X)NR7- , С2-С2о алкинилен, Ο2-Ο20 алкенилен, -0-, -S(O),-, -NR6C(X)-, -C(X)NR6-, -NR6SO2NR7-, -NR6SO2-, -SO2NR6- или -O(CR,R2)-;
R5 е водород, СгСгоалкил, C,-C20алканоил и Ο,-Ο20арилалкил;
R6 и R7 са независимо водород, С,-С2о-алкил и арил-СтСго-алкил;
R, и R2 са дефинирани по-горе;
W е О, S или (=N-O-R6);
X е О или S;
t е 0-2;
всяко L е показано с неговия ляв край, прикрепен към В и неговия десен край, прикрепен към Y; и при всеки отделен случай, арил, циклоалкил, циклоалкенил, хетероцикъл, спироалкил, алкилен и (хетероцикъл)алкил могат по избор да бъдат замествани с 1-3 заместители независимо избирани от С^Сго алкокси, С^Сго алкил, амино, арил, азидо, циано, хало, 0,-0^халоалкил, хетероцикъл, нитро или R10 и Rn , където R10 и Rr заедно са ___ (СН2)П където А и D са независимо кислород, или S(0)t и η е 2-3, при условието, че когато В и Υ са незаместен фенил и L е ковалентна връзка , то поне един от R, , R2 , R3 и R4 е различен от водород и при условието, че когато L е ковалентна връзка и единият от В или Y е незаместен имидазол, а другият е незаместен фенил, то поне един от R,, R2, R3 и R4 е различен от водород.
В изобретението са включени и намерените методи за лечение на заболявания, включващи приложението на ефективно количество от съединение с формула I.
В изобретението са включени също така и намерените фармацевтични състави, съдържащи съединения с формула I.
Съединенията от настоящето изобретение включват, без това да бъде ограничение, съединение, избирано от групата, състояща се от : 6-[1-(дифенилметил)-3-азетидинил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
6- (1 -фенил-4-пиперидинил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин, транс-6-(4-фенилциклохексил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
6-[ 3-(1 Н-пирол-1 -ил)фенил] -1,3,5-триазин-2,4-диамин, цис/транс-6-(3-фенилциклобутил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
6-[ 1,1 -бифенил]-2-ил-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
6-(4‘-нитро[ 1,1 ‘-бифенил]-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
6-[4-(4-пент.илциклохексил)фенил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-(4-феноксифенил)- 1,3,5-триазин-2,4-диамин,
М-циклохексил-1\Г-[4-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]уреа, (4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)фенилметенон,
N-[ 4-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-М‘-фенилуреа, 6-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил)-1,3,5-триазик-2,4-диамин, 6-(4‘-пентил[ 1 ,Г-бифенил]-4-ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-[4‘-(пентилокси)[1,1‘-бифенил]-4-ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-(6-метокси-2-бензотиазолил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-(4‘-амино[1,1‘-бифенил]-4-ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-[4-(5-оксазолил)фенил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-(4-[[5-(трифлуорметил)-2-пиридинил]окси]фенил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин, 4‘-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)[ 1 ,Г-бифенил]-4-карбонитрил, 6-(4‘-метокси[ 1,1 ‘-бифенил]-4-ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-(4‘-флуоро[ 1,1 ‘-бифенил]-4-ид) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, М-[4-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]бензолсулфонамид,
6-(1-( [1,1‘-бифенил]-4-ил)-4-пиперидинил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин, М-[4-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-2-нафталинсулфонамид, 2,5-дихлоро- М-[4-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]бензолсулфонамид, 6-(1-фенилциклохексил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-[1-(4-метоксифенил)-4-пипер'йдинил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-[2-[4-(трифлуорметил)фенил]-4-тиазолил] -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-[1-(4-метоксифенил)циклохексил] -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-[4-(2-тиенил)фенил] -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
6-[4-(фенилетинил)фенил] -1,3,5-триазин-2,4-диамин, N,N46-[ 1 ,Г-бифенил]-4-ил-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис[ацетамйд], М-(4-амино-6-[ 1,1 ‘-бифенил]-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)ацетамид, М-[4-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-1-нафталинсулфонамид, 6-(4‘-азидо[ 1,1 ‘-бифенил]-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-[4-(4-морфолинилсулфонил)фенил] -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-[4-(2-фуранил)фенил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
М,М‘-[6-(4-феноксифениА)-1,3,5-триазин-2,4-диил]бис[ацетамид],
1М-[4-амино-6-(4-феноксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил] ацетамид,
6-(5-фенил-2-фуранил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-(5-фенил-2-тиенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин, 1М,М‘-[6-(4-фенилциклохексил)-1,3,5-триазин-2,4-диил]бис[ ацетамид], 1Ч-[4-амино-6-(4-фенилциклохексил)- 1,3,5-триазин-2-ил] ацетамид, 6-(4-фенил-1-нафталенил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-[4-(фенилтио)фенил] -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
6-(2-хинолинил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, б-(З-хинолинил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-(бензо[Ь]тиен-2-илметил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-(2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
6-(1 -изохинолинил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, (6-(2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-2-ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
6-(трицикло[ 3.3.1.1.37]декан-1-ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, (+/-)-4-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)-а-фенилбензолметанол, 6-(2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-6-ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-(1-азабицикло[ 2.2.2] октан-4-ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-[4-(фенилсулфинил)фенил] -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-[4-(фенилсулфонил)фенил] -1,3,5-триазин-2,4-диамин, [4-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]фенилметанон,оксим, 6-пиразинил-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
2,4-диамино-6-[ (4-фенилетенил)фенил]-1,3,5-триазин, 2,4-диамино-6-[ (4-(2-нитрофенил)етенил)фенил]-1,3,5-триазин,
6-[ 1,1 ‘-бифенил]-4-ил-М,№- диметил-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
6-[ 1,1'-бифенил]-4-ил-М-метил-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
6-(бицикло[ 2.2.1 ]хепт-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
6-[ 1 ,Г-бифенил]-4-ил-М,М‘- диетил-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
6-(2‘-нитро[ 1,1 ‘-бифенил]-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин, б-(б-метил-З-пиридинил) -1,3,5-триази’н-2,4-диамин, б-(б-хлор-З-пиридинил) -1 ,3,5-триазин-2,4-диамин,
6-(5-бром-3-пиридинил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-(2,3-дихидро-2,2,3,3-тетрафлуор-1,4-бензодиокси н-6-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин,
6-(4-( (4-хлорфенил)метокси]фенил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин, 644-(1-пиперидинилсулфонил)фенил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
6-(1 -бензоил-4-пиперидинил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
6-[ 1 -(фенилметил)-4-пиперидинил] -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
М,М‘-диацетил-6-[4-(фенилсулфонил)фенил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
М-ацетил-6-(4-(фенилсулфонил)фенил] -1,3,5-триазин-2,4-диамин и 6-(2-пиперидин-1-илфенил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин.
Дефиниииянатермините
Терминът „алканоил“, използван в настоящето, представлява алкилна група с 1-20 въглеродни атома, прикрепена към основната молекулярна група през карбонилна група.
Терминът „алкокси“, използван в настоящето, представлява алкилова група с 1-20 въглеродни атома, прикрепена към основната молекулярна
група през кислороден атом.
Терминът „алкил“, използван в настоящето, представлява едновалентна група с 1-20 въглеродни атома, получена от наситен въглеводород с права или разклонена верига. Алкиловите групи в настоящето изобретение могат да бъдат замествани с 1-3 заместители независимо избирани от арил или хетероцикъл.
Терминът „алкилен“, използван в настоящето, представлява двувалентна група с 1-20 въглеводородни атома, получена от наситен въглеводород с права или разклонена верига. Алкиленовите групи в изобретението могат по избор да бъдат замествани с оксо, тиоксо, (=N-O-R6) или -OR6.
— - x-
Терминът „алкенилен“, използван в настоящето, представлява двувалентна група с 2-20 въглеводородни атома, получена от алкен с права или разклонена верига.
Терминът „алкинилен“, използван в настоящето, представлява двувалентна група с 2-20 въглеводородни атома, получена от алкин с права или разклонена верига.
Терминът „ амино“, използван в настоящето, представлява -NH2.
Терминът „арил“ използван в настоящето, представлява моно- или бициклична карбоциклична пръстенна система, получена от един или два ароматни пръстена. Арилните групи в настоящето изобретение могат по избор да бъдат замествани с 1-4 заместителя независимо избирани от алкокси, алкил, амино, арил, азидо, циано, хало, халоалкил, хетероцикъл или нитро.
Терминът „арилалкил“, използван в настоящето, представлява арилна група, прикрепена към основната молекула чрез алкилова група.
Терминът „азидо“, използван в настоящето, представлява -N3.
Терминът „ циано“, използван в настоящето, представлява -CN.
Терминът „ циклоалкил“, използван в настоящето, представлява наситена едновалентна група с 3-10 въглеродни атома, получена от моноцикличен или бицикличен въглеводород. Циклоалкиловите групи в настоящето изобретение могат по избор да бъдат замествани с 1-3 заместители, независимо избирани от алкил, арил или хетероцикъл.
Терминът „ циклоалкенил“, използван в настоящето, представлява ненаситена едновалентна група с 4-10 въглеродни атома, получена от моноцикличен или бицикличен алкен. Циклоалкениловите групи в настоящето изобретение могат по избор да бъдат замествани с 1-3 заместители, независимо избирани от алкил, арил или хетероцикъл.
Терминът „хало“, използван в настоящето, представлява F, CI, Вг или I.
Терминът „халоалкил“, използван в настоящето, представлява алкилова група, към която е прикрепен поне един халогенен атом.
Терминът „хетероцикъл“, използван в настоящето, представлява 4-, 5-, 6- или 7- членен пръстен , съдържащ един, два или три хетероатома, независимо избирани от групата, състояща се от азот, кислород и сяра. 4- и 5-членните пръстени нямат нито една или имат до две двойни връзки , а 6- и 7членните пръстени нямат нито една или имат до три двойни връзки. Тези хетероцикли включват бензимидазолил, бензофуранил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, дихидротиенил, дихидроиндолил, дихидрофуранил, дихидропиранил, дитиазолил, фурил, хомопиперидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, изохинолинил, индолил, изоксазолил, изоксазолидинил, изотиазолил, морфолинил, оксазолидинил, оксазолил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридил, пиролидинил, пиролинил, пиролил, пиридазинил, пиримидинил, хинолинил, тетрахидрофуранил, тетрахидроизохинолил.тетрахидрохинолил, тетрахидротиенил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолидинил, тиазолил, тиоморфолинил, тиенил, триазолил, оксадиазолил и подобни.
Хетероциклите включват също така бициклични, трициклични и тетрациклични групи, в които някой от неформираните като хетероциклични пръстени е кондензиран с един или два пръстена независимо избирани от арилов пръстен, циклохексанов пръстен, циклохексенов пръстен, циклопентанов пръстен, циклопентенов пръктен или друг моноцикличен хетероцикъл. Такива хетероцикли включват бензофурил, бензотиенил, индолил, изохинолил, хинолил, тетрахидрохинолил и подобни.
Хетероциклите включват също съединения с формула
където X* е избиран от -СН2-, -СН2О- и -0- , a Y* е избиран от -С(О)- и -(C(R“)2)V- , където R“ е водород или алкил с един до четири въглеродни атома и ν е 1-3. Такива хетероцикли включват 1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил и подобни. Хетероциклите в настоящето изобретение могат по избор да бъдат замествани с 1-4 заместители, независимо избирани от алкокси, алкил, амино, арил, азидо, циано, хало, халоалкил, хетероцикъл нитро или R10 и R„ , където R10 и R^ заедно са където А и Р са независимо кислород или S(O)t и η е 2-3.
Терминът „(хетероцикъл)алкил“ , използван в настоящето, представлява алкилова група, заместена от хетероцикъл. (Хетероцикъл)алкилът в изобретението може по избор да бъде заместен с арил или хетероцикъл.
Терминът „хидрокси “, използван в настоящето, представлява -ОН.
Терминът „нитро “, използван в настоящето, представлява -ΝΟ2.
Терминът „ оксо“, използван в настоящето, представлява (=0).
Терминът „фармацевтично приемливи пролекарства“ , използван в настоящето, представлява такива пролекарства от съединенията в настоящето изобретение, които в областта на медицината са подходящи за употреба при контакт с тъканите на хора и по-нисши животни, имащи висока токсичност, раздразнителност, алергична реакция и подобни, съизмерими със съотношението ползотворност / рисков фактор и ефикасни при употреба съгласно предназначението им, така както и техните амфотерните форми на съединенията в изобретението, където е възможно.
Терминът „пролекарство“ , използван в настоящето, представлява съединения, които са силно преобразувани „in vivo“ от основното съединение с горната формула, например чрез хидролиза на кръвта. Изчерпателно изследване по това е дадено в Т. Higuchi и V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series и в Edward
B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, като и двата материала са включени в настоящето реферативно.
Терминът „спироалкил“ , използван в настоящето, представлява алкиленов дирадикал, двата края на който са свързани към един и същ въглероден атом от основната група, така че да се образува спироциклична група. Спироцикличните групи на изобретението могат по избор да бъдат замествани с 1-2 заместители независимо избирани от алкил, арил или хетероцикъл.
Терминът „тиокси“, използван в настоящето, представлява (=S).
Възможно е съществуването на асиметрични или хирални центрове в съединенията на изобретението. Настоящето изобретение включва различни стереоизомери и техни смеси. Отделните стереоизомери на съединенията от изобретението се получават синтетично от икономически подходящи изходни материали, които съдържат асиметрични или хирални центрове или чрез приготвяне на смеси от енантиомерни съединение, последвано от завършващо изпълнение, добре познато в тази област на техниката. Такива методи на изпълнение могат да бъдат илюстрирани, например, чрез (I) прикрепване на рецемична смес от изомери,обозначени (+/-), към помощно хирален, разделяне на получените диастереоизомери чрез рекристализация или хроматография и освобождаване на оптически чист продукт от помощния или (2) директно разделяне на сместа от оптични енантиомери върху хирални хроматографски колони. Чистите енантиомери се означават в настоящето чрез символите „R“ или „S“ , в зависимост от конфигурацията на заместителите около хиралния въглероден атом.
Възможно е, също така, наличието на геометрични изомери в съединенията на изобретението. Настоящето изобретение включва различни геометрични изомери и смеси от тях, получени от разположението на заместителите около въглерод-въглерод двойна връзка или разположението
на заместителите около карбоцикличен пръстен. Заместителите около въглерод-въглерод двойна връзка се означават съобразно конфигурацията със Z или Е, където знакът „Z“ означава, че заместителите са от една и съща страна на въглерод-въглерод двойната връзка, а знакът „Е“ означава, че заместителите са от различни страни на въглерод-въглерод двойната връзка. Разположението на заместителите около карбоцикличен пръстен се означават като цис или транс, където цис представлява заместители от една и съща страна на равнината на пръстена, а транс представлява заместители, разположени от различни страни на равнината на пръстена. Смесите от съединения, където заместителите са разположени както от една и съща страна, така и от различни страни спрямо равнината на пръстена се означават като цис/транс.
Опит за миграцията на ендотелиални клетки
Опитът за миграцията на ендотелиалните клетки се извършва основно по описанието, дадено в Polverini, P.J. et all., Methods Enzimol, 198: 440-450 (1991). Човешки микроваскуларни ендотелиални клетки (HMVEC) се подлагат на обработка през нощта в DMEM (Dulbecco‘s Modified Eagle Medium), съдържащ 0.1 % говежди албуминов серум (BSA). След това клетките се събират с трипсин и ресуспендират в DMEM с 0.1% BSA при концентрация 1.5х 106 клетки/мл. Клетките се добавят в основата на 48-гнездова модифицирана Boyden камера (Nucleopore Corporation q Cabin John,MD). Камерата се комплектова и обръща, а клетките се оставят да се прикрепят за 2 часа при 37°С към поликарбонатни хеморегулирани мембрани ( 5мкм едрина на порите) така,че да се поемат в 0.1% желатин през нощта и да изсъхнат. Камерата се обръща отново и в гнездата откъм горната част на камерата се добавят основен фибронагнетателен фактор на растежа (bFGGF) и изпитваните вещества (до общ обем 50 мл); апарата се инкубира 4 часа при 37°С. Мембраните се обръщат, фиксират и оцветяват (DiffQuick,
Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) като се изброяват клетките, които са преминали в горната част на камерата през 10 полета с голямо увеличение, фоновата миграция на DMEM + 0.1% BSA се изважда и данните се описват като брой на клетки, мигрирали през 10 полета с голямо увеличение (400х) или когато получените резултати от няколко експеримента се обединят в процент инхибиране на миграцията, определено като положителен фактор. Резултатите са показани на таблица 1.
Таблица 1 Инхибиторно действие на типични съединения срещу bFGF, предизвикващ миграция на човешки микроваскуларни ендотелиални клетки
Пример % инхибиране при (пМ)
Ирзогладин 53% (600пМ)
1 20 (600)
3 100(600)
4 62 (600)
6 95 (600)
7 100 (600)
8 30 (600)
9 29 (600)
10 29 (600)
12 36 (600)
13 53(600)
47 65(600)
Таблица 1 (продължение)
Пример % инхибиране при (пМ)
48 55% (600пМ)
49 14 (600)
50 100 (600)
51 100 (600)
52 100 (600)
53 85 (600)
55 84 (600)
56 30 (600)
58 100 (600)
60 100 (600)
63 79 (500)
65 32 (200)
68 73 (500)
69 39 (500)
74 82 (500)
75 16(500)
76 33 (500)
77 50 (500)
Съединенията от изобретението, включени в примерите на това описание, без да го ограничават, показват антиангиогенетична активност. Такива съединения са особено полезни като ангиогенезисни инхибитори при лечението както на първични , така и на метастазирали твърди тумори; при карцином на гърдата, дебелото черво, ректума, белия дроб; орофарингса;
дроб; орофарингса; хипофарингса; хранопровода; стомаха; панкреаса; черния дроб; жлъчните пътища; тънките черва; отделителната система, включително бъбреците, пикочния мехур и уретъра, на женската полова система, включително шийката на матката, матката, яйчниците; хориокарцинома и гестационна трофобластна болест; на мъжката полова система, включително простатата, семенните торбички, тестиси и тумори на
сперматозоидите; на ендокринните жлези, включително тироидната, надбъбречната и хипофизната; кожата, включително хемангиоми, меланоми, саркоми, произтичащи от костта или меките тъкани и саркома на Kaposi, тумори на мозъка, нервите, очите и менингите, включително астроцитоми, глиоми, глиобластоми, ретинобластоми, невробластоми, невроми, Schwannomas и менингобластоми; твърди тумори, израстващи от хематоподобни малигнанси като левкемия и включващи хлорома, плазмоцитома, плаки и тумори на микозни фунгоиди и кожна Т-клетъчна лимфома/левкемия; лимфоми , включващи както .лимфома на Hodgkin, така и други лимфоми; профилактика на автоимунни заболявания, включващи ревматоидни, имунни и дегенеративни артрити; очни заболявания, включващи диабетна ретинопатия, ретинопатия при преждевременно развитие, отхвърляне на присадена роговица, ретролентална фиброплазия,
неоваскуларна глаукома, рубеоза, ретинална неоваскуларизация дължаща се на макуларна дегенерация и хипоксия; абнормални неоваскуларизационни състояния на очите; кожни заболявания, включително псориазис;
болести на кръвоносните съдове, включващи хемагиоми и капилярна пролиферация в рамките на атеросклерозни плаки; синдром на OslerWebber; миокарден ангиогенезис; неоваскуларизация на плака; телангиестазия; хемофилни връзки; ангиофиброма; гранулация при нараняване; болести, характеризиращи се с прекомерна или абнормална стимулация на ендотелиалните клетки, включително интестинални сраствания, болест на Crohn, атеросклероза, склеродерма и хипертрофии
притежават ангиогенезис като патологично следствие, включващи болест от котешко одраскване (Rochele mindlia quintosa) и язви (Helicobacter pylori). Друго приложение е като средство за въздействие при оплождане, което инхибира овулацията и изграждане на плацентата.
Съединенията от настоящето изобретение могат също така да бъдат полезни за предпазване развитието на метастази от туморите, описани погоре, дори когато се прилагат самостоятелно или в комбинация с рентгенотерапия и/или с други хемотерапевтични лечения, обикновено предписвани на пациентите за лечение на рак. Например, при лечение на твърди тумори съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат прилагани с такива хемотерапевтични средства като алфа интерферон, СОМР (циклофосфамид, винкристин, метотрексат и преднизон), етопозид, mBACOD (метортрексат, блеомицин, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин и дексаметазон), PRO-MACE/MOPP (преднизон, метотрексат ( в./леуковин спасяване), доксорубицин, циклофосфамид, таксол, етопосид / мехлоретамин, винкристин, преднизон и прокарбазин), винкристин, винбластин, ангиоинхибинс, JNP-470, пентозан полисулфат, фактор на съсирване 4, ангиостатин, LM-609, SU-101, СМ-101, техгалан, талидомит, SP-PG и подобни. Други хемотерапевтични средства включват алкилиращи средства като изотиоцианати, включително мехлоетамин, мелфан, хлорамбуцин, циклофосфамид и ифосфамид; нитрозоуреи като кармустин, ломустин, семустин и стрептозоцин; алкилови сулфонати като бусулфан; триазини, включително дакарбазин; етиенимини, включително тиотепа и хексаметилмеламин; аналози на фолиевата киселина, включително метотрексат; пиримидинови аналози, включително 5-флуороурацил, цитозин арабинозид; пуринови аналози, включително 6-меркаптопурин и 6-тиогванин; антитуморни антибиотици, включващи актиномицин D; антрациклини, включващи доксорубицин, блеомицин, митомицин С и метрамицин; хормони и хормонни
антагонисти, включително тамоксифен и кортиостероиди и разнородни средства, включващи циплатин и бреквинар.
Съединенията от изобретението могат да бъдат използвани под формата на фармацевтично приемливи соли, производни на неорганични или органични киселини. Под „фармацевтично приемливи соли“ се разбира такива соли, които, в обсега на медицината, са подходящи за приложение при контакт с тъканите на хората и по-нисшите животни без да предизвикват прекомерна токсичност, раздразнителност, алергична реакция и подобни, съизмерими с приемливо съотношение ползотворност/рисков фактор, фармацевтично приемливите соли са добре познати в техниката. Например, S. М. Berge и сътр. описват фармацевтично приемливите соли детайлно в J. Pharmaceutcal Sciences, 1977, 66: 1 и нататък. Солите могат да се получават in situ по време на крайното изолиране и пречистване на съединенията на изобретението или чрез сепарация при взаимодействието на свободна основна функция с подходяща киселина. Типични соли, получавани от добавяне на киселина, включват, без това да се счита за ограничение, ацетат, адипат, алгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсулфонат, бисулфат, бутират, камфорат, камфорсулфонат, диглюконат, глицерофосфат, полусулфат, хептаноат, хексаноат, фумарат, хидрохлорид, хидробромид, 2-хидроксиетансулфонат (изотионат), лактат, малеат, метансулфонат, никотинат, 2-нафталинсулфонат, оксалат, памоат, пектинат, персулфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартарат, тиоцианат, фосфат, глутамат, бикарбонат, р-толуолсулфонат и ундеканоат. Също така, основните, съдържащи азот групи, могат да бъдат квартернизирани с такива средства като нисши алкилови халиди каквито са метилови, етилови, пропилови и бутилови хлориди, бромиди и йодиди; диалкилови сулфати като диметилов, диетилов, дибутилов и диамилов сулфати; халиди с дълга верига като децилови, лаурилови, миристилови и стеарилови хлориди, бромиди и йодиди; арилалкилови халиди като бензилов
и етоксифениловибромиди и други. По този начин се получават водно или маслено разтворими или диспергируеми продукти. Примери на киселини, които могат да бъдат използвани за образуване на фармацевтично приемливи соли с прибавяне на киселини, включват такива неорганични киселини като солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина и фосфорна киселина и такива органични киселини като оксалова киселина, малеинова киселина, сукцинова киселина и лимонена киселина.
Основни присъединителни соли могат да бъдат получавани in situ по време на крайното изолиране и пречистване на съединенията от изобретението чрез взаимодействието на карбонова киселина, съдържаща част с подходяща основа като хидроксид, карбонат или бикарбонат на фармацевтично приемлив метален катион или с амоняк, органичен първичен, вторичен или третичен амин, фармацевтично приемливи соли включват, без това да служи за ограничение, основно катиони на алкални метали или алкалоземни метали, такива като литиеви, натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви и алуминиеви соли и подобни и нетоксични квартернерни амониеви и аминни катиони, включващи амониев, тетраметиламониев, тетраетиламониев, метиламин, диметиламин, триетиламин, диетиламин, етиламин и подобни. Други типични органични амини, подходящи за образуването на основни присъединителни соли включват етилендиамин, етаноламин, диетаноламин, пиперадин, пиперазин и подобни. Предпочитани соли на съединенията от изобретението включват фосфат, трие и ацетат.
Съединенията от настоящето изобретение могат да се комбинират с фармацевтично приемливи, поддържащи отцепването матрици, такива като биопонижаващи полимери, за образуване на терапевтични състави. Поддържаща отцепването матрица, в смисъла, използван тук, е матрица, изработена от материали, най-често полимери, които са дегенериращи при ензимната или кисело-основна хидролиза или при разпадане. Веднъж въведена в тялото, матрицата действа върху ензимите и телесните течности.
Поддържащата отцепването матрица е предимно избирана от биосъвместими материали като липосоми, полилактиди (полимлечна киселина), полигликолид (полимер на гликоловата киселина), полилактидни съглюколидни (съполимери на млечната или гликоловата киселина) полианхидриди, поли(орто)естери, полипептиди, хиалуронова киселина, колаген, хондроитинов сулфат, карбонови киселини, мастни киселини, фосфолипиди, полизахариди, нуклеинови киселини, полиаминокиселини,
аминокиселини като фенилаланин, тирозин, изолеуцин, полинуклеотиди, поливинилпропилен, поливинилпиролидон и силикон. Предпочитана биодегенерираща матрица е матрица от някой полизахарид, полигликолид, или полилактиден съгликолид (съполимери на млечната киселина и гликоловата киселина).
Съединения на настоящето изобретение или смес от тях могат да бъдат смесвани с фармацевтично приемливи инертни пълнители или носители под формата на фармацевтични състави, фармацевтично приемлив носител или пълнител представлява нетоксичен твърд, полутвърд или течен пълнеж, разредител, капсуловащ материал или помощна форма за приложение от подобен тип. Съставите могат да се прилагат парентерално,
сублингуларно, интрацистернално интравагинално, интраперитонално, ректално , през устата или през кожата (под формата на пудра, мехлем, капки, трансдермално или чрез йонофореза).
Терминът „перентерал“ в смисъла, използван тук, се отнася за начини за приложение, които включват интравенозно, интрамускулно, интраперитонално, интрастерално, подкожно интраартикуларно инжектиране или инфузиране. фармацевтичните състави за парентерално инжектиране включва фармацевтично приемливи стерилни водни или неводни разтвори, дисперсии, суспензии или емулсии, а така също стерилни прахове за възстановяване в стерилни инжекционни разтвори или дисперсии непосредствено преди употреба. Примери за подходящи водни и неводни носители, разредители, разтворители или свързващи вещества включват вода, етанол, многовалентни алкохоли (като глицерол.пропиленгликол, полиетиленгликол и подобни), карбоксиметилцелулоза и подходящи смеси от тях, растителни масла (като маслинено масло) и приложими за инжектиране органични естери като етилов олеат. Подходящо течно състояние може да бъде поддържано, например, чрез употребата на опаковащи материали като лецитин, за поддържане на изисквания размер на частиците в случаи като при дисперсии и употреба на повърхностноактивни вещества. Тези състави могат също така да съдържат добавки като предпазители, омокрящи средства, емулгиращи и диспергиращи средства. Предпазване от действието на микроорганизмите можеда бъде осигурявано чрез включване на различни антибактериални и антигъбични средства като парабен, хлорбутанол, фенол, сорбинова киселина и подобни. Възможно е да бъде споменато включването на изоосмотични средства като захари, натриев хлорид и подобни. Продължително поглъщане на инжекционно подходяща фармацевтична форма може да бъде осигурено чрез включване на средства като алуминиев моностеарат и желатин, които забавят абсорбцията. Инжекционни депо форми се получават чрез създаване на микрокапсулни матрици от лекарството в биодегериращите полимери като полилактид-полигликолид, поли(ортоестери) и поли(анхидриди).В зависимост от съотношението лекарство/полимер и природата на специфичния използван полимер може да бъде контролирано количеството на освобождаваното лекарство. Депо инжекционните форми за приложение се получават също така чрез улавяне на лекарството в липосоми или микроемулсии, които са съвместими с тъканите на тялото. Инжекционните форми могат да бъдат стерилизирани, например, чрез филтруване през задържащ бактериите филтър или чрез въвеждане на стерилизиращи средства във формите за стерилно-твърди състави, които могат да бъдат
разтворени или диспергирани в стерилна вода или друга инжекционно стерилна среда непосредствено преди употреба.
Повърхностното приложение включва приложение върху кожата, мукозата, дихателните пътища и окото. Съставите за повърхностно приложение, включително такива за инхалации, могат да бъдат получавани като сух прах, който може да бъде пресован или да не е пресован. При непресованите прахообразни състави активната съставна част във фино стрита форма може да бъде използвана смесена с фармацевтично приемлив инертен носител с по-голяма едрина на зърната, например с частици над ЮОмкм в диаметър. Подходящи инертни носители включват захари като лактоза. Желателно е поне 95% тегл. от частиците на активната съставна част да имат ефективен размер в рамките на 0.01 до 10 мкм. Съединение от изобретението за повърхностно приложение на окото се приготвя във фармацевтично приемливо очно преносно средство, така че съединението да се държи в контакт с очната повърхност достатъчен период от време, което да позволи на съединението да проникне в роговицата и вътрешността на окото, като, например, предната камера, задната камера, стъкловидното тяло, воднистата течност, стъкловидната течност, роговицата, ирис/ цилиарата, лещата на окото, хороид/ретината и склерата. фармацевтично приемливо очно преносно средство може, например, да бъде мехлем, растително масло или капсуловащ материал. Алтернативно, съединение от изобретението може директно да бъде инжектирано в стъкловидната и вътреочна течност.
Съставите могат да бъдат пресовани и да съдържат газ, използван за пресоване като азот или втечнен горивен газ. Втечнената горивна среда, а всъщност общия състав е предпочитано такъв, че активната съставна част да не се разтваря в него в значителна степен. Пресованият състав може също да съдържа повърхностно-активни вещества като течно или твърдо нейонно повърхностноактивно вещество или да бъде твърдо анионно повърхностноактивно вещество. Предпочитано за приложение е твърдо анионно повърхностноактивно вещество под формата на натриева сол.
Съставите за ректално или вагинално приложение са предпочитано супозитории , които могат да бъдат получавани чрез смесване на съединенията от изобретението с недразнещи инертни пълнители или
носители, като кокосово масло, полиетиленгликол или супозиторни смоли, които са твърди при стайна температура, но се втечняват при температурата на тялото и следователно се стопяват в ректума или вагината и освобождават активното съединение.
Съединенията от настоящето изобретение могат също така да бъдат прилагани под формата на липосоми. Както е известно в техниката, липосомите са основно производни на фосфолипидите или на други липидни вещества. Липосомите се образуват от моно- или мулти- ламеларно хидратирани течни кристали, поради което те са диспергирани във водна среда. Може да бъде използвана известната нетоксичност, физиологична поносимост и метаболна липидна способност на образуваните липосоми. Настоящите състави в липосомни форми могат да съдържат, освен съединението от изобретението, стабилизатори, предпазни средства, пълнители и подобни. Предпочитани липиди са фосфолипидите и фосфатидилхолините (лецитини), естествени или синтетични. Методи за образуване на липосоми са известни в техниката. Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, Ν. Y. (1976), стр. 33 и следващи, което тук е представено реферативно.
При ползване в случаите по-горе, както и при други лечения, терапевтично ефективно количество от едно или повече съединения от настоящето изобретение може да бъде използвано в чист вид или, където такива форми съществуват, във вид на фармацевтично приемлива сол и с или без фармацевтично приемлив носител. „Терапевтично ефективно количество“ от съединение на изобретението означава достатъчно количество от съединението за лечение на ангиогенетично заболяване (например, за ограничаване растежа на тумор, или забавяне или блокиране метастази от него) при разумно съотношение полза/риск, приложимо за медицинско лечение. Това би било разбрано, обаче, когато общата дневна употреба на съединенията и съставите от настоящето изобретение бъде определена от лекуващия лекар в рамките на обхвата на медицинското описание. Нивото на специфичната терапевтично ефективна доза за всеки пациент зависи от различни фактори, включващи заболяването, подлежащо на лечение и сериозността на това заболяване;активността на специфичното съединение, което се прилага; спецификата на използваните състави; възрастта, теглото, общото здравословно състояние, пола и храната на пациента; времето за прилагане; начина на прилагане; степента на изхвърляне на използваното съединение; продължителността на лечението; лекарствата, използвани в комбинация или сходството със специфичното използвано съединение и подобни фактори, добре познати в медицината. Например, добре известен похват в областта на техниката е да се започне с дози от съединението при по-ниски нива, отколкото изискваните за постигане на желания терапевтичен ефект и постепенно повишаване на дозата до достигане на желания ефект. Общата дневна доза от съединенията на изобретението за локално или на целия организъм приложение при човека или друг бозайник в единична или разпределени дози може да бъде в количества, например, от 0.01 до 200 мг/кг телесно тегло и по-често от 1 до 300 мг/кг телесно тегло. При желание, дневната ефективна доза може да бъде разделена на части за целите на лечението. Следователно, единична доза от състава може да съдържа такива количества или части от тях до достигане дневната доза.
Следва да се разбира, че средствата, които могат да се комбинират със съединение от настоящето изобретение с цел задържане, лечение или профилактика на ангиогенетични болести, не се ограничават с описаните по горе, а включват, по принцип, всякакви средства, полезни при лечението или профилактиката на тези заболявания.
ПРИМЕРИ ЗА ПОЛУЧАВАНЕ
Абревиатури
Използваните абревиатури при описание на схемата и примерите са следните: DMSO за диметилсулфоксид, DME за диметоксиетан, EtOAc за етилов ацетат и THF за тетрахидрофуран.
Методи за синтезиране
Съединенията и методите в настоящето изобретение се разбират подобре чрез схемите за синтезиране, които илюстрират методите, по които съединенията от изобретението могат да бъдат получавани.
Реакция 2:
Реакция 1:
2В
A-CN + R2R1NS-'NxCN
NH
Както е показано на схема 1, триазиновия пръстен на съединенията с формула I се получава при кондензация на естери с бигванид ( Реакция 1) или при кондензация на нитрили и цианогванидин (Реакция 2). Реакция 2 провежда в полярен, висококипящ разтворител като 2-метоксиетанол, и в присъствието на силна основа като калиев хидроксид. Реакция 1 се провежда в алкохол, предпочитано метанол. Естерните и нитрилни прекурсори се осигуряват от търговската мрежа или се получават чрез познати химични трансформации.
Схема2
R3R4N
>R3R4N
R1, R2, R3 и R4 са Н Ri, R3 и R4 са Н; R2 е алканоил
R3R4N
R,, R2, R3 и R4 са Н Rt и R3 са Η;
R2 и R4 са алканоил
Както е показано на Схема 2, селективното моноацилиране на получаваните съединения с формула I се осъществява чрез нагряване на диаминотриазиновия прекурсор с анхидрид на карбоновата киселина при повишена температура, предпочитано 80-90° С. Алтернативно, 2,4-диацилирането се осъществява чрез нагряване на диаминотриазиновия прекурсор с анхидрид на карбоновата киселина при по-висока температура, предпочитано 140-160° С.
R3R4
R,, R2, R3 и R4 са H
Пример 20A
SnCCHjh
R3R4
nr(r2
Λα
A e -B-L-Y;
В и Y са по избор заместени арил или хетероцикъл; а
L е ковалентна връзка или алкинил
Както е показано в Схема 3, 2,4-диамино-6-бромоалкил-триазините се превръщат в съединения с формула I като се използва прехода метал-
каталитични взаимодействия с напречни връзки , катализирани с паладиеви катализатори като тетракис (трифенилфосфин) паладий. Също така превръщането в Пример 20А на 2,4-диамино-6-(триалкилстанил)арил-триазин чрез обработка с калаеноорганични реагенти, предпочитано хексаметилдикалай, в присъствието на паладиев катализатор като тетракис(трифенилфосфин)паладий, последвано от напречно свързване с арилови бромиди, осигурява алтернативен начин за получаване на съединенията с формула I. Обработката в Пример 20А с етинилкалаени реагенти като триметил(фенилетилил)калай в присъствието на паладиев катализатор също осигурява съединенията с формула I.
Схема 4
А е -B-L-Y,
Be циклохексил,
Y е по избор заместен арил и L е ковалентна връзка
Както е показано на Схема 4, съединенията с формула I се получават чрез Fridel Crafts-ово алкилиране на ариловите групи с циклоалкенилов нитрил, последвано от разработване на междинния нитрил по начина, описан в Схема 1 (Реакция 2).
Схема5
осн2сн3
NR>R2
В е по избор заместен хетероцикъл, Y е по избор заместен арил и
L е ковалентна връзка
Както е показано на Схема 5, пиперидинилариловите естери се превръщат в съединения с формула I чрез арилиране на естери на изонипекотиновата киселина с триарилбисмутови реагенти в присъствието на медня(П) ацилати.
Схемаб
А е -B-L-Y;
В е циклобутил,
Y е арил и L е ковалентна връзка
Както е показано на Схема 6, съединенията с формула I се получават при кондензация на би-тозилати с малонови естери до създаване на циклоалканови пръстени, моно-декарбоксилирани при повишени температури, като по-нататък се процедира съгласно Схема 1 (Реакция 1)
Схема7
nr3r4
N^N
N Арил
Реакция на Suzuki
RtR2N
A e B-L-Y
В е арил или хетероцикъл
L е ковалентна връзка и
Y е арил
Както е показано на Схема 7, диаминотриазините, носещи алкилови заместители върху аминогрупите, могат да бъдат получени по регулиран и известен начин чрез последователно изместване на хлорините от триазиновия пръстен. 6-Ариловия, хетероариловия или циклоалкиловия заместител може да бъде въведен първо чрез нуклеофилно присъединяване, например както Grignard реактив към циануров хлорид, или след присъединяване на азот, например чрез кръстосано свързване Suzuki с борна киселина при катализатор Pd.
Съединенията и методите от настоящето изобретение могат да бъдат по-добре разбрани със следващите примери, които са предназначени за илюстриране и не ограничават обхвата на изобретението.
•
Пример!
641-(Дифенид^^
Разтвор на 1-(дифенилметил)-3-ацетидинкарбонитрил (500мг, 2.01 ммола ), дициандиамид (220 мг, 2,62 ммола) и КОН (34 мг, 0.604 ммола) в 2метоксиетанол (10 мл) се кипи на обратен хладник 4 часа, разрежда се с вода и се охлажда до стайна температура. Отделената твърда фаза се промива с вода и се суши под вакуум до получаване на съединението в заглавието. Температура на топене 126-128°С;
MS (DCI/NH3) m/e 333 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.3 (d, 4H), 7.2 (t, 4H), 7.05 (t, 2H), 6.5® 6.7 (brs, 4H), 4.35 (s, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.15 (m, 2H);
Аналитично изчислено за C19H2oN6O.75H20: C, 65.97; H. 6.26; N, 24.29. Установено: C, 65.67; H, 5.65; N, 23.84.
Пример2 бНЬфенил^п^^
Разтвор на трифенилбисмут (5.02 г, 11.4 ммола), куприацетат (1.79 г, 9.85 ммола) и етилов изонипекотат (1.5 мл, 9.7 ммола) в дихлорметан (100 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа, разрежда се с вода и се филтрува през Celite®. Органичният слой се изсушава (MgSO4) и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез газова хроматография върху силикагел с 0-2% ацетон/дихлорметан до осигуряване на желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/e 234 (М+Н)+.
Пример2В
Желаното съединение се получава съгласно описаното в Inorganic
Synthesis, том 7, стр.56-58 (1963).
Пример 20
Разтвор от съединенията, получени в Пример 2А (0.464 г, 1.99 ммола) и 2В (0.211 г, 2.09 ммола) в метанол (4 мл) се разбърква 16 часа при стайна температура. Твърдата фаза се промива с метанол, изсушава се под вакуум и се подлага на прекристализация от диоксан/етанол до осигуряване на съединението от заглавието.
Точка на топене 202-204°С;
MS (DCI/NH3) m/e 271 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (t, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.72 (t, 1H), 6.56 (brs, 4H), 4.11 (q, 2H), 3.77 (m, 2H) 2.75 (dt, 2H), 2.41 (m, 1H), 1.79 (m, 2H);
Аналитично изчислено за Ο14Η1ΘΝ6Ό.67 Η2Ο: С, 59.58; Η, 6.90; Ν, 27.78.
Установено: С, 59.27; Η, 6.79; Ν, 25.51.
Примера траА/с-6-(4-Фенилциклохексил)1.345-триазин-2,4-диамин
ПримерЗА
4-Фенилхексенкарбонитрил
Разтвор на циклохексенкарбонитрил (9 мл, 80.6 ммола) и бензол(75 мл) се обработва на порции с А1С13 (13 г, 97 мл), след което се разбърква 2 часа при стайна температура. Сместа се поставя в лед и се екстрахира с етилов ацетат. Екстрактът се промива последователно с вода и солена луга, суши се (MgSO4) и се концентрира. Остатъкът се подлага на дестилация при 125°С (0.6 мм Нд) до осигуряване на съединението в заглавието.
граяс-6-(4-Фенилциклохексил)1.3.5-триазин-2.4-диамин
Съединението, получено в Пример ЗА,се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на съединението в заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 270 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.20-7.32 (m, 4H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.57 (brs, 4H), 2.46 (tt, 1H), 2.32(tt,1H), 1.80-1.93 (m, 4H), 1.41-1.66 (m, 4H);
Аналитично изчислено за C15H19N5: C, 66.88; H, 7.11; N, 26.00.
Установено: C, 66.85; H, 7.00; N, 26.08.
3-(1Н-пирол-1-ил)бензонитрил се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на съединението в заглавието.
Точка на топене 164-170°С;
MS (DCI/NH3) m/e 253 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1 Η), 8.15 (d, 1Η), 7.7 (dd, 1Н),
7.6-7.5 (m, 1Н), 7.3 (t, ЗН), 7.0-6.8 (br s, 4H), 6.3-6.25 (m, 2H);
Аналитично изчислено за C13H12N6: С, 61.89; Н, 4.79; N, 33.31. Установено: С, 62.20; Н, 4.56; N, 32.39.
Пример 5 цис/транс-6-(3-фенилциклобутил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Разтвор на цис/транс-метилов З-фенилциклобутан-1-карбоксилат, получен съгласно J.Am.Chem.Soc. 1985, 107, 7247-7257, се разработва съгласно Пример 2С до осигуряване на съединението в заглавието.
Точка на топене 98-102 °C;
ф 1Н NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7.31 (m,4H), 7.19 (m, 1H), 6.60 (m, 4H),
3.62 (m, 0.4H), 3.43 (m, 0.8H ), 2.88 (m, 0.8H), 2.56 (m, 1.2H), 2.38 (m, 2.4H);
Аналитично изчислено за C13H15N5 0.5CH3CO2CH2CH3: C, 63.14; Η, 6.71; Ν, 24.54. Установено: С,62,75; Η, 6.73; N,24.48.
Примерб
6< 1.1'-бифенил}-2-ил-1,3,5-триазин-2,4-диамин [1.1‘-Бифенил]-2-карбонитрил се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на съединението в заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 264 (М+Н)+.
1Н NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7.63-7.2 (m, 5H), 7.37-7.27 (m, 4H), 6.6 (br φ s, 4H). Аналитично изчислено за C15H13N5: 0,68.42; Η, 4.97; N,26.59.
*
Установено : С, 67.85; Н, 4.94; N, 26.50.
Пример7
6-(4‘-Нитро[1.1‘-бифенил]-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин 4‘-Нитро-[1.Г-бифенил]-4-карбонитрил се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на съединението в заглавието. Точка на топене >250 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 309 (М+Н)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.5-8.4 (m, 4H), 8.1 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 6.85 (brs, 4H);
Аналитично изчислено за C15H12N6O2: C, 58.43; H, 3.92; N, 27.42. Установено: C, 58.46; H, 3.76; N,27.12.
Примерб транс-бДА^Пентилниклохек^ 4-(транс-4-пентилциклохексил)бензонитрил се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на съединението в заглавието. Точка на топене • >250 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 340 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.2 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 6.75 (ds, 4H), 1.85 (d,4H), 1.55-1.4 (m, 2H), 1.37-1.2 (m, 10H), 1.1-1.05 (m, 2H), 0.85 (t, 3H);
Аналитично изчислено за C^H^Ng : C, 70.76; H, 8.61; N, 20.62. Установено: 0,70.71; H, 8.73; N,20.67.
ПримериЗ а-(4_-Феноксифенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин 4-феноксибензонитрил се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на съединението в заглавието. Точка на топене 198-200 °C;
• MS (DCI/NH3) m/e 280 (М+Н)+;
1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.3-8.2 (m, 2H), 7.5-7.4 (m, 2H), 7.2(t,1H), 7.17-7.0 (m, 4H), 6.9-6.65 (br s, 4H);
Аналитично изчислено за C15H13N5O : 0,64.51; Η, 4.69; N,25.07.
Установено: С, 63.84; Н, 4.67; Ν, 24.90.
Пример 10
Н-1Диклохексил-Н‘-[4-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил] карбамид
4-Аминобензонитрил се разработва както в Пример 1 до осигуряване на желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/e 203 (М+Н)+;
Пример 10В
Н-Циклохексил-Н‘-[4-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил] карбамид
Смес от съединението, получено в Пример 10А (1.0 г; 4л9 ммола), циклохексилизоцианат (610 мг, 4.9 ммола) и триетиламин (0.68 мл, 4,9 ммола) в диоксан се разбъркват през нощта при стайна температура. Твърдата фаза се промива с вода и се суши под вакуум до осигуряване на съединението в заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 328 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (s, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.8-8.75 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.25-7.2 (t, 1H), 7.0-6.8 (br s, 4H), 6.0 (d, 1H), 3.55-3.4 (m, 1H), 1.9-1.8 (m,2H), 1.7-1.6 (m, 2H), 1.59-1.5 (m, 1H), 1.2-0.5 (m, 5H);
Аналитично изчислено за C15H21N7O: C, 58.70; H, 6.47; N, 29.95. Установено: C, 58.49; H, 6.59; N, 29.49.
Пример 11 (4)6-Диамино-1,3.5-триазин-2-ил)фенилметенон
4-Цианобензофенон се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на съединението в заглавието. Точка на топене >250 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 292 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 7.8(m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.6 (t, 2H), 6.9)brs,4H).
Аналитично изчислено за C16H13N5O: C, 65.97; H, 4.50; N, 24.04.
Установено: C, 65.74; H, 4.32; N, 23.93 .
Пример12 М-[4-(4>6-диамино-113,5-триазин-2-ИА)фенил]-М,-фенилкарбамид
Пример 10А се разработва съгласно Пример 10В, но замествайки циклохексилизоцианат с фенилизоцианат, до получаване на съединението в заглавието.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H), 8.65 (s, 1 Η), 8.35 (t, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6-7.5 (m, 1H), 7.49-7.44(m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.0 (t, 1H),
6.8-6-7 (brs, 4H);
Аналитично изчислено за C16H15N7O: C, 59.80; H, 4.70; N, 30.50.
Установено: C, 59.61; H, 4.72; N, 29.91.
ПримерДЗ
6-(1,4-диокса-8-;
,4-диамин
Смес на 2,4-диамино-6-хлоро-1,3,5-триазин (2 г, 14 ммола), 1,4-диокса8-азаспиро[4,5]декан (3 г, 21 ммола) и КОН (100 мг, 1.8 ммола) в диоксан (10 мл) и етанол (40 мл) се кипи на обратен хладник през нощта, разрежда се с вода и се филтрува. Твърдата фаза се промива с вода и се суши под вакуум до получаване на съединението в заглавието._Точка на топене 209-211 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 253 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.14 ( br s, 4H), 3.9 (s, 4H), 3.75-3.68 (m,
4H), 1.58-1.51 (m, 4H);
Аналитично изчислено за C10H16N6O2: C, 47.61; H, 6.39;N, 33.31.
Установено: C, 47.45; H, 6.34; N, 33.24.
Пример14
6-(4‘-Фенил[1.1‘-бифенил]-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин 4‘-фенил[1,1‘-бифенил]-4-карбонитрил се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на съединението в заглавието._Точка на топене 242-244 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 334 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (d, 2H), 8.75 (d, 2H), 8.65 (d, 2H), 6.75-6.82 (br s, 4H), 2.6 (t, 2H), 1.6-1.6 (m, 2H), 1.3-1.4 (m. 4H), 0.95 (t, 3H);
Аналитично изчислено за C2oH23N5O.25H20: C, 71.61; H, 7.09; N,20.03.
Установено: C, 71.80; H, 7.00; N, 20.45.
6-[4‘-Пентилокси( 1J ‘-бифенил]-4-ил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин 4‘-(Пентилокси[1,1‘-бифенил]-4-карбонитрил се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на съединението в заглавието. Точка на топене 246♦ 249 °C;
MS (DCI/NHg) m/e 350 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8.3 (m, 2H), 7.75-7.65 (m, 4H), 7.07(d, 2H),
6.85-6.7 (brs, 4H), 4.05 (t, 2H), 1.8-1.7 (m, 2H |, 1.5-1.3 (m, 4H), 0.9(t,3H);
Аналитично изчислено за C^H^NgO: C, 68.75; H, 6.63;N, 20.04. Установено: C, 68.64; H, 6.77; N, 19.94.
ПримерТб
6-(6-Метокси-2-бензотиазолил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
6-Метокси-2-бензотоиазолкарбонитрил се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на съединението в заглавието.Точка на топене Ф >250 °C;
MS (DCI/NHg) m/e 275 (М+Н)+;
1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.98(d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.17(dd,1H), 7.16 (brs, 2H), 6.95 (br s, 2H), 3.85 (s,3H);
Аналитично изчислено за Ο^Η^ΝθΟβ: C, 48.17; Η, 3.67; Ν, 30.64. Установено: С, 48.07; Н, 3.75; Ν, 30.72.
Пример 17
6-[41-Амино[1
4‘-Амино[1,Г-бифенил]-4-карбонитрил се разработва съгласно Пример 1 до получаване на съединението в заглавието.Точка на топене >250 °C;
MS (DCI/NHg) m/e 279 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.45(d,2H), 6.86.6(m,6H), 5.3 (s, 2H);
Аналитично изчислено за C15H14N6: C, 64.73; H, 5.07; N, 30.20.
Установено: C, 64.34; H, 5.18; N, 29.91.
Пример18
4-(5-Оксазолил)бензонитрил се разработва съгласно Пример 1 до получаване на съединението в заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 255 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.37 (d, 2H), 7.9-7.8(t, 3H),
6.9-6.7 (brs, 4H);
Аналитично изчислено за C12H10N6O: C, 56.69; H, 3.96; N, 33.05.
Установено: C, 56.40; H,4.02;N, 33.11.
Пример 19
6-[ 4-[[ 5-(T рифлуорометил)-2-пиридинил]окси] фенил] -1.3.5-триазин-2,4-диамин 4-[[5-(Трифлуорометил)-2-пиридинил]окси]бензонитрил се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на съединението в заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 349 (М+Н)+;
1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.6 (s, 1 Η), 8.6-8.5 (m, ЗН), 7.4-7.3 (m, ЗН),
6.9-6.7 (brs, 4H);
Аналитично изчислено за C^H^FgNgO: С, 51.73; Н, 3.18; N, 24.13. Установено: С, 51.67; Н, 3.20; N, 23.83.
Пример20
4‘(4,6-Диамино-1,3,5-триазин-2-ил)[ 11‘-бифенил.]-4-карбонитрил
Пример20А
4-Бромбензолнитрил се разработва съгласно Пример 1 до получаване на желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/e 267 (М+Н)+;
Пример20В
Разтвор от съединението, получено в Пример 20А (0.76 г, 2,9 ммола) и тетракис(трифенилфосфин) паладий (0.17 г, 0.15 ммола) в безводен, дегазиран диметилацетамид (45 мл) се нагрява до 100 °C, реагира с хексаметилдикалай (1.0 г, 3.1 ммола) в продължение на 3 часа при 100 °C, обработва се с етилов ацетат, промива се последователно с 1М NaOH и солена луга, суши се (MgSO4) и се концентрира до получаване на желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/e 352 (М+Н)+;
4‘(4,6-Диамино-1,3,5-триазин-2-иА)[ 1J ‘-бифенил]-4-карбонитрил
Разтвор от съединението, получено в Пример 20В (0.95 г, 2.7 ммола), 4бромбензонитрил (0.55 г, 3.0 ммола) и тетракис(трифенилфосфин)паладий (0.20 г, 0.17 ммола) в безводен, дегазиран диметилацетамид (45 мл) се нагряват 3 часа при 100 °C. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, обработва се с етилов ацетат, промива се последователно с 1М NaOH и солена луга, суши се (MgSO4) и се концентрира. Остатъкът се подлага на рекристализация от диоксан/етанол до получаване на съединението в заглавието. Точка на топене >260 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 289 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.36(d, 2H), 7.96 (s, 4H), 7.88(d, 2H), 6.81 (brs, 4H);
Аналитично изчислено за C16H12Ne0.75H2O: C, 63.67; H,4.51; N, 27.84.
Установено: C, 64.06; H, 4.38; N, 27.17.
Пример.21
6-(4‘-метокси[1,1 ‘-бифенил]-4-ил)-1,3+5-тртзин-2,4-диамин
Разтвор от съединението, получено в Пример 20А (0.749 г, 2.8 ммола) и тетракис(трифенилфосфин)паладий (0.15 г, 0.13 ммола) в безводен, дегазиран диметилацетамид (45 мл) се нагряват до 100 °C. Сместа се обработва последователно с 4-метоксифенилборна киселина(0.648 г, 4.3 ммола), в абсолютен етанол (15 мл) и наситен NaHCO3 (30 мл), нагрява се 3 часа при 100 °C, охлажда се до стайна температура, обработва се с етилов ацетат, промива се със солена луга, суши се (MgSO4) и се концентрира. Остатъкът се подлага на прекристализация от диоксан/етанол до получаване на съединението в заглавието. Точка на топене >260 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 294 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, 2H), 7.72 (t, 4H), 7.03 (d, 2H), 6.86 (brs, 4H),3.81 (s, 3H);
Аналитично изчислено за C16H15N5O 0.33H2O: C, 64.21; H, 5.27; N, 23.40. Установено: C, 64.26; H, 5.35; N, 23.43.
Пример22 6-(4‘-флуоро[1,Г-бифенил]-4-ил)-1,3,5-2,4-диамин
Съединението, получено в Пример 20А и 4-флуорофенилборна киселина се разработват съгласно Пример 24 до получаване на съединението в заглавието. Точка на топене >260 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 282 (М+Н)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, 2H), 7.77 (m, 4H), 7.32(t, 2H), 6.75 (brs,4H);
Аналитично изчислено за C15H12FN50.25H2O: C, 63.04; H, 4.41; N, 24.50.
Установено: C, 63.41; H, 4.49; N, 24.17.
Пример 23
Л/{ 4-(4,6-Диамино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]бензолсулфонамид
Разтвор от съединението, получено в Пример 10А (575 мг, 2.8 ммола) и бензолсулфонилхлорид (554 мг, 3.1 ммола) в пиридин (5 мл) се кипи на обратен хладник 4 часа, разбърква се през нощта при стайна температура, обработва се с вода и се екстрахира с етилов ацетат. Екстрактът се промива с вода и солена луга, суши се (MgSO4) и се концентрира. Остатъкът се подлага на прекристализация от етанол до получаване на съединението в заглавието. Точка на топене 197-199 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 343 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (brs, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.94-7.91 (m,1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.22-7.19 (m,1H);
Аналитично изчислено за C15H14NeO2S C2H5OH: C, 52.56; H, 5.18; N, 21.63. Установено: C, 52.47; H, 5.24; N, 21.54.
Пример 24
6-[Г(.[1,1‘-Бифенил]-4-ил).А-пипершинил]-.1,ЗЛ-триазин-2>4-диамин
Пример24А
Смес на 4-бромбифенил (19.16 г, 82 ммола) с THF(820 мл) се обработва при -78 °C с три-бутиллитий (100 мл от 1.7 М разтвор в пентан, 170 ммола), разбърква се 8 минути, взаимодейства с бисмутов трихлорид (8.62 г, 27.4 ммола) в THF (100 мл), разбърква се още 3 часа и се обработва с наситен воден разтвор на NH4CI, след което се екстрахира с етилов ацетат.
Екстрактът се промива с вода и солена луга, суши се над MgSO4 и се концентрира. Остатъкът се суши под вакуум до получаване на желаното съединение.
13С NMR (300 MHz, CDCI3) δ 153.83, 141.04, 140.69, 138.07, 129.21, 128.75, 127.33, 127.07.
Пример. 24В
Съединението, получено в Пример 24А и етилов изонипекотат се разработват съгласно Примери 2А и 2С до получаване на съединението в заглавието. Точка на топене >260 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 347 (М+Н)+;
1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.23 (m, 1 Η), 6.97 (d, 2H), 6.59 (br s, 4H), 3.61 (m, 1H), 1.78 (m, 4H), 1.58 (m, 4H).
Пример 25
6-(4-Аминофенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин се разработва съгласно
Пример 23 като бензолсулфониловия хлорид се замести с 2-нафталин сулфонилов хлорид, до получаване на съединението в заглавието.
Точка на топене 230-233 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 393 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H) 8.5 (s, 1H), 8.2-8.05 (m, 2H), 8.0 (d, 1H), 7.9-7.85 (m,1H), 7.74-7.6 (m, 2H), 7.3-7.2 (m, 2H), 6.9-6.65 (br s, 4H);
Аналитично изчислено за C19H16N6O2S1.5 C4H8O2: C, 57.23; Η, 5.37; Ν, 16.02. Установено: C, 57.11; Η, 5.33; Ν, 16.28.
Пример 26
2,5гДИХА0Р0-Щ4Ц4,6-ДИаМИН0г1^
Съединението, получено в Пример 10А,се разработва съгласно Пример 23 като се замести бензолсулфонилхлорида с дихлоробензолсулфонилов хлорид до получаване на съединението в заглавието.
Точка на топене 230-233 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 411 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.5 (s, 1H), 8.05 (m, 3H), 7:75-7.7 (m, 2H), 7.35 (t,1H), 7.25-7.2 (m, 1H), 6.8-6.7 (brs, 4H);
Аналитично изчислено за C^H^C^NeOgSO.SCHgCHaOH: C, 44.24; H, 3.48; N, 19.35. Установено: C, 44.43; H, 3.26; N, 19.44.
Пример27
6-(1 -Фенилииклохексил)-1,3,5-триазин-_2.4-диамин
1-фенилциклохексанкарбонитрил се разработва съгласно Пример 1 до получаване на съединението в заглавието. Точка на топене 153-155 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 270 (Μ+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.4-7.3 (m, 2H), 7.15 (t, 2H), 7.2-7.1 (m,1H), 6.6-6.5 (br s, 4H), 2.7-2.6 (m, 2H), 1.75-1.6 (m, 2H), 1.6-1.2 (, 6H);
Аналитично изчислено за C15H19N5: C, 66.89; H,7.11; N, 26.00.
Установено: C, 66.94; H, 7.20; N, 26.04.
Пример 28
64144-Ш1аксд4ф£^^
Трис(4‘-метокси[1,Г-бифенил]бисмут, получен съгласно Пример 24А и етилов изонипекотат се разработват съгласно Примери 2А и 2С до получаване на съединението в заглавието. Точка на топене 204-205 °C;
MS (DCI/NHg) m/e 301 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.92 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.58 (m, 4H),
3.59 (m,2H), 2.62 (m,2H), 2.35 (m,1H), 1.82 (m,4H).
Пример29
1лЬ4-тиазолт1-1Л5-т^^^
Етилов 2-{4-(трифлуорметил)фенил]тиазол-4-карбоксилат и съединението, получено в Пример 2В, се разработват съгласно Пример 2С до получаване на съединението в заглавието. Точка на топене >260 °C;
MS (DCI/NHg) m/e 339 (М+Н)+;
1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 6.82 (br s, 4H);
Аналитично изчислено за C13H9F3N6S: С, 46.15; Η, 2.68; Ν, 24.84.
Установено: С, 45.85; Η, 2.64; Ν, 24.44.
ПримерЗО
1-(4-Метоксифенил)циклохексанкарбонитрил се разработва съгласно Пример1 до получаване на съединението в заглавието. Точка на топене 159163 °C;
MS (DCI/NHg) m/e 300 (М+Н)+;
1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.6 (br s, 4H),
3.7 (s, ЗН), 2.7-2.6 (m, 2H), 1.7-1.6 (m, 2H), 1.6-1.2 (m, 6H);
Аналитично изчислено за CieH21N5O: C, 64.19; H, 7.07; N, 23.39.
Установено: C, 64.13; H, 7.07; N, 23.25.
Пример 31
4- (2£П4еиид)фенилМЛ5£^^
Разтвор от съединението, получено в Пример 20А (500мг, 1.9 ммола) и 2-три-п-бутилкалайтиофен (840 мг, 2.2 ммола) в безводен, дегазиран диметилацетамид (15 мл) се обработва с тетракис(трифенилфосфин)паладий (115 мг, 0.1 ммола), нагрява се 3 часа при 100 °C, охлажда се, обработва се с 1N NaOH и се подлага на екстракция с етилов ацетат. Екстрактът се промива със солен разтвор, суши се (MgSO4) и се концентрира. Остатъкът се подлага на рекристализация от етанол/диоксан до получаване на съединението в заглавието. Точка на топене >260 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 270 (М+Н)+;
1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31-8.24 (m, 2H), 7.8-7.72 (m, 2H), 7.67.59 (m, 2H), 7.2-7.16 (m, 1 Η), 6.92 (br s, 4H);
Аналитично изчислено за C^H^NgS: 0,57.97; Η, 4.11; Ν, 26.00.
Установено: C, 57.91; Η, 4.06; Ν, 25.83.
Пример 32Α
4-Бромбензонитрил и триметил(фенилетинил)калай се разработват съгласно Пример 31 до получаване на желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/e 221 (M+NH4)+.
Пример32В
614-(фениАетинил)фенил]-1 Л5-триазин-2,4-диамин
4-(фенилетинил)бензонитрил се разработва съгласно Пример 1 до получаване на съединението в заглавието. Точка на топене 248-249 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 289 (Μ+Н)+;
1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.61-7.58 (m, ЗН), 7.5-7.43 (m, ЗН), 6.82 (br s, 4H);
Аналитично изчислено за C17H13N5: С, 71.06; Η, 4.56; Ν, 24.37.
Установено: С, 70.79; Η, 4.73; Ν, 24.08.
ПримерЗЗ
Ν, Ν ‘ - (641,11 -бифенил]-4-иА-13,5-триааин-2,4-диил)бис[ацетамид]
ПримерЗЗА
4-фенилбензонитрил се разработва съгласно Пример 1 до получаване на желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/e 264 (М+Н)+ .
Пример ЗЗВ
Ν,Ν ‘-(6-[ 111'-бифенил]-4-ил-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис[ацетамид]
Разтвор на съединението, получено в Пример ЗЗА (0.26 г, 0.99 ммола), в оцетен анхидрид (10 мл) се кипи на обратен хладник 20 часа , след което се охлажда до стайна температура. Утайката се промива с наситен NaHCO3 и се суши под вакуум до получаване на съединението в заглавието. Точка на топене >260 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 348 (M+H)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 2H), 8.43 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.52(m, 2H), 7.41 (m, 1H), 2.41 (s, 6H);
Аналитично изчислено за C19H17N5O2: C, 65.70; H.4.93; N,20.16.
Установено: C, 65.63; H, 4.84; N, 20.18.
Пример 34
N-(4-Amhho-6-{ 1,1‘-бифенил]-4-ил-1 Д5-триазин-2-ил)ацетамид
Разтвор на съединението, получено в Пример ЗЗА (0.38 г, 1.4 ммола), в оцетен анхидрид (4 мл) се нагрява 20 часа при 80 °C, взаимодейства с етилов ацетат и се охлажда до стайна температура. Утайката се отделя чрез вакуумно филтруване, промива се с воден разтвор на натриев карбонат и се суши под вакуум до добиване на съединението в заглавието. Точка на топене >260 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 306 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.39 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.77 (d,2H), 7.53(m,3H), 7.41 (m, 2H), 2.36 (s,3H);
Аналитично изчислено за C17H1SN5O 0.2 H2O: C, 65.86; Η, 5.02; Ν, 22.07. Установено: С, 65.82; Η, 4.93; Ν, 22.37.
Пример35
М-[4-(4Л-Диамино-1,^
Съединението, получено в Пример 10А, се разработва съгласно Пример 23, след заместване на бензолсулфонилхлорида с 1-нафталинсулфонилхлорид до получаване на съединението в заглавието.
Точка на топене >250 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 393 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.8 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.83-7.6 (m, 4H), 7.2 (t, 1H), 7.15-7.1 (m, 1H), 6.83-6.7 (m, 4H);
Аналитично изчислено за C19H16N6O2S.H2O: C, 55.59; H, 4.42; N, 20.47.
Установено: C, 55.57; H, 4.42; N, 20.52.
Пример 36
6-(4‘-Азидо[ 1,1 ‘-бифенил]-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диа.мин
Разтвор на 4'-амино[1,Г-бифенил]-4-карбонитрил (0.490 г, 2.53 ммола) в трифлуороцетна киселина (12.5 мл) се обработва последователно с натриев нитрит (0.338 г, 4.90 ммола) и натриев азид (0.33 г, 5.1 ммола), разбърква се 10 минути при стайна температура, обработва се с вода и се екстрахира с етилов ацетат. Екстрактът се суши (MgSO4) и се концентрира до получаване на желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/e 238 (M+NH4)+.
ПримерЗбВ
6-(4‘-Азидо[ 1,1 ‘-бифенил]-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Съединението, получено в Пример 36А, се разработва съгласно Пример 1 до получаване на съединението в заглавието.
Точка на топене 230 °C (разпадане);
MS (DCI/NHg) m/e 305 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, 2H), 7.79 (m, 4H), 7.24 (m, 4H), • 6.74 (bds, 4H);
Аналитично изчислено за C15H12N80.33H2O: C, 58.07; H, 4.11; N, 36.12. Установено: C, 58.15; H, 3.84; N, 33.09.
Пример 37
6-[4-(4-Морфолинилсулфонил)фениЛ111315-триазин-2.4-диамин
ПримерЗТА
Разтвор на 4-цианобензолсулфонилов хлорид (600 мг, 2.98 ммола), морфолин (300 мг, 3.44 ммола) и пиридин (350 мкл, 342 мг, 4.33 ммола) в дихлорметан (10 мл) се разбърква през нощта при стайна температура, ф обработва се с наситен NH4CI и се екстрахира с етилов ацетат. Екстрактът се промива с вода и солена луга, суши се ( MgSO4) и се концентрира до получаване на желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/e 270 (M+NH4)+;
OpMMfipJZB
4-(2,4-Диамино-1,3,5-триазин-2-ил)-№(4-морфолинил)бензолсулфонамид
Съединението, получено в Пример 37А, се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на съединението в заглавието.
Точка на топене >260 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 337 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 6.91 (br s, 14), 3.65-3.60 (m, 4H), 2.94-2.88 (m, 4H);
Аналитично изчислено за C13H18N6O3S: C, 46.42; H, 4.79; N, 24.98.
Установено: C, 46.21; H, 4.69; N, 25.24.
6-[ 4-(2-Фу ранил)фенил] -1,3,5-триазин-2.4-диамин
6-(4-Бромфенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин се разработва съгласно Пример 31, като се замести 2-три-п-бутилкалайтиофена с 2-три-п-бутилкалайфуран, до получаване на съединението в заглавието.
MS (DCI/NHa) m/e 254 (М+Н)+;
1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (d, 2H), 7.8 (d, ЗН), 7.05 (d, 1 Η), 6.8-6.7 (bds, 4H); 6.65-6.6 (m, 1 Η);
Аналитично изчислено за C^H^NgO: С, 60.30; Н, 5.57; N, 24.30.
Установено: С, 59.83; Н, 5.44; N, 24.86.
Пример39
N,N-[6- (4-феноксмфенил)МД£^^^
Съединението, получено в Пример 9, се разработва съгласно Пример ЗЗВ до осигуряване на съединението в заглавието.
Точка на топене 243-245 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 364 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 2H), 8.38 (d, 2H), 7.47 (t, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.14(dd, 4H), 2.38 (s, 6H);
Аналитично изчислено за C19H17N5O3: C, 62.80; H, 4.72; N,19.27.
Установено: C, 62.56; H, 4.82; N, 19.40.
Прим.ер40 /Ш-Аминр-6^^
Съединението, получено в Пример 9, се разработва съгласно Пример 34 до осигуряване на съединението в заглавието. Точка на топене >260 °C; MS (DCI/NH3) m/e 322 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.32 (d, 2H), 7.46 (t, 2H), 7.37 (bds, 2H), 7.13(d,2H), 7.08 (d,2H), 2.32 (s, 3H);
Аналитично изчислено за C17H15N5O2: C, 63.54; H.4.71; N,21.79. ф Установено: C, 63.25; H, 4.79; N,21.84.
6-(5-Фенил-2-фуранил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Пример41А
Метилов 5-бромо-2-фуроат, фенилборна киселина и тетракис(трифенилфосфин)паладий се разработват съгласно Пример 21 до осигуряване на желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/e 203 (Μ+Н)+;
6-(5-Фенил-2-фуранил)-1,3.5-триазин-2.4-диамин
Съединенията, получени в Примери 41А и 2В,се разработват съгласно Пример 2С до получаване на съединението в заглавието.
Точка на топене >260 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 254 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.78 (br s, 4H);
Аналитично изчислено за C^HnNgO: C, 61.65; H, 4.37; N,27.65.
Установено: С, 61.33; Н, 4.37; N,27.42.
Пример42
6-(5-Фенил-2-тиенил)-1,3,5-триазин-2.4-диамин
Метилов 5-фенилтиофен-2-карбоксилат се разработва съгласно Примери 41А и 41В до получаване на съединението в заглавието.
Точка на топене >250 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 270 (Μ+Н)+;
1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, 1H>, 7.71-7.76 (m, 2H), 7.56 (d, ♦ 1 Η), 7.31-7.49 (m,3H), 6.78 (bds, 4H);
Аналитично изчислено за C13H11N5SO.5H2O: С, 56.09; Η, 4.34; Ν, 25.16. Установено: С, 56.35; Η, 4.01; N,25.27.
Пример.43
N ,N‘-[ 6-(4-фенилциклохексил1-143)5-триазин-2,4-дии1)бис4 аиетамид]
Съединението от Пример 3 се разработва съгласно Пример ЗЗВ до осигуряване на съединението в заглавието.
Точка на топене 235-236 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 354 (М+Н)+;
1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), Φ 2.63 (m, 1Η), 2.56 (m, 1Н), 2.36 (s,6H), 1.98 (m,4H), 1.63 (m,4H);
Аналитично изчислено за С19Н23 N5O2O.25H2O: С, 63.76; Н, 6.62; N, 19.57. Установено: С, 63.83; Н, 6.52; N, 19.27.
Пример.44 /У44-аминО16-(4-фен^
Съединението от Пример 3 се разработва съгласно Пример 34 до осигуряване на съединението в заглавието. Точка на топене >260 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 312 (М+Н)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 7.28 (m, 7H), 2.54 (m, 1H), 2.44 (m,1H), 2.25 (s,3H), 1.96 (m,4H), 1.59 (m,4H);
Аналитично изчислено за C17H21 N5O: С, 65.57; Η, 6.80; Ν, 22.49.
Установено: С, 65.37; Η, 6.85; Ν, 22.74.
6-(4-фенил-17нафталенилЪ
Разтвор на 4-метокси-1-нафналинкарбонитрил (3.5 г, 19 ммола) в дихлорметан (15 мл) реагира при -78 °C с ВВг3 (5 г, 20 ммола) в дихлорметан (15 мл), разбърква се 18 часа при стайна температура, обработва се с AICI3 (5 г, 38 ммола), разбърква се 18 часа при стайна температура, добавя се вода и се екстрахира с етилов ацетат. Екстрактът се промива с вода и солена луга, суши се (MgSO4) и се концентрира.Остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел с 30% етилов ацетат/хексан до получаване на желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/e 187 (M+NH4)+.
ПримерА5В
Разтвор на съединението от Пример 45А (1.0 г, 5.9 ммола), триетаноламин (1 мл, 7.2 ммола) и N-фенил-трифлуорметансулфонамид (2.1 г, 5.9 мл) в дихлорметан (15 мл) при 0 °C се разбърква през нощта при стайна температура. Реакционната смес се обработва с етилов ацетат и се промива последователно с 10% HCI, 20% КОН, вода и солен разтвор, суши се (MgSO4) и се концентрира до получаване на съединението в заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 319 (M+NH4)+.
Съединението, получено в Пример 45В и фенилборна киселина се разработват съгласно Пример 21 до получаване на желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/e 247 (M+NH4)+.
,.4-диамин
Съединението от Пример 45С се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на съединението в заглавието. Точка на топене 239-240 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 314 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84-8.80 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.69-7.48 (m, 8H), 6.84 (bd sd, 4H);
Аналитично изчислено за C19H15N5: C, 72.82; H, 4.82; N, 22.34.
Установено: C, 72.68; H, 4.77; N, 22.35.
Пример46
6-[4-(Фенилтио)фенил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Пример.46А
Разтвор на 4-бромбензолнитрил (1.0 г, 5.5 ммола), тиофенол (644 мг, 5.8 ммола), К2СО3 (1.9 г, 13.7 ммола) и Cui (1.05 г, 5.5 ммола) в DMF(20 мл) се кипи на обратен хладник 24 часа, обработва се с етилов ацетат и се филтрува през Celite*’. филтратът се промива с вода и солена луга, суши се (MgSO4| и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел с 5% етилов ацетат/хексан до осигуряване на желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/e 229 (M+NH4)+.
Пример46В
644-(Фенилтио)фенил1-ЕЗ,5-триазин-2,4-диамин
Съединението, получено в Пример 46А, се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на съединението в заглавието. Точка на топене 213215 °C;
MS (DCI/NHg) m/e 296 (Μ 4-Η)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8.19 (d, 2H), 7.44-7.41 (m, 5H), 7.32 (d, 2H), 6.77 (bds, 4H);
Аналитично изчислено за C15H13N5S: C, 60.99; H, 4.43; N,23.71.
Установено: C, 60.70; H, 4.32; N, 23.55.
Приме.р.4.7
6d нь2Л=диамж1
2-Хинолинкарбонитрил се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на съединението в заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 239 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.5 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.15-8.0 (m, 2H),
7.9-7.8 (m, 1H), 7.75-7.7 (m, 1H), 7.1-7.0 (br s, 2H), 7.0-6.9 (br s, 2H);
Аналитично изчислено за C12H10N6: C, 60.49; H, 4.23; N, 35.27.
Установено: C, 60.24; H, 3.94; N, 35.12.
Пример 48 б7(37Хиноли11т)г1^57даази1Е2Д7шамин
З-Хинолинкарбонитрил се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на съединението в заглавието. Точка на топене >250 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 239 (М+Н)+;
1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.7 (d, 1 Η), 9.1 (d, 1H), 8.2-8.1 (m, 2H), 6.9-6.85 (m, 1H), 6.8-6.7 (m, 1 Η), 7.05-6.9 (br s, 4H);
Аналитично изчислено за C12H10N6: С, 60.49; Η, 4.23; Ν, 35.27.
Установено: С, 60.32; Η, 4.06; Ν, 35.54.
MMtl
6-(БРнзо[Ь1тиен-2^^
Бензо[Ь]тиофен-2-ацетонитрил се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на съединението в заглавието. Точка на топене 216-218 °C;
MS (DCI/NHg) m/e 258 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.97-7.92 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.48 (s,1H), 7.4-7.32 (m, 2H), 6.65 (br s, 4H), 3.90 (s, 2H);
Аналитично изчислено за C^HnNgS: C, 56.01; H, 4.30; N,27.21.
Установено; C, 55.97; H, 4.19; N, 27.31.
Пример 50
6-(2,2-Диметил-2Н-1-бензопиран-6-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
2.2- Диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на съединението в заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 270 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.78-6.75 (brs,4H), 6.70 (d,1H), 5.80 (d,1H), 1.20 (s,6H);
Аналитично изчислено за C14H15N5O: C, 62.44; H,5.61; N,26.00.
Установено: C, 62.19; H, 5.70; N, 25.54.
Пример 51
6-(2,3-Дихидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-1,345-триазин-2)4-диамин
2.3- Дихидро-1,4-бензодиоксин-2-карбонитрил се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на съединението в заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 246 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.0-6.75 (m, 8H), 3.5 (t, 1H), 3.3 (d, 2H),
Аналитично изчислено за СцНц^О/. С, 53.81; Н, 4.52; N,28.55.
Установено: С, 53.80; Н, 4.36; N, 28.40.
Пример52
Метилов трицикло[ 3.3.1.1.37]декан-1-карбоксилат и съединението, получено в Пример 2В,се разработват съгласно Пример 2С до осигуряване на съединението в заглавието. Точка на топене 261-262 °C;
MS (DCI/NHg) m/e 246 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.47 (br s, 4H), 2.05-1.95 (m, 3H), 1.9-1.88 (m,6H), 1.77-1.60 (m,6H);
Аналитично изчислено за C13H19N5.· C, 63.64; H, 7.80; N, 28.54. Установено: C, 63.48; H, 7.66; N, 28.34.
Пример 53
6-(1гИзохинолинилИ +3+5-триазин-2,4-диамин
1-Изохинолинкарбонитрил се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на съединението в заглавието. Точка на топене >250 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 239 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.7 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (dt, 1H), 6.9 (bs, 4H);
Аналитично изчислено за C12H10N6O.3H2O: C, 60.49; H, 4.23; N, 35.27. Установено: C, 59.55; H, 4.35; N, 34.03.
Пример54 (±/-)-4-(4+6-Яи^иш-1А5-^^
Смес от съединението, получено в ПримерИ (150мг, 0.515 ммола) и натриев борхидрид (6 мг, 0.15 ммола) в етанол (5 мл) кипи на обратен хладник 30 минути, след което се разбърква през нощта при стайна температура. Твърдата фаза се промива с вода и се суши под вакуум до осигуряване на съединението в заглавието. Точка на топене 214-216 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 294 (М+Н)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.2 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (t, 2H), 7.2(m, 1H), 6.7 (brs, 4H), 6.0 (d, 1H), 5.75 (d,1H);
Аналитично изчислено за C16H15N5O: C, 65.51; H, 5.15; N,23.87.
Установено: C, 65.33; H, 4.91; N, 23.65.
Пример_55
6-(2,3-Дихидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
2,3-Дихидро-1,4-бензодиоксин-6-карбонитрил се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на съединението в заглавието. Точка на топене 241-244 °C;
MS (DCI/NHg) m/e 246 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.8-8.75 (m, 2H), 6.95-6.9 (m, 1H), 6.9-6.8 (brs, 4H), 4.25-4.33 (m, 4H);
Аналитично изчислено за С^Н^^Ог: C, 53.87; H, 4.52; N, 28.56. Установено: C, 53.93; H, 4.27; N, 28.41.
Пример56 едгАзабиш1шЯ22241Жтан:4=и^^
1-Азабицикло[2.2.2.]октан-4-карбонитрил съгласно Пример 1 до осигуряване на съединението в заглавието. Точка на топене >245 °C;
MS (DCI/NHg) m/e 221 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 6.6-6.5 (br s, 4H), 3.35 (s, 2H), 2.9 (t, 5H), 1.7 (t, 5H);
Аналитично изчислено за C10H16N6: C, 54.53; H, 7.32; N, 38.15.
Установено: C, 54.4056; H, 7.38; N, 38.29.
Примея57
Смес от съединението, получено в Пример 49 (102 мг, 0.34 ммола) и Oxone® (106 мг, 0.17 ммола) в оцетна киселина (2 мл) се разбърква през нощта при стайна температура, обработва се с наситен NaHCO3 и се екстрахира с етилов ацетат. Екстрактът се промива с вода и солен разтвор, суши се (MgSO4) и се концентрира. Остатъкът се подлага на прекристализация от етанол до осигуряване на съединението в заглавието.
Точка на топене 253-255 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 312 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.75-7.72 (m, Φ 2H), 7.60-7.52 (m,3H), 6.82 (br s, 4H);
Аналитично изчислено за C15H13N5OSO.25H2O: С, 57.03; Н, 4.30; N, 22.15. Установено: С, 57.47; Н, 4.04; N, 21.81.
Пример 58 6-[4-Фенилсулфонил)фенил]-1,Зг5-триазин-2,4-диамин
4-(фенилсулфонил)бензонитрил (J. Org. Chem. 1989, 54, 4691) се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на съединението в заглавието. Точка на топене >250 °C.
MS (DCI/NH3) m/e 328 (М+Н)+;
1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, 2H), 8.08 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), Ф 7.71-7.60 (m, ЗН), 6.92 (br s, 4Н);
Аналитично изчислено за C15H13N5O2SO.25H2O: С, 54.28; Н, 4.10; N, 21.10. Установено: С, 54.28; Н, 3.92; N, 20.82.
Пример 59 Е/г-[4-(4.6-Диамино-1,3.5-триазин-2-ил)фенил]фенилметанон,оксим
Смес от съединението, получено в Пример 11 (300 мг, 1.03 ммола) и хидроксиламинхидрохлорид (70 мг, 1.0 ммола) в етанол/пиридин в съотношение 1:1 се кипи на обратен хладник в продължение на 3 часа, разбърква се през нощта при стайна температура, обработва се с вода и се филтрува. Утайката се промива с вода и се суши до получаване на съединението в заглавието. Точка на топене 97-107 °C.
MS (DCI/NH3) m/e 307 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 0.5H), 11.41 (s, 0.5H), 8.35 (d, 1H), 7.3-7.5 (m, 7H), 6.8 (br s, 4H);
Аналитично изчислено за CieH14N6OCH3CH2OH: C, 61.35; H, 5.72; N, 23.84. Установено: C, 61.67; H, 5.29; N, 23.37.
Пример.60
6-Пиразинил71Д5-триазин-244-д^
Пиразинкарбонитрил се разработва съгласно Пример 1 до получаване на съединението в заглавието. Точка на топене >250 °C.
MS (DCI/NH3) m/e 190 (М+Н)+;
1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.9 (br s, 2H), 7.1 (br s, 2H), 8.75-8.8 (m, 2H), 9.3 (s, 1H);
Аналитично изчислено за C7H7N7: C, 44.44; H,3.72; N,51.82.
Установено: C 44.40; H, 3.62; N, 51.79.
Пример 61
2АДиамино-64Х4=фенилетенил)фе^^^
ПримербТА
Разтвор на бензилтрифенилфосфониев хлорид (22.8 г, 58 ммола) в THF (100 мл) при стайна температура се обработва с литиев хексаметилдисилазид (1М в толуол, 53 мл, 53 ммола), кипи на обратен хладник 15 минути, охлажда се до стайна температура, след което се обработва с 4-цианбензалдехид (7 г, 53 ммола) в THF (40 мл), разбърква се през нощта при стайна температура, подкислява се с 10% HCI и се филтрува.
Филтратът се екстрахира с етилов ацетат, суши се (MgSO4) и се концентрира. Остатъкът се разтваря в горещ етилов ацетат и се филтрува през филтът от силикагел до получаване на желаното съединение.
Пример61В
Съединението, получено в Пример 61А,се разработва съгласно Пример 1 до получаване на съединението в заглавието. Точка на топене 216-217 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 290 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.65 (d, 2H);
♦ 7.2-7.4 (m, 5H), 6.75 (br s, 4H);
Аналитично изчислено за C17H15N5 0.5CH3CO2CH2CH3: C, 68.45; Η, 5.74; Ν, 21.00. Установено: C, 68.50; Η, 5.49; Ν, 21.43.
ПримерТ)2
4-Нитробензилтрифенилфосфониев бромид се разработва съгласно Примери 61А и 61В до получаване на съединението в заглавието. Точка а топене >250 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 335 (Μ+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (t, 4H), 7.9 (d, 2H), 7.8 (d, 2H); 7.6 (m,2H), 6.8 (brs, 4H);
Аналитично изчислено за C17H14N6O2: C, 61.07; H, 4.22; N,25.14.
Установено: C, 60.78; H, 4.12; N, 24.89.
ПримербЗ
Id 1£иф_ениАМ--ИА^УЛкди1У^^
Пример 63A
Смес от 4-фенил-фенилмагнезиев бромид (подучен от 4-бромбифенил (7.75 г, 33 ммола) и магнезиеви стружки (0.83 г, 35 ммола) в 40 мл етер) и циануров хлорид (4.00 г, 21.7 ммола) в бензол (90 мл) се разбърква при 0 °C в продължение на 90 минути. Реакционната смес се изпарява до сухо и остатъкът се подлага на пламъчна хроматография върху силикагел с 50% хексани/метиленхлорид до получаване на желаното съединение. (2.80 г, 43%).
MS (DCI/NH3) m/e 301 (М+Н)+.
ПримербЗВ
641Х^
Смес от съединението, получено в Пример 63А (0.52 г, 1.72 ммола) и Nметиламин (30 ммола) в тетрахидрофуран (25 мл) се разбърква 72 часа при стайна температура. Реакционната смес се намалява по обем и се разрежда с вода. Твърдата фаза се отделя, промива с вода и етер и се суши. Пречистване чрез реверсивна HPLC осигурява желаното съединение. Точка на топене 198-200 °C.
MS (DCI/NH3) m/e 292 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (m, 2H), 7.74 (m, 4H), 7.51 (m, 2H), 7.39 (m,1H), 7.22 (bdm, 2H), 2.82 (m,6H);
Аналитично изчислено за C17H17N50.25 H2O: C, 69.01; Η, 5.96; N,23.67.
Установено: С, 69.37; Н, 5.85; Ν, 23.63.
6-[ 1,1 ‘-Бифенил]-4-ил-Л/-метил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Пример 64А
241 ,ΙΪΒπφ^^^^^
Смес от 2-[1,Г-Бифенил]-4-ил-4,6-дихлоро-1,3,5-триазин (Пример 63А) (0.804 г, 2.67 ммола) в 40 мл етер и концентриран амониев хидроксид (2мл, ммола) в тетрахидрофуран (30 мл) се разбърква 60 минути при 0 °C и 20 минути при стайна температура. Реакционната смес се намалява по обем, разрежда се с вода и утайката се събира, промива с вода и етер, след което се суши до осигуряване на желаното съединение. (0.090 г, 12%).
MS (DCI/NH3) m/e 282 (М+Н)+.
6г[1^
Съединението, получено в Пример 64А (0.090 г, 0.32 ммола) и Nметиламин (6 ммола) в тетрахидрофуран (9 мл) се разбъркват 24 часа при стайна температура. Реакционната смес се намалява по обем и се разрежда с вода. Твърдата фаза се събира, промива с вода и етер и се суши до осигуряване на желаното съединение (0.062 г, 70%).
Точка на топене 237-238 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 278 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, 1 Η), 8.32 (d, 1 Η), 7.77 (m, 4H), 7.51 (t, 2H); 7.41 (m, 1H), 7.25 (q, 1H), 6.79 (bds, 2H), 2.79 (d, 3H);
Аналитично изчислено за C16H15N5 0.5C4H8 O2 : C, 67.27; H, 5.96; N, 21.79.
Установено: C, 67.20; H, 5.71; N, 22.05.
□ример.65
6- (Бицикло[ 2ХШ®пт-2-.ил) -1Д5^триазин-2,4=диамин
Пример 65А
6-(Бицикло[2,2,1]хепт-2-ен-5^
Бицикло[2.2.1.]хепт-2-ен-5-карбонитрил се разработва съгласно
Пример 1 до получаване на желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/e 204 (Μ+Н)+;
6-(Бицикло[2.2.1]хепт-2-ил)-1Л^^^
Разтвор на съединението, получено в пример 65А, в метанол се редуцира с газообразен водород и паладий върху въглен, филтрува се и се изпарява до получаване на желаното съединение. Точка на топене 216-217 °C.
MS (DCI/NH3) m/e 206 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.52 (bds, 4H), 2.83 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.21 (m,1H); 2.04 (m,1H), 1.91 (m, 1H), 1.6-1.2 (m, 5H), 1.52 (m,1H);
Аналитично изчислено за C10H15N5: C, 58.44; H, 7.37; N, 34.12.
Установено: C, 58.46; H, 7.40; N, 34.00.
Пример 66
6-( 1,1‘-Бифенил]-4-ил-Л/,Л/‘- диетил-1>3+5-триазин-2,4-диамин
Смес на 2,4-ди-ЛАетиламино-6-хлоро-1,3,5-триазин (0.55 г, 2.7 ммола) и тетракис(трифенилфосфин)паладий (0.19 г, 0.16 ммола) в безводен, дегазиран диметилацетамид (45 мл) се нагрява до 100 °C, обработва се последователно с 4-(фенил)фенилборна киселина (Yabroff et af., Journal of the American Chemical Society, том 56, 1934, стр. 1850-1856) (0.80 г, 4.0 ммола) в абсолютен етанол (15 мл) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (30 мл), след което реакционната смес се държи 3 дни при 100 °C. Сместа се охлажда до стайна температура и се разрежда с етилов ацетат. Органичната фаза се промива със солена луга, суши се (MgSO4), концентрира се и се доизсушава под вакуум. Остатъкът се подлага на прекристализация от диоксан/етанол в съотношение 2:1 до осигуряване на 0.15 г (17%) от желаното съединение във вид на бяло твърдо вещество. Точка на топене 183184 °C.
MS (DCI/NH3) m/e 320 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.49 (m,2H); 7.38 (m,1H), 7.28 (m,2H), 3.40 (m,4H), 1.16 (m,6H);
Аналитично изчислено за C19H21N5 0.5C4H8 02: С, 70.91; Н, 6.55; N,
8.28. Установено: С, 71.21; Н, 6.50; N, 21.13.
Пример_6.7
6-(2-нитро[1,Т-бифенил]-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
4-Циано-2‘-нитробифенил се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на желаното съединение. Точка на топене >250 °C.
MS (DCI/NH3) m/e 309 (Μ+Η)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (d, 2Η, J=9 Hz), 8.05 (dd, 1 Η), 7.8 (m, Φ 1H), 7.6-7.7 (m, 2Н); 7.45 (d, 2Н), 6.8(bds,4H);
Аналитично изчислено за C15H12N6O2: С, 58.44; Н, 3.92; N, 27.26.
Установено: С, 58.46; Н, 3.99; N, 27.15.
Пример 68
6-(6-Метил-3-пиридинил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
6-Метилникотинонитрил се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на желаното съединение. Точка на топене >260 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 203 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H, J=11), 7.38 (d,
1H), 6.81 (brs,4H), 2.56 (S,3H);
Ф Аналитично изчислено за C9 H10N6: C, 53.45; H, 4.98; N,41.55.
Установено: C, 53.46; H, 4.94; N, 41.84.
Пример 69
6-(6-^доро-3гшшижн^^
Метилов 6-хлорникотинат и имидодикарбонимиден диамид (2В) се разработват съгласно Пример 2С до осигуряване на желаното съединение.
Точка на топене >260 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 223, 225 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H, J = 11), 7.62 (d, 4H), 6.91 (brs, 4H);
Аналитично изчислено за C8H7CIN6: C, 43.15; H, 3.16; N, 37.74.
Установено: C, 43.05; H, 3.08; N, 37.50.
6т (5-Бромо-3-шри^^
5-Бромоникотинонитрил се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на желаното съединение.
Точка на топене >260 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 267 (М+Н)+;
1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.3 (d, 1 Η), 8.82 (d, 1H, J=3Hz), 8.628.64 (m, 1H), 6.8-7.1 (brs, 1H);
Аналитично изчислено за C8H7BrN6: C, 35.98; H, 2.64; N, 31.47.
Установено: C, 35.89; H, 2.53; N,31.22.
-1,3,5-триазин-2,4-диамин
6-Циано-2,3-дихидро-2,2,3,3-тетрафлуоро-1,4-бензодиоксан се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на желаното съединение. Точка на топене 176-179 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 275 (М+Н)+;
1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.16 (br s , 2H); 6.95 (br s, 2H), 3.85 (s, 3H);
Аналитично изчислено за C^H^NgC^: С, 41.65; Н, 2.22; N, 22.08.
Установено: С, 41.55; Н, 2.10; N, 22.09.
Пример.72 е-[4-Ц4-хдояоф
4-[(4-Хлорофенил)метокси]бензонитрил се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на желаното съединение. Точка на топене 246-248 °C.
MS (DCI/NH3) m/e 342 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (s, 4H), 7.25 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 6.6 (br s, 4H); 5.05 (s, 2H), 3.55 (s, 2H);
Аналитично изчислено за C17H16CIN5O: C, 59.74; H, 4.72; N, 20.49.
Установено: C, 59.64; H, 4.64; N, 20.49.
Пример73
ПримерТЗА l-l (4-u^^^
Смес от 4-цианобензолсулфонилов хлорид (0.51 rp 2.5 ммола) и пиперидин (0.60 мл, 517 мг, 6.04 ммола) в 10 мл метиленхлорид се разбърква през нощта при стайна температура. Органичната фаза се промива последователно с вода, 5%НС1 и солена луга, суши се (Na2SO4) и се концентрира. Полученото бяло твърдо вещество (0.61 г, 96%) се използва без по-нататъшно пречистване.
Прммер73В б2[4-(1-пиперидинилсулфонил)фенил]-1+3,5-триази±1-244-диамин
Продуктът, получен в Пример 73А,се разработва съгласно Пример 1 до осигуряване на желаното съединение. Точка на топене >260 °C;
MS (DCI/NH3) m/e 335 (М+Н)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 6.90 (bd s, 4H), 2.90-2.97 (m, 4H), 1.50-1.59 (m, 4H), 1.32-1.42 (m, 2H);
Аналитично изчислено за C14H18N8O2S: C, 50.28; H, 5.42; N, 25.13.
Установено: C, 50.43; H, 5.42; N, 25.12.
Пример 74
6-(1-Бензоил^
Пример 74A 1-Бензоил-4-пиперидинкарбонитрил
Смес на 1-бензоил-4-пиперидон (2.0 г, 9.8 ммола) тозилметилов изоцианид (2.5 г, 12.8 ммола) и етанол (1.0 мл, 17.1 ммола) в 30 мл DME се охлажда в етанол/ледена вана и се добавя калиев три-бутоксид в такова количество, че да се поддържа температура на реакцията <10 °C. Охлаждащата вана се отстранява и реакционната смес се оставя при стайна температура и разбъркване през нощта: Твърдата фаза се отделя чрез филтруване, промива се с DME и филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря в EtOAc, промива се фода и солена луга, суши се (MgSO4), филтрува се през силикагел и се концентрира до получаване на 2.14 г (66%) слабожълто масло.
Пример 74В
6-(l-Бе^нзоил74-пиперид14нил)-из^триазш^Адиамин
Продуктът, получен съгласно Пример 74А, се разработва съгласно Пример 1 до получаване на желаното съединение. Точка на топене 246-248°С;
MS (DCI/NHg) m/e 299 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.43-7.49 (m, ЗН), 7.33-7.39 (m, 2H), 6.58 (bds, 4H), 4.44-4.52 (bm, 1H), 3.55-3.67 (bm, 1H), 2.79-3.27 (bm, 2H), 1.53-1.94 (bm, 5H);
Аналитично изчислено за C15H18N6O:C, 60.38; Η, 6.08; Ν, 28.16.
Установено: С, 60.09; Н, 6.02; N, 28.29.
Пример 75
6-{ 1-(Фенилметил)-4-пиперидинил)-1,3,5-триазин-2.4-диамин ЛАБензил-4-пиперидон се разработва съгласно Примери 74А и 74В до получаване на желаното съединение. Точка на топене >260 °C.
MS (DCI/NH3) m/e 285 (Μ + Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.19-7.32 (m, 5H), 6.50 (bds, 4H), 3.44 (s, 2H), 2.78-2.86 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 2H), 1.63-1.76 (m, 4H);
Аналитично изчислено за C15H20N6H2O: C. 59.58; H, 7.33; N, 27.79. Установено: C, 60.06; H, 7.19; N,27.94.
Пример76 Л^Шиаие1т-64.44фенилс^^ 6-[4-(фенилсулфонил)фенил]-1,3,5-тиазин-2,4-диамин (Пример 58) се разработва съгласно Пример ЗЗВ до получаване на желаното съединение. Точка на топене >260 °C.
MS (DCI/NH3) m/e 412 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, 2H, J=8Hz), 8.18 (d, 2H, J=8Hz), 8.01 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 2.37 (s, 6H);
Аналитично изчислено за C19H17N5O4: C, 55.47; H,4.16; N, 17.02. Установено: C, 55.47; H, 4.19; N, 17.11.
□рим.ер.77 /У^цетил-6ф44феяилсулфониА).ф^ 6-(4-(фенилсулфонил)фенил]-1,3,5-тиазин-2,4-диамин (Пример 58) се разработва съгласно Пример 34 до получаване на желаното съединение. Точка на топене >260 °C.
MS (DCI/NH3) m/e 370 (М+Н)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 7.78 (t,1H), 7.68 (t,2H), 2.56 (s, 3H);
Аналитично изчислено за C17H15N5O3O.5H2O: C, 53.96; H,4.26; N,18.51.
Установено: C, 53.75; H, 3.91; N, 18.83.
Пример 78
2-(1-Пиперидинил)бензонитрил се разработва съгласноПример 1 до получаване на желаното съединение. Точка на топене >250 °C.
MS (DCI/NH3) m/e 271 (М+Н)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.89 (m, 1H),
6.63 (bds, 4H), 3.88 (m,4H), 1.47 (bdm, 6H);
Аналитично изчислено за C14H10N5:C, 62.20; Η, 6.71; N,31.09.
Установено: C, 61.88; Η, 6.36; N,31.37.

Claims (30)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединения, притежаващи формула I
    I, или фармацевтично приемливи соли или пролекарства от тях, където
    R1t R2, R3 и R4 са независимо избирани от групата, състояща се от водород, СгС20 алкил и С^Сао алканоил; или
    R! и R2 заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват пръстен, независимо избиран от групата, състояща се от морфолин, пиперидин, пиперазин и пиролидин; или
    R3 и R4 заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват пръстен, независимо избиран от групата, състояща се от морфолин, пиперидин, пиперазин и пиролидин;
    А е избиран от групата, състояща се от хетероцикъл, (хетероцикъл)С^Сго-алкил, С3-С10 циклоалкил, С6-С15 спироалкил и -B-L-Y;
    В и Y са независимо арил, С3-С10 циклоалкил, С4-С10 циклоалкенил, хетероцикъл или С6-С15 спироалкил;
    L е ковалентна връзка, -C(=W|-, С^С^ алкилен, -NR5- , -NR6C(X)NR7- , С2-С20алкинилен, С2-С20алкенилен, -O-,-S(O)t-,-NR6C(X)-,-C(X)NR6-,-NR6SO2NR7-, -NR6SO2-, -SO2NR6- или -OfCR^a)-;
    Rs е водород, С-рСго алкил, С.,-С2о алканоил и С^С^ арилалкил;
    R6 и R7 са независимо водород, С^-Сго алкил и арил -СгСзо-алкил;
    R1 и R2 са дефинирани по-горе;
    W е 0, S или (=N-O-R6);
    X е 0 или S; t е 0-2 всяко L е показано с неговия ляв край, прикрепен към В и неговия десен край, прикрепен към Y и при всеки отделен случай арил, циклоалкил, циклоалкенил, хетероцикъл, спироалкил, алкилен и (хетероцикъл)алкил могат по избор да бъдат замествани с 1-3 заместители, независимо избирани от С^Сго алкокси, С^Сго алкил, амино, арил, азидо, циано, хало, C^Cgo халоалкил, хетероцикъл, нитро или R10 и R14 където R10 и Rr заедно са
    К (СНА където А и D са независимо кислород, или S(O)t и η е 2-3, при условието, че когато В и Υ са незаместен фенил и L е ковалентна връзка , то поне един от R1 , R2 , R3 и R4 е различен от водород и при условието, че когато L е ковалентна връзка и единият от В или Y е незаместен имидазол, а другият е незаместен фенил, то поне един от R1, R2, R3 и R4 е различен от водород.
  2. 2. Съединение, съгласно Претенция 1, избирано от групата, състояща се от:
    6-[ 1-(дифенилметил)-3-азетидинил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-(1 -фенил-4-пиперидинил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин, транс-6-(4-фенилциклохексил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-[3-(1Н-пирол-1-ил)фенил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин, цис/транс-6-(3-фенилциклобутил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-[ 1,1'-бифенил]-2-ил-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-(4‘-нитро[1,1‘-бифенил]-4-ил)- 1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-[4-(4-пентилциклохексил)фенил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-(4-феноксифенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    М-циклохексил-М‘-[4-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]уреа, (4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)фенилметенон,
    М-[4-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-№-фенилуреа,
    6-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-(4'-пентил[ 1 ,Г-бифенил]-4-ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-[4‘-(пентилокси)[ 1,1‘-бифенил]-4-ил) -1 ,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-(6-метокси-2-бензотиазолил) -1 ,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-(4‘-амино[ 1 ,Г-бифенил]-4-ил) -1 Д5-триазин-2,4-диамин,
    6-[ 4-(5-оксазолил)фенил]-1 ,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6444[5-(трифлуорметил)-2-пиридинил]окси]фенил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    4‘-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)[1,1‘-бифенил]-4-карбонитрил,
    6-(4‘-метокси[ 1,1 ‘-бифенил]-4-ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-(4‘-флуоро[ 1,1‘-бифенил]-4-ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    Н-[4-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]бензолсулфонамид,
    641-( [ 1,1 ‘-бифенил]-4-ил)-4-пиперидинил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    Н-[4-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-2-нафталинсулфонамид,
    2,5-дихлоро- Н-[4-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]бензолсулфонамид,
    6-(1-фенилциклохексил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-[1-(4-метоксифенил)-4-пиперидинил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-[2-[4-(трифлуорметил)фенил]-4-тиазолил] -1Д5-триазин-2,4-диамин,
    6-[ 1 -(4-метоксифенил)циклохексил] -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    644-(2-тиенил)фенил] -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    644-(фенилетинил)фенил] -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    N,N‘-(6-[ 1,1‘-бифенил]-4-ил-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис[ацетамид], №(4-амино-6-[ 1,1‘-бифенил]-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)ацетамид,
    Щ4-(4,6-диамино-1 Д5-триазин-2-ил)фенил]-1-нафталинсулфонамид,
    6-(4‘-азидо[ 1,1‘-бифенил]-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-[4-(4-морфолинилсулфонил)фенил] -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-[4-(2-фуранил)фенил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    Н№46-(4-феноксифенил)-1,3,5-триазин-2,4-диил]бис[ацетамид],
    М44-амино-6-(4-феноксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил] ацетамид,
    6-(5-фенил-2-фуранил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-(5-фенил-2-тиенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    М,1М‘-[6-(4-фенилциклохексил)-1,3,5-триазин-2,4-диил]бис[ ацетамид], М-[4-амино-6-(4-фенилциклохексил)-1,3,5-триазин-2-ил] ацетамид, 6-(4-фенил-1-нафталенил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-[4-(фенилтио)фенил] -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-(2-хинолинил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, б-(З-хинолинил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-(бензо[Ь]тиен-2-илметил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-(2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-(1-изохинолинил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, (6-(2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-2-ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-(трицикло[ 3.3.1.1.3 7] декан-1 -ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, (+/-)-4-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)-а-фенилбензолметанол, 6-(2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-6-ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-(1-азабицикло[2.2.2]октан-4-ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-[4-(фенилсулфинил)фенил] -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-[4-(фенилсулфонил)фенил] -1,3,5-триазин-2,4-диамин, [4-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]фенилметанон,оксим, 6-пиразинил-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    2,4-диамино-6-[ (4-фенилетенил)фенил]-1,3,5-триазин,
    2,4-диамино-6-[ (4-(2-нитрофенил)етенил)фенил]-1,3,5-триазин, 6-[ 1 ,Г-бифенил]-4-ил-М,М‘- диметид-1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-[ 1 ,Т-бифенил]-4-ил-М-метил-1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-(бицикло[2.2.1]хепт-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-[ 1 ,Г-бифенил]-4-ил-М,М‘- диетил-1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-(2‘-нитро( 1 ,Г-бифенил]-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин, б-(б-метил-З-пиридинил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, б-(б-хлор-З-пиридинил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-(5-бром-3-пиридинил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-(4-( (4-хлорфенил)метокси]фенил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-(2,3-дихидро-2,2,3,3-тетрафлуор-1,4-бензодиоксан-6-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин,
    6-[4-(1-пиперидинилсулфонил)фенил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-(1 -бензоил-4-пиперидинил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил] -1,3,5-триазин-2,4-диамин, М,№-диацетил-6-[4-(фенилсулфонил)фенил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин, М-ацетил-6-[4-(фенилсулфонил)фенил] -1,3,5-триазин-2,4-диамин и 6-(2-пиперидин-1-илфенил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин.
  3. 3. Съединение съгласно Претенция 1, където R2) R3 и R4 са водород.
  4. 4. Съединение съгласно Претенция 3, където А е хетероцикъл, (хетероцикъл)-С1-С20-алкил, С3-С20 циклоалкил и С6-С15 спироалкил, където хетероцикъла, (хетероцикъл)-С1-С20-алкила, циклоалкила, (хетероцикъл)алкила и спироалкила могат по избор да бъдат заместени.
  5. 5. Съединение съгласно Претенция 4, избирано от групата, състояща се от:
  6. 6-(1,4-диокса-8-азаспиро[ 4,5]дек-8-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-(6-метокси-2-бензотиазолил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-(2-хинолинил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, б-(З-хинолинил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-(бензо[Ь]тиен-2-илметил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-(2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-(1 -изохинолинил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, (6-(2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-2-ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-(трицикло[ 3.3.1.1.37]декан-1-ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-(2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-6-ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-(1-азабицикло[2.2.2]октан-4-ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, б-(б-хлор-З-пиридинил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-(5-бром-3-пиридинил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-пиразинил-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-(2,3-дихидро-2,2,3,3-тетрафлуор-1,4-бензодиоксин-6-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин и б-(б-метил-З-пиридинил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин.
    6. Съединение съгласно Претенция 3, където А е -B-L-Y или С3-С10 циклоалкил, В и Y са независимо арил, С3-С10 циклоалкил, С4-С10 циклоалкенил, Се-С15 спироалкил или хетероцикъл и арилът, циклоалкилът, циклоалкенилът, спироалкилът или хетероцикъла могат да бъдат по избор заместени.
  7. 7. Съединение съгласно Претенция 6, където L е ковалентна връзка или алкилен.
  8. 8. Съединение съгласно Претенция 7, избирано от групата, състояща се от:
    6-[ 1-(дифенилметил)-3-азетидинил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-(1 -фенил-4-пиперидинил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин, транс-6-(4-фенилциклохексил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-(3-(1 Н-пирол-1-ил)фенил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин, цис/транс-6-(3-фенилциклобутил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-[ 1 ,!-бифенил]-2-ил-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-(4‘-нитро[ 1,1'-бифенил]-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-[4-(4-пентилциклохексил)фенил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-(4‘-пентил[ 1,1‘-бифенил]-4-ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-[4‘-(пентилокси)[1,Г-бифенил]-4-ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-(4‘-амино[ 1 ,Т-бифенил]-4-ил) -1Д5-триазин-2,4-диамин,
    6-[4-(5-оксазолил)фенил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин, 4‘-(4,6-диамино-1Д5-триазин-2-ил)[ 1,1‘-бифенил]-4-карбонитрил, 6-(4‘-метокси[ 1,Г-бифенил]-4-ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин, 6-(4‘-флуоро[ 1,1‘-бифенил]-4-ил) -1 Д5-триазин-2,4-диамин,
    6-[ 1-( [ 1,1 ‘-бифенил]-4-ил)-4-пиперидинил]-1Д5-триазин-2,4-диамин,
    6-(1 -фенилциклохексил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-[1-(4-метоксифенил)-4-пиперидинил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-[2-[4-(трифлуорметил)фенил]-4-тиазолил] -1 ,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-[ 1-(4-метоксифенил)циклохексил] -1 Д5-триазин-2,4-диамин,
    6-[4-(2-тиенил)фенил] -1 Д5-триазин-2,4-диамин,
    6-(4‘-азидо[ 1,1‘-бифенил]-4-ил)-1 Д5-триазин-2,4-диамин,
    6-[4-(2-фуранил)фенил]-1 Д5-триазин-2,4-диамин,
    6-(5-фенил-2-фуранил)-1 Д5-триазин-2,4-диамин,
    6-(5-фенил-2-тиенил)-1 Д5-триазин-2,4-диамин,
    6-(4-фенил-1 -нафталенил) -1Д5-триазин-2,4-диамин, 6-(бицикло[2.2.1]хепт-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-(2‘-нитро[ 1,1 ‘-бифенил]-4-ил)-1 Д5-триазин-2,4-диамин, 6-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил] -1 Д5-триазин-2,4-диамин и 6-(2-пиперидин-1-илфенил) -1 Д5-триазин-2,4-диамин.
  9. 9. Съединение съгласно Претенция 6, където L е -О- или -OCCF^R;,)-, където R, и R2 са дефинирани по-горе.
  10. 10. Съединение съгласно Претенция 9, избирано от групата, състояща се от:
    6-(4-феноксифенил)-1 Д5-триазин-2,4-диамин,
    6-[4-[[5-(трифлуорметил)-2-пиридинил]окси]фенил]-1 Д5-триазин-2,4-диамин и 6-[4-[ (4-хлорфенил)метокси]фенил]-1 Д5-триазин-2,4-диамин.
    j
  11. 11. Съединение съгласно Претенция 6, където L е -NR6SO2- и Re е водород.
  12. 12. Съединение съгласно Претенция 11, избирано от групата, състояща се от: М-[4-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]бензолсулфонамид, М-[4-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-2-нафталинсулфонамид,
    2,5-дихлоро- М-[4-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]бензолсулфонамид, иМ-[4-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-1-нафталинсулфонамид.
  13. 13. Съединение съгласно Претенция 6, където L е -NR6C(X)NR7-, X е 0, и R6 и R7 са водород.
  14. 14. Съединение съгласно Претенция 13, избирано от групата, състояща се от:
    М-циклохексил-М‘-[4-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]уреа и М-[4-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-М‘-фенилуреа.
  15. 15. Съединение съгласно Претенция 6, където L е С2-С20 алкинилен.
  16. 16. Съединение съгласно Претенция 15, което е 6-[4-(фенилетинил)фенил] -1,3,5-триазин-2,4-диамин.
  17. 17. Съединение съгласно Претенция 6, където L е С2-С20 алкенилен.
  18. 18. Съединение съгласно Претенция 17, избирано от групата, състояща се от:
    ф)-£,4-диамино-6-[4-(2-фенилетенил)фенил]-1,3,5-триазин и (£)-2,4-диамино-6-[4-(2-(4-нитрофенил)етенил)фенил]-1,3,5-триазин.
  19. 19. Съединение съгласно Претенция 6, където L е -S(O)t- и t е 0-2.
  20. 20. Съединение съгласно Претенция 19, избирано от групата, състояща се от:
    6-[4-(4-морфолинилсулфонил)фенил] -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-[4-(фенилтио)фенил] -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-[4-(фенилсулфинил)фенил] -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-[4-(фенилсулфонил)фенил] -1,3,5-триазин-2,4-диамин и
    6-[4-(1-пиперидинилсулфонил)фенил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин.
  21. 21. Съединение съгласно Претенция 6, където L е -C(W)- и W е (=0), (=S) или (=N-O-R6).
  22. 22. Съединение съгласно Претенция 21, избирано от групата, състояща се от:
    (Е/7)-2,4-диамино-6-[ (4-бензоил)фенил-1,3,5-триазин,оксим, (4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)фенилметенон, (+/-)-4-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил)-а-фенилбензолметанол и 6-(1-бензоил-4-пиперидинил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин.
  23. 23. Съединение съгласно Претенция 1, където R4 , R2, R3 и R4 са независимо водород, С^С^ алкил или СгС20 алканоил.
  24. 24. Съединение съгласно Претенция 23, където А е -B-L-Y , В и Y са независимо арил, С3-С10 циклоалкил, С4-С10 циклоалкенил, С6-С15 спироалкил или хетероцикъл и арилът, циклоалкилът, циклоалкенилът, спироалкилът или хетероцикълът могат по избор да бъдат заместени.
  25. 25. Съединение съгласно Претенция 24, където L е ковалентна връзка.
  26. 26. Съединение съгласно Претенция 25, избирано от групата, състояща се от
    N,N‘-(6-[ 1,1 *-бифенил]-4-ил-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис[ацетамид], N-(4-aMHHO-6-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)ацетамид, М,М‘-[6-(4-фенилциклохексил)-1,3,5-триазин-2,4-диил]бис[ацетамид], М-[4-амино-6-(4-фенилциклохексил)-1,3,5-триазин-2-ил]ацетамид, 6-[ 1,1 ‘-бифенил]-4-ил-М,М'- диметил-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    6-[ 1 ,Г-бифенил]-4-ил-М,М‘-диетил-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    М,М‘-диацетил-6-[4-(фенилсулфонил)фенил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
    М-ацетил-6-[4-(фенилсулфонил)фенил] -1,3,5-триазин-2,4-диамин и
    6-[ 1,1‘-бифенил]-4-ил-М-метил-1,3,5-триазин-2,4-диамин.
  27. 27. Съединение съгласно Претенция 23, където L е -О-.
  28. 28. Съединение съгласно Претенция 27, избирано от групата, състояща се от
    М,№-[6-(4-феноксифенил)-1,3,5-триазин-2,4-диил]бис[ацетамид] и М-[4-амино-6-(4-феноксифенил)- 1,3,5-триазин-2-ил] ацетамид.
  29. 29. Метод за инхибиране на ангиогенетични заболявания, характеризиращ се с това, че се прилага съединение с формула I.
  30. 30. Метод съгласно Претенция 29, където болестта е избирана от групата, състояща се от рак, диабетна ретинопатия и макуларна дегенерация.
BG104584A 1997-12-12 2000-07-06 Триазинови инхибитори на ангиогенезис BG104584A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99011997A 1997-12-12 1997-12-12
US09/209,396 US6150362A (en) 1997-12-12 1998-12-10 Triazine angiogenesis inhibitors
PCT/US1998/026369 WO1999031088A1 (en) 1997-12-12 1998-12-11 Triazine angiogenesis inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG104584A true BG104584A (bg) 2001-01-31

Family

ID=26904132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104584A BG104584A (bg) 1997-12-12 2000-07-06 Триазинови инхибитори на ангиогенезис

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1037886B1 (bg)
JP (1) JP2002542144A (bg)
KR (1) KR20010032998A (bg)
CN (1) CN1290264A (bg)
AT (1) ATE239012T1 (bg)
AU (1) AU1818599A (bg)
BG (1) BG104584A (bg)
BR (1) BR9813468A (bg)
CA (1) CA2313776A1 (bg)
DE (1) DE69814151T2 (bg)
DK (1) DK1037886T3 (bg)
ES (1) ES2198088T3 (bg)
HU (1) HUP0202076A3 (bg)
IL (1) IL136339A0 (bg)
NO (1) NO20003018L (bg)
PL (1) PL344861A1 (bg)
PT (1) PT1037886E (bg)
SK (1) SK8662000A3 (bg)
TR (1) TR200001690T2 (bg)
WO (1) WO1999031088A1 (bg)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6943161B2 (en) 1999-12-28 2005-09-13 Pharmacopela Drug Discovery, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
FR2804113B1 (fr) * 2000-01-26 2004-06-18 Lipha Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique
AR029489A1 (es) 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
WO2002076438A2 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Flt-1 ligands and their uses in the treatment of diseases regulatable by angiogenesis
US6864255B2 (en) 2001-04-11 2005-03-08 Amgen Inc. Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use
AR036873A1 (es) 2001-09-07 2004-10-13 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento
AR037233A1 (es) 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
US7163943B2 (en) 2001-09-21 2007-01-16 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US7132423B2 (en) 2001-09-21 2006-11-07 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
EA009728B1 (ru) * 2001-09-21 2008-02-28 Редди Ю-Эс Терапьютикс, Инк. Триазиновые соединения и их применение в медицине
US7169785B2 (en) 2001-09-21 2007-01-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US7173032B2 (en) 2001-09-21 2007-02-06 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US7112587B2 (en) 2001-09-21 2006-09-26 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
EP1441683A4 (en) 2001-10-12 2005-10-26 Univ New York TRISUBSTITUTED TRIAZIN COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PREPARATION AND USE OF THE COMPOUNDS WITH ANTITUBULIN EFFECT
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US20040082627A1 (en) * 2002-06-21 2004-04-29 Darrow James W. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
AU2003249369A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
US20050014753A1 (en) * 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US7335770B2 (en) 2004-03-24 2008-02-26 Reddy U5 Therapeutics, Inc. Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods
US7592451B2 (en) 2005-06-23 2009-09-22 New York University Treatment for diabetes and obesity as well as method of screening compounds useful for such treatments
FR2896161B1 (fr) 2006-01-13 2008-04-04 Merck Sante Soc Par Actions Si Utilisation de derives de triazines pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant ou angiogenique.
KR100761869B1 (ko) * 2006-07-07 2007-10-04 김현기 트리아진 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암 치료용조성물
DE102007054416A1 (de) * 2007-11-13 2009-05-14 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydro-1,3,5- Triazin-Derivaten für die Behandlungen von Erkrankungen, die mit dem Insulinresistenz-Syndrom assoziiert sind
UA99361C2 (uk) * 2008-05-23 2012-08-10 Уайт Елелсі ТРИАЗИНИ ЯК ІНГІБІТОРИ PІ3-КІНАЗИ І mTOR
WO2015003360A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
CN106632000B (zh) * 2016-12-19 2019-04-26 湖北工业大学 二芳基甲酮化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
MY203360A (en) 2018-06-06 2024-06-26 Metavant Sciences Gmbh Methods of treating subjects having diabetes with chronic kidney disease
JP7266616B2 (ja) 2018-06-14 2023-04-28 ポクセル 糖尿病の治療において使用するためのトリアジン誘導体を含むフィルムコーティング錠剤
CN111686113B (zh) * 2019-03-15 2022-12-30 北京大学 Sonic Hedgehog抑制剂及应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2358856C3 (de) * 1973-11-26 1981-05-21 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Stabilisierung wäßriger Formaldehydlösungen
DE2919496A1 (de) * 1979-05-15 1980-12-04 Degussa Neue bisguanamine
US4555532A (en) * 1983-10-14 1985-11-26 Hitachi, Ltd. Epoxy resin composition
AU9097991A (en) * 1990-12-20 1992-07-22 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Anticancer composition and compound
JPH04300874A (ja) * 1991-03-29 1992-10-23 Tsumura & Co 新規２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体
JPH04300832A (ja) * 1991-03-29 1992-10-23 Tsumura & Co ２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体を有　　　　　　　　　　　効成分とするロイコトリエン拮抗剤
TW328955B (en) * 1993-05-14 1998-04-01 Cytec Tech Corp Process for preparing bis- or tris-carbamate functional 1,3,5-triazines, substantially halogen contamination free crosslinker compositions and new bis-or tris-carbamate functional 1,3,5-triazines
DE4423138A1 (de) * 1994-07-01 1996-01-04 Hoechst Ag Elastisches Einkomponenten-Epoxidharz-System mit hoher Lagerstabilität

Also Published As

Publication number Publication date
CN1290264A (zh) 2001-04-04
WO1999031088A1 (en) 1999-06-24
PT1037886E (pt) 2003-09-30
NO20003018D0 (no) 2000-06-13
HUP0202076A2 (hu) 2002-11-28
EP1037886B1 (en) 2003-05-02
ATE239012T1 (de) 2003-05-15
PL344861A1 (en) 2001-11-19
SK8662000A3 (en) 2001-01-18
KR20010032998A (ko) 2001-04-25
BR9813468A (pt) 2001-11-13
AU1818599A (en) 1999-07-05
IL136339A0 (en) 2001-05-20
HUP0202076A3 (en) 2003-12-29
ES2198088T3 (es) 2004-01-16
TR200001690T2 (tr) 2001-05-21
DE69814151T2 (de) 2004-03-25
JP2002542144A (ja) 2002-12-10
EP1037886A1 (en) 2000-09-27
NO20003018L (no) 2000-08-04
DK1037886T3 (da) 2003-08-25
DE69814151D1 (de) 2003-06-05
CA2313776A1 (en) 1999-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG104584A (bg) Триазинови инхибитори на ангиогенезис
US6288228B1 (en) Triazine angiogenesis inhibitors
RU2286338C2 (ru) N-ариламиды антраниловой кислоты и тиоантраниловой кислоты
TWI508961B (zh) Heterocyclic compounds
AU2004227943A1 (en) Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JP7287952B2 (ja) アデノシン受容体アンタゴニストとしてのベンズイミダゾール誘導体
BRPI0110101B1 (pt) n-acil-sulfonamidas promotoras de apoptose
JP2021518388A (ja) オキサジアゾール一過性受容器電位チャネル阻害剤
TW201043604A (en) New compounds
JP7287951B2 (ja) アデノシン受容体アンタゴニストとしてのキノキサリン誘導体
DE60019296T2 (de) Substituierte polyzyklische aryl und heteroarylpyrazinone zur selektiven hemmung von der blutgerinnungskaskade
AU2006334820A1 (en) Diazepinones
CN110139857A (zh) 作为吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的亚砜亚胺、磺酰亚胺酰胺、磺酰二亚胺和二酰亚胺磺酰胺化合物
CN101611005B (zh) 用作pde4抑制剂的取代的苯乙酮类
CN102653522B (zh) ω-羧基取代的二苯基硫脲类化合物及其制备方法和用途
KR20210024531A (ko) Trk 수용체의 조절제로서의 4-치환된 페닐-1,3,5-트리아진 유도체
US7528259B2 (en) Derivatives of 4,5,6,7-tetrabromobenzimidazole and method of their preparation
US12187681B2 (en) Ion channel antagonists/blockers and uses thereof
IL211417A (en) Derivatives of pyridine as a 2-vegfr receptor inhibitor and tyrosine kinase protein, their uses and their pharmaceutical preparations
US10035775B2 (en) Compositions for the treatment of fibrosis and fibrosis-related conditions
CZ20002106A3 (cs) Triazinové inhibitory angiogeneze
TW486472B (en) Triazine angiogenesis inhibitors
US20240408107A1 (en) Lactam pyrrolidine-pyrazoles as pyruvate kinase activators
CN120693334A (zh) 巨细胞病毒的新型抑制剂
WO2025043079A1 (en) Compounds, compositions, and methods