BG103917A

BG103917A - Разтворими дозирани форми от сертралин включени вжелатинови капсули

Info

Publication number: BG103917A
Application number: BG103917A
Authority: BG
Inventors: William Curatolo; Ravi Shanker
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1997-07-01
Filing date: 1999-11-23
Publication date: 2000-07-31
Also published as: AU724635B2; PE97299A1; JP2000512316A; WO1999001113A1; IS5266A; PL337807A1; MA24586A1; BR9809712A; HRP980378B1; AP9801279A0; TNSN98123A1; AP945A; OA11246A; EP0980241B1; IL133075A0; SK282914B6; ID24673A; UA68350C2; UY25070A1; PT980241E

Abstract

Дозираните форми от сертралин, включени в несмесващ се с вода носител, скъсяват Тmax и/или намаляват страничните ефекти, и/или намаляват преципитацията на сертралин в съдържащи хлориден йон среди, по-специално средата в стомашно-чревния тракт.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Това изобретение се отнася до включена в капсула разтворима дозирана форма от сертралин, която спрямо конвенционалните дозирани форми с бързо освобождаване, показва по-късо време за достигане на пикови нива в кръвния поток след орално прилагане и която също така редуцира странични ефекти. Освен това изобретението се отнася до метод за лечение на психиатрични и други заболявания, включващи прилагане на сертралин в такава дозирана форма при бозайници, включително и човек, нуждаещи се от такова лечение.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Сертралинът е селективен инхибитор на повторното поемане на серотонина (SSRI), който се използва като антидепресант и аноректичен агент и при лечение на разстройства свързани с натрапчиви фикс-идеи, пост-травматични стресови смущения, разстройства свързани с подтиснатост и паника. Сертралинът се използва също така и при лечение на преждевременна еякулация, зависимост от лекарствени средства, предменструално дисфорично разстройство и затлъстяване.

Обикновено сертралинът се предписва при лечение на депресивни заболявания, главно в доза варираща от 50-200 mg/ден. Сертралинът в организма има полуживот 23 часа и се приема един път дневно. Абсолютната орална бионаличност на сертралина дозиран под формата на

Zoloft® таблетки е 54%. Следователно сертралинът е добре абсорбиращ се препарат и не е необходимо да се правят опити за подобряване на оралната абсорбция на сертралин.

В случай на познатите орално дозирани форми от сертралин с бързо освобождаване е известно, че Т _тах , времето през което се достига максимална концентрация на сертралин в плазмата е приблизително 6-7 часа. Най-общо този период от време - няколко часа е дълъг Т _тах период. Би било полезно да има налични дозирани форми, които да освобождават сертралина по начин, повлияващ на Т _тах, което Т _тах да е по-малко от 7 часа, което наблюдение е типично за наличните днес орално дозирани форми с бързо освобождаване. Намаляването на Т _тах може да доведе до скъсяване на началото на антидепресивното действие. Скъсяването на Т _тах ще е особено полезно при остри индикации, например такива като паника, преждевременна еякулация, а може да бъде също така полезно и при много хронични индикации, например като депресия.

Обикновено при депресия пациентите започват с доза от 50гг^/ден сертралин. Пациенти, които не реагират на доза от 50 mg се дават повисоки дози. Обикновено в началото се избягва приемане на дози погол еми от 50 mg, когато е възможно, защото по-големите дози водят до по-сериозни странични ефекти като гадене, диария и повръщане. Ако е необходимо, тъй като се среща поносимост към страничните ефекти на сертралина в пациентите, по-високи дози могат да се достигнат чрез постепенно увеличаване количеството на по-малките таблетки.

Дозирана форма, която води до по-късо Т _тах може да има подобър ефект, особено при остри индикации и следователно такава дозирана форма в допълнение може да има предимства и да е по-ефикасна като ниска доза, отколкото дозираната форма, която води до по-дълго Ттах. Чрез дозиране на по-ниски дози, някои странични ефекти могат да се намалят, например страничните ефекти в стомашно-чревният тракт, които

частични или изцяло се медиират от локалния контакт на сертралина със стената от стомашно-чревния тракт.

Следователно една подобрена дозирана форма от сертралин, която позволява орално дозиране на сертралин с относително намалени странични ефекти и скъсяване на Т _тах ще има по-широко терапевтично приложение при терапията със сертралин и съответно ще подобри значително подходящото и удачно дозиране.

На специалистите в областта са добре известни състави на лекарствени препарати в разтвор, в меки или твърди желатинови капсули. Тези дозирани форми включват водо-разтворима мека или твърда външна желатинова обвивка, която капсулира носителя в който препаратът е разтворен и/или суспендиран. За удобство описанията които следват се отнасят до “меки-гелове”, като съкращение на меки желатинови капсули. Ясно е, че дискусията се отнася до всички видове желатинови капсули, без значение дали са твърди, меки и т.н.

Определено е, че способността на тънките черва да абсорбират сертралин е висока. Определено е, че при дуоденална инфузи на човек присъщата сертралинова абсорбционна скоростна константа (ARC) е поголяма от 0.025 min ^_1. Половината от абсорбционното време може да се изчисли като 0.693/ARC, което дава стойност по-малка от 27.7 минути. Тъй като по-голяма част от абсорбтивния процес ще бъде повече от 3 пъти от половината абсорбционно време, теоретичното Т _тах за дозирания сертралин в тънките черва е по-малко от 83 минути. В случай на орално дозиран разтвор при изпразване на стомаха, Т _тах за орално дозирания сертралин трябва да е под 1.5 часа. Следователно сертралинът трябва да има много късо Т _тах.

Освен това е определено, че дозирането на водни разтвори от сертралин директно в стомаха на човек води до Т _тах от 7 часа, както е показано в Пример 1. Този резултат води до заключението, че орално дозирани разтвори от сертралин, включени в меки желатинови капсули

няма да имат ефект върху намаляване на Т _тах , спрямо днес известните твърди таблетъчни дозирани форми. Освен това в Пример 1 е показано, че директното освобождаване на воден сертралинов разтвор в дуоденума води до Т _тах от 3.7 часа, което е около Уг от стойността на Т _тах , наблюдавана след дозиране на разтвора в стомаха (7 часа), но все още доста по-дълго, отколкото теоретичното Т _тах изчислено от 0.693/ARC.

Много малко препарати се приготвят под формата на разтвори в желатинови капсули, поради ограничената им разтворимост. За да бъде препаратът кандидат за мек желатинов състав той трябва да е силно разтворим и химически стабилен в използвания мек желатинов носител. Най-разпространените меки желатинови разтворители или носители са не-смесващи се с вода триглицеридни растителни масла, като сусамено масло, царевично масло и зехтин, не-смесващи се с вода рафинирани и синтетични и полу-синтетични масла, например като триглицеридите известни като Miglyols®, смесващи се с вода алкохоли глицерин и пропиленгликол и смесващи се с вода полиетиленгликоли (PEGs), които са течни при стайна температура, например като PEG-400. Изборът на мек желатинов носител за отделния препарат, обикновено се базира на достигнатото разтваряне на терапевтичната доза в обема на носителя, който ще отговаря на съответната, по размери мека желатинова капсула (например в 0.8 ml или по-малка). Например доза от 50 mg препарат, за да съответства на 0.8 ml мек-гел ще е необходима разтворимост поне 50mg/0.8 ml или 62.5 mg/ml. Не е практично обаче да се постави препарат в разтвор в мек гел при наситена разтворимост на препарата, защото меката желатинова обвивка съдържа вода, която може да се раздели в носителя, което води до преципитация на препарата, обикновено наблюдавана като кристализиране на препарата върху вътрешната повърхност на капсулното покритие. Следователно, като основно правило е желателно разтвореният препарат да се съхранява при около 75% насищане (или по-малко) в разтвора, в меката желатинова капсула.

Дискутираната по-горе 50 mg доза трябва да има съответно разтворимост в мекия желатинов носител поне 62.5 mg/ml разделена на 0.75, или 83 mg/ml. Такава силно ограничена разтворимост се среща рядко, което е и причина само няколко препарата да се приготвят като разтвори в желатинови капсули.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Това изобретение осигурява включени в капсули разтворими дозирани форми от сертралин (1) които показват Т _тах, което е по-късо по отношение на Т _тах на известните понастоящем дозирани таблетъчни форми с бързо освобождаване на сертралин, които освобождават еквивалентна болус доза, (2) и/или намаляват един път или повече страничните ефекти на сертралина в стомашно-чревния тракт и/или (3) които спрямо дозираната форма, приготвена с водо-разтворим носител, намаляват преципитацията на сертралин в съдържащата хлориден йон използвана среда, например като тази в стомаха, тънките черва, или в in vitro изследваната течност наподобяваща такава среда.

По-специално това изобретение осигурява дозирана форма,

включваща капсулиран в желатин състав, включващ сертралин или фармацевтично приемлива негова сол, в не-смесващ се с вода носител. За предпочитане е носителят да е течен при стайна температура, въпреки че са приемливи и полу-твърди носители, които са течни или съдържат течни фази при температура на тялото, например 36-38° С. Предпочитаните носители от това изобретение са с разтворимост на сертралин, която позволява желаната терапевтична доза да бъде разтворена при 75% насищане в 0.8 ml, при стайна температура. Както е описано по-горе, за доза от 50 mg, предпочитаният носител ще има сертралинова разтворимост поне 83 mg/ml. По подобен начин за 10 mg или 100 mg доза, по- предпочитания носител ще има съответно

сертралинова разтворимост поне 16.7 mgA/ml или поне 167 mgA/ml. Следователно предпочитани носители са тези не-смесващи се с вода носители, в които сертралинът или една от неговите фармацевтично приемливи соли е достатъчно разтворима, за да осигури доза от 10 mgA или по-голяма, при 75% насищане в 0.8 ml от разтворителя. Следователно предпочитаните носители показват разтворимост на сертралина около 16.7 mgA/ml или по-голяма. Полезни в това изобретение са също така носители в които сертралинът образува суспензия, така че 50% от включения в носителя сертралин е в разтвор в носителя при телесна температура.

Изобретението е изненадващо, защото включените под формата на разтвор дозирани форми в капсули, са типични за приготвяне на лекарствени препарати и витамини, които имат изключително ниска разтворимост във вода, например циклоспорин (6 микрограма/ml при 37° С) и витамин Е (практически неразтворим във вода). Следователно изненадващото е, че включените в капсули разтвори от сертралин ще бъдат полезни, защото се счита че сертралинът е водоразтворим компонент. Разтворимостта на сертралиновия хидрохлорид при pH на стомаха е около 3 mg/ml. Това е една много добра разтворимост на препарата във вода, която би била повече от достатъчна, за да се поддържа разтворимост и абсорбция на препарати с дози от стотни от милиграма (виж Johnson and Swindell (1996) Pharmaceutical Research 13, 1795-1798, за анализ на водната разтворимост, необходима за абсорбция на препарат). Освен това, аспартатните, ацетатните и лактатните соли на сертралина имат по-висока разтворимост във вода, като най-висока разтворимост от тях има лактатът (125 mg/ml). Следователно няма проблем да се приготвят меки желатинови състави от сертралин или негови соли, защото сертралинът не е слабо разтворим препарат.

Определено е, че разтвори от някои сертралинови соли могат да образуват слабо разтворими гелове в присъствие на хлориден йон.

Например, наситен воден разтвор от сертралинов лактат (125 mg/ml) образува гел, когато концентрацията на хлоридния йон превишава 0.06 М. При физиологични концентрации на хлорид (0.15 М) наситеният разтвор от сертралинов лактат или сертралинов ацетат става плътен, твърде леплив и е неподвижен. Наблюдението за индуцирано от хлорид

желиране на сертралин е неочаквано.

Освен това, сертралинът е база, която има ниска разтворимост при pH в червата, в сравнение с pH в стомаха. В допълнение, разтворимостта на сертралина е зависима от присъствието на хлориден йон, като се наблюдава по-ниска разтворимост в присъствие на хлорид. Счита се, че това неочаквано образуване на сертралинов гел може да се облекчи, когато водната концентрация на сертралин е висока, например, когато силно разтворимите аспартатни, ацетатни и лактатни соли са разтворени. Ако не се придържаме към теорията се счита , че меките желатинови състави могат да скъсят Т _тах за сертралина, като възпрепятстват индуцираното от хлорид желиране на сертралина in vivo или като

възпрепятстват преципитацията на ниско разтворимите сертралинови соли при pH в червата. Например мекият желатинов носител може да действа като запазва сертралина от съдържащата хлориден йон среда в G1 тракта, докато той не достигне тънките черва, където се освобождава и се абсорбира бързо, като по този начин се скъсява Т _тах.

Следователно, дозираната форма съгласно изобретението е твърда или мека желатинова капсула, съдържаща разтвор или суспензия, включваща сертралин или фармацевтично приемлива негова сол, разтворена в не-смесващ се с вода носител.

“Не-смесващ се с вода” означава, че носителят образува отделна фаза, когато се добави към водна среда. Счита се, че отделната несмесваща се с вода фаза образувана от носителя или името използвано за идентифициране на фазата не е особено важно. Фазата може да бъде

емулсия, микроемулсия или тя може по друг начин да образува фазовоотделни капчици във водната среда на стомашно-чревния тракт.

Както се дискутира по-нататък и както е описано по-долу, носителят може да образува също така и мицели във водната среда. Тъй като ми целите са полярни отвън и не са полярни във вътрешността, те образуват мицелни разтвори и обикновено не се описват като несмесващи се с вода. Но, ако не се придържаме към теорията се предполага, че вътрешната не полярна хидрофобна част на мицела действа, за да отдели сертралина от средата в G1 тракта и така, поради своята хидрофобна вътрешна част, мицелите действително са еквивалентни или функционално сходни с другите фазово-разделящи, несмесващи се с вода носители, които са цел на това изобретение. Следователно всеки носител “не-смесващ се с вода”, който образува мицели във водна среда се счита като цел на това изобретение.

Терминът “приемане”, който се използва тук фактически е синоним на “поглъщане”.

Предпочита се количеството сертралин, включено в капсула като разтвор или суспензия, в твърда или мека желатинова капсула да е поне 10 mgA, като то може да бъде 300 mgA или повече. За предпочитане е количеството съдържащо се в дозираната форма да е от 10 mgA до 250 mgA, а още по добре от 10 mgA до 100 mgA. Дозираната форма може да е цяла или разделена, например, да е съставена от две или повече единици (например като капсули, които взети заедно, съставляват дозираната форма), които се взимат приблизително по едно и също време.

Сертралинът от това изобретение може да се използва в дозираните форми или под формата на база или като фармацевтично приемливи негови соли, а също така и като безводни и хидратирани форми. Всички тези форми могат да се използват в обхвата на изобретението. За предпочитане е използваният сертралин да е свободна база, хидрохлорид, аспартат, ацетат или лактат. Последните три соли са описани в

съпътстващата висяща заявка, регистрационен номер РС9337 JTJ, която е подадена като РСТ и която е включена тук в справката.

Споменатият тук “сертралин” от гледна точка на терапевтични количества в претенциите се отнася до активен сертралин, даден тук със съкращението “mgA”, т.е. активен сертралин, не-солева, не-хидратирана свободна база, с молекулна маса 306.2. “mgA” могат лесно да се превърнат в еквивалентна молекулна маса за която и да е желана солева или хидратирана форма.

В друг вариант това изобретение осигурява метод за лечение на болест, податлива на лечение със сертралин, включващ приемане от индивида нуждаещ се от такова лечение на дозирана форма, включваща капсулиран разтвор или суспензия от терапевтично ефективно количество сертралин, или фармацевтично приемлива негова сол, в не-смесващ се с вода носител. Такива болести включват тези, известни на специалистите в областта, като лечими със сертралин и обхващат тези, споменати по-горе.

Един предмет на това изобретение е да осигури дозирана форма от сертралин, която има по-късо Т _тах, отколкото конвенционално дозираните форми от сертралин, като по този начин се осигурява по-бързо появяване на сертралина в кръвния поток и потенциално по-бърз терапевтичен ефект. По-бързия терапевтичен ефект е от особено значение при остри индикации като подтискане при паника или преждевременна еякулация.

Друг предмет на това изобретение е да осигури дозирана форма от сертралин, която намалява преципитацията на сертралин в съдържащата хлориден йон използвана среда, например като тази в стомаха, тънките черва или in vitro наподобяващите, съдържащи хлориден йон стомашни сокове, спрямо дозираната форма идентична с нея, с изключение на това, че тя съдържа носител смесващ се с вода вместо не-смесващ се с вода носител.

ПОДРОБНА ДИСКУСИЯ

Нужната разтворимост на сертралина или на отделната фармацевтично приемлива сол в използвания отделен носител зависи от количеството сертралин, необходимо за мекия гел. Типичните капсули от това изобретение имат обем 1.5 ml или по-малък. Предпочитаните капсули от това изобретение имат обем от 1 ml или по-малък. Още попредпочитани са капсулите с обем от 0.8 ml или по-малък. Може да се

извърши едновременно дозиране с повече от една капсула, за да се достигне терапевтичната доза.

Дозираната форма от това изобретение, в своя най-семпъл вид може да се приготви чрез разтваряне на терапевтично количество от сертралинова база или на една от неговите соли, предимно хидрохлоридната, аспартатната, ацетатната или лактатната сол в подходящ носител и да се включи разтворът в мека или твърда желатинова капсула чрез стандартен метод. Сертралиновите носители от това изобретение включват разтворители или смеси от разтворители, които когато се добавят към вода, образуват с нея не-смесващи се

капчици, микроемулсии или мицели. Носители с един разтворител, в които разтворителя се разтваря във вода като молекулен мономер, не са полезни като носители в това изобретение. Следователно единични, смесващи се с вода разтворители, като етанол или PEG-400, които са молекулно разтворими във вода не са полезни. Обаче такива смесващи се с вода разтворители могат да се съдържат в сертралиновия носител (например, за да подобрят разтворимостта на сертралина) като минорни компоненти, т.е. по-малко от 30% от общия обем на носителя.

Не-смесващите се с вода разтворители от това изобретение обхващат не-смесващи се с вода масла, включващи триглицеридни растителни масла като шафраново масло, сусамено масло, зехтин, царевично масло, рициново масло, кокосово масло, масло от семена на

памук, масло от соя и други подобни. Включват се също синтетични и полу-синтетични, средно верижни триглицеридни масла като тези, продавани под търговското название Miglyol® (HulsAmerica, Piscataway, New Jersey) или Captex® (Abitec Corp., Columbus, Ohio). Примери са триглицериди на каприлови/капронови киселини (Miglyol®-810, Miglyol®-812, Captex®-300, Captex®-355) и триглицериди на каприлови/капронови/линолови киселини (Miglyol®-818). Включват се също така дълговерижни триглицеридни масла като триолеин и други триглицериди със смесени вериги, които са течни при стайна температура. Включва се също и минерално масло.

Не-смесващи се с вода разтворители включват също така моноглицериди и диглицериди, като тези продавани под търговското название Capmul® (Abitec Corp., Columbus, Ohio) и Imvitor® (HulsAmerica, Piscataway, New Jersey). Примери са моноолеин (CapmulGMO), моно и диглицериди на октанова и деканова киселини (Imvitor742, Capmul-MCM), и монооктаноин (Imvitor-308) и други подобни.

Могат да се използват също така и смеси от моно-, ди, и/или триглицериди.

Предпочитаните масла са течни при стайна температура. Предпочитани моно-, ди-, и триглицериди са тези със средно дълга ацилна верига от 4-18 въглерода, а по-предпочитани са тези с 6-14 въглерода.

Освен това други полезни носители включват различни течни естери на късо верижни киселини и алкохоли, като пропилея гликоловия естер на каприл и/или капронови киселини (Miglyol-840, Captex-200). Полезни са също така и мастните киселини, които са течни при стайна или при телесна температура, като каприлова киселина, капронова киселина, лауринова киселина, олеинова киселина или линолова киселина.

Освен това, други полезни носители включват полутвърди носители, като тези продавани под търговското название Gelucire®.

Примери са PEG-32-глицерил-лаурат (Gelucire-44/14) и глицеролови естери на мастни киселини (Gelucire-33/Ol).

В допълнение, други полезни носители включват повърхностно активни вещества и емулгатори, които имат способността да разтварят сертралин. Тези повърхностно активни вещества и емулгатори образуват мицели, когато се смесят с водна среда. Примери са полисорбат-80, нонилфеноксиполиоксиетилени, диоктил натриев сулфосукцинат, PEG-6 глицерил моноолеат (Labrafil M-1944-CS), PEG-6 глицерил линолеат (Labrafil M-2125-CS), и други подобни.

Както е описано по-горе, предпочитани носители са тези, които могат да разтварят сертралин или която и да е от неговите фармацевтично приемливи соли, с концентрация от около 16.7 mgA/ml или по-висока. Както е показано в Пример 4 по-долу, някои носители включени в капсули имат по-висок капацитет, отколкото други, за поддържане на сертралина в разтвор, след като съставът се смеси със съдържаща хлориден йон среда като тази, наподобяваща съдържимото в стомашночревния тракт. По-предпочитани носители са тези, които подтискат преципитацията на сертралин в присъствие на 0.1 N НС1 или солеви фосфатен буфер, с pH 5.8, определено както е описано в Пример 4. Тези носители включени в капсули са по-предпочитани, защото те намаляват преципитацията или желирането на сертралина в използваната среда, т.е. стомашно-чревния лумен, като по този начин увеличават скоростта с която сертралинът след приемане се появява в кръвния поток. Дори и ако тези предпочитани носители не предпазват напълно или напълно възпрепятстват преципитацията на сертралин, когато се смесят с хлорид съдържащи моделни физиологични течности, предимство ще има всеки ефект върху скоростта на преципитация на сертралина. In vivo, стената на тънките черва има висок капацитет за бързо абсорбиране на сертралин, което е показано чрез висока абсорбционна скоростна константа (ARC). Всеки състав, който помага макар и временно да се запази сертралина в

разтвор, ще бъде полезен, защото преципитацията и абсорбцията се конкурират за наличния разтворим сертралин.

Още по-предпочитани носители, съгласно този критерий са растителните масла, такива като шафраново масло и зехтин; триглицериди със средно дълга верига, като каприлови/капронови триглицериди; моно- и ди-глицериди, включващи средно верижни монои ди-глицериди; ацилирани полиоли като пропилен гликол дикаприлат/капрат; мастни киселини, като олеинова киселина; и повърхностно активни вещества, като полисорбат-80.

Най-предпочитани носители, както е показано в Пример 4 са тези, които подтискат преципитацията на сертралин в 0.1 N НС1 и в солеви фосфатен буфер, с pH 5.8. Те включват триглицериди със средно дълга верига (т.е. 6-14 въглерода на верига), като каприлови/капронови триглицериди; моно- и ди-глицериди, включващи средно верижни монои ди-глицериди; ацилирани полиоли, като пропилен гликол дикаприлат/капрат; мастни киселини, като олеинова киселина; и повърхностно активни вещества, като полисорбат-80. Найпредпочитаните носители имат способността да разтварят сертралиновия хидрохлорид в използваната среда, като по този начин намаляват преципитацията на тази сол в съдържащите хлорид физиологични разтвори, без значение дали сертралинът е дозиран първоначално като свободна база, като хидрохлоридна сол или друга фармацевтично приемлива сол. Най-предпочитаните носители показват разтворимост на сертралиновата хидрохлоридна сол по-голяма от 0.1 mgA/ml (за да се подтисне преципитацията на сертралин във физиологични разтвори), в допълнение към показаната по-висока от 16.7 mgA/ml разтворимост на сертралин, за която и да е форма сертралин (за да се позволи дозиране от 10 mgA или повече в 0.8 ml желатинови капсули).

Следователно полезни носители в това изобретение са несмесващите се с вода и обикновено могат да бъдат подредени предимно във възходящ ред както следва:

1. Полезни - Не-смесващи се с вода носители;

2. Предпочитана - Категория (1) Носители, в които всяка сертралинова форма (т.е. свободната база или която и да е киселинно присъединителна сол) показва разтворимост поне 16.7 mgA/ml.

3. По-предпочитана - Категория (2) Носители, които спрямо смесващите се с вода носители, намаляват преципитацията на която и да е форма сертралин в съдържащата хлориден йон, наподобяваща стомашната течност среда, като 0.1 N НС1 или в съдържащата хлориден йон, наподобяваща чревната течност среда, като 50 тМ фосфатен буфер, с pH 5.8, съдържащ 0.15 М натриев хлорид.

4. По-предпочитана - Категория (2) носители, които спрямо смесващите се с вода носители намаляват преципитацията на която и да е форма сертралин в съдържащата хлориден йон, наподобяваща стомашната течност среда, като 0.1 N НС1 и в съдържащата хлориден йон, наподобяваща чревната течност среда, като 50 тМ фосфатен буфер, с pH 5.8, съдържащ 0.15 М натриев хлорид.

Не-смесващите се с вода разтворители могат да се смесват с повърхностно активни вещества или емулгатори, за да повлияят на спонтанното формиране на малки или микроскопични частици носител (например микроемулсии), когато не-смесващия се с вода носител разтворител/емулгатор се смеси с вода, както става в стомашно-чревния тракт. Такива смеси включват смеси от триглицериди, или моно- и диглицериди с полисорбати, например смеси от Capmul®-MCM и полисорбат-80, или смеси от Miglyol®-812 и полисорбат-80, в съотношение респективно от 99/1 до 50/50. Освен това други полезни смеси включват смеси от моно-, ди-, и триглицериди с полисорбати, например Capmul®-MCM/Miglyol®-812/noBHCop6ar-80, в които на

Capmul®-MCM се пада 40-80% от носителя, с остатък, който може да е всяка комбинация от Miglyol-812 и полисорбат-80. Други използвани смеси включват растително масло и повърхностно активно вещество, например зехтин /полисорбат-80 в съотношения 99:1 до 50:50, или царевично масло/ЬаЬгай1-М-2125-С8 в съотношения от 99:1 до 50:50. Полиетиленгликоли (типично със средна молекулна маса 200-600) и други смесващи се с вода разтворители, като глицерин, етанол, пропилен гликол, могат да се включат в количества до 30% от носителя, за да оптимизират разтворимостта на сертралина в носителя, или да подобрят вискозитета на носителя, за да подпомогнат капсулирането.

Разтвори от сертралин в носители от описаните по-горе видове се включват в меки желатинови капсули, или в твърди желатинови капсули. Ако се включат в твърди желатинови капсули, за предпочитане е ръбчетата на двете половинки от капсулата да се съединят, например с ивица желатина, за да се предотврати изтичането. Капсулирането в мек желатин е добре известно и е описано в “The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”, от L. Lachman, H. Lieberman and J. Kanig, Lea and Febiger, publisher.

Дозираните форми от това изобретение при орално приемане водят до намаляване на Т _тах , поне с 0.5 часа, за предпочитане поне с 1 час, а още по-добре поне с 1.5 часа, спрямо таблетка с бързо освобождаване на сертралин, например Zoloft® таблетка. За да се изследва дали дозираната форма намалява Т _тах , може да се проведе клинично кръстосано изследване с 12 или повече здрави доброволци. Едната половина от групата получава изследваната дозирана форма от сертралин, а другата половина от групата получава дозирана форма от сертралин с бързо освобождаване (например Zoloft® таблетки) със същата доза. В съответното време преди и след приемането се събират кръвни проби и се определя концентрацията на сертралин в кръвта чрез съответния метод, както е описано в примерите по-долу. След известен период от време,

поне една седмица, всяка група получава алтернативната дозирана форма и отново се определя концентрацията на сертралин в кръвта. За всеки индивид се определя Т _тах (за дозирана форма с бързо освобождаване) минус Т _тах (за изследваната дозирана форма). След това разликите се усредняват, за да се получи средната Т _тах разлика. Ако тази стойност е по-голяма от 0.5 часа, тогава дозираната форма е дозирана форма от това изобретение. Ако тази стойност е по-голяма от 1 час, тогава дозираната форма е предпочитаната дозирана форма от това изобретение.

За пояснение се дава следната информация:

1. Спецификация на количеството в процент (%) означава процент от теглото на базата върху общото тегло, ако не е указано друго.

2. “Използвана среда” означава водната среда от стомашно-чревния тракт.

3. “mgA” се отнася до mg активен сертралин, еквивалент на свободната база.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Пример 1

Този пример показва, че абсорбцията на сертралина е различна, когато сертралинът се прилага директно към различни части от стомашно-чревния тракт. По специално този пример показва, че директното освобождаване на сертралин в дуоденума води до по-бързо достигане на пикови нива от сертралин в плазмата, в сравнение с обикновеното, орално освобождаване в стомаха. Това означава, че може да се намали Т _тах като се променя сертралиновия състав и това не е лимитирано от 6-7 часовия пост-абсорбтивен метаболитен феномен. Този пример по-нататък показва, че освобождаване на воден разтвор от сертралин директно в стомаха, не води до намаляване на Т _тах, спрямо дозирането с таблетка с бързо освобождаване. Следователно оралното освобождаване на сертралин в капсулиран разтвор, който се смесва с вода, не ще доведе до намаляване на Т _тах спрямо днес известните таблетки с бързо освобождаване на сертралин.

На две групи от 6 доброволци се дава по 200 mg сертралин или плацебо по четири различни кръстосани начина. Подаването е чрез (1) орални таблетки, или (2) инфузия на разтвора чрез назална сонда в стомаха, дуоденума, или илиоцекалната област на тънките черва, или (3) инфузия в дъговидното черво чрез интубация.

Група А получава по четири различни начина (1) орално, таблетки с бързо освобождаване на сертралин плюс плацебо разтвор, който се влива в стомаха или (2) орално, плацебо таблетки плюс сертралинов разтвор, който се влива в стомаха, или (3) орално, плацебо таблетки плюс сертралин, който се влива в тънките черва, в началната част на илеума, или (4) орално, плацебо таблетки плюс плацебо разтвор, който се влива в тънките черва в началната част на илеума. Група Б получава по четири различни начина (1) орално, таблетки с бързо освобождаване на сертралин плюс плацебо разтвор, който се влива в дуоденума или (2) орално, плацебо таблетки плюс сертралинов разтвор, който се влива в дуоденума, или (3) орално, плацебо таблетки плюс сертралин, който се влива в дъговидното черво, или (4) орално, плацебо таблетки плюс плацебо разтвор, който се влива в дъговидното черво.

Оралната доза от сертралин се дава като две 100 mg Zoloft® таблетки. Инфузията се извършва с 2 mg/ml разтвор, при скорост 20 ml/min в продължение на 5 минути.

Вземат се кръвни проби преди приемане и на 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10,

12, 16, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 192 и 240 час след приемане.

Концентрацията на сертралин в плазмата се определя чрез екстракция на сертралина от основната човешка плазма в метил t-бутилов етер, последвано от дериватизация, за да се получи трифлуороацетил.

Провежда се анализ чрез капилярна газ-хроматография с електронна детекция. Общото въздействие на сертралина в организма се определя, като се измерва площта под плазмената концентрация на сертралина спрямо кривата от времето (AUC) за всеки индивид от дадената група и след това чрез изчисляване на стойността AUC за групата. С _тах е найвисоката концентрация на сертралин в плазамата достигната за даден индивид. Т _тах е времето, при което се достига С _тах . Фармакокинетичните данни за плазмата от този пример са представени в Таблица 1.

Таблица 1-1 показва наблюдаваната средна стойност за С _max, Т _тах и AUC при различните режими на приемане. Инфузията в стомаха дава С max, т _тах и AUC стойности, които са сходни с тези, наблюдавани след орално дозиране на таблетките (Група А). Това означава, че самата техника на инфузия не води до някакви съществени промени във фармакокинетиките на сертралина. Освен това е показано, че времето необходимо за разрушаване и разтваряне на сертралиновите таблетки не е фактора причиняващ дългото (7 часа) Т _тах. Инфузията в дуоденума дава С _тах и AUC стойности, които са сходни с тези, наблюдавани след орално приемане на таблетките. Обаче инфузията в дуоденума (Група Б) дава Т _тах , което е изненадващо по-късо отколкото това, наблюдавано след орално дозиране на таблетки или стомашна инфузия на воден сертралинов разтвор. Това означава, че промяната в метода за орално освобождаване на препарата може да доведе до желаното скъсяване на Т _тах.

Този пример допуска, че запазването на част от оралната сертралинова доза докато тя постъпи в дуоденума може да доведе до намаляване на Т _тах. Този пример показва също така, че наблюдаваното Т _тах при директно дозиране в дуоденума (3.7 часа) е по-дълго, отколкото теоретично възможното Т _тах за препарат, с пропускливост за тънките черва толкова голяма, като тази показана от сертралина (виж описанието).

Μ·ΜΜΜ

Таблица 1-1

Фармакокинетики на 200 mg сертралин освободен в различни части на стомащно-чревния тракт

Група А
Начин на приемане	C_max(ng/rnl)	т max (hr)	AUCo-последно (ng-hr/ml)
Орална таблетка	39.9	7.0	1174.5
Стомашна инфузия	35.6	7.0	923.1
Илеоцекална Инфузия	27.3	5.0	727.1
ГрупаБ
Начин на приемане	с max (hg/ml)	Т _max (hr)	AUCo-последно (ng-hr/ml)
Орална таблетка	44.7	6.7	1153.4
Дуоденална инфузия	48.8	3.7	1270.3
Инфузия в дебелото черво	10.9	4.4	179.4

Пример 2

Разтворимостта на сертралиновата свободна база, сертралиновия хидрохлорид и сертралинов лактат са определени чрез серии от разтворители както следва: Претеглят се 75 mg сертралинова база или сол в центрофужна епруветка и се добавя 250 микрограма разтворител. Ако не се разтвори цялото количество от 75 mg, добавя се повече от 250 микрограма разтворител докато не се разтвори сертралина. Концентрацията на разтворения сертралин се определя чрез HPLC. Разтворените сертралинови проби се съхраняват при 5 градуса С за една нощ, а след това се темперират до стайна температура. Всички разтворени проби остават в разтвор след тази температурна обработка. В Таблица 2-1 са показани определените разтворимости.

Както е описано в “Предшестващо състояние на техниката”, предпочитаните носители за 50 mgA доза, показват сертралинова разтворимост по-голяма от 83 mg/ml. Следователно, за доза от 50 mgA, полезни комбинации от сертралин/носител са сертралинов лактат в Capmul®-MCM и сертралинова база в Capmul®-MCM, шафраново масло или полисорбат-80. Предпочитаните носители за 10 mgA доза показват сертралинова разтворимост по-голяма от 16.7 mgA/ml. Следователно за доза от 10 mgA, полезни комбинации от сертралин/носител са сертралинов лактат или хидрохлорид в Capmul®-MCM и сертралинова база в Capmul®-MCM, шафраново масло, или полисорбат-80. В това изобретение PEG-400 не е полезен сертралинов носител, защото той се смесва с вода.

Таблица 2-1

Разтворимости на сертралин (като база или хидрохлорид или лактатна сол) в избрани носители

Сол или база	Разтворимост в PEG-400 (mgA/ml)	Разтворимост в Capmul-MCM (mgA/ml)	Разтворимост в Шафраново масло (mgA/ml)	Разтворимост в Полисорбат-80 (mgA/ml)
Свободна база	286<Х<572	150<Х<400	200<Х<400	-102
Хидрохлорид	13<Х<18	-45	<9	<14
Лактат	-23	97<Х<193	<8	<12

Пример 3

Този пример показва, че полисорбат-80 е сертралинов носител, който възпрепятства преципитацията на сертралин в присъствие на хлориден йон. Сертралинова база се разтваря в PEG-400 или полисорбат80. Един милилитър от този разтвор за изследване се добавя към 15 ml нормален физиологичен разтвор (0.9% NaCI, pH 4.2) и се разбърква интензивно. След 15 минути и 2 часа се взимат аликвоти, филтруват се и се анализират за сертралин чрез HPLC. Таблица 3-1 показва, че при добавяне на PEG-400 разтвор от сертралин към разтвор на NaCI, част от сертралина преципитира. Когато се добави Полисорбат-80 разтвор от сертралин към разтвор на NaCI, не се наблюдава преципитация.

Таблица 3-1

Разреждане на PEG-400 или полисорбат-80 разтвор от сертралинова база в

0.9% NaCI

Носител	Концентрация в носител (mgA/ml)	Очаквана концентрация след разреждане във физиологичен разтвор (mgA/ml)	Наблюдавана конц. след разреждане във физиологичен разтвор след 15 min (mgA/ml)	Наблюдавана конц. след разреждане във физиологичен разтвор след 2 hr (mgA/ml)
PEG-400	50	3.1	0.9	2.1
PEG-400	100	6.25	0.7	1.8
Полисорбат-80	50	3.1	3.1	3.1
Полисорбат-80	100	6.25	6.25	6.25

Пример 4

Този пример показва in vitro тест методология за селекцията на попредпочитани носители за сертралина. Както е описано преди това, предпочитани носители са тези не-смесващи се свода носители, които могат да разтварят сертралина или една от неговите соли с концентрация, достатъчна да позволи включването на терапевтична доза в капсула с подходящ размер, която може да бъде погълната лесно. Както е показано в този пример, по-предпочитани носители са тези, които намаляват преципитацията на сертралин в присъствие на (а) 0.1 N солна киселина и/или (б) 50 тМ фосфатен буфер с pH 5.8, съдържащ 0.15 М натриев хлорид. Разтвор (а) наподобява стомашната среда, а разтвор (б) наподобява средата в тънките черва. Бързата абсорбция на сертралин се улеснява in vivo чрез намаляване на скоростта на преципитация на слабо разтворимите сертралинови соли и чрез намаляване на скоростта на формиране на слабо разтворими сертралинови гелове.

Сертралинова база се разтваря в следните три носителя с концентрация от 50 mg/ml: (1) Полиетилен гликол-400 (PEG-400), (2) Capmul®-MCM и (3) Шафраново масло. PEG-400 се смесва с водна среда, докато Capmul®-MCM и шафрановото масло не се смесват. Един милилитър от разтвора за изследване се добавя към 10 ml (а) разтвор на 0.1 N НС1 и (б) солеви фосфатен буфер (PBS), pH 5.8 и се разбъркват интензивно. След 15 минути и 2 часа, от пробите се взимат аликвоти и се центрофугират, за да се разделят твърдите, както и течните и не-течни фази. Взимат се аликвоти от течните и не-течни фази, филтруват се и се анализират за сертралин чрез HPLC. Експерименталният дизайн е даден схематично в Таблица 4-1. Таблици 4-2 и 4-3 обобщават резултатите от тези изследвания. Резултатите показват, че концентрациите на сертралина

след 15 минути и 2 часа не се различават значително една от друга. Данните в тези таблици показват, че добавянето на PEG-400 разтвор от сертралин в 0.1 N НС1 или солеви фосфатен буфер води до преципитация на голяма част от сертралина. В случай на Capmul®-MCM данните показват, че основната част (>95% от добавеното количество) от сертралина остава в разтвор. Следователно фактически не става преципитация на сертралин. В случай на шафраново масло, в присъствие на 0.1 N НС1 има значителна, но не пълна (81%) преципитация на сертралин. Обаче, когато разтвор от сертралинова база в шафраново масло се добави към солеви фосфатен буфер, може да не се наблюдава или да се наблюдава слаба преципитация.

Тези резултати показват, че смесващите се с вода сертралинови носители, като PEG-400 нямат капацитета да поддържат сертралина в разтвор при физиологични условия. Не-смесващите се с вода носители обаче имат такъв капацитет. Capmul®-MCM (моно- и ди-глицериди на октановата и деканова киселина) има капацитета да поддържа сертралина в разтвор, в присъствие на наподобяваща стомашната среда течност и в присъствие на течност, наподобяваща средата в тънките черва. Следователно средно верижните моно- и ди-глицериди са представители на най-предпочитаната група сертралинови разтворители за включване в капсули. Без да искаме да се придържаме към теорията, възможно е тази най-предпочитана група да е способна да разтваря хидрохлоридната сол на сертралина, като по този начин поддържа разтворимостта на сертралина в присъствие на хлорид съдържаща среда, наподобяваща стомашната или наподобяваща средата в тънките черва, без значение от първоначално дозираната сертралинова форма. Таблица 4-4 представя балансираната разтворимост на сертралиновия хидрохлорид в разнообразни не-смесващи се с вода разтворители на сертралина, подходящи за използване на дозирани форми от сертралинов разтвор, включени в капсули. Таблица 4-4 показва, че Capmul®-MCM, Miglyol®24

810 (каприлови/капронови триглицериди), Captex®-200 (пропилея гликол дикаприлат/капрат) и олеиновата киселина имат способността да разтварят сертралинов хидрохлорид в концентрация по-голяма от 0.1 mgA/ml; а зехтинът и шафрановото масло нямат.

4-1: Разгърната схема от изследвания за преципитация със сертралинова база

Таблица 4-2: Резултати от HPLC анализ от изследвания на преципитацията на сертралина: 15 минути след добавяне на разтвор от сертралинова свободна база в средата за разреждане.

Начална Концентрация на свободна сертралинова база в	Среда за Разреждане (10 ml)	Концентрация на сертралин в течна фаза (mgA/ml)	Концентрация на сертралина в не-течна фаза (mgA/ml)	Очаквана Концентрация на сертралин в течна фаза (mgA/ml)
PEG 400 50 mgA/ml (1 mL добавен към 10 ml среда за разреждане)	0.1 NHC1	0.6	XX	4.55
Солеви Фосфатен Буфер pH 5.8	0.16	XX	4.55
Capmul МСМ 50 mgA/ml (1 ml добавен към 10 ml среда за разреждане)	0.1NHC1	0.38	44	5.00
Солеви Фосфатен Буфер pH 5.8	0.18	48	5.00
Шафраново масло 50 mgA/ml (1 mL добавен към 10 ml среда за разреждане)	0.1 NHC1	0.48	4.8	5.00
Солеви Фосфатен Буфер pH 5.8	0.19	45	5.00

ί

Таблица 4-3: Резултати от HPLC анализ от изследвания на преципитацията на сертралина: 120 минути след добавяне на разтвор от сертралинова свободна база в средата за разреждане.

Начална Концентрация на свободна сертралинова база в	Среда за разреждане (10 ml)	Концентрация на сертралин в течна фаза (mgA/ml)	Концентрация на сертралина в не-течна фаза (mgA/ml)	Очаквана Концентрация на сертралин в течна фаза (mgA/ml)
PEG 400 50 mgA/ml (1 mL добавен към 10 ml среда за разреждане)	0.1NHC1	0.35	XX	4.55
Солеви Фосфатен Буфер pH 5.8	0.12	XX	4.55
Capmui МСМ 50 mgA/ml (1ml добавен към 10 ml среда за разреждане)	0.1 NHC1	0.31	44.2	5.00
Солеви Фосфатен Буфер pH 5.8	0.16	48.6	5.00
Шафраново масло 50 mgA/ml (1 mL добавен към 10 ml среда за разреждане)	0.1NHC1	0.48	3.2	5.00
Солеви Фосфатен Буфер pH 5.8	0.19	44.6	5.00

Таблица 4-4: Сравнителна разтворимост на сертралинова база и хидрохлорид в избрани носители

Средство	Разтвор на свободна база в mgA/ml	Разтвор на хидрохлорид в mgA/ml
Capmul-MCM	>50	38.0
Miglyol 810	>50	42.0
Captex 200	>50	0.63
Олеинова киселина	>50	0.82
Зехтин	>50	<0.01 (под границата на детекция)
Шафраново масло	>50	<0.01 (под границата на детекция)

HPLC анализ на сертралин:

За да се оцени концентрацията на сертралин се използва високо ефективна течна хроматография с обърната фаза.

HPLC условия:

Подвижна фаза: за литър подвижна фаза: 270 ml тетрахидрофуран, 230 ml метанол и 400 ml буфер. Буферът се състои от 25 тМ триетиламин фосфат. Той се приготвя чрез добавяне на 1.7 ml фосфорна киселина и 3.5 ml триетиламин към 1 литър вода. pH на крайната подвижна фаза се довежда до pH стойност от 8.0 ± 0.1 с триетиламин.

Скорост на изтичане на подвижната фаза: 1.0 ml/минута

Колона:

Предколона: Waters Symmetry, С-18, 3.0 х 4.6 mm разположена след помпата и преди модула за автоматично нанасяне на пробата.

ШПГ№ЯИ11Шй81М

Защитна предколона: Waters Symmetry, C-l8, 3.0 χ 4.6 mm разположена след модула за автоматично нанасяне на пробата и преди аналитичната колона.

Аналитична колона: Waters Symmetry, C-l8, 250 χ 4.6 mm

Детекция: UV при 230 nm

Нагревател на колоната: 35° С Обем на инжектора: 20 μλ

За да се изчисли концентрацията на сертралин в пробата се използва фактор на съответствие за стандартния разтвор.

©

Фактор на съответствие (RF) = Ar х РЕ

W_Rx Р

Като:

A_r = площ на стандартния пик W_R = тегло на работния стандарт

Р = фактор на чистота на работния стандарт в десетична дроб (например 99.2% = 0.992)

DF = фактор на разреждане

Пример 5

Приготвят се разтвори от сертралинова база в Capmul®-MCM с концентрация от 50 и 100 mgA/ml. Разтворите се включват в меки желатинови капсули с обем от 0.5 ml, като се получават единични дози от 25 и 50 mgA респективно.

Пример 6

Приготвя се разтвор от сертралинова база Capmul®-MCM с концентрация от 125 mgA/ml. Разтворът се включва в мека желатинова капсула с обем от 0.8 ml, като се получава единична доза от 100 mgA.

Пример 7

Приготвят се разтвори от сертралинова база в шафраново, сусамено, зехтин или царевично масло с концентрация от 50 и 100 mgA/ml. Разтворите се включват в меки желатинови капсули с обем от 0.5 ml, като се получават единични дози от 25 и 50 mgA респективно.

Пример 8

Приготвят се разтвори от сертралинова база в шафраново, сусамено, зехтин или царевично масло с концентрация от 200 mgA/ml. Разтворите се включват в меки желатинови капсули с обем от 0.5 ml, като се получава единична доза от 100 mgA.

Пример 9

Приготвят се разтвори концентрации от 37.5 и 75 от сертралинова база в Полисорбат-80 с mgA/ml. Разтворите се включват в меки желатинови капсули с обем от 0.67 ml, като се получават единични дози от 25 и 50 mgA респективно.

Пример 10

Приготвят се разтвори от сертралинов лактат в Capmul®-MCM с концентрация от 37.5 и 75 mgA/ml. Разтворите се включват в мека желатинова капсула с обем от 0.67 ml, като се получават единични дози от 25 и 50 mgA респективно.

Пример 11

Приготвя се разтвор от сертралинова база в шафраново масло/PEG400 (80/20 v/v) с концентрация от 62.5 mgA/ml. Разтворът се включва в мека желатинова капсула с обем от 0.8 ml, за да се получи единична доза от 50 mgA. По сходен начин разтвор с концентрация 31.25 mgA/ml се капсулира, за да се получи доза от 25 mgA.

Пример 12

Приготвя се разтвор от сертралинова база в шафраново масло/Полисорбат-80 (80/20 v/v) с концентрация от 62.5 mgA/ml. Разтворът се включва в мека желатинова капсула с обем от 0.8 ml, за да се получи единична доза от 50 mgA. По сходен начин разтвор с концентрация 31.25 mgA/ml се капсулира, за да се получи доза от 25 mgA.

Пример 13

Приготвя се разтвор от сертралинова база в Capmul®МСМ/Полисорбат-80 (80/20 v/v) с концентрация от 62.5 mgA/ml.

Разтворът се включва в мека желатинова капсула с обем от 0.8 ml, за да се получи единична доза от 50 mgA. По сходен начин разтвор с концентрация 31.25 mgA/ml се капсулира, за да се получи доза от 25 mgA.

Пример 14

Приготвя се разтвор от сертралинова база в Miglyol®810/Полисорбат-80 (80/20 v/v) с концентрация от 62.5 mgA/ml. Разтворът се включва в мека желатинова капсула с обем от 0.8 ml, за да се получи единична доза от 50 mgA. По сходен начин разтвор с концентрация

31.25 mgA/ml се капсулира, за да се получи доза от 25 mgA.

Пример 15

Приготвя се разтвор от сертралинова база в Capmul®MCM/Miglyol®-810/nonHCOp6aT-80 (60/20/20 v/v/v) с концентрация от

62.5 mgA/ml. Разтворът се включва в мека желатинова капсула с обем от 0.8 ml, за да се получи единична доза от 50 mgA. По сходен начин разтвор с концентрация 31.25 mgA/ml се капсулира, за да се получи доза от 25 mgA.

Пример 16

Сертралиновите разтвори от Примери 5-15 се приготвят с концентрация 20 mgA/ml и 0.5 ml се капсулират в меки желатинови капсули, за да се получи доза от 10 mgA.

Пример 17

Сертралиновите разтвори от Примери 5-16 се включват в твърди желатинови капсули и краищата на двете половинки от капсулата се съединяват с желатин.

Claims

ПРЕТЕНЦИИ

1. Дозирана форма характеризираща се с това, че включва състав, включен в желатинова капсула, включващ сертралин или фармацевтично приемлива негова сол и не-смесващ се с вода носител.
2. Дозирана форма както е формулирана в претенция 1, характеризираща се с това, че намалява Т _тах поне с 0.5 часа.
3. Дозирана форма както е формулирана в претенция2, характеризираща се с това, че намалява Т _тах поне с един час.
4. Дозирана форма както е формулирана в претенция1, характеризираща се с това, че съдържа 10 mgA до 300 mgA сертралин.
5. Дозирана форма както е формулирана в претенция4, характеризираща се с това, че съдържа 10 mgA до 250 mgA сертралин.
6. Дозирана форма както е формулирана в претенция5, характеризираща се с това, че съдържа 10 mgA до 100 mgA сертралин.
7. Дозирана форма както е формулирана в претенция1, характеризираща се с това, че споменатият носител включва моно-, диили триглицерид, или смес от тях.
8. Дозирана форма както е формулирана в претенция 7, характеризираща се с това, че ацилната верига(и) на споменатия моно-, ди-, или триглицерид е със средна дължина от 4-18 въглерода.
9. Дозирана форма както е формулирана в претенция 8, характеризираща се с това, че ацилната верига(и) на споменатия моно-, ди-, или триглицерид е със средна дължина от 6-14 въглерода.
10. Дозирана форма както е формулирана в претенция 1, характеризираща се с това, че споменатият носител е течност при 37° С.
11. Дозирана форма както е формулирана в претенция 1, характеризираща се с това, че споменатият носител включва растително масло.
12. Дозирана форма както е формулирана в претенция 11, характеризираща се с това, че споменатото растително масло е избрано от царевично масло, фъстъчено масло, сусамено масло, зехтин, рициново масло, кокосово масло, масло от семена на памук, масло от соя или шафраново масло.
13. Дозирана форма както е формулирана в претенция 1, характеризираща се с това, че споменатият носител включва повърхностно активно вещество или емулгатор.
14. Дозирана форма както е формулирана в претенция 13, характеризираща се с това, че споменатото повърхностно активно вещество или емулгатор е избран от полисорбат 80, нонилфеноксиполиоксиетилен, диоктил натриев сулфосукцинат, PEG-6-глицерилмоноолеат или PEG-6-глицериллинолеат.

15. Дозирана форма както е формулирана в претенция 1, характеризираща се с това, че споменатият носител включва мастна киселина. 16. Дозирана форма както е формулирана в претенция 15,

характеризираща се с това, че споменатата мастна киселина е избрана от каприлова киселина, капронова киселина, лаурилова киселина, олеинова киселина или линолова киселина.
17. Дозирана форма както е формулирана в претенция 1, характеризираща се с това, че споменатата дозирана форма включва течен естер на късо верижен алкохол и киселина.
18. Дозирана форма както е формулирана в претенция 17, характеризираща се с това, че споменатият естер е избран от пропилен гликоловите естери на каприл и/или капронови киселини.
19. Дозирана форма както е формулирана в претенция 1, характеризираща се с това, че споменатият носител допълнително включва алкохол.
20. Дозирана форма както е формулирана в претенция 19, характеризираща се с това, че споменатият алкохол е полиетиленгликол, глицерин, етанол или пропилен гликол.
21. Дозирана форма както е формулирана в претенция 1, характеризираща се с това, че намалява преципитацията на сертралин в използваната, съдържаща хлориден йон среда, в сравнение с дозираната форма, приготвена със смесващ се с вода носител.
22. Метод за лечение на болести податливи на лечение със сертралин, включващ приемане от индивид, нуждаещ се от такова лечение, на дозирана форма както е формулирана в претенция 1.