[go: up one dir, main page]

BG106860A - Пирoлидинови производни като циклични amp-специфични фосфодиестеpазни инхибитори - Google Patents

Пирoлидинови производни като циклични amp-специфични фосфодиестеpазни инхибитори Download PDF

Info

Publication number
BG106860A
BG106860A BG106860A BG10686002A BG106860A BG 106860 A BG106860 A BG 106860A BG 106860 A BG106860 A BG 106860A BG 10686002 A BG10686002 A BG 10686002A BG 106860 A BG106860 A BG 106860A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
hydroxyethyl
methylpyrrolidinyl
methyl
methoxyphenyl
cyclopropylmethoxy
Prior art date
Application number
BG106860A
Other languages
English (en)
Other versions
BG65892B1 (bg
Inventor
Timothy MARTINES
Kerry Fowler
Joshua Odingo
Edward Kesicki
Amy Oliver
Laurence Burgess
John Gaudino
Zachary JONES
Bradley NEWHOUSE
Stephen Schlachter
Original Assignee
Icos Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Icos Corporation filed Critical Icos Corporation
Publication of BG106860A publication Critical patent/BG106860A/bg
Publication of BG65892B1 publication Critical patent/BG65892B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови пиролидинови съединения със структурна формула@@които са силни и селективни инхибитори на PDE4, както и до методи за получаването им. Съединенията са приложими при лечение на възпалителни и други заболявания, при които има повишени нива на цитокини, както и при нарушения в централната нервна система.

Description

ПИРОЛИДИНОВИ ПРОИЗВОДНИ КАТО ЦИКЛИЧНИ AMP-СПЕЦИФИЧНИ ФОСФОДИЕСТЕРАЗНИ ИНХИБИТОРИ
Област на техниката
Настоящето е частично продължение на нерешена U.S. патентна заявка със сериен No 09/471 846, заявена на 23 декември 1999 година.
Област на техниката
Изобретението се отнася до серия съединения, които са силни и селективни инхибитори на циклична аденозин 3’,5’-монофосфат специфична фосфодиестераза (сАМР специфична PDE). По-специално, изобретението се отнася до серия нови пиролидинови съединения, които са приложими за инхибиране функцията на сАМР специфична PDE, поспециално PDE4, както и методи за получаването им, до съдъжащи ги фармацевтични състави и до използването им като лечебни средства, например при лечението на възпалителни болести и други заболявания, включващи повишени нива на цитокини и провъзпалителни посредници.
Предшестващо състояние на техниката
Хроничното възпаление е многофакторно болестно усложнение, характеризиращо се с активиране на множество типове възпалителни клетки, по-специално клетки от лимфоидната поредица (включваща Т лимфоцити) и миелоидната поредица (включваща гранулоцити, макрофаги и моноцити). Провъзпалителни медиатори, включващи цитокити, като тумор некрозисен фактор (TNF) и интерлевкин-1 (IL-1), се произвеждат от тези активирани клетки. Следователно, средство което потиска активацията на тези клетки, или производство им на провъзпалителни цитокини, би било полезно при лечебното третиране на възпалителни болести и при други заболявания, при които има повишени нива на цитокини.
Цикличен аденозин монофосфат (сАМР) е втори посредник на биологичните реакции на клетките спрямо широк обхват от екстрацелуларни стимули. Когато подходящ агонист се свърже към специфични клетъчни повърхностни рецептори, аденилат циклаза се активира за да превърне аденозин трифосфат (АТР) в сАМР. Теоретизира се, че агонистично индуцираните действия на сАМР в клетката са с посредник предимно действието на сАМР-зависещите протеин кинази. Вътрешноклетъчните дейности на сАМР завършват или чрез транспортиране на нуклеотид към външността на клетката, или чрез ензимно разцепване чрез циклични нуклеотидни фосфодиестерази (PDEs), които хидролизират 3’-фосфодиестеразната връзка за да образуват 5’-аденозин монофосфат (5’-АМР). 5’-АМР е неактивен метаболит. Структурите на сАМР и 5’-АМР са дадени по-долу.
ΗΘ-Ρ----Ο 0H
Ο
CAMP
ΝΗο
5’-AMP
Повишени нива на сАМР в човешки миелоидни и лимфоидни произхождащи клетки са свързани с потискане на клетъчната активация. Интрацелуларната ензимна фамилия на PDEs, поради това регулира нивото на сАМР в клетките. PDE4 е предоминантен PDE изотип в тези клетки и това допринася главно за сАМР деградирането. Следователно, инхибирането на PDE функцията би предпазило конверсията на сАМР в неактивния метаболит 5’-АМР и следователно ще поддържа по-високи сАМР нива и съответно ще потиска клетъчната активация (виж Beavo et al., „Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases; Structure, Regulation and Drug Activation,“Wiley and Sons , Chichester, pp. 3 -14 (1990)); Torphy et al., Drug News and Perspectives, 6, pp. 203 - 214 (1993); Giembycz et al.,Clin. Exp. Allergy, 22, pp. 337 - 344 (1992)).
По-специално PDE4 инхибиторите, като ролипрам, е показано че инхибират производството на TNFa и частично инхибират ΙΙ_-1β освобождаването от моноцити (виж Semmler et al., Int. J. Immunopharmacol., 15, pp. 409 - 413, (1993)); Molnar-Kimber et al., Mediators of Inflammation, 1, pp. 411 - 417, (1992)). PDE4 инхибитори e показано също така че инхибират продукцията на супероксидни радикали от човешки полиморфонуклеарни левкоцити (виж Verghese et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 21 (Suppl.2), S61 (1989); Nielson et al., J. Allergy Immunol., 86, pp. 801 - 808, (1990)); като инхибират освобождаването на вазоактивни амини и простаноиди от човешки базофили (виж Peachell et al., J. Immunol., 148, pp. 2503 - 2510, (1992)); да инхибират дихателни избухвания в еозинофили (виж Dent et al., J. Pharmacol., 103, pp. 1339 1346, (1991)) и да инхибират активирането на човешки Т-левкоцити (виж Robicsek et al., Biochem. Pharmacol., 42, pp. 869 - 877, (1991)).
Възпалителното клетъчно активиране и необичайна или нерегулирана цитокининова (например TNFa и IL-1 β) продукция участват в алергични, автоимунни и възпалителни болести и нарушения като ревматоиден артрит, остеоартит, подагрен артрит, спондилит, тироидно свързанана офталмопатия, болестта на Behcet, сепсис, спетичен шок, ендотоксичен шок, грамнегативен сепсис, грампозитивен сепсис, токсичен шоков синдром, астма, хроничен бронхит, респираторен дистресов синдром при възрастни, хронична белодробна възпалителна болест като хронична обструктивна белодробна болест, силикоза, белодробен саркоидозис, реперфузивно увреждане на миокарда, мозък и крайници, фиброза, цистична фиброза, келоидна формация, образуване на цикатрикси, атеросклероза, нарушения в отхвърляне на трансплантат като реакция на присадка срещу приемник и алографтно отхвърляне, хроничен гломерулонефрит, лупус, възпалително чревно заболяване като болестта на Crohn и улцеративен колит, пролиферативна лимфоцитна болест като левкемия и възпалителна дерматоза като атопичен дерматит, псориаза и уртикария.
Други състояния, характеризиращи се с повишени цитокининови нива включват увреждане на мозъка поради травма (виж Dhillon et al., J. Neurotrauma, 12, pp.1035 - 1043 (1995); Suttorp etal., J. Clin. Invest., 91, pp. 1421 - 1428 (1993)), кардиомиопатии като застойна сърдечна недостатъчност (виж Bristow et al., Circulation, 97, pp. 1340 - 1341 (1998)), кахексия вторична към инфекция или злокачествени заболявания, кахексия вторична към придобит имунодефицитен синдром (СПИН), ARC (свързан със СПИН комплекс), миалгична температура дължаща се на инфекция, церебрална малария, остеопороза и костна резрбтивна болест, келоидно образуване, образуване на цикатриксни тъкани и пирексия.
По специално TNFa е идентифициран като имащ роля при синдрома на човешката придобита имунна недостатъчност (СПИН). СПИН е в резултат на инфекция на Т-лимфоцитите с човешки имунодефицитен вирус (HIV). Въпреки че HIV също инфектира и се поддържа в миелоидните поредни клетки, TNF е показано, че нарушава HIV инфекцията в Т-лимфоцитните и моноцитни клетки (виж Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 782 - 785, (1990)).
Няколко свойства на TNFa като стимулиране на колагеназата, стимулиране на ангиотенезата in vivo, стимулиране на костната резорбция и способността да увеличава адхезията на туморни клетки към ендотелиума съвпадат с ролята на TNF в развитието и разпространението на метастази на рак в домакина (приемника). Напоследък TNFa се свързва директно с активиране на растежа и метастазите на туморни клетки (виж Orosz et al., J, Exp. Med., 177, pp. 1391 - 1398, (1993)).
PDE4 е широко разпространен в тъканите. Има най-малко четири гена за PDE4 от които множество транскрипта от всеки даден ген може да даде няколко различни протеина, които споделят идентични каталитични сайтове. Аминокиселинната идентичност между четерите възможни каталитични сайтове е по-голяма от 85 %. Споделената им сензитивност спрямо инхибитори и кинетичното сходство рефлектира върху функционалния аспект на това ниво на аминокиселинна идентичност. Смята се, че ролята на тези алтернативно експресирани PDE4 протеини позволява механизъм, при който клетката може диференциално да локализира тези ензими интрацелуларно чрез пост транслационално модифициране. Всеки даден клетъчен тип, който експресира PDE4 ензим, обикновено експресира повече от един от четерите възможни гена, кодиращи тези протеини.
Изследователи са показали значителен интерес в използването на PDE4 инхибитори като противовъзпалителни средства. Предварителни доказателства показват, че PDE4 инхибиране има благоприятни ефекти върху различни възпалителни клетки като моноцити, макрофаги, Т-клетки от Th-1 поредицата и гранулоцити. Синтезата и/или освобождаването на много провъзпалителни медиатори, като цитокини, липидни медиатори, супероксид и биогенни амини като хистамин, са били атенюирани в тези клетки чрез действието на PDE4 инхибиторите. PDE4 инхибиторите също повлияват на други клетъчни функции включително Т-клетъчна пролиферация, гранулоцитна трансмиграция в реакция спрямо хемотоксични вещества и интегритета на ентотелните клетъчни свързвания във васкулатурата.
Описани са вида, синтезата и изпитанията на различни PDE4 инхибитори. Метилксантини, като кафеин и теофилин са първите открити PDE4 инхибитори. Тези съединения са обаче неселективни по отношение инхибирането на PDE4. Лекарството ролипрам, едно антидепресивно средство, е един от първите докладвани специфични PDE4 инхибитори.
За ролипрам, със следната структурна формула, е докладвана 50 % инхибиторска концентрация (1С50) от около 200 нМ (наномола) за инхибиране на рекомбинантен човешки PDE4.
ролипрам
Изследавотелите продължават да търсят PDE4 инхибитори, които да са по-селективни с оглед инхибиране на PDE4, които имат по-ниска 1С50 от ролипрам и които избягват нежеланите странични ефекти върху централната нервна система (CNS) като гадене, повръщане и седатиране, свързани с приемането на ролипрам. Един клас съединения | е описан от Feldman et al., U.S. Patent No 5 665 754. Описаните там
I
I съединения са заместени пиролидини, със структура подобна на тази на ролипрам. Едно конкретно съединение, със структуран формула (I) има IC50 по отношение на човешки рекомбинантен PDE4 от около 2 нМ. При тези съединения обаче не се наблюдава благоприятно разделяне на еметичния страничен ефект от ефективността, поради което тези съединения не намаляват нежеланите CNS ефекти.
В допълнение, сега няколко компании предприемат клинични изпитания на други PDE4 инхибитори. Проблемите обаче, свързани с ефективността и неблагоприятните станични ефекти като гадене и нарушения в централната нервна система остават неразрешени.
Следователно, съединения, които селективно инхибират PDE4 и намаляват или елиминират неблагоприятните странични ефекти върху централната нервна система, присъщи на предишните PDE4 инхибитори, ще са полезни при лечението на алергични и възпалителни заболявания и други болести, свързани с ненормалното или нерегулирано продуциране на цитокини като TNF. В допълнение, селективни PDE4 инхибитори ще са полезни при лечението на заболявания, които са свързани с повишени сАМР нива или PDE4 функция в конкретна целева тъкан.
Техническа същност на изобретението
Изобретението е насочено към силни и селективни PDE4 инхибитори, приложими при лечението на болести и състояния, при които се счита за благоприятно инхибиране на PDE4 активността. Настоящите PDE4 инхибитори неочаквано намаляват или елиминират неблагоприятните CNS странични ефекти, свързани с предишните PDE4 инхибитори.
По-специално, настоящето изобретение е насочено към пиролидинови съединения, притежаващи структурна формула (II):
в която R1 е подбран от групата състояща се от водород, нисш алкил, алкил с мост (например норборнил), арил, циклоалкил (например инданил), 4-, 5- или 6-членен наситен хетероцикъл (например 3тетрахидрофуранил), хетероарил, СГ4 алкиленарил, СЬ4 алкиленОарил, СЬ4 алкиленхетероарил, СЬ4 алкиленНеЬ С2.4 алкиленарилОарил, См алкиден с мост алкил, См алкиленциклоалкил (например циклопентилметил), заместен или незаместен пропаргил (например -СН2ОС-С6Н5), заместен или незаместен алил (например -СН2СН=СН-С6Н5), и халоциклоалкил (например флуороциклопентил);
R2 е подбран от групата състояща се от водород, метил и халогензаместен метил, например CHF2;
R3 е подбран от групата състояща се от C(=O)OR7, C(=O)R7, NHC(=O)R7, С,.3апкилен C(=O)OR8, С,.3алкилен C(=O)R8, C(=NH)NRSR9, C(=O)NR8R9, C(=O)-C(=O)NR8R9, C(=O)-C(=O)NR8, С,.4алкиленОР8, арил, С1.3алкиленарил, С^залкиленхетероарил, вО2хетероарил, Het и хетероарил;
R4 е подбран от групата състояща се от водород, нисш алкил, халогеналкил, циклоалкил и арил;
R5 е подбран от групата състояща се от водород, нисш алкил, алкинил, халогеналкил, хидроксиалкил, циклоалкил и арил;
R6 е подбран от групата състояща се от водород, нисш алкил и C(=O)R7;
R7 е подбран от групата състояща се от нисш алкил, разклонен или неразклонен, СЬ4 алкиленарил, циклоалкил, Het, См алкиленциклоалкил, хетероарил и арил, всеки евентуално заместен с един или повече ОС(=О) R8, С(=О) OR8, OR8, NR8R9 или SR8;
R8 и R9 са еднакви или различни и са подбрани от групата състояща се от водород, нисш алкил, циклоалкил, арил, хетероарил, С(=О)-Оалкил, С(=О)-Оарил, С(=О)алкил, алкил8О2, халогеналкилвО2,
C(=O)- СГз алкиленарил, C(=0)-0 С^д алкиленарил, См алкиленарил и Het или R8 и R9 заедно образуват 4-членен до 7-членен пръстен;
R10 е подбран от групата състояща се от водород, алкил, халогеналкил, циклоалкил, арил, С(=О)-алкил, С(=О)-циклоалкил, С(=О)-арил, С(=О)-Оалкил, С(=О)-Оциклоалкил, С(=О)-арил, СН2ОН, СН20алкил, СНО, CN, N02 и SO2R11;
R11 е подбран от групата състояща се от алкил, циклоалкил, трифлуорометил, арил, аралкил и NR8R9 и тяхни соли и солвати (например хидрати).
Съгласно друго изпълнение, изобретението е насоченокъм пиролидинови съединения, притежаващи структурна формула (Па):
. (Па) в която R1 е подбран от групата състояща се от водород, нисш алкил, алкил с мост, арил, циклоалкил, 4-, 5- или 6-членен наситен хетероцикъл, хетероарил, См алкиленарил, СЬ4 алкиленОарил, См алкиленхетероарил, См алкиленНе^ С2.4 алкиленарилОарил, CV4 алкилен с мост алкил, Cb4 алкиленциклоалкил, заместен или незаместен пропаргил, заместен или незаместен алил и халоциклоалкил;
R2 е подбран от групата състояща се от водород, метил и халогензаместен метил;
R3 е подбран от групата състояща се от водород, С^алкиленарил и С(=О)С1.3алкиленО-С1.3алкиленарил,
R4 е подбран от групата състояща се от водород, нисш алкил, халогеналкил, циклоалкил и арил;
R5 е подбран от групата състояща се от водород, нисш алкил, алкинил, хапогеналкил, хидроксиалкил, циклоалкил и арил;
R6 е подбран от групата състояща се от водород, нисш алкил и C(=O)R7;
R7 е подбран от групата състояща се от нисш алкил, разклонен или неразклонен, СЬ4 алкиленарил, циклоалкил, Het, См алкиленцикпоалкил, хетероарил и арил, всеки евентуално заместен с един или повече ОС(=О) R8, С(=О) OR8, OR8, NR8R9 или SR8;
R8 и R9 са еднакви или различни и са подбрани от групата състояща се от водород, нисш алкил, циклоалкил, арил, хетероарил, С(=О)-Оалкил, С(=О)-Оарил, С(=О)алкил, алкилвО2, халогеналкил8О2, С(=О)- 0,-3 алкиленарил, 0(=0)-0 См алкиленарил, См алкиленарил и Het или R8 и R9 заедно образуват 4-членен до 7-членен пръстен;
R10 е подбран от групата състояща се от водород, алкил, халогеналкил, циклоалкил, арил, С(=О)-алкил, С(=О)-циклоалкил, С(=О)-арил, С(=О)-Оалкил, С(=О)-Оциклоалкил, С(=О)-арил, СН2ОН, СН20алкил, СНО, CN, N02 и SO2R11; и
R11 е подбран от групата състояща се от алкил, циклоалкил, трифлуорометил, арил, аралкил и NR8R9 и тяхни соли и сол вати (например хидрати).
Изобретението е също насочено към фармацевтични състави, съдържащи едно или повече от съединенията със структурна формула (II), за използване на съединенията и на съставите съдържащи тези съединения при лечението на болест или нарушение, и до методи за получаване на съединенията и междинни съединения, участващи в синтезата на съединенията със структурна формула (II).
Изобретението е също насочено към методи за (а) лечение на бозайник със състояние, при което инхибирането на PDE4 е полезно; (Ь) модулиране сАМР нивата в бозайник; (с) намаляване на TNFa нивата в бозайник; (d) потискане възпалителното клетъчно активиране в бозайвик и (е) инхибиране на PDE4 функцията в бозайник чрез прилагане към бозайника на лечебноефективно количество от съединение със структурна формула (II) или на състав, съдържащ съединение със структурна формула (II).
Изобретението се отнася до съединения със структурна формула (II):
в която R1 е подбран от групата състояща се от водород, нисш алкил, алкил с мост (например норборнил), арил, циклоалкил (например инданил), 4-, 5- или 6-членен наситен хетероцикъл (например 3тетрахидрофуранил), хетероарил, См алкиленарил, алкиленОарил, CV4 алкиленхетероарил, См алкиленНе^ С2.4 алкиленарилОарил, CV4 алкилен с мост алкил, См алкиленцикпоалкил (например циклопентилметил), заместен или незаместен пропаргил (например -СН2ОС-С6Н5), заместен или незаместен алил (например -СН2СН=СН-С6Н5), и халоциклоалкил (например флуороциклопентил);
R2 е подбран от групата състояща се от водород, метил и халогензаместен метил, например CHF2;
R3 е подбран от групата състояща се от C(=O)OR7, C(=O)R7, Cb Залкилен C(=O)OR8, Сьзалкилен C(=O)R8, C(=NH)NRSR9, C(=O)NR8R9, C(=O)-C(=O)NR8R9, C(=O)-C(=O)NR8, С1.4алкиленОР8, арил, Cv Залкиленарил, С^алкиленхетероарил, 8О2хетероарил Het и хетероарил;
R4 е подбран от групата състояща се от водород, нисш алкил, халогеналкил, циклоалкил и арил;
ЙМЙЙК
R5 е подбран от групата състояща се от водород, нисш алкил, алкинил, халогеналкил, хидроксиапкил, циклоалкил и арил;
R6 е подбран от групата състояща се от водород, нисш алкил и C(=O)R7;
R7 е подбран от групата състояща се от нисш алкил, разклонен или неразклонен, CV4 алкиленарил, циклоалкил, Het, Cb4 алкиленциклоалкил, хетероарил и арил, всеки евентуално заместен с един или повече ОС(=О) R8, С(=О) OR8, OR8, NR8R9 или SR8;
R8 и R9 са еднакви или различни и са подбрани от групата състояща се от водород, нисш алкил, циклоалкил, арил, хетероарил, С(=О)-Оалкил, С(=О)-Оарил, С(=О)алкил, алкилвО2, халогеналкилЗО2, С(=О)- CV3 алкиленарил, С(=0)-0 См алкиленарил, CV4 алкиленарил и Het или R8 и R9 заедно образуват 4-членен до 7-членен пръстен;
R10 е подбран от групата състояща се от водород, алкил, халогеналкил, циклоалкил, арил, С(=О)-алкил, С(=О)-циклоалкил, С(=О)-арил, С(=О)-Оалкил, С(=О)-Оциклоалкил, С(=О)-арил, СН2ОН, СН2Оалкил, СНО, CN, NO2 и SO2R11;
R11 е подбран от групата състояща се от алкил, циклоалкил, трифлуорометил, арил, аралкил и NR8R9 и тяхни соли и сол вати (например хидрати).
Съгласно друго изпълнение, изобретението е насоченокъм пиролидинови съединения, притежаващи структурна формула (Па):
в която R1 е подбран от групата състояща се от водород, нисш алкил, алкил с мост, арил, циклоалкил, 4-, 5- или 6-членен наситен хетероцикъл, хетероарил, СА алкиленарил, СА алкиленОарил, СА алкиленхетероарил, С}.4 алкиленНеС С2.4 алкиленарилОарил, СА алкилен с мост алкил, СА алкиленциклоалкил, заместен или незаместен пропаргил, заместен или незаместен алил и халоциклоалкил;
R2 е подбран от групата състояща се от водород, метил и халогензаместен метил;
R3 е подбран от групата състояща се от водород, С^алкиленарил и С(=О)С1.3алкиленО С^алкиленарил,
R4 е подбран от групата състояща се от водород, нисш алкил, халогеналкил, циклоалкил и арил;
R5 е подбран от групата състояща се от водород, нисш алкил, алкинил, халогеналкил, хидроксиалкил, циклоалкил и арил;
R6 е подбран от групата състояща се от водород, нисш алкил и C(=O)R7;
R7 е подбран от групата състояща се от нисш алкил, разклонен или неразклонен, СА алкиленарил, циклоалкил, Het, СА алкиленциклоалкил, хетероарил и арил, всеки евентуално заместен с един или повече ОС(=О) R8, С(=О) OR8, OR8, NR8R9 или SR8;
R8 и R9 са еднакви или различни и са подбрани от групата състояща се от водород, нисш алкил, циклоалкил, арил, хетероарил, С(=О)-Оалкил, С(=О)-Оарил, С(=О)алкил, алкилЗО2, халогеналкилвО2, С(=О)- СА алкиленарил, С(=0)-0 См алкиленарил, СА алкиленарил и Het или R8 и R9 заедно образуват 4-членен до 7-членен пръстен;
R10 е подбран от групата състояща се от водород, алкил, халогеналкил, циклоалкил, арил, С(=О)-алкил, С(=О)-циклоалкил, С(=О)-арил, С(=О)-Оалкил, С(=О)-Оциклоалкил, С(=О)-арил, СН2ОН, СН2Оалкил, СНО, CN, NO2 и SO2R;
MB
R11 е подбран от групата състояща се от алкил, циклоалкил, трифлуорометил, арил, аралкил и NR8R9 и тяхни соли и солвати (например хидрати).
Както е използван тук терминът .длкил“, самостоятелно или в комбинация, означава правоверижен или с разклонена верига наситени въглеводородни групи, съдържащи един до 16 въглеродни атоми, заместени или незаместени. Терминът „нисш алкил“ е алкилова група, притежаваща един до шест въглеродни атоми (С^). Примери на нисши алкилови групи включват, без да се ограничават до тях, метил, етил, нпропил, изопропил, изобугил, трет.-бутил, изопентил, н-бутил, неопентил, н-хексил и подобни. Терминът .длкинил“ се отнася до ненаситена алкилова група, която съдържа въглерод - въглерод тройна връзка.
Терминът ,р мост алкил“ означава тук С6И6бициклична или полициклична въглеводородна група, например норборнил, адамантил, бицикло[2.2.2]-октил, бицикло[2.2.1]-хептил, бицикло[3.2.1]-октил, бицикло[4.1.0]-хептил, бицикло[3.1,0]-хексил и декахидронафтил, заместени или незаместени.
Терминът .циклоалкил съгласно определението тук, включва моноциклични кондензирани полициклични С3.10 алифатни въглеводородни групи. Примери на циклоалкилови групи включват, без да се ограничава до тях, циклопропил, циклобутил, циклохексил, декахидронафтален и циклопентил. Както се използва тук, .циклоалкил“ също включва циклични С3.7 алифатни въглеводородни групи, кондензирани към арилов пръстен. Например инданил и тетрахидронафталенил са циклоалкилови групи, съгласно дефиницията тук.
Алкил, с мост алкил или циклоалкилова група може евентуално да са заместени с един или повече, обикновено с един до три, заместителя, например нисш алкил, циклоалкил, халогеналкил, например CF3-, халоген, хидрокси, алкокси, арил, хетероарил и Het.
Терминът .длкилен“ се отнася до алкилова група имаща едни заместител. Например терминът „С^з алкиленциклоалкил“ се отнася до алкилова група съдържаща един до три въглеродни атома и заместена с циклоапкилова група. Примерна „С^залкиленарил е бензил.
Терминът .халогеналкил“ означава алкилова група, заместена с един или повече халогенни заместители като флуор, хлор; бром, йод или комбинация от тях. По подобен начин ,халогенциклоалкил“ и .халогенарил се определят като циклоалкил или арилова група имаща един или повече заместителя.
Терминът ,дрил“, самостоятелно или в комбинация, се определя като моноциклична или полициклична ароматна група, с предпочитание моноциклична или бициклична ароматна група, например фенил или нафтил, който може да бъде незаместен или заместен, например с един или повече, и по-конкретно с един до три заместителя подбрани от халоген, алкил, фенил, заместен фенил, хидрокси, хидроксиалкил, алкокси, арилокси, алкоксиалкил, халогеналкил, нитро, амино, алкиламино, ациламино, алкилтио, алкилсулфинил и алкилсулфонил. Примерни арилови групи включват фенил, нафтил, бифенил, тетрахидронафтил, инданил, 2-хлорофенил, 3-хлорофенил, 4- хлорофенил,
4-флуорофенил, 2-метилфенил, 4-метоксифенил, 4-трифлуорометилфенил,
4-нитрофенил и подобни.
Терминът .хетероарил“ означава тук моноциклична или бициклична пръстенова система, съдържаща един или два ароматни пръстена и съдържаща най-малко един азотен, кислород или серен атом в ароматния пръстен, и която може да бъде незаместена или заместена, например с един или повече, и по-специално един до три заместителя като халоген, алкил, хидрокси, хидроксиалкил, алкокси, алкоксиалкил, халогеналкил, арил, халогенарил, нитро, амино, алкиламино, ациламино, алкилтио, алкилсулфинил и алкилсулфонил. Примери на хетероарилови групи са тиенил, фурил, пиридил, оксазолил, 1,2,4-оксадиазол-З-ил, хинолил, изохинолил, имидазолил, бензотиазолил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил и тиадиазолил.
Терминът .хетероцикъл“ и „Het“ се определят като 4-, 5- или 6членен неароматен пръстен, притежаващ един или повече, характерно един до три, хетероатома подбрани от кислород, азот и сяра присъстващи в пръстена и евентуално заместени с алкил,· халоген, арил, алкокси, С^залкиленНеТ С^алкиленамино, С^алкиленалкиламино и халогенарил. Неограничаващи примери включват тетрахидрофуран, тетрахидропиран, пиперидин, пиперазин, сулфолан, морфолин, 1,3диоксолан, тетрахидропиран, диоксан, триметиленоксид и подобни.
Терминът „халоген“ или „хало“ включва хлуор, хлор, бром и йод.
Терминът .длкокси“ и .арилокси означават -OR, в която R е алкил или съответно арил.
Терминът .апкоксиалкил означава алкокси група прикрепена към алкилова група.
Терминът .дропаргил“ е R-C^C-CH2-, където R е водород, нисш алкил. хапогеналкил, циклоалкил. заместен или незаместен арил или заместен или незаместен хетероарил.
Терминът ,алил“ означава R-CH=CH-CH2-, където R е водород, нисш алкил. халогеналкил, циклоалкил, заместен или незаместен арил или заместен или незаместен хетероарил.
Терминът „хидрокси“ е ОН.
Терминът .хидроксиалкил“ е хидроксилна група свързана към алкилова група.
Терминът „амино“ означава -NH2.
Терминът ,алкиламино“ е -NH2, в който най-малко един R е алкил и втория R е алкил или водород.
Терминът .дциламино“ се определя като RC(=O)NH, в която R е алкил или арил.
Терминът „нитро“ се определя като -NO2.
Терминът .длкилтио“ се определя като -SR, в която R означава алкил.
Терминът „алкилсулфинил“ е R-S(O)2, в която R означава алкил. Терминът „алкилсулфонил“ е R-S(O)3, в която R означава алкил.
В предпочитано изпълнение R5 означава метил, R7 означава метил или бензил, R2 означава метил или трифлуорометил, R4· е подбран от групата състояща се от водород, метил, трифлуорометил, циклопропил, бензил и фенил и R3 е подбран от групата състояща се от
CHj-CiCCH2H-C>CCH2-
сн3
(СН2)222
сн3-сн-сн2-снсн3 сн3 н(СН3)3С(СН3) 2С (СН2) 2осн3
СН3-СН-(СН2)2сн3 сн3(СН3) 3С (СН2) 2-
£>--(СН2) 2”
С предпочитание R3 е подбран от група състояща се от:
он о
о
II НОСН2С-
НОССН2СН2-
ОН 0
сн210
ο ο ιι, > Н
НОС(СН2)2С15
ο ο
II
НОСС(СН3)2СН2Сο
II h2nch2cο ο
II ' II HOCCH2C(CH3)2C-
h2nch2ch2c25
ο ch3chS
OH
АсОС
HOC(CHз)2 сн3инЙ(У
Η -
10 —κ 00 Illi
--NH-CC-
15
10 0 0 jj
tt сн3(сн2)3снС- сн3 (СН2) Зснс
1 nh2 ОАс
0 II
II ,сн2снс-
и ] N«2
ο ο
II II • tBuOCNHCHCI tBu носнйI сн3 ο
II HoNCHCI tBu
o o
II . II tBuOCNHCH2C0
II
HOCH2CHCΊ
NHCOtBu II 0 /
ο
II
HOCHτСНСΊ
NH3C1 + CH3\ I
CHCHCCHZ I CH> nh2
0 II 0 II АсОСНчС-
10 AcSCH2C- -
O
CH3SO2NHCH2(1-
O (CH3)2NCH2C-
H2N
CH3 o u
ο сн3\ II ^снсн2снссн3 | νη2
ο
HOC(CH
OAc (CH3)2CHCH2CHC0
OH
CH3CH2CHCHCCH3 o
в която Ac означава CH3C(=O) и tBu означава C(CH3)3.
В най-предпочитано изпълнение R1 е подбран от групата състояща се от циклопентил, бензил, тетрахидрофуранил, инданил, норборнил, фенетил, фенилбутил, метиленциклопропил, метилентетрахидрофуранил, етилентиенил, С^алкиленциклопентил, метил енинданил, СЬ4 алкиленфенил, фенил пропаргил, фенилалил, 3-(4-хлорофенил)-(1,2,4оксадиазол-5-ил)метил, См алкиленфенокси, алкиленбифенил, См алкиленциклохексил, пиранил, с метиленов мост алкил, тетрахидронафтил, декахидронафтил и CV6 алкил, при което R1 е евентуално заместен с един или повече фенил, хидрокси, метокси, метил, етил, трифлуорометил, флуоро, фенокси, трет.-бутил, метокси, циклопропил и халогенфенил; R2 е подбран от групата състояща се от метил и дифлуорометил; R3 е подбран от групата състояща се от СО2СН3, С(=О)СН2ОН, С(=О)СН(СН3)ОН, С(=О)С(СН3)2ОН, С(=О) C(=O)NH2,
С(=О) С(=О)ОН,
С(=О)СН(ОН)СН2СН2СН3,
C(=O)CH2NH2,
С(=О)СН(ОН)СН2ОН,
С(=О)СНСН2ОН nh2
С(=О)СНСН2С6Н5 nh2
С(=О)СНС6Н5 он
С(=О)СНСН2С6Н5 он
и
С(=О)—с—он /\
R4 означава водород; R5 е метил; R6 е водород и R8 и R9 са независимо подбрани от групата състояща се от водород и нисш алкил или образуват 5-членен или 6-членен пръстен.
Изобретението включва всички възможни стереоизомери и геометрични изомери на съединенията със структурна формула (II) е също така обхваща не само рацемичните съединения, но също така оптичноактивните им изомери. Когато съединение със структурна формула (II) се желае като единичен енантиомер, то може да се получи било чрез разделяне на крайния продукт или чрез стереоспецифичен синтез или от изометрично чисти изходни съединения, или при използване на хирални спомагателни реактиви, например виж Z. Md et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), pp. 883 - 888 (1997). Разделянето на крайния продукт на междинно съединение или на изходен продукт може да се постигне по всеки подходящ известен на специалистите от областта метод. В допълнение, при положения при които са възможни тавтомери на съединенията със структурна формула (II), в настоящето изобретение се включват всички тавтомерни форми на съединенията. Както по-долу се показва, конкретни стереоизомери проявяват изключителна способност да инхибират PDE4 без да имат нежеланите CNS странични ефекти, характерно свързани с PDE4 инхибитори.
По-специално, прието е най-общо, че биолгични системи могат да проявяват голяма чувствителност по отношение на- абсолютната стереохимична природа на съединенията, (виж Е. J. Ariens, Medicinal Research Reviews, 6: 451 - 466 (1986); E. J. Ariens, Medicinal Research Reviews, 7: 367 - 387 (1987); K. W. Fowler, Handbook of Stereoisomers; Therapeutic Drugs, CRC Press, edited by Donald P. Smith, pp. 35-63 (1989); and S. C. Stinson, Chemical and Engineering News, 75; 38 - 70 (1997)).
Например ролипрам е стереоспецифичен PDE4 инхибитор, който съдържа един хирален център, (-)-енантиомерът на ролипрам има повисока фармакологична активност от (-ь)-енантиомера, което може да е свързано с антидепресантната му активност, Schultz et al., NaunynSchmiedeberg’s Arch Pharmacol., 333 : 23 - 30 (1986). Нещо повече, метаболизмът на ролипрам изглежда да е стереоспецифичен като (+)енантиомерът проявява по-голяма бързина при освобождаването от него от (-)-енантиомера, Krause et al., Xenobiotica, 18 : 561 - 571 (1988). Накрая, напоследък бе наблюдавано, че (-)-енантиомерът на ролипрам (Rролипрам) действа около десет пъти по еметично от (+)-енантиомера (Sролипрам), A. Robichaud et al., Neuropharmacology, 38: 289 - 297 (1999). Това наблюдение не може лесно да се съгласува с разликите при опитни животни изложени на ролипрамови изомери и способността на ролипрам да инхибира PDE4 ензима.Съединенията от изобретението могат да имат три или повече хирални центрове. Както е показано по-долу, съединения със специфично стереохимично ориентиране проявяват подобна PDE4 инхибираща активност и фармакологична активност, но променена CNS токсичност и еметичен потенциал.
Съответно, предпочитани съединенията от изобретението имат структурна формула (III):
Съединенията със структурна формула (III) са мощни и селективни PDE4 инхибитори и не проявяват неблагоприятните CNS ефекти и еметичен потенциал, демонстриран от стереоизомери на съединение със структурна формула (III).
Съединения със структурна формула (II), които съдържат киселинни групи, могат да образуват фармацевтично приемливи соли с подходящи катиони. Подходящи фармацевтично приемливи катиони включват катионите на алкални метали (например натрий или калий) и на алкалоземни метали (например калций или магнезий).
Фармацевтично приемливите соли на съединенията със структурна формула (II), които съдържат базисен център, са присъединителни с киселина соли, образувани с фармацевтично приемливи киселини. Примери на такива са хидрохлорид, хидробромид, сулфат или бисулфат, фосфат или хидроген фосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартарат, глюконат, метансулфонат, бензенсулфонат и р-толуенсулфонатни соли. В светлината на горното, всяко позоваване на съединения от настоящето изобретение има предвид включването на съединения със структурна формула (II), както и тяхни фармацевтично приемливи соли и солвати.
Съединенията от изобретението могат да се прилагат лечебно като чистото химическо съединение, но се предпочита прилагането на съединенията със структурна формула (II) като фармацевтичен състав или формулировка. Следователно, изобретението осигурява също фармацевтични формулировки, включващи съединение със структурна формула (II) заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители и евентуално други лечебни и/или профилактични съставки. Носителите са приемливи“ в смисъл че са съвместими с другите съставки на формулировката и нямат вреден ефект върху приемника.
По-специално, селективен PDE4 инхибитор от изобретението е полезен самостоятелно или в комбинация с второ противовъзпалително лечебно средство, например лечебно средство насочено към TNFa като ENBREL® или REMICADE®, които намират приложение при лечението на ревматоидеин артрит. По подобен начин бе показан лечебен ефект на IL1 антагонизъм при животински модели с ревматоиден артрит. Така се смята, че би било ефективно IL-1 антагонизъм в комбинация с PDE4 инхибиране, което атенюира TNFa.
Настоящите PDE4 инхибитори са полезни при лечението на различни алергични, автоимунни и възпалителни болести.
Терминът .лечение“ включва предпазване, облекчаване, прекъсване или обратно развитие на прогресирането на заболяването или състоянието или на симптомите които се лекуват. Като така, терминът .лечение“ включва медицинско лечебно и/или профилактично приложение, според случая.
По-специално, възпалението е локализирана, защитна реакция предизвикана от нараняване или разрушаване на тъкани, която служи за да разруши, разреди или огради (т.е. отдели) увреждащото средство и увредената тъкан. Терминът възпалителна болест“, използван тук, означава всяка болест, при която необикновена или нерегулирана възпалителна реакция води до необикновени възпалителни симптоми, увреждане на тъкан в приемника или загуба на тъканна функция. В допълнение терминът .двтоимунна болест“, използван тук, означава всяка група нарушения, при които тъканното увреждане е свързано с хуморални или клетъчно медиирани реакции към съставките на самия организъм. Терминът .алергична болест“, използван тук, означава всякакви симптоми, тъканно увреждане или загуба на тъканна функция в резултат на алергия. Терминът .дртритична болест“, използван тук, означава всяко от голямата фамилия заболявания, които се характеризират с възпалителни лезии на ставите, дължащи се на различни етиологии. Терминът .дерматит“, използван тук, означава всяка от голямата фамилия болести на кожата, които се характеризират с възпаление на кожата, в резултат на различни етиологии. Терминът .отхвърляне на трансплантат“, използван тук, означава имунна реакция насочена срещу присадена тъкан (включително орган и клетка (например костен мозък)), характеризиращо се с загуба на функция на присадените и заобикалящи тъкани, болка, подуване, левкоцитоза и тромбоцитопения.
Изобретението осигурява също метод за модулиране сАМР нивата в бозайник, както и метод за лекуване на болести, характеризиращи се с повишени цитокининови нива.
Терминът .цитокининови“, използван тук, означава всеки секретиран полипептид, който засяга функциите на други клетки и който модулира взаимодействията между клетки в имунната или възпалителната реакция. Цитокинините включват, без да се ограничава до тях, монокини, лимфокини и хемокини и без оглед на това от какви клетки са произведени. Например, монокини обикновено се отнасят към получените и секретирани от моноцити, обаче много други клетки произвеждат монокини, като природни .killer“ клетки (клетки-убийци) неутрофили, ентотелиални клетки, мозъчни астроцити, костномозъчни стромални кретки, епидермални кератиноцити и В-лимфоцити. Лимфокини обикновено се смятат за произведени от лимфоцитни клетки. Примери на цитокини включват, без да се ограничава до тях, интерлевкин-1 (IL-1), интерлевкин-6 (IL-6), тумор некрозисен фактор алфа (TNFa) и тумор некрозисен фактор бета (TNFp).
Изобртението освен това осигурява метод за намаляване TNF нивата в бозайник, който включва прилагане на ефективно количество от съединение със структурна формула (II) към бозайник.
Терминът „намаляване TNF нивата“, използван тук означава:
a) намаляване на извънмерните in vivo TNF нива в бозайник до нормалните или под нормалните нива чрез инхибиране in vivo освобождаването на TNF от всички клетки, включително, без да се ограничава до тях, моноцити или макрофаги или
b) въвеждане на регулиране надолу при транслационното или транскрибиращото ниво на извънмерни in vivo TNF нива в бозайник до нормалните или под нормалните нива или
c) въвеждане на регулиране надолу чрез инхибиране на директния синтез на TNF като постранлационален случай.
Нещо повече, съединенията от изобретението са полезни в потискане на възпалителното клетъчно активиране. Терминът .дъзпалително клетъчно активиране“, както е използва тук, означава индуциране чрез стимул (включително, без да се ограничава до, цитокини, антигени или авто-антитела) на пролиферативна клетъчна реакция, продукция на разтворими посредници (включително, без да се ограничава до тях, цитокини, кислородни радикали, ензими, простаноиди или вазоактивни амини) или на клетъчно повърхностно експресиране на нови или увеличен брой посредници (включително, без да се ограничава до тях, главни хистосъвместими антигени или клетъчни адхезионни молекули) посредници във възпалителни клетки (включително, без да се ограничава до тях, моноцити, макрофаги, Т-лимфоцити, В лимфоцити, гранулоцити, полиморфонуклеарни левкоцити, мастоцити, базофили, еозинофили, дендритни клетки и ендотелиини клетки). Трябва да се подразбира от специалисти от областта, че активирането на един или на комбинация от тези фенотипове в тези клетки може да бъде принос към започването, продължаването или изострянето на възпалителното състояние.
Съединенията от изобретението са също полезни в причиняване релаксиране на гладките мускули на дихателните пътища, бронходилатиране и предпазване от бронхоконстрикция. ·
Съединенията от изобретението поради това са полезни в лечението на такива болести като артрити (като ревматоиден артрит), остеоартрит, подагрен артрит, спондилит, тироидна свързана офталмопатия, болестта на Behet, сепсис, септичен шок, ендотоксичен шок, грам-негативен сепсис, грам-положителен сепсис, токсичен шоков синдром, астма, хроничен бронхит, алергичен ринит, алергичен конюнктивит, вернален конюнктивит, еозинофилен гранулом, възрастен (акутен) дихателен дистресов синдром (ARDS), хронична белодробна възпалителна болест (като хронична обструктивна белодрбона болест), силикоза, белодробен саркоидозит, реперфузно увреждане на миокардата, мозъчно или крайна, мозъчно или гръбначномозъчно увреждане дължащо се на травма, фибрози включващи диетична фиброза, келоидни формации, образуване на цикатрикс, атеросклероза, автоимунни заболявания като системен lupus erythematosus (SLE) и трансплантационни нарушения (например отхвърляне на присадка от приемник (GvH) и алографтно отхвърляне), хроничен гломерулонефрит, възпалително чревно заболяване, като болестта на Crohn и улцеративен колит; пролиферативни лимфоцитни болести като левкемии (например хронична лимфоцитна левкемия; CLL) (виж Mentz et al., Blood 88, pp. 2172 - 2182 (1996)) и възпалителни дерматози като атопичен дерматит, псориаза или уртикария.
Съединенията от изобретението са също полезни при лечението на затлъстяване, самостоятелно или в комбинация с PDE3 инхибитори и при лечението и предпазване от нефропатия в тип 2 диабет (виж Mora et al., New England Journal of Medicine, 342, p.441 (2000)). PDE3 инхибиторите са известни на специалистите от областта.
Други примери на такива болести или сродни състояния включват кардиомиопатии, като застойна сърдечна недостатъчност, пирексия, кахексия, вторична кахексия към инфекция или злокачествени образувания, вторична кахексия към синдрома на придобита имунна недостатъчност (СПИН), ARD (сроден на СПИН комплекс), церебрална малария, остеопороза и костно резорптивни заболяния, както и температура и миалгии дължащи се на инфекция. В допълнение, съединенията от изобретението са полезни при лечението на еректилни дисфункция, по-специално васкулогенна импотентност (Doherty, Jr. et al., U. S. патент No 6 127 363), diabetes insipidus и нарушения в централната нервна система като депресия и мулти-инфарктна деменция.
Съединенията от изобретението имат също приложение извън това като лечебни средства. Например настоящите съединения могат да функционират също и като органни транспрантантни консерванти (виж Pinsky et al., J. Clin. Invest., 92, pp. 2994 - 3002 (1993)).
Селективни PDE4 инхибитори могат също да са полезни в лечението на еректилна дисфункция, по-специално васкулогенна импотентност (Doherty, Jr. et al., U. S. патент No 6 127 363), diabetes insipidus (Kidney lnt.,37, p.362, (1990); Kidney Int., 35,p. 494, (1989)) и при нарушения в централната нервна система като мулти-инфарктна деменция (Nicholson, Psychopharmacology, 101, р. 147 (1990)), депресия (Eckman et al., Curr. Ther. Res., 43, p. 291 (1988)), реакции на страх и стрес (Neuropharmacology, 38, р. 1931 (1991)), церебрална исхемия (Eur. J. Pharmacol., 272, р. 107 (1995)), забавена дискинезия (J. Clin. Pharmacol., р. 304 (1976)), Паркинсонова болест (виж. Neurology, 25, р. 722 (1975)) и пременструален синдром. С оглед на депресията, PDE4 селективни инхибитори показват ефективност в различни животински модели на депресия като .ртчаяние в поведението“ или Porsolt тестове (Eur. J.
Pharmacol., 47, p. 379 (1978); Eur. J. Pharmacol., 57, p.431 (1979); Antidepressants: neurochemical, behavioral and clinical prospectives, Enna, Malick, and Richelson, eds., Raven Press, p. 121 (1981)), и ,тест за потискане на опашката“ (Psychopharmacology, 85, p.367 (1985)). Напоследък изследвания показват, че хронично in vivo лечение при различни антидепресанти увеличават експресирането в мозъка на PDE4 (J. Neuroscience, 19, р. 610 (1999)); Поради това, селективен PDE4 инхибитор може да се използва самостоятелно или в комбинация с второ лечебно средство при лечението на четерите главни класа антидепресанти: електроконвулсивни процедури, моноамин оксидазни инхибитори и селективни повторно поемащи инхибитори на серотонин или норпинефрин. Селективни PDE4 инхибитори могат също да са полезни при приложения, които модулират бронходилататорната активност чрез директно въздействие върху бронхиалните гладки мускулни клетки за лечението на астма.
Селективните PDE4 инхибитори от изобретението могат също да се използват при лечението на стерилност в жени и мъже. Настоящите PDE4 инхибитори повишават сАМР нивата в гранулозните клетки с което подобряват гонатропиновото въвеждане на овулация и ооцитното матуриране (Tsafriri et al., Dev. Biol., 178, pp. 393 - 402 (1996)). Нещо повече, настоящите PDE4 инхибитори могат да се използват в ленения на стерилни двойки имащи ненормални семенни параметри чрез подобряване на спермената подвижност без да се засяга акрозомната реакция (виж Fosch et al., Hum. Reprod., 13. pp. 1248 - 1254 (1998)).
Съединения и фармацевтични състави, подходящи за използване в настоящето изобретение, включват такива, при които активната съставка се прилага към бозайник в ефективно количества за да постигне предвидената цел. По-конкретно, .дечебноефективно количество“ означава количеството, което е ефективно за да предпази от развитие или да облекчи съществуващите симптоми на пациента, който ще се лекува. Определяне на ефективното количество е в способностите на всеки специалист от областта, особено в светлината на подробното описание дадено тук.
Терминът .бозайник“ , както е използван тук, включва мъжки и женски индивиди и се отнася за хора, домашни животни (например котки, кучета, говеда, коне, свине) и диви животни (например примати, голями котки и зоологически видове).
„Терапевтично ефективна доза“ се отнася co количеството от съединение, което води до постигане на желания ефект. Токсичността и лечебната ефективност на такива съединения може да се определи по стандартни фармацевтични процедури в клетъчни култури или експериментални животни, например за определяне на LD50 (дозата, която е летална за 50 % от популацията) и ED50 (дозата е лечебноефективна в 50 % от популацията). Съотношението между токсичност и лечебни ефекти е лечебния индекс, който се изразява като съотношение между LD50 и ED50. Предпочитат се съединения, които проявяват висок лечебен индекс. Данните, получени от това, могат да се използват за образуване на дозировъчни граници за използване при хора. Дозирането на такива съединения лежи с предпочитание в границите на циркулиращите концентрации, които включват ED50 с малка токсичност или без такава. Дозировката може да варира в тези граници в зависимост от използваната дозираща форма и начина на приложение.
Точната формулировка, начина на приложение и дозировката могат да се продберат от индивидуалния лекуващ с оглед състоянието на пациента. Количеството на дозата и интервала на приложение могат да се нагласяват индивидуално за да се осигурят плазмени нива от активната част, които са достатъчни за поддържането на лечебните ефекти.
Както се разбира от специалистите от областта, лечението тук се простира и върху профилактиката, както и за лечение на вече установени болести или симптоми. По-нататък се разбира, че количеството на съединението от изобретението, изискващо се при лечението, варира според характера на болестта което ще се лекува, от възрастта и състоянието на пациента и се определя от лекуващия лекар или ветеринарен специалист. Най-общо, обаче, използваните дози за възрастен човек са в границите от 0.001 мг/кг до около 100 мг/кг дневно. Желаната доза може удобно да се прилага като единична доза или като множество дози, приложени в подходящи интервали от време, например на два, три, четири или повече поддози за деня. На практика лекарят определя актуалния дозиращ режим, който е най-подходящ за отделния пациент и дозата варира от възрастта, теглото и реакцията на конкретния пациент. Горните дози са примерни за средния случай, но може да има отделни случай на по-високи или по-ниски дози, които също са в обхвата на изобретението.
формулировките от изобретението могат да се прилагат по стандартния начин за лечение на посочените болести, като се прилагат орално, парентерално, трансмукозално (например под езика или чрез устната кухина), външно, трансдермално, ректално, чрез инхалиране (например назално или инхалиране дълбого в белите дробове). Парентералното приложение включва, без да се ограничава до тях, венозно, артериално, интраперитонеално, подкожно, мускулно, интратекално и интраартикуларно. Парентерално приложение може също така да се извърши чрез техника под високо налягане като Powderject™.
За приложение през устната кухина, съставът може да бъде под формата на таблетки или лозенджи, формулирани по удобен начин. Например, таблетки и капсули за орално приложение могат да съдържат обичайни пълнители като свързващи средства (например сироп, акация, желатин, сорбитол, трагаканта, клей или нишесте или поливинилпиролидон), пълнители (например лактоза, захар, микрокристална целулоза, царевично нишесте, калциев фосфат или сорбитол), смазващи вещества (например магнезиев стеарат, стеаринова киселина, талк, полиетиленгликол или силициев диоксид), дезинтегратори (например картофено нишесте или натриев нишестен гликолат) или умокрящи средства (например натриев лаурил сулфат). Таблетките могат да са покрити съгласно известни методи, използвани в областта.
Алтернативо съединенията от изобретението могат да са включени в орални течни препарати като например водни или маслени суспензии, разтвори, емулсии, сиропи или елексири. Нещо повече, формулировките, съдържащи тези съединения, могат да се представят като сух продукт за разреждане с вода или друг подходящ носител преди употреба. Такива течни препарати могат да съдържат обичайни добавки, като суспендиращи средства например сорбитолен сироп, метилцелулоза, глюкоза/захарен сироп, желатин, хидроксиетилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, карбоксиметил целулоза, алуминиев стеарат гел и хидрирани ядливи масла; емулгиращи средства капример лецитин, сорбитан моноолеат или акация; неводни носители (които могат да включват ядливи масла), например бадемено масло, фракционирано кокосово масло, мастни естери, пропиленгликол и етилалкохол; консерванти като метил или пропил р-хидроксибензоат и сорбинова киселина.
Такива препарати могат да бъдат и като супозитории, например съдържащи обичайни супозиторни бази като какаово масло или други глицериди. Съставите за инхалиране обикновено могат да бъдат под формата на разтвор, суспензия или емулсия, която да се приложи като сух прах или под формата на аерозол при използване на обичайен летлив носител, например дихлородифлуорометан или трихлорофлуорометан. Типични външни и трансдермални формулировки включват обичайни водни или неводни носители, като очни капки, кремове, мазила, лосиони и пасти или са под формата на медицински пластир, лепенка или мембрана. Допълнително, съставите от изобретението могат да се формулират за парентерално приложение чрез инжектиране или непрекъснато инфузиране. формулировките за инжектиране могат да са под формата на суспензии, разтвори или емулсии в маслен или воден носител и могат да съдържат средства подпомагащи формулирането като суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи средства. Алтернативно, активната съставка може да е под формата на прах, който да се разрежда преди употреба с подходящ носител (например стерилна, свободна от пироген вода).
Състав съгласно изобретението може също да се формулира като депо препарат. Такива продължителнодействащи формулировки могат да се прилагат чрез имплантиране (например подкожно или в мускула) или чрез мускулно инжектиране. Съответно, съединенията от изобретението могат да се формулират с подходящ полимерен или хидрофобен материал (например емулсия в приемливо масло), йонообменни смоли или като слаборазтворими производни (например слаборазтворима сол).
За ветеринарна употреба, съединение с формула (II) или негова нетоксична сол, се прилага като подходящо приемлива формулировка в съответствие с нормалната ветеринарна практика. Ветеринарният специалист може лесно да определи дозиращият режим и пътя на прилагане, който е най-подходящ за конкретното животно.
Така изобретението осигурява в по-нататъшен аспект фармацевтичен състав включващ съединение с формула (II) заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител за него. Съгласно настоящето изобретение е разработен метод за получаване на фармацевтични състави включващи съединение с формула (II) с метод включващ смесване на съединение с формула (II) заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
Конкретни, неограничаващи примери на съединения със структурна формула (II) са разработени по-долу, чиято синтеза е извършена в съответствие с дадените по-долу методи. Най-общо съединенията със структурна формула (II) могат да се получат съгласно следните синтетични схеми. Въз всяка схема описана по-долу, трябва да се подразбира, че могат да се използват защитни групи; когато това е необходимо в съответствие с общите принципи на синтетичната химия. Тези защитни групи се отстраняват в крайните етапи на синтезата при алкални, киселинни или хидрогенолитични условия, които са известни за специалистите от областта. При използването на подходящи манипулации и защита на химическите функционалности по описаните тук схеми, може да се извърши по аналочиген начин синтезата на съединения със структурна формула (II), който са дадени конкретно тук.
Освен ако е казано друго, всички изходни вещества се получават от търговски доставчици и се използват без допълнително пречистване. Всички реакции и хроматографски фракции се анализират чрез тънкослойна хроматография върху 250-мм силикагелни плаки, визуализират се с UV (ултравиолетова) светлина 12 (йод) оцветяване. Продуктите и междинните съединения се пречистват чрез мигновенна хроматография или обратнофазова ВЕТХ.
Съединенията с обща структурна формула (II) могат да се получат например като първо дизаместен бензалдехид (1) реагира с 2-буганон, след това се следва схемата на реагиране дадена по-долу. Други синтетични пътища са също известни и достъпни за специалистите от областта. Например виж Feldman et al., U. S. патент No 5 665 754, включен тук за справка, за много отделни реакции и в синтетичните методи описани при междинните съединение и примери по-нататък.
(2)
R2
Ο
CICOCH3
-------------1
CH3CN (3)
R2
NaBH4
C2H5OH (4)
(5)
По горната реакционна схема се получава съединение (5) със структурната формула (II), в която R1 и R2 се определят от изходния бензалдехид, R3 означава С(=О)ОСН3, R4 е водород, R5 е водород, R7 е метил и R10 е водород. Подходящо подбиране на изходните вещества или условия за провеждане на реакциите за съединение (5) осигуряват съединения с обща формула (II) с други значния на заместителите R1 до R7 и R10.
Следващите схеми илюстрират синтезата на различни междинни продукти и съединения със структурна формула (II).
В структурите при връзка към която няма заместител, заместителят е метил, например
Където няма дадени заместители като свързани към въглероден или азотен атом, се подразбира, че въглеродът съдържа подходящия брой водородни атоми.
Използват се също съкращения, които са добре известни на специалист от областта, например ,Ме“за метил, „Oms“ за мезилат, „Ph“ за фенил, „СН2С12“ за метиленхлорид, „NaOH“ за натриев хидроксид, ,EtOAc за етилацетат, ,Д1Н4ОН“ за амониев хидроксид, JVIeOH“ за метанол, JJOH“ за литиев хидроксид, ,,CsCO3“3a цезиев карбонат, Лг“ на газ водород, ,,TFA“3a трифлуороцетна киселина, „ОАс“за ацетат, ,Дс за ацетил, Д-Ви“ за третичен бутил, ,даГ за наситен, „ч“ за час, ,г“ за грам, ,длмола“за милимол,,екв“ за еквивалент, ,М“за моларно и Л“за нормална.
Обща схема за синтеза на циклопентиловите серии:
(EtO)2P(O)CH(CH3)CO2Et
-----------------------------------------------------------------------------------1
LiN(TMS)2. THF
О°С до стайна
1) LiOH, Н2О диоксан, 80° С
2) (COCI)2, СН2С12 кат. DMF,
О°С до стайна
<
COCI
n-BuLi,THF.
-78°С до стайна
70-75% за 5 етапа, пречистено чрез стриване с EtOAc-Hex;
межд. съед. 2
TFA, CHCI3 0°C до стайна
dr-10:1 (ВЕТХ)
55% за главния диастереомер изолиран чрез хроматография межд.съединение 3
1)0.6 eq. LAH, THF,-78°С
2) (COCI)2, DMSO, TEA, CH2CI2 -78°С
80-90% за два етапа изолирано чрез хроматография межд. съединение 38
MeMgl, Et2O
--------► о°с
dr 1:1
35-40% за по-полярния карбинол изолиран чрез хроматография межд. съединение 39
Н2 (latm), Pd(OH)2
----------->
EtOH, стайна темп.
IV
Обща схема за синтеза на инданиловите серии:
НО
X=OEt->X=OH-»X=CI междинни съед. 40-42
междинно съединение 43
междинно съединение 44 междинно съединение 45
VI
Обща схема за синтеза при вариране на R1 заместителите:
X=OEt->X=OH-»X=CI междинни съединения 46-48
междинно съединение 50
междинно съединение 51
съединение IX
Примери за изпълнение на изобретението
Междинно съединение 1
З-циклопропилметокси-4-метоксибензалдехид
Разтвор от З-хидрокси-4-метоксибензалдехид (400 г, 2.63 мола) и бромометилциклопропан (426 г, 3.2 мола) в 1 л диметилформамид се бърка с калиев карбонат (483 г, 3.5 мола) при 55° С 3.5 часа. След това се прибавя 1 л вода и сместа се охлажда върху лед и межидното съединение се отфилтрува като бяло твърдо вещество (535 г, 99 %)) m/z 207 (МН+).
Междинно съединение 2
3-(индан-2-илокси)-4-метоксибензалдехид
Mitsunobu метод
Разтвор на З-хидрокси-4-метоксибензалдехид (15.2 г, 100 мл, 1 екв.), 2-инданол (12.1 г, 90 ммола, 1 екв.) в сух тетрахидрофуран (300 мл) се третира на капки с диизопропилазодикарбоксилат (DIAC) (19.6 мл, 100 ммола, 1 екв.). Реакционната смес се бърка при кипене 16 ч, след това се охлажда и разрежда с диетилов етер (500 мл). Разтворът се промива с вода (2 х 150 мл), с 1 М NaOH (4 х 125 мл) и с наситен разтвор на натриев хлорид (2 х 100 мл). Суши се над натриев сулфат и се концентрира до сироп, който се втвърдява при престояване. Твърдото вещество се суспендира в диетилов етер (350 мл) и се бърка една нощ за да даде малки твърди частички. Твърдата фаза се отделя чрез вакуумно филтруване и се прекристализира от етанол/вода (21.4 г). Етерният филтрат се концентрира и пречиства чрез мигновенна хроматография върху силикагел 7.5 х 35 см Biotage KP-Sil колона, елуира се с 25 % етилацетат в хептан за да даде допълнително още 5 г от междинно съединение 2.
1Н ЯМР (300 MHz, CDCIg) δ: 9.85 (s, 1Н), 7.49 - 7.44 (m, 2Н), 7.25 -
7.16 (m, 4Н), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.29 - 5.22 (m, 1H), 3:89 (s, 1H), 3.45 (dd, J=16.7, 6.6 Hz, 2H), 3.24 (dd, J=16.7, 3.6 Hz, 2H).
13C ЯМР (75 MHz, CDCI3) δ: 190.9, 1555.5, 147.9, 149.4, 130.0, 126.9, 126.8,124.7,112.1,111.0, 78.9, 56.1,39.7.
O
Междинно съединение 3
3-(трет.-бутокси)-4-метоксибензалдехид
Към разтвор на изованилин. (30.4 г, 200 ммола) в метиленхлорид (200 мл) при стайна температура под азотна атмосфера, при бъркане се прибавя (2-аза-1-(трет.-бутокси)-3-метилбут-1-енил) (метилетил) амин (суров 40 мл, около 200 мл) като алкилиращо средство. На всеки 2 часа се прибавя друг моларен еквивалент от алкилиращото средство докато се прибавят общо 5 еквивалента. Реакционната смес се оставя да се бърка още 16 часа. ТСХ в 3/7 етилацетат/хексан показва че реакцията е приключила на 80 %. Сместа се разрежда с метиленхлорид (500 мл) и се промива с 3 М NaOH (4 х 300 мл) за да се отстрани нереагиралия изованилин. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум за да даде сурово кафяво масло, което се мигновенно хроматографира в 3/1 хексан/етилацетат и се суши под вакуум за да даде чистото междинно съединение 2 (33.6 г, 54 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 9.84 (s, 1 Η), 7.60 (d, 1Η), 7.55 (s, 1 Η), 7.00 (d, 1 Η), 3.86 (s, ЗН), 1.39 (s, 9Н).
Междинно съединение 4
Етилов естер на (2Е)-3-(3-трет.-бугокси-4-метоксифенил)-2-метилакрилова киселина
Метод на Horner-Emmons
Към разтвор на триетил 2-фосфонопропионат (25.6 мл, 119.4 ммола) в тетрахидрофуран (120 мл) при 0° С и при бъркане, под атмосфера на азот се прибавя литиев хексаметилдисилиламид (1М в тетрахидрофуран, 114 ммола) на капки чрез спринцовка. След 30 минути чрез канюла се прибавя разтвор на междинно съединение 3 (22.6 г, 108 ммола) в тетрахидрофуран (40 мл). След 2 часа при 0° С ТСХ в 4/1 хексан/ етилацетат показва цялостно изреагиране. Реакционната смес се частично концентрира чрез ротационно изпаряване и се разпределя между етилацетат (500 мл) и вода (500 мл). Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид (500 мл), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакууч. Суровият продукт се мигновенно хроматографира в 9/1 хексан/етилацетат за да даде след концентриране под вакуум междинно съединение 4 (34.1 г, 98 %).
'Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.60 (s, 1 Η), 7.16 (d,1H), 7.12 (s, 1H),
6.91 (d, 1H), 3.83 (S, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
Междинно съединение 5 (2Е)~ 3-(3-трет.-бутокси-4-метоксифенил)-2-метил-акрилова киселина
Метод с литиев хидроксилна хидролиза
Към разтвор на междинно съединение 4 (34.1 г, 116 ммола) в диоксан (116 мл) при бъркане и стайна температура, в атмосфера на азот се прибавя разтвор на LiOH монохидрат (5.87 г, 140 ммола) във вода (116 мл). Реакционната смес се нагрява при 80° С 2 часа и се оставя след това да се охлади до стайна температура. След това сместа се разпределя между етилацетат (400 мл) и 1М фосфорна киселина (400 мл). Органичната фаза се отделя, промива се с вода (400 мл) и с наситен разтвор на натриев хлорид (400 мл), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум за да даде междинно съединение 5 като бяло твърдо вещество (28.2 г, 92 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.66 (s, 1 Η), 7.20 (d, 1 Η), 7.18 (s, 1 Η),
6.92 (d, 1 Η), 3.83 (s, ЗН), 2.16 (s, ЗН), 1.38 (s, 9Н).
Междинно съединение 6 (Е)-4-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-3-метилбуг-3-ен-2-он Метод с киселинно-катализирана алдолна кондензация
Разтвор на търговски достъпен 2-бензилокси-4-метоксибензалдехид (34 г, 0.14 мола, 1 екв.) и 2-бутанон (50 мл, 0.56 мола, 4 екв.) в сух тетрахидрофуран (50 мл) се охлажда до -4° С. При енергично бъркане за няколко минути през разтвора се пропуска газ хлороводород и реакционната смес затворена, се поддържа при -4° С 16 ч. Сместа се излива в добре бъркан разтвор на ледено охладен, наситен разтвор на натриев бикарбонат (около 2 л). Ако е необходимо pH се нагласява на >7 с наситен разтвор на натриев бикарбонат и сместа се екстрахира с етилацетат (3 х 300 мл). Етилацетатният слой се промива с натриев бикарбонат (2 х 200 мл), с вода (2 х 200 мл) и с наситен разтвор на натриев хлорид (2 х 200 мл), суши се над натриев сулфат и се концентрира до сироп. Суровата смес се пречиства чрез мигновенна хроматография (силикагел, 7.5 х 36 см Biotage KP-Sil колона, елуира се с 25 % етилацетат в хептан) за да се получи междинно съединение 6 (29.1 г, 70%).
'н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ: 7.46 - 7.27 (m, 6Н), 7.06 - 6.91 (m, ЗН),
3.93 (s, ЗН), 2.41 (s, ЗН), 1.92 (d, J=1.1 Hz, ЗН).
Междинно съединение 7 (Е)-4-[3-(индан-2-илокси)-4-метоксифенил] -З-метил-бут-З-ен-2-он Получава се от междинно съединение 2 по метода на киселинно катализираната алдолна кондензация на междинно съединение 6.
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 323.4 (m+1).
Междинно съединение 8 (Е)-4-(3-бромо-4-метоксифенил)-3-метилбут-3-ен-2-он
Получава се от З-бромо-4-метоксибензалдехид чрез киселинно катализирана алдолна кондензация от междинно съединение 6.
'н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ: 7.66 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.41 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.06 (d, J=1.1 Hz, 3H).
Междинно съединение 9 (Е)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метил-бут-3-ен-2-он
Получава се междинно съединение 1 по метода чрез киселинно катализирана алдолна кондензация от междинно съединение 6.
1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ: 7.45 (br s, 1 Η), 7.0 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.26 Hz, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.09 (d, J=1.1 Hz, 3H), 1.98 -1.79 (m, 6H), 1.66 -1.60 (m, 2H).
Междинно съединение 10
Етил (2Е)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-метилпроп-2еноат
Получава се от търговски достъпен З-цикпопентил-окси-4метоксибензалдехид по метода на Horner-Emmons от междинно съединение 4 за да се получи кафява течност (58.4 г, 100 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCIg) δ: 7.64 (s, 1 Η), 7.01 -6.96 (c, 2H), 6.87 (m, 1 Η), 4.77 (m, 1 Η), 4.26 (q, 2H), 3.87 (s, ЗН), 2.14 (s, ЗН), 1.81 - 1.96 (c, 6H), 1.59-1.63(0. 2H), 1.34 (t, 2Н).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 305.3 (m+1).
Междинно съединение 11 (2Е)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-метил-проп-2-енова киселина
Междинно съединение 10 (68.4 г, 225 ммола) се хидролизира по метода с LiOH от междинно съединение 5 за да се получи междинно съединение 11 като оранжево твърдо вещество (55 г, 88 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.76 (s, 1 Η), 7.06 - 7.00 (c, 2Η), 6.89 (m, 1 Η), 4.78 (m, 1 Η), 3.88 (s, ЗН), 2.17 (s, ЗН), 1.97 - 1.83 (с, 6Н), 1.64 -1.61 (с. 2Н).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 275.3 (m-1).
Междинно съединение 12 (2Е)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-метил-проп-2-еноил хлорид
Киселинен хлориден метод
Към охладена (0° С) суспензия на междинно съединение 11 (55 г, 199 ммола) в безводен метиленхлорид (400 мл) при бъркане се прибавя в продължение на 10 мин разтвор на оксалилхлорид в метиленхлорид (109 мл от 2.0 М, 218 ммола, 1.1 екв.) чрез спринцовка в изсушена с калциев хлорид атмосфера. Наблюдава се енергично отделяне на мехурчета. Полученият тъмен разтвор се оставя да се бърка при 0° С 15 минути. След това се прибавя през спринцовка каталитично количество диметилформамид (0.3 мл). Полученият разтвор се бърка при 0° С до преставане отделянето на мехурчета и след това се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка една нощ (17 часа). Реакционната смес се разрежда с етилацетат (500 мл) и внимателно се прибавя вода (250 мл). След енергично бъркане за 1 ч, слоевете се разделят и органичният слой се промива с вода (400 мл) и солев разтвор (400 мл), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум за да даде междинно съединение 12 като кафяво твърдо вещество (57.5 г, 98%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.98 (s, 1 Η), 7.11 - 7.02 (c, 2Η), 6.92 (m, 1 Η), 4.79 (m, 1 Η), 3.90 (s, ЗН), 2.22 (s, ЗН), 2.01 -1.82 (с, 6Н), 1.68 - 1.62 (с. 2Н).
Междинно съединение 13
Етил (2Е)-3-(3-индиан-2-илокси-4-метоксиметил)-2-метилпроп-2еноан
Получава се от междинно съединение 2 по метода на HornerEmmons на междинно съединение 4.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.64 (d, 1 Η), 7.28 - 7.17 (m, 4Η), 7.06 (dd, 1 Η), 7.03 (d, 1 Η), 6.90 (d, 1 Η), 5.20 (c, 1 Η), 4.28 (q, 2Η), 3.85 (s, ЗН), 3.39 (dd, 2Н), 3.26 (dd, 2Н), 2.16 (d, ЗН), 1.36 (t, ЗН).
Междинно съединение 14 (2е)-3-(3-индан-2-илокси-4-метоксифенил)-2-метил-проп-2-енова киселина
Получава се от междинно съединение 13 чрез хидролиза с LiOH по метода от междинно съединение 5.
1Н ЯМР (D6 DMSO, 400 MHz) δ: 7.56 (s, 1 Η), 7.25 - 7.11 (m, 5Η), 7.06 (d, 1 Η), 6.99 (d, 1 Η), 6.99 (d, 1 Η), 5.22 (c, 1 Η), 3.71 (s, ЗН), 3.34 (dd, 2Н), 3.03 (d, 2Н), 2.06 (s, ЗН).
Междинно съединение 15 (2Е)-3-(3-индан-2-илокси-4-метоксифенил)-2-метил-проп-2-еноил хлорид
Получава се от междинно съединение 14 по киселинно хлоридния метод на междинно съединение 12.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 8.01 (s, 1 Η), 7.29 - 6.93 (m, 7Η), 5.23 (с, 1Н), 3.89 (s, ЗН), 3.42 (dd, 2Н), 3.28 (dd, 2Н), 2.26 (s, ЗН).
Междинно съединение 16
3-[(2Е)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-метилпроп-2еноил] (4Я)-4-фенил-1,3-оксазолидин-2-он
Метод за оксазолидиноново ацилиране
Към охладен (-78°С) разтвор на R-фенил оксазолидинон (10.0 г,
61.3 ммола) в сух тетрафидрофуран (400 мл) се прибавя при бъркане разтвор на н-бутиллитий в хексани (27 мл от 2.5 М, 1.1 екв.) чрез спринцовка в азотна атмосфера. Полученият разтвор се бърка при -78°С 0.8 часа, след това чрез канюла се прибавя разтвор на междинно съединение 12 (19.9 г, 67.4 ммола, 1.1 екв.) в тетрахидрофуран (100 мл). След бъркане при -78°С 15 минути, реакционната смес се оставя да се затопля бавно до 0° С в продължение на 40 минути, през което време реакционната смес се превръща в гъста суспензия. След като се бърка при 0° С 2.5 часа, към сместа се прибавя наситен воден разтвор на амониев хлорид (300 мл) и по-голямата маса от тетрахидрофурана се отстранява под вакуум. Остатъкът се екстрахира с хлороформ (3 х 700 мл) и събраните органични слоеве се промиват два пъти с вода (300 мл) и със солев разтвор (300 мл). Суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум за да се получат около 33 г светлооранжево твърдо вещество. Веществото се суспендира в 10 % етилацетат в хексан (1.2 л) и се бърка енергично една нощ. Получената фина утайка се филтрува върху Бюхнерова фуния на вакуум, след това се суши под вакуум за да се получи междинно съединение 16 като светлокафяв прах (21.8 г, 88%).
'н ЯМР (400 MHz, CDCy δ: 7.41 - 7.37 (c, 5H), 7.06 (s, 1H), 7.01 6.97 (c, 2H), 6.86 (m, 1H), 5.54 (t, 1H), 4.77 - 4.73 (c, 2H), 4.29 (t, 1H), 3.87 (S, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.97 -1.82 (c, 6H), 1.62 -1.56 (C, 2H).
Междинно съединение 17
3-[(2Е)-3-(3-индан-2-илокси-4-метоксифенил)-2-метилпроп-2-еноил] (4К)-4-фенил-1,3-оксазолидин-2-он
Получава се от междинно съединение 15 чрез метода на оксазолидиноново ацилиране на междинно съединение 16.
'н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.43 - 7.33 (m, 5H), 7.25 - 7.16 (m, 4H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.54 (dd, 1 Η), 5.19 (c, 1 Η), 4.74 (t, 1 Η), 4.28 (dd, 1 Η), 3.84 (s, ЗН), 3.38 (dd, 2H), 3.24 (ddd, 2H), 2.19 (d, ЗН).
Междинно съединение 18 етил (2Е)-3-[4-метокси-3-(фенилметокси)фенил]-2-метилпроп-2еноат
Получава се от З-бензилокси-4-метоксибензалдехид по метода на Horner-Emmons от междинно съединение 4.
'н ЯМР (400 MHz, CDCIs) δ: 7.56 (s, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.36 (t, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.24 (q, 2H), 3.92 (s, 2H), 1.98 (d, 3H), 1.33 (t, 3H).
Междинно съединение 20 (2Е)-3-[4-метокси-3-(фенилметокси)фенил]-2-метил-проп-2-еноил хлорид
Получава се от междинно съединение 19 по метода за киселинен хлорид на междинно съединение 12.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.91 (s, 1 Η), 7.47 - 7.29 (m, 5H), 7.10 (dd, 1 Η), 7.00 (d, 1 Η), 6.95 (d, 1 Η), 5.20 (s, 2H), 3.95 (s, ЗН), 2.04 (s, ЗН).
Междинно съединение 21
3-{(2Е)-3-[4-метокси-3-(фенилметокси)фенил]-2-метилпроп-2еноил}(4Р)-4-фенил-1,3-оксазолидин-2-он
Получава се от междинно съединение 19 чрез метода на оксазолидиноново ацилиране от пример 16.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCy δ: 7.44 - 7.29 (m, 11 Η), 7.03 - 6.89 (m, ЗН), 5.52 (dd, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.73 (dt, 1 Η), 4.27 (dd, 1 Η), 3.91 (s, ЗН), 2.00 (s, ЗН).
Междинно съединение 22 (2Е)-3-[3-(3-трет.-бутокси-4-метоксифенил)-2-метил-акрилокси]-4И-фенилоксазолидин-2-он
Получава се от междинно съединение 5 (25.7 г, 97.2 ммола) по метода на оксазолидиноново ацилиране на междинно съединение 16 за да се получи междинно съединение 22 като белезникаво твърда вещество (39.8 г, количествен добив).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.42 - 7.33 (m, 5Н), 7.16 (d, 1 Η), 7.02 (s, 1 Η), 6.87 (d, 1 Η), 5.55 (dd, 1 Η), 4.73 *dd, 1 Η), 4.26 (dd, 1Η), 3.81 (s, ЗН), 2.16 (s, ЗН), 1.38 (s, 9Н).
Междинно съединение 23 транс-(±)-1 -[1 -бензил-4-(3-бензилокси-4-метокси-фенил)-3метилпиролидин-3-ил]етанон
Азометин илидно циклизиране
Към разтвор на междинно съединение 6 (15 г, 50.6 ммола, 1 екв.) и
М-(метоксиметил)-1\1-(триметилсилилметил)бензиламино (11.9 г, 50.6 ммола, 1 екв.) в метиленхлорид (85 мл) при 0° С се прибавя на капки разтвор на TFA (1 М в метиленхлорид, 5 мл, 5.1 ммола, 0.1 екв.). След бъркане на реакционната смес при 0°С 30 мин, след това тя се бърка при стайна температура 16 часа. Към разтвора се прибавя допълнително N(метоксиметил)-М-(триметилсилилметил) бензиламин (6 г, 25.3 ммола, 0.5 екв.), бърка се 1 ч при стайна температура и се прибавя трета порция от М-(метоксиметил)-М-(триметилсилилметил) бензиламин (6 г, 25.3 ммола, 0.5 екв.). Реакционната смес се концентрира и остатъкът се разтваря в етилацетат (500 мл). Разтворът се промива с 1 N HCI (2 х 60 мл с прибавенЮ мл наситен натриев хлориден разтвор), с вода (250 мл), с 1М NaOH (250 мл), с вода (250 мл), с наситен NaCl (2 х 100 мл), суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография (силикагел, 7.5 х 36 см Biotage KP-Sil колона, елуира се с 5-10 % диетилов етер в дихлорометан) за да се получи междинно съединение 23 като бледожълт сироп (17.4 г, 80 %).
1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ: 7.44 - 7.22 (m,10 Η), 6.81 - 6.72 (m, ЗН), 5.14 (s, 2Н), 3.86 (s, ЗН), 3.72 - 3.67 (m, 2Н0, 3.58 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.08 (d, J=9.7 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=8.9, 7.8 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=9.1, 7.4 Hz, 1H), 2.33 (d, J=9.7 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
13C ЯМР (75 MHz, CDCI3) δ: 211.3, 148.4, 147.4, 139.2, 137.2, 132.78, 128.51, 128.50, 128.3, 127.8, 127.4, 127.0, 121.6,115.5, 111.2, 71.0, 63.8, 60.0, 59.5, 57.9, 56.0, 47.7, 25.6, 20.6.
Междинно съединение 24 транс-(±)-1-{1-бензил-4-[3-(индан-2-илокси)-4-метоксифенил]-3метилпиролидин-3-ил}етанон
Получава се от междинно съединение 7 по метода на азометиново циклизиране на пример 23.
'н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ: 7.38 - 7.16 (m, 9Н), 6.88 (br s, 1H), 6.78 (br s, 2H), 5.18 - 5.13 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.17 (m, 4H), 3.14 (d, J=9.7 Hz, 1H), 3.05 (t, J=8.3 Hz, 1H), 2.84 (t, J=8.3 Hz, 1H), 2.44 (d, J=9.7 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).
Междинно съединение 25
Етилов естер на (+)-1-бензил-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидин-3-карбоксилна киселина
Получава се от междинно съединение 10 по метода на азометин илидно циклизиране на междинно съединение 23 за да се получи кехлибарено масло (16.7 г, 61 % добив).
1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ: 7.39 - 7.23 (m, 5Н, aromatic), 6.91 (s, 1 Η, aromatic), 6.78 (m, 2H, aromatic), 4.75 (m, 1H), 4.18 (q, 2H, OEt), 3.86 (m, 1H), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.75 (d, 1H, J=13.2 Hz), 3.62 (d, 1H, J=13.2 Hz), 3.20 (d, 1H, J=9.5 Hz), 3.01 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.51 (d, 1H, J=9.5 Hz), 1.93 -1.58 (m, 8H, cyclopentyl), 1.28 (t, 3H, OEt); 0.9 (s, 2H, CH3).
Междинно съединение 26 транс-(+)-1 -[1 -бензил-4-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3метилпиролидин-3-ил]етанон
Получава се съгласно метода описан в U.S. патент No 5 665 754.
Междинно съединение 27 (±)-[1-бензил-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3метилпиролидин-3-ил]метанол
Към разтвор на междинно съединение 25 (9.32 г, 21.3 ммола) в сух толуен (10 мл) при 0° С, при бъркане се прибавя диизобутилалуминиев хидрид (64 мл, 1.0М в метиленхлорид, 63.9 ммола). Сместа се бърка 30 мин при 0° С и след това при стайна температура 1 час. На края се прибавя метанол (20 мл). След това се прибавя 1.0 N хлороводороден разтвор (100 мл) и сместа се бърка нови 30 мин. фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с СН3С1 (2x20 мл). Органичните фази се промиват с наситен разтвор на амониев хлорид, сушат се над безводан натриев сулфат и се концентрират за да дадат бледожълт продукт (8.28 г, 98% добив).
1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ: 7.31 - 7.14 (m, 5H, aromatic), 6.78 - 6.71 (m, ЗН, aromatic), 4.76 - 4.73 (br m, 1H), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.71 - 3.55 (m, 3H), 3.47 - 3.10 (m, 3H), 2.92 (d, 1H, J=9.2 Hz), 2.62 (m, 1H), 3.35 - 2.33 (m, 2H), 1.89 - 1.58 (m, 8H, cyclopentyl), 0.52 (s, 3H, CH3).
Междинно съедиение 28 (+)-1-бензил-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3метилпиролидин-3-карбоксалдехид
Разтвор на оксалилхлорид (4.87 мл, 9.73 ммола) в сух метиленхлорид (20 мл) се охлажда до -78° С под атмосфера на азот и се бърка докато се прибавя разтвор на диметил сулфоксид (1.38 мл,19.5 ммола) в метиленхлорид (5 мл). Наблюдава се отделяне на газ. След като приключи прибавянето, разтворът се бърка 5 мин и след това в продължение на 10 минути се прибавя разтвор на междинно съединение 27 (3.5 г, 8.85 ммола) в метиленхлорид (10 мл). Сместа се бърка 30 минути, прибавя се триетиламин (6.7 мл, 44.3 ммола) и се оставя да се затопли до стайна температура. Прибавя се вода към сместа и получените фази се разделят. Водната фаза се екстрахира с метиленхлорид (2 х 50 мл). Събраните органични фази се промиват със солев разтвор, сушат се над натриев сулфат и се концентрират за да дадат маслообразен продукт (3.2 г, 92 %).
1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ: 9.63 (s, 1Н, СНО), 7.34 - 7.21 (m, 5H, aromatic), 6.78 - 6.68 (m, ЗН, aromatic), 4.73 (br m, 1H), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.78 - 3.61 (m, 3H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 2.86 - 2.81 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 1.87 - 1.59 (m, 8H, cyclopentyl), 0.74 (s, 3H, CH3).
Междинно съединение 29 (±)-[1-бензил-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3метилпиролидин-3-ил]-1-хидроксипропан-2-он
Към разтвор на етил винил етер (0.95 мл, 9.91 ммола) в сух тетрахидрофуран (4 мл) при -78° С се прибавя 1.7 М трет.-бутиллитий в пентан (5.25 мл, 8.93 ммола) и получения разтвор се затопля до 0° С. Оцветяването на разтвора се променя от жълто на безцветно. Полученият винил анион след това се охлажда до -78° С и на капки се прибавя разтвор на междинно съединение 28 (1.95 г, 4.96 ммола) в тетрахидрофуран (10 мл). Получената смес се бърка 45 мин, прибавя се наситен разтвор на амониев хлорид (15 мл) и се екстрахира с диетилов етер (3 х 30 мл). Събраните органични екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират. Суровият продукт се разтваря в диетилов етер и се третира с концентрирана сярна киселина в делителна фуния при енергично разклащане. Етерният разтвор се промива с вода (30 мл), с наситен разтвор на натриев бикарбонат (30 мл), суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография (силикагел, 20 % етилацетат-хексани) за да се получи междинно съединение 29 като оранжево масло (1.36 г, 62 % добив).
1Н ЯМР (300 MHz, CDCIg) δ: 7.34 - 7.27 (m, 5Н, aromatic), 6.77 - 6.68 (m, ЗН, aromatic), 4.75 - 4.72 (br m, 1H), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.79 - 3.57 (m, 3H), 3.26 (m, 1H), 2.99 (d, 1H, J=9.2 Hz), 2.69 - 2.64 (m, 1H),2.39 (d, 1H, J=9.2 Hz), 2.25 (s, 3H, OCH3), 1.94 - 1.59 (m, 8H, cyclopentyl), 0.69 (s, 3H, CH3).
Пример 1
Метилов естер на (+)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-(1хидрокси-1 -метилетил)-3-метилпиролидин-1 -карбоксилна киселина Към 3.0 М разтвор на метилмагнезиев бромид (0.6 мл, 1.8 ммола) в диетилов етер при 0° С се прибавя разтвор на междинно съединение 36 (0.65 г, 1.73 ввола) в сух тетрахидрофуран (5 мл) на капки чрез спринцовка. Получената смес се бърка 30 мин при 0° С и‘ след това 1 ч при стайна температура. Към реакционната смес след това се прибавя наситен разтвор на амониев хлорид (15 мл) и се екстрахира с диетилов етер (2 х 10 мл). Събраните органични екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография (силикагел, 20 % етилацетат - хексани, след това 50 %) за да се получи съединението от пример 1 като оранжево масло (0.37 г, 55 % добив).
1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ: 6.83 - 6.77 (m, ЗН, aromatic), 4.75 - 4.74 (br. m, 1H), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.96 - 3.50 (m, 4H), 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.37 3.25 (m, 1H), 1.96 - 1.59 (m, 8H, cyclopentyl), 1.22 (s, 3H, CH3), 1.07 (s, 6H, CH3).
Междинно съединение 30
2-[1-бензил-4-(8)-(3-циклопропилметокси-4-метокси-фенил)-3-(в)метоксипиролидин-3-ил] пропан-2-ол
Междинно съединение 33 (0.992 г, 2.52 ммола) се разтваря в тетрахидрофуран (7.5 мл) и разтворът се охлажда до 0° С. Прибавя се метилмагнезиев йодид (3.0 М в етер, 2.52 мл, 7.6 ммола) и реакционната смес се бърка при 0° С 1.5 часа. Към реакционната смес се прибавя наситен разтвор на амониев хлорид и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разрежда с етилацетат и органичният слой се промива три пъти с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум (0.96 г, 93 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCy δ: 7.33 - 7.24 (m, 5H), 6.83 - 6.77 (m, ЗН), 3.86 - 3.74 (m, 7H), 3.68 - 3.59 (dd, 2H), 3.32 (dd, 1 Η), 3.24 (d, 1H), 2.48 (dd, 1H), 2.16 (d, 1H), 1.35 - 1.28 (m, 1H), 1.21 -1.18 (m, 5H), 0.66 - 0.60 (m, 2H), 0.56 (s, ЗН), 0.38 - 0.33 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитиви!): Da/e 410.5 (m+1).
Междинно съединение 31
2-[4-(8)-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-3-(8)метилпиролидин-3-и.л1 пропан-2-ол
Междинно съединение 30 (0.96 г, 2.3 ммола) се разтваря в метанол (10 мл) и разтворът се третира с катализатор на Pearlman (20% Pd(OH)2 върху въглен, 200 мг) и амониев формиат (1.0 г, 15.8 ммола). Разтворът се нагрява до кипене за 6 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и разтворът се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива три пъти с вода, с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум (384 мг, 52 %).
’н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.83 - 6.79 (m, ЗН), 3.86 - 3.80 (m, 5H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.22 - 3.17 (m, 1 Η), 2.78 - 2.67 (m, 1 Η), 1.34 -1.21 (m, 7H), 0.69 (s, ЗН), 0.66 - 0.60 (m, 2H), 0.37 - 0.33 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивен): Da/e 320.3 (m+1).
Междинно съединение 32
2-бензилокси-1-[4-(8)-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-3(1 -хидрокси-1 -метилетил)-3-(в)-метилпиролидин-1 -ил] етанон Междинно съединение 31 (75 мг, 0.23 ммола) се разтваря в метиленхлорид (1 мл) и разтворът се третира с Ν,Ν-диизопропилетиламин (DIEA) (61 мкл, 0.35 ммола), след това се охлажда до 0° С. Прибавя се бензилооксиацетил хлорид (55.6 мкл, 0.23 ммола) и разтворът се бърка при 0° С 3 часа. Реакционната смес се разрежда с метиленхлорид и се промива три пъти с 1N HCI, веднаж с вода, три пъти с 6 % натриев бикарбонат, след това се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Суровият продукт (103 мг) се хроматографира с етилацетат/хексан (1:1) за да се получи междинно съединение 32 (21 мг, 19%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.41 - 7.27 (m, 5Н), 6.85 - 6.76 (m, ЗН), 4.66 - 4.61 (m, 2Н), 4.13 - 4.07 (m, 2Н), 3.94 - 3.59 (m, 7Н), 3.53 - 3.47 (m, 1 Η), 3.28 - 3.22 (m, 1 Η), 1.34 - 1.24 (m, 2Η), 1.24 -1.19 (m, 2Н), 1.14 -1.11 (m, 2Н), 1.07 - 0.98 (m, 6Н), 0.66 - 0.59 (m, 2Н), 0.36 - 0.31 (m, 2Н).
LRMS (електроспрей, позитиви^: Da/e 468.3 (m+1).
Пример 2 ί
j 1 -[4-(8)-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-3I (1 -хидрокси-1 -метилетил)-3-(8)-метилпиролидин-1 -ил]-2ί j хидроксиетанон | Междинно съединение 32 (21 мг, 45 мкмола) се разтваря в етанол
I j (95 %, 2 мл) и се третира с катализатор на Pearlman (20% Pd(OH)2 върху j въглен, 20 мг). Разтворът се подлага на 1 атмосфера водород за 20 часа.
Катализаторът се отстранява чрез филтруване и разтворът се ; концентрира под вакуум за да се получи съединението от пример 2 (15 мг, 88 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.87- 6.80 (m, ЗН), 4.20 - 4.09 (m, 2Н), 3.89 - 3.62 (m, 9Н), 3.58 - 3.51 (m, 1 Η), 3.13 - 2.87 (m, 2Н), 1.35 - 1.01 (m, 10Н), 0.67- 0.61 (m, 2H), 0.39 - 0.33 (2H).
LRMS (електроспрей, позитивен): Da/e 378.4 (m+1).
Междинно съединение 33
1-[1-бензил-4-(8)-(3-циклопропилметокси-4-метокси-фенил)-3-(в)метилпиролидин-3-ил]етанон
Оксалилхлорид (2.0 М в метиленхлорид, 1.35 мл, 2.7 ммола) се прибавя към метиленхлорид (4 мл) и разтворът се охлажда до -60° С. Бавно се прибавя разтвор на DMSO (0.36 мл, 5.0 ммола) в метиленхлорид (1.5 мл). Разтворът се бърка 5 минути и след това към разтвора се прибавя междинно съединение 66 (1.06 г, 2.7 ммола), разтворено в метиленхлорид (7.5 мл). Реакционната смес се бърка 30 мин при -60° С и се прибавя триетиламин (1.9 мл). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура, разрежда се с вода и след като се бърка няколко минути енергично, слоевете се разделят. Органичният слой се промива три пъти с 1 N HCI, три пъти с 6 % натриев бикарбонат, след това се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Междинното съединение 33 се отделя и се използва без по-нататъшно пречистване (0.992 г, 93 %).
LRMS (електроспрей, позитивен); Da/e 392.4 (m+1).
Междинно съединение 34
Метилов естер на транс-(±)-[3-ацетил-4-(3-бензилокси-4метоксифенил)-3-метил]пиролидин-1 -карбоксилна киселина
Разтвор на междинно съединение 23 (17.4 г, 40.5 ммола, 1 екв.) в ацетонитрил (150 мл) се третира с метил хлороформиат (15.6 мл, 202.5 мл, 5 екв.) и се бърка 1 час при кипене. Реакционната смес се концентрира, остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография (силикагел, 7.5 х 36 см Biotage KP-Sil колона, елуиране с 50 -60 % етилацетат в хептан) за item да се получи междинно съединение 34 като безцветен сироп (13.7 г, 85 %).
1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ: 7.42 - 7.27 (m, 5Н), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.69 (br d, J-8.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (dd, J=16.3, 11.0 Hz, 1H), 3.73 (br s, 3H), 3.24/ - 3.12 (2d, J=11.31/11.0 Hz, 1H), 2.09/2.01 (2 s, 3H), 0.84 (s, 3H).
13C ЯМР (75 MHz, CDCI3) δ: 210.0/209.8, 155.2, 149.0, 147.5, 137.0, 130.0, 128.5, 127.8, 127.2/127.1, 121.2/121.0, 114.9/114.8, 111.5, 70.9, 58.1/57.2, 55.9, 54.4/54.0, 52.5, 50.0, 48.4/-48.0, 26.3,17.5.
Междинно съединение 35
Метилов естер на транс- (±)-3-ацетил-4-[3-(индан-2-илокси)-4метокси-фенил]-3-метилпиролидин-1 -карбоксилна киселина Получава се от междинно съединение 24 по метил хлороформиатния метод от междинно съединение 34.
1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ: 7.24 - 7.16 (m, 4Н), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.72 (m, 2H), 5.18 - 5.10 (m, 1H), 3.91 (t, J=11.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 - 3.65 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.42 - 3.16 (m, 5H), 2.17 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H).
13C ЯМР (75 MHz, CDCI3) δ: 210.1/209.9, 155.3, 149.4, 146.9/146.8, 140.5/140.4, 130.5/130.5, 126.7, 124.7, 121.3/121.1, 116.1/115.8, 111.9, 79.2,58.2/57.4, 55.9, 54.7/54.2, 52.6, 50.2/50.0, 48.5/48.1,39.7, 26.6/26.5,17.8.
(±)
Междинно съединение 36
Метилов естер на транс- (±)-3-ацетил-4-(3-циклопентилокси-4метокси-фенил)-3-метилпиролидин-1 -карбоксилна киселина Получава се съгласно метода описан в U. S. патент No 5 665 754.
Получава се рацемичната форма на междинно съединение 36.
Междинно съединение 37
Метилов естер на транс- (±)-[3-ацетил-4-(3-хидрокси-4метоксифенил)-3-метил]пиролидин-1 -карбоксилна киселина
Разтвор на междинно съединение 34 (8.7 г, 21.9 ммола) в етанол (50 мл) се разклаща 16 часа под водород (50 фунта/инч2) в присъствието на катализатор паладий върху въглен (0.5 г, 10 %PD/C). Катализаторът се отфилтрува през тампон от диатомична пръс и след това през мембранен филтър, филтратът се концентрира под вакуум за да даде междинното съединение 37 като безцветен сироп (6.5 г, 97 %).
1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ: 6.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.74 (d. J=1.8 Hz, 1H), 6.63 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.04 (br s, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.87 (s,
3h), 3.75/3.73 (2s, 3H), 3.74 - 3.59 (m, 3H), 3.36/3,26 (1d, J=11.2/11.0 Hz, 1H),
2.17/2.15 (2s, 3H), 1.01 (s, 3H).
13C ЯМР (75 MHz, CDCI3) δ: 210.0/209.8, 155.3, 145.9/145.8,
145.5/140.4, 131.2/130.8, 119.9, 114.5, 110.6, 58.1/57.2, 55.8, 54.4/53.9, 52.5,
50.3/50.1,48.4,/48.0, 26.3,17.6.
Междинно съединение 38
Метилов естер на екзо-3-(бицикло[2.2.1] хепт-2-ил-окси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидин-1 -карбоксилна киселина Получава се по метода на Mitsunobu на междинно съединение 2 от междинно съединение 37 и ендо-норборнеол (36 % добив).
1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ: 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.66 (d. J=9.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.73 - 3.60 (m, 3H), 3.37/3.28 (2d, J=11.2/10.8 Hz 1H), 2.47 (br s, 1H), 2.32 (br s, 1H), 2.17/2.15 (2s, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.45 (m, 3H), 1.28 -1.08 (m,3H), 1.02/1.01 (2s, 3H).
13C ЯМР (75 MHz, CDCI3) δ: 210.5/210.3, 155.7, 149.6, 147.4, 130.8/130.76, 130.3, 120.9/120.7/-120.5, 115.66/115.4/115.3/115/2, 112.2, 81.5, 58.6/ - 57.8, 56.4, 54.9/54.6, 52.9, 50.6/50.5, 49.1/49.0/-48.7, 41.5, 40.4, 35.8,/35.7, 28.8, 26.9/26.8, 24.7/-24.6,18.2.
Междинно съединение 39
Метилов естер на транс-3-ацетил-4-[4-метокси-3-(1 -метил-3-фенилпропокси)фенил]-3-метилпиролидин-1 -карбоксилна киселина Получава се по метода на Mitsunobu на междинно съединение 2 от междинно съединение 37 и 4-фенил-2-буганол.
’н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ: 7.29 - 7.15 (m, 5Н), 6.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.72 - 4.43 (m, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 3.94 - 3.59 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (br s, 3H), 3.36/3.27 (2 dd, J=11.2, 3.0/10.9, 3.9 Hz, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 4H), 1.95 -1.82 (m, 1H), 1.33/1.31 (2d, J=2.3/2.3 Hz, 3H)„ 1.01/0.99 (2s, 3H), ,3C ЯМР (75 MHz, CDCI3) δ: 209.9, 155.4, 149.8, 147.1, 141.9, 130.4/129.9, 128.5, 128.4, 125.8, 121.2, 116.9, 111.9, 74.8, 58.1/57.3, 55.9, 54.6/-54.3, 52.6, 50.2/50.1, 48.6/48.2,38.1,31.8,26.6,19.9,17.7.
Междинно съединение 40
Метилов естер на транс- (±)-3-ацетил-4-(4-метокси-3-фенетилоксифенил)-3-метилпиролидин-1 -карбоксилна киселина
Получава се по метода на Mitsunobu на междинно съединение 2 от междинно съединение 37 и 2-фенилетанол.
'н ЯМР (300 MHz, CDCy δ: 7.36 - 7.23 (m, 5H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, 3=8.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.18 (t. J-7.5 Hz, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.865 (s, 3H), 3.76 - 3.61 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.40/3.27 (2 d, J=11.2/10.9 Hz, 1H), 3.15 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.16/2.12 (2s, 3H), 1.00 (s, 3H).
Междинно съединение 41
Метилов естер на транс- 3-ацетил-4-[4-метокси-3(тетрахидрофуран-3-илокси)фенил]-3-метилпиролидин-1 карбоксилна киселина
Получава се по метода на Mitsunobu на междинно съединение 2 от междинно съединение 37 и 3-хидрокситетрахидрофуран.
’н ЯМР (300 MHz, CDCIs) δ: 6.85 - 6.63 (m, ЗН), 4.92 - 4.88 (m, 1 Η), 4.07 - 3.62 (m, 8H), 3.84 (s, ЗН), 3.75 (s, ЗН), 3.39/3.29 (2d, J=11.2/10.2 Hz, 1H), 2.19 - 2.14 'm, 5H), 1.02 (br s, 3H).
,3C ЯМР (75 MHz, CDCy δ: 210.0/209.9, 155.4, 129.5, 146.5, 130.0, 121.6/121.5, 116.5/116.4/116.3, 112.0, 111.0, 78.9, 73.0, 67.2, 58.1/57.3, 55.9, 54.7/54.3, 52.6, 50.1/50.0, 48.4/48.0, 33.0, 26.6,17.8.
Междинно съединение 42 (4Я)-3-{[(38,48)-4-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3-метил-1бензилпиролидин-3-ил]карбонил}-4-фенил-1,3-оксазолидин-2-он
Към охладена (-4° С) суспензия на ацил оксазолидинон (9.30 г, 22.8 ммола) и 1\1-(метоксиметил)-М-(триметилсилилметил)бензиламин (11.7 мл,
45.6 ммола, 2 екв.) в хлороформ (65 мл) се прибавя разтвор на TFA в хлороформ (4.6 мл, 1.0 М, 4.6 ммола, 0.2 екв.) чрез спринцовка в атмосфера на азот. Получената суспензия се бърка при около 0° С 4 часа, след това при около 15° С (водна баня) една нощ. Полученият мътен разтвор след това отново се охлажда до -4° С, прибавя се допълнителна порция от 1\1-(метоксиметил)-М-(триметилсилилметил)бензиламин (5.9 мл, 22.8 ммола, 1 екв.) чрез спринцовка и се бърка още 5 часа през което време реакционната смес става хомогенна. ТСХ (5 % диетилов етер в метиленхлорид) показва че реакцията се протекла цялостно. По-голямата част от хлороформа се отстранява под вакуум и остатъкът се разрежда с етилацетат (250 мл) и се промива последователно с (N воден HCI (2 х 50 мл), 1 N воден NaOH (50 мл) и със солев разтвор (50 мл). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум за да се получи оранжево полутвърдо вещество (13.9 г). Пречистване чрез мигновенна хроматография върху силикагел (2 % етер в метиленхлорид) дава главния диастереомер като бяло шуплесто вещество (8.25 г, 65 %).
Диастереомерна селективност около 10:1 (ВЕТХ).
'н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.42 - 7.21 (с, 10Н), 6.95 (s, 1Н), 6.81 (s, 2Н), 5.55 (dd, 1Н), 4.74 (t, 1 Η), 4.68 (m, 1H), 4.10 (dd, 1 Η), 3.93 (t, 1H), 3.70 (d, 1 Η), 3.68 (s, ЗН), 3.56 (d, 1 Η), 3.42 (d, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.64 (d, 1H), 2.48 (m, 1 Η), 1.85 -1.78 (C, 2H), 1.75 -1.61 (c, 4H), 1.57 -1.53 (C, 2H), 0.96 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 555.2 (m+1).
OH
Междинно съединение 43 (35,45)-1-бензил-4-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-385 метилпиролидин-3-карбоксилна киселина
Суспнизия от литиев пероксид (0.5 г, 10.8 ммола) въ вода тетрахидрофуран (1:1, 6 мл) се прибавя към разтвор на междинно съединение 42 (3.0 г, 5.4 ммола) във вода-тетрахидрофуран (3:1, 30 мл) при 0° С в атмосфера на азот. Суспензията се разтваря веднага. След 1 час бъркане при 0° С се прибавя воден разтвор на натриев сулфит (1.5 N, 12 мл) за изолиране на излишека от пероксид и тетрахидрофурана се регенерира под вакуум. Алкалният остатък се екстрахира с три порции от по 30 мл метиленхлорид. Водната фаза се подкислява до pH 1 с воден 1.0 HCI разтвор и се екстрахира три пъти по 30 мл диетилов етер. Етерните екстракти се сушат над натриев сулфат, концентрират се под вакуум и се използват без допълнително пречистване.
1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ: 10.73 (br s, 1H, COOH), 7.69 (br s, 2H, aromatic), 7.38 - 7.36 (m, 3H, aromatic), 6.78 (s, 1H, aromatic), 6.69 (m, 2H, aromatic), 4.71 (br s, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 2H), 4.21 - 4.11 (br s, 2H), 4.08 - 3.88 (be s, 1H), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.54 (br. s, 1H), 3.1 (br. s, 1H), 1.83 - 1.52 (m, 8H, cyclopentyl), 1.05 (br. s, 3H, CH3).
Междинно съединение 44
Метоксиметил амид на (38,48)-1-бензил-4-(3-циклопентилокси-4метокси-фенил)-3-метилпиролидин-3-карбоксилна киселина
Межднно съединение 44 се получава от междинно съединение 43 (2.1 г, 4.98 ммола), 1,1’-карбонилдиимидазол (0.89 г, 5.47 ммола) и Ν,Οдиметилхидроксиламин хидрохлорид (0.73 г, 7.47 ммола) за да се получи междинно съединение 44 (0.9 г, 40 %) като бял кристален прах.
1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ: 7.4 - 7.3 (m, 5H, aromatic), 7.06 (d, 1H, J=1.7 Hz, aromatic), 6.89 (dd, 1H, J=8.3 Hz, aromatic), 6.73 (d, 1H, J=8.3 Hz, aromatic), 4.77 - 4.75 (m, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.60 (s, 3H, OCH3), 3.21 (s, 3H, NCH3), 2.96 (d, 1H, J=9.6 Hz), 2.91 (m, 1H), 2.78 (d, 1H, J=9.6 Hz), 2.77 (m, 1H), 2.04 (s, 3H, CH3), 1.92 -1.59 (m, 8H, cyclopentyl), 0.94 (s, 3H, CH3).
Междинно съединение 45
-[(3S,4S)-1 -бензил-4-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3метилпиролидин-3-ил] етанон
Към разтвор на междинно съединение 44 (0.17 г, 0.43 ммола) в тетрахидрофуран (8 мл) охладен до -78° С и се прибавя метиллитий (1.5 М в тетрахидрофуран, 0.315 мл, 0.47 ммола) в атмосфера на азот. Разтворът се бърка 40 минути при -78° С, след това се прибавя студен наситен воден разтвор на амониев хлорид (8 мл). Прибавя се смес от хексани/метиленхлорид (3:1, 8 мл) при енергично бъркане. След понататъшно разреждане с още хексани/метиленхлорид (3:1, 10 мл), се прибавя солев разтвор (10 мл) и двата слоя се разделят. Водният слой се промива с метиленхлорид (8 мл) и събраните органични екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до маслен продукт (154 мг, 89 %).
1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ: 7.39 - 7.24 (m, 5H, aromatic), 6.82 - 6.70 (m, ЗН, aromatic), 4.74 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.78 - 3.58 (m, 3H), 3.14 (d, 1H, J=9.7 Hz), 3.05 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.40 (d, 1H, J=9.7 Hz), 2.23 (s, 3H, CH), 1.92 - 1.59 (m, 8H, cyclopentyl), 0.83 (s, 3H, CH3).
Междинно съединение 46
Метилов естер на (38,48)-3-ацетил-4-(3-циклопентилокси-4метокси-фенил)-3-метилпиролидин-1 -карбоксилна киселина
Към разтвор на междинно съединение 45 (0.154 г, 0.38 ммола) в безводен ацетонитрил (10 мл) при бъркане се прибавя метил хлороформиат (0.146 мл, 1.89 ммола). Разтворът се нагрява до 80° С и се кипи 3 часа. След това разтворът се охлажда до стайна температура и се концентрира под вакуум. Пречиства се чрез обратнофазова ВЕТХ за да се получи междинно съединение 46 като масло (93 мг, 65 %). Специфично въртене: [а]259 23 =+2.5 (с=1.0, EtOH).
1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ: 6.8 (d, 1Н, J=8.0 Hz, aromatic), 6.66 (d, 1H, J=8.0 Hz, aromatic), 6.66 (s, 1H, aromatic), 4.73 (s, 1H), 3.95 - 3.64 (m, 4H), 3.83 (s, 3H, OCH3), 5.57 and 3.27 (s, 3H, CH3), 2.17 and 2.14 (s, 3H, CH3), 1.92 - 1.59 (m, 8H, cyclopentyl), 1.03 and 1.02 (s, 3H, CH).
Междинно съединение 47 (3S, 4в)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метил-1 бензилопиролидин-3-карбалдехид
Общ оксазолидинон редукционене/оксидационен метод
Към охладен (-78° С) разтвор на междинно съединение 42 (15.09 г, 27.2 ммола) в толуен (250 мл) при бъркане се прибавя разтвор на литиево алуминиев хидрид в тетрахидрофуран (16.3 мл от 1.0 М, 16.3 ммола, 0.6 екв.) чрез спринцовка в атмосфера на азот. Полученият разтвор се оставя да се бърка при -78° С 2 часа, след което охладителната баня се отстранява. Към сместа се прибавя последователно вода (0.62 мл), 15 % воден NaOH (0.62 мл) и вода (1.9 мл). Получената смес се оставя да се затопли до стайна температура, бърка се 30 минути, разрежда се с диетилов етер (500 мл) и се суши над магнезиев сулфат.След филтруване и концентриране под вакуум се получава алкохола (с присъствие на известно количество алдехид) като полутвърдо вещество (14.8 г). Това вещество се използва веднага без допълнително пречистване.
Към охладен (-78° С) разтвор на оксалилхлорид в метиленхлорид (10.9 мл, от 2.0 М, 21.8 ммола, 0.8 екв.) с още метиленхлорид (75 мл) се прибавя DMSO (3.1 мл, 43.5 ммола, 1.6 екв.) чрез спринцовка в атмосфера на азот. След като се бърка при -78° С 20 минути, чрез канюла се прибавя разтвор на суровия алкохол в метиленхлорид (75 мл). Полученият жълт разтвор се бърка при -78° С 20 минути, след това със спринцовка се прибавя триетиламин (15.2 мл, 109 ммола, 4 екв.). Реакционната смес се бърка при -78° С 20 минути и се затопля да стайна температура като се бърка още 1 час. Към реакционната смес се прибавя солев разтвор (150 мл), екстрахира се с метиленхлорид (2 х 100 мл). Събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум за да дадат суровия алдехид. Пречистване чрез мигновенна силикагелна хроматография (25 % етилацетат в хексани) дава алдехида като бистро, безцветно масло (9.8 г, 92%).
'н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ: 9.64 (s, 1Н), 7.378 - 7.26 (с, 5Н), 6.78 6.76 (с, 2Н), 6.70 (т, 1Н), 4.74 (т, 1Н), 3.82 (S, ЗН), 3.70 (т, 1Н), 3.64 - 3.62 (с, 2Н), 3.18 - 3.13 (С, 2Н), 2.84 (t, 1Н), 2.41 (d, 1Н), 1.94- 1.83 (с, 6Н), 1.63 1.59 (с, 2Н), 0.74 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): DA/e 394.3 (m+1).
Междинно съединение 48 (4Н)-3-{[(Зв,48)-4-(3-индан-2-илокси-4-метокси-фенил)-3-метил-1бензилпиролидин-3-ил]карбонил}-4-фенил-1,3-оксазолидин-2-он Получен по азометин циклоприсъединителния метод на междинно съединение 23 от междинно съединение 17.
'н ЯМР (400 MHz, CDCy δ: 7.45 - 7.12 (m, 15Н), 6.95 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.54 (dd, 1 Η), 5.17 (c, 1H), 4.69 (t, 1H), 4.22 (dd, 1H), 4.11 (t, 1H), 3.84 3.60 (rn, 5H), 3.51 (d, 1 Η), 3.37 (dt, 2H), 3.21 (dd, 2H), 2.90 (d, 1H), 2.85 (dd, 1H),2.76(dd, 1H), 1.12 (s, 3H).
Междинно съединение 49 (38,48)-4-(3-индан-2-илокси-4-метоксифенил)-3-метил-1бензилпиролидин-3-карбалдехид
Получава се от междинно съединение 48 чрез редукционния/оксидационен метод на междинно съединение 47.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCy δ: 9.65 (s, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 9H), 6.84 (d,
1H), 6.79 (d, 1H), 6.76 (dd, 1 Η), 5.16 (c, 1H), 3.79 (S, ЗН), 3.76 (d, 1 Η), 3.68 3.63 (c, 1 Η), 3.40 - 3.31 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 2.85 (dd, 1H), 2.43 (d,
1H), 0.77 (s, ЗН).
Междинно съединение 50 (1 R)-1 -[(3S, 4в)-4-(3-индан-2-илокси-4-метоксифенил)-3-метил-1 бензилпиролидин-3-ил]етан-1 -ол
Желаният, по-полярен диастереомер. Получава се чрез Grignard присъединителния метод на междинно съединение 56 от междинно съединение 49.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.39 - 7.17 (m, 9Н), 6.84 - 6.77 (m, ЗН),
5.17 (с, 1Н), 3.80 (s, ЗН), 3.72 - 3.57 (m, 4Н), 3.38 - 3.19 (т, 5Н), 3.11 (d, 1Н),
2.57 (t, 1Н), 2.12 (d, 1Н), 1.15 (d, ЗН), 0.51 (s, ЗН).
Междинно съединение 51 (1 R)-1-[(3S, 4в)-4-(3-индан-2-илокси-4-метоксифенил)-3метилпиролидин-3-ил]етан-1 -ол
Получава се чрез метода на дебензилиране на междинно съединение 31 от междинно съединение 50.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCy δ: 7.26 - 7.16 (m, 4Н), 6.81 (s, ЗН), 5.19 (с, 1Н), 3.80 (S, ЗН), 3.74 - 3.68 (m, 2Н), 3.44 - 3.17 (m, 8Н), 2.66 (d, 1Н), 2.51 (Ьг s, 1Н), 1.18 (d,3H), 0.63 (s,3H).
Междинно съединение 52 (4R)-3-({(3S, 4в)-4-[4-метокси-3-(фенилметокси)-фенил]-3-метил-1бензилпиролидин-3-ил}карбонил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-2-он (макро диастереомера)
Получен по циклоприсъединителния метод на междинно съединение 23 от междинно съединение 21.
'н ЯМР (400 MHz, CDCIs) δ: 7.49 - 7.23 (m, 15Н), 7.09 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.49 (dd, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.66 (t, 1 Η), 4.19 (dd, 1 Η), 4.09 (t, 1H), 3.87 (s, ЗН), 3.68 (q, 2H), 3.51 (d, 1 Η), 2.85 - 2.79 (m, 2H), 2.69 (dd, 1H),0.99(s, ЗН).
Междинно съединение 53 (3S, 4в)-4-(4-метокси-3-(фенилметокси)фенил)-3-метил-1 бензилпиролидин-3-карбалдехид
Получава се съгласно редукционния/оксидиращ метод от междинно съединение 47 от междинно съединение 52.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 9.56 (s, 1 Η), 7.43 - 7.22 (m, 10H), 6.79 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.14 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.57 (d, 1H), 3.13 - 3.08 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H), 2.30 (d, 1H), 0.58 (s, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): m/z 416.3 (m+1).
Междинно съединение 54
3-[1 -бензил-4-8-(3-трет.-бугокси-4-метоксифенил)-3-вметилпиролидин-3-карбонил]-4-Р-фенил-оксазолидин-2-он
Към разтвор на междинно съединение 11 (39.8 г, 97 ммола) в метиленхлорид (292 мл) при 0° С и при бъркане в азотна атмосфера се прибавя Н-(метоксиметил)-М-(триметил-силилметил)бензиламин (49.5 мл, 194 ммола) последвано от TFA киселина (1 М в хлороформ, 9.7 мл, 9.7 ммола). Суспензията се оставя да се затопли до стайна температура една нощ. ТСХ в 2/3 етилацетат/хексан показва частично превръщане на изходното вещество до продукт с малко по-високия Rf. Полученият разтвор се третира с още М-(метоксиметил)-М-(триметилсилилметил)бензиламин (25 мл, 97 ммола) за да се изконсумира останалия изходен продукт. След 3 часа при стайна температура реакцията е приключила, установено чрез ТСХ. Разтворът се концентрира чрез ротационно изпаряване, след това отново се разтваря в етилацетат (500 мл). Органичните вещества се промиват с 2 N HCI (2 х 500 мл), 1 N NaOH (2 х 500 мл) и с наситен разтвор на натриев хлорид (1 х 500 мл). Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум за да даде междинно съединение 54 като диастереомери в приблизително съотношение 12:1. Хроматография на 110 мм х 8“ колона с 1/3 етилацетат/хексан дава след концентриране под вакуум междинно съединение 54 (40 г, 76 %) като жълта пяна.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.42 - 7.20 (m, 10Н), 7.11 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.76 (d, 1 Η), 5.53 (dd, 1 Η), 4.65 (dd, 1 Η), 4.20 (dd, 1 Η), 4.08 (dd, 1 Η), 3.77 (s, ЗН), 3.65 (dd, 1 Η), 3.51 (d, 1 Η), 2.82 (dd, 1H), 2.81 (d, 1 Η), 2.71 (dd, 1H), 1.34 (s,9H), 1.06 (s,3H).
Междинно съединение 55 (ЗР)-4-[3-(трет.-бутокси)-4-метоксифенил]-3-метил-1бензилпиролидин-3-карбалдехид
Към разтвор на междинно съединение 54 (21.5 г, 39.7 ммола) в толуен (400 мл) при -78° С при бъркане под азот се прибавя литиево алуминиев хидрид (1 М в тетрахидрофуран, 24 мл, 24 ммола) на капки чрез спринцовка в продължение на 10 минути. ТСХ в 4/1 метил енхлорид/диетилов етер показва цялостно консумиране на изходното вещество и явяване на производно с по-нисък Rf. Прибавя се внимателно чрез спринцовка метанол (4 мл) в толуен (40 мл) при -78° С при което се отделя газ. Когато отделянето на газ спре, реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се прибавят последователно вода (1 мл), 3 N NaOH (2 мл) и вода (1 мл). След 10 минути реакционната смес се разрежда с диетилов етер (300 мл) и се бърка 15 минути. Прибавя се магнезиев сулфат и сместа се филтрува през GF/F филтърна хартия с диетилов етер. Суровият продукт се концентрира под вакуум и чрез 1Н ЯМР изглежда да е приблизително 4:1 смес от желания алдехид към редуциран алкохол. Суровият продукт се разтваря в метиленхлорид (40 мл). Отделно към оксалил хлорид (2М в метиленхлорид, 11.2 мл, 22.4 ммола) и бъркане при -60° С под азот се прибавя DMSO (3:1 мл, 44 ммола) в метиленхлорид (15 мл) на капки през спринцовка. След 5 минути алдехид/алкохолната смес се прибавя към оксалил хлорида/ОМвО-ния разтвор чрез канюла, след това се въздейства с триетиламин (13.8 мл, 100 ммола) и се оставя да се затопли до стайна температура. Разтворът се разрежда до 200 мл с метиленхлорид и се промива с вода (1 х 300 мл), с 2N HCI (2 х 200 мл), с наситен разтвор на натриев бикарбонат (2 х 200 мл) и с наситен разтвор на натриев хлорид (1 х 200 мл). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум за да даде жълто масло, което се разтваря в 3/1 хексан/ етилацетат. След като се разтвори, отцепената фенил оксазолидинонова утайка се отстранява friVAibM .xwzflf·.
чрез филтруване, филтратът се хроматографира върху 70 мм х 8“ колона с 3/1 хексан / етилацетат за да се получи (след концентриране под вакуум на продукта съдържащ фракциите) чистото междинно съединение 55 като жълто масло (13.7 г, 90 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 9.62 (s, 1 Η), 7.37 - 7.22 (m, 5Η), 6.92 (s, 1 Η), 6.84 (d, 1 Η), 6.79 (d, 1 Η), 3.79 (s, ЗН), 3.71 (dd, 2Н), 3.62' (dd, 1 Η), 3.17 (dd, 1 Η), 2.80 (dd, 1 Η), 2.38 (d, 1 Η), 1.35 (s, 9Η), 0.73 (s, ЗН).
OH
Ph
Ν
Междинно съединение 56 (1 R)-1 -[(3S, 4в)-4-(3-[циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3-метил-1 бензилпиролидин-3-ил]етан-1 -ол
Гринярдов присъединителен метод
Към охладен (0° С) разтвор на междинно съединение 47 (0.96 мг, 2.45 ммола) в сух диетилов етер (10 мл) при бъркане се прибавя разтвор на метилмагнезиев йодид (или друг Гринярдов реактив) в етер (2.45 мл от 3.0 М, 7.35 ммола, 3 екв.) чрез спринцовка под азотна атмосфера. След като се бърка при 0° С 15 минути реакционната смес се оставя да се затопли до стайва температура и се бърка 2 часа. След това към сместа се прибавя наситен воден разтвор на амониев хлорид (40 мл) и се екстрахира с етилацетат (3 х 50 мл). Събраните органични екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум за да се получат 990 мг оранжево масло. Пречиства се чрез мигновенна силикагелна хроматография (метиленхлорид към 5 % метанол в метиленхлорид) дава по-малко полярния диастереомер (419 мг, 42 %) и по-полярния диастереомер (375 мг, 37 %) като безцветни, вискозни масла.
По-малко полярния диастереомер:
(1 S)-1 -[(3S, 4в)-4-(3-[циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3-метил-1 бензилпиролидин-3-ил]етан-1 -ол 'н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.34 - 7.28 (с, 5Н), 6.79- 6.73 (с, ЗН), 4.74 (т, 1Н), 3.82 (S, ЗН), 3.74 (q, 1Н), 3.65 (q, 2Н), 3.53 (t, 1Н), 3.40 (t, 1Н). 2.99 (d, 1Н), 2.50 (t, 1Н), 2.35 (d, 1Н), 1.94 -1.81 (с, 6Н), 1.63 - 1.59 (с, 2Н), 1.10 (d, ЗН), 0.52 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 410.3 (m+1).
По-полярния диастереомер:
(1 R)-1 -[(3S, 4в)-4-(3-[циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3-метил-1 бензилпиролидин-3-ил]етан-1 -ол 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.33 - 7.31 (с, 5Н), 6.79 - 6.72 (с, ЗН), 4.74 (т, 1Н), 3.82 (s, ЗН), 3.69 - 3.56 (с, 4Н), 3.29 (t, 1Н), 3.10 (d, 1Н), 2.56 (t, 1Н), 2.09 (d, 1Н), 2.04 (s, ЗН), 1.92 -1.81 (с, 6Н), 1.62 - 1.59 (с, 2Н), 1.13 (d, ЗН), 0.47 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 410.3 (m+1).
Междинно съединение 57 (1S)-1-{(3S, 4в)-4-[4-метокси-3-(фенилметокси)-фенил]-3-метил-1бензилпиролидин-3-ил}етан-1 -ол
По-малко полярния диастереомер. Получава се чрез Гринярдовия метод на междинно съединение 56 от междинно съединение 53.
'н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.44 - 7.22 (c, 10H), 6.80 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (q, 1H), 3.60 (d, 2H), 3.43 (t, 1H), 2.92 (d, 1H), 2.38 (t, 1H), 2.22 (d, 1H), 0.98 (d, 3H), 0.32 (s, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): m/z 432.5 (m+1).
Междинно съединение 58 (1R)-1-{(3S, 4в)-4-[4-метокси-3-(фенилметокси)-фенил]-3-метил-1бензилпиролидин-3-ил}етан-1 -ол
По-полярния, желан диастереомер. Получава се чрез Гринярдовия метод от междинно съединение 56 от междинно съединение 53.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.43 - 7.21 (m, 10Н), 6.79 (d, 1 Η), 6.75 6.70 (m, 2H), 5.16 (dd, 2H), 3.87 (s, ЗН), 3.63 - 3.49 (m, 4H), 3.23 (t, 1 Η), 3.06 (d, 1 Η), 2.46 (t, 1 Η), 1.99 (d, 1 Η), 1.07 (d, ЗН), 0.28 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): m/z 432.5 (m+1).
Междинно съединение 59
1R- [1 -бензил-4-в-(3-трет-бутокси-4-метоксифенил)-3-8метилпиролидин-3-ил]етанол
Към разтвор на триметилалуминий (2 М в толуен, 59.4 мл, 119 ммола) при 0° С под азотна атмосфера и при бъркане се прибавя метилмагнезиев йодид (3 М в диетилов етер, 36 мл, 108 ммола). След 30 минути при 0° С органометалният разтвор се прибавя през канюла към разтвор на междинно съединение 55 (13.7 г, 36 ммола) в метиленхлорид (360 мл) при -78° С под азотна атмосфера. След приключване на прибавянето, сместа се бърка при -78° С 6 часа. След това реакционната смес се затопля до 0° С и внимателно се излива в леденостуден 1М калиево натриев тартарат (1500 мл) при бързо бъркане и се разрежда с етилацетат (1500 мл). След като се бърка 15 минути, слоевете се разделят и органичният слой се промива с 1 М калиево натриев тартарат (1 х 1000 мл) и с наситен разтвор на натриев хлорид (1 х 1000 мл). Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум за да даде 2.5 : 1 смес от диастереомери плюс приблизително 10 % остатък от изходния алдехид чрез 1Н ЯМР. Суровият продукт се хроматографира върху 110 мм х 8“ колона с ЗПЮА етилацетат/хексан/метанол за да даде, след събиране и концентриране на желаните съдържащи по-нисшия Rf диастереомер фракции, междинно съединение 59 (8.1 г, 57 %) като оранжево масло.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.34 - 7.23 (m, 5Н), 6.86 (m, ЗН), 6.79 (d, 1 Η), 3.79 (s, ЗН), 3.65 (dd, 1 Η), 3.62 (s, 2Η), 3.58 (dd, 1 Η), 3.29 (dd, 1 Η), 3.10 (d, 1 Η), 2.53 (dd, 1 Η), 2.07 (d, 1 Η), 1.35 9s, 9Η), 1.12 (d, ЗН), 0.45 (s, ЗН).
Междинно съединение 60
Етилов естер на 3-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-2метил-Е-акрилова киселина
В облодънна колба се зарежда тетрахидрофуран (850 мл) и триетил 2-фосфонопропионат (97.2 г, 0.408 мола) и получената смес се охлажда до 0° С. След това на капки се прибавя литиев хексаметилдисилазид (1.0 М в тетрахидрофуран, 489 мл·, 0.489 мола). Сместа се бърка при 0° С 30 минути след това се прибавя на капки разтвор на междинно съединение 1 (70 г, 0.34 мола) в тетрахидрофуран (100 мл). След прибавянето реакционната смес се поддържа при 22° С 62 часа. Реакцията се прекъсва с наситен разтвор на NaCI и се разрежда с етилацетат. След разделянето на фазите, органичният слой се промива с наситен разтвор на NaCI, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Зеленото масло се пречиства чрез хроматографиране през тампон от SiO2 (650 г) като се използва за елуиране етилацетат/хексани (1:10) (40.8 г).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.67 - 7.61 (m, 1 Η), 7.07 - 7.02 (m, 1 Η), 6.98 - 6.95 (m, 1 Η), 6.92 - 6.89 (m, 1 Η), 4.32 - 4.25 (m, 2Η), 3.92 (s, ЗН), 3.90 3.85 (m, 2Н), 2.15 (s, ЗН), 1.38 - 1.32 (m, 4Н), 0.70 - 0.63 (m, 2Н), 0.41 - 0.31 (m, 2Н).
Междинно съединение 61
3-(3-циклопропилметокси-4-метокси-фенил)-2-метил-Е-акрилова киселина
Междинно съединение 60 (26.9 г, 93 ммола) се разтваря в 1,4диоксан (95 мл) и се третира с разтвор на LiOH монохидрат (4.6 г, 111 мола), разтворен във вода (95 мл). Полученият разтвор се нагрява при 80° С 3 часа, след това се бърка една нощ при стайна температура.
100
Реакционната смес се излива във вода (350 мл) и се екстрахира два пъти с диетилов етер (500 мл общо). Водният слой се разрежда с етилацетат (350 мл) и pH се нагласява с концентрирана фосфорна киселина (24 мл). Слоевете се разделят, етилацетатният слой се промива с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум (20.4 г).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.77 (s, 1 Η), 7.11 - 7.07 (dd, 1 Η), 7.02 6.98 (d, 1 Η), 6.93 - 6.90 (d, 1 Η), 3.93 (s, ЗН), 3.86 (d, 2Н), 2.18 (s, ЗН), 1.39 1.31 (m, 1 Η), 0.69 - 0.63 (m, 2Η), 0.39 - 0.35 (m, 2Н).
Междинно съединение 62
3-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-2-метил-Е-акрилоил хлорид
Междинно съединение 61 (55.8 г, 0.213 мола) се разтваря в метиленхлорид (300 мл) и се охражда до 0° С със сушилна тръбичка свързана към апаратурата. Прибавя се оксалил хлорид (2.0 М в метиленхлорид, 117 мл, 0.234 мола) след което се прибавя диметилформамид (1.0 мл). Реакционната смеус се поддържа при 22° С няколко часа. Сместа се разрежда с метиленхлорид и се промива с вода, с наситен разтвор на натриев хлорид и след това се суши над натриев сулфат. Концентрира се под вакуум за да даде жълто твърдо вещество (65.1 г).
'н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.97 (s, 1H), 7.16 - 7.11 (dd, 1H), 7.03 7.00 (d, 1H), 6.95-6.91 (dd, 1 Η), 3.93 (s, ЗН), 3.87 (d, 2H), 2.23 (s, ЗН), 1.39 1.31 (m, 1 Η), 0.69 - 0.64 (m, 2H), 0.40 - 0.37 (m, 2H).
101
Междинно съединение 63
3- [3-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-2-метил-Еакрилоил]-4-(Я)-фенилоксазолидин-2-он
4- (Я)-фенилоксазолидин-2-он (33.0 г, 0.202 мола) се разтваря в тетрахидрофуран (1 л) и се охлажда до -78°С. Прибавя се н-бутил литий (2.5 М в хексани, 79.5 мл, 0.198 мола) и получената смес се бърка 20 минути. Прибавя се разтвор на междинно съединение 62 (65.1 г, 0.213 мола) в тетрахидрофуран (200 мл) на капки в продължение на 15 минути. Реакционната смес се бърка 1 час при -78°С, след това се затопля бавно до 0° С. Реакционната смес се сгъстява като образува бежово твърдо вещество. Сместа се неутрализира при 0° С с наситен разтвор на амониев хлорид (600 мл) и вода (300 мл). Разтворът се затопля до 22° С бързо и се излива в хлороформ (2400 мл). След разклащане и разделяне, органичният слой се промива с вода (1 л), с наситен разтвор на натриев хлорид (1 л), суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум за да даде бледооранжево твърдо вещество (94.4 г).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.41 - 7.32 (m, 5Н), 7.07 - 6.98 (m, 2Н), 6.95 - 6.92 (d, 1 Η), 6.90 - 6.86 (d, 1Η), 5.55 - 5.51 (dd, 1 Η), 4.77 - 4.71 (dd, 1 Η), 4.30 - 4.26 (dd, 1 Η), 3.91 (s, ЗН), 3.85 (d, 2Н), 2.17 (s, ЗН), 1.38 - 1.29 (m, 1 Η), 0.66 - 0.62 (m, 2Η), 0.39 - 0.34 (m, 2Н).
102
Междинно съединение 64 3-[1-бензил-4-(в)-(3-циклопропилметокси-4-метокси-фенил)-3-(8)метилпиролидин-3-карбонил]-4-(Я)-фенилоксазолидин-2-он
Междинно съединение 63 (94.4 г, 0.21 мола) се разтваря в хлороформ (640 мл), след това се охлажда до 0°С. Прибавя се бензил метокси-метилтриметилсиланилметиламин (95 г, 0.40 мола) и реакционната смес се третира на капки с разтвор на TFA (3.08 мл) в хлороформ (40 мл). Реакционната смес се бърка една нощ докато се затопли до 22° С. Прибавя се допълнително количество бензил метоксиметилтриметилсиланилметиламин (71.2 г, 0.3 мола) и сместа се бърка още 68 часа. Реакцията се прекъсва с наситен разтвор на амониев хлорид (600 мл) и слоевете се разделят. Органичният слой се промива два пъти с 1N HCI (500 мл), веднаж с вода, веднаж с 1 N NaOH (500 мл), веднаж с вода, веднаж с 6 % натриев бикарбонатен разтвор, веднаж с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел (1.2 кг) на две части като се използва хексани/етилацетат (2:1) за елуент (62.3 г).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.44 - 7.20 (m, 10Н), 7.07 (d, 1 Η), 6.94 6.91 (dd, 1 Η), 6.78 - 6.76 (d, 1 Η), 5.55 - 5.50 (dd, 1 Η), 4.69 - 4.63 (dd, 1 Η), 4.21 - 4.16 (dd, 1 Η), 3.83 - 3.80 (m, 2H), 3.82 (s, ЗН), 3.74 - 3.70 (d, 1H), 3.64 103
3.59 (d, 1 Η), 3.50 - 3.46 (d, 1 Η), 2.90 - 2.86 (d, 1 Η), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 1.36 1.29 (m, 1 Η), 0.64 - 0.60 (m, 2H), 0.38 - 0.32 (m, 2H).
Междинно съединение 65
1-бензил-4-(8)-(3-циклопропилметокси-4-метокси-фенил)-3-(8)метилпиролидин-3-карбалдехид
Междинно съединение 64 (62.3 г, 0.115 мола) се разтваря в толуен (1 л) и след това се охлажда до -78° С. Към разтвора се прибавя бавно литиево алуминиев хидрид (1.0 М в тетрахидрофуран, 69 мл, 69 ммола). Реакционната смес се бърка 0.5 часа, прибавя се при -78° С на капки метанол (13 мл). Сместа се бърка 5 минути при -78° С, затопля се да 0° С, последвано от прибавяне на вода (2.62 мл), 15 % натриев хидроксид (2.62 мл) и вода (7.85 мл). Разтворът се бърка 10 минути, прибавя се диетилов етер (1.5 л) и получената смес се бърка една нощ при 22° С. Прибавя се магнезиев сулфат и след като се бърка 15 минути, разтворът се филтрува през магнезиевия сулфат и се концентрира под вакуум. ЯМР показва, че продуктите от тази реакция са смес от желания алдехид и първичния алкохол (около 4:1). Този продукт се използва без допълнително пречиставне в следващото Swern оксидиране по-долу.
Оксалилхлорид (2.0 М в метиленхлорид, 25 мл, 50 ммола) се прибавя към метиленхлорид (75 мл) и се охлажда до 60° С.Прибавя се на капки диметилсулфоксид (7.1 мл, 100 ммола) като разтвор в метиленхлорид (30 мл). След 5 минути на капки се прибавя разтвор на
104 алдехид/алкохолната смес (4:1, -0.115 мола, (около 0.05 мола алкохол)) в метиленхлорид. Сместа се бърка 30 минути, след това се прибавя триетиламин (31 мл, 222 ммола) и разтворът се затопля до 22° С и се бърка една нощ. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на вода и енергично бъркане за 20 минути и слоевете се разделят. Водният слой се промива с метиленхлорид. Събраните органични слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират под вакуум. Междинно съединение 65 се пречиства чрез филтърна хроматография като се използва хексани/етилацетат (4:1) за елуент (42 г).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 8.64 (s, 1 Η), 7.39 - 7.23 (m, 5Η), 6.81 6.71 (m, ЗН), 3.83 (s, ЗН), 3.83 - 3.81 (m, 2Н), 3.80 - 3.75 (d, 1 Η), 3.67 - 3.61 (m, 2Η), 3.19 - 3.11 (m, 2Н), 2.86 - 2.81 (m, 1 Η), 2.45 - 2.40 (mn, 1 Η), 1.38 1.29 (m, 1 Η), 0.76 (s, ЗН), 0.68 - 0.62 (m, 2Н), 0.30 - 0.37 (m, 2Н).
Междинно съединение 66
1-[1-бензил-4-(в)-(3-циклопропилметокси-4-метокси-фенил)-3-(8)метилпиролидин-3-ил]етанол
Триметилалуминий (2.0 М в толуен, 2.1 мл, 4.2 ммола) се охлажда до 0° С и се прибавя метилмагнезиев йодид (3.0 М в етилов етер, 1.3 мл, 3.95 ммола) на капки. Тази сива суспензия се бърка при 0° С 30 минути и след това се прибавя през канюла към разтвор на междинно съединение 65 (0.5 г, 1.3 ммола), разтворено в метиленхлорид (6.6 мл) и охладено до 105
78° С. Реакционната смес се бърка при -78° С 6 часа. След това сместа се излива директно в делителна фуния, съдържаща сол на Rochelle (1М, 150 мл). Остатъкът се промива във фунията с етилацетат. Сместа се разрежда с етилацетат и се разделя. Органичният слой се промива втори път със сол на Rochelle, последвано от наситен разтвор на NaCI, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Суровият продукт е смес (1:1) от два диастереомерни алкохола плюс малко количество от алдехид. Тези вещества могат да се разделят чрез хроматография върху SiO4 с етилацетат/хексани (171).
Желания по-полярен карбинол:
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.36 - 7.30 (m, ЗН), 7.28 - 7.24 (m, 2Н), 6.81 - 6.74 (m, ЗН), 3.85 (s, ЗН), 3.84 - 3.79 (m, 2Н), 3.71 - 3.56 (m, 4Н), 3.33 3.25 (dd, 1 Η), 3.12 - 3.09 (d, 1 Η), 2.59 - 2.53 (dd, 1 Η), 2.16 - 2.08 (d, 1 Η), 1.38 - 1.25 (m, 1 Η), 1.16 (d, ЗН), 0.69 - 0.61 (m, 2Н), 0.49 (s, ЗН), 0.39 - 0.35 (m, 2Н).
Междинно съединение 67 (1 R)-1 -{(3S, 4в)-4-[3-(циклопропилметокси)-4-метоксифенилетокси-3-(фенилметокси)-фенил]-3-метилпиролидин-3ил}етан-1-ол
Получава се от междинно съединение 66 чрез метода на дебензилиране от междинно съединение 31.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.88 - 6.71 (m, ЗН), 3.92 - 3.56 (с, 11Н),
3.14 - 3.05 (m, 1 Η), 1.37 - 1.25 (m, 1 Η), 1.20 (d, 2H), 0.72 (s, ЗН), 0.63 (d, 2H), 0.37 (d, 2H).
106
LRMS (електроспрей, позитивен): Da/e 306.2 (m+1).
Междинно съединение 68 (1 R)-1-[(3S, 4в)-4-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3метилпиролидин-3-ил]етан-1 -ол
Получава се чрез метода на дебензилиране от междинно съединение 31 от 1-(И)-карбинол изомера (по-полярния диастереомер) на междинно съединение 56.
*Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.81 (d, 1Н), 6.75 - 6.73 (m, 2Н), 4.80 (с, 1Н), 3.82 (s, ЗН), 3.79 - 3.68 (m, 5Н), 3.61 (t, 1Н), 3.10 (d, ЗН), 1.96 - 1.80 (т, 6Н), 1.63 - 1.57 (т, 2Н), 1.21 (d, ЗН), 0.72 (s, ЗН).
Междинно съединение 69 (1 S)-1-[(3S, 48)-4-(3-цикпопентилокси-4-метокси-фенил)-3метилпиролидин-3-ил]етан-1 -ол . Получава се чрез метода на дебензилиране от междинно съединение 31 от 1-(в)-изомера (по-малко полярния диастереомер) на междинно съединение 56.
LRMS (електроспрей, позитивен): Da/e 320.4 (m+1).
107
Междинно съединение 70
5-[4-((1 И)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-метилпиролидин-3-ил]-2метоксифенол
Получава се от междинно съединение 58 чрез метода на дебензилиране от междинно съединение 31 (10 % паладий върху въглен използван вместо паладиев ацетат).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.72 (d, 1Н), 6.67 (d, 1 Η), 6.59 (dd, 1 Η), 3.80 (s, ЗН), 3.60 (qd, 1 Η), 3.29 - 3.17 (m, 6Η), 3.10 (t, 1 Η), 2.55 (d, 1 Η), 1.06 (d, ЗН), 0.56 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): m/z 432.5 (m+1).
-R-[1 -бензил-4-8-(3-трет.-бугокси-4-метоксифенил)-3-8метилпиролидин-3-ил]-етанол
Към разтвор на триметилалуминий (2 М в толуен, 59.4 мл, 119 ммола) при 0° С в атмосфеура на азот при бъркане се прибавя
108 метилмагнезиев йодид (ЗМ в етилов етер, 36 мл, 108 ммола). След 30 минути при 0° С органометалният разтвор се прибавя чрез канюла към разтвор на междинно съединение 55 (13.7 г, 36 ммола) в метиленхлорид (360 мл) при -78° С под азот. След приключване на прибавянето, реакционната смес се бърка при -78° С 6 часа. След това реакционната смес се затопля до 0° С и внимателно се излива в леденостуден 1М разтвор на калиево натриев тартарат (1500 мл) при бързо бъркане и се разрежда с етилацетат (1500 мл). След като се бърка 15 минути слоевете се разделят и органичният слой се промива с 1 М разтвор на калиево натриев тартарат (100 мл) и с наситен разтвор на NaCI (1 х 1000 мл). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум за да даде 2.5:1 смес от диастереомери плюс приблизително 10 % остатъчен изходен алдехид, определено чрез ЯМР. Суровият продукт се хроматографира върху 110 мм х 8“ колона с 3/7/0.4 етилацетат/хексан/метанол за да даде, след концентриране на фракциите под вакуум, съдържащи желания диастереомер с по-нисок Rf) междинно съединение 71 (8.1 г, 57 %) като оранжево масло.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.34 - 7.23 (m, 5Н), 6.86 (m, ЗН), 6.79 (d, 1 Η), 3.79 (s, ЗН), 3.65 (dd, 1 Η), 3.62 (s, 2Η), 3.58 (dd, 1 Η), 3.29 (dd, 1 Η), 3.10 (d, 1 Η), 2.53 (d, 1 Η), 2.07 (d, 1 Η), 1.35 (s, 9Η), 1.12 (d, ЗН), 0.45 (s, ЗН).
109
Междинно съединение 72
5-[(4R)-4-((1 S)-1 -хидроксиетил)-4-метил-1 -бензил-пиролидин-3-ил]-
2-метоксифенол
Към разтвор на междинно съединение 71 (2.3 г, 5.8 ммола) в метиленхлорид (18 мл) при 0° С при бъркане при сушилна тръбичка се прибавя трифлуороцетна киселина (2.7 мл, 35 ммола). Охладителната баня се отстранява и реакционната смес се оставя да се затопри до стайна температура и се бърка 3.5 часа. Сместа се конценвтрира чрез ротационно изпаряване за да се отстрани излишека от трифлуороцетна киселина, отново се разтваря в метиленхлорид (50 мл) и се промива с 10 % натриев карбонат (2 х 50 мл) и с наситен разтвор на натриев хлорид (1 х 50 мл). Органичните слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум за да дадат междинно съединение 72 като бяло шуплесто вещество (1.9 г, 96 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.36 - 7.20 (m, 5Н), 6.82 (s, 1 Η), 6.77 (d, 1 Η), 6.66 (d, 1 Η), 5.57 (s, 1 Η), 3.83 (s, ЗН), 3.70 - 3.56 (m, 4Н), 3.30 (dd, 1 Η), 3.13 (d, 1 Η), 2.55 (dd, 1 Η), 2.04 (d, 1 Η), 1.12 (s, ЗН), 0.45 (s, ЗН).
Междинно съединение 73 (1 R)-1 - {(3 R)-4-[3-' трит.-бутокси)-4-метоксифенил]-3метилпиролидин-3-ил}етан-1 -ол
Получава се от междинно съединение 71 (1 г, 2.53 ммола) чрез метода на дебензилиране от метод 31 за да се получи 775 мг от междинно съединение 73.
110 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.92 - 6.79 (m,
ЗН), 3.78 s, ЗН), 3.51 - 3.42 (m, 4Н), 3.29 (dd, 1 Η), 2.77 (d, 1 Η), 1.35 (s, 9Η),
1.17 (d, 3H),O.62(S, ЗН).
Междинно съединение 74
R’ = Н
Метил 3-((1 R)-1-хидроксиетил (38,48)-4-(3-хидрокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинкарбоксилат
Метод за ацилиране с посредник базата на Hunig
Към охладен (0° С) разтвор на междинно съединение 70 (670 мг, 2.67 ммола) и Huning’s база (1.4 мл, 8.0 ммола) в сух метиленхлорид (10 мл), 1,4-диоксан (5 мл) и метанол (1 мл) се прибавя при бъркане метил хлороформиат (0.41 мл, 5.3 ммола) чрез спринцовка в атмосфера на азот. Получевият разтвор се оставя да се бърка при 0° С 1 ч, след това се разрежда с метиленхлорид (90 мл), промива се последователно с 1N воден HCI (2 х 20 мл) и солев разтвор (20 мл) и се суши над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът (737 мг) се разтваря в тетрахидрофуран (3 мл) и вода (2 мл), след това се прибавя разтвор на LiOH (112 мг, 2.67 ммола в 2 мл вода) при стайна температура. След като се бърка 4 часа, реакционната смес се разрежда с етилацетат (100 мл) и се промива последователно с 1N воден HCI (2 х 50 мл), с наситен воден натриев бикарбонат (30 мл) и със солев разтвор, след това се суши над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез радиална хроматография (4 мм плака с 3 %
Ill метанол в метиленхлорид) за да се получи междинно съединение 74 като светлокафяво шуплесто вещество (250 мг, 30 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3 смес от ротомери) δ: 6.84 (d, 1 Η), 6.78 (d, 1 Η), 6.72 (dd, 1 Η), 5.57 (d, 1 Η), 3.90 - 3.53 (m, 1H), 3.30 (d, 0=5H), 3.20 (d, 0=5H), 1.35 (brd, 1 Η), 1.14 (t, ЗН), 0.75 (s, ЗН),
LRMS (електроспрей, негативно): m/z 308.6 (m-1).
LRMS (електроспрей, позитивно): m/z 310.5 (m+1).
Междинно съединение 75
От междинно съединение 57 чрез метода на дебензилиране от междинно съединение 31 и ацилиране с посредник базата на Hunig от междинно съединение 74 се получава горното съединение.
LRMS (електроспрей, негативно): m/z 308.6 (m-1).
LRMS (електроспрей, позитивно): m/z 310.5 (m+1).
он
Междинно съединение 76 (2И)-2-хидроксихексанова киселина
Към охладен (0° С) разтвор на на D-норлевцин (500 мг, 3.81 ммола) в 10 мл 1N водна сярна киселина се прибавя при бъркане натриев нитрит (421 мгг, 6.10 ммола) в 3 мл вода на капки в продължение на 20 минути. Реакционната смес се оставя бавно да се затопли до стайна температура в продължение на 16 часа. След това сместа се екстрахира
112 с етилацетат (2 х 25 мл), суши се над натриев сулфат и се концентрира за да даде 200 мгт (40 %) бяло восъкоподобно вещество.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 4.28 (dd, 1 Η), 1.92 -1.81 (m, 1 Η), 1.76 1.64 (m, 1 Η), 1.51 -1.29 (m, 4Η), 0.92 (t, ЗН).
LRMS (елекгроспрей, негативно): Da/e 131.1 (m-1).
НО
OAc
Междинно съединение 77 (1 И)-1-(хлорокарбонил)пентил ацетат
Метод на ацилиране/хидролиза/образуване на киселинен хлорид
Към охладен (0° С) разтвор на на междинно съединение 76 (200 мг, 1.51 ммола) и Huning’s база (657 мл, 3.78 ммола) в метиленхлорид (6 мл) се прибавя ацетилхлорид (215 мкл, 3.03 ммола) чрез спринцовка. Получената смес се оставя бавно да се затопли до стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес след това се промива с 1N HCI (2 х 20 мл), суши се над натриев сулфат и се концентрира до оранжево-кафяво масло, което чрез ЯМР дава че е бис-ацилиран продукт. Към този продукт се прибавя 5 мл 4:1 тетрахидрофуран : вода и сместа се бърка 16 часа при стайна температура, екстрахира се с етилацетат, суши се над натриев сулфат и се концентрира до 186 мг (71 %) оранжево масло. ЯМР и масова спектрометрия потвърждават ацетокси киселината. Към този продукт в 5 мл метиленхлорид се прибавя оксалил хлорид (1.07 мл, 2.14 ммола, 3 М разтвор в метиленхлорид) и една капка диметилформамид. Сместа се бърка при стайна температура 4 часа, след това се концентрира под вакуум за да даде междинно съединение 77.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 5.17 (dd, 1 Η), 2.18 (s, ЗН), 2.04 - 1.86 (m,
2Н), 1.50 - 1.30 (m, 4Н), 0.93 (t, ЗН).
113
Междинно съединение 78 (Хлорокарбонил) (4-флуорофенил) метил ацетат
Получава се чрез метода на ацилиране/хидролиза/образуване на киселинен хлорид от междинно съединение 77 от 2-(4-флуорофенил)-2 хидроксиоцетна киселина.
'н ЯМР (400 MHz, CDCy δ: 7.48 (q, 2H), 7.14 (t, 2H), 6.06 (s, 1H),
2.21 (s, ЗН).
(Хлорокарбонил) циклопропил ацетат
Получава се чрез метода на ацилиране/хидролиза/образуване на киселинен хлорид от междинно съединение 77 от 1хидроксициклопропанкарбоксилна киселина.
1Н ЯМР (490 MHz, CDCI3) δ: 2.13 (s, ЗН), 1.89 - 1.84 (nr.. 2Н), 1.46 1.42 (m,2H).
Междинно съединение 80 (1 S)-1 -(хлорокарбонил)-2-метилбутил ацетат
114
Получава се чрез метода на ацилиране/хидролиза/образуване на киселинен хлорид от междинно съединение 77 от (2в)-2-хидрокси-3метилпентанова киселина.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 5.01 (d, 1 Η), 2.24 - 2.17 (m, 1 Η), 2.17 (s, ЗН), 1.57 -1.47 (m, 1 Η), 1.39 - 1.28 (m, 1 Η), 1.03 (d, ЗН), 0.94 (t, ЗН).
Междинно съединение 81 (1 S)-1 -(хлорокарбонил)-З-метилбутил ацетат
Получава се чрез метода на ацилиране/хидролиза/образуване на киселинен хлорид от междинно съединение 77 от (2в)-2-хидрокси-4метилпентанова киселина.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 5.12 (d, 1 Η), 2.16 (s, ЗН), 1.88 - 1.75 (m, ЗН), 0.97 (dd, 6Н).
Междинно съединение 82 (1 Р)-1-(хлорокарбонил)-2-фенилетил ацетат
Получава се чрез метода на ацилиране/хидролиза/образуване на киселинен хлорид от междинно съединение 77 от (2Р)-2-хидрокси-3фенилпропанова киселина.
'Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7,38 - 7.12 (m, 5Н), 5.33 (dd, 1 Η), 3.33 (dd, 14),3.18 (dd,1H), 2.11 (s, ЗН).
Междинно съединение 83 (1 S)-1 -(хлорокарбонил)-2-фенилетил ацетат
Получава се чрез метода на ацилиране/хидролиза/образуване на киселинен хлорид от междинно съединение 77 от (28)-2-хидрокси-3фенилпропанова киселина.
'н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.38 - 7.21 (m, 5Н), 5.33 (dd, 1Н), 3.33 (dd,1H), 3.18 (dd, 14),2.11 (s, ЗН).
115 /ОН ν
Cl
Междинно съединение 84 (4-хлорофенил) (хидроксиимино) метиламин
Разтвор на 4-хлоробензонитрил (10 г, 0.073 мола), хидроксиламин хидрохлорид и NaOH (3.5 г, 0.087 мола) в етанол (300 мл) и вода (80 мл) се кипи 10 часа и след това се концентрира под вакуум. Полученият белезникав продукт се поема във вода/4:1 етилацетат : метиленхлорид. Органичният слой се изолира, промива се веднаж с вода, суши се над натриев сулфат и се концентрира до 10.4 г бяло твърдо вещество (84 %).
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d4) δ: 9.71 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 5.85 (brs, 2H).
Cl
Междинно съединение 85 [3-(4-хлорофенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил ацетат
Към охладен (0° С) разтвор на междинно съединение 84 (4.5 г, 0.026 мола) в сух пиридин (20 мл) се прибавя на капки ацетоксиацетил хлорид (6 мл, 0.056 мола) в продължение на един час. След като приключи прибавянето сместа се нагрява до 90° С три часа и след това се оставя да се охлади до стайна температура. Пиридинът се отстранява под вакуум и остатъчния тъмен маслообразен продукт се поема в метиленхлорид и се филтрува през GF/F филтърна хартия, филтратът се промива със солев разтвор (2x100 мл), суши се над натриев сулфат и се концентрира. Biotage пречистване (40 М патрон , 20 %
116 етилацетат/хексан) дава 1.93 г от междинно съединение 85 като бяло твърдо вещество (29 %).
'н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 8.01 (d, 2Н), 7.46 (d, 2Н), 5.35 (s, 2Н), 2.21 (s, ЗН).
Междинно съединение 86 [3-(4-хлорофенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метан-1 -ол
Към разтвор на междинно съединение 85 (1 г, 3.96 ммола) в метанол (50 мл) се прибавя воден калиев карбонат (0.56 М, 7 мл, 3.96 ммола) и сместа се бърка при стайна температура два часа. Разтворителите се отстраняват под вакуум и остатъкът се поема в етилацетат (75 мл), промива се с вода (2 х 75 мл), суши се над натриев сулфат и се концентрира до 820 мг (98 %) от междинно съединение 86 като бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 8.02 (d, 2Н), 7.47 (d, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 2.52 (brs, 1Н).
Ν—Ο
Cl
Междинно съединение 87 [3-(4-хлорофенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил метнилсулфонат
Получава се чрез метода на мезилиране на междинно съединение
90.
'н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 8.02 (d, 2Н), 7.47 (d, 2Н), 5.49 (s, 2Н), 3.24 (s, ЗН).
117
Междинно съединение 88
3-[4-трифлуорометил)фенил]проп-2-ин-1-ол
Паладий катализиран купелуващ метод
Разтвор на 4-йодобензотрифлуорид (5 г, 0.018 мола), пропаргилов алкохол (1.07 мл, 0.018 мола), меден(1) йодид (17.5 мг, 0.092 ммола) и бистрифенилфосфинпаладиев(П) хлорид (129 мг, 0.184 ммола) в 50 мл диетиламин се бърка при стайна температура за няколко часа. Диетиламинът се отстранява под вакуум и остатъкът се поема в метиленхлорид (150 мл). Разтворът се промива с 1N HCI (3 х 150 мл), суши се над натриев сулфат и се концентрира до 3.1 г междинно съединение 88 като оранжево-кафяво масло (84 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.55 (q, 4Н), 4.52 (d, 2Н), 1.74 (brs, 1Н).
Междинно съединение 89
3-(4-флуорофенил)проп-2-ин-1 -ол
Получава се по метода от междинно съединение 88.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.42 (q, 2Н), 7.01 (t, 2Н), 1.70 (t, 1Н).
Междинно съединение 90
З-фенилпроп-2-инил метилсулфонат
118
Метод на мезилиране
Към разтвор на 3-фенил-2-пропин-1-ол (100 г, 0.757 мола) и триетиламин (158 мл, 1.13 мола) в 3 л сух метиленхлорид, охладен до 5° С се прибавя метансулфонил хлорид (59 мл, 0.757 мола) чрез фуния като се поддържа вътрешна температура около 5° С (прибавянето приключва приблизително след 45 минути). След един час при 5° С, ТСХ показва, че повечето от изходния продукт е изразходван. Прибавя се 1 мл метансулфонил хлорид и реакционната смес се бърка допълнително още 30 мин при 5° С. ТСХ показва, че изходният продъкт е напълно изреагирал. След това сместа се промива с 1N HCI (3 х 250 мл), суши се над натриев сулфат и се концентрира за да даде 113 г междинно съединение 90 като жълта течност (71 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ: 7.48 - 7.45 (m, 2Н), 7.39 - 7.34 (m, ЗН),
5.09 (s, 2H),3.16(s, ЗН).
Ms
Междинно съединение 91
3-(4-флуорофенил)проп-2-инил метилсулфонат
Получава се от междинно съединение 89 чрез метода на мезилиране на междинно съединение 90.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.47 - 7.44 (q, 2Н), 7.04 (t, 2Н), 5.07 (s,
2Н), 3.15 (s, ЗН).
Ms
Междинно съединение 92
3-[4-(трифлуорометил)фенил]проп-2-инил метил-сулфонат
119
Получава се от междинно съединение 88 чрез метода на мезилиране на междинно съединение 90.
’н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.62 - 7.56 (m, 4Н), 5.09 (s, 2Н), 3.16 (s, ЗН).
Пример 3
Получаване на четири стереоизомери при редукция на междинно съединение 36. Натриев борохидрид (2.0 ммола, 0.075 г) се прибавя към междинно съединение 36 (1.3 ммола, 0.50 г), разтворено в 10 мл етанол. Цялата реакционна смес се суши под вакуум 1 час. Полученото масло се екстрахира три пъти с етилацетат от вода, след това събраните екстракти се промиват със солев разтвор и се сушат над магнезиев сулфат. Сместа от два рацемата се получават като масло.
’Н ЯМР δ: 6.80 (d, 1Н), 6.67 (d, 2Н), 4.72 (bd, 1 Η), 3.86 - 3.95 (bm, 1 Η), 3.83 (s, ЗН), 3.64 - 3.78 (bm, 1 Η), 3.74 (s, ЗН), 3.33 (dd, 1 Η), 2.16 (d, ЗН); 1.79 - 1.92 (bm, 4M), 1.59 - 1.63 (bm, 2H), 1.01 (sd, ЗН).
Сместа от рацемати се разтваря в 50 % ацетонитрил и 50 % вода в концентрация 50 мг/мл и на части се пречиства върху С-18 колона (250 х 10 мм) като се използва вода/ацетонитрил/0.5 % трифлуороцетна
120 киселина градиентно. Съответните фракции се събират и се сушат до масла.
1Н ЯМР δ за второстепенния компонент: 6.75 - 6.82 (bm, ЗН), 4.75 (bd, 1Н, 3.83 (s, ЗН), 3.64 - 3.81 (bm, 1Н), 3.74 (s, ЗН), 3.54 - 3.61 (bm, 2Н), 3.28 (dd, 1Н), 1.81 -1.94 (bm, 5Н), 1.58 - 1.65 (bm, 4Н), 1.15 (dd, ЗН), 0.75 (s, ЗН).
1Н ЯМР δ за макрокомпонента: 6.76 - 6.83 (bm, ЗН), 4.74 (bd, 1Н, 3.77 - 3.89 (bm, 1Н), 3.83 (s, ЗН), 3.73 (s, ЗН), 3.65 (quin, 1Н), 3.25 - 3.32 (bm, ЗН), 1.77- 1.96 (bm, 7Н), 1.58 -1.61 (bm, 2Н), 1.13 (d, ЗН), 0.92 (s, ЗН).
Хирално разделяне на алкохолите
Необходими са две колони за разделяне на четирите диастереомери чрез ВЕТХ. Първата на база декстроза колона (8 х 30 см) се използва за разделяне на R,R,S изомера от другите. 10 мл (7.1мг/мл изходен разтвор) от суровата смес в колонен буфер се въвежда и след това се елуира при 1 мл/мин с изократични хексани (85 %) и изопропанол (15 %), като се събират подходящите фракции. Останалите диастереомери се причестват на различни на база декстроза колони (10 х 50 см). Отново се инжектира 10 мл (7.1 мг/мл изходен разтвор) след това се елуира с 1 мл/мин с изократични хексани (95 %) и изопропанол (5 %). Събират се подходящите фракции и се сушат до масла.
Пример 4
R1 = 2-инданил, R3 = СО2СН3 метилов естер на транс-(±)-3-(1-хидроксиетил)-4-[3-(индан-2илокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидин-1-карбоксилна
121 киселина (2-карбинол диастереомери)
Към разтвор на междинно съединение 35 (рацемат) (300 мг, 0.71 ммола, 1 екв.) в етанол (10 мл) се прибавя натриев борохидрид (54 мг, 1.42 ммола, 2 екв.). Сместа се бърка 10 мин при стайна температура, прибавя се с 1 N HCI (50 мл) и се екстрахира с етилацетат (3 х 25 мл). Събраните органични екстракти се промиват с 1N HCI (25 мл), с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат (25 мл), с вода (25 мл) и със солев разтвор (25 мл), сушат се над натриев сулфат и се концентрират под вакуум. Част от суровия остатък се пречиства с ВЕТХ (Vydac 20 х 250 мм С18 Protein and Peptide“ колона, 8 мин. градиентно с 50 - 75 % ацетонитрил във вода като всеки разтворител съдържа 0.05 % TFA, скорост на протичане 20 мл/мин) за да се получат разделените диастереомери в съотношение 2:1 като безцветни сиропи (75 и 37 мг, по реда на елуиране от колоната).
Изомер 1: 1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ: 7.24-7.15 (m, 4H), 6.83 (br s, ЗН), 5.21 - 5.12 (m, 1H), 3.91 - 3.59 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.40 -
3.18 (m, 7H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.94 (s, 3H).
Изомер 2: 1H ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ: 7.23-7.15 (m, 4H), 6.85 - 6.82 (m, 3H), 5.22 - 5.10 (m, 1H), 3.89 - 3.67 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.40 - 3.15 (m, 5H), 1.20 -1.13 (m, 3H), 0.78 (s, 3H).
Съединенията от примери 5 и 6 се получават по същия начин както пример 4.
Пример 5
R1 = 2-норборнил, R3 = СО2СН3
122 метилов естер на транс-4-[3-екзо-(бицикло [2.2.1] хепт-2-илокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидин-1 -карбоксилна киселина (2-карбинол диастереомери)
Междинното съединение 38 се редуцира и разделя както по-горе за да даде двата изомера:
Изомер 1: 1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ: 6.82-6.72 (m; ЗН), 4.15 (br s, 1H), 3.88 - 3.59 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.32 - 3.24 (m, 3H), 2.50 2.47 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 1.77 - 1.50 (m, 5H), 1.22-1.12 (m, 6H), 0.92 (s, 3H).
Изомер 2: 1H ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ: 6.82-7.72 (m, 3H), 4.19 - 4.15 (m, 1H), 3.85 - 3.54 (m, 5H), 3.83 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.30/3.23 (2d, J=10.4/10.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 2.32 (br s, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.44 (m, 3H), 1.21 -1.14 (m, 6H), 0.75 (s, 3H).
Пример 6
R1 = PhCH2CH2CH(CH3); R3 = CO2CH3 метилов естер на транс-3-(1-хидроксиетил)-4-[4-метил-3фенилпропокси)фенил]-3-метилпиролидин-1-карбоксилна киселина (2-карбинол диастереомери)
Междинното съединение 39 се редуцира и разделя както по-горе за да даде двата изомера:
Изомер 1: 1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ: 7.30-7.25 (m, ЗН), 7.22-7.15 (m, ЗН), 6.85-6.69 (m, ЗН), 4.34-4.27 (m, 1Н), 3.87 - 3.54 (m, ЗН), 3.84 (s, ЗН), 3.73/3.72 (2s, ЗН), 3.31 - 3.20 (m, ЗН), 2.83 - 2.75 (m, 2Н), 2.18/2.08 (m, 1 Η), 1.95 -1.84 (m, 1Η), 1.34/1.31 (2s, ЗН), 1.12 (d,J=6.3 Hz, ЗН), 0.89 (br S, ЗН).
123 13С ЯМР (75 MHz, CDCI3) δ: 156.0,150.3, 147.8, 142.2, 131.3/131.1,
128.9, 128.8, 126.2, 121.7, 117.1, 112.5, 77.6, 75.3/75.1, 74.1/74.0, 56.3, 56.2/55.8, 52.9, 52.0/.51.5, 51.2, 49.9/49.1, 38.5/38.4, 32.2, 20.3, 19.0/18.9, 14.6/14.5.
Изомер 2: 1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ: 7.29-7.24 (m, 2Н), 7.20-7.14 (m, ЗН), 6.84 - 6.69 (m, ЗН), 4.35 - 4.24 (m, 1 Η), 3.85/3.84 (2s, ЗН), 3.83 - 3.45 (m, 5Н), 3.75 (s, ЗН), 3.31 - 3.23 (m, 1 Η), 2.88 - 2.76 (m, 2Η), 2.21 - 2.07 (m, 1 Η), 1.95 - 1.83 (m, 1 Η), 1.34/1.32 (2s, ЗН), 1.15 -1.11 (m, ЗН), 0.73 (br s, ЗН).
13C ЯМР (75 MHz, CDCI3) δ: 156.1,149.9, 147.4, 142.3, 129.5/129.4,
128.9, 128.7, 126.2, 121.1/121.8, 117.9/117.7/117.4, 112.0, 77.6, 75.3/75.0/-
74.9, 69.4/69.3, 56.3, 53.2, 53.1,49.5/49.3/49.1 - 48.6, 46.5/46.0, 38.5/38.4/38.3, 32.1,20.3, 20.0,17.7.
Следващите съединения се получават от хирално чисто пиролидиново междинно съединение 68.
Пример 7
R1 = С5Н9; R3 = COCH2OCH2Ph
1-[3-((1 П)-1-хидроксиетил)(Зв,48)-4-(3-циклопентил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-(фенилметокси)етан-1-он N-ацилиращ метод
Към разтвор на междинно съединение 68 (42.6 мг, 0.13 ммола) в
1,4-диоксан (0.4 мл) се прибавя при бъркане последователно воден калиев карбонат (0.8 мл от 0.65 М разтвор, 4 екв.) и разтвор на киселинния хлорид (R3-CI) (21 мкл, 0.13 ммола) в 1,4-диоксан (0.4 мл) при
124 стайна температура. Полученият разтвор се оставя да се бърка при стайна температура 4 часа. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (30 мл), след това се мие последователно с вода (20 мл) и солев разтвор (20 мл), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум за да даде пример 7 като бледокафяво шуплесто вещество (46.5 мг, 99 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: (смес от ротомери); 7.40 - 7.31 (m, 5Н),
6.80 - 6.72 (т, ЗН), 4.73 (с, 1Н), 4.67 (s, 2Н), 4.14 (s, 2Н), 3.82 (s, ЗН), 3.79 3.45 (т, 5Н), 3.22 (d, 1Н), 1.92 - 1.80 (с, 6Н), 1.61-1.55 (с, 2Н), 1.14 (dd, ЗН), 0.73 (d, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 468.4 (m+1).
Пример 8
R1 = С5Н9; R3 = СОСН2ОН
-[3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(33,45)-4-(3-циклопентил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-хидроксиетан-1-он Съединението от пример 7 (35 мг, 75 мкмола) се подлага на метода на дебензилиране от пример 31 за да даде съединението от пример 8 (24 мг, 84 %).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 Μζ) δ: (смес от ротомери); 6.91 - 6.82 (т, ЗН), 4.83 (с, 1Н), 4.22 (с, 1Н), 3.87- 3.22 (т, 11Н), 1.93- 1.73 (т, 2Н), 1.69-1.59 (т, 2Н), 1.11 (dd, ЗН), 0.75 (br s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 378.4 (m+1).
Пример 9
R1 = С5Н9; R3 = COCH2CH2N(H)CO2CH2Ph
N-{3-[3((1 И)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-3-оксопропил}(фенилметокси)карбоксамид
Получава се от междинно съединение 68 чрез метода на ацилиране от пример 7. р-Нитробензиловият естер на N-Cbz-бетааланина се използва вместо киселинния хлорид.
125 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: (смес от ротомери); 7.38 - 7.28 (m, 5Н), 6.92 - 6.83 (т, ЗН), 5.06 (с, 2Н), 4.86 (s, 2Н), 4.84 (с, 1Н), 3.81 - 3.27 (т, 10Н), 2.59 (с, 2Н), 1.98 - 1.69 (с, 6Н), 1.64 - 1.57 (с, 2Н), 1.09 (d, ЗН), 0.73 (d, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 525.3 (m+1).
Пример 10
R1 = С5Н9; R3 = COCH2CH2NH2
-[3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(33,43)-4-(3-циклопентил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-3-амино-пропан-1-он Получава се от съединението от пример 9 по метода на дебензилиране на междинно съединение 31.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 Μζ) δ: (смес от ротомери); 6.91 - 6.79 (т, ЗН),
4.81 (с, 1Н), 3.92- 3.29 (т, 11Н), 3.01 (br s, 2Н), 2.61 - 2.58 (т, 2Н), 1.95 -
1.73 (т, 6Н), 1.68 - 1.58 (т, 2Н), 1.10 (dd, ЗН), 0.76 (d, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 391.4 (m+1).
Пример 11
R1 = С5Н9; R3 = COCH2CH2CO2CH2Ph
Фенилметил 4-[3-((1 R)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-4-оксобутанат
Получава се от междинно съединение 68 по метода на ацилиране от пример 7.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: (смес от ротомери); 7.41 - 7.31 (т, 5Н), 6.84 - 6.75 (т, ЗН), 5.14 (d, 2Н), 4.74 (с, 1Н), 3.94 - 3.44 (т, 8Н), 3.27 (d, 1Н), 2.80 - 2.73 (т, 2Н), 2.67 - 2.58 (т, 2Н), .1.96 - 1.81 (т, 6Н), 1.68 - 1.56 (т, 2Н), 1.15-(dd, ЗН), 0.75 (d, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 510.3 (m+1).
Пример 12
R1 = С5Н9; R3 = СОСН2СН2СО2Н
4-[3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-(3-циклопентил-окси-4- метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-3-оксо-бутанова киселина
126
Получава се от съединението от пример 11 по метода на дебензилиране от междинно съединение 31.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: (смес от ротомери); 6.80 - 6.72 (т, ЗН),
4.74 (с, 1Н), 3.98 - 3.54 (т, 10Н), 3.40 (d, 1Н), 3.24 (d, 1Н), 2.69 (с, 2Н), 1.95 -
1.74 (т, 6Н), 1.69 -1.51 (т, 2Н), 1.14 (dd, ЗН), 0.74 (d, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 420.3 (m+1).’
Пример 13
R1 = С5Н9; R3 = COCH2N(H)CO2CH2Ph
N-{2-[3-((1 И)-1-хидроксиетил) (33,4в)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-оксоетил}(фенилметокси)карбоксамид
Получава се от междинно съединение 68 по метода на ацилиране от пример 7. р-Нитрофенилестерът на N-Cbz-глицин се използва вместо киселинния хлорид.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: (смес от ротомери); 7.40 - 7.25 (m, 5Н), 6.92 - 6.81 (т, ЗН), 5.11 (s 2Н), 4.87 (s, 2Н), 4.82 (с, 1Н), 4.11 - 3.28 (т, 9Н), 1.95 - 1.70 (т, 6Н), 1.65 - 1.55 (т, 2Н), 1.10 (br s, ЗН), 0.76 (br s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 511.6 (m+1).
Пример 14
R1 = С5Н9; R3 = COCH2NH2
1-(3-((1 Р)-1-хидроксиетил)(35,43)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-амино-етан-1-он Получава се от съединението от пример 13 по метода на дебензилиране от междинно съединение 31.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 Μζ) δ: (смес от ротомери); 6.91 - 6.82 (т, ЗН), 4.80 (с, 1Н), 3.91- 3.28 (т, 11Н), 1.90- 1.75 (т, 6Н), 1.66- 1.57 (т, 2Н), 1.09 (dd, ЗН), 0.74 (d, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 377.2 (m+1).
Пример 15
R1 = С5Н9; R3 = СО-4-метил-пиперазин
127
3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,4в)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил-4-метил-пиперазинил кетон Междинно съединение 68 (30.2 мг, 94 ммола) се разтваря в 1,2дихлороетан (400 мкл) и се охлажда до 0° С след което се прибавя карбонил диимидазол (16 мг, 94 мкмола). Реакционната смес се бърка при 0° С 1.5 часа и след това се прибавя 1-метилпиперазин (21 мкл, 180 мкмола). Разтворът се нагрява до 80° С 60 часа. След охлаждане, реакционната смес се разрежда с метиленхлорид и се промива три пъти с 6% разтвор на натриев бикарбонат, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силициев диоксид с етилацетат (15.5 мг).
Ή ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: (смес от ротомери); 6.83- 6.78 (т, ЗН), 4.76 (с, 1Н), 4.06- 3.77 (т, 18Н), 3.61 (q, 1Н), 3.39 (br s, 1Н), 1.93 - 1.78 (т, 6Н), 1.63 - 1.57 (т, 2Н), 1.15 (br s, ЗН), 0.81 (br s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 446.4 (m+1).
Пример 16
R1 = С5Н9; R3 = CO-N-морфолин
3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (Зв,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил морфолин-4-ил кетон Получава се от междинно съединение 68 при използване на морфолин и карбонилдиимидазол като купелуващи средства по метода описан в пример 15.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: (смес от ротомери); 6.84- 6.77 (т, ЗН), 4.76 (с, 1Н), 3.88- 3.52 (т, 12Н), 3.41 (dd, 1Н), 3.38 (dd, 1Н), 3.28 (dd, 1Н), 3.25 (dd, 1Н), 3.10 (d, 1Н), 1.95 - 1.81 (т, 6Н), 1.62 - 1.54 (т, 2Н), 1.15 (d, ЗН), 0.75 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 433.3 (m+1).
Пример 17
R1 = С5Н9; R3 = СОСН2О-ментол; (1 в)-карбинол изомер
-[3-((1 S)-1 -хидроксиетил) (38,4в)-4-(3-циклопентилокси-4128 метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-[(2в,1Н,5Н)-5-метил-2(метилетил)циклохексил]-етан-1-он
Получава се от S-карбинол изомера на междинно съединение 69 с посредник базата на Hunig по метода на ацилиране на междинно съединение 69.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: (смес от ротомери); 6.82 - 6.75 (т, ЗН),
4.74 (с, 1Н), 4.19 (dd, 1Н), 4.04 (dd, 1Н), 3.92 - 3.76 (т, 5Н), 3.47 - 3.19 (т, 5Н), 2.26 (с, 1Н), 2.13 (с, 2Н), 1.94 - 1.80 (т, 6Н), 1.65 - 1.53 (т, 4Н), 1.51 -
1.19 (т, 4Н), 1.14 (d, ЗН), 0.95 - 0.84 (т, 9Н), 0.79 (d, ЗН).
LRMS (елекгроспрей, позитивно): Da/e 516.3 (т+1).
Пример 18
R1 = С5Н9; nJ = СО-4-метилтиазол
3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,4в)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил-2-метил-(1,3-тиазол-4-ил) кетон
Получава се от междинно съединение 68 по EDCI купелуващия метод от пример 27 от 2-метил-1,3-тиазол-4-карбоксилна киселина.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 Μζ) δ: (смес от ротомери); 7.98 (dd, 1Н), 6.92 -
6.82 (т, ЗН), 4.84 (с, 1Н), 4.27 (t, 0.5Н), 4.16 (t, 0.5Н), 4.08 (t, 0.5Н), 3.96 (d, 0.5H), 3.85 - 3.47 (m, 7H), 2.72 (dd, 3H), 1.88 - 1.72 (m, 6H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.14 (dd, 1,5H), 1.08 (dd, 1.5.4), 0.82 (d, 1.5H), 0.73 (d, 1,5H).
LRMS (елекгроспрей, позитивно): Da/e 445.4 (m+1).
Пример 19
R1 = C5H9; R3 = вО3-3-пиридил
3-{ [3- ((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,4в)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-сулфонил}-пиридин
Към разтвор на междинно съединение 68 (32 мг, 0.1 ммола) в диоксан (0.3 мл) при бъркане се прибавя последователно воден разтвор на калиев карбонат (0.6 мл от 0.65 М, 4 екв.) и разтвор на И3-сулфонил хлорид (26 мг, 0.12 ммола) в диоксан (0.3 мл) при стайна температура.
129
Полученият разтвор се оставя да се бърка при стайна температура 2 часа. Реакционната смес се разрежда с 1:1 хексани: етилацетат (30 мл) и се промива последователно с вода (20 мл) и със солев разтвор (20 мл), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум за да даде пример 19 като бледооранживо шуплесто вещество (36 мг, 78 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 9.11 (d, 1Н, J=2.2 Hz), 8.83 (dd, 1H, J=1.6, 4.8 Hz), 8.17 (ddd, 1H, J=1.5, 2.4, 8.1 Hz), 7.50 (ddd, 1H, J=0.8, 4.9, 8.0 Hz), 6.74 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.68 (d, 1H, J=2.1 Hz), 6.62 (dd, 1H, J=2.1,
8.3 Hz), 4.70 (c, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 3H), 3.24 (d, 1H, J=13.3 Hz), 1.91 -1.62 (m, 6H), 1.60 - 1.55 (m, 2H), 1.08 (d, 3H, J=6.4 Hz), 0.62 (s, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 461.2 (m+1).
Пример 20
R1 = 2-инданил; R3 = COCH2OCH2Ph
-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-(3-индан-2-ил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил-2-(фенилметокси)етан-1-он
Получава се от междинно съединение 51 (50 мг, 0.14 ммола) чрез посредник базата на Hunig по метода на ацилиране на междинно съединение 74 като се използва бензилоксиацетил хлорид (22.5 мкл, 0.14 ммола) за да се получи съединението от пример 20 като бистро масло (48 мг, 68 %).
130 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.41 - 7.16 (m, 9Н), 6.84 - 6.79 (m, ЗН), 5.17 (с, 1Н), 4.66 (d, 2Н), 4.19 - 4.11 (m, 2Н) 3.96 (dd, 0.5Н), 3.83 - 3.54 (т, 7Н), 3.47 (d, 0.5Н), 3.38 - 3.29 (т, 2Н), 3.24 - 3.17 (т, ЗН), 1.57 (br t, 1Н), 1.15 (dd, ЗН), 0.75 (s, ЗН).
LAMS (елекгроспрей, позитивно): Da/e 516.8 (m+1).
Пример 21
R1 = 2-инданил; R3 = СОСН2ОН
-[3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(Зв,48)-4-(3-индан-2-ил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил-2-хидроксиетан-1-он Получава се от съединението от пример 20 чрез метода на дебензилиране от междинно съединение 31.
1Н ЯМР (400 MHz, CD3OD, смес от ротомери) δ: 7.24 - 7.18 (m, 2Н),
7.14 - 7.12 (m, 2Н), 6.92 - 6.86 (m, ЗН), 5.20 (с, 1Н), 4.27 - 4.14 (m, 2Н), 3.90 3.50 (т, 6Н) 3.41 (d, 1Н), 3.34 - 3.24 (т, 4Н), 3.13 - 3.08 (т, 2Н), 1.12 (dd, ЗН), 0.77 (brs, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 426.5 (т+1).
Пример 22
R1 = 2-инданил; R3 = СОСО2СН3
Метил 2-(3-((1 Н)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-(3-индан-2-ил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-оксоацетат
Получава co or мол<дянно съединение 51 и метил оксалил хлорид по метода на купелуване с базата на Hunig на междинно съединение 74.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.82 - 6.75 (m, ЗН),
4.74 (с, 1Н), 4.01 (d, 1Н), 3.98 - 3.56 (m, 10Н), 3.50 (dd, 1Н), 1.93 - 1.84 (т, 6Н), 1.64 - 1.56 (т, 2Н), 1.45 (dd, 1Н), 1.16 (dd, ЗН), 0.79 (s, 1.5 Н), 0.75 (s, 1.5 Н).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 406.2 (m+1).
Пример 23
R' = 2-инданил; R3 = COC(CH3)2N(H)CO2CH2Ph
N-{2-[3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-(3-индан-2-ил-окси-4131 метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-1,1 -диметил-2оксоетил}(фенилметокси)карбоксамид
РуВгОР купелуващ метод
Към разтвор на бромо-трис-пиролидино-фосфониев хексафлуорофосфат (РуВгОР, 70 мг, 0.15 ммола), М-карбобензилокси-2метилаланин (35.5 мг, 0.15 ммола) и базата на Hunig (78 мкл, 0.45 ммола) в сух диметилформамид (1 мл) се прибавя при бъркане междинно съединение 51 (50 мг, 0.14 ммола) при стайна температура в атмосфера на азот. Полученият разтвор се оставя да се бърка при стайна температура 16 часа и след това се нагрява до 70° С 5 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и след тоЕа co концшгрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез радиална хроматография (1 мм плака с 3 % метанол в метиленхлорид) за да даде съединението от пример 23 като бяло шуплесто вещество (20 мг, 24 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.43 - 7.15 (m, 9Н),
6.82 - 6.62 (m, ЗН), 5.64 (br s, 0.5Н), 5.51 (br s, 0.5H), 5.15 - 5.08 (m, 3H), 3.97 - 3.15 (m, 13H), 1.58 (br s, 6H), 1.13 (br d, 3H), 0.68 (br s, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 604.9 (m+18).
Пример 24
R1 = 2-инданил; R3 = COC(CH3)NH2
-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(33,48)-4-(3-индан-2-ил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-амино-2-метилпропан-1-он Получава се от съединението от пример 23 чрез метода на дебензилиране от междинно съединение 31.
1Н ЯМР (400 MHz, CD3OD, смес от ротомери) δ: 7.21 - 7.16 (m, 2Н),
7.15 - 7.12 (m, 2Н), 6.94 - 6.87 (m, ЗН), 5.22 (с, 1Н), 4.05 (d, 1Н), 3.88 (с, 1Н), 3.77 - 3.69 (m, 4Н), 3.60 - 3.52 (с, 2Н), 3.40 - 3.29 (с, 2Н), 3.22 (q, 1Н), 3.13 - 3.09 (с, 2Н), 1.37 (d, 6Н), 1.13 (br s, ЗН), 0.80 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 453.5 (m+1).
Пример 25
132
R1 = 2-инданил; R3 = СО2СН3
Метил 2-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-(3-индан-2-ил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинилкарбоксилат
Получава се от междинно съединение 51 по метода на ацелиране с посредник базата на Hunig на междинно съединение 74 при използване на метил хлороформиат.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.24 - 7.16 (m, 4Н), 6.86 - 6.82 (m, ЗН), 5.18 (с, 1Н), 3.85 - 3.56 (m, 8Н), 3.25 - 3.19 (т, 8Н), 3.25 -
3.19 (т, ЗН), 1.51 (d, 0.5Н), 1.47 (d, 0.5Н), 1.16 (t, ЗН), 0.77 (s, 3 Η).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 426.5 (m+1), 443.3 (m+18).
Пример 26
R‘ = 2-инданил; R3 = COCH2C(CH3) 2COOH
4-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(33,48)-4-(3-индан-2-илокси-4метоксифенил)-3-метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2,2диметил-4-оксобутанова киселина
Дебелостенна стъклена епруветка, снабдена с плътна запушалка се зарежда с междинно съединение 51 (20 мг, 0.05 ммола) и 2,2диметилянтърен анхидрид (25.8 мг, 0.05 ммола). Епруветката се запушва и се нагрява при 150° С 30 минути. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура за да даде съединението от пример 26 (съдържащо около 15-20 % от други региоизомер) като кафяво твърдо вещество (22 мг, 82 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CD3OD, смес от ротомери) δ: 7.22 - 7.20 (m, 2Н),
7.15 - 7.12 (m, 2Н), 6.96 - 6.85 (m, ЗН), 5.23 (с, 1Н), 3.92 - 3.49 (m, 7Н), 3.37 3.28 (т, 4Н), 3.13 - 3.09 (т, 2Н), 2.73 - 2.55 (т, 2Н), 1.30 (br s, 6Н), 1.12 (t, ЗН), 0.76 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, негативно): Da/e 494.5 (m-1).
Пример 27
R1 = 2-инданил; R3 = СО-4-(3-метилтиазол)
3-((1 Н)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-(3-индан-2-илокси-4133 метоксифенил)-3-метилпиролидинил-2-метил(1,3-тиазол-4-ил) кетон
EDC1 купелуващ метод
Към разтвор на 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (42.3 мг, 0.214 ммола) в сух метиленхлорид (1мл) при бъркане се прибавя 2-метил-1,3-тиазол-4-карбоксилна киселина (30.7 мг, 0.214 ммола) при стайна температура в атмосфера на азот. Получената яркочервена смес се оставя да се бърка 1 час, след това се прибавя наведнаж междинно съединение 51 (75 мг). Бърка се една нощ при стайна температура и реакционната смес се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез радиална хроматография (1 мм плоча с 3 % метанол в метиленхлорид) за да даде съединението от пример 27 като прозрачен филм (21 мг, 20 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.91 (s, 0.5Н), 7.88 (s, 0.5Н), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.16 (m, 2H), 6.90 - 6.82 (m, ЗН), 5.19 (c, 1H), 4.33 (dd, 0.5H), 4.23 (t, 0.5H), 4.15 (d, 0.5H), 4.10 (dd, 0.5H), 3.99 (t, 0.5H), 3.85 (d, 0.5H), 3.81 (s, 3H), 3.77 - 3.58 (m, 3H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 3.24 - 3.20 (m, 2H), 2.74 (s, 1.5H), 2.71 (s, 1.5H), 1.93 (s, 0.5H), 1.61 (d, 0.5H), 1.22 (d, 1.5H), 1.18 (d, 1.5H), 0.86 (s, 1.5 H), 0.75 (s, 1.5 H).
LRMS (елекгроспрей, позитивно): Da/e 493.6 (m+1).
Пример 28
R1 - 2-инданил; R3 -- СО-2-тетрахидрофуранил
3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,43)-4-(3-индан-2-илокси-4метоксифенил)-3-метилциклопентил оксолан-3-ил кетон (смес от 2 диастереомера в тетрахидрофураниловата точка на свързване) Получава се от междинно съединение 51 чрез купелуващия метод с базата на Hunig на междинно съединение 74 като се използва тетрахидрофуран-3-карбоил хлорид.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.40 - 7.20 (m, 2Н),
7.19 - 7.16 (m, 2Н), 6.86 - 6.83 (m, ЗН), 5.18 (с, 1Н), 4.15 - 4.04 (m, 1Н), 3.98 -
134
3.15 (m, 13H), 2.31-2.09 (m, 2H), 1.75 (brs, 1H), 1.26 (t, 1.5 H), 1.17 (t, 1.5H), 0.80 (d, 1.5H),0.78 (s, 1.5H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 466.3 (m+1).
Пример 29
R' = 2-инданил; R3 = COCH2N(H)CO2CH2Ph
N-{2-[3-((1 Р)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-(3-индан-2-илокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2оксоетил}(фенилметокси)карбоксамид
Получава се от междинно съединение 51 чрез РуВгОР купелуващия метод от пример 23 като се използва N-бензилоксикарбонил глицин.
1Н ЯМР (400 MHz, CD3OD, смес от ротомери) δ: 7.35 - 7.20 (m, 9Н), 6.91 - 6.88 (m, ЗН), 5.22 (br s, 1 Η), 5.10 (s, 2Η), 4.07 - 3.09 (m, 15Н), 1.13 (t, ЗН), 0.78 (s, ЗН).
Пример 30
R1 = 2-инданил; R3 = COCH2NH2
-[3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-(3-индан-2-илокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-аминоетан-1-он Получава се от съединението от пример 29 чрез метода на дебензилиране на междинно съединение 31.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.22 - 7.19 (m, 2Н), 7.18 - 7.15 (m, 2Н), 6.84 (d, 1 Η), 6.81 (d, 2H), 5.17 (c, 1 Η), 3.96 (dd, 0.5H), 3.81 - 3.43 (m, 9H), 3.37 - 3.30 (m, 1.5H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 2.99 (br s, 2H),
1.15 (t,3H), 0.75 (d,3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 425.5 (m+1).
Пример 31
R1 = 2-инданил; R3 = 2-пиридил (1 Р)-[(38,45)-4-(3-индан-2-илокси-4-метоксифенил)-3-метил-1-(2пиридил)пиролидин-3-ил]-етан-1-ол
Арил бромиден купелуващ метод
135
Към смес от междинно съединение 51 (115 мг, 0.31 ммола) и калиев карбонат (173 мг, 1.2 ммола) в сух диметилформамид (2 мл) при бъркане се прибавя 2-бромопиридин (0.12 мл, 1.2 ммола) чрез спринцовка при стайна температура в атмосфера на азот. Получената смес се нагрява при 90°С 22 часа и се оставя да се охлади до стайна температура. Реакционната смес се разрежда с вода (60 мл) и се екстрахира с етилацетат (3 х 30 мл). Събраните органични екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се причества чрез мигновенна хроматография вълху силикагел (100 % етилацетат) за да се получи съединението от пример 31 (73.4 мг, 53 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 8.18 (ddd, 1 Η), 7.45 (odd, 1 Η), 7.26 - 7.21 (m, 2Η), 7.19 - 7.16 (m, 2Н), 6.92 - 6.88 (m, 2Н), 6.83 (d, 1 Η), 6.54 (ddd, 1 Η), 6.40 (d, 1 Η), 5.17 (c, 1Η), 3.86 - 3.78 (m, 5Н), 3.70 (d, 1 Η), 3.67 (d, 1 Η), 3.38 3.30 (m, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 445.4 (m+1).
Пример 32
R1 = 2-инданил; R3 = 3-пиридил (1 Н)-[(38,48)-4-(3-индан-2-илокси-4-метоксифенил)-3-метил-1-(3пиридил)пиролидин-3-ил]-етан-1-ол
Паладий катализиран купелуващ метод
Към разтвор на междинно съединение 51 (79.3 мг, 0.22 ммола) и натриев трет.-бугоксид (29 мг, 0.31 ммола) в сух толуен (3 мл) се прибавя при бъркане последователно 3-бромопиридин (22.9 мл, 0.24 ммола), трис(дибензилиденацетон)дипаладий(0) (3.9 мг, катализатор) и (R)-(+)1,1’-би-2-нафтол (5.4 мг, катализатор) при стайна температура и в атмосфера на азот. Получената смес се нагрява при 80° С 3 часа, след това се оставя да се охлади до стайна температура. След това реакционната смес се разрежда с етилацетат (40 мл), промива се със солев разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се
136 концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография върху силикагел (40 % етилацетат в хексани) за да даде съединението от пример 32 (72.1 мг, 75 %) 'н ЯМР (400 MHz, CDCIa) δ: 7.98 (d, 1 Η), 7.91 (d, 1H) , 7.24 - 7.15 (m, 4H), 7.11 (dd, 1 Η). 6.90 - 6.82 (m, 4H), 5.15 (c, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 4H), 3.703.62 (m,4H), 3.35-3.11 (m, 5H), 1.24 (d, ЗН), 0.84 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 445.3 (m+1).
Пример 33
R1 = 2-инданил; R3 = 2-пиримидил (1 Н)-[(38,48)-4-(3-индан-2-илокси-4-метоксифенил)-3-метил-1 пиримидин-2-илпиролидин-3-ил]-етан-1-ол
Получава се от междинно съединение 51 чрез арил бромидния купелуващ метод от пример 31.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 8.34 (dd, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.16 (dd, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.82 (c, 1 Η), 6.48 (t, 1H), 5.16 (c, 1 Η), 4.12 - 3.75 (m, 7H), 3.64 (br d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.36 (d 1H), 3.32 (d, 1H), 3.24 (t, 1H),
3.20 (t, 1H), 1.23 (d, 3H), 0.83 (s, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 446.4 (m+1).
Пример 34
R1 = C5H9; R3 = 2-пиридил (1 R)-1 -[(38,48)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метил-1 (2-пиридил)пиролидин-3-ил]-1 -ол
137
Получава се от междинно съединение 68 чрез арил бромидния купелуващ метод от пример 31.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 8.18 (ddd, 1Н), 7.46 (ddd, 1Н), 6.89 6.82 (m, ЗН), 6.54 (ddd, 1 Η), 6.40 (d, 1Н), 4.75 (с, 1Н), 3.92 - 3.65 (m, 8Н), 3.36 (d, 1Н), 1.94 -1.80 (т, 6Н), 1.66 -1.55 (т, 2Н).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 397.4 (m+1).'
Пример 35
R1 = С5Н9; R3 = 3-пиридил (1 R)-1 -[(Зв,48)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метил-1 (3-пиридил)пиролидин-3-ил]-1 -ол
Получава се от междинно съединение 68 чрез паладиево катализирания купелуващ метод от пример 32.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 8.00 (d, 1 Η), 7.93 (d, 1Η), 7.12 (dd, 1 Η), 6.86 - 6.78 (m, 4Η), 4.73 (с, 1Н), 3.85 - 3.59 (m, 8Н), 3.12 (d, 1Н), 1.90 - 1.79 (т, 6Н), 1.60 - 1.54 (т, 2Н), 1.22 (d, ЗН), 0.82 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 397.2 (m+1).
Пример 36
R1 = (4-PhO)-Ph; R3 = СО2СН3
Метил 3-((1 Н)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-[4-метокси-3-(4феноксифенокси)фенил]-3-метилпиролидин-карбоксилат
Криптандов етерифициращ метод
Към суспензия на натриев хидрид (16 мг от 60 %-на дисперсия в минерално масло, 0.40 ммола) в сух анизол (2 мл) се прибавя при
138 бъркане на части междинно съединение 74 (100 мг, 0.32 ммола) в продължение на 5 минути при отделяне на Н2, при стайна температура и в атмосфера на азот. След като се бърка 30 минути се прибавят трис[2-(2метоксиетокси)етил]амин (10 мл, 0.03 ммола), меден (I) хлорид (10 мг, 0.10 ммола) и 4- бромо бифенилов етер и получената смес се нагрява при кипене 20 часа. Анизолът след това се отстранява чрез вакуум дестилация. Остатъкът се разтваря в етилацетат (25 мл) и се филтрува през GF/F филтърна хартия, филтратът се промива с 1N водна HCI (20 мл), суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез радиална хроматография (2 мм силикагелна плака с 1:1 хексани етилацетат) за да се получи съединението от пример 36 като светлокафяво масло (40 мг, 26 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.30 (dd, 2Н), 7.09 6.86 (m, 10Н), 3.88 - 3.49 (m, 11Н), 3.28 (d, 0.5H), 3.19 (d, 0.5H), 1.93 (br s, 0.5H), 1.83 (br s, 0.5H), 1.12 (dd, 3H), 0.71 (br s, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 478.2 (m+1).
Пример 37
R1 = (4-PhO)-Ph; R3 = CO2CH3 друг карбинолен диастереомер Метил 3-((1 S)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-[4-метокси-3-(4феноксифенокси)фенил]-3-метилпиролидин-карбоксилат
Получава се от 1 (З)-карбинол изомерното междинно съединение 75 чрез криптандовия етерифициращ метод от пример 36.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.32 (t, 2Н), 7.07 (dt, 2Н), 7.03 - 6.74 (m, 9Н), 3.91 - 3.55 (m, 9Н), 3.35 - 3.17 (m, 2Н), 2.16 (d, 0.5Н), 1.38 (br s, 0.5H), 1.12 (d, ЗН), 0.85 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 478.2 (m+1).
Пример 38
R1 = (4-Ph)-Ph; R3 = CO2CH3
Метил 3-((1 Н)-1-хидроксиетил)(35,43)-4-[4-метокси-3-(4фенилфенокси)фенил]-3-метилпиролидин-карбоксилат
139
Получава се от междинно съединение 74 чрез криптандовия етерифициращ метод от пример 36.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.55 (d, 2Н), 7.51 (d, 2Н), 7.42 (t, 2Н), 7.31 (t, 1 Η), 7.05 (dt, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 4H), 3.87 - 3.54 (m, 11H), 3.29 (d, 0.5H), 3.19 (d, 0.5H), 1.64 (br s, 0.5H), 1.57 (br s, 0.5H), 1.14 (dd, 3H), 0.74 (s, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 462.2 (m+1).
Пример 39
R1 = (4-Ph)-Ph; R3 = CO2CH3: Друг карбинолен диастереомер
Метил 3-((13)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-[4-метокси-3-(4фенилфенокси)фенил]-3-метилпиролидин-карбоксилат
Получава се от 1 (З)-карбинол изомерното междинно съединение 75 чрез криптандовия етерифициращ метод от пример 36.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.56 (d, 2Н), 7.52 (dt, 2Н), 7.42 (t, 2Н), 7.32 (t, 1 Η), 7.10 - 6.94 (m, 5H), 3.93 - 3.58 (m, 9H), 3.38 3.18 (m, ЗН), 1.13 (d, ЗН), 0.88 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 462.2 (m+1).
Пример 40
R1 = Ph; R3 = CO2CH3
Метил 3-((1 R)- 1-хидроксиетил)(35,45)-4-[4-метокси-3феноксифенил)-3-метиллиролидин-карбоксилат
Получава се от междинно съединение 74 чрез криптандовия етерифициращ метод от пример 36.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.32 - 7.26 (m, ЗН), 7.02 (t, 2Н), 6.94 - 6.88 (m, ЗН), 3.85 - 3.49 (m, 11Н), 3.27 (d, 0.5Н), 3.18 (d, 0.5H), 1.12 (t, ЗН), 0.71 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 386.3 (m+1).
Пример 41
R1 = Ph; R3 = CO2CH3: Друг карбинолен диастереомер
Метил 3-((1 S)- 1-хидроксиетил)(33,48)-4-[4-метокси-3140 феноксифенил)-3-метилпиролидин-карбоксилат
Получава се от 1 (З)-карбинол изомерното междинно съединение 75 чрез криптандовия етерифициращ метод от пример 36.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.29 (t, 2Н), 7.08 6.85 (m, 6Н), 3.87 - 3.52 (m, 9Н), 3.34 - 3.16 (m, ЗН), 1.11 (d, ЗН), 0.85 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 386.3 (m+1);
Пример 42
R1 = 4-флуорофенил; R3 = СО2СН3
Метил 3-((1 R)- 1-хидроксиетил)(38,45)-4-[3-(4-флуорофенокси)-4метоксифенил)-3-метилпиролидин-карбоксилат
Получава се от междинно съединение 74 чрез криптандовия етерифициращ метод от пример 36.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.05 - 6.84 (m, 7Н), 3.89-3.45 (m, 11 Η), 3.28 (d, 0.5H), 3.18 (d, 0.5H), 1.13 (t, 3H), 0.71 (brs, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 404.4 (m+1).
Пример 43
R1 = CH2C3H5; R3 = CO2CH3
Метил 3-((1 R)- 1-хидроксиетил)(33,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-
4-метоксифенил)-3-метилпиролидин-карбоксилат
K2CO3 етерификационен метод
Към смес от междинно съединение 74 (50 мг, 0.16 ммола) и прахообразен калиев карбонат (24.6 мг, 0.18 ммола) в сух диметилформамид (1 мл) се прибавя при бъркате чрез спринцовка бромометилциклопропан (16.5 мкл, 0.17 ммола) при стайна температура в атмосфера на азот. Получената смес се нагрява при 65° С 24 часа и след това се оставя да се охлади до стайна температура. Сместа след това се разрежда с вода (5 мл) и се екстрахира с диетилов етер (3 х 20 мл). Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез радиална хроматография (1 мм силикагелна плака с 30 % етилацетат в
J41 хексани) за да даде съединението от пример 43 като бистро масло (30 мг, 51 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.84 - 6.75 (m, ЗН), 3.94 - 3.54 (m, 13Н), 3.29 (d, 0.5Н), 3.21 (d, 0.5H), 1.72 (brs, 0.5H), 1.65 (br s, 0.5H), 1.30 (c, 1H), 1.13 (t, 3H), 0.73 (s, 3H), 0.61 (c, 2H), 0.34 (c, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 364.3 (m+1):
Пример 44
R1 = CH2C3H5; R3 = CO2CH3 диастереомер
Метил 3-((1 S)-1 -хидроксиетил)(Зв,4в)-4-[3-(циклопропилметокси)-
4-метоксифенил)-3-метилпиролидин-карбоксилат
Получава се от 1 (в)-карбинол изомерното междинно съединение 75 чрез К2СО3 етерификационен метод от пример 43 като се използва бромометилциклопропан.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.84 - 6.75 (m, ЗН), 3.89 - 3.58 (m, 11 Η), 3.33 - 3.20 (m, ЗН), 1.52 (br s, 0.5H), 1.31 (c, 1H), 1.11 (d, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.62 (m, 2H), 0.33 (c, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 364.3 (m+1).
Пример 45
R1 = 2-тиазол; R3 = CO2CH3
Метил 3-((1 R)-1-хидроксиетил)(3S,4S)-4-(4-MeTOKcn-3-(1,3-тиазол-2илокси)фенил)-3-метилпиролидин-карбоксилаТ
Получава се от междинно съединение 74 чрез К2СО3 етерификационен метод от пример 43 като се използва 2-бромотиазол.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.24 - 7.12 (m, ЗН), 6.96 (d, 1J), 6.75 (d, 1 Η), 3.89 - 3.52 (m, 11 Η), 3.29 (d, 0.5H), 3.20 (d, 0.5H), 1.74 (br S, 1H), 1.14 (t, 3H), 0.74 (s, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 393.2 (m+1).
Пример 46
R1 = 2-тиазол; R3 = CO2CH3 диастереомер
Метил 3-((1 S)- 1-хидроксиетил)(38,4в)-4-(4-метокси-3-(1,3-тиазол-2142 илокси)фенил)-3-метилпиролидин-карбоксилат
Получава се от 1 (в)-карбинол изомерното междинно съединение 75 чрез К2СО3 етерификационен метод от пример 43.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.17 (d, 1 Η), 7.16 (d, 1H), 7.11 (dd, 11-1), - 6.97 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.86 - 3.59 (m, 9H), 3.42 - 3.19 (m, 3H), 1.52 (brs, 1H), 1.14 (d, 3H), 0.87 (s, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 393.2 (m+1).
Пример 47
R1 = 2-(1М-метил)бензилидазол; R3 = CO2CH3
Метил 3-((1 R)- 1-хидроксиетил)(38,48)-4-(3-бензимидазол)-2илокси-4-метоксифенил)-3-метилпиролидин-карбоксилат
Получава се от междинно съединение 74 чрез К2СО3 етерификационен метод от пример 43 като се използва 2-χπορο-Νметилбензимидазол.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.50 (d, 1 Η), 7.29 7.10 (m, 5H), 6.95 (d, 1 Η), 3.80 - 3.66 (m, 13H), 3.57 (t, 1H), 3.29 (d, 0.5H),
3.20 (d, 0.5H), 2.04 (br s, 1H), 1.13 (t, 3H), 0.77 (s, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 440.2 (m+1).
Пример 48
R1 = 2-(И-метил)бензилидазол; R3 = CO2CH3 диастереомер Метил 3-((1 S)- 1-хидроксиетил)(33,48)-4-(3-бензимидазол)-2илокси-4-метоксифенил)-3-метилпиролидин-карбоксилат Получава се от 1 (З)-карбинол изомерното междинно съединение 75 чрез К2СО3 етерификационен метод от пример 43 като се използва 2хлоро-1 -метил-1 Н-бензимидазол.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.50 (d, 1 Η), 7.30 7.09 (m, 5H), 6.96 (d, 1 Η), 3.87 - 3.63 (m, 12H), 3.40 - 3.21 (m, ЗН), 1.15 (d, ЗН), 0.91 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 440.2 (m+1).
Пример 49
143
R1 = CH2 CH2 CH2Ph; R3 = CO2CH3
Метил 3-((1 R)- 1-хидроксиетил)(38,48)-4-[4-метокси-3-(3фенилпропокси)фенил]-3-метилпиролидин-карбоксилат
Получава се от междинно съединение 74 чрез К2СО3 етерификационен метод от пример 43 като се използва 3-фенил-пропил хлорид.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.35 - 7.17 (m, 5Н), 6.85 - 6.77 (m, ЗН), 4.02 (dt, 2Н), 3.90 - 3.52 (m, 11 Η), 3.30 (d, 0.5H), 3.21 (d, 0.5H), 2.82 (t, 2H), 2.14 (p, 2H), 1.54 (br s, 0.5H), 1.49 (br s, 0.5H), 1.13 (t, 3H), 0.72 (S, 3H).
Пример 50
R1 = CH2 CH2 CH2Ph; R3 = CO2CH3, Друг карбинолен диастереомер
Метил 3-((1 S)- 1-хидроксиетил)(38,48)-4-[4-метокси-3-(3фенилпропокси)фенил]-3-метилпиролидин-карбоксилат
Получава се от 1 (З)-карбинол изомерното междинно съединение 75 чрез К2СО3 етерификационен метод от пример 43.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.33 - 7.19 (m, 5Н),
6.84 - 6.78 (m, 2Н), 6.72 (br s 1 Η), 4.01 (t, 2H), 3.90 - 3.56 (m, 9H), 3.34 - 3.23 (m, ЗН), 2.82 (t, 2H), 2.15 (p, 2H), 1.11 (d, ЗН), 0.89 (s, ЗН).
Пример 51
R1 = СН2 СН2 СН2 CH2Ph; R3 = СО2СН3
Метил 3-((1 R)- 1-хидроксиетил)(38,43)-4-[4-метокси-3-(4фенилбутокси)фенил]-3-метилпиролидин-карбоксилат Получава се от междинно съединение 74 чрез К2СО3 етерификационен метод от пример 43 като се използва 1-хлоро-4фенилбутан.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.32 - 7.15 (m, 5Н),
6.84 - 6.74 (m, ЗН), 4.00 (t, 2Н), 3.89 - 3.51 (m, 11 Η), 3.30 (d, 0.5H), 3.22 (d, 0.5H), 2.69 (t, 2H), 1.90- 1.79 (m, 4H), 1.41 (dd, 1H), 1.13 (t,3H), 0.73 (s, 3H).
144
Пример 52
R1 = СН2 СН2 СН2 CH2Ph; R3 = СО2СН3 Друг карбинолен диастереомер
Метил 3-((1 S)- 1-хидроксиетил)(38,4в)-4-[4-метокси-3-(4фенилбутокси)фенил]-3-метилпиролидин-карбоксилат
Получава се от междинно съединение 74 · чрез К2СО3 етерификационен метод от пример 43 като се използва 1-хлоро-5фенилпентан.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.32 - 7.16 (m, 5Н),
6.83 - 6.70 (m, ЗН), 3.99 (t, 2Н), 3.90 - 3.58 (m, 9Н), 3.34 - 3.21 (m, ЗН), 2.69 (t, 2Н), 1.90- 1.77 (m, 4Н), 1.45 (br s, 1 Η), 1.12 (d, ЗН), 0.90 (s, ЗН).
LRh/rS (електроспрей, позитивно): Da/e 442.4 (m+1).
Пример 53
R1 = СН2 CH2Ph; R3 = CO2CH3
Метил 3-((1 R)- 1-хидроксиетил)(38,4в)-4-[4-метокси-3-(2фенилетокси)фенил]-3-метилпиролидин-карбоксилат
Получава се от междинно съединение 74 чрез К2СО3 етерификационен метод от пример 43 като се използва 2-фенетил бромид.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.39 - 7.23 (m, 5Н),
6.84 - 6.78 (m, ЗН), 4.20 (t, 2Н), 3.87 - 3.52 (m, 11 Η), 3.30 (d, 0.5H), 3.21 (d, 0.5H), 3.15 (t, 2H), 1.13 (t, 3H), 0.73 (s, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 414.3 (m+1).
Пример 54
R1 = CH2 CH2Ph; R3 = CO2CH3 Друг карбинолен диастереомер
Метил 3-((1 S)- 1-хидроксиетил)(33,4в)-4-[4-метокси-3-(2фенилетокси)фенил]-3-метилпиролидин-карбоксилат
Получава се от 1 (в)-карбинол изомерното междинно съединение 75 чрез К2СО3 етерификационен метод от пример 43.
145 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.34 - 7.24 (m, 5Н),
6.83 (d, 1 Η), 6.79 (dd, 1 Η), 6.73 (Ir s, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.89 - 3.56 (m, 9H), 3.31 - 3.20 (m, 3H), 3.15 (t, 2H), 1.11 (d, 3H), 0.89 (s, 3H).
Пример 55
R1 = C5H9; R3 = СН2-2-пиридил (1 R)-1 -[(38,4в)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метил-1 (2-пиридилметил)пиролидин-3-ил]-1-ол
Редуктивно аминиращ метод
Към разтвор на междинно съединение 68 (32 мг, 0.1 ммола) и пиридин 2-карбоксалдехид (10 мл, 0.1 мкмола) в сух 1,2-дихлороетан (0.3 мл) при бъркане се прибавя натриев триацетоксиборохидрид (30 мг, 0.14 ммола) в атмосфера на азот при стайна температура. След като се бърка 3 часа, към сместа се прибавя наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (0.1 мл) и се бърка 5 минути. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (20 мл), промива се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (20 мл) и със солев разтвор (20 мл), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум за да даде съединението от пример 55 като жълто масло (40.4 мг, 98 %) 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 8.54 (ddd, 1Н), 7.68 (dt, 1Н), 7.43 (d, 1 Η), 7.18 (ddd, 1 Η), 6.79 - 6.73 (m, ЗН), 4.75 (с, 1Н), 3.89 - 3.77 (m, 5Н), 3.69 (q, 1Н), 3.59 (t, 1Н), 3.33 (t, 1Н), 3.16 (d, 1Н), 2.70 (t, 1Н), 2.21 (d, 2Н), 1.92 1.80 (т, 6Н), 1.64 - 1.57 (т, 2Н), 1.14 (d, ЗН), 0.50 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 411.4 (m+1).
146
Пример 56
R1 = С5Н9; R3 = СН2-3-пиридил (1 R)-1 -[(33,43)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метил-1 (3-пиридилметил)пиролидин-3-ил]етан-1-ол
Получава се от междинно съединение 68 чрез редуктивно аминиращ метод от пример 55 като се използва пиридин-3карбоксалдехид.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 8.54 (d, 1 Η), 8.51 (dd, 1 Η), 7.68 (d, 1 Η), 7.26 (dd, 1 Η), 6.78 - 6.71 (m, ЗН), 4.74 (с, 1Н), 3.86 - 3.78 (m, 4Н), 3.68 (q,
1Н), 3.64 (d, 1Н), 3.53 (t, 1Н), 3.22 (t, 1Н), 3.05 (d, 1Н), 2.62 (t, 1Н), 2.14 (d,
1Н), 1.92 - 1.78 (т, 6Н), 1.64 - 1.56 (т, 2Н), 1.12 (d, ЗН), 0.50 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 411.4 (m+1).
Пример 57
R1 = С5Н9; R3 = СН2-4-пиридил (1 R)-1 -[(38,48)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метил-1 (4-пиридилметил)пиролидин-3-ил]-1-ол
Получава се от междинно съединение 68 чрез редуктивно аминиращ метод от пример 55 като се използва пиридин-4карбоксалдехид.
'н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 8.54 (d, 1 Η), 7.27 (d, 2Η), 6.79 - 6.72 (m, ЗН), 4.74 (с, 1Н), 3.86 - 3.74 (m, 4Н), 3.70 (q, 1Н), 3.64 (d, 1Н), 3.55 (t, 1Н), 3.23 (t, 1Н), 3.06 (d, 1Н), 2.64 (t, 1Н), 2.15 (d, 1Н), 1.92 - 1.80 (т, 6Н), 1.65 1.58 (т, 2Н), 1.14 (d, ЗН), 0.52 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 411.4 (m+1).
Пример 58
R1 = С5Н9; R3 = СН2 СН2 CO2CH2Ph
Фенил метил 3-[3-((R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метил-пиролидинил]пропионат
Към разтвор на бензил акрилат (19.4 мг, 0.12 ммола) в сух диметилформамид (0.1 мл) при бъркане се прибавя междинно съединение
147 (12.8 мг, 0.04 ммола) и прахообразен калиев карбонат (26.5 мг, 0.16 ммола) в атмосфера на азот. Получената смес се бърка при 80° С 16 часа. Оставя се да се охлади до стайна температура. След това се разрежда с метиленхлорид (20 мл), промива се с вода, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и със солев разтвор, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът-се пречиства чрез мигновенна хроматография (2:1 етилацатат : хексани върху силикагел) за да се получи съединението от пример 58 (11.7 мг, 60 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.37 - 7.31 (m, 5Н), 6.81 - 6.72 (m, ЗН),
5.14 (q, 2Н), 4.76 (с, 1Н), 3.87 - 3.81 (m, 4Н), 3.65 (q, 1Н), 3.54 (t, 1Н), 3.31 (t, 1Н), 3.15 (d, 1Н), 2.82 (dt, 2Н), 2.62 - 2.54 (т, ЗН), 2.08 (d, 1Н ), 1.91 - 1.81 (т, 6Н), 1.66 - 1.56 (т, 2Н), 1.15 (d, ЗН), 0.48 (s, ЗН).
LRMS (елекгроспрей, позитивно): Da/e 482.3 (т+1).
Пример 59
R1 = С5Н9; R3 = СН2 СН2 СО2Н
3-[3-((Н)-1-хидроксиетил)(38,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метил-пиролидинил]пропионова киселина Получава се от съединението от пример 58 чрез метода на дебензилиране на междинно съединение 31.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.82 - 6.71 (m, ЗН), 4.80 (с, 1Н), 4.06 -
3.15 (m, 11Н), 2.73 (brs, 2Н), 1.91 -1.74 (т, 6Н), 1.63 - 1.53 (т, 2Н), 1.14 (d, ЗН), 0.68 (s, ЗН).
Пример 60
R1 = С5Н9; R3 = СН2 CO2CH2Ph
Фенил метил 3-[3-((Р)-1-хидроксиетил)(35,48)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метил-пиролидинил]ацетат
Получава се от междинно съединение 68 с посредник базата на Hunig купелуващия метод от междинно съединение 74 като се използва бензил бромоацетат.
148 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.41 - 7.32 (m, 5H), 6.82 - 6.73 (m, ЗН), 5.18 (q, 2H), 4.77 (c, 1H), 3.82 (s, ЗН), 3.68 (q. 1H), 3.59 (t, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 3.24 (d, 1H), 2.88 (t, 1 Η), 2.31 (d, 1 Η), 1.93 -1.80 (m, 9H), 1.65 -1.56 (m, 2H), 1.16 (d, ЗН), 0.53 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 468.3 (m+1).
Пример 61
R1 = C5H9; R3 = CH2CO2H
2-[3-((П)-1-хидроксиетил)(Зв,48)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метил-пиролидинил]оцетна киселина Получава се от съединение от пример 60 чрез метода на дебензилиране на междинно съединение 31.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.77 - 6.68 (m, ЗН), 5.56 (br s, 1 Η), 4.77 (c, 1 Η), 3.99 - 3.85 (m, 4H), 3.82 - 3.59 (m, 7H), 2.88 (br s, 1 Η), 1.91 -1.75 (m, 6H), 1.59 -1.51 (m, 2H), 1.11 (d, 3H), 0.67 (s, 3H).
LRMS (електроспрей, негативно): Da/e 376.2 (m-1).
Пример 62
R1 = C5Hg,· R3 = COCH(OAc)Ph
2-[(3R)-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-4-(3-циклопентил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-оксо-1 -фенилетил ацетат
149
Получава се от междинно съединение 68 (104 мг, 0.33 ммола) и хлорид на О-ацетилбадемена киселина (75 мкл, 0.33 ммола) чрез метода на ацелиране от пример 7 за да се получи съединението от пример 62 (149 мг, 100%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCIj) δ: 7.60 - 7.37 (m, 5H), 6.82 - 6.70 (m, ЗН), 6.08 (m, 1 Η), 4.76 (m, 1H), 4.05 - 3.32 (m, 7H), 3.81 (s, ЗН), 2.20 (s, ЗН), 1.95 - 1.53 (br s, 5H), 1.13 и 0.51 (doublets, ЗН, rotomers), 0.79 и 0.41 (singlets, ЗН, rotomers).
Пример 63
R1 = C5H9; R3 = COCH(OH)Ph
-[(3R)-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-хидрокси-2-фенилетан-1-он Получава се от съединението от пример 62 чрез LiOH хидролизния метод на междинно съединение 5 за да се получи съединението от пример 63 като бяло шуплесто нещество (99 мг, 66 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.41 - 7.26 (m, 5H), 6.80 - 6.41 (m, ЗН),
5.16 - 5.07 (m, 1 Η), 4.75 - 4.54 (multiplets, 1H, rotomers and diastereomers), 4.06 - 2.80 (m, 7H), 3.81 and 3.78 (singlets, 3H, rotomers and diastereomers), 1.95 - 1.55 (br m, 5H), 1.15 and 1.02 (doublets, 3H, rotomers), 0.77 and 0.75 and 0.46 and 0.38 (singlets, 3H, rotomers and diastereomers).
150
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 454.5 (m+1).
Пример 64
R' = C5H9; R3 = COCH2OCH2Ph
-[(3R)-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(Зв,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-(фенилметокси)-етан-1-он
Получава се от междинно съединение 68 (176 мг, 0.574 ммола) чрез метода с базата на Hunig на междинно съединение 74 като се използва бензилоксиацетил хлорид (31 мкл, 0.22 ммола, 2 екв.) за да се получи бистро, безцветно масло (79 мг, 29 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.38 - 7.28 (m, 5Н), 6.77 - 6.73 (m, ЗН), 4.73 - 4.71 (m, 1 Η), 4.65 - 4.64 (m, 2H), 4.14 - 3.19 (c, 12H), 2.07 - 1.56 (m, 8H), 1.16 -1.09 (dd, 3H), 0.72 (s, 3H).
Пример 65
R' = C5H9; R3 = COCH2OH
-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(Зв,48)-4-(3-циклопентилокси-4151 метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-хидроксиетан-1-он
Получава се от съединението от пример 64 по метода на дебензилиране от междинно съединение 31 за да се получи бяло твърдо вещество (47 мг, 73 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.82 - 6.76 (m, ЗН),
4.75 - 4.73 (m, 1Н), 4.15 - 3.04 (с, 12Н), 1.92 - 1.61 (m, 9Н), 1.27 - 1.24 (dd, ЗН), 0.76 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 378.2 (m+1).
Пример 66
R1 = С5Н9; R3 = (S)-COCH(OAc)CH3
2-(3-((1 Н)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-(3-циклопентил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-(1 S)-1 -метил-3-оксоетил ацетат
Получава се от междинно съединение 68 (106 мг, 0.330 ммола) по метода на ацетилиране от пример 7 като се използва (S)-(-)-2ацетосипропионил хлорид (84 мкл, 0.66 ммола, 2 екв.) за да се получи бистро, безцветно масло, което не се пречиства по-нататък.
J
Пример 67
R1 = С5Н9; R3 = (S)-COCH(OH)CH3
-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-(3-циклопентил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-(2в)-2~хидроксипропан-1-он
На суровото съединение от пример 65 се премахва защитата чрез метода с LiOH на междинно съединение 5 за да се получи съединението от пример 67 като бяло твърдо вещество (22 мг, 17 % за двата етапа).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.82 - 6.76 (m, ЗН), 4.75 - 4.73 (m, 1 Η), 4.38 - 4.35 (m, 1 Η), 3.88 - 3.55 (c, 9H), 3.39 - 3.25 (dd, 1 Η), 1.92 - 1.58 (m, 9H), 1.41-1.36 (dd, ЗН), 1.18 -1.14 (dd, ЗН), 0.77 - 0.76 (d, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 392.3 (m+1).
Пример 68
R1 = C5H9; R3 = CO(CH2CH2)OAc {(3-((1 R)-1- хидроксиетил) (38,48)-4-(3-циклопентил-окси-4153 метоксифенил)-3-метилпиролидинил]карбонил}-циклопропил ацетат
Междинно съединение 68 (97.6 мг, 0.306 ммола) се ацилира по метода от пример 7 като се използва 2-ацетокси-2-циклопропанетаноил хлорид (99 мг, 0.61 ммола, 2 екв.) за да се получи бистро, безцветно масло (77 мг, 56 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.78 - 6.71 (m, ЗН), 4.72-4.71 (m, 1Н), 3.80-3.36 (с, 10Н), 2.08 (s, ЗН), 1.90 - 1.50 (т, 11Н), 1.16 -1.11 (d, ЗН), 0.96 (brs, 1Н), 1.18-1.14 (dd, ЗН), 0.70 (s, ЗН).
Пример 69
R1 = С5Н9; R3 = СО(СН2СНг)ОН
3-((1 R)-1- хидроксиетил) (38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил хидроциклопропил кетон
Междинно съединение 68 (77 мг) се хидролизира по метода с LiOH на междинно съединение 5 за да се получи съединението от пример 69 като бяло твърдо вещество (34 мг, 44 % за двата етапа).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.80 - 6.75 (m, ЗН), 4.74 - 3.33 (с, 10Н), 2.30 (br s, 1 Η), 1.93 - 1.56 (m, 8H), 1.37 - 0.89 (m, 8H), 0.74-0.72 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 404.4 (m+1).
154
Пример 70
R1 = С5Н9; R3 = СОСН(ОАс)(СНз)СН3
2-(3-((1 Я)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-(3-циклопентил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-1,1-диметил-3-оксоетил ацетат
Междинно съединение 68 (124 мг, 0.389 ммола) се ацилира по метода от пример 7 като се използва (+)-2-ацетокси-2-метилпропионил хлорид (99 мкп, 0.78 ммола, 2 екв.). Полученото масло не се пречиства по-нататък.
Пример 71
R1 = С5Н9; R3 = СОСН(ОН)(СН3)СН3
1-(3-((1 Я)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-(3-циклопентил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-хидрокси-2-метилпропан1-он
155
Суровият продукт от пример 70 се превръща чрез метода на хидролизиране с LiOH на междинно съединение 5 в съединението от пример 71 като бяло твърдо вещество (47 мг, 30 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.79 - 6.75 (m, ЗН),
4.75 (br s, 1 Η), 4.49 (br s, 1H), 3.91 - 3.48 (c, 10H), 1.90 - 1.46 (m, 14H), 1.18 -1.14 (dd, 3H), 0.77- 0.74 (s, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 406.3 (m+1).
Пример 72
R1 = C5H9; R3 = COCO2CH3
Метил 2-[3-((1 Р)-1-хидроксиетил)(38,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метил-пиролидинил]-2-оксоацетат
Междинно съединение 68 (57.5 мг, 0.180 ммола) се превръща по DIEA метода на междинно съединение 32 като се използва метил оксалил хлорид в съединението от пример 72, което представлява бистро, безцветно масло (26.8 мг, 36 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.81 - 6.77 (m, ЗН),
4.75 - 4.74 (m, 1Н), 4.12 - 3.45 (с, 13Н), 1.91 - 1.52 (m, 8Н), 1.18 - 1.13 (dd, ЗН), 0.78-0.75 (S, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 406.4 (m+1).
156
Пример 73
R1 = С5Н9; R3 = СОСО2Н
2-(3-((1 R)-1-XMflpoKCMe™n)(3S,4S)-4-(3-UHKnoneHTMn- окси-4-метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-оксооцетна киселина
Съединението от пример 72 (46.8 мг, 0.116 ммола) се превръща по метода с LiOH от междинно съединение 5 за да се получи съединението от пример 73 като безцветен, прозрачен филм (34 мг, 76 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.82 - 6.76 (m, ЗН), 4.75 - 4.73 (m, 1 Η),
4.43 - 3.49 (c, 10Η), 1.92 - 1.58 (m, 8H), 1.19 - 1.16 (dd, ЗН), 0.78 - 0.76 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, негативно): Da/e 390.2 (m-1).
Пример 74
157
R1 = C5H9; R3 = COCONHj
2-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(35,45)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-оксо-ацетамид Съединението от пример 72 (7.1 мг, 0.014 ммола) се разтваря в тетрахидрофуран (0.5 мл), прибавя се амоняк (0.5 мл) и апаратурата се запечатва и се бърка 2 часа при стайна температура. ТСХ (1:1) етилацетат : хексани) показва цялостно изразходване на изходното вещество. Сместа се разрежда с етилацетат (20 мл) и органичните слоеве се промиват със солев разтвор (2 х 15 мл). Органичният слой се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум за да даде безцветно, прозрачно масло (6.6 мг, 117 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.36 (br s, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 3H), 5.53 (br s, 1H), 4.76 - 4.75 (m, 1H), 4.44 - 3.47 (c, 10H), 1.92 - 1.58 (m, 8H), 1.18 1.17 (d,3H), 0.78-0.74 (d, 3H).
LRMS (електроспрей, негативно): Da/e 389.1 (m-1).
Пример 75
R1 = PhC=CCH2; R3 = COCONH2
2-{ (3S,4S)- 3-((R)-1- хидроксиетил)- 4-(4-метокси-3-(3-фенилпроп-
2-инилокси)-фенил]-3-метилпиролидин-1-ил}-2-оксо-ацетамид
Получава се чрез ацилиране на междинно съединение 73 с метил оксалил хлорид по DIEA метода от междинно съединение 32, отстраняване на трет.-бутилова група по метода от междинно съединение 72, О-алкилиране с междинно съединение 90 по К2СО3
158 етерифициращия метод на пример 43 и амидиране по метода на пример 74.
'н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.28 - 7.42 (m, 5H), 7.08 (sd, 1 Η), 6.83 6.87 (m, 2H), 5.45 (bs, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.42 - 4.48 (2d, 0.5H), 4.26 (t, 0.5H), 3.72 - 4.01 (m, 3.5H), 3.89 (S, 3H), 3.50 - 3.70 (m, 1H), 3.44 (d, 0.5H), 0.96 0.99 (dd, 3H), 0.71 (d, 3H).
Пример 76
R1 =4-CF3PhOCCH2; R3 = COCONH2
2-((3S,4S)- 3-((R)-1 - хидроксиетил)- 4-{4-метокси-3-[3-(4- трифлуорометил-фенил)проп-2-инилокси]-фенил}-3метилпиролидин-1-ил}-2-оксо-ацетамид
Получава се както е описано в пример 75 като се използва междинно съединение 92 като О-алкилиращо средство.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ: 7.50 - 7.61 (m, 4Н), 7.04 (s, 1Н), 6.85 6.91 (m, 2Н), 5.69 (bs, 1 Η), 5.00 (s, 2Η), 4.42 - 4.49 (2d, 0.5Н), 4.26 (t, 0.5Н), 3.69 - 4.07 (m, 5H), 3.90 (s, ЗН), 3.45 - 3.58 (m, 1 Η), 1.04 - 1.07 (dd, ЗН), 0.73 (d, ЗН).
159
Пример 77
R1 =4-FPhO CH2CH2CH2; R3 = COCONH2
2- [(38,48)-4-{3-[3-(4-флуорофенокси)пропокси]-4-метоксифенил}-
3- ((R)-1 -хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1 -ил}-2-оксо-ацетамид
Получава се както е описано в пример 75, като се използва 1-(3хлорофенокси)-4-флуоробензен като алкилиращо средство.
1Н ЯМР данни δ; 6.93 - 6.99 (m, 2Н), 6.82 - 6.88 (m, 5Н), 5.44 (s, 1Н), 4.40 (dd, 0.5Н), 4.14 - 4.22 (m, 5Н), 3.83 (s, ЗН), 3.69 - 4.04 (m, 5Н), 3.56 (d, 0.5Н), 2.28 (quint, 2H), 1.16 (dd, ЗН), 0.75 (d, ЗН).
Пример 78
R1 = СН2С3Н5; R3 = COCONH2
2-[(38,4в)-4-3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-3- ((R)-1 -хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1 -ил]-2-оксо-ацетамид
Получава се както е описано в пример 75 като се използва циклопропилметил бромид като алкилиращо средство.
160 1Н ЯМР данни δ; 6.80 - 6.81 (m, ЗН), 5.50 (bs, 1 Η), 4.40 (2d, 0.5Н), 4.23 (t, 0.5H), 3.68 - 4.05 (m, 7H), 3.84 (s, 3H), 1.40 (t, 1H), 1.17 (sd, 3H), 0.76 (d, 3H), 0.61 - 0.67 (m, 2H), 0.33 - 0.38 (m, 2H).
Пример 79
R1 = 2-инданил; R3 = COCON H2
2-{ (3S,4S)- 3-((R)-1 - хидроксиетил)- 4-(3-(индан-2-илокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидин-1-ил}-2-оксо-ацетамид
Получава се както е описано в пример 75 при използване на 2бромоиндан за алкилиращо средство.
1Н ЯМР данни δ: 7.16-7.24 (m, 4Н), 6.84 - 6.87 (m, ЗН), 5.51 (s, 1Н),
5.17 - 5.20 (m, 1 Η), 4.42 - 4.5 (2d, 0.5Н), 4.24 (t, 0.5H), 3.60 - 4.06 (m, 6H), 3.81 (S, 3H), 3.20 - 3.40 (m, 4H), 1.20 (sd, 3H), 0.78 (d, 3H).
Пример 80
R1 = C5H9; R3 = COCONHCH3
2-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,4в)-4-(3-циклопентил-окси-
161
4-метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-Н-метил-2-оксоацетамид
Съединението от пример 72 (17.3 мг, 0.0427 ммола) се разтваря в тетрахидрофуран (0.8 мл). Прибавят се метиламин (40 % във вода, 0.5 мл) и апаратурата се запечатва и се бърка 1 час при стайна температура. ТСХ (3:1 етилацетат : хексани) показва цялостно изконсумиране на изходното вещество. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (20 мл) и органичните слоеве се промиват със солев разтвор (2 х 15 мл). Органичният слой се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум за да даде безцветно, прозрачно масло (16.9 мг, 97 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.59 (br s, 1 Η), 6.80 - 6.79 (m, ЗН), 4.75 4.73 (m, 1H), 4.47 - 3.46 (c, 10H), 2.89 - 2.87 (dd, ЗН), 1.91 - 1.57 (m, 8H), 1.18-1.16 (dd, 3H), 0.76 - 0.73 (d, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 405.1 (m+1).
Пример 81
R1 = C5H9; R3 = СОСО-пиперидин [3-((1 Р)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-(3-циклопентил-окси-
4-метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-пиперидилетан-1,2-дион
Съединението от пример 72 (25.4 мг, 0.0626 ммола) се разтваря в тетрахидрофуран (0.8 мл). Прибавят се пиперидин (213 мкп, 2.15 ммола, 34 екв.) и апаратурата се запечатва и се бърка 12 час при 53° С. ТСХ шш
162 (100 % етилацетат) показва образуването на малко количество продукт. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (20 мл), органичният слой се промива с 2N HCI (2 х 15 мл), 1 N NaOH (15 мл) и солев разтвор (2x15 мл). Органичният слой се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум за да даде бистро, безцветно масло (1.2 мг. 4 %).
'н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.82 - 6.76 (m, ЗН), 4.75(m, 1 Η), - 4.01 3.27 (C, 14Η), 1.89 -1.59 (m, 14H), 1.18-1.13 (dd, ЗН), 0.78-0.74 (d, ЗН).
Пример 82
R1 = C5H9; R3 = COCONHC5H9;
2-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(33,48)-4-(3-цикпопентил-окси-
4-метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-И-циклопентил-2оксоацетамид
Съединението от пример 72 (20.9 мг, 0.0515 ммола) се разтваря в тетрахидрофуран (0.8 мл). Прибавят се циклопентиламин (211 мкл, 2.12 ммола, 41 екв.) и реакционната смес се бърка при стайна температура 42 часа. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (20 мл), органичният слой се промива с 2N HCI (2 х 15 мл), 1 N NaOH (15 мл) и със солев разтвор (2x15 мл). Органичният слой се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Полученото масло се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (100 % етилацетат) за да даде бистро, безцветно масло (14.0 мг, 59 %).
163 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.57 - 7.53 (br s, 1H), 6.8 - 6.78 (m, ЗН), 4.76 - 4.73 (br s, 1H), 4.48 - 3.44 (c, 9H), 2.04 - 1.48 (m, 18H), 1.18 - 1.16 (d, 3H), 0.77 - 0.73 (d, 3H).
LRMS (електроспрей, негативно): Da/e 457.2 (m-1).
Пример 83
R1 = C5H9; R3 = COCONHCH2Ph;
2-(3-((1 П)-1-хидроксиетил)(Зв,48)-4-(3-циклопентил-окси-
4-метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-оксо-М-бензилацетамид
Съединението от пример 83 се получава по метода от пример 82 като се използва бензиламин за да даде бистро, безцветно масло (9.4 мг, 47%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.96 - 7.92 (br s, 1 Η), 7.36 - 7.25 (m, ЗН), 4.75 (br s, 1H), 4.49 - 4.47 (d, 2H), 4.28 - 3.46 (c, 9H), 1.93 -1.61 (m, 8H), 1.19 -1.16 (dd, 3H), 0.78-0.74 (d,3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 481.4 (m+1).
164
Пример 84
R1 = CSH9, R3 = (R)-COCH(C4H9)NHCO2CH2Ph;
N-{(1 R)-2-[3-((1 R)-1- хидроксиетил) (3S,4S)-4-(3-LiHKnoneHTHnoKCH-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-1-бутил-2оксоетил}(фенилметокси)карбоксамид
Междинно съединение 68 (39.5 мг, 0.129 ммола) се превръща по метода на DIEA от меуждинно съединение 32 за да даде бистро, безцветно масло (59.0 мг, 80 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.36 - 7.26 (m, 5Н), 6.82 - 6.71 (m, ЗН), 5.71 - 5.68 (dd, 1 Η), 5.12 - 5.06 (m, 2H), 4.73 (m, 1 Η), 4.49 - 4.47 (m, 1 Η), 4.12 - 2.58 (c, 8H), 2.03 - 1.25 (m, 16H), 1.16 - 1.14 (dd, ЗН), 0.92 - 0.84 (m, ЗН), 0.73 - 0.72 (d, ЗН).
165
Пример 85
R1 = С5Н9; R3 = (R)-COCH(NH2)C4H9;
(2R)-1-[3-((1 R)-1- хидроксиетил)(Зв,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-аминохексан-1-он;
Съединението от пример 84 (59 мг, 0.10 ммола) се превръща по метода на дебензилиране от междинно съединение 31 за да даде съединението от пример 85 като бял прах (43 мг, 95 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.90 - 6.83 (m, ЗН), 3.85 - 3.30 (с, 10Н), 2.00 - 1.37 (m, 14Н), 1.14 -1.11 (dd, ЗН), 1.10 - 0.92 (dt, ЗН), 0.77 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 433.5 (m+1).
166
Пример 86
R' = С5Н9; R3 = (R)-COCH(i-Pr)NHCO2CH2Ph;
N-{(1 R)-2-[3-((1 R)-1- хидроксиетил)(38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-1 -(метилетил)-2оксоетил}(фенилметокси)карбоксамид
Междинно съединение 68 (43.7 мг, 0.143 ммола) се ацилира по метода с база на Hunig от междинно съединение 74 при използване на ZD-Val-OSu (54.6 мг, 0.15 ммола, 1.1 екв.) за да даде бистро, безцветно масло (38.9 мг, 49 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.36 - 7.33 (m, 5Н),
6.80 - 6.71 (m, ЗН), 5.62 - 5.59 (d, 1Н), 5.10 - 5.06 (m, 2Н), 5.84 - 5.72 (т, 1Н), 4.12 - 2.68 (с, 10Н), 2.03 - 1.52 (т, 9Н), 1.18-1.14 (dd, ЗН), 1.04 - 0.92 (т, 7Н), 0.73-0.70 (d, ЗН).
Пример 87
R1 = С5Н9; R3 = (R)-COCH(n3O-nponnn)NH2;
(2R)-1 -(3-((1 R)-1 - хидроксиетил) (33,4в)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-амино-3метил бутан-1-он
Съединението от пример 86 (38.9 мг, 0.070 ммола) се превръща по метода на дебензилиране от междинно съединение 31 в съединението от пример 87 като прозрачно твърдо вещество (26 мг, 88 %).
167 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.42 - 6.33 (m, ЗН), 4.36 (m, 1 Η), 3.62 -
2.80 (c, 10H), 2.81 -2.68 (m, 1H), 1.42- 1.08 (m, 9H), 0.78-0.65 (m, 9H), 0.24 (s, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 419.5 (m+1).
Пример 88
R1 = C5H9; R3 = (8)-СОСН(ОАс)С6Нп;
2-(3-((1 R)-1- хидроксиетил)(38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-(1 S)-1 -циклохексил-2оксоетил ацетат
Междинно съединение 68 (41.2 мг, 0.129 ммола) се ацилира по метода с базата на Hunig от междинно съединение 74 като се използва хлорид на (3)-(+)-ацетоксихексахидробадемена киселина (625 мкл, 0.4121 М в метиленхлорид, 2 екв.) за да се получи съединението от пример 88 като бистро, безцветно масло (40.5 мг, 63 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.78 - 6.77 (m, ЗН), 4.84 - 4.72 (m, 2Н), 4.12 - 3.11 (m, 9Н), 2.10 (d, ЗН), 2.02 - 1.68 (m, 15Н), 1.38 -0.99 (m, 10Н), 0.81 - 0.74 (d, ЗН).
168
Пример 89
R1 = С6Н9; R3 = (S)-COCH(OH)C6H„;
1-(3-((1 R)-1- хидроксиетил)(35,4в)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-(25)-2-циклохексил-2ί хидроксиетан-1-он
I Съединението от пример 88 (40.5 мг, 0.0807 ммола) се превръща | чрез метода на хидролиза с LiOH от междинно съединение 5 в съединението от пример 89, което представлява бистро, безцветно масло (26.9 мг, 72 %) 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.80 - 6.78 (m, ЗН), 4.73 (m, 1Н), 4.14-4.06 (m, 1 Η), 3.83-2.99 (с, 9Н), 1.91 -1.36 (m, 17Н), 1.35 j -1.11 (m, 7Н), 0.79 -0.78 (d, ЗН).
j LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 460.3 (m+1).
$
169
Пример 90
R1 = С5Н9; R3 = (R)-COCH(OAc)C6H„;
1-[3-((1 R)-1- хидроксиетил)(38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-(2П)-2-циклохексил-2ацетоксиетан-1 -он
Междинно съединение 68 (43.1 мг, 0.135 ммола) се превръща по метода с базата на Hunig от междинно съединение 74 при използване на хлорида на (Р)-(-)-ацетоксихексахидробадемена киселина (368 мкл, 0.734 М в метиленхлорид, 2 екв.) за да се получи бистро, безцветно масло (59.9 мг, 88 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.84 - 6.64 (m, ЗН), 4.78 - 4.76 (m, 2Н), 4.12 - 2.65 (с, 9Н), 2.11 (d, ЗН), 2.10 - 1.51 (m, 15Н), 1.38 - 0.98 (т, 10Н), 0.73 - 0.65 (d, ЗН).
170
Пример 91
R1 = С5Н9; R3 = (R)-COCH(OH)C6H,t;
(2R)-1-[3-((1 R)-1- хидроксиетилХЗЗДЗН^З-циклопентилокси^метоксифенил^З-метилпиролидинилЗ-З-циклохексил-гхидроксиетан-1 -он
Съединението от пример 90 (59.9 мг, 0.119 ммола) се превръща чрез метода на хидролиза с LiOH на междинно съединение 5 за да даде бистър, безцветен филм (46.6 мг, 84 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.85 - 6.74 (пл, ЗН), 4.79 - 4.72 (m, 1Н), 4.13- 4.07 (т, 1Н), 3.87 - 3.01 (с, 9Н), 1.96 - 1.34 (т, 17Н), 1.34 - 1.08 (т, 7Н), 0.78 - 0.77 (d, ЗН).
LRMS (елекгроспрей, позитивно): Da/e 460.4 (т+1).
171
Пример 92
R1 = CSH9; R3 = (S)-COCH(C4H9)NHCO2CH2Ph;
N-{2-[3-((1 R)-1- хидроксиетил)(38,4в)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-(1 S)1-бутил-2оксоетил}(фенилметокси)карбоксамид
Междинно съединение 68 (40.6 мг, 0.125 ммола) се превръща чрез базата на Hunig по метода от междинно съединение 74 при използване на Z-L-Nle-ONp (53 мг, 0.15 ммола, 1.1 екв.) в съединението от пример 92, представляващо бистро, безцветно масло (50.4 мг, 71 %) 1Н ЯМР (400 MHz, CDC(3, смес от ротомери) δ: 7.36 - 7.25 (m, 5Н),
6.80 - 6.75 (m, ЗН), 5.74 - 5.72 (dd, 1 Η), 5.10 - 5.06 (m, 2H), 4.74 - 4.53 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.13 - 3.35 (c, 8H), 1.95 - 1.24 (m, 16H), 1.14 -1.13 (d, ЗН), 0.93-0.87 (m, ЗН), 0.74 (s, ЗН).
Пример 93
R1 = C5H9; R3 = (S)-COCH(C4H9)NH2;
1-(3-((1 R)-1- хидроксиетил)(38,4в)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-(2в)-2-аминохексан-1-он
Съединението от пример 92 (50.4 мг, 0.0889 ммола) се подлага на метод на дебензилиране от междинно съединение 31 за да се получи съединението от пример 93 като бяло твърдо вещество (31.7 мг, 82 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.89 - 6.74 (m, ЗН), 4.83 - 4.75 (m, 1Н), 4.40 - 3.32 (с, 10Н), 1.99 - 1.68 (m, 14Н), 1.14 - 1.12 (т, ЗН), 1.04 - 0.95 (d, ЗН), 0.91 - 0.88 (d, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 433.5 (m+1).
Пример 94
R1 = С5Н9; R3 = (R)-COCH(OAc)(CH2)3CH3;
(1 R)-2-[3-((1 R)-1- хидроксиетил)(38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-1 -бутил-2-оксоетил ацетат Получава се от междинно съединение 68 чрез купелуващия метод с базата на Hunig от междинно съединение 74 при използване на (1 R)-1(хлорокарбонил)пентил ацетат.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.81 (m, 2Н), 6.79 6.69 (m, ЗН), 5.10 - 5.02 (m, 1Н), 4.79 - 4.73 (m, 1Н), 4.14 - 3.18 (с, 9Н), 2.14
173 (d, ЗН), 1.94 - 1.76 (m, 8H), 1.53 - 1.34 (m, 4H), 1.20 (dd, 2H), 0.96 - 0.86 (m, ЗН), 0.74 (d, ЗН).
Пример 95
R1 = С5Н9; R3 = (R)-COCH(OH)(CH2)3CH3;
(2R)-2-[3-((1 R)-1- хидроксиетил)(Зв,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-хидроксихексан-1-он Съединението от пример 94 (5 мг, 0.011 ммола) се хидролизира с LiOH за да се получи съединението от пример 95 (2.5 мг, 55 %) като прозрачен филм.
1Н ЯМР (метанол^, 400 ΜΗζ) δ: 6.91 - 6.80 (m, ЗН), 4.34 - 4.28 (m, 1 Η), 4.04 - 3.35 (c, 9Η), 1.90 - 1.77 (m, 8H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.55 - 1.23 (m, 4H), 1.12 (d, ЗН), 0.97 - 0.87 (m, ЗН), 0.74 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 434.2 (m+1).
Пример 96
R1 = C5H9; R3 = (S)-COCH(NHCBZ)CH2Ph;
N-{2-[3-((1 R)-1- хидроксиетил)(Зв,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-(1 S)-2-okco-1 бензилетил}(фенилметокси)карбоксамид
Получава се от междинно съединение 68 чрез метода на ацилиране с базата на Hunig от междинно съединение 74 при използване на р-нитрофенилестер на М-СВ2-(в)-фенилаланин.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.41 - 7.26 (m, 10Н), 6.78 - 6.42 (m, ЗН), 5.78 - 5.74 (m, 1 Η), 5.14 - 5.05 (m, 2Η), 4.76 - 4.70 (m, 2Н), 3.81 (s, ЗН), 3.75 - 2.66 (с, 10Н), 1.94 - 1.80 (m, 6Н), 1.65 - 1.57 (m, 2Н), 1.08 - 0.99 (dd, ЗН), 0.64 and 0.33 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 601.2 (m+1).
Пример 97
R1 = С5Н9; R3 = (S)-COCH(NH2)CH2Ph;
1-[3-«1 R)-1- хидроксиетил)(38,45)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-(28)-2-амино-3174 фенилпропан-1-он
Получава се от съединението от пример 96 чрез метода на дебензилиране от междинно съединение 31.
1Н ЯМР (метанол-ф, 400 ΜΗζ) δ: 7.47 - 7.31 (m, 5Н), 6.88 - 6.47 (m, ЗН), 4.78 - 4.76 (m, 1 Η), 4.48 - 4.44 (m, 1 Η), 3.80 - 3.06 (c, 13Η), 1.88 - 1.80 (m, 6H), 1.67 - 1.64 (m, 2H), 1.02 (d, ЗН), 0.75 and 0.34 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 467.5 (m+1).
Пример 98
R1 = C5H9; R3 = (R)-COCH(NHCBZ)CH2Ph;
N-{(1 R)-2-[3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-оксо-1бензилетил}(фенилметокси)карбоксамид
Получава се от междинно съединение 68 чрез метода на ацилиране с базата на Hunig от междинно съединение 74 при използване на р-нитрофенилов естер на М-СВ2-(8)-фенилаланин.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.41 - 7.19 (m, 10Н), 6.77 - 6.46 (m, ЗН), 5.70 (d, 1 Η), 5.14 - 5.04 (m, 2Η), 4.76 - 4.69 (m, 2Н), 3.82 (s, ЗН), 3.93 - 2.99 (с, 6Н), 2.53 (d, 1Н), 1.93 - 1.81 (m, 6Н), 1.62 - 1.56 (т, 2Н), 1.06 (dd, ЗН), 0.67 and 0.28 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 602.3 (m+1).
Пример 99
R' = CSH9; R3 = (R)-COCH(NH2)CH2Ph;
(2R)-1 -(3-((1 R)-1 - хидроксиетил)(38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]- 2-амино-Зфенилпропан-1-он
Получава се от съединението от пример 98 чрез метода на дебензилиране от междинно съединение 31.
1Н ЯМР (метанол<14, 400 MHz, смес от ротомери) δ: 7.42 - 7.26 (m, 5Н), 6.88 - 6.65 (m, ЗН), 4.80 - 4.78 (m, 1 Η), 4.42 - 4.39 (m, 1 Η), 3.89 - 2.42
175 (с, 13Н), 1.89 - 1.79 (m, 6Н), 1.64 - 1.62 (m, 2H), 0.99 (dd, ЗН), 0.69 and 0.21 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 467.0 (m+1).
Пример 100
R1 = CH2C3H5; R3 = (S)-COCH(OAc)C4H9
2-{(3S,4S)- 3-((1 R)-1- хидроксиетил)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил }-2-оксо-1 -пропилетил ацетат Междинно съединение 67 (46 мг, 0.15 ммола) се превръща по метода с базата на Hunig съгласно междинно съединение 74 и при използване на (+)-2-ацетоксипропионил хлорид (29 мг, 0.165 ммола) в съединението от пример 100 (36 мг, 54 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.86 - 6.69 (m, ЗН), 5.30 - 5.02 (m, 1 Η), 4.17 - 4.00 (m, 1Η), 3.82 (s, ЗН), 3.82 - 3.18 (m, 5Н), 3.08 and 2.97 (singlets, 2H, rotomers), 2.13 and 2.11 (singlets, 2H, rotomers), 1.95 - 1.23 (m, 5H), 1.20 - 1.14 (m, 2H), 1.00 - 0.92 (m, 3H), 0.76 and 0.72 (doublets, 2H, rotomers), 0.62 (m, 2H), 0.36 (m, 2H).
176
Пример 101
R1 = СН2С3Н5; R3 = (S)-COCH(OH)C4H9
1-{(3S,4S)- 3-((1 R)-1- хидроксиетил)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-хидроксипентан-1-он Съединението от пример 100 (36 мг, 80 мкмола) се подлага на LiOH хидролизния метод от междинно съединение 5 за да се получи съединението от пример 101 като прозрачен филм (30 мг, 90 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.85 - 6.73 (m, ЗН), 4.23 (m, 1 Η), 4.07 2.98 (m, 6Η), 3.83 (s, ЗН), 1.71 -1.23 (m, 5Н), 1.16 (m, ЗН), 0.96 (m, ЗН), 0.77 (s, ЗН), 0.62 (m, 2Н), 0.37 (m, 2Н).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 406.5 (m+1).
Пример 102
177
R' = CH2C3H5; R3 = (S)-COC(CH3)OCH2Ph
1-{(3S,4S)- 3-((1 R)-1- хидроксиетил)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}- (2S)-2(фенилметокси)пропан-1-он
Междинно съединение 67 (46 мг, 0.15 ммола) се превръща чрез метода с базата на Hunig на междинно съединение 74 и при използване на (2в)-2-(фенилметокси)пропаноил хлорид (59 мг, 0.3 ммола) в съединението от пример 102 (54 мг, 77 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.40 - 7.25 (m, 5Н), 6.82 - 6.77 (m, 2Н), 6.72 (s, 1Н), 4.63 (dd, 1 Η), 4.49 (dd, 1 Η), 4.22 (m, 1 Η), 3.98 - 3.38 (m, 8Η), 3.82 (s, ЗН), 3.07 and 2.96 (singlets, 1H, rotomers), 1.43 (m, ЗН), 1.31 (m, 1H), 1.17 and 1.10 (doublets, 3H, rotomers), 0.72 and 0.70 (singlets, 3H, rotomers), 0.62 (m, 2H), 0.37 (m, 2H).
Пример 103
R1 = CH2C3H5; R3 = (S)-COC(CH3)OH
1-{(3S,4S)- 3-((1 R)-1- хидроксиетил)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}- (2в)-2-(хидрокси)пропан-1 он
Получава се от съединението от пример 102 (54 мг, 0.12 ммола) чрез дебензилиращия метод от междинно съединение 31 за да се получи съединението от пример 103 като прозрачно масло (45 мг, 100 %).
178 'н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.84 - 6.73 (m, ЗН), 4.44 (m, 1 Η), 4.06 3.16 (m, 8H), 3.82 (s, ЗН), 2.99 (d, 1H), 1.38 (m, ЗН, rotomers), 1.30 (m, 1H), 1.18 (m, 3H, rotomers), 0.78 and 0.76 (singlets, 2H, rotomers), 0.62 (m, 2H), 0.36 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 378.7 (m+1).
Пример 104
R1 = CH2C3H5; R3 = (R)-COCH(t-Bu)NHCO2t-Bu
N-((1 R)-2-{(3S,4S)-3-((1 В)-1-хидроксиетил)-4-[3-(циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-1-(трет.-бутил)-2оксоетил)(трет.-бутокси)карбоксамид
Междинно съединение 67 (46 мг, 0.15 ммола) се превръща чрез метода на EDCI купелуване от пример 27 при използване на Boc-D-tбутилглицин (35 мг, 0.15 ммола) за да се получи съединението от пример 104 като бяло шуплесто вещество (62 мг, 80 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.85 - 6.79 (m, 2Н), 6.72 - 6.64 (m, 1 Η), 4.36 - 4.00 (m, ЗН, rotomers), 3.83 (s, ЗН), 3.79 (d, 2H), 3.67 - 3.12 (m, 4H, rotomers), 1.44 and 1.41 (singlets, 9H, rotomers), 1.32 (m, 1H) 1.22 -1.16 (m, 3H), 1.06 and 1.01 (singlets, 9H, rotomers), 1.02 (m, 3H), 0.73 and 0.63 (singlets, 3H, rotomers), 0.61 (m, 2H), 0.36 (m, 2H).
179
Пример 105
R1 = СН2С3Н5; R3 = (R)-COCH(t-Bu)NH2 (2R)-1-{(3S,4S)-3-((1 И)-1-хидроксиетил)-4-[3-(циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-амино-3,3диметилбуган-1 -он
Към разтвор на съединението от пример 104 (62 мг, 0.12 ммола) в метиленхлорид (1.5 мл) при стайна температура и бъркане в колба със запушалка се прибавя трифлуороцетна киселина (77 мкл, 1 ммола). След като се бърка една нощ, реакционната смес се концентрира под вакуум за да даде суровия продукт, който изглежда да съдържа трифлуороцетатен естер като онечистване. Суровият продукт се разтворя в 3:2 тетрахидрофуран : вода (1.5 мл) при стайна температура в запушена колба при бъркане се прибавя LiOH монохидрат (42 мг, 1 ммола). След 1 час сместа се разпределя между етилацетат (15 мл) и вода (15 мл). Органичният слой се изолира, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум за да даде съединението от пример 105 като бяло шуплесто вещество (35 мг, 70 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.85 - 6.82 (m, 2H), 6.78 - 6.73 (m, 1 Η), 4.01 - 3.30 (m, 9H), 3.83 (s, ЗН), 1.18 and 1.12 (doublets, ЗН, rotomers), 1.06 and 1.02 (singlets, 3H, rotomers), 0.78 and 0.68 (singlets, 3H, rotomers), 0.63 (m, 2H), 0.37 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 419.4 (m+1).
180
Пример 106
R1 = Н; R3 = (R)-COCH(CH2OCH2Ph)NHCO2t-Bu
N-{2-[(3S,4S)- 3- ((1 В)-1-хидроксиетил)-4-(3-хидрокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил] (1 R)-2-okco-1 [(фенилметокси)метил]етил}(трет.-бугокси)карбоксамид
Към разтвор на N-Вос-О-бензил-О-серин (2.95 г, 10 ммола) в тетрахидрофуран (50 мл) при -78° С в атмосфера на азот се прибавя при бъркане N-метил морфолин (3.3 мл, 30 ммола) последвано от изобутил хлороформиат (1.3 мл, 10 ммола). След като се бърка 30 минути чрез канюла се прибавя разтвор/суспензия на междинно съединение 70 (2.51 г, 10 ммола) в тетрахидрофуран (50 мл). Реакционната смес се бърка 2 часа при -78° С след това се затопля до 0° С за два часа. Реакционната смес се частично концентрира чрез ротационно изпаряване до приблизително 25 мл и се разпределя между етилацетат (250 мл) и 2 N HCI (250 мл). Органичният слой се промива с 2N HCI (2 х 250 мл), с наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 х 250 мл) и с наситен разтвор на натриев хлорид (1х 250 мл). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум за да даде съединението от пример 106 като жълто масло (4.2 г, 79 %).
181 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.36 - 7.21 (m, 5H), 6.81 - 6.63 (m, 2H), 5.81 (br s, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.00 - 3.40 (m, 83.83H), 3.84 and 3.82 (singlets, 3H, rotomers), 1.43 and 1.41 (singlets, 9H, rotomers), 1.13 and 1.06 (doublets, 3H, rotomers), 0.95 (m, 1H), 0.73 and 0.045 (singlets, 3H, rotomers).
Пример 107
R' = CH2C3H5; R3 = (R)-COCH(CH2OCH2Ph)NHCO2t-Bu
N-(2-{(3S,4S)- 3- ((1 Р)-1-хидроксиетил)-4-[3-(циклопропилметокси)4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}(1 S)-2-okco-1 [(фенилметокси)метил]етил}(трет.-бутокси)карбоксамид
Към разтвор на съединението от пример 106 (4.2 г, 7.9 ммола) в диметилформамид (24 мл) при стайна температура и бъркане, под атмосфера на азот се прибавя прахообразен калиев карбонат (5.45 г, 39.5 ммола) последвано от бромометилциклопропан (1.53 мл, 15.8 ммола). Суспензията се затопля до 65° С за 4 часа, след това се прибавя още бромометилциклопропан (1.53 мл, 15.8 ммола). Реакционната смес се бърка още 16 часа при 65° С, след това се охлажда до стайна температура и се разпределя между етилацетат (500 мл) и вода (500 мл). Органичният слой се промива с вода (3 х 500 мл) и с наситен разтвор на натриев хлорид (1 х 500 мл), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се
182 и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се разпределя на две партиди и се хроматографира върху Biotage 40М колона с 1/1 етилацетат/хексан за да даде след събиране на фракциите и концентриране под вакуум съединението от пример 107 (2.11 г, 46 %). Идентифицира се с висок Rf диалкилиран продукт като главно онечистване.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.36 - 7.22 (m, 5Н), 6.81 - 6.71 (m, 2Н), 5.42 (m, 1 Η), 4.73 (m, 1 Η), 4.51 (m, 2Η), 4.04 - 3.44 (m, 10Н), 3.83 and 3.81 (singlets, ЗН, rotomers), 1.42 and 1.43 (singlets, 9H, rotomers), 1.32 (m, 1H), 1.16 and 1.06 (doublets, 3H, rotomers), 0.76 and 0.45 (singlets, 3H, rotomers), 0,62 (m, 2H), 0.37 (m, 2H).
N
HO'
Пример 108
R1 = CH2C3H5; R3 = (R)-COCH(CH2OH)NHCO2t-Bu
N-(2-{(3S,4S)- 3- ((1 И)-1-хидроксиетил)-4-[3-(циклопропилметокси)4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}(1 R)-1 -(хидроксиметил)-2оксоетил) (трет.-бутокси)карбоксамид
Съединението от пример 107 се подлага на метода на дебензилиране от междинно съединение 31 за да се получи съединението от пример 108 като бяло шуплесто вещество (1.75 г, 100 %)
183 1H ЯМР (400 MHz, CDCI3/CD3OD) δ: 6.83 - 6.71 (m, ЗН), 5.70 (br d, 1 Η), 4.55 (m, 1 Η), 4.09 - 3.38 (m, 10H), 3.83 (s, ЗН), 1.44 (s, 9H), 1.33 (m, 1H), 1.18 (m, 3H), 0.73 (d, 3H), 0.62 (m, 2H), 0.37 (m, 2H).
Пример 109
R1 = CH2C3H5; R3 = (R)-COCH(CH2OH)NH2
1-{(3S,4S)- ((1 Р)-1-хидроксиетил)-4-[3-(циклопропилметокси)4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}(2Н)-2-амино-3хидроксипропан-1 -он хидрохлорид
Към разтвор на съединението от пример 108 (1.75 г, 3.6 ммола) в диоксан (16 мл) при бъркане и стайна температура под сушилна тръбичка се прибавя 4N HCI в диоксан (16 мл). Бистрият разтвор се бърка 4 часа след това се концентрира под вакуум за да даде съединението от пример 109 като светлокафяво шуплесто вещество (1.5 г, 97 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.85 - 6.76 (m, ЗН)„ 4.36 (m, 1Н), 4.13 3.31 (m, 10Н), 3.84 (s, ЗН), 1.29 (m, 1H), 1.17 and 1.12 (doublets, ЗН, rotomers), 1.77 and 1.75 (singlets, 3H, rotomers), 0.62 (m, 2H), 0.36 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 393.4 (m+1).
184
Пример 110
R1 = СН2С3Н5; R3 = (S)-COCH(OAc)C6H„
2-{3- ((IFO-1-хидроксиетил) (Зв,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-
4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}(1 S)-1 -циклохексил-2оксоетил ацетат
Междинно съединение 67 (91 мг, 0.6 ммола) се купелува с базата на Hunig по метода на междинно съединение 74 като се използва (S)-(+)хлорид на ацетоксихексахидробадемената киселина (100 мкл, 4.98 М в метиленхлорид, 1.7 екв) за да даде съединението от пример 110 като безцветно, прозрачно масло (89 мг, 61 %).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 488.6 (m+1).
185
Пример 111
R’ = СН2С3Н5; R3 = (S)-COCH(OH)C6H„
1-{3- ((1Р)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}(28)-2-циклохексил-2хидроксиетан-1-он
Съединението от пример 110 се подлага на метода-на хидролиза с LiOH от междинно съединение 5 за да даде съединението от пример 111 като бистър, безцветнен филм (44 мг, 54 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.80 - 6.78 (m, ЗН), 3.88 - 3.52 (с, 10Н), 3.34 - 3.26 (dd, 1Н), 2.98 (d, 1 Η), 2.12 (br s, 1H), 1.77 - 1.10 (c, 16H), 0.75 0.73 (d, 3H), 0.62 - 0.59 (m, 2H), 0.34 - 0.31 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 446.6 (m+1).
Пример 112
R1 = CH2C3H5; R3 = (R)-COCH(OAc)C6H11 (1 R)-2-{3-((1 И)-1-хидроксиетил) (33,48)-4-[3-(циклопропилметокси)4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-1-цикпохексил-2оксоетил ацетат
Междинно съединение 67 (76 мг, 0.25 ммола) се купелува с базата на Hunig по метода на междинно съединение 74 като се използва (R)-(-)хлорид на ацетоксихексахидробадемената киселина (100 мкл, 4.16 М в
186 метиленхлорид, 1.7 екв) за да даде съединението от пример 112 като безцветно, прозрачно масло (75 мг, 62 %).
LRMS (елекгроспрей, позитивно): Da/e 488.7 (m+1).
Пример 113
R1 = СН2С3Н5; R3 = (RJ-COCHfOHJCsH,, (2R)-1-{3- ((1И)-1-хидроксиетил) (35,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-циклохексил-2хидроксиетан-1 -он
Съединението от пример 112 се подлага на метода на хидролиза с LiOH от междинно съединение 5 за да даде съединението от пример 113 като прозрачен, безцветнен филм (35 мг, 51 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.81 - 6.73 (m, ЗН), 3.85 - 3.59 (с, 11Н), 2.99 - 2.98 (d, 1 Η), 2.03 -1.15 (с, 17Н), 0.73 (s, ЗН), 0.64 - 0.60 (m, 2Н), 0.35 0.32 (m, 2Н).
LRMS (елекгроспрей, позитивно): Da/e 446.5 (m+1).
187
R' = CH2C3H5: R3 = (R)-COCH(C4H9)NHCO2CH2Ph;
N-((1 R)-2-{3-((1 R)-1- хидроксиетил)(38,4$)-4-[3циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-1бугил-2-оксоетил)(фенилметокси)карбоксамид
Междинно съединение 67 (41 мг, 0.013 ммола) се превръща чрез базата на Hunig по метода от междинно съединение 74 при използване на Z-D-Nle-ONp (57 мг, 0.15 ммола, 1.1 екв.) в съединението от пример 114, представляващо бистро, безцветно масло (29.9 мг, 40 %)
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 553.6 (m+1).
Пример 115
188
R1 = CH2C3H5; R3 = (R)-COCH(C4H9)NH2;
(2R)-1-{3- ((1 R)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-аминохексан-1он
Съединението от пример 114 (29.9 мг, 0.054 ммола) се подлага на метод на дебензилиране от междинно съединение 31 за да се получи съединението от пример 115 като бял прах (18.8 мг, 83 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.83 - 6.62 (m, ЗН), 4.17 - 4.08 (m, 2Н), 3.85 - 3.61 (с, 9Н), 3.32 - 3.29 (t, 1Н), 3.13 - 3.11 (d, 1Н), 2.04 - 1.78 (т, ЗН), 1.52 -1.21 (с, 10Н), 0.92 - 0.88 (t, ЗН), 0.62 - 0.58 (т, 5Н), 0.34 - 0.30 (т, 2Н).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 419.4 (m+1).
Пример 116
R1 = СН2С3Н5; R3 = (R)-COCH(i-Pr)NHCO2CH2Ph;
N-((1 R)-2-{3-((1 R)-1- хидроксиетил) (3S,4S)-4-[3(циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-1(метилетил)-2-оксоетил)(фенилметокси)карбоксамид
Междинно съединение 67 (41 мг, 0.013 ммола) се превръща чрез базата на Hunig по метода от междинно съединение 74 при използване на Z-D-Val-OSu (52.2 мг, 0.15 ммола, 1.1 екв.) в съединението от пример 116, представляващо бистро, безцветно масло (64.8 мг, 89 %)
189 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.35 - 7.32 (m, 5H), 6.81 - 6.69 (m, ЗН),
5.65 - 5.61 (t, ЗН), 5.28 - 5.01 (m, 2H), 4.34 - 2.78 (m, 10H), 2.08 - 1.98 (m, 1 Η),
1.31 - 0.91 (c, 8Η), 0.71 - 0.68 (d, ЗН), 0.64 - 0.59 (m, 2Н), 0.38 - 0.31 (m, 2Н).
Пример 117
R1 = СН2С3Н5; R3 = (R)-COCH(i-Pr)NH2;
(2R)-1-{3- ((1 R)-1 -хидроксиетил) (33,4в)-4-[3-(циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-амино-3метилбутан-1-он
Съединението от пример 116 (64.8 мг, 0.120 ммола) се подлага на метод на дебензилиране от междинно съединение 31 за да се получи съединението от пример 117 като прозрачно твърдо вещество (38.9 мг, 80 %) 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.77 - 6.59 (m, ЗН), 4.41 (s, 1Н), 4.23 - 4.12 (m, 2Н), 3.85 - 3.60 (с, 9Н), 3.24 (s, 1Н), 3.15 - 3.13 (d, 1Н), 2.40 (br s, 1Н), 1.29 - 1/14 (т, 11Н), 0.62 - 0.58 (т, 5Н), 0.33 - 0.29 (т, 2Н).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 405.5 (m+1).
190
Пример 118
R1 = Н; R3 = (R)-COCH2SAc
1-[3-((1Н)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-[3-хидрокси-4-метоксифенил)-
3-метилпиролидинил]-2-ацетилтиоетан-1-он
Междинно съединение 70 (173 мг, 0.694 ммола) се разтваря в диоксан (2 мл) и се прибавя 1 М разтвор на калиев карбонат на капки. Прибавя се киселинния хлорид на ацетоксимеркаптооцетната киселина (100 мкл, 13.9 М в диоксан; 2 екв.) и разтворът се бърка енергично 1 час. Разтворът се разрежда с етилацетат (30 мл), органичният слой се промива с 1 М разтвор на калиев карбонат (20 мл) и след това със солев разтвор (20 мл). Органичният слой се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Полученото масло се хроматографира върху колона със силикагел (1:1 етилацетат : хексани) за да даде безцветно, бистро масло (34 мг, 13 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.85 - 6.82 (m, ЗН), 3.92 - 3.98 (с, 12Н), 2.39 (s, ЗН), 1.15 -1.11 (t, ЗН), 0.75 - 0.73 (d, ЗН).
О
S
Ас
191
Пример 119
R1 = СН2С3Н5; R3 = COCH2SAc
1-{3- ((1 R)-1-хидроксиетил) (Зв,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-
4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-ацетилтиоетан-1-он
Към колба съдържаща безводен калиев карбонат (52 мг, 9.37 ммола, 4.0 екв.) в атмосфера на азот се прибавя разтвор на съединението от пример 118 (34 мг, 0.093 ммола, 1 екв.) в безводен диметилформамид (1 мл). Чрез спринцовка към сместа се прибавя циклопропилметил бромид (40 мкл, 0.37 ммола, 4.0 екв.). Суспензията се бърка при 65° С една нощ. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се разрежда с вода (50 мл). Водният разтвор се екстрахира с етилацетат (3 х 30 мл) и събраните органични слоеве се промиват със солев разтвор (50 мл) след което се сушат над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Полученото масло се пречиства чрез препаративна ТСХ (100 % етилацетат) за да се получи бистро, безцветно масло (13.9 мг, 36 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.10 - 6.75 (m, ЗН), 3.91 - 3.32 (с, 11Н), 2.64 - 2.61 (m, 2Н), 2.38 - 2.30 (d, ЗН), 1.82 - 1.50 (br s, 2Н), 1.38 - 1.04 (т, 2Н), 0.75 (s, ЗН), 0.58 - 0.55 (т, 2Н), 0.27 - 0.23 (т, 2Н).
Пример 120
R1 = СН2С3Н6; R3 = COCH2SH
1-{3- ((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,4в)-4-[3-(циклопропилметокси)4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-сулфанилетан-1-он
192
Съединението от пример 119 (13.9 мг, 0.0329 ммола) се подлага на метода на хидролизиране с LiOH от междинно съединение 5 за да се получи бистро, безцветно масло (7.2 мт, 58 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.86 - 6.75 (m, ЗН),
3.83 - 3.11 (с, 13Н), 2.60 - 2.56 (d, 2Н), 1.39 - 0.85 (m, 4Н), 0.76 - 0.74 (т, ЗН), 0.58 - 0.565 (т, 2Н), 0.35 - 0.24 (т, 2Н).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 380.5 (m+1).
Пример 121
R1 = СН2С3Н5; R3 = CO CH2NHCO2CH2Ph;
N-(2-{3-((1 R)-1- хидроксиетил)(35,48)-4-[3-(циклопропилметокси)4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-оксоетил) (фенилметокси)карбоксамйд“
Междинно съединение 67 се превръща чрез базата на Hunig по метода от междинно съединение 74 при използване на N-CBZ-глицин рнитрофенилов естер за да даде съединението от пример 121.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.42 - 7.28 (m, 5Н),
6.83 - 6.75 (m, ЗН), 5.87 - 5.80 (m, 1 Η), 5.13 (s, 2H), 4.08 - 3.15 (c, 13H), 1.39 1.24 (m, 1H), 1.14 (t, 3H), 0.73 (d, 3H), 0.66 - 0.59 (m, 2H), 0.39 - 0.31 (m, 2H).
193
он
Пример 122
R' = CH2C3H5; R3 = COCH2NH2
1-{3- ((1Я)-1-хидроксиетил) (38,43)-4-[3-(циклопропилметокси)4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-аминоетан-1-он
Съединението от пример 121 се подлага на метода на дебензилиране от междинно съединение 31 за да се получи съединението от пример 122.
1Н ЯМР (400 MHz, метанол-с14, смес от ротомери) δ: 6.94 - 6.84 (m, ЗН), 4.01 - 3.27 (с, 13Н), 1.29 - 1.18 (т, ЗН), 0.79 - 0.73 (т, ЗН), 0.62 - 0.55 (т, 2Н), 0.35-0.29 (т, 2Н).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 363.2 (m+1).
Пример 123
R' = СН2С3Н5; R3 = COCH2NHSO2CH3
1-{3- ((1Р)-1-хидроксиетил) (33,43)-4-[3-(циклопропилметокси)4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2194 [(метилсулфонил)амино]етан-1 -он
При ацилиране на съединението от пример 122 чрез базата на Hunig по купелуващия метод от междинно съединение 74 и при използване на метан-сулфонил хлорид се получава съединението от пример 123.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.86 - 6.75 (m, ЗН), 5.48 - 5.42 (m, 1 Η), 4.00 - 3.57 (с, 11 Η), 3.46 and 3.15 (d and d, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.67 (dd, 1H), 1.36 - 1.24 (m, 1H), 1.16 (t, 3H), 0.76 (d, 3H), 0.66 - 0.60 (m, 2H), 0.39-0.32 (m,2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 441.3 (m+1).
ОН
Пример 124
R1 = CH2C3H5; R3 = COCH2NHSO2CF3
1-{3- ((1 R)-1-хидроксиетил) (38,43)-4-[3-(циклопропилметокси)4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2{[(трифлуорометил)сулфонил]амино}етан-1-он
Съединението от пример 124 се получава от съединението от пример 122 чрез купелуващия метод с базата на Hunig съгласно междинно съединение 74 при използване на трифлуорометансулфонил хлорид.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.86 - 6.77 (m, ЗН), 4.11 - 3.10 (с, 13Н), 1.15 (t, ЗН), 0.76 (d, ЗН), 0.66 - 0.60 (m, 2Н), 0.40 - 0.32 (т, 2Н).
195
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 495.3 (m+1).
Пример 125
R1 = CH2C3H5; R3 = COCH2NMe2
1-{3- ((1 R)-1-хидроксиетил) (38,4в)-4-[3-(циклопропилметокси)4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-диметиламино)-етан-1-он Купелуваща реакция с EDCI в твърда фаза
Реакционен съд, снабден с пропелерна бъркалка, се зарежда с EDC смола (164 мг, 0.082 ммола, 0.5 ммола/г), NMP (2 мл) и Ν,Νдиметилглицин (20 мг, 0.143 ммола). Получената смес се оставя да се бърка при стайна температура един час. След това се прибавя междинно съединение 67 и сместа се бърка при стайна температура 20 часа и след това се филтрува. Смолата се промива няколкократно с ΝΜΡ. Промивките и филтрата се събират и се подлагат на отдестилиране на разтворителя под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез Biotage (12S патрон , 5 % метанол/метиленхлорид/0.1 % амоняк) за да се получат 8 мг (25 %) прозрачен филм.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.87 - 6.72 (m, ЗН), 4.07 - 2.97 (с, 13Н), 2.35 (d, 6Н), 1.35 - 1.25 (т, 1Н), 1,17 (t, ЗН), 0.74 and 0.32 (т, 2Н).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 391.5 (m+1).
196
Пример 126
R1 = СН2С3Н5; R3 = (S)- COCH(Me)NHCO2CH2Ph
N-(2-{3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(1 S)-1 -метил-2оксоетил)(фенилметокси)-карбоксамид
При ацилиране на междинно съединение 67 по метода на купелуваща реакция с EDCI в твърда фаза съгласно пример 125 с Z-AlaONp се получава съединението от пример 126.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.38 - 7.26 (m, 5Н),
6.84 - 6.74 (m, ЗН), 5.86 (dd, 1Н), 5.14 - 5.08 (m, 2Н), 4.56 (quintet, 1 Η), 3.87 3.32 (с, 11Н), 1.43 - 1.34 (dd, ЗН), 1.33 - 1.24 (m, 1 Η), 1.13 (d, ЗН), 0.74 (s, ЗН), 0.66 - 0.59 (m, 2Н), 0.37 - 0.32 (m, 2Н).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 511.7 (m+1).
акМмМ
I е
I
I
197
Пример 127
R' = CH2C3H5; R3 = (S)-COCH(Me)NH2
-{3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,4в)-4-[3-(циклопропилметокси)4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(28)-2-аминопропан-1-он Съединението от пример 126 се подлага на метода от междинно съединение 31 за да се получи съединението от пример 127.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 8.44 - 8.16 (br s, 2Н), 6.82 - 6.56 (m, ЗН), 4.53 - 3.02 (с, 12Н), 1.43 - 1.34 (dd, ЗН), 1.33 - 1.24 (m, 1 Η), 1.13 (d, ЗН), 0.74 (s, ЗН), 0.66 - 0.59 (m, 2H), 0.37 - 0.32 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 377.3 (m+1).
Пример 128
R1 = CH2C3H5; R3 = (R)-COCH(Me)NHCO2CH2Ph
198
N-((R)-2-{3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(Зв,48)-4-[3(циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-1метил-2-оксоетил)(фенилметокси)-карбоксамид
Получава се при ацилиране на междинно съединение 67 с Z-AlaOSu по метода съгласно пример 7 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.40 - 7.28 (m, 5Н),
6.85 - 6.74 (m, ЗН), 5.80 (t, 1 Η), 5.10 (d, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 1 Η), 3.99 - 3.12 (c, 11 Η), 1.40 - 1.24 (m, 4H), 1.14 (d, ЗН), 0.73 (s, ЗН), 0.66 - 0.59 (m, 2H), 0.38 0.31 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 511.6 (m+1).
Пример 129
R1 = CH2C3H5; R3 = (R)-COCH(Me)NH2 (2R)-1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-аминопропан-1-он Съединението от пример 128 се подлага на дебензилиране по метода от междинно съединение 31.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 8.60 - 8.27 (br m, ЗН), 6.87 - 6.58 (m, ЗН), 4.75 - 3.10 (с, 12Н), 1.74 - 1.59 (пл, ЗН), 1.33 - 1.05 (m, 4Н), 0.66 - 0.55 (т, 5Н), 0.35 - 0.27 (т, 2Н).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 377.2 (m+1).
199
Пример 130
R' = СН2С3Н5; R3 = (S)-COCH(i-Pr)NHCO2CH2Ph;
N-(2-{3-((1 R)-1- хидроксиетил) (3S,4S)-4-[3(циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}(1 S)-1 -(метилетил)-2-оксоетил)(фенилметокси)карбоксамид Получава се от междинно съединение 67 чрез метода на ацилиране от пример 7 като се използва Z-Val-ONp.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.42 - 7.27 (m, 5Н),
6.84 - 6.75 (m, ЗН), 5.63 (dd, 1 Η), 5.15 - 5.02 (m, 2H), 4.40 - 4.07 (dm, 1 Η), 3.87 - 3.33 (c, 12H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 1H), 1.14 (t, 3H), 1.04 0.90 (m, 6H), 0.73 (s, 3H), 0.66 - 0.59 (m, 2H), 0.38 - 0.31 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 539.5 (m+1).
Пример 131
200
R1 = CH2C3H5; R3 = (S)-COCH(i-Pr)NH2
1-{3-((1 R)-1- хидроксиетилХЗЗДЗН-ЩциклопропилметоксиИметоксифенил^-З-метилпиролидинилНЗЗ^З-амино-З-метилбутанНон
Получава се от съединението от пример 130 чрез метода на дебензилиран от междинно съединение 31.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 8.37 (br s, ЗН), 6.82 - 6.63 (m, ЗН), 4.24 - 3.53 (с, 11Н), 3.19 (d, 1Н), 2.45 - 2.32 (m, 2Н), 1.34 -1.04 (т, 10), 0,64 (s, ЗН), 0.63 - 0.56 (т, 2Н), 0.36 - 0.29 (т, 2Н).
LRMS (елекгроспрей, позитивно): Da/e 405.4 (т+1).
Пример 132
R1 = СН2С3Н5; R3 = (S)-COCH(CH2CH(CH3)CH3)NHCO2CH2Ph
N-(2-{3-((1 R)-1 - хидроксиетил)(33,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-оксоетил) (фенилметокси) карбоксамид
Получава се от междинно съединение 67 чрез метода за ацилиране с базата на Hunig от междинно съединение 74 при използване на Z-Leu-ONp.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.43 - 7.26 (m, 5Н),
6.84 - 6.75 (m, ЗН), 5.61 (dd, 1Н), 5.16 - 5.04 (m, 2Н), 4.63 - 4.55 (m, 1 Η), 3.90
201
- 3.34 (с, 12Н), 1.80 - 1.68 (m, 1 Η), 1.64 - 1.40 (m, 2Η), 1.36 - 1.24 (m, 1 Η),
1.14 (d, ЗН), 1.05 - 0.92 (m, 6H), 0.74 (d, ЗН), 0.65 - 0.59 (m, 2H), 0.37 - 0.32 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 553.7 (m+1).
Пример 133
R1 = CH2C3H5; R3 = (S)-COCH(CH2CH(CH3)CH3)NH2
-{3-((1 R)-1- хидроксиетил)(ЗБ,43)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(25)-2-амино-4-метилпентан1-он
Получава се от съединението от пример 132 чрез метода на дебензилиране от междинно съединение 31.
1Н ЯМР (400 MHz, метанол^д, смес от ротомери) δ: 6.96 - 6.86 (m, ЗН), 4.33 - 4.28 (m, 1Н), 4.03 - 3.28 (с, 11Н), 1.87 - 1.65 (т, ЗН), 1.29 - 1.18 (т, 1Н), 1.14 - 0.96 (т, 9Н), 0.76 (d, ЗН), 0.61 - 0.55 (т, 2Н), 0.36 - 0.29 (т, 2Н).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 419.5 (m+1).
202
Пример 134
R1 = СН2С3Н6; R3 = (R)-COCH(CH2CH(CH3)CH3)NHCO2CH2Ph
N-((1 R)-2-{3-((1 Н)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-1-(2метилпропил)-2-оксоетил) (фенилметокси) карбоксамид
Получава се от междинно съединение 67 чрез метода за ацилиране с базата на Hunig от междинно съединение 74 при използване на Z-D-Leu-ONp.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.40 - 7.28 (m, 5Н),
6.85 - 6.70 (m, ЗН), 5.57 (dd, 1 Η), 5.14 - 5.04 (m, 2H), 4.58 - 4.49 (m, 1 Η), 4.11
-3.19 (c, 11H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.60 - 1.22 (m, 3H), 1.15 (dd, 3H), 1.030.85 (m, 6H), 0.72 (d, 3H), 0.65 - 0.57 (m, 2H), 0.38 - 0.30 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 553.7 (m+1).
203
Пример 135
R1 = СН2С3Н5; R3 = (R)-COCH(CH2CH(CH3)CH3)NH2 (2R)-1 -{3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-амино-4-метилпентан-1он
Съединението от пример 134 се подлага на дебензилиране по метода от междинно съединение 31.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.97 - 6.91 (m, 2Н), 6.88 - 6.83 (m, 1 Η), 4.29 - 3.25 (с, 11Н), 1.85 - 1.59 (m, ЗН), 1.30 - 1.19 (m, 1 Η), 1.10 (dd, ЗН), 1.06 - 0.93 (m, 6Н), 0.77 (dd, ЗН), 0.62 - 0.55 (m, 2Н), 0.36 -0.29 (m, 2Н).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 419.5 (m+1).
204
Пример 136
R1 = СН2С3Н5; R3 =COCH(C4H9)NHCO2CH2Ph;
N-(2-{3-((1 R)-1- хидроксиетил)(Зв,48)-4-[3циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(1 S)1-бутил-2-оксоетил)(фенилметокси)карбоксамид
Получава се от междинно съединение 67 чрез ацилиране по метода от пример 7 при използване на Z-NLeu-ONp.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.40 - 7.25 (m, 5Н),
6.85 - 6.75 (m, ЗН), 5.69 (dd, 1 Η), 5.14 - 5.05 (m, 2H), 4.56 - 4.50 (m, 1 Η), 3.87 - 3.34 (c, 11 Η), 1.80 - 1.54 (m, 2H), 1.43 - 1.24 (m, 5H), 1.14 (m, ЗН), 0.96 0.85 (m, ЗН), 0.74 (s, ЗН), 0.65 - 0.61 (m, 2H), 0.37 - 0.32 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 553.8 (m+1).
Пример 137
R1 = CH2C3H5; R3 =COCH(C4H9)NH2
1-{3-((1 R)-1- хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(28)-2-аминохексан-1-он Получава се от съединението от пример 136 чрез метода за дебензилиране от междинно съединение 31.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.93 - 6.85 (m, ЗН),
4.33 - 4.25 (m, 1 Η), 4.02 - 3.47 (с, 11 Η), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.51 - 1.35 (m,
4H), 1.30-1.19 (m, 1H), 1.11 (dd, ЗН), 1.03 - 0.93 (m, ЗН), 0.77 (d, ЗН), 0.620.56 (m,2H), 0.35-0.30 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 419.5 (m+1).
205
Пример 138
R1 = СН2С3Н5; R3 =COCH(C6H11)NH2CO2CH2Ph;
N-((1 R)-2-{3-((1 Н)-1-хидроксиетил)(38,45)-4-[3-(циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(1 R)циклохексил-2-оксоетил) (фенилметокси) карбоксамид EDCI/HOBT купелуващ метод
Реакционен съд, снабден с пропелерна бъркалка, се зарежда с Nкарбоксибензил-О-циклохексилглицин (23.8 мг, 0.0819 ммола), сух метиленхлорид (350 мкл), EDCI (15.7 мг, 0.0819 ммола) и хидроксибензотриазол (НОВТ) (12.5 мг, 0.019 ммола). Тази смес се оставя да се бърка при стайна температура 1 час и наведнаж се прибавя междинно съединение 67 (25 мг, 0.019 ммола). След като се бърка при стайна температура 48 часа, реакционната смес се разрежда с метиленхлорид (5 мл), промива се с 1 N HCI (2 х 20 мл), с наситен разтвор на натриев бикарбонат (1 х 20 мл), суши се над натриев сулфат и се концентрира до 27 мг (57 %) за да се получи бяло шуплесто вещество.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.39 - 7.29 (m, 5Н),
6.86 - 6.78 (m, 2Н), 6.75 - 6.68 (m, 1 Η), 5.54 (dd, 1 Η), 4.37 - 3.25 (c, 12H), 1.81 -1.56 (m, 5H), 1.36 - 0.95 (m, 10H), 0.71 (d, 3H), 0.66 - 0.59 (m, 2H), 0.39 -0.31 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 580.2 (m+1).
Пример 139
206
R1 = CH2C3HS; R3 = (S)-COCH(C6H„)NH2 (2R)-1 -{3- ((1 R)-1 -хидроксиетил)(33,43)-4-[3-(цикпопропилметокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-амино-2циклохексилетан-1-он
Получава се от съединението от пример 138 чрез метода на дебензилиране от междинно съединение 31.
1Н ЯМР (400 MHz, метанол-04, смес от ротомери) δ: 6.95 - 6.78 (m, ЗН), 4.10 - 3.20 (с, 12Н), 1.96 - 1.62 (m, 5Н), 1.39 - 1.02 (т, 10Н), 0.75 (d, ЗН), 0.62 - 0.51 (т, 2Н), 0.35 - 0.23 (т, 2Н).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 445.5 (m+1).
Пример 140
R1 = СН2С3Н5; R3 =(S)-COCH(t-Bu)NHCO2CH2Ph;
N-((1 R)-2-{3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(1 S)циклохексил-2-оксоетил) (фенилметокси) карбоксамид
Получава се от междинно съединение 67 чрез метода на EDCI/HOBT купелуване от пример 138 като се използва Nкарбоксибензил-Е-трет.-бутилглицин.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.39 - 7.29 (m, 5Н),
6.84 - 6.76 (m, ЗН), 5.59 - 5.53 (m, 1Н), 5.14 - 5.02 (m, 2Н), 4.34 (dd, 1 Η), 3.87
- 3.33 (с, 10H), 1.34 - 1.24 (m, 1 Η), 1.14 (dd, ЗН), 0.74 (dd, ЗН), 0.66 - 0.59 (m,
2H), 0.39 - 0.31 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 554.2 (m+1).
207
Пример 141
1-{3-((1 R)-1-хидроксиетил) (3S,4в)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(28)-2-амино-3,3диметилбуган-1-он
Получава се от съединението от пример 140 чрез метода на дебензилиране от междинно съединение 31.
1Н ЯМР (400 MHz, метанол-04, смес от ротомери) δ: 6.98 - 6.86 (m, ЗН), 4.16 - 3.33 (с, 12Н), 1.29 - 1.20 (т, 1Н), 1.15 - 0.97 (т, 12Н), 0.75 (d, ЗН), 0.62 - 0.56 (т, 2Н), 0.36 - 0.30 (т, 2Н).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 419.5 (m+1).
Пример 142
1-{(3R)-3-((1 R)-1-xnflpoKcneTHn)(3S,4S)-4-[3-(TpeT.-6yroKcn)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-(фенил-метокси) етан-1 -он Междинно съединение 73 (775 мг, 2.53 ммола) се купелува с бензилоксиацетил хлорид (497 мкл, 3.16 ммола) по метода с базата на i
208
Hunig от междинно съединение 74 за да даде съединението от пример 142 като кафяво шуплесто вещество (978 мг, 85 %).
'н ЯМР (400 MHz, CDCy δ: 7.41 - 7.30 (m, 5H), 6.90 (m, 2H), 6.81 (d, 1 Η), 4.64 (dd, 2H), 4.15 (dd, 2H), 3.95 (dd, 1 Η), 3.80 (s, ЗН), 3.62 (dd,1 Η), 3.57 (m, 2H), 3.44 (d, 1H), 3.21 (d, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.16 and 1.11 (two doublets, 3H, rotomers), 0.73 (d, 3H, rotomers).
Пример 143
R' = H; R3 =COCH2OCH2Ph;
-[(3R)-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-4-(3-хидрокси-4-метоксифенил)-3метилпиролидинил]-2-(фенилметокси) етан-1 -он
Към разтвор на съединението от пример 142 (750 мг, 1.65 ммола) в метиленхлорид (6.8 мл) при 0° С и бъркане и под сушилна тръбичка, се прибавя трифлуороцетна киселина (763 мкп, 9.9 ммола). Охлаждането се отстранява и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура след което се бърка 3.5 часа. Сместа се концентрира чрез ротационно изпаряване за да се отстрани излишъка от трифлуороцетна киселина, след това се разрежда с метиленхлорид (30 мл) и се промива с 10 % натриев бикарбонат (2 х 30 мл). Органичните слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум за да дадат съединението от пример 143. Мигновенна хроматография с етилацетат дава след събиране на фракциите и концентрирането им под вакуум съединението от пример 143 като бяло шуплесто вещество (650 мг, 98 %).
209 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.42 (m, 5Η), 6.83 - 6.70 (m, ЗН), 4.64 (s, 2Н), 4.16 (s, 2Н), 3.93 (dd, 1Н), 3.85 (s, ЗН), 3.78 (d, 1 Η), 3.74 (dd, 2Η), 3.67 3.52 (m, 4Н), 3.44 (d, 1Н), 3.20 (d, 1Н), 1.16 and 1.11 (two doublets, ЗН, rotomers), 0.73 (s, 3H).
Пример 144
R1 = CH2C(CH3)(CH2CH2); R3 =COCH2OCH2Ph;
2-бензилокси-1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-(38,4в)-4-[4метоксифенил)-3-(1-метилциклопропилметокси)фенил]-3метилпиролидин-1-ил) етанон
Метод на Mitsunobu в твърда фаза
Към разтвор на съединението от пример 143 (40 мг, 0.1 ммола) в тетрахидрофуран (1.5 мл) при бъркане и стайна температура в коничен реакционен съд със запушалка се прибавя PS-трифенилфосфин (1.65 ммола/г, 182 мг, 0.3 ммола). След като реакционната смес се бърка бавно 5 минути, за да се позволи на гела да набъбне, се прибавя 1метилциклопропанметанол (29 мкп, 0.3 ммола) и реакционната смес се охлажда до 0° С. След това към суспензията се прибавя DIAC (59 мкл, 0.3 ммола) и реакционната смес се загрява до 65° С. След като се бърка бавно една нощ, сместа се охлажда до стайна температура и се филтрува през полистиренова фрита с тетрахидрофуран (30 мл). Филтратът се концентрира под вакуум. След мигновенно хроматографиране на колона 15 мм х 6“ с 1/1/0.1 етилацетат/ хексан/ метанол и съдържащите продукта фракции се събират и концентрират
210 под вакуум, се получава съединението от пример 144 като жълто масло (40 мг, 86 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.42 -7.25 (m, 5Н), 6.83 - 6.77 (m, ЗН),
4.63 (s, 2Н), 4.15 (dd, 2Н), 3.96 - 3.20 (m, 6Н rotomers), 3.81 (s, ЗН), 1.74 (m, 1H), 1.24 (s, ЗН), 1.17 and 1.10 (doublets, ЗН, rotomers), 0.72 (d, 3H, rotomers), 0.53 (m, 2H), 0.41 (m, 2H).
Пример 145
R1 = CH2C(CH3)(CH2CH2); R3 =COCH2OH;
1-((ЗН)-3-((1И)-1-хидроксиетил)- 4-{4- метокси-3[(метилциклопропил)-метокси]фенил}-3-метилпиролидин-1 -ил) -2хидроксиетан-1-он
Суровият продукт от пример 144 (40 мг, 0.086 ммола) се подлага на дебензилиране съгласно метода от междинно съединение 31 за да се получи съединението от пример 145 като бистро масло (32.5 мг, 100 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3/CD3OD) δ: 6.87 - 6.79 (m, ЗН), 3.97 - 3.18 (m, 7Н rotomers), 3.83 (s, ЗН), 1.23 (s, ЗН), 1.14 and 1.11 (doublets, ЗН, rotomers), 0.77 (s, 3H), 0.56 (m, 2H), 0.42 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 378.2 (m+1).
211
Пример 146
R1 = СН2СН2С3Н5; R3 =COCH2OCH2Ph;
2-бензилокси-1-[(38,48)-4-[3-(2-циклопропилетокси)-4метоксифенил]-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1 -ил]етанон
Съединението от пример 143 се подлага на метода от пример 144 като се използва 2-циклопропилетанол (26 мг, 0.3 ммола) за да се получи съединението от пример 146 (41 мг, 88 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.41 -7.25 (m, 5H), 6.82 - 6.74 (m, ЗН),
4.63 (s, 2H), 4.15 (dd, 2H), 4.04 (dd, 2H), 3.98 - 3.20 (m, 5H rotomers), 3.81 (s, ЗН), 1.82 and 1.79 (m, 1H, rotomers), 1.72 (dd, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 1H), 1.18 and 1.12 (d, 3H, rotomers), 0.82 (m, 1H), 0.74 (s, 3H), 0.46 (m, 2H), 0.12 (m, 2H).
Пример 147
R' = CH2CH2C3H5; R3 =COCH2OH;
1-{(3R)-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)- 4-[3-(2-циклопропилетокси)-4212 метоксифенил]-3-метилпиролидин-1-ил} -2-хидроксиетан-1 -он
Съединението от пример 146 се подлага на дебензилиране съгласно метода от междинно съединение 31 за да даде съединението от пример 147 като бистро масло (27.4 мг, 82 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3/CD3OD) δ: 6.91- 6.80 (m, ЗН), 4.19 (m, 2Н), 4.10 (m, 2Н), 3.97 - 3.15 (m, 5Н rotomers), 3.82 (s, ЗН), 1.73 (dd, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.14 and 1.12 (doublets, ЗН, rotomers), 0.85 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.46 (m, 2H), 0.14 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 378.5 (m+1).
Пример 148
R' = CH2CH2C3H5; R3 =COCH2OH;
1-{(3R)-3-((1 R)-1-хидроксиетил)- 4-[3-(2-циклопентилетокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидин-1 -ил} -2-хидроксиетан-1 -он
Получава се като се използва метода от пример 144 и съединението от пример 143 и 2-циклопентилетанол (34 мг, 0.3 ммола) за да се получи съединението от пример 148 (41 мг, 100 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.41 -7.25 (m, 5Н), 6.82 - 6.74 (m, ЗН),
4.63 (s, 2Н), 4.15 (dd, 2Н), 3.99 (dd, 2Н), 3.98 - 3.20 (m, 5Н rotomers), 3.81 (s, ЗН), 2.00 - 1.20 (m, 11 Η), 1.18 and 1.12 (d, ЗН, rotomers), 0.74 (s, 3H).
213
Пример 149
-[(Зв,48)-4-[3-(2-циклопентилетокси)-4-метоксифенил]-3-((1 R)-1 хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1-ил]-2-хидроксиетанон
Съединението от пример 148 се подлага на дебензилиране по метода от междинно съединение 31 за да даде продукта като бистро масло (34.7 мг, 86 %).
'н ЯМР (400 MHz, CDCI3/CD3OD) δ: 6.87- 6.80 (m, ЗН), 4.18 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.99 - 3.11 (m, 5H rotomers), 3.84 (s, ЗН), 2.01 -1.15 (m, 11H), 1.14 and 1.11 (doublets, 3H, rotomers), 0.77 (s, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 406.4 (m+1).
Пример 150
2-бензилокси-1-[4-(3)-[3-(бицикло[4.1.0]хепт-7-ил-метокси)-4метоксифенил]-3-(8)-1-(П)-хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1-ил]етанон
Получава се от съединението на пример 143 по реакцията на Mitsunobu от пример 144 като се използва бицикло[4.1,0]хепт-7-ил214 метанол за да се добие 80 : 20 смес от цис и транс изомерите (34 % добив).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ: 7.42 -7.23 (m, 5Н), 6.85 - 6.72 (m, ЗН), 5.06 - 4.89 (m, 1 Η), 4.67 (s, 2Η), 4.15 (s, 2Н), 4.07 - 3.56 (m, 9Н), 2.09 - 1.56 (m, 8Н), 1.36 - 0.87 (m, SH), 0.73 (ε, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 508.6 (m+1).·
Пример 151
1- [4-(8)-[3-(бицикло[4.1.0]хепт-7-ил-метокси)-4метоксифенил]-3-(8)-1-(Р)-хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1-ил]-
2- хидроксиетанон
Съединението от пример 150 (15 мг, 30 ммола) се разтваря в 95 % етанол (1 мл) и към разтвора се прибавя катализатор на Pearman (20 % Pd(OH)2 върху въглен. 15 мг). Реакционната смес се хидрира при 1 атмосфера водород 16 часа. Сместа се филтрува за да се отстрани катализатора, след това се отстранява разтворителя с поток от азот. Продуктът се причаства чрез хроматографиране върху силикагел, ако е необходимо, като се използва етилацетат/хексани/метанол (1:1:0.2)). (добив 76 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.73 - 6.66 (m, ЗН), 4.04 - 3.99 (m, 2Н),
3.94 - 3.87 (m, 4Н), 3.83 - 3.20 (m, 7Н), 3.15 - 2.73 (m, 1 Η), 1.78 - 1.47 (m,
5Η), 1.14 - 0.69 (10Н), 0.63 - 0.60 (ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 418.3 (m+1).
215
2-бензилокси-1-[4-(8)-[3-(бицикло[3.1.0]хекс-6-ил-метокси)-4метоксифенил]-3-(8)-1-(Я)-хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1-ил]етанон
Получава се от съединението на пример 143 по реакцията на Mitsunobu от метода на пример 144 като се използва бицикло[3.1.0]хекс-
6-ил-метанол. Продуктът е смес от изомери при алкохолната странична верига, която не може да се раздели (32 % добив).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.45 -7.29 (m, 5H), 6.84 - 6.72 (m, ЗН), 5.02 - 4.94 (m, 1 Η), 4.66 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.08 - 3.44 (m, 8H), 1.96 -1.51 (m, 4H), 1.26 (d, 6H), 1.18 -1.08 (dd, 5H), 0.72 (m, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 494.4 (m+1).
Пример 153
-[4-(в)-[3-(бицикло[3.1.0]хекс-6-ил-метокси)-4метоксифенил]-3-(8)-1-(Р)-хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1-ил]-
2-хидроксиетанон
216
Получава се от съединението от пример 152 по метода на дебензилиране от пример 151 (90 % добив).
'н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.87 - 6.79 (m, ЗН), 4.97 - 4.90 (m, 1Н), 4.19 - 4.14 (m, 2Н), 3.99 - 3.36 (m, 7Н), 3.30 - 2.89 (m, 1Н), 1.92 - 1.52 (m, 4Н), 1.28 (d, 6Н), 1.16-1.06 ((m, 6Н), 0.77 (m, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 404.3 (m+1).
Пример 154
2-бензилокси-1-[4-(8)-[3-(4-трет.-бугилциклохксилокси)-4метоксифенил]-3-(8)-1-(П)-хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1-ил]етанон
Получава се от съединението на пример 143 по метода Mitsunobu от пример 144 като се използва 4-трет.-бугил-циклохексанол (17 % добив).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.43 -7.28 (m, 5Н), 6.85 - 6.73 (m, ЗН), 6.37 (br s, 1 Η), 5.02 - 4.93 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.89 - 3.43 (m, 7H), 2.19-1.36 (m, 8H), 1.26 (d, 9H), 1.18 -1.08 (dd, 1 Η), 0.92 - 0.81 (m, 6H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 538.8 (m+1).
217
Пример 155
1-[4-(8)-[3-(4-трет.-бутилциклохксилокси)-4-метоксифенил]-3-(8)-1(И)-хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1-ил]-2-хидроксиетанон Получава се от съединението на пример 154 чрез дебензилиране по метода от пример 151 (89 % добив).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.82 - 6.74 (m, ЗН), 4.91- 4.85 (лп, ЗН), 3.82 - 3.78 (m, 4Н), 3.76 - 3.30 (m, 4Н), 2.14 - 1.34 (m, 2Н), 1.22 - 1.18 (m, 10Н), 1.08 - 0.99 (m, ЗН), 0.86 - 0.78 (m, 9H), 0.79 - 0.75 (m, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 448.8 (m+1).
Пример 156
2-бензилокси-1-{3-(5)-(1-(Р)-хидроксиетил)-4-(8)-[4-метокси-3-(4метилциклохексилокси)фенил]-3-метилпиролидин-1 -ил} -етанон
218
Получава се от съединението на пример 143 по метода на Mitsunobu от пример 144 като се използва 4-метилциклохексанол (смес от изомери) (10 % добив).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.42 -7.28 (m, 5Н), 6.83 - 6.74 (m, ЗН), 4.67 (s, 2Н), 4.40 - 4.36 (m, 1Н), 4.15 - 4.12 (m, 2Н), 3.97 - 3.44 (m, 8Н), 1.98 1.91 (m, 2Н), 1.60- 0.85 (m, 15Н), 0.74 -0.71 (d, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 496.7 (m+1).
j Пример 157
I j 2-хидрокси-1 -{3-(S)-(1 -(Р)-хидроксиетил)-4-(8)-[4-метокси-3-(4| метилциклохексилокси)фенил]-3-метилпиролидин-1-ил} -етанон
I Получава се от съединението на пример 156 чрез дебензилиране
I по метода на пример 151 (количествен добив).
{ 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.87 - 6.79 (m, ЗН), 4.18 - 4.11 (m, 2Н),
3.98 - 3.70 (m, 1 Η), 3.69 - 3.36 (m, 10Η), 3.09 - 2.89 (m, 1 Η), 1.99 - 1.92 (m, ; 1 Η), 1.61 -1.43 (m, 6H), 1.28 - 1.25 (m, 2H), 1.14 -1.10 (m, ЗН), 0.97 - 0.86 (m, j ЗН), 0.78- 0.76 (m, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 406.6 (m+1).
J
I
219
2-бензилокси-1-[4-(8)-[3-(декахидронафтален-2-илокси)-4метоксифенил]-3-(в)-(1-(Я)-хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1-ил]етанон
Получава се от съединението на пример 143 по метода на Mitsunobu от пример 144 като се използва декахидронафтален-2-ол (смес от изомери) (10 % добив).
'н ЯМР (400 MHz, CDCy δ: 7.42 -7.29 (m, 5H), 6.85 - 6.74 (m, ЗН), 5.03 - 4.95 (m, 1 Η), 4.68 (s, 2H), 3.98 - 3.45 (m, 7H), 1.90 -1.10 (m, 22H), 0.75 -0.72(m, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 536.7 (m+1).
Пример 159
1-[4-(8)-[3-(декахидронафтален-2-илокси)-4-метоксифенил]-3-(5)(1 -(П)-хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1 -ил]-2-хидроксиетанон
Получава се от съединението на пример 158 чрез дебензилиране съгласно метода от пример 151 (количествен добив).
220 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.85 - 6.79 (m, ЗН), 5.02 - 4.94 (m, 1Н), 4.23 - 4.12 (m, 2Н), 4.03 - 3.48 (m, 10Н), 3.08 - 2.89 (m, 1 Η), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.78 -1.13 (m, 17H), 0.77 - 0.75 (m, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 446.1 (m+1).
Пример 160
2-бензилокси-1-[4-(в)-[3-(бициклохексил-4-илокси)-4метоксифенил]-3-(8)-(1-(Н)-хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1-ил]етанон
Получава се от съединението на пример 143 по метода на Mitsunobu от пример 144 като се използва бициклохексил-4-ол (смес от изомери) (12 % добив).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.42 -7.29 (m, 5H), 6.84 - 6.74 (m, ЗН), 5.03 - 4.95 (m, 1 Η), 4.68 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 2H), 3.98 - 3.45 (m, 7H), 1.90 1.10 (m, 26H), 0.75 - 0.72 (m, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 564.8 (m+1).
221
Пример 161
1-[4-(8)-[3-(бициклохексил-4-илокси)-4-метоксифенил]-3-(3)-(1-(Я)хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1-ил]-2-хидроксиетанон
Получава се от съединението от пример 160 чрез дебензилиране съгласно метода от пример 151 (количествен добив).
’н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.85 - 6.79 (m, ЗН), 5.02 - 4.93 (m, 1Н),
4.20 - 4.15 (m, 1 Η), 4.07 - 3.47 (m, 8Η), 3.07 - 2.88 (m, 1 Η), 2.17 - 1.94 (m, 2Η), 1.82 - 0.82 (m, 23Н), 0.77 - 0.74 (br s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 474.6 (m+1).
Пример 162
2-бензилокси-1-{3-(8)-(1-(Н)-хидроксиетил)-4-(8)-[4-метокси-3-(4трифлуорометилциклохексилокси)фенил]-3-метилпиролидин-1-ил} етанон
Получава се от съединението на пример 143 по метода на Mitsunobu от пример 144 като се използва 4-трифлуорометилциклохексанол (смес от изомери) (40 % добив).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.46 -7.24 (m, 5Н), 6.88 - 6.77 (m, ЗН), 4.72 - 4.61 (br s, 2H), 5.03 - 4.89 (brd m, 1H), 4.19 - 3.18 (m, 10H), 2.26 - 0.80 (m, 14H), 0.75 -0.68 (brd, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 550.7 (m+1).
222
Пример 163
2-хидрокси-1-{3-(8)-(1-(Н)-хидроксиетил)-4-(3)-[4-метокси-3-(4трифлуорометилциклохексилокси)фенил]-3-метилпиролидин-1-ил} етанон
Получава се от съединението на пример 162 чрез дебензилиране по метода от пример 151 (количествен добив).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.85 - 6.83 (m, ЗН), 5.03 - 4.90 (m, 1Н),
4.26 - 4.15 (m 2Н), 4.13 - 3.95 (m, 2Н), 3.89 - 3.37 (m, 7Н), 3.10 - 2.90 (m, 1 Η),
2.26 - 2.18 (m, 1 Η), 2.08 - 2.01 (m, ЗН), 1.55 - 0.86 (m, 7Н), 0.75 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 460.3 (m+1).
Пример 164
2-бензилокси-1-{3-(8)-(1-(Н)-хидроксиетил)-4-(8)-[4-метокси-3-(3223 метокси-3-метилбутокси)фенил]-3-метилпиролидин-1 -ил } етанон
Получава се от съединението на пример 143 по метода на Mitsunobu като се използва З-метокси-З-метилбутанол (78 % добив).
'н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.42 -7.29 (m, 5Н), 6.85 - 6.72 (m, ЗН), 4.67 (s, 2Н), 4.17 - 4.13 (m, ЗН), 3.97 - 3.45 (m, 9Н), 3.23 (d, 4Н), 2.07 - 2.01 (m, 2Н), 1.23 (s, 6Н), 1.16 -1.09 (dd, 4Н), 0.72 (d, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 500.6 (m+1).
Пример 165
2-хидрокси-1-{3-(5)-(1-(П)-хидроксиетил)-4-(5)-[4-метокси-3-(3метокси-3-(3-метокси-3-метилбугокси)фенил]-3-метилпиролидин-1ил} етанон
Получава се от съединението на пример 164 чрез дебензилиране по метода от пример 151 (97 % добив).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.83 - 6.72 (m, ЗН), 4.19 - 4.11 (m, 4H), 4.01 - 3.79 (m, 1 Η), 3.83 (s, ЗН), 3.72 - 3.46 (m, 7H), 3.22 (s, ЗН), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.22 (brd s, 7H), 1.16 -1.11 (m, 3H), 0.73 (brd s, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 410.2 (m+1).
224
Пример 166
2-бензилокси-1 -{3-(S)-(1 -(П)-хидроксиетил)-4-(в)-[4-метокси-3-(1 фенилциклопентилметокси)фенил]-3-метилпиролидин-1 -ил} етанон Получава се от съединението на пример 143 по метода на Mitsunobu като се използва (1-фенилциклопентил)-метанол (25 % добив).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.46 -7.13 (m, 10H), 6.78 - 6.37 (m, ЗН), 5.01 - 4.93 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 3.92 - 3.41 (m, 7H), 2.24 -
2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 4H), 1.26 (d, 6H), 1.13-1.05 (dd, 3H), 0.87 - 0.85 (m, 1H), 0.65 (2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 558.5 (m+1).
Пример 167
2-хидрокси-1 -{3-(S)-(1 -(Р)-хидроксиетил)-4-(8)-[4-метокси-3-(1 фенилциклопентилметокси)фенил]-3-метилпиролидин-1 -ил} етанон
Получава се от съединението на пример 166 чрез дебензилиране по метода от пример 151 (26 % добив).
225 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H) 7.23 - 7.18 (m, 1 Η), 6.81 - 6.71 (m, ЗН), 6.53 - 6.48 (m, 1 Η), 4.15 - 4.09 (m, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.78 - 3.46 (m, 7H), 2.-25 - 0.68 (m, 17H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 468.7 (m+1).
Пример 168
2-бензилокси-1 -{3-(S)-(1 -(И)-хидроксиетил)-4-(5)-[4-метокси-3-(1 фенилциклопропилметокси)фенил]-3-метилпиролидин-1 -ил} етанон Получава се от съединението на пример 143 по реакцията на Mitsunobu като се използва (1-фенилцикпопропил)-метанол (90 % добив).
'н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.46 -7.16 (m, 10Н), 6.79 - 6.72 (m, 2H),
6.64 - 6.59 (m, 1 Η), 4.66 (s, 2H), 4.14 - 4.12 (m, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 2H), 3.91 3.42 (m,9H), 1.28- 1.25 (m, 1H), 1.14 -1.06 (dd, 3H), 1.04-0.95 (m, 4H), 0.66 (s, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 530.7 (m+1).
Пример 169
226
2-хидрокси-1 -{3- (S)-(1 -(Н)-хидроксиетил)-4-(в)’[4-метокси-3-(1 фенилциклопропилметокси)фенил]-3-метилпиролидин-1 -ил} етанон Получава се от съединението на пример 168 чрез дебензилиране по метода от пример 151 (44 % добив).
1Н ЯМР (400 MHz, CDC!3) δ: 7.47 - 7.21 (m, 5H), 6.84 - 6.60 (m, ЗН)
4.15 - 4.04 (m, 4H), 3.99 - 3.46 (m, 8H), 3.05 - 2.99 (m, 1 Η), 2.Ϊ1 - 2.04 (m, 1 Η), 1.74- 1.59 (m, 2H), 1.29 - 0.95 (m, 4H), 0.88 - 0.68 (m, 4H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 440.1 (m+1).
R' = СН2С(СН2СН3)(СН2ОСН2); R3 =COCH2OCH2Ph;
2-бензилокси-1-[(38,48)-4-[3-(3-етилоксиетан-3-илметокси)-4метоксифенил]-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1 -ил]етанон
Съединението от пример 143 се подлага на метода от пример 144 като се използва З-етил-З-оксоетанметанол (34 мл, 0.3 ммола) за да се получи съединението от пример 170 (44 мг, 88 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.41 -7.25 (m, 5H), 6.84 - 6.80 (m, ЗН),
4.64 (s, 2H), 4.58 (dd, 2H), 4.49 (d, 2H), 4.17 -4.11 (m, ЗН), 3.99 (dd, 2H), 3.98 - 3.20 (m, 5H, rotomers), 3.80 (s, ЗН), 1.91 (dd, 2H), 1.80 (d, 1H), 1.24 (dd, 1H), 1.17 and 1.13 (doublets, 3H, rotomers), 0.94 (t, 3H), 0.73 (s, 3H).
227
Пример 171
R1 = СН2С(СН2СНз)(СН2ОСН2); R3 =СОСН2ОН
-((3R)-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-4-{3-[(3-етилоксетан-3ил)метокси]-4-метоксифенил}-3-метил-пиролидинил)-2хидроксиетан-1-он
На съединението от пример 170 се отстранява защитата като се използва дебинзилирането от межиднно съединение 31 за да се получи съединението от пример 171 като бистро масло (28.6 мг, 80 %).
1Н ЯМР (CDCI3/CD3OD , 400 ΜΗζ) δ: 6.91 - 6.83 (m, ЗН), 4.64 (d, 1 Η), 4.19 (m, 2Η), 4.12 (m, 1 Η), 4.00 - 3.14 (m, 12Η), 3.83 (s, ЗН), 1.15 (m, ЗН), 0.96 (m, ЗН), 0.78 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 408.5 (m+1).
Пример 172
R’ = t-Bu; R3 =COCH2OAc (2-{3-(S)-((1 -R)-1 -хидроксиетил) (3S,4S)-4-[3-(TpeT.-6yroKcn)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-оксоетил ацетат
228
Получава се от междинно съединение 73 чрез базата на Hunig по купелуващия метод на междинно съединение 74 като се използва ацетоксиацетил хлорид.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.94 - 6.81 (m, ЗН), 4.72 - 4.58 (m, 2Н), 3.80 (m, ЗН), 3.97 - 3.17 (m, 6Н), 2.19 (s, ЗН), 1.33 (d, 9Н),
1.15 (t, 3J), 0.76 (d, ЗН).
HO
Пример 173
R1 = H; R3 =COCH2OAc (2-[3-(S)-((1 -R)-1 -хидроксиетил) (3S,4S)-4-(3-xnflpoKcn-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил]-2-оксоетил ацетат
Получава се като на съединението от пример 172 се отстранява защитата по TFA метода от пример 143 и съединението от пример 173 представлява светлокафяво шуплесто вещество (173 мг, 80 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.86 - 6.70 (m, ЗН),
5.64 (br s, 1 Η), 4.72 - 4.62 (m, 2Η), 3.88 (m, ЗН), 3.95 - 3.18 (с, 6Н), 2.20 (d, ЗН), 1.15 (t, ЗН), 0.77 (d, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 352.2 (m+1).
229
Пример 174
R1 = 4-Ph-Ph-CH2CH2; R3 =C(=O)CH2OCH2Ph;
2-бензилокси-1-[(38,48)-4-[3-(2-бифенил-4-илетокси)-4метоксифенил]-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1 -ил]етанон
Съединението от пример 143 (60 мг, 0.15 ммола) се подлага на метода на Mitsunobu от пример 144 като се използва 4-хидроксиетилбифенил (90 мг, 0.45 ммола) и полученият продукт се използва без допълнително пречистване или охарактеризиране (73 мг, 84 %).
Пример 175
R1 = 4-Ph-Ph-CH2CH2; R3 =С(=О)СН2ОН;
-[(33,43)-4-[3-(2-бифенил-4-илетокси) 4- метоксифенил]- 3-((1 R)1 -хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1 -ил]-2-хидроксиетанон
Съединението от пример 174 се подлага на метода на дебензилизиране от пример 31 за да се получи съединението от пример 175.
ЙЖ·
230 1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.58 (br t, 7.4 Hz, ЗН), 7.47 - 7.27 (m, 6H), 6.86 - 6.77 (m, ЗН), 4.24 (dt, J=3.0, 7.4 Hz, 2H), 4.11 (br t, J=4.1 Hz, 2H), 4.01 - 3.47 (m, 5.5H, rotomers), 3.87 (s, 3H), 3.20 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.03 (d, J=9.8 Hz, 0.5H rotomer), 1.36/1,32 (2dm J=3.6/3.7 Hz, 1H), 1.16/1.13 (2D, J—6.5/6.4 Hz, 3H), 0.74 (s, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): m/e 490 (m+1).
o=-VOAc
Пример 176
I R1 = CH2C = CPh; R3 =COCH2OAc;
I ί 2-{3-((1 -R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-[4-метокси-3-(3-фенилпроп-2i j инилокси)фенил]-3-метилпиролидинил}-2-оксоетил ацетат
I j Облодънна колба, снабдена c бъркалка и обратен хладник, се | зарежда със съединението от пример 173 (270 мг, 0.769 ммола), ацетон (5 | мл), CsCO3 (376 мт, 1.15 ммола) и междинно съединение 90 (242 мт, 1.15
I ммола) в атмосфера на азот. Сместа се кипи 4 часа и след това се оставя да се охлади до стайна температура. Ацетонът се отстранява под вакуум и остатъкът се поема в етилацетат/вода. Получената смес се екстрахира с етилацетат (2 х 100 мл), суши се над натриев сулфат и се концентрира. Biotege пречистване (40 М патрон, 1:1:0.1 етилацетат : хексан : метанол) дава 146 мг от пример 176 като бяло шуплесто вещество (41 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.41 - 7.26 (m, 5Н), 7.05 (dd, 1 Η), 6.85 (d, 2H), 5.05 - 4.95 (m, 2H), 4.70 - 4.58 (m, 2H), 3.88 (d, ЗН), 3.95 - 3.13 (c, 6H), 2.19 (s, ЗН), 0.97 - 0.92 (dd, ЗН), 0.71 (d, ЗН).
MN
231
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 466.4 (m+1).
Пример 177
R' = CH2C = С-4-FPh; R3 =COCH2OAc;
2-(3-((1 -R)-1 -хидроксиетил) (38,45)-4-{3-[3-(4-флуорофенил)-проп2-инилокси]-4-метоксифенил}-3-метилпиролидинил)-3-оксоетил ацетат
Получава се от съединението от пример 173 по метода от пример 176 като се използва междинно съединение 91 за алкилиращо средство.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.40 - 7.36 (m, 2Н), 7.04 - 6.97 (m, ЗН), 6.86 - 6.85 (m, 2Н), 4.98 - 4.97 (m, 2Н), 4.71 - 4.59 (m, 2Н), 3.88 (d, ЗН), 3.96 - 3.16 (с, 6Н), 2.20 - 2.18 (т, ЗН), 1.01 (t, ЗН), 0.72 (d, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 484.8 (m+1).
Пример 178
R1 = CHfCaHj) С3Н5; R3 =СОСН2ОАс;
2-{3-((1 -R)-1 -хидроксиетил) (35,48)-4-[3-(дициклопропилметокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-3-оксоетил ацетат
Получава се от съединението от пример 173 по метода на Mitsunobu от пример 144 като се използва дициклопропилкарбонол.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.26 - 6.78 (m, ЗН), 4.74 - 4.60 (m, 2Н), 3.96 - 3.46 (m, 9Н), 3.21 - 3.10 (m, 2Н), 2.20 (s, ЗН), 1.26 (d, 1 Η), 1.19 - 1.11 (m, 4H), 0.75 (d, ЗН), 0.55 - 0.41 (m, 4H), 0.33 - 0.24 (m, 4H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 446.5 (m+1).
Пример 179
R1 = 3-(4-хлорофенил)(1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил;
R3 =COCH2OAc
2-(3-((1 -R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-(3-{[3-(4-хлорофенил)(1,2,4оксадиазол-5-ил)]метокси}-4-метоксифенил)-3метилпиролидинил]- 2-оксоетил ацетат
232
Получава се от съединението от пример 173 чрез CsCO3 метод от пример 176 при използване на междинно съединение 87.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 8.02 (d, 2Н), 7.46 (d, 2Н), 6.95 - 6.85 (m, ЗН), 5.40 (d, 2Н), 4.70 - 4.58 (m, 2Н), 3.94 (d, ЗН), 3.95 3.12 (с, 6Н), 2.19 (s, ЗН), 1.04-1.00 (dd, ЗН), 0.64 (d, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 544.4 (m+1).
Пример 180
R' = СН2С = CPh; R3 =СОСН2ОН;
-{3-((1 -R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-[4-метокси-3-(3-фенилпроп-2инилокси)фенил]-3-метилпиролидинил}-2-хидроксиетан-1-он Получава се от съединението от пример 176 чрез метода на хидролиза с LiOH съгласно междинно съединение 5.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.40 - 7.26 (m, 5Н), 7.07 - 7.06 (m, 1 Η), 6.85 - 6.84 (m, 2H), 5.05 - 4.94 (m, 2H), 3.89 (s, ЗН), 4.13 2.99 (c, 8H), 0.98 - 0.92 (dd, ЗН), 0.71 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 424.6 (m+1).
Пример 181
R1 - CH2C = С-4-FPh; R3 =COCH2OH;
-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (35,48)-4-{3-[3-(4-флуорофенил)-проп2-инилокси]-4-метоксифенил}-3-метил-пиролидинил)-2хидроксиетан-1-он
233
Получава се от съединението от пример 177 чрез хидролиза с LiOH съгласно междинно съединение 5.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.39 - 7.36 (m, 2Н), 7.03 - 6.98 (m, ЗН), 6.85 (s, 2Н), 5.02 - 4.93 (m, 2Н), 3.89 (s, ЗН), 4.15 - 3.01 (с, 8Н), 1.04 - 0.99 (dd, ЗН), 0.72 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 442.7 (m+1).'
Пример 182
R' = С3Н5СНС3Н5; R3 =СОСН2ОН;
-{3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(дициклопропилметокси)-4метоксифенил}-3-метилпиролидинил}-2-хидроксиетан-1-он Получава се от съединението от пример 178 чрез хидролиза с LiOH съгласно междинно съединение 5.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.90 - 6.78 (m, ЗН), 4.17 - 3.44 (с, 11Н), 3.15 - 3.03 (m, 2Н), 1.32 - 1.20 (т, 1Н), 1.19 - 1.09 (т, 4Н), 0.75 (d, ЗН), 0.54 - 0.39 (т, 4Н), 0.34 - 0.23 (т, 4Н).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 404.5 (m+1).
Пример 183
R1 = 3-(4-хлорофенил)(1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил;
R3 = СОСН2ОН;
1-[3-((1-R)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-(3-{[3-(4-хлорофенил)(1,2,4оксадиазол-5-ил)]метокси}-4-метоксифенил)-3метилпиролидинил]- 2-хидроксиетан-1 -он
Получава се от съединението от пример 179 чрез хидролиза с LiOH съгласно междинно съединение 5.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 8.03 (d, 2Н), 7.47 (d, 2Н), 6.95 - 6.86 (m, ЗН), 5.40 (s, 2Н), 3.88 (s, ЗН), 4.12 - 2.98 (с, 8Н), 1.05 0.99 (dd, ЗН), 0.64 (d, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 502.4 (m+1).
234
R1 = CH2CH2t-Bu; R3 = COCH2OCH2Ph;
1-{3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (Зв,48)-4-[3-(3,3-диметилбутокси)-4метоксифенил}-3-метилпиролидинил}-2-(фенилметоксиетан-1-он Получава се от съединението от пример 143 по метода на Mitsunobu от пример 144 като се използва З.З-диметил-1-бутанол.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.41 - 7.31 (m, 5Н), 6.80 - 6.75 (m, ЗН), 4.70 - 4.63 (m, 2Н), 4.15 - 3.21 (с, 13Н), 1.80 - 1.73 (т, 2Н), 1.17-1.10 (т, 2Н), 0.98 (s, 9Н), 0.74 (d, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 484.6 (m+1).
Пример 185
R1 - CH2CH2t-Bu; R3 = СОСН2ОН;
1-{3-((1 R)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(3,3-диметилбутокси)-4метоксифенил}-3-метилпиролидинил}-2-(хидроксиетан-1-он
235
Получава се от съединението от пример 184 по метода на дебензилиране от междинно съединение 31.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.88 - 6.71 (m, ЗН),
4.38 - 2.99 (с, 13Н), 1.82 - 1.73 (m, 2Н), 1.19 -1.08 (т, ЗН), 0.97 (s, 9Н), 0.80 0.69 (т, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 394.4 (m+1).'
Пример 186
R1 = СН2С3Н5; R3 = COCH2OCH2Ph;
-{3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-(фенилметокси)етан-1-он
Получава се от междинно съединение 67 по метода на купелуване с базата на Hunig от междинно съединение 74 като се използва бензилоксиацетил хлорид.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.40 - 7.29 (m, 5Н), 6.82 - 6.74 (m, ЗН), 4.66 (s, 2Н), 4.15 - 3.20 (с, 11Н), 1.71 - 1.57 (br s, 1 Η), 1.35 - 1.23 (m, 1 Η), 1.16 -1.07 (dd, ЗН), 0.71 (s, ЗН), 0.62 (d, 2H), 0.34 (d, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 454.6 (m+1).
Пример 187
R1 = CH2C3H5; R3 = COCH2OH;
-{3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (35,45)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-хидроксиетан-1-он
Получава се от съединението от пример 186 по метода на дебензилиране от междинно съединение 31.
236 1Н ЯМР (метанол-04, 400 ΜΗζ) δ: 6.95 - 6.84 (m, ЗН), 4.31 - 4.32 (m, 2Н), 3.91 - 3.23 (с, 11Н), 1.30-1.19 (m, 1Н), 0.74 (s, ЗН), 0.62 - 0.56 (m, 2Н), 0.35-0.28 (m, 2Н).
LRMS (електроспрей, позитивно); Da/e 364.2 (m+1).
Пример 188
R1 = СН2С3Н5; R3 =COCH2NHCO2CH2Ph;
N-(2-{3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(33,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-оксоетил) (фенилметокси) карбоксамид
Получава се от междинно съединение 67 чрез метода на ацилиране съгласно пример 7 като се използва Z-Gly-ONp.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCi3, смес от ротомери) δ: 7.45 - 7.30 (m, 5Н), 6.85 - 6.76 (m, ЗН), 5.81 (br s, 1 Η), 5.13 (s, 2Η), 4.10 - 3.43 (с, 12Н), 3.17 (d, 1 Η), 1.68 (br s, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.14 (t, 3H), 0.73 (d, 3H), 0.66 - 0.60 (m,2H), 0.38 -0.31 (m, 2H).
Пример 189
R' = CH2C3H5; R3 =COCH2NH2;
1- {3-((1 R)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-аминоетан-1-он
Получава се от съединението от пример 188 по метода на дебензилиране съгласно междинно съединение 31.
1Н ЯМР (метанол-dzi, 400 MHz, смес от ротомери) δ: 6.96 - 6.81 (m, ЗН), 4.00 - 3.27 (с, 13Н), 1.29 -1.18 (m, 1Н), 1.13 -1.07 (т, ЗН), 0.75 (т, ЗН), 0.62 - 0.54 (т, 2Н), 0.35 - 0.28 (т, 2Н).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 363.2 (m+1).
Пример 190
R1 = СН2С3Н5; R3 =СОС(СНз)2ОСОСН3
2- {3-((1 R)-1-хидроксиетил) (38,45)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил }-1,1 -диметил-2-оксоетил ацетат
237
Получава се от междинно съединение 67 по метода на купелуване с базата на Hunig от междинно съединение 74 като се използва 2ацетоксиизобутил хлорид.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.87 - 6.70 (т, ЗН), 3.93 - 3.32 (с, 11Н), 2.08 (d, ЗН), 1.81 - 1.65 (br т, 1Н), 1.65 - 1.53 (т, 6Н), 1.35 - 1.23 (т, 1Н), 1.19 -1.11 (t, ЗН), 0.68 (d, ЗН), 0.65 - 0.57 (т, 2Н), 0.37 0.30 (т, 2Н).
Пример 191
R1 = СН2С3Н5; R3 =СОС(СНз)2ОН
-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,45)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-хидрокси-2-метилпропан-
1- он
Получава се от съединението от пример 190 чрез хидролиза с LiOH съгласно междинно съединение 5.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.84 - 6.75 (m, ЗН), 4.43 (br s, 1 Η), 4.01 -3.41 (c, 11 Η), 1.52 - 1.41 (m, 6Η), 1.32-1.17 (m, 1 Η), 1.16 -1.08 (t, ЗН), 0.73 (d, ЗН), 0.63 - 0.57 (m, 2Н), 0.37 - 0.29 (m, 2Н).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 392.5 (m+1).
Пример 192
R1 = CH2C3HS; R3 =(S)-COCH(CH3)OCOCH3
2- (3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,43)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(1 S)-1 -метил-2-оксоетил ацетат
Получава се от междинно съединение 67 по метода на купелуване с базата на Hunig от междинно съединение 74 като се използва 2ацетоксипропионил хлорид.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.83 - 6.76 (m, ЗН), 5.25 - 5.17 (m, 1 Η), 4.08 - 3.35 (с, 12Н), 2.15 - 2.09 (m, ЗН), 1.50 - 1.44 (m, ЗН), 1.35 - 1.23 (m, 1 Η), 1.15 (d, ЗН), 0.79 - 0.71 (m, ЗН)„ 0.65 - 0.60 (m, 2Н), 0.37-0.30 (m, 2Н).
238
Пример 193
R1 = СН2С3Н5; R3 =(S)-C0CH(CH3)0H
1- {3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (Зв,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(2в)-2-хидроксипропан-1-он Получава се от съединението от пример 192 чрез хидролиза с
LiOH съгласно междинно съединение 5.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.84 - 6.73 (m, ЗН),
4.39 -4.28 (m, 1 Η), 3.88 - 3.48 (с, 10Н), 3.29 (dd, 1 Η), 1.40 - 1.20 (m, 4Η), 1.12 (t, ЗН), 0.73 (d, ЗН), 0.64 - 0.58 (m, 2Н), 0.37 - 0.29 (m, 2Н).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 378.7 (m+1).
Пример 194
R1 = СН2С3Н5; R3 = COCH(Ph)OCOCH3
2- {3-((1 R)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-оксо-1 -фенилетил ацетат Получава се от междинно съединение 67 по метода на купелуване с базата на Hunig от междинно съединение 74 като се използва хлорида на О-ацетилбадемената киселина.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.57 - 7.35 (m, 5Н),
6.84 - 6.51 (m, ЗН), 6.11 - 6.04 (m, 1Н), 4.08 - 3.05 (с, 11Н), 2.21 - 2.14 (т, ЗН), 1.36 - 1.20 (т, 1Н), 1.14 -1.06 (dd, ЗН), 0.78 and 0.48 (s and d, ЗН), 0.67 -0.57 (m, 2H), 0.37-0.28 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 482.6 (m+1).
Пример 195
R1 = CH2C3H5; R3 = COCH(Ph)OH
12-{3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,43)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-хидрокси-1 -фенилетан-1 -он Получава се от съединението от пример 194 чрез хидролиза с LiOH съгласно междинно съединение 5.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери и диастереомери) δ:
7.40 - 7.28 (m, 5Н), 6.81 - 6.42 (m, ЗН), 5.13 - 4.61 (m, 1 Η), 4.07 - 3.29 (с,
239
10Н), 3.21 - 2.79 (m, 1 Η), 1.36 - 1.20 (m, 1 Η), 1.15 - 0.97 (dd, ЗН), 0.73 and 0.47 (d and s, 3H), 0.65 - 0.56 (m, 2H), 0.37 - 0.28 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 440.2 (m+1).
Пример 196
R1 = CH2C3H5; R3 = COCH(4-FPh)OCOCH3
2-(3-((1 И)-1-хидроксиетил) (38,45)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-1-(4-флуорофенил)-2оксоетил ацетат
Получава се от междинно съединение 67 по метода на купелуване с базата на Hunig от междинно съединение 74 като се използва (хлорокарбонил)(4-флуорофенил)метил ацетат.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери и диастереомери) δ:
7.60 - 7.46 (m, 2Н), 7.15 - 7.03 (m, 2Н), 6.85 - 6.54 (m, ЗН), 6.09 - 5.99 (m, 1 Η), 4.07 - 2.87 (с, 11Н), 2.19 - 2.12 (m, ЗН), 1.33 - 1.20 (m, 1 Η), 1.15 - 1.03 (dd, ЗН), 0.78 and 0.52 (d and d, 3H), 0.65 - 0.57 (m, 2H), 0.38 - 0.27 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 501.0 (m+1).
Пример 197
R’ = CH2C3H5; R3 = COCH(4-FPh)OH
-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (35,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-(4-флуорофенил)-2хидроксиетан-1- он
Получава се от съединението от пример 196 чрез хидролиза с LiOH съгласно междинно съединение 5.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери и диастереомери) δ:
7.60 - 7.25 (m, 2Н), 7.12 - 7.00 (m, 2Н), 6.84 - 6.48 (m, ЗН), 5.11 - 4.59 (m, 1 Η),
4.04 - 2.79 (с, 11 Η), 1.35 - 1.23 (m, 1 Η), 1.15 -1.00 (dd, ЗН), 0.75 and 0.48 (d and s, 3H), 0.66 - 0.60 (m, 2H), 0.37 - 0.30 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 458.2 (m+1).
Пример 198
R1 = CH2C3H5; R3 = COC(CH2 CH2)OCOCH3
240 ({3-((1 Я)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-карбонил)циклопропил ацетат
Получава се от междинно съединение 67 по метода на купелуване с базата на Hunig от междинно съединение 74 като се използва (хлорокарбонил)циклопропил ацетат.
'н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.85 - 6.72 (m, ЗН), 4.06 - 3.31 (с, 11Н), 2.10 (S, ЗН), 1.74- 1.62 (m, 1Н), 1.59- 1.47 (т, 1Н), 1.35-1.19 (т, 2Н), 1.14 (d, ЗН), 1.02 - 0.93 (т, 1Н), 0.71 (s, ЗН), 0.65 - 0.59 (т, 2Н), 0.37 - 0.30 (т, 2Н).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 432.5 (m+1).
Пример 199
R1 = СН2С3Н5; R3 = СОС(СН2 СН2)ОН
3-((1 И)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил-хидроксициклопропил кетон Получава се от съединението от пример 198 чрез хидролиза с LiOH съгласно междинно съединение 5.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.88 - 6.78 (m, ЗН), 4.42 - 3.30 (с, 11Н), 1.42 - 1.22 (m, ЗН), 1.16 (d, ЗН), 1.11 - 0.88 (m. ЗН), 0.74 (d, ЗН), 0.66 - 0.59 (m,2H), 0.39-0.31 (m, 2Н).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 390.5 (m+1).
Пример 200
R' = СН2С3Н5; R3 = (S)-COCH(OAc)CH(CH3)CH2CH3
2-{3-((1 R)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(1 S)-1 -(метилпропил)-2оксоетил ацетат
Получава се от междинно съединение 67 по метода на купелуване с базата на Hunig от междинно съединение 74 като се използва (1 S)-1(хлорокарбонил)-2-метилбутил ацетат.
241 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери и диастереомери) δ:
6.85 - 6.72 (m, ЗН), 4.84 (dd, 1Н), 3.89 - 3.31 (с, 11Н), 2.12 (d, ЗН), 2.09 -1.95 (т, 1Н), 1.75 - 1.62 (т, 1Н), 1.35 - 1.19 (т, 2Н), 1.15 (t, ЗН), 1.00 - 0.86 (т, 6Н), 0.75 (d, ЗН), 0.65 - 0.56 (т, 2Н), 0.37 - 0.30 (т, 2Н).
LRMS (елекгроспрей, позитивно): Da/e 462.5 (т+1).
Пример 201
R1 = СН2С3Н5; R3 = (S)-COCH(OH)CH(CH3)CH2CH3
1- (3-((1 Р)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(28)-2-хидрокси-3метилпентан-1-он
Получава се от съединението от пример 200 чрез хидролиза с LiOH съгласно метода от междинно съединение 5.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери и диастереомери) δ:
6.85 - 6.76 (m, ЗН), 4.18 - 4.11 (m, 1 Η), 3.94 - 3.26 (с, 11Н), 1.75 - 1.66 (m, 1Н), 1.54 -1.19 (m, 4Н), 1.15 (dd, ЗН), 1.07 (m, ЗН), 0.94 - 0.85 (m, ЗН), 0.76 (d, ЗН), 0.66 - 0.60 (m, 2Н), 0.38 - 0.32 (m, 2Н).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 420.5 (m+1).
Пример 202
R1 = СН2С3Н5; R3 = (S)-COCH(OAc) CH2CH(CH3)2
2- (3-((1 Н)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(цикпопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(1 S)-1 -(2-метилпропил)-2оксоетил ацетат
Получава се от междинно съединение 67 по метода на купелуване с базата на Hunig от междинно съединение 74 като се използва (1 S)-1(хлорокарбонил)-2-метилбутил ацетат.
'Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.84 - 6.74 (m, ЗН), 5.19 - 5.10 (m, 1 Η), 4.15 - 2.95 (с, 11 Η), 2.13 (d, ЗН), 1.95 - 1.72 (m, 2H), 1.58 1.39 (m, 2H), 1.34 - 1.23 (m, 1 Η), 1.18 -1.12 (m, ЗН), 1.00 - 0.88 (m, 6H), 0.75 (d, ЗН), 0.75 (d, ЗН), 0.68 - 0.57 (m, 2H), 0.37 - 0.30 (m, 2H).
LRMS (елекгроспрей, позитивно): Da/e 462.5 (m+1).
242
Пример 203
R1 = СН2С3Н5; R3 = (S)-COCH(OH) СН2СН(СНз)2
-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,4в)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(2в)-2-хидрокси-4метилпентан-1-он
Получава се от съединението от пример 200 чрез хидролиза с LiOH съгласно метода от междинно съединение 5.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.86 - 6.77 (m, ЗН), 4.32 - 4.25 (m, 1 Η), 3.88 - 2.97 (с, 11 Η), 2.05 - 1.93 (m 1 Η), 1.73 -1.21 (m, 5H), 1.14 (dd, ЗН), 1.02 - 0.93 (m, 6H), 0.76 (d, ЗН), 0.66 - 0.60 (m, 2H), 0.38 - 0.32 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 420.3 (m+1).
Пример 204
R1 = CH2C3H5; R3 = (S)-COCH(OAc) CH2Ph
2-(3-((1 R)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(1 S)-2-okco-1 бензилетил ацетат
Получава се от междинно съединение 67 по метода на купелуване с базата на Hunig от междинно съединение 74 като се използва (1S)-1(хлорокарбонил)-2-фенилетил ацетат.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.40 - 7.26 (m, 5Н),
6.82 - 6.70 and 6.52 - 6.47 (m, and m, ЗН), 5.30 - 5.18 (m, 1H), 3.90 - 2.79 (c, 13H), 2.11 (d, 3H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.05 (dd, 3H), 0.66 and 0.33 (s and s, 3H), 0.68 - 0.60 (m, 2H), 0.39 - 0.32 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 497.0 (m+1).
Пример 205
R1 = CH2C3H5; R3 = (S)-COCH(OH)CH2Ph
1-(3-((1 R)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(28)-2-хидрокси-3фенилпропан-1-он
243
Получава се от съединението от пример 204 чрез хидролиза с LiOH съгласно метода от междинно съединение 5 за да се получат 14.5 мг (79 %) от съединението от пример 205 като безцветен филм.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.40 - 7.26 (m, 5Н),
6.82 - 6.75 and 6.56 - 6.53 (m, and m, ЗН), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 3.90 - 2.70 (c, 13H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.09 (dd, 3H), 0.69 and 0.52 (s and s, 3H), 0.68 0.60 (m,2H), 0.39-0.32 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 454.3 (m+1).
Пример 206
R1 = CH2C3H5; R3 = (R)-COCH(OAc)CH2Ph ((1 R)-2-{3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(33,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-
4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-оксо-1-бензилетил ацетат
Получава се от междинно съединение 67 по метода на купелуване с базата на Hunig от междинно съединение 74 като се използва (1 R)-1(хлорокарбонил)-2-фенилетил ацетат.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.37 - 7.22 (m, 5Н),
6.82 - 6.72, 6.64, 6.45 (m, d, and dd, ЗН), 5.27 and 5.18 (dd, t, 1H), 3.99 - 2.56 (c, 13 H), 2.12 (d, 3H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 1.13 -1.02 (dd, 3H), 0.68 and 0.34 (s and s, 3H), 0.65 - 0.58 (m, 2H), 0.37 - 0.32 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 496.6 (m+1).
Пример 207
R1 = CH2C3H5; R3 = (R)-COCH(OH)CH2Ph ((2R)-1 -{3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(33,43)-4-[3-(циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-хидрокси-3фенилпропан-1-он
Получава се от съединението от пример 206 чрез метода с литиев пероксид съгласно метода от междинно съединение 43.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.35 - 7.18 (m, 5Н), 6.84 - 6.67 (М, ЗН), 4.48 - 4.40 (m, 1Н), 4.04 - 2.70 (с, 13Н), 1.34 - 1.24 (т,
244
Η), 1.08 (dd, ЗН), 0.71 and 0.49 (s and s, 3H), 0.65 - 0.58 (m, 2H), 0.38 - 0.31 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 454.5 (m+1).
Пример 208
R1 = t-Bu; R3 = (S)-COCH(OAc)CH3
2-{3-((1 И)-1-хидроксиетил) (3S,4S)-4-[3-(TpeT.-6yroKcn)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(1 S)-1 -метил-2-оксоетил ацетат
Получава се от междинно съединение 73 по метода на купелуване с базата на Hunig от междинно съединение 74 като се използва (S)-2ацетоксипропионил хлорид.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.95 - 6.81 (m, ЗН), 5.24 - 5.11 (m, 1 Η), 3.80 (m, ЗН), 4.08 - 3.38 (m, 6H), 2.15 - 2.12 (d, ЗН), 1.49 1.46 (dd, ЗН), 1.33 (d, 9H), 1.14 (d, ЗН), 0.76 (d, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 422.4 (m+1).
245
Пример 209
R1 = Н; R3 = (S)-COCH(OAc)CH3
2-(3-((1 R)-1-хидроксиетил) (3S,4S)-4-[3-xnflpoKcn-4метоксифенил) -3-метилпиролидинил]-(1 S)-1 -метил-2-оксоенил
I i ацетат
I Получава се от съединението от пример 208 чрез метода на отстраняване на защитата съгласно пример 143.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.88 - 6.70 (m, ЗН), 5.73 - 5.69 (br d, 1 Η), 5.25 - 5.19 (m, 1Η), 3.88 (d, ЗН), 4.06 - 3.38 (m, 6Н), j 2.12 (d, ЗН), 1.49 - 1.46 (d, ЗН), 1.16-1.14 (dd, ЗН), 0.75 (d, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 366.3 (m+1).
I | Пример 210 j R1 = CH2C = CPh; R3 - (S)-COCH(OAc)CH3
I | 2-{3-((1 -R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-[4-метокси-3-(3-фенилпроп-2I инилокси)фенил]-3-метилпиролидинил}-(1 S)-1 -метил-2-оксоетил
I | ацетат *
j Получава се от съединението от пример 209 чрез метода с CsCO3 от пример 176 като се използва междинно съединение 90.
- 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.39 - 7.26 (m, 5Н),
7.05 (d, 1 Η), 6.85 (s, 2H), 5.23 - 5.17 (m, 1 Η), 5.05 - 4.95 (m, 2H), 3.86 (s, ЗН),
J 4.07 - 3.36 (d, 6H), 2.15 - 2.12 (d, ЗН), 1.47 - 1.40 (t, ЗН), 1.36 - 1.33 (m, 1 Η),
0.99 - 0.95 (m, ЗН), 0.75 - 0.71 (d, ЗН).
246
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e (m+1).
Пример 211
R' = СН2С = CPh; R3 = (S)-COCH(OH)CH3
-{3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (35,48)-4-[4-метокси-3-(3-фенилпроп-2инилокси)фенил]-3-метилпиролидинил}-(28)-2-хидроксипропан-1он
Получава се от съединението от пример 210 чрез О-ацетатния метод за отстраняване на защитата от пример 95.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.41 - 7.26 (m, 5Н), 7.07 (d, 1 Η), 6.86 (s, 2H), 5.05 - 4.94 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.91 - 3.48 (c, 5H), 3.28 (dd, 1H), 1.37 - 1.32 (m, 3H), 0.99 - 0.92 (dd, 3H), 0.73 -0.70 (d, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 438.2 (m+1).
Пример 212
R1 = CH2C = С-4-FPh; R3 = (S)-COCH(OAc)CH3
2-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-{3-[3-(4-флуорофенил)-проп-2инилокси]-4-метоксифенил}-3-метилпиролидинил)-2-оксоетил ацетат
Получава се от съединението от пример 209 чрез метода с CsCO3 от пример 176 като се използва междинно съединение 91.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.40 - 7.36 (m, 2Н), 7.03 - 6.96 (m, ЗН), 5.22 - 5.20 (q, 1 Η), 4.98 - 4.96 (m, 2H), 4.07 - 3.53 (c, 6H), 3.88 - 3.86 (m, ЗН), 2.14 - 2.11 (d, 4H), 1.47 - 1.42 (t, ЗН), 1.06 - 1.01 (m, ЗН), 0.75-0.72 (d, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 498.5 (m+1).
Пример 213
R1 = CH2C s С-4-FPh; R3 = (S)-COCH(OH)CH3
-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (35,45)-4-{3-[3-(4-флуорофенил)-проп-2инилокси]-4-метоксифенил}-3-метилпиролидинил)-(25)-2хидроксипропан-1 -он
247
Получава се от съединението от пример 212 чрез О-ацетатния метод за отстраняване на защитата от пример 95.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.40 - 7.26 (m, 2Н), 7.04 - 6.98 (т, ЗН), 6.86 (s, 2Н), 5.03 - 4.97 (т, 2Н), 4.40 - 4.30 (т, 1Н), 3.89 (S, ЗН), 3.94 - 3.52 (с, 5Н), 3.29 (dd, 1Н), 1.39 - 1.28 (т, ЗН), 1.04 - 1.00 (т, ЗН), 0.74-0.72 (d,3H).
LRMS (електроспрей, позитивно); Da/e 456.5 (m+1).
Пример 214
R1 = СН2С = C-4-CF3Ph; R3 = (S)-COCH(OAc)CH3
2-(3-((1 R)-1-хидроксиетил) (3S,4S)-4-(4-MeTOKcn-3-{3-[4(трифлуорометил)фенил]-проп-2-инилокси}-фенил)-3метилпиролидинил]- (15)-1-метил-2-оксоетил ацетат Получава се от съединението от пример 209 чрез метода с CsCO3 от пример 176 като се използва междинно съединение 92.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ; 7.57 - 7.45 (m, 4Н), 7.01 (d, 1 Η), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 5.22 - 5.17 (m, 1 Η), 5.00 (s, 2H), 4.07 - 3.35 (c, 6H), 3.88 (d, ЗН), 2.13 - 2.11 (d, ЗН), 1.47 - 1.42 (dd, ЗН), 1.12 (d, ЗН), 0.75 j - 0.71 (d, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 548.8 (m+1).
Пример 215
R* = CH2C = C-4-CF3Ph; R3 = (S)-COCH(OH)CH3
I
I 1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (3S,4S)-4-(4-MeTOKcn-3-{3-[4i j (трифлуорометил)фенил]-проп-2-инилокси}фенил)-3метилпиролидинил]-(28)-2-хидроксипропан-1 -он
Получава се от съединението от пример 214 чрез О-ацетатния метод за отстраняване на защитата от пример 95.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.56 (d, 2Н), 7.50 (d, 2Н), 7.03 (s, 1Н), 6.87 (s, 2Н), 5.01 (s, 2Н), 4.36 - 4.33 (m, 1Н), 3.89 (s, ЗН), 3.91 - 3.49 (с, 5Н), 3.30 (dd, 1Н), 1.37 - 1.35 (dd, ЗН), 1.04 -1.01 (t, ЗН), 0.74 0.71 (d,3H).
248
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 505.9 (m+1).
Пример 216
R1 = 3-(4-хлорофенил)(1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил;
R3 = (S)-COCH(OAc)CH3
2-(3-((1 -R)-1-хидроксиетил) (38,43)-4-(3-{[3-(4-хлорофенил)(1,2,4оксадиазол-5-ил)]метокси}-4-метоксифенил)-3метилпиролидинил]-(1 S)-1 -метил-2-оксоетил ацетат
Получава се от съединението от пример 209 чрез метода с CsCO3 от пример 176 като се използва междинно съединение 87.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 8.01 (d, 2Н), 7.46 (d, 1 Η), 6.96 - 6.85 (m, ЗН), 5.45 - 5.36 (m, 2H), 5.21 - 5.14 (m, 1 Η), 4.02 - 3.36 (c, 6H), 3.84 (m, ЗН), 2.11 (d, ЗН), 1.47 - 1.42 (m, ЗН), 1.04 - 1.02 (d, ЗН), 0.67 0.65 (d, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 558.2 (m+1).
Пример 217
R1 = 3-(4-хлорофенил)(1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил;
R3 = (S)-COCH(OH)CH3
-[3-((1 -R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-(3-{[3-(4-хлорофенил)(1,2,4оксадиазол-5-ил)]метокси}-4-метоксифенил)-3метилпиролидинил]-(28)-2-хидроксипропан-1-он
Получава co от съединението от пример 216 чрез О-ацетатния метод за отстраняване на защитата от пример 95.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 8.06 - 8.00 (m, 2Н), 7.49 - 7.45 (m, 2Н), 6.97 - 6.86 (m, ЗН), 5.41 (m, 2Н), 4.35 - 4.32 (m, 1 Η), 3.88 (s, ЗН), 3.86 - 3.19 (c, 6H), 1.38 - 1.32 (m, ЗН), 1.05- 1.00 (dd, ЗН), 0.66 - 0.63 (d, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 516.4 (m+1).
249
Пример 218
R1 = 2-инданил; R3 =СОСН(ОАс) 4-FPh
2-[3-((1 -R)-1 -хидроксиетил) (38,4в)-4-(3-индан-2-ил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-1-(4-флуорофенил)-2оксоетил ацетат
Междинно съединение 51 (72.8 мг, 0.198 ммола) се ацилира по метода с калиев карбонат от пример 7 с хлорид на 2-ацетоксифлуоробадемена киселина (120 мг, 0.297 ммола, 1.5 екв.) за да се получи бистро, безцветно масло (84.2 мг, 75 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.53 - 7.47 (m, 2Н), 7.26 - 7.03 (m, 6Н), 6.87 - 6.59 (т, ЗН), 6.09 - 6.04 (т, 1Н), 5.28 - 5.01 (т, 1Н), 4.14 - 3.03 (с, 13Н), 2.16 (s, ЗН), 1.27 - 1.06 (т, ЗН), 0.82- 0.80 (d, 1.5Н), 0.55 -0.52 (d, 1.5Н).
250
Пример 219
R1 = 2-инданил; R3 =СОСН(ОН) 4-FPh
-[3-((1 -R)-1 -хидроксиетил) (Зв,48)-4-(3-индан-2-ил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-(4-флуорофенил)-2хидроксиетан-1-он
Получава се от съединението от пример 218 (19 мг, 0.034 ммола, 1 екв.) чрез хидролиза с LiOH съгласно метода от междинно съединение 5 за да се получи бял прах (6.1 мг, 35 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.97 - 6.80 (с, 7Н), 4.19 (т, ЗН), 4.13 (t, 2Н), 3.82 (s, ЗН), 3.72 (s, ЗН), 3.83 - 3.48 (с, 4Н), 3.25 (dd, 1Н), 2.27 (quintet, 2Н), 1.70 (s, 1Н), 1.56 (br d, 1 Η), 1.13 (t, ЗН), 0.73 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 520.4 (m+1).
251
Пример 220
R1 = 2-инданил; R3 = СОСН(ОАс)СН3
2-(3-((1 -R)-1 -хидроксиетил) (Зв,48)-4-(3-индан-2-ил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-1-метил-2- оксоетил ацетат Междинно съединение 51 (27 мг, 0.074 ммола) се ацилира по метода с калиев карбонат от пример 7 като се използва (+)-2ацетоксипропионил хлорид (12.1 мкл, 0.110 ммола, 1.5 екв.) за да се получи бистро, безцветно масло (16.7 мг, 47 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.27 - 7.17 (m, 4Н),
6.85 - 6.83 (m, ЗН), 5.30 - 5.17 (m, 2Н), 4.13 - 3.19 (с, 9Н), 2.14 (s, ЗН), 1.72 (br s, 1Н), 1.51 -1.47 (m, 4Н), 1.19 -1.17 (d, ЗН), 0.82 - 0.78 (d, ЗН).
Пример 221
R1 = 2-инданил; R3 = СОСН(ОН)СН3
252
-(3-((1 -R)-1 -хидроксиетил) (38,43)-4-(3-индан-2-ил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-1-метил-2хидроксиетан-1-он
Съединението от пример 220 (16.7 мг, 0.0347 ммола, 1 екв.), се подлага на хидролиза с LiOH съгласно метода от междинно съединение 5 за да се получи бяло твърдо вещество (4.7 мг, 31 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.27 - 7.17 (m, 4Н),
6.85 - 6.84 (m, ЗН), 5.19 - 5.15 (m, 2Н), 4.39 - 4.35 (m, 1 Η), 3.90 - 3.18 (с, 14 Η), 1.57 -1.37 (m, ЗН), 1.28 -1.15 (m, ЗН), 0.80 - 0.78 (d, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 440.4 (m+1).
Пример 222
R1 = 2-инданил; R3 = COCH(CH3)(OAc) CH3 i
( 2-(3-((1 -R)-1 -хидроксиетил) (35,48)-4-(3-индан-2-ил-окси-4I j метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-1,1 -диметил-2-оксоетил
I j ацетат | Междинно съединение 51 (27 мг, 0.074 ммола) се ацилира по метода с калиев карбонат от пример 7 като се използва 2ацетоксипропионил хлорид (31 мкл, 0.22 ммола, 2 екв.) за да се получи ί бистро, безцветно масло (22 мг, 40 %).
j
253 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.26 - 7.16 (m, 4Н),
6.85 - 6.77 (m, ЗН), 4.17 (m, 1 Η), 3.95 - 3.19 (с, 14Н), 2.10 (s, ЗН), 1.65 -1.57 (m, 6Н), 1.20-1.17 (m, ЗН), 0.73 (s, ЗН).
Пример 223
R1 = 2-инданил; R3 = СОСН(СН3)(ОН) СН3
-(3-((1 -R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-(3-индан-2-ил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-хидрокси-2-метилпропан-1он
Съединението от пример 222 (22 мг, 0.044 ммола), се подлага на хидролиза с LiOH съгласно метода от междинно съединение 5 за да се получи бяло твърдо вещество (4.3 мг, 22 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCL, смес от ротомери) δ: 7.26 - 7.17 (m, 4Н), 6.83 (m, ЗН), 5.18 - 5.17 (m, 1 Η), 4.45 - 4.44 (m, 1H), 3.89 - 3.19 (c, 14 H), 1.53 -1.48 (m, 6H), 1.19 -1.17 (m, 3H), 0.79 - 0.78 (d, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 454.4 (m+1).
254
Пример 224
R' = t-Bu; R3 = СО2СН3
Метил-(ЗЯ)-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-4-[3-(трет.-бутокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидин-карбоксилат
Междинно съединение 73 (6.5 мкл, 0.084 ммола) се ацилира с базата на Hunig съгласно метода от междинно съединение 74 с метил хлороформиат за да даде съединението от пример 224 като жълто масло (19 мг, 94 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.96 (d, 1 Η), 6.84 (s, 1 Η), 6.83 (d, 1 Η), 3.80 (s, ЗН), 3.77-3.58 (m, 4Н), 3.06 (d, 1 Η), 1.36 (s, 9Η), 1.16 (d, ЗН), 0.76 (s, ЗН).
Пример 225
2-хидрокси-1- (3S,4S)- 3-((1 Н)-1-хидроксиетил)-4-{4-метокси-3-[2(тетрахидрофуран-2-ил)етокси]-фенил}-3-метилпиролидин-1ил)етанон
255
Получава се от съединението от пример 143 по метода на Mitsunobu от пример 144 като се използва 2- тетрахидрофуран-1илетанол последвано от дебензилиране по метода от междинно съединение 31.
'н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.75 - 6.87 (m, ЗН), 4.16 - 4.20 (m, 2Н), 4.15 (s, ЗН), 3.49 - 4.13 (m, 11Н), 3.05 (d, 1 Η), 1.97 - 2.10 (m, 2H), 1.88 -1.96 (t, 2H), 1.56 -1.63 (m, 2H), 1.3 -1.17 (t, ЗН), 0.75 (s, ЗН).
Пример 226
2-хидрокси-1 - (3S.4S)- 3-((1 И)-1-хидроксиетил)-4-[4-метокси-3(тетрахидрофуран-3-илметокси)фенил]-3-метилпиролидин-1ил)етанон
Получава се от съединението от пример 143 по метода на Mitsunobu от пример 144 като се използва тетрахидрофуран-1-илметанол последвано от дебензилиране по метода от междинно съединение 31.
1Н ЯМР данни δ: 6.79 - 6.82 (m, ЗН), 4.13 - 4.16 (m, 2Н), 3.48 - 3.98 (m, 11 Η), 3.84 (s, ЗН), 3.05 (d, 1 Η), 2.80 (bt, 1 Η), 2.07 - 2.15 (m, 2H), 1.72 1.79 (m, 1H), 1.16 (t, ЗН), 0.76 (s, ЗН).
256
Пример 227
R1 = (S)-CH(CH2OCH2CH2); R3 = CO2CH3
Метил-(ЗН)-3-((1Н)-1-хидроксиетил)-4-[3-((Зв)-оксолан-3-илокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидин-карбоксилат
Получава се от междинно съединение 74 (146 мт, 0.47 ммола) по метода на Mitsunobu в твърда фаза от пример 144 като се използва (S)(+)-3-хидрокситетрахидрофуран (38 мкл, 0.47 ммола) за да се получи съединението от пример 227 като бистро масло (95 мг, 53 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.82 (m, 2Н), 6.78 (m, 1 Η), 4.95 (m, 1 Η), 4.03 - 3.20 (m, 10Η), 3.82 (s, ЗН), 3.66 (s, ЗН), 2.17 (m, 2H), 1.17 (t, ЗН), 0.73 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 379.8 (m+1).
Пример 228
R1 = (R)-CH(CH2OCH2CH2); R3 = CO2CH3
Метил-(ЗИ)-3-((1 И)-1-хидроксиетил)-4-[3-((ЗР)-оксолан-3-илокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидин-карбоксилат
Получава се от междинно съединение 74 по метода на Mitsunobu в твърда фаза от пример 144 като се използва (R)-(-)-3хидрокситетрахидрофуран (46 мкл, 0.57 ммола) за да се получи съединението от пример 228 като бистро масло (27 мг, 37 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.82 (m, 2Н), 6.78 (m, 1 Η), 4.95 (m, 1 Η), 4.03 - 3.20 (m, 10Η), 3.82 (s, ЗН), 3.66 (s, ЗН), 2.17 (m, 2H), 1.17 (t, ЗН), 0.73 (s, ЗН).
257
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 380.3 (m+1).
Пример 229
R1 = CH2CH2O-4-FPh; R3 = CO2CH3
Метил-3-((1 Р)-1-хидроксиетил)-(38,48)-4-{3-[2-(4-флуорофенокси)етокси]-4-метоксифенил}-3-метилпиролидин карбоксилат
Получава се по метода на етерифициране с калиев карбонат от пример 43 като се използва междинно съединение 74 (21.2 мг, 0.0685 ммола, 1 екв.) и 4-флуорофеноксиетил бромид (60 мг, 0.27 ммола, 4.0 екв.) за да се получи бистро, безцветно масло (15.2 мг, 49.7 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.99 - 6.83 (с, 7Н), 4.35 (t. 2Н), 4.29 (t, 2Н), 3.83 (S, ЗН), 3.72 (s, ЗН), 3.83 - 3.48 (с, 4Н), 3.25 (dd, 1Н), 1.64 (s, 1Н), 1.42 (brs, d, 1Н), 1.13 (t, ЗН), 0.73 (s, ЗН).
О^^ОСНз ; Пример 230 j R1 = CH2CH2CH2O-4-FPh; R3 = СО2СН3 j Метил-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-(38,48)-4-{3-[3-(4-флуорофенокси)! пропокси]-4-метоксифенил}-3-метилпиролидин карбоксилат !
Ί
258
Получава се по метода за етерифициране с калиев карбонат от пример 43 като се използва междинно съединение 74 (25.2 мг, 0.0815 ммола, 1 екв.) и 1-(3-хлоропропокси)-4-флуоробензен (62 мг, 0.33 ммола, 4.0 екв.) за да се получи бистро, безцветно масло (19.0 мг, 50.5 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDC!3) δ: 6.97 - 6.80 (с, 7Н), 4.19 (m. 2Н), 4.13 (t, 2Н), 3.82 (s, ЗН), 3.72 (s, ЗН), 3.83 - 3.48 (с, 4Н), 3.25 (dd, 1Н), 2.27 (quintet, 2Н), 1.70 (s, 1Н), 1.56 (br d, d, 1 Η), 1.13 (t, ЗН), 0.73 (s, ЗН).
Пример 231
R1 = СН2СзСН; R3 = СО2СН3
Метил-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-(Зв,48)-4-(4-метокси-3-проп-2инилоксифенил)-3-метоксипиролидинкарбоксилат
Получава се по метода за етерифициране с калиев карбонат от пример 43 като се използва пропаргил бромид.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.97 (s, 7Н), 6.87 - 6.82 (m, 2Н), 4.76 (s. 2Н), 3.86 (s, ЗН), 3.73 (s, ЗН), 3.90 - 3.55 (m, 5Н), 3.27 (dd, 1 Η), 2.48 (s, 1 Η), 1.49 - 1.46 (m, 1 Η), 1.14 (t, ЗН), 0.75 (s, 2Н).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 384.1 (m+1).
Пример 232
R1 = СН2ОС СН3; R3 = СО2СН3
Метил-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-(33,48)-4-(3-бут-2-инилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинкарбоксилат
Получава се от междинно съединение 74 по метода на етерифициране с калиев карбонат от пример 43 като се използва 1бромо-2-бутин.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.96 (s, 1 Η), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 4.72 4.71 (m, 2H), 3.86 (s, ЗН), 3.72 (s, ЗН), 3.90 - 3.55 (m, 5H), 3.27 (dd, 1H), 2.48 (s, 1 Η), 1.81 (s, ЗН), 1.52 - 1.48 (m, 1 Η), 1.14 (t, ЗН), 0.77 (s, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 362.2 (m+1).
Пример 233
259
R1 = CH2C=CPh; R3 = CO2CH3
Метил-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-(38,4в)-4-[4-метокси-3-(3фенилпроп-2-инилокси)фенил]-3-метилпиролидин карбоксилат Получава се от междинно съединение 74 по метода на Mitsunobu от пример 144 като се използва 3-фенил-2-пропин-1-ол.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.41 - 7.38 (m, 2Н), 7.32 - 7.27 (m, ЗН), 7.07 (d, 1Н), 6.84 (s, 2Н), 5.00 - 4.94 (m, 2Н), 3.88 (s, ЗН), 3.72 (s, ЗН), 3.80 - 3.69 (т, ЗН), 3.57 - 3.50 (т, 2Н), 3.23 (dd, 1Н), 1.35 -1.32 (т, 1Н), 0.98 - 0.94 (dd, 2Н), 0.70 (d, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 424.2 (m+1).
Пример 234
R1 = CH2OC-4-FPh; R3 = СО2СН3
Метил 3-((1 Н)-1-хидроксиетил)-(33,43)-4-{3-[3-(4флуорофенил)проп-2-инилокси]-4-метоксифенил}-3метилпиролидин карбоксилат
Получава се от междинно съединение 74 по метода на Mitsunobu в твърда фаза от пример 144 като се използва междинно съединение 89.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.40 - 7.36 (m, 2Н), 7.04 - 6.97 (m, ЗН), 6.85 (s, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 3.88 (s, ЗН), 3.72 (s, ЗН), 3.86 3.65 (m, ЗН), 3.58 - 3.48 (m, 2Н), 3.24 (dd, 1 Η), 1.013 (t, ЗН), 1.14 (t, ЗН), 0.71 (d, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 442.5 (m+1).
Пример 235
260
R' = CHjCsCPh; R3 = CO2CH2SAc
-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (ЗБ,45)-4-(4-метокси-3-(3-фенилпроп-2инилокси)фенил]-3-метилпиролидинил}-2-ацетилтиоетан-1-он
Получава се от съединението от пример 118 (30 мг, 0.082 ммола, 1.0 екв.) по метода с цезиев карбонат от пример 176 и при използване на фенилпропаргил мезилат (17.4 мг, 0.082 ммола, 1.0 екв.) за да се получи бистро, безцветно масло (13.2 мг, 33 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.45 - 6.86 (m, 8Н), 4.13 - 3.49 (с, 12Н), 2.31 (s, ЗН), 1.60 (s, 1Н), 1.28 - 1.24 (dd, 1Н), 1.15 -1.08 (dd, ЗН), 0.73 (s, ЗН).
R1 = CH2OCPh; R3 = CO2CH2SH
-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-(4-метокси-3-(3-фенилпроп-2инилокси)фенил]-3-метилпиролидинил}-2-сулфанилетан-1-он
Получава се от съединението от пример 235 (13.2 мг, 0.0274 ммола) по хидролизния метод с литиев хидроксид от междинно съединение 5 за да се получи бистро, безцветно масло (10.5 мг, 87 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CD3OH, смес от ротомери) δ: 7.41 - 7.20 (m, 5Н), 6.91 -6.75 (т.ЗН), 4.01 -3.29 (с, 12Н), 3.21 (s, 1Н), 1.88 (s, 1Н), 1.38 1.21 (т, 1Н), 1.07 - 1.03 (т, ЗН), 0.73 - 0.72 (т, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 440.4 (m+1).
261
Междинно съединение 93 трет.-бутилов естер на 2-[(3S,4S)-3-((R)-1-xnflpoKcne™)-4-(3хидрокси-4-метоксифенил)-3-метилпиролидин-1-ил]-2-оксо-етил) карбаминова киселина
Към колба съдържаща разтвор на междинно съединение 70 (67.2 мг, 0.27 ммола) в диоксан (2.0 мл) се прибавя 1.0 М разтвор на воден калиев карбонат (1.0 мл, 1.0 ммола). Към сместа чрез спринцовка се прибавя разтвор на N-Вос-глицин р-нитрофенил естер (236 мг, 0.79 ммола) в диоксан (100 мл). Сместа се бърка при стайна температура 30 минути. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (100 мл), след това се промива с натриев бикарбонатен воден разтвор (3 х 50 мл) и със солев разтвор (50 мл), суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум за да даде жълт прах (43 мг, 84 % добив).
1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.88 - 6.77 (m, 2Н, aromatic), 6.75 - 6.65 (m, 1Н, aromatic), 5.56 (br, s, 1H, NH), 4.07 - 3.83 (m, 3H), 3.89 (s, 3H, OMe), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.52 (m, 2H), 3.46 (d, 1H, J=11.5 Hz), 3.19 (d, 1H J=11.5 Hz), 1.46 (s, 9H), 1.16-1.05 (m, 3H), 0.74 (d, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 353.151 (m+1).
262
Пример 237
2-амино-1 -((3S,4S)-3-((R)-1 - хидроксиетил)-4-{4-метокси-3-[3-(4трифлуорометилфенил)проп-2-инилокси]-фенил}-3метилпиролидин -1-) етанон
Получава се от междинно съединение 93 по метода с цезиев карбонат на пример 176 от пример 109 за да се получи продукта като кехлибарено масло (12.7 мг, 4.1 % добив).
1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.55 - 7.4 (m, 4Н, aromatic), 7.93 (s, 1Н, aromatic), 6.85 - 6.7 (m, 2H, aromatic), 4.96 (s,2H), 4.38 (br s, 2H), 4.0 - 3.4 (m, 7H), 3.83 (d, 3H, OMe), 3.2 (dd, 1H), 1.0 - 0.88 (m, 3H), 0.65 (m, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 491.20 (m+1).
Пример 238
R1 = t-Bu; R3 = COCO2CH3
Метил-2-{3-((1 R)-1-xnupoKcneTnn)-((3S,4S)-4-[3-(TpeT.-6yTOKcn)-4263 метоксифенил]-3-метилпиролидин-2-оксоацетат
Междинно съединение 73 се ацилира по метода с базата на Hunig съгласно метода от междинно съединение 74 като се използва метил оксалил хлорид.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.93 - 6.81 (m, ЗН), 4.01 - 3.44 (с, 12Н), 1.32 (s, 9Н), 1,16-1.12 (dd, ЗН), 0.77 - 0.74 (d, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 394.0 (m+1).
Пример 239
R' = Н; R3 = COCO2CH3
Метил-2-[3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-((38,48)-4-(3-хидрокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-оксоацетат
Получава се от съединението от пример 238 чрез метода за отстраняване на TFA защитата от пример 143.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.85 - 6.70 (m, ЗН), 5.60 5.56 (br m, 1 Η), 4.00 - 3.46 (c, 12Η), 1.17 - 1.13 (dd, ЗН), 0.79 - 0.76 (d and d, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 338.1 (m+1).
im
264
Пример 240
R1 = CH2CsCPh; R3 = COCO2CH3
Метил-2-{3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-((38,48)-4-[4-метокси-3-(3фенилпроп-2-инилокси)фенил]-3-метилпиролидинил}-2-оксоацетат Получава се от съединението от пример 239 по метода на Mitsunobu от пример 144 като се използва 3-фенил-2-пропин-1-ол.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.41 - 7.26 (m, 5Н), 7.07 (s, 1Н), 6.86 - 6.85 (m, 2Н), 5.05 - 4.95 (т, 2Н), 4.06 - 3.43 (с, 12Н), 0.98 0.91 (dd, ЗН), 0.74-0.71 (d, ЗН).
LRMS (елекгроспрей, позитивно): Da/e 452.7 (т+1).
Междинно съединение 94
-бензил-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-3-метил-3винилпиролидин
Облодънна колба, снабдена с бъркалка и гумена преграда се зарежда със сух диетилов етер (10 мл) и метилтрифенилфосфониев
265 бромид (1.88 г, 5.27 ммола) в атмосфера на азот. След това се прибавя бутиллитий (2.32 мл, 5.80 ммола, 2.5 М в хексани) чрез спринцовка в резултат на което се получава оранжево-жълта суспензия, която се бърка при стайна температура 3 часа. Прибавя се диетилетерен разтвор на междинно съединение 65 (2.0 г, 5.27 ммола в 10 мл етер) при което се получава незабавно обезцветяване. След като се бърка при стайна температура 2 часа, към реакционната смес се прибавя наситен разтвор на амониев хлорид, екстрахира се с етилацетат (2 х 50 мл), суши се над натриев сулфат и се концентрира. Колонна хроматография (Biotage system, 40М патрон, 25 % етилацетат/хексан) дава 850 мг (43 %) оранжево масло.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.42 - 7.23 (m, 5Н), 6.80 - 6.68 (m, ЗН), 6.05 (dd, 1 Η), 4.95 (dd, 1 Η). 4.87 (dd, 1Η), 3.86 - 3.79 (m, 6Н), 3.71 (dd, 2Н), 3.22 (t, 1Н), 3.04 - 2.96 (m, 2Н), 2.81 (d, 1Н), 2.52 (d, 1Н), 1.37 - 1.26 (m, 1 Η), 0.77 (s, ЗН), 0.66 - 0.60 (m,2H), 0.37 - 0.32 (m, 2H).
Междинно съединение 95
Метилов естер на 4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-3метил-З-винилпиролидин-1 -карбоксилна киселина
Към разтвор на междинно съединение 94 (480 мг, 1.27 ммола) в 10 мл ацетонитрил се прибавя метил хлороформиат (491 мкл, 6.36 ммола) и сместа се кипи 6 часа. Реакционната смес след това се концентрира под вакуум и остатъкът се пречиства чрез хроматографиране (Biotage system,
266
40s патрон, 10 % етилацетат/хексан до 20 % етилацетат/хексан ) за да се получат 237 мг жълто масло (54 %).
’н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.81 (d, 1 Η). 6.72 - 6.67 (m, 2Η), 5.87 (dd, 1Н), 5.09 (d, 1Н), 4.95 (dd, 1 Η), 3.85 (s, ЗН), 3.84 - 3.68 (m, 7Н), 3.52 - 3.32 (m, 2Н), 3.14 (t, 1 Η), 1.35- 1.25 (m, 1 Η), 0.85 (s, ЗН), 0.66 - 0.60 (m, 2Н), 0.37 - 0.32 (m, 2Н).
Пример 241
R1 = СН2С3Н5; R3 = СО2СН3; R4 = Н; R5 = CH2OH; R6 = Η;
Метилов естер на 4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-3(1,2-дихидроксиетил)-3-метилпиролидин-1-карбоксилна киселина Реакционен флакон, снабден с бъркалка, се зарежда с междинно съединение 95 (46 мг, 0.133 ммола), ацетон (250 мкл), вода (500 мкл) и Νметил-морфолин N-оксид (17.1 мг, 0.146 ммола). Към тази смес се прибавя осмиев тетраоксид в трет.-бутанол (50 мкл, 0.004 ммола, 2.5 тегл. %-ен разтвор). Получената смес се бърка при стайна температура 24 часа, след това се разрежда с 10 % воден разтвор на натриев тиосулфат (5 мл), филтрува се през GF/F филтърна хартия, филтратът се екстрахира с етилацетат (2 х 10 мл), суши се над натриев сулфат и се концентрира. Biotage-но пречистване (12S патрон, 171:0.1 етилацетат/хексан/метанол) дава 18 мг от съединението от пример 241 (36 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.81 (d, 1 Η), 3.86 (s, ЗН), 3.85 - 3.36 (с, 15Н), 3.23 (dd, 1 Η), 1.35 - 1.27 (m, 1 Η), 0.75 (s, ЗН), 0.66 - 0.59 (m, 2H), 0.38 0.32 (m, 2H).
267
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 380.2 (m+1).
Пример 242
R1 = CH2C3H5; R3 = (3)-СОСН(СН2ОС(СНз)(СНз)О) [4-(в)-(3-циклопролилметокси-4-метоксифенил)-3-(8)-(1-(П)хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1 -ил]-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-(3)-ил)метанон
Междинно съединение 67 се ацилира с базата на Hunig по метода от междинно съединение 74 като се използва 2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-(8)- карбонил хлорид за да се получи съединението от пример 242 (22 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.83 - 6.78 (m, 4H), 4.71 - 4.65 (m, 1 Η), 4.37 - 4.32 (m, 1 Η), 4.23 - 4.15 (m, 1 Η), 3.95 - 3.44 (m, 10H), 1.72 - 1.15 (m, 10H), 0.76 (s, 3H), 0.67 - 0.62 (m, 2H), 0.38 - 0.33 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 434.4 (m+1).
Пример 243
268
R1 = CH2C3H5; R3 = (S)-COCH(OH)CH2OH
-[4-(в)-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-3-(8)-(1 -(R)хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1-ил]-2-(8)-3-дихидроксипропан1-OH
Съединението от пример 242 (9 мг, 20 мкмола) се разтваря в разтвор на оцетна киселина/вода (3:1, 0.9 мл). Реакционната смес се бърка при стайна температура 72 часа. Разтворът се неутрализира чрез изливане в разтвор на натриев бикарбонат. Разтворът се концентрира до сухо, след това твърдите вещества се екстрахират пет пъти с метиленхлорид. Събраните органични екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират под вакуум (5.1 мг, 62 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 6.84 - 6.76 (m, ЗН), 4.40 - 4.37 (m, 1Н), 3.89 - 3.32 (m, 11 Η), 2.33 - 1.95 (m, 1 Η), 1.34 - 1.12 (m, 7Η), 0.89 - 0.81 (m, 1 Η), 0.78 - 0.73 (m, 3Η)„ 0.66 - 0.61 (m, 2Н), 0.37 - 0.32 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 394.0 (m+1).
Пример 244
R1 = 2-инданил; R3 = (R)-COCH(OH)CH2OH (Н)-2,3-дихидрокси-1-{(38,48)-3-((Р)-1-хидроксиетил)-4-[3-(индан-2илметокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидин-1 -ил }пропан-1 -он
Получава се от междинно съединение 96 по метода описан в пример 75 и защитата се отстранява съгласно пример 243.
269 1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.26 - 7.16 (m, 4Н, aromatic), 6.83 - 6.82 (br s, ЗН, aromatic), 5.19 - 5.15 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 4.10 - 3.50 (m, 8H), 3.80 (d, 3H, OMe), 3.45 - 3.12 (m, 5H), 1.27 - 1.25 (m, 1H), 1.20 -1.15 (m, 3H), 0.79 - 0.77 (m, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 470.58 (m+1).
F I ^OH
Пример 245
R1 = 4-F-Ph-O CH2 CH2 CH2; R3 = (R)-COCH(OH)CH2OH (8)-1-[(38,48)-3-{3-[3-(4-флуорофенокси)пропокси]-4метоксифенил}-3-((Н)-1-хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1-ил]-2,3дихидроксипропан-1 -он
Получава се по метода описан в пример 243.
1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.99 - 6.92 (m, 2Н, aromatic), δ: 6.87 - 6.79 (m, 5H, aromatic), 4.39 (s, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 4H), 4.00 (d, 1H), 3.89 - 3.56 (m, 7H), 3.83 (s, 3H, OMe), 3.4 - 3.3 (dd, 1H), 2.32 2.24 (m, 2H), 1.17-1.12 (m, 3H), 0.7 (d, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 492.25 (m+1).
270
Междинно съединение 96
-((П)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-1 -[(3S,4S)-3--((R)-1 хидроксиетил)-4-(3-хидрокси-4-метоксифенил)-3-метилпиролидин1-ил)метанон
Облодънна колба, снабдена с бъркалка и гумена преграда, се зарежда с 5-[4- (1 -хидрокси-етил)-4-метилпиролидин-3-ил)-2-метоксифенол] (2.4 г, 9.55 ммола), сух метиленхлорид (50 мл) и DIEA (3.49 мл, 20.1 ммола) в атмосфера на азот. Сместа се охлажда до 0° С и на капки се прибавя чрез спринцовка (в)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-карбонил хлорид (3.14 г, 19.1 ммола) в 15 мл метиленхлорид. Реакционната смес се оставя да се затопля бавно до стайна температура за период от 16 часа. След това се разрежда с 50 мл метиленхлорид, промива се с 1N HCI (2 х 50 мл), с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (1 х 50 мл), суши се над натриев сулфат и се концентрира до 3.9 г светлокафяво шуплесто вещество. Това вещество се поема в 100 мл метанол и се охлажда до 0° С. Прибавят се три еквивалента воден 1N литиев хидроксид (29 мл, 29.0 ммола), сместа се бърка при 0° С 2 часа, затопля се до стайна температура в продължение на 2 часа. Сместа се концентрира под вакуум при температура на банята 30° С за да се отстрани метанола. Останалият воден продукт се неутрализира с наситен разтвор на амониев хлорид до pH 2 и се екстрахира с етилацетат (2 х 100 мл).
ммн·
271
Екстрактите се сушат над натриев сулфат и се концентрират до 2.74 г светлокафяво вещество (76 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 6.90 - 6.70 (m, ЗН), 5.66 (br s, 1 Η), 4.68 (t, 1 Η), 4.34 (t, 1 Η), 4.23 - 4.09 (m, 6Η), 3.89 (s, ЗН), 3.94 3.42 (m, 5Н), 1.49 - 1.37 (m, 6Н), 1.17 (d, ЗН), 0.76 (s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 378.3 (m-1).'
Пример 246
R1 = F3C-Ph-C=CCH2; R3 = СО-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил
-((Р)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-1 -[(3S,4S)-3-((R)-1 хидроксиетил)-4-{4-метокси-3-[3-(4-трифлуорометилфенил)проп-2инилокси]фенил }-3-метилпиролидин-1 -ил) метанон
Към колба, съдържаща безводен цезиев карбонат (67 мг, 0.206 ммола, 1.1 екв.) в азотна атмосфера се прибавя разтвор на междинно съединение 96 (71 мг, 0.187 ммола, 1.0 екв.) в безводен ацетон (1 мл). Междинно съединение 92 (52.1 мг, 0.187 ммола, 1.0 екв.) се прибавя към сместта чрез спринцовка. Реакционната смес след това се нагрява и бърка при 65° С в продължение на 4 часа. Сместа се охлажда до стайна температура и се разрежда с вода (50 мл). Водният разтвор се екстрахира с етилацетат (3 х 30 мл) и събраните органични фази се промиват със солев разтвор (50 мл), след това се сушат над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум за да дадат бял шуплест продукт (104 мг).
272 1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.5 - 7.35 (m, 4Н, aromatic), 6.96 (d, 1Н, aromatic), 6.85 - 6.75 (m, 2H, aromatic), 4.92 (d, 2H, CH2), 4.65 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 1H), 3.85 - 3.40 (m, 5H), 3.8 (d, 3H, Ome), 3.35 - 3.30 (dd, 1H), 1.45 - 1.25 (2d, 6H, Me), 1.0 0.9 (m, 3H), 0.63 (d, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 562.25 (m+1).
Пример 247
R1 = F3C-Ph-CsCCH2; R3 = COCH(OH)CH2OH ((Р)-2,3-дихидрокси-1-((38,48)-3-((Р)-1-хидроксиетил)-4-{4-метокси-
3-[3-(4-трифлуорометилфенил)проп-2-инилокси]фенил}-3етилпиролидин-1-ил) пропан-1-он
Към реакционен съд, съдържащ съединението от пример 246 (104 мг, 0.185 ммола), се прибавя оцетна киселина (3.0 мл) и вода (1.0 мл). След това съдът се запечатва, нагрява се до 50° С и се бърка 2 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум и се пречиства чрез обратнофазова ВЕТХ върху С18 колона (Luna 10; С18, 250 х 10 мм). Градиентно елуиране с 50 - 100 % ацетонитрил - вода (0.05 % TFA) дава веществото като кехлибарено масло (27.8 мг, 28.5 % добив).
1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.6 - 7.45 (m, 4Н, aromatic), 7.69 (d, 1Н, aromatic), 6.9 - 6.82 (m, 2H, aromatic), 5.0 (m, 2H),
4.4 - 4.32 (m, 1H), 4.1 - 3.2 (m, 7H), 3.89 (d, 3H, OMe), 1.05 (m, 3H), 0.72 (m, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 522.15 (m+1).
273
Пример 248
R1 = 3-тиенил-СН2СН2; R3 = COCH2OCH2Ph
2-бензилокси-1-{(38,4в)-3-((Р)-1-хидроксиетил)-4-[4-метокси-3-(2тиофен-3-ил-етокси)фенил]-3-метилпиролидин-1-ил}етанон
Получава се при алкилиране на съединението от пример 143 по метода с калиев карбонат от пример 7 като се използва 2-(3-тиенил)етил бромид.
1Н ЯМР данни δ: 7.27 - 7.38 (m, 6Н), 7.05 - 7.07 (m, 1 Η), 7.12 - 7.13 (m, 1 Η), 6.74 - 6.84 (m, ЗН), 6.05 (s, 2Н), 4.15 - 4.22 (m, 4Н), 3.44 - 3.93 (m,
6.5 Η), 3.86 (s, ЗН), 3.14 - 3.24 (m, 2.5H), 1.13 (dd, ЗН), 0.72 (s, ЗН).
R1 = Рп(цикло-С3Н4)СН2; R3 = COCH2OH
2-хидрокси-1-{(33,4в)-3-((Р)-1-хидроксиетил)-4-[4-метокси-3-((П)2-фенилциклопропилметокси)фенил]-3-метилпиролидин-1ил}етанон
274
Получава се при алкилиране на съединението от пример 143 по метода на Mitsunobu от пример 144 като се използва 2-фенилциклопропанол и отстраняване на бензиловата група по метода на дебензилиране от междинно съединение 31.
1Н ЯМР данни δ: 7.17 - 7.30 (m, 5Н), 6.72 - 6.85 (m, ЗН), 4.00 - 4.14 (m, 2), 3.49 - 3.98 (m, 8.5 Η), 3.86 (s, ЗН), 3.05 (d, 0.5H), 2.86 - 2.93 (m, 1H), 2.51 - 2.60 (m, 1H), 2.27 - 2.34 (m, 1H), 1.02 - 1.05 (dd, 3H), 0.74 (sd, 3H).
Пример 250
R1 = C5H9CH2CH2CH2; R3 = COCH2OH
1-[(38,48)-4-[3-(3-циклопентилпропокси)-4-метоксифенил]-3-((Н)-1хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1-ил]-2-хидроксиетанон
Получава се от съединението от пример 143 по метода на Mitsunobu от пример 144 като се използва З-циклопентилпропан-1-ол и отстраняване на бензиловата група по метода на дебензилиране от междинно съединение 31.
1Н ЯМР данни δ: 6.75 - 6.83 (m, ЗН), 4.12 - 4.15 (m, 2), 3.96 - 4.01 (m,
2.5 Η), 3.86 (s, ЗН), 3.79 - 3.86 (m, 1 Η), 3.59 - 3.70 (m, 4Η), 3.06 (d, 0.5Н), 1.75 -1.88 (m, 5H), 1.44 -1.61 (m, 6H), 1.16 (t, 5H), 0.77 (sd, ЗН).
275
Пример 251
R1 = PhCH2CH2CH2; R3 = COCH2OH 2-хидрокси-1-{(38,48)-3-((Н)-1-хидроксиетил)-4-[4-метокси-3-(3фенилпропокси)фенил]-3-метил-пиролидин-1-ил}-етанон
Получава се от съединението от пример 143 по метода с калиев карбонат на пример 7 като се използва 3-фенилпропил хлорид и отстраняване на бензиловата група чрез метода на дебензилиране от междинно съединение 31.
1Н ЯМР данни δ: 7.16 - 7.31 (m, 5Н), 6.74 - 6.85 (m, ЗН), 4.13 - 4.15 (m, 2Н), 3.94 - 4.04 (m, 2Н), 3.86 (s, ЗН), 3.76 - 3.83 (m, 1 Η), 3.47 - 3.70 (m, 4Η), 3.04 - 3.07 (m, ЗН), 2.80 - 2.85 (t, 2Н), 2.10 - 2.20 (quint, 2Н), 1.14 (t, ЗН), 0.74 (s, ЗН).
Пример 252
R1 = 1-хидроксииндан-2-ил; R3 = СОСН2ОН
2-хидрокси-1-{(38,48)-3-((Н)-1-хидроксиетил)-4-[3-(1хидроксииндан-2-илокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидин-1ил}-етанон
276
Получава се от съединението от пример 143 по метода с калиев карбонат на пример 7 като се използва инден оксид и отстраняване на бензиловата група чрез метода на дебензилиране от междинно съединение 31.
1Н ЯМР данни δ: 7.48 - 7.51 (m, 1 Η), 7.24 - 7.32 (m, ЗН), 6.85 - 6.96 (m, ЗН), 5.11-5.14 (m, 1 Η), 4.84 - 4.89 (m, 1 Η), 3.98 - 4.15 (m, ·3Η), 3.84 - 3.86 (m, 1 Η), 3.83 (s, ЗН), 3.50 - 3.78 (m, 4.5H), 3.16 - 3.32 (m, 2H), 3.06 (d. 0.5H), 1.15-1.20 (m, 3H), 0.77 (s, 3H).
Пример 253
R1 = 4-CH3OPhCH2CH2; R3 = COCH2OH
2-хидрокси-1-((38,4в)-3-((Н)-1-хидроксиетил)-4-{4-метокси-3-[2-(4метоксифенил)етокси]фенил}-3-метилпиролидин-1-ил)-етанон Получава се от съединението от пример 143 по метода с калиев карбонат на пример 7 като се използва 1-(2-хлороетил)-4-метоксибензен и отстраняване на бензиловата група чрез метода на дебензилиране от междинно съединение 31.
1Н ЯМР данни δ: 7.20 - 7.23 (d, 2Н), 6.74 - 6.88 (m, 5Н), 4.10 - 4.18 (m, 4Н), 3.72 - 3.91 (m, 2Н), 3.86 (s, ЗН), 3.80 (s, ЗН), 3.48 - 3.64 (m, 4Н), 3.02 3.11 (т, 2Н), 1.12 -1.17 (т, ЗН), 0.74 (s, ЗН).
277
Пример 254
R1 = СН3(цикло-С3Н4)СН2; R3 = СОСН2ОН
2-хидрокси-1 -{(3S,4S)-3-((R)-1 -хидроксиетил)-4-[4-метокси-3-((Н)-2метилцикпопропилметокси)фенил]-3-метилпиролидин-1ил}-етанон
Получава се от съединението от пример 143 по метода с калиев карбонат на пример 7 като се използва 1-(2-хлороетил)-4-метоксибензен и отстраняване на бензиловата група чрез метода на дебензилиране от междинно съединение 31.
1Н ЯМР данни δ: 6.77 - 6.84 (m, ЗН), 4.15 - 4.18 (m, 2Н), 3.78 - 3.99 (m, 4Н), 3.86 (s, ЗН), 3.49 - 3.71 (m, 3.5Н), 3.08 (d, 0.5Н), 1.14 -1.19 (т, ЗН), 1.07 (sd, ЗН), 0.92 - 1.03 (т, 1Н), 0.76 - 0.77 (т, 4Н), 0.50 - 0.52 (т, 1Н), 0.37 -0.41 (т,1Н).
Пример 255
- (R)-[1 -(2-бензилоксиетил)-4-(8)-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-(в)-метилпиролидин-3-ил]-етанол
278
Междинно съединение 68 (86.4 мг, 0.27 ммола) се разтваря в 1,2дихлороетан (1 мл) и разтворът се третира с бензилоксиацеталдехид (38 мкл, 0.27 ммола), последвано от натриев триацетоксиборохидрид (81 мг, 0.38 ммола). Реакционната смес се бърка 18 часа при стайна температура. Прибавя се допълнително количество (40 мг, 0.19 ммола) триацетоксиборохидрид и бъркането продължава още 8 часа. Реакционната смес се разрежда с 1.0 М NaOH (0.5 мл) и се бърка енергично 15 минути. Слоевете се отделят и водната фаза се промива с метиленхлорид. Органичните слоеве се събират. След като се промива с 6 % натриев бикарбонат, органичната фаза се суши над натриев сулфат и след това се концентрира под вакуум. Суровият продукт (129 мг) се хроматографира върху силикагел с хлороформ (95 % етанол/ конц. амоняк (170 : 15 : 1) за да се получи съединението от заглавието на пример 255 (27 мг, 22 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.36 - 7.26 (m, 5Н), 6.81 - 6.73 (m, ЗН), 4.79 - 4.73 (m, 1 Η), 4.54 (s, 1 Η), 3.82 (s, ЗН), 3.71 - 3.54 (m, 4Н), 3.40 - 3.35 (m, 1 Η), 3.24 - 3.21 (m, 1 Η), 2.80 - 2.67 (m, 2Η), 2.63 - 2.56 (m, 1 Η), 2.16 - 2.09 (m, 1 Η), 1.95 - 1.88 (m, 8Η), 1.65 - 1.57 (m, 2Н), 1.22-1.10 (m, ЗН), 0.49 (m, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 454.5 (m+1).
Пример 256
-(Р)-[4-(8)-(3-циклопентилокси-4- метоксифенил)-1 -(2279 хидроксиетил)-3-(в)-метилпиролидин-3-ил]-етанол
Съединението от пример 255 (25 мг, 55 ммола) се подлага на дебензилиране съгласно метода от междинно съединение 31 за да се получи съединението от пример 256 (7.4 мг, 28 %) като TFA сол след пречистване чрез ВЕТХ.
’н ЯМР (400 MHz, CDCy δ: 6.84 - 6.65 (m, ЗН), 5.40- 4.90 (brd, 2H), 4.74 (brd s, 1H), 4.26 - 3.21 (m, 11H), 1.97 - 1.73 (m, 6H), 1.66 - 1.56 (m, 3H), 1.33 - 0.77 (m, 4H), 0.69 (s, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 364.4 (m+1).
Пример 257
2-бензилокси-1-[4-(8)-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-3(8)-хидроксиметил-3-метилпиролидин-1 -ил] етанон [4-(8)-(3-цикпопропилметокси-4-метоксифенил)-3-(8)-метилпиролидин-3-ил]метанол (100 мг, 0.34 ммола) се разтварят в метиленхлорид (1.7 мл) и разтворът се охлажда до 0° С. Прибавя се DIEA (144 мкл, 0.82 ммола) последвано от бензилоксиацетил хлорид (114 мкл, 0.72 ммола). Реакционната смес се оставя бавно да се затопли до стайна температура и се бърка 18 часа. Прибавя се вода (0.25 мл) и сместа се бърка 1.5 часа. Прибавя се метиленхлорид и сместа се промива веднаж с вода, два пъти с 1N HCI, веднаж с вода, два пъти с 6 % разтвор на натриев бикарбонат, суши се след това върху натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в тетрахидрофуран (1 мл) и се охлажда до 0° С. Прибавя се разтвор на литиев хидроксид във вода
280 (1.36 Μ, 1 мл, 1.36 ммола) и се оставя хидролизата да протече при 0° С за 4 часа. Към реакционната смес се прибавя наситен воден разтвор на амониев хлорид и тетрахидрофуранът се отстранява чрез концентриране под вакуум. Остатъкът се суспендира отново в метиленхлорид, промива се два пъти с 6 % натриев бикарбонат, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум.
1Н ЯМР (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ: 7.40 - 7.28 (m, 5Н), 6.83 - 6.79 (m, 1Н), 6.73 - 6.66 (m, 2Н), 4.66 (s, 2Н), 4.16 - 4.13 (m, 2Н), 3.86 (s, ЗН), 3.83 - 3.78 (m, ЗН), 3.63- 3.26 (brd m, 4H), 3.06 - 3.00 (m, 1 Η), 2.50 - 2.45 (brd m, 1H), 1.34 -1.12 (m, 1H), 1.03 - 0.99 (m, 2H), 0.73 (s, 3H), 0.66 - 0.61 (m, 2H), 0.36 0.32 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 440.3 (m+1).
Междинно съединение 97 [4-(3)-(3-цикпопропилметокси-4-метоксифенил)-3-(8)метилпиролидин-3-ил]метанол
Междинно съединение 65 (0.99 г, 2.6 ммола) се разтваря в етанол (95 %, 10 мл) и към разтвора се прибавя катализатор на Pearlman (20 % Pd(OH)3 върху въглен, 250 мг). Сместа се хидрира при 1 атмосфера водород в продължение на 16 часа. Допълнителен катализатор (250 мг) се прибавя и реакцията продължава още 24 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и реакционната смес се концентрира под вакуум (0.68 г, 89 %).
1Н ЯМР (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ: 6.84 - 6.73 (m, ЗН), 3.87 - 3.83 (m, 4Н), 3.59 - 3.47 (m, ЗН), 3.30 - 3.20 (m, ЗН), 2.85 (d, J=10.6, 1 Η), 2.35 - 2.12 (brd
281 m, 1 Η), 1.35 - 1.27 (m, 1 Η), 0.64 - 0.60 (m, 4H), 0.37 - 0.31 (m, 2H), 0.36 - 0.32 (m, 2H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 377.3 (m+1).
Пример 258
1-(2-бензилоксиацетил)-4-(8)-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-(8)-метилпиролидин-3-карбалдехид
Оксалилхлорид (2.0 М в метиленхлорид, 0.175 мл, 0.3 ммола) се прибавя към метиленхлорид (0.52 мл). Полученият разтвор се охлажда до -60° С. След това се прибавя на капки разтвор на DMSO (47 мл, 0.66 ммола) разтворен в метиленхлорид (0.18 мл). Разтворът се бърка 5 минути и към Swern оксидационната смес се прибавя съединението от пример 257 (разтворено в 1.0 мл метиленхлорид). След като реакционната смес се бърка 30 минути при -60° С, се прибавя триетиламин (0.25 мл) и реакционната смес се затопля до стайна температура. След 30 минути се прибавя вода и разтворът се бърка енергично 15 минути. Слоевете се разделят, водната фаза се промива веднаж с метиленхлорид. Събраните органични слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират под вакуум. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел като се използва етилацетат/хексани (2:1), (76 мг, 50 %).
1Н ЯМР (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ: 9.62 - 9.57 (m, 1 Η), 7.41 - 7.30 (m, 5Η), 6.84 - 6.78 (m, 1 Η), 6.68 - 6.56 (m, 2Η), 4.68 - 4.63 (m, 2Н), 4.20 - 4.10 (m, 2Н),
282
4.05 - 3.32 (m 5H), 3.87 (s, ЗН), 1.57 - 1.55 (m, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 1H), 0.92 0.88 (m, 3H), 0.67 - 0.60 (m, 2H), 0.37 - 0.31 (m, 2H).
Пример 259
-((П)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-1 -[(3S,4S)-3-((R)-1 хидроксиетил)-4-(3-хидрокси-4-метоксифенил)-3-метилпиролидин1 -ил]-метанон
Към разтвор на междинно съединение 70 (73.5 мг, 0.293 ммола), 1.0 екв.) в метиленхлорид (3 мл) при стайна температура и бъркане, в атмосфера на азот, се прибавя триетиламин (65.2 мг, 0.645 ммола) последвано от 2,2-диметил-1,3-диоксолан-(4Я)-карбонил хлорид (53.2 мг, 0.322 ммола). Реакционната смес се бърка при стайна температура една нощ. След това сместа се излива в 50 мл етилацетат, промива се със солев разтвор, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум за да даде шуплест продукт (94 мг, 85 % добив). Суровият продукт се хидролизира чрез литиев хидроксид съгласно метода от междинно съединение 5 за да даде съединението от пример 259.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 MHz) δ: 6.97 - 6.58 (m, ЗН, aromatic), 4.68 (t, 1H, J=6.4 Hz), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 4.24 - 3.95 (m, 1H), 3.94 - 3.50 (m, 5H), 3.87 (d, 3H, OMe), 3.42 (d, 1H, J=12.4Hz), 3.35 (d, 1H, J=12.4 Hz), 1.4 (m, 6H), 1.15 (m, 3H), 0.75 (m, 3H).
283
1-((R)-2,2-flMMeTHn-1,3-AMOKConaH-4-Mn)-1-{(3S,4S)-3-((R)-1хидроксиетил)-4-[4-метокси-3-(3-фенилпроп-2-инилокси)фенил]-3метилпиролидин-1 -ил}метанон
Получава се от съединението от пример 259 (126 мг, 0.332 ммола, 1.0 екв.) и междинно съединение 90 (69.8 мг, 0.332 ммола, 1.0 екв.) по метода от пример 176 за да се добие бял шуплест продукт (160 мг).
1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.42 - 7.25 (m, 5Н, aromatic), 7.08 (d, 1Н, aromatic), 6.86 (d, 2H, aromatic), 5.0 (d, 2H, CH2), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 3.95 - 3.70 (m, 3H), 3.89 (s, 3H, OMe), 3.70 - 3.45 (m, 2H), 3.44 - 3.29 (m, 1H), 1.5 -1.38 (2d, 6H, Me), 1.02 - 0.75 - 0.65 (m, 3H), 0.63 (m, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 494.55 (m+1).
(Р)-2,3-дихидрокси-1 -{(3S,4S)-3-((R)-1 -хидроксиетил)-4-[4-метокси3-(3-фенилпроп-2-инилокси)фенил]-3-метилпиролидин-1ил}пропан-1-он
284
Към реакционен съд, съдържащ съединението от пример 260 (160 мг, 0.323 ммола), се прибавя оцетна киселина (3.0 мл) и вода (1.0 мл). Съдът се затваря, нагрява се до 50° С и се бърка 2 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум и се пречиства чрез обратнофазова ВЕТХ върху С18 колона (Luna 10 мк, С18, 250 хЮ мм). Елуира се градиентно с 50 - 100 % ацетонитрил вода (0.05 % TFA) при което се получава съединението от пример 261 като бяло шуплесто вещество (52.2 мг, 35.6 % добив).
1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.5 - 7.21 (m, 5Н, aromatic), 7.05 (m, 1Н, aromatic), 6.9 - 6.75 (m, 2H, aromatic), 5.0 (d, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.01 - 3.2 (m, 9H), 3.88 (s, 3H, OMe), 1.01 - 0.9 (m, 3H), 0.7 (s, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 454.20 (m+1).
Пример 262
-((8)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-1 -[(3S,4S)-3-((R)-1 хидроксиетил)-4-[3-хидрокси-4-метоксифенил)-3метилпиролидин-1 -ил]метанон
Към разтвор на междинно съединение 70 (73.5 мг, 0.293 ммола, 1.0 екв.) в метиленхлорид, при бъркане и в атмосфера на азот се прибавя триетиламин (65.2 мг, 0.645 ммола) последвано от 2,2-диметил-1,3диоксолан - (4Б)-карбонил хлорид (53.2 мг, 0.322 ммола). Реакционната смес се бърка при стайна температура една нощ, след това се излива в 50 мл етилацетат, промива се със солев разтвор, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум за да се получи шуплест продукт (94 мг, 85 % добив). Суровият продукт се хидролизира чрез литиев хидроксид
285 съгласно метода от междинно съединение 5 за да се получи съединението от пример 262.
1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ: 6.93 - 6.65 (m, ЗН, aromatic), 5.68 (s, 1 Η), 4.67 (m, 1 Η), 4.34 (m, 1 Η), 4.21 (m, 1H), 3.94 - 3.40 (m, 5H), 3.89 (s, ЗН, ОМе), 1.4 (m, 6Н), 1.16 (m, ЗН), 0.76 (m, ЗН).
Пример 263
-((в)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-1 -{(3S,4S)-3-((R)-1 хидроксиетил)-4-[4-метокси-3-(3-фенилпроп-2-инилокси)фенил]-3метилпиролидин-1 -ил}метанон
Получава се от съединението от пример 262 (126 мг, 0.332 ммола, 1.0 екв.) и междинно съединение 90 (69.8 мг, 0.332 ммола, 1.0 екв.) по метода от пример 176 за да се добие бял шуплест продукт (160 мг).
1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.52 - 7.15 (m, 5Н, aromatic), 7.08 (d, 1Н, aromatic), 6.86 (d, 2H, aromatic), 5.98 (m, 2H, CH2), 4.64 (m, 1H), 4.35 - 4.32 (m, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 3.97 - 3.36 (m, 5H), 3.89 (s, 3H, OMe), 1.5 -1.38 (2d, 6H, Me), 1.02 - 0.75 (m, 3H), 0.74 (s, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 494.55 (m+1).
HQ
286
Пример 264 (3)-2,3-дихидрокси-1-{(35,48)-3-((Р)-1-хидроксиетил)-4-[4-метокси-
3-(3-фенилпроп-2-инилокси)фенил]-3-метилпиролидин-1ил}пропан-1-он
Към реакционен съд, съдържащ съединението от пример 263 (160 мг, 0.323 ммола) се прибавя оцетна киселина (3.0 мл) и вода (1.0 мл). Съдът се затваря, нагрява се до 50° С и се бърка 2 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум и се пречиства чрез обратнофазова ВЕТХ върху С18 колона (Luna 10 мк, С18, 250 хЮ мм). Елуира се градиентно с 50 - 100 % ацетонитрил вода (0.05 % TFA) при което се получава бяло шуплесто вещество (52.2 мг, 35.6 % добив).
1Н ЯМР (300 MHz, CDC!3, смес от ротомери) δ: 7.44 - 7.18 (m, 5Н, aromatic), 7.08 (s, 1Н, aromatic), 6.86 (s, 2H, aromatic), 4.6 (s, 2H, CH2), 4.4 4.3 (m, 1H), 4.01 - 4.62 (m, 7H), 3.89 (s, 3H, OMe), 3.59 - 3.46 (m, 1H), 3.32 3.29 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 0.95 (m, 3H), 0.72 (s, 3H).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 454.20 (m+1).
[a]D= 14.6 °(c = 1.00, EtOH).
Пример 265
R1 = t-Bu; R3 = (S)-COCH(OAc)CH2Ph
287
Получава се от междинно съединение 73 чрез ацилиране с (S)-1хлорокарбонил-2-фенилетилов естер на оцетна киселина съгласно метода на F. Babudri et al., Tetrahedron, 8, 2431 - 2440 (1999).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 498 (m+1).
Пример 266
R' = H; R3 = (S)-COCH(OAc)CH2Ph
Получава се от съединението от пример 265 по TFA метода от пример 143 за да се добие съединението от пример 266.
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 442 (m+1).
Пример 267
R1 = PhOCCH2; R3 = (S)-COCH(OAc)CH2Ph (S)-1 -бензил-2-{ (3S,4S)-3-((R)-1 -хидроксиетил)-4-[4-метокси288
3-(3-фенилпроп-2-инилокси)фенил]-3-метилпиролидин-1ил}-2-оксо-етилов естер на оцетната киселина
Съединението от пример 266 (88 мг, 0.2 ммола) и междинно съединение 90 (50 мг, 0.24 ммола) се подлагат на метода с цезиев карбонат от пример 176 и полученият суров остатък (110 мг) се използва без допълнително пречистване.
Пример 268
R1 = PhCsCCH2; R3 = (S)-COCH(OH)CH2Ph (в)-2-хидрокси-1 -{(3S,4S)-3-((R)-1 -хидроксиетил)-4-[4-метокси-
3-(3-фенилпроп-2-инилокси)фенил]-3-метилпиролидин-1ил}-3-фенилпропан-1 -он
Съединението от пример 267 (110 мг суров продукт, 0.2 ммола теоретично) се подлага на О-ацетатно отстраняване на защитата и пречистване чрез ВЕТХ (20 х 50 мм YMC CombiPrep С18 колона, 20 мл/мин, 10 - 95 % ацетонитри /вода в 7 мин) за да се получи съединението от пример 268 (38 мг, 75 %).
1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3, смес от ротомери) δ: 7.50 - 7.16 (m, 10Н), 7.10 - 6.52 (m, ЗН), 5.05 - 4.92 (m, 2Н), 4.52 - 4.36 (m, 1 Η), 3.88 (s, ЗН), 3.87 3.72 (m, 9Н), 1.48/1.29 (2d, J-4.3/4.6 Hz, 1 Η), 0.93/0.88 (2d, J-6.4 Hz, ЗН), 0.66/0.51 (2s, ЗН).
LRMS (електроспрей, позитивно): Da/e 514 (m+H)+.
289
Съединенията със структурна формула (II) се изпитват за способността им да инхибират PDE4. Способността на дадено съединение да инхибира PDE4 активността е свързана с 1С50 стойността на съединението, т.е. с концентрацията, която е необходима за 50 % инхибиране на ензимната активност. 1С50 стойността за съединенията със структурна формула (II) се определя като се използва рекомбинантен човешки PDE4.
In vitro Юбо стойностите за инхибиране на фосфодиестеразната активност и въз основа на това изчислените Kj стойности на съединенията дадени в примерите се определят чрез измерване на инхибирането на сАМР хидролизата като функция от концентрацията на изпитваното съединение в границите от 0 до 1 мМ. Kj стойностите на изпитваните съединение в по-горе споменатото изпитание са в порядък на около 0.0003 мкМ до около 100 мкМ.
Съединенията от изобретението проявяват 1С50 стойност срещу рекомбинантен човешки PDE4 по-малко от около 50 мкМ и с предпочитание по-малко от около 25 мкМ и по-добре по-малко от около 15 мкМ. Съединенията от изобретението обикновено проявяват 1С50 стойност срещу рекомбинантен човешки PDE4 по-малко от около 1 мкМ и често по-малко от около 0.05 мкМ. За да се добие пълна представа за предимствата на настоящето изобретение, сегашен PDE4 инхибитор има 1С50 от около 700 рМ (пикомола) до около 15 мкМ.
1С50 стойностите на съединенията се определят от кривите концентрация - реакция като обикновено се използват концентрации в границите от 0.1 рМ до 500 мкМ. Изпитания срещу други PDE ензими, при използване на стандартна методология, каквато е описана от Loughney et al., J. Biol. Chem., 271, pp. 796 - 806 (1996) също показват, че съединенията от настоящето изобретение са много селективни към сАМР-специфичен PDE4 ензим.
290
По-специално, съединение от настоящето изобретение, т.е. това от пример 66, има 1С50 по отношение на човешки рекомбинантен PDE4B 0.015 мкМ, но има 1С50 по отношение на PDE1A 80 мкМ, по отношение на PDE1B 100 мкМ, по отношение на PDE1C 12 мкМ, по отношение на PDE2 450 мкМ, по отношение на PDE3A 40 мкМ, по отношение на PDE5 270 мкМ и по отношение на PDE7 36 мкМ. Това показва селекгивността на настоящето съединение към инхибирането на PDE4.
Съединенията със структурна формула (II) също се изпитват за способността им да редуцират TNFa секретирането в човешки периферни кръвни лимфоцити. Способността им да намаляват TNFa секрецията е свързана с ЕС50 стойностите (т.е. ефективната концентрация на съединението, която е способна да инхибира 50 % от общото TNFa).
In situ инхибиране на освобождаването на TNFa, получено от ендотоксин третирани изолирани човешки периферни кръвни лимфоцити, дава ЕС50 стойностите на съединенията от примерите и те се определят като функция на концентрацията на изпитваното съединение в границите от 0 до 100 мкМ. ЕС50 стойностите на проверените в по-гореспоменатото изпитание съединения са в границите от около 0.0002 мкМ до около 20 мкМ.
Съединенията от настоящето изобретение проявяват ЕС50 стойност по-малка от около 50 мкМ и с предпочитание по-малка от около 25 мкМ и още по-добре по-малка от 15 мкМ. Съединенията от настоящето изобретение характерно проявяват PBL/TNFa ЕС50 стойност по-малка от около 0.05 мкМ. За да се добие цялостна представа за предимството на настоящето изобретение, сегашните PDE4 инхибитори имат ЕС50 стойност от около 1000 рМ (пикомола) до около 20 мкМ.
Производството на рекомбинантни човешки PDE и определянето на 1С50 и ЕС50 може да се осъществи по добреизвестни на специалистите методи. Примери на такива методи са описани както следва:
291
Експресиране на човешки PDE
Експресиране на Baculovirus - инфектирани Spodoptera Fugiperda (Sf9) клетки
Baculovirus трансферни плазмиди се конструират при използване или на pBlueBaclll (Invitrogen) или на pFastBac (BRL-Gibco). Структурата на всички плазмиди се потвърждава чрез секвентиране през векторните връзки и чрез пълно секвентиране на всички региони, генерирани от PCR. Плазмиден pBB-PDE1A3/6 съдържа цялостната отворена четяща рамка на PDE1A3 (Loughney et al., J. Biol. Chem., 271, pp. 796 - 806 (1996)) в pBlueBaclll. Плазмиден НсатЗаВВ съдържа цялостната отворена четяща рамка на PDE1C3 (Loughney et al., (1996)) в pBlueBaclll. Плазмиден рВВPDE3A съдържа цялостната отворена четяща рамка на PDE3A (Meacci et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 89, pp. 3721 - 3725 (1992)) в pBlueBaclll.
Рекомбинанти вирусни щамове се получават като се използва или МахВас система (Invitrogen) или FastBac системата (Gibco - BRL) в съответствие с методите за работа на производителя. И в двата случая, експресирането на рекомбинантни човешки PDE в получаваните вируси се определя от вирусния полихедронов промотор. Когато се използва МахВас® система, вирусът се пречиства върху плаката два пъти с оглед да се осигури отсъствието на див тип (осс+) вирус, който за замърси препарата. Протеиновото екстресиране се провежда както следва. Sf9 кретки се култивират при 27° С в Grace-ова инсектна културална среда (Gibco - BRL), допълнена с 10 % говежди зародишен серум, 0.33 % ТС дрождолат, 0.33 % млечен албуминов хидролизат, 4.2 мМ натриев бикарбонат, 10 мкг/мл гентамицин, 100 единици/мл пеницилин и 100 мкг/мл стрептомицин. Експоненциално растящи клетки се инфектират при мултипликатност приблизително 2 до 3 вирусни частички на клетка и се инкубират в продължение на 48 часа. Клетките се събират чрез центрофугиране, промиват се с недопълнена Grace-ова среда и бързо се замразяват за съхранение.
292
Експресиране на Saccharomyces cerevisiae (дрожди)
Рекомбинантно производство на човешки PDE1B, PDE2, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5 и PDE7 се провежда по подобен начин на описания в пример 7 на U.S.патент No 5 702 936, включен тук реферативно, с изключение на това, че използваният дрожден трансформационен вектор се получава от базичен ADH2 плазмид, описан от Price et al., Methods in Enzymology, 185, pp. 308 - 318 (1990), включващ дрожден ADH2 промоторни и терминаторни секвенции и Saccharomyces cerevisiae гостоприемника е протеазно-дефицитен щам BJ2-54, депозиран на 31 август 1998 г. с American Type Culture Collection, Manassas, Virginia, под входящ номер ATCC 74465. Трансформирани гостоприемникови клетки се отглеждат в 2Х SC-leu среда, pH 6.2, с микрометали и витамини. След 24 часа се прибавя YEP съдържаща глицерол среда до крайна концентрация от 2Х YET/3 % глицерол. Приблизително 24 часа по-късно се събират клетките, промиват се и се съхраняват при -70° С.
Пречистване на калмодулин
Използваният за активирането на PDE1 ензими калмодулин се пречиства от говежди тестове, по същество както е описано от Dedman et al., Methods in Enzymology, 102, pp. 1-8 (1983) като се използва метода на Pharmacia Phenyl-Sepharose®.
Имобилизиране на калмодулин върху агароза
Калмодулин се имобилизира върху BioRad Affi-Gel® 15 съгласно инструкциите на производителя.
Човешки фосфодиестеразни препарати
Определяне на фосфодиестеразната активност
Определянето на фосфодиестеразната активност на препаратите се извършва както следва. PDE изпитанията, използващи техника с разделяне върху въглен, се провеждат по същество както е описано от (Loughney et al., (1996)). При това изпитание PDE активностни покрития
293 [32Р] сАМР или [32P] cGMP на съответния [32Р] 5’-АМР или [32Р] 5’-GMP са пропорционални на наличната PDE активност. [32Р] 5’-АМР или [32Р] 5’-GMP след това се превръща количествено в свободен [32Р]фосфат и небелязан аденозин или гуанозин чрез действието на 5’-нуклеотидаза на змийска отрова. От тук, количеството на освободения [32Р]фосфат е пропорционално на ензимната активност. Изпитанието се провежда при 30° С в 100 мкл реакционна смес, съдържаща (крайни концентрации) 40 мМ трие HCI (pH 8.0), 1 мкМ ZnSO4, 5 мМ MgCI2 и 0.1 мк/мл говежди серумен албумин (BSA). Алтернативно, в изпитания, при които се оценява PDE1 - специфичната активност, инкубационните смеси съдържат също 0.1 мМ СаС12 и 10 мкг/мл калмодулин. PDE ензима присъства в количества, които дават <30% обща хидролиза на субстрата (линейни изпитателни условия). Изпитанието се инициира чрез прибавяне на субстрат (1 мМ [32Р] сАМР или [32Р] cGMP) и сместа се инкубира 12 минути. След това се прибавя 75 мкг отрова от Crotalus atrox и инкубирането продължава още 3 минути (общо 15 минути). Реакцията се прекъсва чрез прибавянето на 200 мкл активен въглен (25 мг/мл суспензия в 0.1 М NaH2PO4, pH 4). След центрофугиране (750 х г в продължение на 3 минути) за да се утаи въглена, се взима проба от супернатантата (горната течност) за определяне на радиоактивността с помощта на сцинтилационен брояч и се изчислява PDE активността. Анализите за инхибиране се провеждет по подобен на метода описан от Loughney et al., J. Biol. Chem., 271, pp. 796 - 806 (1996) начин c изключение на това, че се използват и двата сАМР и cGMP и субстратната концентрация се поддържа под 32 нМ, което е далеч под Km на изпитваните PDE.
Пречистване на PDE1 АЗ от SF9 клетки
Клетъчни пелети (5 г) се смесват с 10 мл лизисен буфер (50 мМ MOPS pH 7.5, 2 мМ дитиотреитол (DTT), 2 мМ бензамидин HCI, 5 мкМ цинков сулфат, 0.1 мМ калциев двухлорид, 20 мкг/мл калпаинови
294 инхибитори I и II и по 5 мкг/мл от всеки от леупептин, пепстатин и апротинин) при стайна температура. Клетките се лизират чрез правене на пасаж през French® pressure cell (SLM-Aminco®, Spectronic Instruments, Inc., Rochester NY). Полученият лизат се центрофугира в Бекманова ултрацентрофуга като се използва тип Т180 ротор при 45 000 об/мин в продължение на 1 час. Супернатантата се филтрува през 0.2 мкм филтър, филтратът се прилага към 2.6 х 90 см колона на SEPHACRYL® S-300 еквилибрирана с колонен буфер А (лизисен буфер съдържащ 100 мМ натриев хлорид и 2 мМ магнезиев двухлорид). Протичането през колоната се нагласява на 1 мл/мин и се събират фракции от по 7 мл. Активните фракции се събират и допълват с 0.16 мг кал модул ин. Ензимът се прилага за една нощ при скорост на протичане 0.2 мл/мин към АСС-1 агарозна имуноафинитетна колона, както е описано от Hansen et al., Methods in Enzymology 159, pp. 453 - 557 (1988). Колоната се промива c 5 обема колонен буфер В (колонен буфер А без натриев хлорид) и последвано от 5 обема колонен буфер С (колонен буфер А, съдържащ 250 мМ натриев хлорид). Колоната се елуира с колонен буфер D (50 мМ MOPS, pH 7.5, 1 мМ EDTA, 1 мМ EGTA, 1 мМ DTT, 1 мМ бензамидин HCI, 100 мМ натриев хлорид, 20 мкг/мл калпаинови инхибитори I и II и 5 мкг/мл от всеки от леупептин, пепстатин и апротинин) чрез прилагане на един колонен обем при 0.1 мл/мин, спиране на протичането за 1 час и след това продължаване на елуирането при същата скорост на протичане. Събират се фракции от по 0.5 мл. Показващите активност фракции се обединяват и първо се диализират срещу диализисен буфер, съдържащ 25 мМ MOPS, pH 7.5, 100 мМ натриев хлорид, 10 мкМ цинков сулфат, 1 мМ калциев двухлорид, 1 мМ DTT и 1 мМ бензамидин HCI. Последваща диализа срещу диализисен буфер, съдържащ 50 % глицерол, се провежда преди пробата да се подложи на бързо замразяване със сух лед и съхраняване при -70° С. Получените препарати са около 10 до 15 % чисти чрез SDS-PAGE. Тези
295 препарати имат специфична активност от около 5 до 20 мкмола сАМР хидролизиран за минута за милиграм протеин.
Пречистване на PDE1В от S. cerevisiae
Дрождени клетки (50 г) се разтапят чрез смесването им с 100 мл стъклени перли (0.5 мМ, киселинно промити) и 200 мл буфер А при стайна температура. Буфер А се състои от 50 мМ MOPS, pH 7.5,1 мМ DTT, 2 мМ бензамидин HCI, 0.01 мМ ZnSO4, 5 мМ MgCI2 и 20 мкг/мл калпаинови инхибитори I и II и по 5 мкг/мл от всеки от леупептин, пепстатин и апротинин. Сместа се охлажда до 4° С, пренася се в Bead-Beater® и клетките се лизират чрез бързо смесване за 6 цикъла от по 30 секунди всеки. Хомогенатът се центрофугира 15 минути в Бекманова J2-21M центрофуга като се използва JA-10 ротор при 9 000 об/мин при 4° С. Събира се супернатантата и се центрофугира в Бекманова ултрацентрофуга XL-80 като се използва тип TI45 ротор при 36 000 об/мин в продължение на 45 минути при 4° С.. Супернатантата се събира и се утаява PDE1B чрез прибавяне на твърд аминев сулфат (0.33 г/мл супернатанта) при бъркане в ледена баня и поддържане на pH между 7.0 и 7.5. След това тази смес се центрофугира 22 минути в Бекманова J2 центрофуга като се използва JA-10 ротор при 9 000 об/мин (12 000 х г). Супернатантата се изхвърля и пелета се разтваря в 100 мл буфер В (50 мМ MOPS, pH 7.5, 1 мМ DTT, 1 мМ бензамидин HCI, 0.01 мМ ZnSO4, 2 мМ MgCI2, 2 мМ СаС12 и по 5 мкг/мл от всеки от леупептин, пепстатин и апротинин). pH и проводимостта се корегират на 7.5 и съответно на 15 20 мили51етепз (mS). Този разтвор се зарежда върху 20 мл колона от калмодулин-агароза, която е предварително еквилибрирана с 10 колонни обема буфер В със скорост 1 мл/мин. Протичането през колоната се прилага най-малко 5 пъти. Колоната се промива с 5 обема буфер В, 5 обема буфер В съдържащ 250 мМ NaCI и 2 обема буфер В отново без натриев хлорид. Елуирането се извършва чрез прилагане на един обем буфер С (50 мМ MOPS, pH 7.5, 1 мМ EDTA, 1 мМ EGTA, 1 мМ DTT, 1 мМ
296 бензамидин HCI) при 0.33 мл/мин, след това протичането се спира за 1 час преди да продължи елуирането. Събират се фракции от по 4 мл и се изпитват за PDE активност. Активните фракции се обединяват и концентрират до обем 5 мл като се използва Amicon ултрафилтруваща система. След това концентратът се прилага към 320 Sephacryl® S-300 колона (1.6 х 150 см), която е предварително еквилибрирана с най-малко 2 обема буфер D (25 мМ MOPS, pH 7.5,1 мМ DTT, 1 мМ бензамидин HCI, 0.01 мМ ZnSO4, 2 мМ СаС12 и 100 мМ NaCI). Колоната се проявява със скорост на протичена 1 мл/мин (11 см/час) и се събират фракции от по 5 мл. Активните фракции се обединяват и се диализират една нощ срещу буфер D, съдържащ 50 % глицерол. Пречистеният ензим се замразява върху сух лед и се съхранява при -70° С. Получените препарати са около >90 % чисти чрез SDS-PAGE. Тези препарати имат специфична активност от около 10 до 30 мкмола cGMP хидролизирани за минута за милиграм протеин.
Пречистване на PDE1C3 от SF9 клетки
Клетъчни пелети (5 г) се размразяват върху лед с 20 мл лизисен буфер (50 мМ MOPS, pH 7.4,10 мкМ ZnSO4, 0.1 мМ СаС12 1 мМ DTT, 1 мМ бензамидин HCI и по 5 мкг/мл от всеки от леупептин, пепстатин и апротинин). Клетките се лизират чрез правене на пасаж през French® pressure cell (SLM-Aminco®, Spectronic Instruments) като при това температурата се поддържа под 10° С. Полученият клетъчен хомогенат се центрофугира при 36 000 об/мин при 4° С в продължение на 45 мин на Бекманова ултрацентрофуга като се използва тип TI45 ротор. Супернатантата се изхвърля и полученият пелет се суспендира наново в 40 мл солюбилизиращ буфер (лизисен буфер, съдържащ 1 М NaCI, 0.1 М MgCI2,1 мМ СаС12, 20 мкг/мл калмодулин и 1 % сулфобетаин SB12 (Z3-12) чрез сонифициране като се използва VibraCell tuner с микротип за 3 х 30 секунди. Това се извършва в баня от натрошен лед/сол за да се охлажда. След сонифицирането сместа бавно се смесва в продължение на 30
297 минути при 4° С за да се приключи със солюбилизирането на мембранно свързаните протеини. Така получената смес се центрофугира на Бекманова ултрацентрофуга като се използва тип TI45 ротор при 36 000 об/мин за 45 минути. Супернатантата се разрежда с лизисен буфер, съдържащ 10 мкг/мл калпаинови инхибитори I и II. Утаеният протеин се центрофугира за 20 минути при 9 000 об/мин на Бекманов JA-10 ротор. Така получената супернатанта се подлага на Mimetic Blue® АР Agarose хроматография.
За пускане на Mimetic Blue® АР Agarose колоната, смолата първоначално се защитава чрез прилагане на 10 обема 1 % поливинилпиролидон (т.е. МТ 40 000) за да се блокират местата на неспецифично свързване. Хлабово свързания PVP-40 се отстранява чрез промиване с 10 обема 2 М NaCI и 10 мМ натриев цитрат pH 3.4. Точно преди прибавянето на солюбилизираната РСЕ1СЗ проба, колоната се еквилибрира с 5 обема колонен буфер А (50 мМ MOPS, pH 7.4, 10 мкМ ZnSO4, 5 мМ MgCI2, 0.1 мМ СаС121 мМ DTT, 2 мМ бензамидин HCI).
Солюбилизираната проба се прилага към колоната със скорост на протичане 2 мл/мин с рециклиране така, че цялата проба се прилага 4 до 5 пъти за 12 часа. След като приключи зареждането, колоната се промива с 10 колонни обема колонен буфер А последвано от 5 колонни обема от колонен буфер В (колонен буфер А, който съдърга 20 мМ 5’АМР) и след това 5 колонни обема колонен буфер С (50 мМ MOPS, pH
7.4, 10 мкМ ZnSO4, 0.1 мМ СаС12 1 мМ DTT и 2 мМ бензамидин HCI). Ензимът се елуира в три последователни сборни места. На първото място е елуентът съдържащ ензим от 5-обемни промивки с колонен буфер С, съдържащ 1 мМ сАМР. На второто масто е ензима от 10-тата обемна промивка с колонен буфер С, съдържащ 1М NaCI. Крайното място съдържа 5 промивни обема с колонен буфер С, съдържащ 1 М NaCI и 20 мМ сАМР.
298
Активните сборове от ензим се събират и цикличният нуклеотид се отстранява чрез обичайна гел филтрираща хроматография или хроматография върху хидроксиапатитни смоли. След като се отстранят цикличните нуклеотиди, ензимните сборове се диализират срещу диализисен буфер, който съдържа 25 мМ MOPS, pH 7.4, 10 мкМ ZnSO4, 500 мМ NaCI, 1 мМ СаС121 мМ DTT и 1 мМ бензамидин HCI, последвано от диализа срещу диализисен буфер съдържащ 50 % глицерол. Ензимът бързо се замразява с помощта на сух лед и се съхранява при -70° С.
Получените препарати са с около > 90 % чистота по SDS-PAGE. Тези препарати имат специфични активности от около 0.1 до 1.0 мкмола сАМР хидролизиране за минута за милиграм протеин.
Пречистване на PDE от S. cerevisiae
Замразени дрождени клетъчни пелети от щама YI34 (10 г, съхранявани при -70° С) се оставят да се размразят върху лед в 25 мл лизисен буфер (50 мМ MOPS, pH 7.2, 1 мМ EDTA, 1 мМ EGTA, 0.1 мМ DTT, 1 мМ 4-(2-аминоетил)бензенсулфонил флуорид (AEBSF), 1 мкг/мл леупептин, пепстатин и апротинин, калпаинови инхибитори I и II и 2 мМ бензамидин). Клетките се лизират чрез трикратен пасаж през French® pressure cell (SLM-Aminco®, Spectronic Instruments). Лизатът се центрофугира при 36 000 об/мин на Бекманова ултрацентрофуга като се използва тип TI45 ротор в продължение на 60 мин при 4° С. Супернатантата се отделя от утайката и се пропуска през 15 мл ЕрохуcGMP Sepheros® смола при 4° С два пъти при около 0.5 мл/мин. След това колоната се промива с 45 мл промивен буфер 1 (50 мМ MOPS, pH
7.2, 0.1 мМ EDTA, 0.1 мМ DTT). След това промиване, колоната се промива с 45 мл промивен буфер 2 (промивен буфер 1, който съдържа 0.5 М NaCI). След това солево промиване, колоната се промива с 15 мл промивен буфер 3 (промивен буфер 1 съдържащ 0.25 М NaCI). Колоната се пренася при стайна температура и се оставя да се затопли. Приблизително 25 мл елуиращ буфер (промивен буфер 3 съдържащ 10
299 мМ cGMP, при стайна температура) се прилага към колоната и ефлуентът се събира на фракции от по 2 мл. Малки аликвотни части от всека фракция се разреждат 20-кратно в PBS съдържащ 5 мМ МдС12, за да се хидролизира конкурентния лиганд и да се подпомогне проследяването на PDE2 активността. Активни фракции се пропускат през Pharmacia PD-10® гел филтрираща колона за да се обмени в промивен буфер 3. Това обменено събрано количество се разрежда 50 % о/о със стерилен 80 % глицерол и се съхранява при -20° С. Получените препарати са повече от 85 % чисти, съгласно преценката чрез SDS-PAGE с последващо оцветяване на протеина с Coomassie R-250. Тези препати имат специфична активност от около 150 до 250 мкмола cGMP хидролизиран за минута на милиграм протеин.
Получаване на PDE3A от Sf9 клетки
Клетки (2 х 1010) се суспендират в лизисен буфер, съдържащ 50 мМ MOPS, pH 7.5, 2 мМ DTT, 2мМ бензамидин HCI, 5 мкМ ZnSO4, 0.1 мМ СаС12 , 20 мкг/мл калпаинови инхибитори I и II и по 5 мкг/мл от всеки от леупептин, пепстатин и апротинин. Сместа се сонифицира два пъти за 30 секунди и клетките се лизират в French® pressure cell (SLM-Aminco®, Spectronic Instruments) при 4° C. Лизатът се центрофугира при 100 000 об/мин в продължение на 45 минути. Пелетът се промива веднаж в лизисен буфер и се суспендира в 46 мл лизисен буфер с Dounce хомогенизатор. Аликвотни части се съхраняват при -70° С. Тези препарати имат специфична активност от около 1 до 2 нмола сАМР хидролизиран за минута за милиграм протеин.
Човешки PDE4A, 4В, 4С, 4D препарати Получаване на PDE4A от S. cerevisiae Дрождени клетки (50 г дрожди от щама YI26 harboring HDUN1.46) се размразяват при стайна температура чрез смесване с 50 мл лизисен буфер (50 мМ MOPS, pH 7.5, 10 мкМ ZnSO4, 2 мМ MgCI2, 14.2 мМ 2меркаптоетанол, 5 мкг/мл от всеки от леупептин, пепстатин и апротинин,
300 мкг/мл or всеки калпаинов инхибитор I и II и 2 мМ бензамидин HCI. Клетките се лизират в French® pressure cell (SLM-Aminco®, Spectronic Instruments) при 10° C. Екстрактът се центрофугира в Бекманов JA-10 ротор при 9 000 об/мин за 22 минути при 4° С. Супернатантата се отстранява и се центрофугира в Бекманов ротор TI45 при 36 000 об/мин в продължение на 45 минути.
PDE4A се угайва от високоскоростната супернатанта чрез прибавяне на твърд амониев сулфат (0.26 г/мл супернатанта) при бъркане в ледена баня и поддържане на pH между 7.0 и 7.5. Утаените протеини, съдържащи PDE4A, се събират чрез центрофугиране в Бекманов JA-10 ротор при 9 000 об/мин за 22 минути. Утайката се суспендира отново в 50 мл буфер G (50 мМ MOPS, pH 7.5, 10 мкМ ZnSO4, 5 мМ MgCI2, 100 мМ NaCI, 14.2 мМ 2-меркаптоетанол, 2 мМ бензамидин HCI, 5 мкг/мл от всеки от леупептин, пепстатин и апротинин, 20 мкг/мл ог всеки калпаинов инхибитор I и II) и се пропуска през 0.45 мкм филтър.
Отново суспендираната проба (50 до 100 мл) се зарежда върху 5 х
I 100 см колона с Pharmacia Sephacryl® S-300 еквилибрирана в буфер G.
Ензимната активност се елуира със скорост на протичане 2 мл/мин и се събира за по-късно фракциониране.
PDE4A, изолиран от гел филтруващата хроматография, се прилага върху 1.6 х 20 см колона на Sigma Cibacron Blue Agarose-type 300 (10 мл), еквилибрирана в буфер А (50 мМ MOPS, pH 7.5, 10 мкМ ZnSO4, 5 мМ MgCI2, 14.2 мМ 2-меркаптоетанол и 100 мМ бензамидин HCI). Колоната I се промива последователно с 50 до 100 мл буфер А, 20 до 30 мл буфер А
J съдържащ 20 мМ 5’-АМР, 50 до 100 мл буфер А съдържащ 1.5 М NaCI и 10 | до 20 мл буфер С (50 мМ трие HCI, pH 8, 10 мкМ ZnSO4, 14.2 мМ 2меркаптоетанол и 2 мМ бензамидин HCI); Ензимът се елуира с 20 до 30 мл буфер С, съдържащ 20 мМ сАМР.
j PDE активностния пик се събира и се утаява с амониев сулфат
I (0.33 г/мл ензим от събраното количество) за да се отстрани излишния ί
'1
301 цикличен нуклиетид. Утаените протеини се суспендират наново в буфер X (25 мМ MOPS, pH 7.5, 5 мкМ ZnSO4, 50 мМ NaCI, 1 мМ DK и 1 мМ бензамидин HCI) и се обезсолява чрез гелно филтруване върху Pharmacia PD-10® колона, съгласно инструкцията на производителя. Събраният ензим се диализира една нощ срещу буфер X съдържащ 50 % глицерол. Ензимът се замразява бързо в сух лед/етанолна баня и се съхранява при -70° С.
Получените препарати са с около > 80 % чистота по SDS-PAGE. Тези препарати имат специфични активности от около 10 до 40 мкмола сАМР хидролизиран за минута за милиграм протеин.
Получаване на PDE4B от S. cerevisiae
Дрождени клетки (150 г дрожди от щама YI23 harboring HDUN2.32) се размразяват като се смесат с 100 мл стъклени перли (0.5 мМ, киселинно промити) и 150 мл лизисен буфер (50 мМ MOPS, pH 7.2, 2 мМ EDTA, 2 мМ EGTA, 1 мМ DTT, 2 мМ бензамидин HCI, 5 мкг/мл от всеки от леупептин, пепстатин и апротинин, 20 мкг/мл ог всеки калпаинов инхибитор I и II) при стайна температура. Сместа се охлажда до 4°С, пренася се в Bead-Beater® и клетките се лизират чрез бързо смесване в 6 цикъла от 30 секунди всеки. Хомогенатьт се центрофугира 22 минути в Бекманова J2 центрофуга при използване на JA-10 ротор при 9 000 об/мин и 4°С. Супернатантата се събира и се центрофугира на Бекманова ултрацентрофуга като се използва тип TI45 ротор при 36 000 об/мин за 45 минути и при 4°С. Събира се супертанатата и PDE4C се утаява чрез прибавяне на твърд амониев сулфат (0.26 г/мл супернатанта) при бъркане в ледена баня и поддържане на pH между 7.0 и 7.5. След това тази смес се центрофугира 22 минути на Бекманова J2 ценрофуга като се използва JA-10 ротор при 9.000 об/мин (12 000 х г). Супернатантата се изхвърля и пелета се разтваря в 200 мл буфер А (50 мМ MOPS, pH 7.5, 5 мМ MgCI2, 1 мМ DTT, 1 мМ бензамидин HCI и по 5
302 мкг/мл от всеки от леупептин, пепстатин и апротинин). pH и проводимостта се корегират на 7.5 и съответно 15-20 mS.
Отново суспендираната проба се зарежда върху 1.6 х 200 см колона (25 мл) Sigma Cibacron Blue Agarose-тип 300 (еквилибрирана с буфер А. Пробата се пропуска през колоната 4 до 6 пъти в продължение на курс от 12 часа. Колоната се промива последователно с 125 до 250 мл буфер А, 125 до 250 мл буфер А съдържащ 1.5 М NaCI и след това 25 до 50 мл буфер А. Ензимът се елуира с 50 до 75 мл буфер Е (50 мМ трие HCI, pH 8, 2 мМ EDTA, 2 мМ EGTA, 1 мМ DTT, 2 мМ бензамидин HCI и 20 мМ сАМР) и 50 до 75 мл от буфер Е съдържащ 1 М NaCI. PDE активностния пик се събира и се утаява с амониев сулфат (0.4 г/мл ензим от събраното количество) за да се отстрани излишния цикличен нукпеотид. Утаените протеини се суспендират наново в буфер X (25 мМ MOPS, pH 7.5, 5 мкМ ZnSO4, 50 мМ NaCI, 1 мМ DTT и 1 мМ бензамидин HCI) и се обезсолява чрез гелно филтруване върху Pharmacia PD-10I® колона, съгласно инструкцията на производителя. Ензимът се замразява бързо в сух лед/етанолна баня и се съхранява при -70° С.
Получените препарати са с около > 90 % чистота по SDS-PAGE. Тези препарати имат специфични активности от около 10 до 50 мкмола сАМР хидролизиран за минута за милиграм протеин.
Получаване на PDE4C от S. cerevisiae
Дрождени клетки (150 г дрожди от щама YI30 harboring HDUN3.48) се размразяват като се смесат с 100 мл стъклени перли (0.5 мМ, киселинно промити) и 150 мл лизисен буфер (50 мМ MOPS, pH 7.2, 2 мМ EDTA, 2 мМ EGTA, 1 мМ DTT, 2 мМ бензамидин HCI, 5 мкг/мл от всеки от леупептин, пепстатин и апротинин, калпаинови инхибитори I и II) при стайна температура. Сместа се охлажда до 4°С, пренася се в BeadBeater® и клетките се лизират чрез бързо смесване в 6 цикъла от 30 секунди всеки. Хомогенатът се центрофугира 22 минути в Бекманова J221М центрофуга при използване на JA-10 ротор при 9 000 об/мин и 4°С.
303
Супернатантата се събира и се центрофугира на Бекманова ултрацентрофуга като се използва тип TI45 ротор при 36 000 об/мин за 45 минути и при 4°С.
Събира се супертанатата и PDE4C се утаява чрез прибавяне на твърд амониев сулфат (0.26 г/мл супернатанта) при бъркане в ледена баня и поддържане на pH между 7.0 и 7.5. След 30 минути тази смес се центрофугира 22 минути на Бекманова J2 ценрофуга като се използва JA10 ротор при 9.000 об/мин (12 000 х г). Супернатантата се изхвърля и пелета се разтваря в 200 мл буфер А (50 мМ MOPS, pH 7.5, 5 мМ MgCI2,1 мМ DTT, 2 мМ бензамидин HCI и по 5 мкг/мл от всеки от леупептин, пепстатин и апротинин). pH и проводимостта се корегират на 7.5 и съответно 15-20 mS.
Отново суспендираната проба се зарежда върху 1.6 х 20 см колона (25 мл) Sigma Cibacron Blue Agarose-тип 300, еквилибрирана с буфер А. Пробата се пропуска през колоната 4 до 6 пъти в продължение на курс от 12 часа. Колоната се промива последователно с 125 до 250 мл буфер А, 125 до 250 мл буфер А съдържащ 1.5 М NaCI и след това с 25 до 50 мл буфер А. Ензимът се елуира с 50 до 75 мл буфер Е (50 мМ трие HCI, pH 8, 2 мМ EDTA, 2 мМ EGTA, 1 мМ DTT, 2 мМ бензамидин HCI и 20 мМ cAMPN) и 50 до 75 мл от буфер Е съдържащ 1 М NaCI. PDE активностния пик се събира и се утаява с амониев сулфат (0.4 г/мл ензим от събраното количество) за да се отстрани излишния цикличен нуклеотид. Утаените протеини се суспендират наново в буфер X (25 мМ MOPS, pH 7.2, 5 мкМ ZnSO4, 50 мМ NaCI, 1 мМ DTT и 1 мМ бензамидин HCI) и се обезсолява чрез гелно филтруване върху Pharmacia PD-10® колона, съгласно инструкцията на производителя. Събраният ензим се диализира една нощ срещу буфер X съдържащ 50 % глицерол. Ензимът се замразява бързо в сух лед/етанолна баня и се съхранява при -70° С.
304
Получените препарати са с около > 80 % чистота по SDS-PAGE. Тези препарати имат специфични активности от около 10 до 20 мкмола сАМР хидролизиран за минута за милиграм протеин.
Получаване на PDE4D от S. cerevisiae
Дрождени клетки (100 г дрожди от щама YI29 harboring HDUN4.11) се размразяват като се смесат с 150 мл стъклени перли (0.5 мМ, киселинно промити) и 150 мл лизисен буфер (50 мМ MOPS, pH 7.2,10 мкМ ZnSO4, 2 мМ MgCI2, 14.2 мМ 2-меркаптоетанол, 2 мМ бензамидин HCI, 5 мкг/мл от всеки от леупептин, пепстатин и апротинин, калпаинови инхибитори I и II) при стайна температура. Сместа се охлажда до 4°С, пренася се в Bead-Beater® и клетките се лизират чрез бързо смесване в 6 цикъла от 30 секунди всеки. Хомогенатьт се центрофугира 22 минути в Бекманова J2-21М центрофуга при използване на JA-10 ротор при 9 000 об/мин и 4°С. Супернатантата се събира и се центрофугира на Бекманова ултрацентрофуга като се използва тип TI45 ротор при 36 000 об/мин за 45 минути и при 4°С. Събира се супертанатата и PDE4D се утаява чрез прибавяне на твърд амониев сулфат (0.33 г/мл супернатанта) при бъркане в ледена баня и поддържане на pH между 7.0 и 7.5. След 30 минути тази смес се центрофугира 22 минути на Бекманова J2 ценрофуга като се използва JA-10 ротор при 9.000 об/мин (12 000 х г). Супернатантата се изхвърля и пелета се разтваря в 100 мл буфер А (50 мМ MOPS, pH 7.5,10 мкМ ZnSO4, 5 мМ MgCI2, 14.2 мМ 2-меркаптоетанол, 100 мМ бензамидин HCI и по 5 мкг/мл от всеки от леупептин, пепстатин и апротинин, калпаинови инхибитори I и II). pH и проводимостта се корегират на 7.5 и съответно 15-20 mS.
Със скорост на протичане 0.67 мл/мин, отново суспендираната проба се зарежда върху 1.6 х 20 см колона (10 мл) Sigma Cibacron Blue Agarose-тип 300, еквилибрирана с буфер А. Колоната се промива последователно с 50 до 100 мл буфер А, 20 до 30 мл буфер А съдържащ 20 мМ 5’-АМР, 50 до 100 мл буфер А съдържащ 1.5 М NaCI и след това с 10
305 до 20 мл буфер С (50 мМ трие HCI, pH 8, 10 мкМ ZnSO4, 14.2 мМ 2мераптоетанол, 2 мМ бензамидин HCI). Ензимът се елуира с 20 до 30 мл буфер С съдържащ 20 мМ сАМР.
PDE4D активностния пик се събира и се утаява с амониев сулфат (0.4 г/мл ензим от събраното количество) за да се отстрани излишния цикличен нуклеотид. Утаените протеини се суспендират наново в буфер X (25 мМ MOPS, pH 7.2, 5 мкМ ZnSO4, 50 мМ NaCl, 1 мМ DTT и 1 мМ бензамидин HCI) и се обезсолява чрез гелно филтруване върху Pharmacia PD-10® колона, съгласно инструкцията на производителя. Събраният ензим се диализира срещу буфер X съдържащ 50 % глицерол. Ензимът се замразява бързо в сух лед/етанолна баня и се съхранява при -70° С.
Получените препарати са с около > 80 % чистота по SDS-PAGE. Тези препарати имат специфични активности от около 20 до 50 мкмола сАМР хидролизиран за минута за милиграм протеин.
Получаване на PDE5 от S. cerevisiae
Клетъчни пелети (29 г) се размразяват върху лед с равен обем лизисен буфер (25 мМ трие HCI, pH 8, 5 мМ MgCI2, 0.25 мМ DTT, 1 мМ бензамидин и 10 мкМ ZnSO4). Клетките се лизират в Microfluidizer® (Microfluidics Corp.) като се използва азот при 20 000 фунта/инч2. Лизатът се центрофугира и филтрува през 0.45 мкм филтри. Филтратат се прилага към 150 мл колона Q Sepharose® Fast Flow (Pharmacia). Колоната се промива с 1.5 обема буфер А (20 мМ бис-трис пропан, pH 6.8, 1 мМ MgCI2, 0.25 мМ DTT и 10 мкМ ZnSO4) и се елуира етапно градиентно с 125 мМ NaCl в буфер А, последвано от линейно градиентно с 125 - 1000 мМ NaCl в буфер А. Активни фракции от линейния градиент се прилагат към 180 мл хидроксиапатитна колона в буфер В (20 мМ бис-трис пропан, pH 6.8, 1 мМ MgCI2, 0.25 мМ DTT, 10 мкМ ZnSO4 и 250 мМ KCI). След зареждане колоната се промива с 2 обема буфер В и се елуира с линеен градиент от 0 - 125 мМ калиев фосфат в буфер В. Активни фракции се събират, утаяват се с 60 % амониев сулфат и отново се суспендират в
306 буфер С (20 мМ бис-трис пропан, pH 6.8, 125 мМ NaCI, 0.25 мМ DTT и 10 мкМ ZnSO4). Събраното се прилага към 140 мл колона Sephacryl® S-300
HR и се елуира с буфер С. Активни фракции се разреждат до 50 % глицерол и се съхраняват при -20° С.
Получените препарати са около 85 % чисти съгласно SDS-PAGE. Тези препарати имат специфични активности от около 3 мкмола cGMP хидролизиран за минута за милиграм протеин.
Получаване на PDE7 от S. cerevisiae
Клетъчни пелети (126 г) се размразяват върху лед и се суспендират отново при стайна температура в равен обем лизисен буфер (50 мМ трие HCI, pH 8,1 мМ EDTA, 1 мМ DTT, 50 мМ NaCI, 2 мМ бензамидин HCI и по 5 мкг/мл от всеки от леупептин, пепетатин и апротинин). Клетките се лизират при 0-4° С с помощта на стъклени перли (125 мл) в Bead-Beater® за цикли 6 х 30 секунди. Лизатът се центрофугира и филтрува през 0.45 мкм налични филтри, филтърният екстракт (178 мл) се разпределя в 4 мл аликвотни части, бързо се замразяват със сух лед и се съхраняват във фризер при -70° С. Тези препарати са стабилни при няколко цикли на замразяване и размразяване и имат специфични активности от около 50 до 100 рмола сАМР хидролизиран за минута за милиграм протеин.
Липополизахаридно стимулирано TNFa освобождаване на човешки периферни кръвни лимфоцити
За оценяване способността на дадено съединение да намалява TNFa секретирането в човешки периферни кръвни лимфоцити (PBL) се провеждат следните тестове. Предишни изследвания са показали, че инкубирането на човешки PBL с сАМР повишаващи средства като простагландин Е21, форсколин, 6-бромо-сАМР или дибутрил-сАМР, инхибират секрецията на TNFa от клетките когато са стимулирани с липополизахариден (LPS; етдотоксин). Съответно са проведени предварителни експерименти за да се се демонстрира, че селективни
Μ
307
PDE4 инхибитори като ролипрам, инхибират LPS-индуцирана TNFa секреция от човешки лимфоцити по зависещ от дозата начин. От тук, TNFa секретирането от човешки PBL се използва като стандарт за способността на дадено съединение да повишава интрацелуларните сАМР кинцентрации и/или да инхибира PDE4 активността в клетката.
Хепаринизирана кръв (приблизително 30 мл), получена от доброволци, се смесва 1:1 с Dulbecco’s модифициран фосфатнобуфериран солев разтвор. Тази смес се смесва 1:1 с Histopaque® и се центрофугира при 1 500 об/мин при стайна температура на Бекманов модел TJ6 центрофуга. Еритроцитите се центрофугират на дъното на епруветките, а серумът е на повърхността на епруветките. Слой, който съдържа лимфоцитите се утаява между серума и Histopaque®-HHTe слоеве и се отстранява чрез аспириране в нови епруветки. Клетките се измерват и нагласяват на 3 х 106 клетки/мл и 100 мкм аликвотна част се поставя в кладенчетата на 96 кладенчева плака. Изпитваните съединения и RPMI среда (Gibco/BRL Life Sciences) се поставят във всеко от кладенчетата 15 минути преди прибавянето на бактериалния LPS (25 мг/мл). Сместа се оставя да се инкубира 20 часа при 37° С в овлажнена камера. След това клетките се отделят чрез центрофугиране при 800 об/мин в продължение на 5 мин при стайна температура. Аликвотна част от 180 мкл от супернатантата се пренася в нова плака за определяне на TNFa концентрацията. Измерва се TNFa протеина в клетките в клетъчната супернатантна течност като се използва търговски достъпно ензимно-свързано имуносорбентна изпитанелна апаратура (ELISA) (CYTOCSREEN® от Biosource International).
Клетъчно-базираното изпитание осигурява следните резултати за различни пиролидинови съединения от настоящето изобретение. ЕС50 стойностите (т.е. ефективната концентрация на съединението, способна да инхибира 50 % от общия TNFa) показва способността на настоящите
308 съединения да инхибират LPS-стимулираното TNFa-освобождаване от човешки PBL.
Таблицата по-долу показва способността на съединенията с формула (II) да инхибират PDE4 активността и TNFa-освобождаването in vitro. В следващата таблица 1С50 стойностите се определят срещу човешки рекомбинантен PDE4.
проба No1) стереохимия PDE4 ICjo (МхЮ'9) PBL/TNFa ЕС» (М х 10 s)
1 абсолютна, както е начертана 87.0 1205.8
2 абсолютна, както е начертана 260.0 1900.0
3 относителна стереохимия както е начертана; рацемична 180.0 3261.7
4 относителна стереохимия както е начертана; рацемична 190.0 3611.5
5 относителна стереохимия както е начертана; рацемична 75.0 1551.3
6 относителна стереохимия както е начертана; рацемична 75.0 3657.5
7 абсолютна, както е начертана 5800.0
8 абсолютна, както е начертана 784.0 909.6
9 абсолютна, както е начертана 13000.0
10 абсолютна, както е начертана 7900.0
11 абсолютна, както е начертана 3.77.0
12 абсолютна, както е начертана 2600.0
13 абсолютна, както е начертана 1000.0 2339.5
14 абсолютна, както е начертана 900.0 2981.5
15 относителна стереохимия както е начертана; рацемична, смес от етерни 4.3 108.8
309
проба No” стереохимия PDE4 ΙΟ» (МхЮ'9) PBL/TNFa ECso (Μ х 10’9)
изомери
16 относителна стереохимия както е начертана; рацемична, смес от етерни изомери 7.3 46.4
17 абсолютна, както е начертана 2211.6 3447.3
18 абсолютна, както е начертана 1027.3 5101.6
19 абсолютна, както е начертана 1974.0 1951.1
20 абсолютна, както е начертана 536.0 170.0
21 абсолютна, както е начертана 16.2 278.0
22 абсолютна, както е начертана 520.4 164.0
23 абсолютна, както е начертана 1592.2
24 абсолютна, както е начертана; смес от етерни изомери 1.6 40.0
25 абсолютна, както е начертана; смес от етерни изомери 2.8 12.2
26 абсолютна, както е начертана; смес от етерни изомери 35.0 106.0
27 абсолютна, както е начертана; смес от етерни изомери 1.8 36.0
28 абсолютна, както е начертана 23.0 241.0
29 абсолютна, както е начертана 4.9 78.0
30 абсолютна, както е начертана 100.0 440.0
31 абсолютна, както е начертана 3.6 35.0
32 абсолютна, както е начертана 1000.0 801.0
33 абсолютна, както е начертана 2100.0
34 абсолютна, както е начертана 402.6 250.0
310
проба No ’’ стереохимия PDE4 ICgo (МхЮ'9) PBUTNFa ЕС50 (М х 10'9)
35 абсолютна, както е начертана 35.6 20.3
36 абсолютна, както е начертана 187.2 1600.0
37 абсолютна, както е начертана 0.768 ’ 72.0
38 абсолютна, както е начертана 5.9 36.0
39 абсолютна, както е начертана 2.7 48.1
40 абсолютна, както е начертана 98.4 139.1
41 абсолютна, както е начертана 27.0 266.9
42 абсолютна, както е начертана 7 5 171.7
43 абсолютна, както е начертана 12.5 145.8
44 абсолютна, както е начертана 41.2 238.0
45 абсолютна, както е начертана 247.6 694.0
46 абсолютна, както е начертана 1805.9 13317.0 .
47 абсолютна, както е начертана 2727.4 20000.0
48 абсолютна, както е начертана 89.7 446.0
49 абсолютна, както е начертана 14.3 26.2
50 абсолютна, както е начертана 44.8 151.2
51 абсолютна, както е начертана 44.7 72.6
52 абсолютна, както е начертана 26.7
53 абсолютна, както е начертана; смес от тетрахидрофурилови изомери 116.3 112.6
54 абсолютна, както е начертана; смес от амиди на 2,2-диметил-4-оксо-4- пиролидин-1-ил-маслена киселина и 3,3диметил-4-оксо-4-пиролидин-1 -ил маслена киселина 464.7
55 абсолютна, както е начертана 1.842.1
311
проба No ’’ стереохимия PDE4 ICso (МхЮ’9) PBIVTNFa ес50 (МхЮ'9)
56 абсолютна, както е начертана 4.0
57 абсолютна, както е начертана 95.6
58 абсолютна, както е начертана
59 рацемично; относителна стереохимия както е показана 58.0 170.0
60 рацемично; относителна стереохимия както е показана 74.0 44.0
61 рацемично; относителна стереохимия както е показана 18.3 57.8
62 рацемично; относителна стереохимия както е показана 6.8 10.2
63 рацемично; относителна стереохимия както е показана, нонборнилов остатък рацемичен 51.4 267.4
64 рацемично; относителна стереохимия както е показана, нонборнилов остатък рацемичен 8.5 36.2
65 рацемично; относителна стереохимия както е показана 220.0 181.0
66 абсолютна стереохимия, както е показана 14.0 71.6
67 абсолютна стереохимия, както е показана 514.7 603.3
68 абсолютна стереохимия, както е показана 61.1 169.9
69 абсолютна стереохимия, както е показана 13.3 57.0
312
проба No 1) стереохимия PDE4 ICso (М х 10'9) PBUTNFa ес50 (М х 10'9)
70 абсолютна стереохимия, както е показана; единични неопределен алкохолен изомер 1 498.5 547.2
71 абсолютна стереохимия, както е показана; единични неопределен алкохолен изомер 2 1707.2
72 абсолютна, както е начертана 2452.6
73 абсолютна, както е начертана 9131.0
74 абсолютна, както е начертана 352.3 557.3
75 абсолютна, както е начертана 45.1 121.0
76 абсолютна, както е начертана 36.6 173.0
77 абсолютна, както е начертана 188.7 580.0
78 абсолютна, както е начертана 760.1 1288.6
79 абсолютна, както е начертана 1639.0 2366.6
80 абсолютна, както е начертана 300.0 272.4
81 абсолютна, както е начертана 700.0 624.8
82 абсолютна, както е начертана 389.8 490.0
83 абсолютна, както е начертана 172.0 51.0
84 абсолютна, както е начертана 21.7 40.0
85 абсолютна, както е начертана 3576.8
86 абсолютна, както е начертана 6077.6
87 абсолютна, както е начертана 896.6 934.4
88 абсолютна, както е начертана 953.4 629.5
89 абсолютна, както е начертана 699.0 860.0
90 абсолютна, както е начертана 69.4 61.0
91 абсолютна, както е начертана 150.0 44.0
313
проба No1) стереохимия PDE4 ΙΟ» (МхЮ'9) PBL/TNFa ECso (M x 10'9)
92 абсолютна, както е начертана 439.4
93 абсолютна, както е начертана 33.1 7.8
94 абсолютна стереохимия, както е показана; 238.2 1800.0
1) Виж приложение А за структурата на всяка проба.
Дадените по-горе данни показват че настоящите съединения са силни инхибитори на PDE4, например съединенията, имащи 1С50 по отношение на човешки рекомбанантен PDE4 от около 700 до около 15 мкМ. Предпочитани съединения имат 1С50 от около 100 нМ или по-малко и особено предпочитани съединения имат ICgo от около 50 нМ или помалко.
Аналогично, предпочитани съединения имат PBL/ TNFa ЕС^ от около 500 нМ или по-малко и с предпочитание около 200 нМ или помалко. По-предпочитани съединения имат PBL/ TNFa ЕС50 от около 100 нМ или по-малко.
За постигане на пълните предимства от настоящето изобретение, съединенията имат 1С50 по отношение на човешки рекомбанантен PDE4 от около 100 нМ или по-малко и PBL/ TNFa ЕС50 от около 500 нМ или помалко. По-предпочитано съединенията имат 1С50 от около 50 нМ или помалко и PBL/ TNFa ЕС50 от около 100 нМ или по-малко.
Животински модели
Изпитание за инхибиране на серумни TNFa нива в бозайници (мишо/ TNFa ЕС50 (мг/кг)
С оглед да се прецени способността на дадено съединение да намалява серумните TNFa нива в бозайници се използва следния начин
314 на работа. Специалистите от областта знаят, че предишни изследвания са показали, че инкубиране на LPS-активирани човешки моноцити със средства, които повишават сАМР, като PGE2, форсколин и dbcAMP, инхибират секретирането на TNFa. PDE4 инхибитори като ролипрам, които също повишават сАМР, е намерено че инхибират също серумния TNFa. Намерено е също, че ролипрам инхибира секретирането на TNFa от LPS-активирани миши макрофаги. Съответно, ефикасността in vivo на PDE4 редуциращо съединение е показана чрез дозиране на съединението и измерване редуцирането на серумните TNFa нива в LPSинжектирани мишки. Женски СЗН мишки, 20 - 25 г телесно тегло, се оставят една нощ да гладуват и се дозират интраперитонеапно с изпитваното съединение в подходящ носител 60 минути преди LPSинжекгирането. След това се инжектират 5 мкг LPS интраперитонеално в мишките. Деветдесет минути след LPS-инжектирането, от мишките се взима кръв от сърцето. Кръвта се оставя една нощ да се съсири при 4° С. Пробите се центрофугират в продължение на 10 минути в микроцентрофуга и серумът се отстранява и се съхранява при -20° С докато се анализира. След това се измерват серумните TNFa нива при използване на търговско достъпно ELISA устройство (Genzyme), последвано от описания начин на работа в упътването към устройството. Процентът на инхибиране на серумните TNFa нива от съединението се определя по отношение на серумните TNFa нива в контролни мишки, на които е поставен само носител.
Комбиниран миши ендотоксин-стимулиран TNFa
Освобождаване и локомоторно активностно изпитание (ED50 мг/кг)
Целта на изследването е да се определи ефективността на PDE4 инхибиторите in vivo в LPS миши модел заедно с определяне на
315 страничните ефекти по отношение на централната нервна система (CNS), които се изразяват с намаляване на спонтанната мобилност.
Опитните животни са женски Balb/c мишки, със средно тегло от около 20 г. PDE4 инхибиторите, формулирани в 30 % кремафор® EL, се прилагат чрез интраперитонеално инжектиране (i.p.) в дози 0.1,1.0,10.0 и 100 мг/кг. Отделните дозиращи обем (около 150 мкл) се нагласяват въз основа на измереното телесно тегло. Един час по-късно, 5 мг/кг LPS в краен обем 200 мкл се инжектира на всяко животно чрез вената на опашката. Деветдесет минути след третирането с LPS, от животните се взима кръв и серумните проби се събират и се съхраняват при -70° преди да бъдат анализирани.
За определяне на ефективността, серумните проби се разреждат двукратно и се определят TNFa нивата като се използва Cytoscreen® Immunoassay апарат (Biosource International). Данните се осредняват от три проби за всяко от изпитваните съединения.
Движение в Х-У плоскост или подвигане на задните крака се определя чрез преброяване на .светлинните лъчеви“ прекосявания за единица време. Намаляване на броя на тази активност е право пропорционално на подвижността или неподвижнастта на животното. Количественото оценяване съвпада добре със субективното измерване, описано по-долу
На следващата таблица са дадени мишите/ TNFa ED50 (мг/кг) резултати получени при по-гореописания метод.
проба номер миши/ TNFa ED50 (мг/кг) EDso (мг/кг)3'
29 — 9.8
31 3 83
61 0.2 >50
62 0.08 >50
66 8 >50
316
проба номер миши/ TNFa ED50 (мг/кг) ED50 (мг/кг)3'
67 — >50
68 12 20
69 7 <0.5
3) ефективна доза в мг/кг, която намалява спонтанната мобилност с 50 % по отношение на контрол ата.
Определено бе също така, че съединенията с формула (II) имат помалко странични ефекти по отношение на централната нервна система в сравнение с ролипрам и съединенията, описани от Feldman et al., U.S. патент No 5 665 754. Намерено бе също, че активността по отношение на централната нервна система е свързана с абсолютната стереохимия на настоящите съединения.
Известно е, че стереоизомерни лекарства могат да притежават съществено различаващи се биологически активностти, например профили на сила, селективност, адсорбция, разпределение, метаболизъм, ефективност и странични ефекти. В настоящето изобретение, енантиомерите и диастереомерите, представени със съединенията (А) - (D) в следващата таблица се изпитват за ефектите при in vitro PDE активността, клетъчно базирано LPS/ TNFa освобождаване от човешки периферни кръвни лимфоцити (PBLs), миша подвижност и повръщане при пор.
Както е показано на следващата таблица, съединенията (С) и (А) (т.е. проби 66 и съответно 69) показват подобно инхибиране на PDE4 и LPS-стимулирано TNFa освобождаване, но имат съществено различаващи се профили на поведение. Съединенията (С) и (А), които проявяват по-малка CNS активност, се получават от предоминиращият продукт при [3+2] азометин илидното циклизиране в хирален α,βненаситен амид. Така абсолютната стереохимия на един PDE4 инхибитор
317 от настоящето изобретение допринася значително за профила на отнасяния на съединението.
Таблица
проба съединение PDE4 1С5о(нМ) миши/ TNFa Е0м (мг/кг) CNS странич. ефекти
(А) А но^ 1 аа Ча ч о о— 13.3 7 сериоз- ни
(С) А но^ 1 аа ч θ Уя ..А/ 0_ 14.0 5 няма ефект
(В) А но..... 1 1 АА '/ 0 УМ ο— 61.1 12 няма ефект
(D) А но^ АА ЧА Ч 0 514.7 няма ефект
I
318
проба съединение PDE4 IC50 (нМ) миши/ TNFa EDso (мг/кг) CNS странич. ефекти
проба No 62 но,,,, / 0 6.8 0.08 слаб до липса на ефект (при 50 мг/кг)
проба No 61 HQ~-Z 0 с? X ‘ 18.3 0.2 слаб до липса на ефект (при 50 мг/кг)
1) CNS страничните ефекти се определят чрез субективна оценка на мишата неподвижност след инжектиране на съединенията i.p. при дози 0.1, 1.0, 10.0 и 100 мг/кг. Подвижността (или липса на такава) се преценява чрез наблюдения като поведение, затлъстяване, лежане в проснато състояние, настръхнала козина и т.н. Не се наблюдават очевидно ефекти в периода на 60-те минути, в които се извършва преценката, за съединенията от примерите 8(C), 8(D) и 8 (В). Обаче I мишките се повлияват при всички дози, когато се дава съединението от | пример 8 (А). Нещо повече, при високите дози на пример 8 (А), мишките | са умиращи и мишките умират в 10-те минути след приложението.
| Дадените по-горе данни показват, че съединенията с формула (II)
I са силни и селективни инхибитори на PDE4. Допълнително предимство на j съединенията с формула (II) е, че те имат намалени, или при тях липсват ' вредни CNS странични ефекти, свързани с по-рано известние PDE4 j инхибитори. Съединенията с формула (II) се изследват по-нататък за еметогенни свойстви при животински модели за да се илюстрира тяхната
319 ефективност. Методът и резултатите от еметогенния тест са дадени подолу.
Еметично моделиране при пор след орално и венозно дозиране с РОЕ4-селективни инхибитори
Проучването се провежда за да се изследват еметичните свойства на PDE4 инхибитори in vivo. Предварителни изследвания са показали, че еметичната реакция при пор към много PDE4 инхибитори са указание за отношението на хората към същите изпитвани съединения. Поради това липса и/или намаляване на еметичния потенциал на изпитваните съединения при порове дава указание за благоприятна липса на еметичен ефект при хора. Емезисът (повръщането) е комплексна физиологична реакция спрямо вредни средства, която може да се инициира периферно или централно. Поради това, PDE4селективни средства се изпитват като се прилагат венозно или орално.
Опитните животни са възрастни, кастрирани мъжки порове (вид = Mustela putorius furo, вид = Sable) с тегло в границите от около 1 до 1.5 кг. Изпитанията се провеждат в четири повторения. РОЕ4-инхибиторите се формулират в 10 % Polyoxyl-35 рициново масло (Cremophor® EL, достъпно от BASF Corporation, Parsippany, NJ) в фосфатно буфериран солев разтвор (PBS) и се прилагат чрез венозно инжектиране в катетър, хирургически поставен в дясната външна югуларна (вратна) вена, в количество 0.66 мл на кг телесно тегло. РОЕ4-инхибиторите за орално приложение се формулират в 30 % Cremophor® EL в PBS и се прилагат чрез интубиране на животните с 16 калиброви захранващи игли в стомаха. Животните получават РОЕ4-инхибиторите в обем 1.33 мл за кг телесно тегло.
Всички животни се оставя гладни 8 до 12 часа преди прилагането на РОЕ4-инхибиторите. След приложението на РОЕ4-инхибиторите се определят еметичните и реакциите на поведение в продължение на три часа след приложението. Общият брой еметични реакции и повръщания
320 се преброяват в периода на наблюдение. В допълнение се отчитат също латентното време до първите еметични прояви, продължителността на еметичните епизоди, промените в поведението включващи атаксия, продължително и вискозно лигавене, докосване на муцуната с лапата, хипервентилация, ходене назад, просване на телото, хиперактивност, облизване на устните и общото поведения.
За сравнителни цели еметогенният ефект на проба 66 и 69 се изпитва интравенозно при 1.0, 2.5, 5.0 и 10 мг/кг и орално при доза 2.5,1-, 17 и 25 мг/кг. Резултатите са обобщени в следващата таблица:
сравнителни резултати
съед. (А) (проба 69) брой на еметичните прояви
орално (мг/кг) повръщане гадене общо реагиращи
2.5 0 0 0 0/4
10.0 5 27 32 3/4
17.0 7 51 58 3/4
25.0 26 88 114 4/4
венозно (мг/кг) повръщане гадене общо реагиращи
1.0 0 0 0 0/4
2.5 0 3 3 1/4
5Ό^ 0 300 300 2/2
10.0 — —
сравнителни резултати
съед. (А) (проба 66) брой на еметичните прояви
орално (мг/кг) повръщане гадене общо реагиращи
2.5 0 0 0 0/4
10.0 8 14 22 2/4
17.0 1 17 18 2/3
25.0 12 61 73 4/4
321
сравнителни резултати
съед. (А) (проба 66) брой на еметичните прояви
венозно (мг/кг) повръщане гадене общо реагиращи
1.0 0 0 0 0/4
2.5 0 3 0 0/4
0 10 10 2/4
10.0 4 27 31 4/4
1) Само на два пора е поставено венозно по 5 мг/кг от съединението (А) поради сериозността на реакциите. Поради това, 10 мг/кг от пример 8(a) не се прилага венозно.
В заключение, и двете съединения (С) и (А), приложени орално или чрез венозно инжектиране, предизвикват в зависимост от дозата ясна реакция по отношение на еметичните прояви. Съединение (А) предизвиква много по-силна еметична реакция от съединение (С). Това е ясно когато се сравняват резултатите при орално приложение. Например при доза 25 мг/кг телесно тегло, съединението (А) предизвиква повече гадене и повръщания от същата орална доза на съединение (С). В допълнение броя на гаденетата и повръщанията за съединение (А) е много по-голям от този за съединения (С) при същата доза. Подобна тенденция се наблюдава при орално дозиране с 17 и 11 мг/кг телесно тегло със съединение (А), което проявява по-силна реакция от съединение (С). Не се наблюдава съществена разлика при групите с найниски дози за двете съединения. В тези случай, се наблюдава известно минимално облизване на устните/докосване с лапата на устата, но не се наблюдават еметични реакции.
Резултатите при орално дозиране се различават съществено от тези при венозно приложените. При венозно дозиране с 5 мг/кг телесно тегло от съединение (А), едно от опитните животни умира почти веднага след приложението (за 5 минути), докато второто животно е ясно в
322 бедствено състояние, но се възстановява след 3 часа. Бедственото състояние може да се дължи или на проява на акутна токсичност или на повишена фармакологична реакция на централно медиирания емезис. Забелязано бе също така, че затрудненото и задъхано дишане при тези така дозирани животни е трудно за различаване от силното гадене. Ефектите не са така сериозни при венозно приложение на съединение (С), както е показано в горната таблица. Въпреки че животните проявяват еметично поведение при дозата 10 мг/кг телесно тегло със съединение (С), никое от тях не показва бедственото състояние свързано с 5 мг/кг доза на съединение (А). С изключение на животните получили 5 мг/кг телесно тегло от съединение (А), всички останали животни се възстановяват от третирането и изглеждат нормални.
изпитание пример 101 пример 264 пример 109 пример 268 пример 195
PDE4B ICso (мкМ) 0.011 0.003 0.02 0.015 0.007
клатьчно базирано ЕС50 (мкМ) 0.03 0.010 0.03 0.006 0.03
мишо LPS предизвикано ЕС50 (мг/кг) 3 1 5 5 9
инхибиране при мишки на спонтанната мобилност ЕС50 (мг/кг) 100 <100 100 100 100
Резултатите от горните таблици показват, че съединенията от изобретението са полезни за селективно инхибиране на PDE4 активността в бозайник, без да проявяват вредни ефекти върху централната нервна система и еметични ефекти, присъщи на по-рано известните РОЕ4-инхибитори.
323
Явно е че могат да се направят много модификации и вариации на изобретението без да се излиза от обхвата му и поради това трябва да се приемат само ограниченията, поставени от приложените претенции.

Claims (53)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формула:
    в която R1 е подбран от групата състояща се от водород, нисш алкил, алкил с мост, арил, циклоалкил, 4-, 5- или 6-членен наситен хетероцикъл, хетероарил, См алкиленарил, С^д алкиленОарил, алкиленхетероарил, СЬ4 алкиленНеТ С2.4 алкиленарилОарил, CV4 алкилен с мост алкил, См алкиленциклоалкил, заместен или незаместен пропаргил, заместен или незаместен алил и халогенциклоалкил
    R2 е подбран от групата състояща се от водород, метил и халогензаместен метил, например CHF2;
    R3 е подбран от групата състояща се от C(=O)OR7, C(=O)R7, NHC(=O)R7, С^залкилен C(=O)OR8, С^алкилен C(=O)R8, C(=NH)NR8R9, C(=O)NR8R9, C(=O)-C(=O)NR8R9, C(=O)-C(=O)NR8, С^алкиленОИ8, арил, С^далкиленарил, С^алкиленхетероарил, вОрхетероарил, Het и хетероарил;
    R4 е подбран от групата състояща се от водород, нисш алкил, халогеналкил, циклоалкил и арил;
    R5 е подбран от групата състояща се от водород, нисш алкил, алкинил, халогеналкил, хидроксиалкил, циклоалкил и арил;
    R6 е подбран от групата състояща се от водород, нисш алкил и C(=O)R7;
    R7 е подбран от групата състояща се от нисш алкил, разклонен или неразклонен, См алкиленарил, циклоалкил, Het, Cb4 алкиленциклоалкил, хетероарил и арил, всеки евентуално заместен с един или повече
    ОС(=О) R8, С(=О) OR8, OR8, NR8R9 или SR8;
    R8 и R9 са еднакви или различни и са подбрани от групата състояща се от водород, нисш алкил, циклоалкил, арил, хетероарил, С(=О)-Оалкил, С(=О)-Оарил, С(=О)алкил, алкилЗО2, халогеналкилЗО2, 0(=0)-0^3 алкиленарил, 0(=0)-00^ алкиленарил, СЬ4 алкиленарил и Het или R8 и R9 заедно образуват 4-членен до 7-членен пръстен;
    R10 е подбран от групата състояща се от водород, алкил, халогеналкил, циклоалкил, арил, С(=О)-алкил, С(=О)-циклоалкил, С(=О)-арил, С(=О)-Оалкил, С(=О)-Оциклоалкил, С(=О)-арил, СН2ОН, СН2Оалкил, СНО, CN, N02 и SO2R11;
    R11 е подбран от групата състояща се от алкил, циклоалкил, трифлуорометил, арил, аралкил и NR8R9 и тяхни соли и солвати.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, със структурна формула:
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, в което R1 е подбран от групата състояща се от:
    mtfltrigiiWiirti
    Ct ^^ (CH2) 2CHCH3
    H-C=CCH2- ct~
    СН3-ОССН2- (CH2)3-
    CH3O' сн3
    СНз-(^Н-СН2-СН СНз сн3 сн3-сн-(сн2)2сн3 нсн3(сн3)3с(СН3)3С(СН2)2 (СН3)2С (СН2) 2осн3
  4. 4. Състави съгласно претенция 1, в който R3 е подбран от групата състояща се от:
    о
    II носн2со
    II носсн2—
    0 hcJch2ch2-
    III) CH3OCC- сн3
    СН(СН3)2 о
    II ОСН2С-
    ЛА
    Ο N- h2nc (сн^с- (CH3)2N(CH2) ο ο
    НОСС(СН3)2СН2<!ο
    II
    H2NCH2C0 ο
    II . II НОССН2С(СНз)2СH2NCH2CH2C00
    HOCH2(j!HCΌΗ
    OAc
    HOC(CH3)2 ϋ00
    Illi
    CH3NHCCH- .ch2ocnhchc(CH2)3CH3 • II
    CH3 (CH2) 3CjHC nh2 ο
    OAc (CH2) 2 ο
    ο ο
    II II tBuOCNHCH2CΟ
    II
    HOCH2(j!HCNHjjOtBu
    Ο ο
    II носн2<^нсNH3CI+ сн3^. II
    СНСНСсн/ ЙН2
    HSCH2 cf3so2nhch2 (CH3)2NCH2C12 ο
    сн3\ II /НСН2СНО
    CH3 I nh2
    4 //
    AcOC(CH3)2C0
    II
    HOC(CH3)2C-
    OH
    I
    CH3CH2CHCHCI II
    CH3 o
    OAc (CH3)2CHCH2CHC0
    II o
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, в който R4 е подбран от групата състояща се от водород, метил, трифлуорометил, циклопропил, бензил и фенил.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1, в който R5 означава нисш алкил.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1, в който R означава водород, ацетил или бензоил.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 1, в който R7 означава нисш алкил.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 1, в който R8 и R9 независимо означават водород, нисш алкил, С(=О)С1.3алкиленарил, С(=О)Оарил, арил, хетероарил, Het или циклоалкил, или заедно образуват 5- или 6членен пръстен.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 1, в който R1 е подбран от групата състояща се от циклопентил, тетрахидрофурил, инданил, норборнил, фенетил, фенилбутил, метиленциклопропил, метил ентетрахидрофуранил, етилентиенил, С^алкиленциклопентил, метиленинданил, С^д алкиленфенил, фенилпропаргил, фенилалил, 3-(4хлорофенил)-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил, См алкиленфенокси, С^д алкиленбифенил, CV4 алкиленциклохексил, пиранил, с метиленов мост алкил, тетрахидронафтил, декахидронафтил и С^е алкил, който е евентуално заместен с един или повече фенил, хидрокси, метокси, метил, етил, трифлуорометил, флуоро, фенокси, трет.-бутил, метокси, циклопропил и халогенфенил; R2 е подбран от групата състояща се от
    Λ метил и дифлуорометил; R е подбран от групата състояща се от СО2СН3,
    С(=О)СН2ОН, С(=О)СН(СН3)ОН, С(=О)С(СН3)2ОН, C(=O)C(=O)NH2, С(=О)С(=О)ОН, C(=O)CH2NH2, С(=О)СН(ОН)СН2ОН,
    С(=О)СН(ОН)СН2СН2СН3,
    С(=О)СНСН2ОН
    NH2
    С(=О)СНСН2С6Н5 nh2
    С(=О)СНС6Н5
    ОН
    С(=О)СН-ОН
    С(=О)СНСН2С6Н5Ц.
    I С(=О)—с—ОН
    ОН О и/А
    J J
    R4 означава водород; R5 е метил; R6 е водород, R7 е метил; и R8 и R9 са независимо подбрани от групата състояща се от водород и нисш алкил или образуват 5-членен или 6-членен пръстен и R10 е водород.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 1 подбрано от групата състояща се от:
    метилов естер на 4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-(1хидрокси-1 -метилетил)-3-метилпиролидин-1 -карбоксилна киселина;
    1 -[4-(8)-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-3-(1 -хидрокси-1 метилетил)-3-(в)-метилпиролидин-1-ил]-хидроксиетанон;
    метилов естер на транс -(±)-3-(1-хидроксиетил)-4-[3-(индан-2илокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидин-1-карбоксилна киселина;
    метилов естер на транс 4-[3-екзо-(бицикло[2.2.1]хепт-2-илокси)-4метоксифенил]-3-(1 -хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1 -карбоксилна; киселина метилов естер на транс-3-(1-хидроксиетил)-4[4-метокси-3-(1метил-3-фенилпропокси)фенил]-3-метилпиролидин-1-карбоксилна киселина;
    1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(33,43)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-(фенилметокси)етан-1-он;
    1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(33,43)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-хидроксиетан-1-он;
    N-{3-[3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (33,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-3-оксопропил}-(фенилметокси)карбоксамид;
    1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (33,43)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-3-аминопропан-1-он;
    фенил метил 4-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (33,43)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-4-оксобутанат;
    4-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,43)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-4-оксобутанова киселина;
    N-{3- [3- ((1 R)-1 -хидроксиетил) (33,43)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-оксоетил}-(фенилметокси)карбоксамид;
    1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(33,43)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-аминоетан-1-он;
    3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,43)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-4-метил-пиперазинил кетон;
    3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(33,43)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-морфолин-4-ил кетон;
    1 -(3-((1 S)-1 -хидроксиетил)(33,43)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-[(23, 1R, 5И)-5-метил-2(метилетил)циклохексилокси]-етан-1-он;
    3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (33,43)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-метил-(1,3-тиазол-4-ил) кетон;
    3-{ [3- ((1 R)-1 -хидроксиетил)(33,43)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-сулфонил}-пиридин;
    1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-(3-индан-2-ил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-(фенилметокси)етан-1-он;
    1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(Зв,48)-4-(3-индан-2-ил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-хидроксиетан-1-он;
    метил 2-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-(3-индан-2-ил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-оксоацетат;
    N-{2- (3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-(3-индан-2-илокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-1,1 -диметил-2-оксоетил }(фенилметокси)-карбоксамид;
    1-(3-((1 Р)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-(3-индан-2-ил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-амино-2-метилпропан-1-он;
    метил-3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (3S,4S)-4-(3- индан-2-ил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинкарбоксилат;
    4-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-(3-индан-2-илокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2,2-диметил-4-оксобутанова киселина;
    3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-(3-индан-2-ил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил 2-метил-(1,3-тиазол-4-ил) кетон;
    3-((1 R)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-(3-индан-2-ил-окси-4метоксифенил)-3-метилциклопентил оксолан-3-ил кетон;
    N-{2-[3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-(3-индан-2-илокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-оксоетил}-(фенилметокси)карбоксамид;
    1-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-(3-индан-2-ил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-аминоетан-1-он;
    (1 R)-1 -[(38,48)-4-(3-индан-2-ил-окси-4-метоксифенил)-3-метил-1 -(2пиридил)пиролидин-3-ил]етан-1-ол;
    (1 R)-1 -[(38,48)-4-(3-индан-2-ил-окси-4-метоксифенил)-3-метил-1 -(3пиридил) пирол идин-3-ил ]етан-1 -ол;
    (1 R)-1 -[(38,48)-4-(3-индан-2-ил-окси-4-метоксифенил)-3-метил-1 пиримидин-2-илпиролидин-3-ил]етан-1-ол;
    (1 R)1 -[(38,48)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метил-1 (2-пиридил)пиролидин-3-ил]етан-1-ол;
    (1 R)-1 -[(38,48)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метил-1 (3-пиридил)пиролидин-3-ил]етан-1-ол;
    метил-3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-[4-метокси-3-(4феноксифенокси)-фенил]-3-метилпиролидинкарбоксилат;
    метил-3-((1 S)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-[4-метокси-3-(4феноксифенокси)-фенил]-3-метилпиролидинкарбоксилат;
    метил-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(33,48)-4-[4-метокси-3-(4фенилфенокси)-фенил]-3-метилпиролидинкарбоксилат;
    метил-3-((1 S)-1 -хидроксиетил) (3S,4S)-4-[4-MeTOKcn-3-(4фенилфенокси)-фенил]-3-метилпиролидинкарбоксилат;
    метил-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-[4-метокси-3феноксифенил]-3-метилпиролидинкарбоксилат;
    метил-3-((1 S)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-[4-метокси-3феноксифенил]-3-метилпиролидинкарбоксилат;
    метил-3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(4-флуорофенокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинкарбоксилат;
    метил-3-((1Р)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метил-пиролидинкарбоксилат;
    метил-3-((18)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метил-пиролидинкарбоксилат;
    метил-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-(4-метокси-3-(1,3-тиазол-2илокси)фенил)-3-метилпиролизин-карбоксилат;
    метил-3-((1 S)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-(4-метокси-3-(1,3-тиазол-2илокси)фенил)-3-метилпиролизин-карбоксилат;
    метил-3-((1Р)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-(3-бензимидазол-2-илокси-
    4-метоксифенил)-3-метилпиролизин-карбоксилат;
    метил-3-((18)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-(3-бензимидазол-2-илокси-
    4-метоксифенил)-3-метилпиролизин-карбоксилат;
    метил-3-((1 П)-1-хидроксиетил)(38,4в)-4-(4-метокси-3-(3фенилпропокси)-фенил)-3-метилпиролизин-карбоксилат;
    метил-3-((1 S)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-[4-метокси-3-(3фенилпропокси)-фенил]-3-метилпиролизин-карбоксилат;
    метил-3-((1Р)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-[4-метокси-3-(4фенилбутокси)-фенил]-3-метилпиролизин-карбоксилат;
    метил-3-((1 S)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-[4-метокси-3-(4фенилбутокси)-фенил]-3-метилпиролизин-карбоксилат;
    метил-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-[4-метокси-3-(2фенилетокси)-фенил]-3-метилпиролизин-карбоксилат;
    метил-3-((1 S)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-[4-метокси-3-(2фенилетокси)-фенил]-3-метилпиролизин-карбоксилат;
    (1 R)-1 -[(38,48)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метил-1 (2-пиридилметил)пиролидин-3-ил]етан-1-ол;
    (1 R)-1 -[(38,48)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метил-1 (3-пиридилметил)пиролидин-3-ил]етан-1-ол;
    (1 R)-1 -[(38,48)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метил-1 (4-пиридилметил)пиролидин-3-ил]етан-1-ол;
    фенилметил 3-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метил-пиролидинил]-пропионат;
    3-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-(3-циклопентилокси-4- метоксифенил)-3-метил-пиролидинил]-пропионова киселина;
    фенилметил 2-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метил-пиролидинил]-ацетат;
    2-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метил-пиролидинил]-оцетна киселина;
    2-[(3R)-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метил-пиролидинил]-2-оксо-1 -фенилетил ацетат;
    1 -[(3R)-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метил-пиролидинил]-2-хидрокси-2-фенилетан-1-он;
    1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)- (38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метил-пиролидинил]-2-фенилметокси)-етан-1-он;
    1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)- (38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метил-пиролидинил]-2-хидроксиетан-1-он;
    2- (3-((1 R)-1 -хидроксиетил)- (38,48)-4-(3-циклопентилокси-4- метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-(1 S)-1 -метил-2-оксоетил ацетат;
    1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)- (38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]- (28)-2-хидроксипропан-1-он;
    {(3-((1 Р)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метил-пиролидинил]-карбонил}-циклопропил ацетат;
    3- ((1 R)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метил-пиролидинил]-хидроксициклопропил кетон;
    2-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)- (38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-1,1 -диметил-2-оксоетил ацетат;
    1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)- (38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-хидрокси-2-метилпропан-1-он;
    метил 2-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)- (38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-оксоацетат;
    2-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)- (38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-оксо-оцетна киселина;
    2-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)- (38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-оксо-ацетамид;
    2-{ (3S,4S)-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-4-(4-метокси-3-(3-фенил проп-2инилокси)-фенил]-3-метоксипиролидин-1-ил}-2-оксо-ацетамид;
    2-{(3S,4S)-3-((1 Р)-1-хидроксиетил)-4-{4-метокси-3-(3-'4трифлуорометил-фенил)проп-2-инилокси]-фенил}-3-метилпиролидин-1ил)-2-оксо-ацетамид;
    2-[(38,48)-4-{3-[3-(4-флуорофенокси)пропокси]-4-метоксифенил}-
    3-((Р)-1-хидроксиетил)-3-метил-пиролидин-1-ил]-2-оксо-ацетамид;
    2-[(38,48)-4-(3-циклопропилметокси-4-4-метоксифенил)-3-((Р)-1хидроксиетил)-3-метил-пиролидин-1-ил]-2-оксо-ацетамид;
    2-{ (3S,4S)-3-((R)-1 -хидроксиетил)-4-[3-(индан-2-илокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидин-1-ил}-2-оксо-ацетамид;
    2-[3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(33,4в)-4-(3-циклопентил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-М-метил-2-оксоацетамид;
    1 -[3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-(3-циклопентил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-пиперидилетан-1,2-дион;
    2-[3-((1 Р)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-(3-циклопентил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-М-циклопентил-2-оксоацетамид;
    2-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-(3-циклопентил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-оксо-М-бензилацетамид;
    N-{(1 R)-2-[3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-1-бутил-2-оксоетил}(фенилметокси)-карбоксамид;
    (2R)-1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-(3-циклопентил-окси-4метоксифенил)-3-метилпирол идинил]-2-аминохексан-1 -он;
    N-{(1 R)-2-[3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-1-(метилетил)-2-оксоетил}(фенилметокси)-карбоксамид;
    (2R)-1 -(3-((1 R)-1-хидроксиетил) (3S,48)-4-(3-циклопентил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-амино-3-метилбутан-1-он;
    2-[3-((1R)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-(3-циклопентил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-(18)-1-цикпохексил-2-оксоетил ацетат;
    1 -[3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-(3-циклопентил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-(28)-2-циклохексил-2-хидроксиетан1-он;
    1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-(3-циклопентил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-(2Р)-2-циклохексил-2-ацетоксиетан1-он;
    (2R)-1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-(3-циклопентил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-циклохексил-2-хидроксиетан-1-он;
    N-{2-[3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]- (1 S)-1 -бутил-2-оксоетил }(фенилметокси)- карбоксамид;
    1- (3-((1 R)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-(3-циклопентил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-(28)-2-аминохексан-1-он;
    (1 R)-2-[3-((1R)-1-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-1 -бутил-2-оксоетил ацетат;
    (2R)-1 -(3-((1 Р)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-(3-циклопентил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2- хидроксихексан-1 -он;
    N-{2-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]- (1 S)-2-okco-1 -бензилетил}(фенилметокси)- карбоксамид;
    1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-(3-циклопентил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-(28)-2-амино-3-фенилпропан-1-он;
    N-{2-[3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-оксо-1-бензилетил}(фенилметокси)- карбоксамид;
    (2R)-1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-(3-циклопентил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2- амино-З-фенилпропан-1 -он;
    2- {(38,48)-3-((1Р)-1-хидроксиетил)-4-(3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил }-2-оксо-1 -пропилетил ацетат;
    1 -{(3S,4S)-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-хидроксипентанон-1-он;;
    1-{(3S,4S)-3-((1 Р)-1-хидроксиетил)-4-(3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(2в)-2-(фенилметокси)пропан-1-он;
    1 -{(3S,4S)-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(28)-2-(хидрокси)пропан-1-он;
    N-((1 R)-2-{(3S,4S)-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-4-[3(циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-3-метил-пиролидинил}-1-(трет,бутил)-2-оксоетил)(трет.-бутокси) карбоксамид;
    (2R)-1 -{(3S,4S)-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-4-[3-(циклопропилметокси)-
    4-метоксифенил]-3-метил-пиролидинил}-2-амино-3,3-диметилбутан-1-он;
    N-{2-[(3S,4S)-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-4-(3-хидрокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]- (1 R)-2-okco-1 -[(фенилметокси)метил]етил}-(трет.-бутокси) карбоксамид;
    N-{2-[(3S,4S)-3-((1 Р)-1-хидроксиетил)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-(18)-2-оксо-1-[(фенилметокси)метил]етил}-(трет.-бутокси) карбоксамид;
    N-{2-[(3S,4S)-3-((1 Р)-1-хидроксиетил)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}]-(1 Р)-1-(хидроксиметил)-2-оксоетил) -(трет.-бутокси) карбоксамид;
    1 -{(3S,4S)-((1 Р)-1-хидроксиетил)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(2Р)-2-амино-3-хидроксипропан-1он хидрохлорид;
    2-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-(3-циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}(18)-1-циклохексил-2-оксоетил ацетат;
    1-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-(3-циклопропил метокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}(28)-2-циклохексил-2-хидроксиетан1-он;
    (1 R)-2-{3-((1 Р)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-(3-циклопропилметокси)4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-1-циклохексил-2-оксоетил ацетат;
    (2R)-1-{3-((1R)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-1 -циклохексил-2- хидроксиетан-1 он;
    N-((1 R)-2-{3-((1 R)-1-хидроксиетил) (3S,4S)-4-[3(циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-1-бугил-2оксоетил)(фенилметокси)карбоксамид;
    (2R)-1-{3-((1R)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-аминохексан-1-он;
    N-((1 R)-2-{3-((1 R)-1-хидроксиетил) (3S,4S)-4-[3(циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-1(метилетил)-2-оксоетил)(фенилметокси)карбоксамид;
    (2R)-1 -{3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-
    4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-амино-3-метилбутан-1-он;
    1-(3-((1 Р)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-(3-хидрокси-4-метоксифенил)-
    3-метилпиролидинил]-2-ацетилтиоетан-1-он;
    1-(3-((1 R)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-(3-циклопропил-метокси)-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-ацетилтиоетан-1-он;
    1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-(3-циклопропил-метокси)-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-сулфанилетан-1-он;
    1Ч-(2-{3-((1Р)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(цикпопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-1-(метилетил)-2-оксоетил)(фенилметокси)карбоксамид;
    1 -{3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (3S,48)-4-(3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(2в)-2-аминопропан-1-он;
    1-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-(3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(28)-2-[(метилсулфонил)амино]етан1-он;
    1 -{3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (3S Д8)-4-(3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидини.и}-2-{[трифлуорометил)-сулфонил]амино}етан-1-он;
    1 -{3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-(диметиламино)етан-1-он;
    N-(2-{3-((1R)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-(3-циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}(1 S)-1 -метил-2-(оксоетил)(фенилметокси)карбоксамид;
    1 -{3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(28)-2-аминопропан-1-он;
    N-((1 R)-2-{3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (3S,4S)-4-(3циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-1-метил-2оксоетил)(фенилметокси)карбоксамид;
    (2R)-1 -{3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-
    4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-аминопропан-1-он;
    N-(2-{3-((1 П)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(1 S)-1 -(метилетил)-2оксоетил)(фенилметокси)карбоксамид;
    1 -{3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(28)-2-амино-3-метилбутан-1-он;
    N-(2-{3-((1 R)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(1 S)-1 -(2-метилпропил)-2оксоетил)(фенилметокси)карбоксамид;
    1-(3-((1 R)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(28)-2-амино-4-метилпентан-1-он;
    N-(2-{3-((1 R)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-1-(2-метилпропил)-2оксоетил)(фенилметокси)карбоксамид;
    (2R)-1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-
    4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-амино-4-метилпентан-1-он;
    N-(2-{3-((1 П)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(1 S)-1 -бугил-2оксоетил)(фенилметокси)карбоксамид;
    1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(28)-2-аминохексан-1-он;
    N-((1 R)-2-{3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (3S,4S)-4-[3(циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-1-метилпиролидинил}-(1Н)-циклохексил-2-оксоетил)(фенилметокси)карбоксамид;
    (2R)-1-{3-((1R)-1-хидроксиетил) (3S,4в)-4-[3-(циклопропилметокси)4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-амино-2-циклохексилетан-1-он;
    N-((1 R)-2-{3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (3S,4S)-4-[3i (циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(1 S)цикпохексил-2-оксоетил)(фенилметокси)карбоксамид;
    I 1 -{3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4I метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(28)-2-амино-3,3-диметилбутан-1 I он;
    1 -{(3R)-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-4-[3-(трет.-бугокси-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-(фенилметокси)-етан-1-он;
    1 -[(3R)-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-4-(3-хидрокси-4-метоксифенил)-3метилпиролидинил]-2-(фенилметокси)-етан-1-он;
    2-бензилокси-1-(3-((1 R)-1-хидроксиетил)- (3S,4S)-4-[4-MeTOKcn-3-(1метилциклопропилметокси)фенил]-3-метилпиролидин-1-ил)етанон;
    1 -[(3R)-3- ((1 R)-1 -хидроксиетил)-4-{4-метокси-3[(метилциклопропил)метокси]-фенил}-3-метилпиролидинилл)-2хидроксиетан-1-он;
    2-бензилокси-1 -[(33,48)-4-[3-(2-циклопропилетокси)-4I метоксифенил]-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-3-метил-пиролидин-1 -ил)етанон;
    | 1-{(ЗП)-3-((1Н)-1-хидроксиетил)-4-[3-(2-циклопропил-етокси)-4I метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-хидроксиетан-1-он;
    1 -{(3R)-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-4-[3-(2-циклопентил-етокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил }-2-хидроксиетан-1 -он;
    1 -[(38,48)-4-[3-(2-циклопентилетокси)-4-метокси-фенил]-3-((1 R)-1 хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1 -ил]-2-хидроксиетанон;
    2-бензилокси-1-[4-(в)-[3-(бицикло[4,1,0]хепт-7-ил-метокси)-4Ϊ метоксифенил]-3-(3)-(1 -(Н)-хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1 -ил]етанон;
    I
    I
    1- [4-(8)-[3-(бицикло[4,1,0]хепт-7-ил-метокси)-4-метоксифенил]-3(8)-(1-(Я)-хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1-ил]-2-хидроксиетанон;
    2- бензилокси-1 -[4-(8)-[3-(бицикло[4,1,0]хекс-6-илметокси)-4- метоксифенил]-3-(8)-(1-(Н)-хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1-ил]етанон;
    1- [4-(8)-[3-(бицикло[4,1,0]хекс-6-илметокси)-4-метоксифенил]-3-(8)(1 -(Я)-хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1 -ил]-2- хидроксиетанон;
    2- бензилокси-1-[4-(в)-[3-(4-трет.-бутилциклохексилокси)4метоксифенил]-3-(8)-(1-(Я)-хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1-ил]етанон;
    1- [4-(в)-[3-(4-трет.-бугилциклохексилокси)4- метоксифенил]-3-(8)(1 -(Р)-хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1 -ил]-2-хидроксиетанон;
    2- бензилокси-1-{3-(в)-(1-(Н)-хидроксиетил)-4-(8)-[4-метокси-3-(4метилциклохексилокси)фенил]-3-метил-пиролидин-1-ил]етанон;
    2-хидрокси-1-{3-(8)-(1-(Р)-хидроксиетил)-4-(8)-[4-метокси-3-(4метилциклохексилокси)фенил]-3-метил-пиролидин-1-ил]етанон;
    2-бензилокси-1-[4-(8)-[3-(декахидронафтален-2-илокси)-4метоксифенил]-3-(8)-(1-(Я)-хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1-ил]етанон;
    1- [4-(8)-[3-(декахидронафтален-2-илокси)-4-метоксифенил]-3-(8)- (1 -(Я)-хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1 -ил]-2-хидроксиетанон;
    2- бензилокси-1-[4-(8)-[3-(бициклохексил-4-илокси)-4метоксифенил]-3-(8)-(1-(Н)-хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1-ил]етанон;
    1 -[4-(S)- [3-(бициклохексил-4-илокси)-4-метоксифенил]-3-(8)-(1 -(R)хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1-ил]-2-хидроксиетанон;
    2-бензилокси-1-{3-(8)-(1-(Р)-хидроксиетил)-4-(8)-[4-метокси-3-(4трифлуорометилциклохексилокси)фенил]-3-метилпиролидин-1-ил]етанон;
    2-хидрокси-1-{3-(8)-(1-(Р)-хидроксиетил)-4-(8)-[4-метокси-3-(4трифлуорометилциклохексилокси)фенил]-3-метилпиролидин-1-ил]етанон;
    2-бензилокси-1-{3-(8)-(1-(Р)-хидроксиетил)-4-(8)-[4-метокси-3-(3метокси-3-метилбугокси)фенил]-3-метилпиролидин-1-ил]етанон;
    2-хидрокси-1 - {3- (S)-(1 - (Р)-хидроксиетил)-4- (S)- [4-метокси-З- (3метокси-3-метилбутокси)фенил]-3-метилпиролидин-1-ил}етанон;
    2-бензилокси-1 -{3-(S)-(1 -(П)-хидроксиетил)-4-(8)-[4-метокси-3-(1 фенилциклопентилметокси)фенил]-3-метилпиролидин-1-ил}етанон;
    2-хидрокси-1 -{3-(S)-(1 -(П)-хидроксиетил)-4-(8)-[4-метокси-3-(1 фенилциклопентилметокси)фенил]-3-метилпиролидин-1-ил}етанон;
    2-бензилокси-1 -{3-(S)-(1 -(Н)-хидроксиетил)-4-(8)-[4-метокси-3-(1 фенилциклопропилметокси)фенил]-3-метилпиролидин-1-ил}танон;
    2-хидрокси-1 -{3-(S)-(1 -(Я)-хидроксиетил)-4-(8)-[4-метокси-3-(1 фенилциклопропилметокси)фенил]-3-метилпиролидин-1-ил}етанон;
    2-бензилокси-1-[(38,48)-4-[3-(2-етилоксетан-3-илметокси)-4метоксифенил]-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1 -ил]-етанон;
    1 -[(3R)-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-4-{3-[(3-етилоксетан-3-ил)метокси]-
    4-метоксифенил}-3-метилпиролидинил)-2-хидроксиетан-1-он;
    (2-{3-((R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(трет.-бутокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидин-1 -ил}-2-оксоетил ацетат;
    2-[3-((П)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-[3-хидрокси-4-метоксифенил]-3метилпиролидин-1 -ил}-2-оксоетил ацетат;
    2-бензилокси-1-[(38,48)-4-[3-(2-бифенил-4-илетокси)-4метоксифенил]-3-((Р)-1-хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1-ил]-етанон;
    1 -[(38,48)-4-[3-(2-бифенил-4-илетокси)-4-метоксифенил]-3-((1 R)-1 хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1-ил]-2-хидроксиетанон;
    2-[3-((Я)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-[4-метокси-3-(3-фенилпроп-2инилокси)фенил]-3-метилпиролидинил}-2-оксоетил ацетат;
    2-(3-((П)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-{3-[3-(4-флуорофенил)проп-2инилокси]-4-метоксифенил}-3-метилпиролидинил}-2-оксоетил ацетат;
    2-{3-((П)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(дициклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-оксоетил ацетат;
    2-[3-((П)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-(3-{[3-(4-хлорофенил)(1,2)4оксадиазол-5-ил)]метокси}-4-метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2оксоетил ацетат;
    1-{3-((R)-1-хидроксиетил) (3S,43)-4-[4-метокси-3-(3-фенилпроп-2инилокси)фенил]-3-метилпиролидинил}-2-хидроксиетан-1-он;
    1-(3-((Р)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-(3-[3-(4-флуорофенил)проп-2инилокси]-4-метоксифенил}-3-метилпиролидинил}-2-хидроксиетан-1-он;
    1-(3-((Р)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(дициклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил }-2- хидроксиетан-1 -он;
    1 -[3-((R)-1 -хидроксиетил)(Зв,48)-4-(3-{[3-(4-хлорофенил)(1,2,4оксадиазол-5-ил)]метокси}-4-метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2хидроксиетан-1-он;
    1-{3-((R)-1-хидроксиетил) (3S,4S)-4-[3-(3,3-диметилбугокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-(фенилметокси)етан-1 -он;
    1-{3-((R)-1 -хидроксиетил) (3S,4S)-4-[3-(3,3-диметилбутокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-хидроксиетан-1-он;
    1-(3-((R)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2- (фенилметокси)етан-1 -он;
    1- (3-((R)-1-хидроксиетил) (3S,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2- хидроксиетан-1 -он;
    N-(2-(3-((1 Р)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-оксоетил)(фенилметокси) карбоксамид;
    1 -{3-((R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2- аминоетан-1 -он;
    2- (3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-1,1 -диметил-2-оксоетил ацетат;
    1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (3S, 48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2- хидрокси-2-метилпропан-1-он;
    2-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}(1 S)-1 -метил-2-оксоетил ацетат;
    1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (3S, 48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(2в)-2-хидроксипропан-1-он;
    2-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил }-2-оксо-1 -фенилетил ацетат;
    1- (3-((1 Р)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2- хидрокси-2-фенилетан-1-он;
    2- (3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-1-(4-флуорофенил)-2-оксоетил ацетат;
    1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-(4-флуорофенил)-2-хидроксиетан1-он;
    ((3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-карбонил) циклопропил ацетат;
    3- ((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил хидроксициклопропил кетон
    2-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(1 в)-1-(метилпропил)-2-оксоетил ацетат;
    1- (3-((1 Р)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(28)-2-хидрокси-3-метилпетан-1-он;
    2- (3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(18)-1-(2-метилпропил)-2-оксоетил ацетат;
    1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(28)-2-хидрокси-3-метилпетан-1-он;
    2-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(1 S)-2-okco-1 -бензилетил ацетат;
    1-(3-((1 П)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(28)-2-хидрокси-3-фенилпропан-1он;
    (1R)-2-{3-((lR)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-
    4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-оксо-1-6ензилетил ацетат;
    ((2R)-1 -{3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,4в)-4-[3-(циклопропилметокси)-
    4-метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-хидрокси-3-фенилпропан-1-он;
    2-{3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-(3-(трет.-бутокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(18)-1-метил-2-оксоетил-ацетат;
    2-(3-((1 Р)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-(3-хидрокси)-4-метоксифенил)-
    3-метилпиролидинил]-(1 S)-1 -метил-2-оксоетил-ацетат;
    2-{3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (3S, 48)-4-(4-метокси-3-(3-фенилпроп-2инилокси)фенил]-3-метилпиролидинил}-(18)-1-метил-2-оксоетил-ацетат;
    1 -{3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (3S, 48)-4-(4-метокси-3-(3-фенилпроп-2инилокси)фенил]-3-метилпиролидинил}-(28)-2-хидроксипропан-1-он;
    2- (3- ((R)-1 -хидроксиетил) (3S,4S)-4-{3- [3- (4-флуорофенил) проп-2инилокси]-4-метоксифенил}-3-метилпиролидинил}-2-оксоетил ацетат;
    1- (3-((Р)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-{3-[3-(4-флуорофенил)проп-2инилокси]-4-метоксифенил}-3-метилпиролидинил}(28)-2-хидроксипропан1 -он;
    2- (3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-(4-метокси-3-{3-[4(трифлуорометил)фенил]-проп-2-инилокси} фенил)-3-метилпиролидинил)(1 S)-1 -метил-2-оксоетил-ацетат;
    1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (3S,4S)-4-(4-MeTOKCH-3-{3-[4(трифлуорометил)фенил]-проп-2-инилокси} фенил)-3-метилпиролидинил)(28)-2-хидроксипропан-1 -он;
    2-(3-((1 Р)-1-хидроксиетил)(38,48)-4-(3-{(3-(4-(хлорофенил) (1,2,4оксадиазол-5-ил)]метокси}-4-метокси-фенил)-3-метилпиролидинил)-(1 S)1 -метил-2-оксоетил-ацетат;
    1-(3-((1 R)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-(3-{(3-[4-(хлорофенил) (1,2,4оксадиазол-5-ил)]метокси}-4-метокси-фенил)-3-метилпиролидинил)-(28)2-хидроксипропан-1 -он;
    2-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(Зв,48)-4-(3-индан-2-ил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-1-(4-флуорофенил)-2-оксоетил ацетат;
    1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-(3-индан-2-ил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-1-(4-флуорофенил)-2-хидроксиетан1-он;
    2-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (3S,48)-4-(3-индан-2-ил-окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-1-метил-2-оксоетил ацетат;
    1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (3S,4S)-4-(З-индан-2-ил окси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-хидроксипропан-1 -он;
    2-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-(3-индан-2-ил-окси-4j метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-1,1 -диметил-2-оксоетил ацетат;
    1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-(3-индан-2-илокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-хидрокси-2-метилпропан-1-он;
    метил (ЗР)-3-((1Р)-1-хидроксиетил)-4-[3-(трет.-бутокси)-4метоксифенил]-метилпиролидин-карбоксилат;
    2-хидрокси-1-((38,48)-3-((Р)-хидроксиетил)-4-{4-метокси-3-[2(тетрахидрофуран-2-ил)етокси]фенил}-3-метилпиролидин-1-ил) етанон;
    2-хидрокси-1 -{(38,48)-3-((Р)-хидроксиетил)-4-[4-метокси-3(тетрахидрофуран-3-илметокси)фенил]-3-метилпиролидин-1-ил} етанон;
    метил (3R)-3-((1 Р)-1-хидроксиетил)-4-[3-((38)-оксолан-3-илокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидин-карбоксилат;
    метил (3R)-3-((1 Р)-1-хидроксиетил)-4-[3-((ЗР)-оксолан-3-илокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидин-карбоксилат;
    метил 3-((1 R)-1-хидроксиетил) (3S.4S)- 4-{3-[2-(4флуорофенокси)етокси]-4-метоксифенил}-3-метилпиролидинкарбоксилат;
    метил 3-((1 R)-1-хидроксиетил) (3S,4S)-4-{3-[3-(4| флуорофенокси)пропокси]-4-метоксифенил}-3-метилпиролидинΪ карбоксилат;
    метил 3-((1 R)-1-хидроксиетил) (3S,4S)-4-(4-MeTOKcn-3-npon-2инилоксифенил)-3-метилпиролидинкарбоксилат;
    метил 3-((1 R)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-(3-буг-2-инилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинкарбоксилат;
    метил 3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (3S,4S)-4-[4-MeTOKcn-3-(3фенилпроп-2-инилокси)фенил]-3-метилпиролидинкарбоксилат;
    метил 3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-{3-[3-(4-флуорофенил)проп2-инилокси]-4-метоксифенил}-3-метилпиролидин-карбоксилат;
    1 -{3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (3S, 48)-4-[4-метокси-3-(3-фенилпроп-2инилокси)фенил]-3-метилпиролидинил}-2-ацетилтиоетан-1-он;
    1 -{3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-[4-метокси-3-(3-фенил проп-2инилокси)фенил]-3-метилпиролидинил}-2-сулфанилетан-1-он;
    трет.-бутилов естер на {2-[(38,48)-3-(Р)-1-хидроксиетил)-4-(3хидрокси-4-метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-оксоетил)карбаминова киселина;
    2-амино-1 -((3S,4S)-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-4-{4-метокси-3-[3-(4трифлуорометил)проп-2-инилокси]фенил}-3-метилпиролидин-1-ил)етанон;
    метил 2-{3-((1R)-1-хидроксиетил) (3S.4S)- 4-[3-(трет.-бутокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-оксоацетат;
    метил 2-[3-((1R)-1 -хидроксиетил) (3S.4S)- 4-(3-хидрокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]- 2-оксоацетат;
    метил 2-{3-((1R)-1-хидроксиетил) (3S.4S)- 4-[4-метокси-3-(3фенилпроп-2-инилокси)фенил]-3-метилпиролидинил}-2-оксоацетат;
    метилов естер на 4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-3(1,2-дихидроетил)-3-метилпиролидин-1 -карбоксилна киселина;
    [4-(8)-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-3-(8)-(1-(И)хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1-ил]-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-(8)ил)-метанон;
    1 -[4-(8)-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-3-(8)-(1 -(R)хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1-ил]-2-(8)-3-дихидроксипропан-1-он;
    (Я)-2,3-дихидрокси-1 - {(3S,4S)-3-(R)-1 -хидроксиетил)-4-[3-(индан-2илметокси)-4-метоксифенил]-3-метил-пиролидин-1-ил}пропан-1-он;
    (Р)-1-[(38,48)-4-{3-[3-(4-флуорофенокси)пропокси]-4метоксифенил}3-((Р)-1-хидроксиетил)-3-метил-пиролидин-1-ил]-2,3дихидропропан-1 -он;
    1 -((Р)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-1 - ((3S ,4S)-3-((R)хидроксиетил)-4-{4-метокси-3-[3-(4-трифлуорометилфенил)проп-2инилокси]фенил}-3-метил-пиролидин-1 -ил) метанон;
    (Р)-2,3-дихидрокси-1-((38,48)-3-((Р)-1-хидроксиетил)-4-{4-метокси-
    3-[3-(4-трифлуорометилфенил)проп-2-инилокси]фенил}-3метилпиролидин-1 -ил) пропан-1 -он;
    2-бензилокси-{(38,48)-3-(Н)-1-хидроксиетил)-4-[4-метокси-3-(2тиофен-3-ил-етокси)фенил]-3-метил-пиролидин-1-ил}етанон;
    2-хидрокси-1-{(38,48)-3-((Я)-хидроксиетил)-4-[4-метокси-3-((Н)-2фенилциклопропилметокси)фенил]-3-метилпиролидин-1 -ил} етанон;
    1- [(38,48)-4-[3-(3-циклопентилпропокси)-4-метокси-фенил]-3-((Я)-1хидроксиетил)-3-метилпиролидин-1 -ил] 2-хидроксиетанон;
    2- хидрокси-1-{(38,48)-3-((Н)-1-хидроксиетил)-4-[4-метокси-3-(3фенилпропокси)фенил]-3-метилпиролидин-1 -ил} етанон;
    2-хидрокси-1 -{(3S,4S)-3-((R)-1 -хидроксиетил)-4-[-3-(1 хидроксииндан-2-илокси)-4-метоксифенил]-3-метилпиролидин-1-ил} етанон;
    2-хидрокси-1-((38,48)-3-((Р)-1-хидроксиетил)-4-{4-метокси-3-[2метоксифенил) етокси] фенил}-3-метилпиролидин-1-ил) етанон;
    2-хидрокси-1-{(38,48)-3-((Р)-1-хидроксиетил)-4-[4-метокси-3-((Р)-2метилциклопропилметокси)фенил]-3-метилпиролидин-1 -ил} етанон;
    1 -(R)-[1 -(бензилоксиетил)-4-(8)-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-(8)-метилпиролидин-3-ил]-етанол;
    1 -(Р)-[4-(8)-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1 -(2хидроксиетил)-3-(8)-метилпиролидин-3-ил]-етанол;
    2-бензилокси-1-{4-(8)-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-3(8)-хидроксиметил-3-метилпиролидин-1 -ил] етанон;
    1-(2-бензилоксиацетил)-4-(8)-(3-циклопропилметокси-4метоксифенил)-3-(8)-метилпиролидин-3-карбапдехид;
    1 -((Я)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-1 -[(3S,4S)-3-((R)-1 хидроксиетил)-4-(3-хидрокси-4-метоксифенил)-3-метилпиролидин-1ил]метанон;
    1 -((Р)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-1 -{(3S,4S)-3-((R)-1 хидроксиетил)-4-(4-метокси-3-(3-фенилпроп-2-инилокси)фенил]-3метилпиролидин-1-ил}метанон;
    (Р)-2,3-дихидрокси-1-{(38,48)-3-((Р)-1-хидроксиетил)-4-(4-метокси-
    3-(3-фенилпроп-2-инилокси)фенил]-3-метилпиролидин-1-ил}пропан-1-он;
    1 -((8)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-1 -[(3S,4S)-3-((R)-1 хидроксиетил)-4-(3-хидрокси-4-метоксифенил)-3-метилпиролидин-1ил]метанон;
    1-((8)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-1-{(38,48)-3-((Р)-1хидроксиетил)-4-(4-метокси-3-(3-фенилпроп-2-инилокси)фенил]-3метилпиролидин-1 -ил}метанон;
    (8)-2,3-дихидрокси-1 -{(3S,4S)-3-((R)-1 -хидроксиетил)-4-(4-метокси-
    3-(3-фенилпроп-2-инилокси)фенил]-3-метилпиролидин-1-ил}пропан-1-он;
    (8)-1-бензил-2-{(38,48)-3-((Р)-1-хидроксиетил)-4-(4-метокси-3-(3фенилпроп-2-инилокси)фенил]-3-метилпиролидин-1-ил}-2-оксоетилов естер на оцетна киселина;
    (8)-2-хидрокси-1 -{(3S,4S)-3-((R)-1 -хидроксиетил)-4-(4-метокси-3-(3фенилпроп-2-инилокси)фенил]-3-метилпиролидин-1-ил}-3-фенилпропан-1он;
    метил 3-((R)-1-хидроксиетил) (38,48)-4-(3-хидрокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинкарбоксилат и
    трет.-бутилов естер на {2-[(38,4в)-3-((П)-1-хидроксиетил)-4-(3хидрокси-4-метоксифенил)-3-метилпиролидин-1-ил]-2оксоетил}карбаминова киселина.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 1 подбрано от групата състояща се от:
    1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (3S,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-(фенилметокси)етан-1-он;
    фенил метил 4-(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (3S,4S)-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-оксобуганат;
    N-{3-[3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-[3-(циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-3-оксопропил}-(фенилметокси)карбоксамид;
    N-{2-[3-((1R)-1-хидроксиетил) (3S,48)-4-[3-(циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-оксоетил}-(фенилметокси)карбоксамид;
    1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-(3-индан-2-илокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил]-2-хидроксиетан-1-он;
    (1 R)-1 -[(38,48)-4-(3-индан-2-илокси-4-метоксифенил)-3-метил-1 -(3пиридил)пиролидин-3-ил]-етан-1-ол;
    (1 R)-1 -[(38,48)-4-(3-индан-2-илокси-4-метоксифенил)-3-метил-1 пиримидин-2-илпиролидин-3-ил]-етан-1-ол;
    метил 3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидин-карбоксилат;
    метил 3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (ЗН,4Н)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидин-карбоксилат;
    метил 3-((1 R)-1 -хидроксиетил)(38,48)-4-[4-метокси-3-(3фенилпропокси)фенил]-3-метилпиролидин-карбоксилат;
    3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-3-метилпиролидинил морфолин-4-ил кетон;
    1-{(Зв,48)-3-((1П)-1-хидроксиетил)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-2-хидроксипентан-1-он;
    1 -{(3S,4S)-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]-3-метилпиролидинил}-(2А)-2-амино-3-хидроксипропан-1он хидрохлорид;
    1 -(3-((1 R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4метоксифенил]- 3-метилпиролидинил}-2-хидрокси-2-фенилетан-1 -он;
    (8)-2,3-дихидрокси-1 -{(3S,4S)-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-4-[4метокси-3-(3-фенилпроп-2-инилокси)фенил]-3-метилпиролидин-1ил}пропан-1-он и (в)-2,3-дихидрокси-1 -{(3S,4S)-3-((1 R)-1 -хидроксиетил)-4-[4метокси-3-(3-фенилпроп-2-инилокси)фенил]-3-метилпиролидин-1-ил}-3фенилпропан-1-он.
  13. 13. Съединение съгласно претенция 1 подбрано от групата състояща се от:
    ο'
  14. 14. Съединение съгласно претенция 1 подбрано от групата състояща се от:
    сн3о'
  15. 15. Съединение съгласно претенция 1, притежаващо 1С50 по отношение на човешки рекомбинантен PDE4 от около 700 рМ до около 15 мкМ.
  16. 16. Съединение съгласно претенция 1, притежаващо PBL/TNFa ЕС50 от около 1 нМ до около 20 мкМ.
  17. 17. Съединение съгласно претенция 1, притежаващо IC^ по отношение на човешки рекомбинантен PDE4 от около 700 рМ до около 15 мкМ и PBL/TNFa ЕС50 от около 1 нМ до около 20 мкМ.
  18. 18. Съединение съгласно претенция 1, притежаващо IC^ по отношение на човешки рекомбинантен PDE4 от около 100 х 10’9 М или помалко.
  19. 19. Съединение съгласно претенция 1, притежаващо ICgo по отношение на човешки рекомбинантен PDE4 от около 50 х 10‘9 М или помалко.
  20. 20. Съединение съгласно претенция 1, притежаващо PBL/TNFa ЕС50 от около 500 х 10'9 М или по-малко.
  21. 21. Съединение съгласно претенция 1, притежаващо PBL/TNFa ЕС50 от около 100 х 10’9 М или по-малко.
  22. 22. Съединение съгласно претенция 1, притежаващо 1С50 по отношение на човешки рекомбинантен PDE4 от около 100 х 10‘9 и PBL/TNFa ЕС50 от около 500 х 10’9 М или по-малко.
  23. 23. Съединение съгласно претенция 1, притежаващо IC50 по отношение на човешки рекомбинантен PDE4 от около 50 х 10'9 и PBUTNFa ЕС50 от около 100 х 10’9 М или по-малко.
  24. 24. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение съгласно пример 1, фармацевтично приемлив носител и евентуално второ противовъзпалително лечебно средства.
  25. 25. Състав съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че второто противовъзпалително средство е способно да се насочва към TNFa.
  26. 26. Метод за лечение на бозайник със стояние, при което инхибирането на сАМР-специфични PDE е от лечебна полза, характеризиращ се с това, че метода включва прилагане към бозайника на лечебноефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
  27. 27. Метод за модулиране на сАМР нива в бозайник, характеризиращ се с това, че включва прилагане към бозайника на ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
  28. 28. Метод за лечение на бозайник със стояние, при което инхибирането на сАМР-специфични PDE е от лечебна полза, характеризиращ се с това, че метода включва прилагане към бозайника на лечебноефективно количество от фармацевтичен състав, включващ съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
  29. 29. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че състоянието е алергична, автоимунна, възпалителна или артритна болест или дерматит.
  30. 30. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че състоянието е ревматоиден артрит, остеоартрит, подагрен артрит или спондилит.
  31. 31. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че състоянието е тироидно свързана офталмопатия, болестта на Behet, сепсис, септичен шок, ендотоксичен шок, грамнегативен сепсис, грампозитивен сепсис, токсичен шоков синдром, алергичен конюнктивит, вернален конюнктивит или еозинофиличен гранулом.
  32. 32. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че състоянието е астма, хроничен бронхит, алергичен ринит, дихателен дистерсов синдром при възрастни, хронично белодробно възпалително заболяване, хронично обструктивно белодробно заболяване, силикоза или белодробна саркоидоза.
  33. 33. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че състоянието е реперфузионно увреждане на миакардата, мозъчно или на крайниците като мозъчно или гръбначномозъчно увреждане дължащо се на травма.
  34. 34. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че състоянието е фиброза, келоидно образувание или образуване на цикатрисова тъкан.
  35. 35. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че състоянието е системен lupus erythematosus, нарушение във връзка с отхвърляне на трансплантат, реакция на присадка по отношение на приемник или алографтно отхвърляне.
  36. 36. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че състоянието е хроничен гломерулонефрит, нафропатия поради тип 2 диабет, възпалително чревно заболяване, болестта на Crohn или улцеративен колит.
  37. 37. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че състоянието е пролиферативно лимфоцитно заболяване или левкемия.
  38. 38. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че състоянието е възпалителна дерматоза, атопечен дерматит, псориаза или уртикария.
  39. 39. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че състоянието е кардиомиопатия, застойна сърдечна недостатъчност, атеросклероза, пирексия, кахексия, вторична кахексия към инфекция или злокачественност, вторична кахексия към синдрома на придобитата имунна недостатъчност, ARC, церебрална малария, остеопороза, костна резорбционна болест, треска и миаглия поради инфекция, еректилна дисфункция, мъжка или женска стерилност, diabetes insipidus, нарушения в централната нервна система, страх или стресова реакция, церебрална исхемия, забавена дискинезия, болестта на Пракинсон или пременструален синдром.
  40. 40. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че състоянието е депресия или мулти-инфарктна деменция.
  41. 41. Метод съгласно претенция 40, характеризиращ се с това, че включва допълнително второ антидепресантно лечение.
  42. 42. Метод съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че второто антидепресантно лечение е подбрано от група състояща се от електроконвулсивна процедура, моноамин оксидазен инхибитор, селекционен отново поемащ инхибитор на норепинефрин.
  43. 43. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че състоянието е затлъстяване.
  44. 44. Метод съгласно претенция 43, характеризиращ се с това, че включва допълнително прилагане на PDE3 инхибитор.
  45. 45. Метод съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че бозайника проявява минимални вредни за централната нервна система странични ефекти.
  46. 46. Метод съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че бозайника е свободен от вредни за централната нервна система странични ефекти.
  47. 47. Метод съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че бозайника проявява минимална еметична реакция.
  48. 48. Метод съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че бозайника не проявява еметична реакция.
  49. 49. Метод за намаляване на TNF нивата в бозайник, характеризиращ се с това, че включва прилагане към бозайника на лечебноефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
  50. 50. Метод за потискане на възпалителното клетъчно активиране в бозайник, характеризиращ се с това, че включва прилагане към бозайника на лечебно ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
  51. 51. Метод за инхибиране на PDE4 функцията в бозайник, характеризиращ се с това, че включва прилагане към бозайника на лечебноефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
  52. 52. Съединение с формула:
    в която R1 е подбран от групата състояща се от водород, нисш алкил, алкил с мост, арил, циклоалкил, 4-, 5- или 6-членен наситен хетероцикъл, хетероарил, См алкиленарил, См алкиленОарил, См алкиленхетероарил, См алкиленНеЕ С2.4 алкиленарилОарил, ^_4 алкилен с мост алкил, СЬ4 алкиленциклоалкил, заместен или незаместен пропаргил, заместен или незаместен алил и халогенциклоалкил;
    R2 е подбран от групата състояща се от водород, метил и халогензаместен метил,
    R3 е подбран от групата състояща се от водород, С1.4алкиленарил, С(=О)С1.3алкиленОС1.3 алкиленарил;
    R4 е подбран от групата състояща се от водород, нисш алкил, халогеналкил, циклоалкил и арил;
    R5 е подбран от групата състояща се от водород, нисш алкил, алкинил, халогеналкил, хидроксиалкил, циклоалкил и арил;
    R6 е подбран от групата състояща се от водород, нисш алкил и C(=O)R7;
    R7 е подбран от групата състояща се от нисш алкил, разклонен или неразклонен, CV4 алкиленарил, циклоалкил, Het, CV4 алкиленциклоалкил, хетероарил и арил, всеки евентуално заместен с един или повече ОС(=О) R8, С(=О) OR8, OR8, NR8R9 или SR8;
    R8 и R9 са еднакви или различни и са подбрани от групата състояща се от водород, нисш алкил, циклоалкил, арил, хетероарил, С(=О)-Оалкил, С(=О)-алкил, С(=О)-Оарил, алкилвО2, халогеналкилвО2, С(=О)-С1.3 алкиленарил, 0(=0)-00^ алкиленарил, См алкиленарил и Het или R8 и R9 заедно образуват 4-членен до 7-членен пръстен;
    R10 е подбран от групата състояща се от водород, алкил, халогеналкил, циклоалкил, арил, С(=О)-алкил, С(=О)-циклоалкил, С(=О)-арил, С(=О)-Оалкил, С(=О)-Оциклоалкил, С(=О)-арил, СН2ОН, СН20алкил, СНО, CN, N02 и SO2R11;
    R11 е подбран от групата състояща се от алкил, циклоалкил, трифлуорометил, арил, аралкил и NR8R9 и тяхни соли и солвати.
  53. 53. Съединение съгласно претенция 52, подбрано от групата състояща се от:
    (±)-[1-бензил-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3метилпиролидин-3-ил]метанол;
    2-[1-бензил-4-(8)-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-3-(в)метилпиролидин-3-ил]пропан-2-ол;
    2-[4-(в)-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-3-(8)метилпиролидин-3-ил]пропан-2-ол;
    2- бензилокси-1-[4-(8)-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-3- (1 -хидрокси-1 -метилетил)-3-(в)-метилпиролидин-1 -ил]етанон;
    (1 R)-1 -[(38,48)-4-(3-индан-2-илокси-4-метоксифенил)-3-метил-1 бензилпиролидин-3-ил]етан-1 -ол;
    (1 R)-1 -[(38,48)-4-(3-индан-2-илокси-4-метоксифенил)-3метилпиролидин-3-ил]етан-1-ол;
    (1 R)-1 -[(38,48)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метил-1 бензилпиролидин-3-ил]етан-1-ол;
    (1 S)-1 -[(38,48)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метил-1 бензилпиролидин-3-ил]етан-1 -ол;
    (1 S)-1 -{(38,48)-4-[4-метокси-3-(фенил метокси)-фенил]-3-метил-1 бензилпиролидин-3-ил}-етан-1-ол;
    (1 R)-1 -{(38,48)-4-[4-метокси-3-(фенилметокси)-фенил]-3-метил-1 бензилпиролидин-3-ил}-етан-1-ол;
    1 -R-[1 -бензил-4-8-(3-трет.-бутокси-4-метоксифенил)-3-8метилпиролидин-3-ил]етанол;
    3- [1-бензил-4-(8)-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-3-(8)- метилпиролидин-3-карбонил]-4-(Б)-фенилоксазолидин-2-он;
    1 -[1 -бензил-4-(8)-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-3-(8)- метил пиролидин-3-ил]-етанол;
    (1 R)-1 -{(38,48)-4-[3-(циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-3метилпиролидин-3-ил}-етан-1-ол;
    (1 R)-1 -[(38,48)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3метилпиролидин-3-ил]-етан-1-ол;
    (1 S)-1 -[(38,48)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3метилпиролидин-3-ил]етан-1-ол;
    5-[4-((R)-1 -хидроксиетил) (38,48)-4-метилпирол идин-3-ил]-2метоксифенол;
    (1 Р)-1-{(ЗР)-4-[3-(трет.-бутокси)-4-метоксифенил]-3-метил-1бензилпиролидин-3-ил}-етан-1-ол;
    5-[(4R)-4-((1 S)-1 -хидроксиетил)-4-метил-1 -бензил-пиролидин-3-ил]2-метоксифенол;
    [4-(5)-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-3-(в)метилпиролидин-3-ил]метанол.
BG106860A 1999-12-23 2002-06-24 Пирoлидинови производни като циклични amp-специфични фосфодиестеpазни инхибитори BG65892B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/471,846 US6258833B1 (en) 1999-12-23 1999-12-23 Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
PCT/US2000/032401 WO2001047905A1 (en) 1999-12-23 2000-11-28 Pyrrolidine derivatives as cyclic amp-specific phosphodiesterase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG106860A true BG106860A (bg) 2003-03-31
BG65892B1 BG65892B1 (bg) 2010-04-30

Family

ID=23873210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106860A BG65892B1 (bg) 1999-12-23 2002-06-24 Пирoлидинови производни като циклични amp-специфични фосфодиестеpазни инхибитори

Country Status (29)

Country Link
US (6) US6258833B1 (bg)
EP (1) EP1242400B1 (bg)
JP (1) JP4294903B2 (bg)
KR (1) KR20020063600A (bg)
CN (1) CN1434813A (bg)
AT (1) ATE325108T1 (bg)
AU (1) AU778543B2 (bg)
BG (1) BG65892B1 (bg)
BR (1) BRPI0016693B1 (bg)
CA (1) CA2395193C (bg)
CZ (1) CZ20022188A3 (bg)
DE (1) DE60027769D1 (bg)
EA (1) EA005686B1 (bg)
EE (1) EE05087B1 (bg)
GE (1) GEP20043384B (bg)
HK (1) HK1051359A1 (bg)
HR (1) HRP20020541B1 (bg)
HU (1) HUP0301113A3 (bg)
IL (1) IL150313A0 (bg)
IS (1) IS6436A (bg)
MX (1) MXPA02006212A (bg)
NO (1) NO20023008L (bg)
PL (1) PL202227B1 (bg)
RS (1) RS50841B (bg)
SK (1) SK287964B6 (bg)
TR (1) TR200400702T4 (bg)
UA (1) UA73964C2 (bg)
WO (1) WO2001047905A1 (bg)
ZA (1) ZA200205551B (bg)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6455571B1 (en) * 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
US6258833B1 (en) * 1999-12-23 2001-07-10 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US20010049368A1 (en) * 2000-02-29 2001-12-06 Reines Scott A. Method for treating or preventing depression
EP1296927B1 (en) * 2000-07-03 2012-02-22 Novartis AG Preparation of (r)-2-alkyl-3-phenylpropionic acids
US6953774B2 (en) * 2000-08-11 2005-10-11 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Methods of inducing ovulation
WO2002047540A2 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 The General Hospital Corporation Methods for inhibiting fibrosis
US20040014099A1 (en) * 2001-03-19 2004-01-22 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for human stroke; methods of treatment
US6479493B1 (en) 2001-08-23 2002-11-12 Cell Pathways, Inc. Methods for treatment of type I diabetes
US20030073711A1 (en) * 2001-08-23 2003-04-17 Whitehead Clark M. Methods for treatment of scleroderma
CN1604776A (zh) * 2001-10-16 2005-04-06 记忆药物公司 作为用于治疗神经病综合症的pde－4抑制剂的4－(4－烷氧基－3－羟基苯基)－2－吡咯烷酮衍生物
UA80418C2 (en) * 2001-12-14 2007-09-25 Applied Research Systems Methods of inducing ovulation using phosphodiesterase inhibitor as non-polypeptide camp level modulator.and method of collecting oocytes for in vitro fertilization
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
DE10228132A1 (de) * 2002-06-24 2004-01-22 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Amide cyclischer Aminosäuren als PDE 4 Inhibitoren
EA009985B1 (ru) 2003-03-10 2008-04-28 Никомед Гмбх Новый способ получения рофлумиласта
JP2006523710A (ja) * 2003-04-16 2006-10-19 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション ホスホジエステラーゼ４インヒビター
WO2004094411A1 (en) * 2003-04-18 2004-11-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
EP1635834A4 (en) * 2003-06-25 2009-12-02 Smithkline Beecham Corp NEW CONNECTIONS
AU2004277932B2 (en) * 2003-09-30 2009-07-16 Merck & Co., Inc. Phenyl pyrrolidine ether tachykinin receptor antagonists
US20050201989A1 (en) * 2004-02-19 2005-09-15 St. Camillus Medical, Inc. Compositions and methods for ex vivo preservation of blood vessels for vascular grafts using inhibitors of tumor necrosis factor-alpha
EP1732921B1 (en) * 2004-04-08 2008-11-05 Wyeth Thioamide derivatives as progesterone receptor modulators
EP1799673A1 (en) * 2004-10-15 2007-06-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
CN101166737A (zh) * 2004-10-20 2008-04-23 记忆药物公司 磷酸二酯酶4抑制剂
US8663694B2 (en) * 2005-03-16 2014-03-04 Takeda Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
TWI435729B (zh) 2005-11-09 2014-05-01 Combinatorx Inc 治療病症之方法，組合物及套組
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20070244143A1 (en) * 2006-03-08 2007-10-18 Braincells, Inc Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
AU2007249435A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
AU2007292848A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
CA2663347A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Braincells, Inc. Ppar mediated modulation of neurogenesis
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
AR063275A1 (es) * 2006-10-12 2009-01-14 Epix Delaware Inc Compuestos de carboxamida, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la activacion de ccr2.
NZ583624A (en) 2007-08-07 2012-06-29 Takeda Pharmaceutical Pyrrolidin-2-one derivatives as androgen receptor modulator
WO2009076512A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Epix Delaware, Inc. Carboxamidξ compounds and their use as chemokine receptor agonists
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CN102603623A (zh) * 2011-12-26 2012-07-25 北京赛林泰医药技术有限公司 制备高纯度罗氟司特的方法
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
JO3264B1 (ar) 2013-03-13 2018-09-16 Lilly Co Eli مركبات ازيتيدينيل أوكسي فينيل بيروليدين
ES2733552T3 (es) * 2014-01-24 2019-11-29 Celgene Corp Procedimientos para el tratamiento de la obesidad mediante apremilast
US9981960B2 (en) * 2014-05-29 2018-05-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrrolidine compound and application as melanocortin receptor agonist
WO2016033776A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Eli Lilly And Company Crystalline (2s) -3- [ (3s, 4s) -3- [ (1r) -1-hydroxyethyl] -4- (4-methoxy-3- { [1- (5-methylpyridin-2-yl) azetidin-3-yl] oxy} phenyl) -3-methylpyrrolidin-1-yl] -3-oxopropane-1, 2-diol
TW201625591A (zh) * 2014-09-12 2016-07-16 美國禮來大藥廠 吖丁啶基氧苯基吡咯啶化合物
WO2017072796A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 Council Of Scientific & Industrial Research 2-pyridone based compounds useful as potential phosphodiesterase3a (pde3a)inhibitors and a process for the preparation thereof
JP6392297B2 (ja) * 2015-11-27 2018-09-19 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
CN111094270B (zh) 2017-09-29 2023-09-22 田边三菱制药株式会社 光学活性吡咯烷化合物及其制造方法
WO2020125627A1 (zh) * 2018-12-18 2020-06-25 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 苯基吡咯烷类化合物及其用途
CN112409333B (zh) * 2019-08-23 2024-06-14 武汉人福创新药物研发中心有限公司 苯基吡咯烷类化合物
TWI877358B (zh) * 2020-04-29 2025-03-21 大陸商廣東東陽光藥業股份有限公司 取代的吡咯烷類化合物及其在藥物中的應用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5821622B2 (ja) * 1973-02-28 1983-05-02 ウェルファイド株式会社 ピロリジンメタノ−ル ノ セイゾウホウ
JPS50108258A (bg) * 1974-02-08 1975-08-26
US5665754A (en) 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
JPH07300455A (ja) * 1994-03-08 1995-11-14 Mitsubishi Chem Corp ３−フェニルピロリジン誘導体
CA2143143A1 (en) * 1994-03-08 1995-09-09 Toshihiko Tanaka 3-phenylpyrrolidine derivatives
US5998428A (en) 1995-05-31 1999-12-07 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods for treating PDE IV-related diseases
US5856103A (en) * 1994-10-07 1999-01-05 Board Of Regents The University Of Texas Method for selectively ranking sequences for antisense targeting
DE19601938A1 (de) * 1996-01-12 1997-07-17 Schering Ag Neue Phosphodiesteraseinhibitoren
WO1998045268A1 (en) * 1997-04-04 1998-10-15 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives
US6258833B1 (en) * 1999-12-23 2001-07-10 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020541B1 (en) 2008-06-30
TR200400702T4 (tr) 2004-06-21
US7176229B2 (en) 2007-02-13
US20040152754A1 (en) 2004-08-05
AU2426201A (en) 2001-07-09
US6458787B1 (en) 2002-10-01
IS6436A (is) 2002-06-19
KR20020063600A (ko) 2002-08-03
MXPA02006212A (es) 2004-02-26
US6998416B2 (en) 2006-02-14
NO20023008D0 (no) 2002-06-21
EA005686B1 (ru) 2005-04-28
EP1242400B1 (en) 2006-05-03
ZA200205551B (en) 2003-07-11
IL150313A0 (en) 2002-12-01
HUP0301113A3 (en) 2011-07-28
CA2395193C (en) 2008-06-17
BR0016693A (pt) 2003-03-11
JP4294903B2 (ja) 2009-07-15
BRPI0016693B1 (pt) 2015-09-01
UA73964C2 (uk) 2005-10-17
ATE325108T1 (de) 2006-06-15
AU778543B2 (en) 2004-12-09
BG65892B1 (bg) 2010-04-30
EA200200590A1 (ru) 2002-12-26
CA2395193A1 (en) 2001-07-05
RS50841B (sr) 2010-08-31
PL202227B1 (pl) 2009-06-30
CN1434813A (zh) 2003-08-06
SK287964B6 (sk) 2012-07-03
WO2001047905A1 (en) 2001-07-05
US20040023945A1 (en) 2004-02-05
GEP20043384B (en) 2004-05-10
DE60027769D1 (de) 2006-06-08
US20060074123A1 (en) 2006-04-06
PL355988A1 (en) 2004-05-31
HK1051359A1 (zh) 2003-08-01
HUP0301113A2 (hu) 2003-08-28
EE200200351A (et) 2003-10-15
YU48002A (sh) 2005-11-28
SK9172002A3 (en) 2002-11-06
US6258833B1 (en) 2001-07-10
JP2003519135A (ja) 2003-06-17
NO20023008L (no) 2002-08-20
HRP20020541A2 (en) 2004-08-31
EE05087B1 (et) 2008-10-15
US6716871B2 (en) 2004-04-06
EP1242400A1 (en) 2002-09-25
CZ20022188A3 (cs) 2003-03-12
US6423710B1 (en) 2002-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6423710B1 (en) Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
AU778795B2 (en) Pyrrolidines which inhibit cAMP-specific PDE
US6348602B1 (en) Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6455562B1 (en) Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6680336B2 (en) Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors