BR102023014684A2 - DRUG-CONTAINING POLY(DIMETHYLAMINOETHYL METHACRYLATE:BUTYL METHACRYLATE:METHYL METHACRYLATE) (2:1:1) 3D PRINTING FILAMENTS - Google Patents
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Abstract
A presente invenção se refere a uma aplicação para o campo de Tecnologia Farmacêutica, com a produção de filamentos cilíndricos flexíveis de impressão 3D do copolímero poli(dimetilaminoetil metacrilato: butil metacrilato: metil metacrilato) contendo quantidades variáveis de fármaco em seu volume. Esse copolímero tem importância reconhecida na indústria farmacêutica como material de revestimento e entrega controlada de fármacos de administração oral, mas a sua disposição na forma de filamentos de impressão, aplicáveis na confecção de soluções sólidas farmacêuticas personalizadas, ainda é escassa na literatura e na indústria mundial, e se mostra como um campo aberto de pesquisa e desenvolvimento atualmente. Os principais desafios de produção estão ligados ao fato de se conseguir fabricar filamentos desse copolímero que sejam flexíveis e funcionais, dada a característica de baixa flexibilidade e elevada fragilidade (quebradiço - ruptura com baixa deformação) do polímero, nessa forma geométrica cilíndrica necessária ao seu uso (alta relação comprimento/ diâmetro da seção circular). Em contrapartida, a presente invenção descreve a produção de filamentos flexíveis pH dependentes desse copolímero contendo fármaco, a partir de tratamento químico superficial do material resultante do processo de extrusão a quente, sem a necessidade de adição de reagentes químicos de enxerto e/ou plastificantes ao seu volume.The present invention relates to an application for the field of Pharmaceutical Technology, with the production of flexible cylindrical 3D printing filaments of the copolymer poly(dimethylaminoethyl methacrylate: butyl methacrylate: methyl methacrylate) containing variable amounts of drug in its volume. This copolymer is recognized as important in the pharmaceutical industry as a coating material and controlled delivery of orally administered drugs, but its disposition in the form of printing filaments, applicable in the production of customized solid pharmaceutical solutions, is still scarce in the literature and in the world industry, and is currently an open field of research and development. The main production challenges are linked to the fact of being able to manufacture filaments of this copolymer that are flexible and functional, given the characteristic of low flexibility and high fragility (brittle - rupture with low deformation) of the polymer, in this cylindrical geometric shape necessary for its use (high length/diameter ratio of the circular section). In contrast, the present invention describes the production of flexible pH-dependent filaments of this drug-containing copolymer, from the surface chemical treatment of the material resulting from the hot extrusion process, without the need to add chemical grafting reagents and/or plasticizers to its volume.
Description
[001] A presente invenção (FILAMENTOS DE IMPRESSÃO 3D DE POLI (DIMETILAMINOETIL METACRILATO:BUTIL METACRILATO:METIL METACRILATO) (2:1:1) CONTENDO FÁRMACO) se refere a uma aplicação para o campo de Tecnologia Farmacêutica, com a produção de filamentos cilíndricos do copolímero poli(dimetilaminoetil metacrilato: butil metacrilato: metil metacrilato) contendo quantidades variáveis de fármaco em seu volume. Esses filamentos possuem solubilidade dependente do pH do meio e se mostram flexíveis e funcionais sem a necessidade de adição de reagentes químicos. Esse material pode ser usado em impressoras 3D convencionais para a confecção de soluções sólidas farmacêuticas personalizadas de liberação controlada. Os filamentos produzidos são mostrados na Figura 1.[001] The present invention (3D PRINTING FILAMENTS OF POLY (DIMETHYLAMINOETHYL METHACRYLATE:BUTYL METHACRYLATE:METHYL METHACRYLATE) (2:1:1) CONTAINING DRUG) relates to an application for the field of Pharmaceutical Technology, with the production of cylindrical filaments of the copolymer poly (dimethylaminoethyl methacrylate:butyl methacrylate:methyl methacrylate) containing variable amounts of drug in its volume. These filaments have solubility dependent on the pH of the medium and are flexible and functional without the need for the addition of chemical reagents. This material can be used in conventional 3D printers for the production of customized controlled-release pharmaceutical solid solutions. The filaments produced are shown in Figure 1.
[002] A impressão 3D (ou impressão por manufatura aditiva - MA) se caracteriza como uma técnica para a fabricação de objetos tridimensionais a partir da deposição de sucessivas camadas de um material fundido de interesse (comercializado sob a forma de filamentos cilíndricos com diâmetros da seção circular de 1,75 mm ou 3,00 mm) em uma superfície plana de trabalho de uma impressora 3D. A confecção dessas peças é possível a partir do projeto de seu desenho tridimensional pelo usuário, em um programa de computador associado ao equipamento de impressão. Atualmente, a maioria das aplicações em impressão 3D envolve a utilização de filamentos produzidos com materiais poliméricos termoplásticos como, por exemplo, o poli(ácido láctico) (PLA), o poli(etileno tereftalato) (PET) e o poli(acrilonitrila-butadieno-estireno) (ABS), para a produção de objetos convencionais com diferentes geometrias que atendam demandas em áreas tais como Engenharias, Arquitetura e Educação.[002] 3D printing (or additive manufacturing printing - AM) is characterized as a technique for manufacturing three-dimensional objects from the deposition of successive layers of a molten material of interest (sold in the form of cylindrical filaments with circular cross-section diameters of 1.75 mm or 3.00 mm) on a flat working surface of a 3D printer. The manufacture of these parts is possible from the design of their three-dimensional design by the user, in a computer program associated with the printing equipment. Currently, most 3D printing applications involve the use of filaments produced with thermoplastic polymeric materials such as poly(lactic acid) (PLA), poly(ethylene terephthalate) (PET) and poly(acrylonitrile-butadiene-styrene) (ABS), for the production of conventional objects with different geometries that meet demands in areas such as Engineering, Architecture and Education.
[003] Esses filamentos convencionais são produzidos em escala industrial, a partir de máquinas de extrusão robustas (com dimensões da ordem de metros), pelo método de extrusão hidrostática. De forma geral, o polímero (na forma de grãos ou moído) é inserido progressivamente no equipamento por um reservatório (ou funil de alimentação) que dá acesso ao interior de um tubo metálico circular de diâmetro interno constante. Esse tubo contém um fuso (tipo rosca infinita) também de material metálico, conectado a um motor, que transporta o material até uma das extremidades aquecidas do canal cilíndrico. Nessa região, por condução térmica, o polímero é aquecido a uma temperatura abaixo de seu ponto de fusão que possibilita o seu escoamento. Nesse estado, o material é pressionado no sentido de outro canal cilíndrico interligado (agora com diâmetro milimétrico), e o percorre até a sua saída (bocal extrusor) para o ambiente externo. Por diferença de temperatura entre o interior do tubo e a saída da extrusora, o material processado volta a se solidificar, agora na forma cilíndrica característica. Esses filamentos cilíndricos de impressão 3D são disponíveis comercialmente com diâmetro da seção circular de 1,75 mm (ou menos comum, com 3 mm), em compatibilidade com os sistemas das impressoras 3D usuais.[003] These conventional filaments are produced on an industrial scale, using robust extrusion machines (with dimensions in the order of meters), using the hydrostatic extrusion method. In general, the polymer (in the form of grains or ground) is progressively inserted into the equipment through a reservoir (or feeding funnel) that provides access to the inside of a circular metal tube with a constant internal diameter. This tube contains a screw (endless screw type) also made of metal, connected to a motor, which transports the material to one of the heated ends of the cylindrical channel. In this region, by thermal conduction, the polymer is heated to a temperature below its melting point, which allows it to flow. In this state, the material is pressed towards another interconnected cylindrical channel (now with a millimeter diameter), and travels through it until its exit (extruder nozzle) to the external environment. Due to the difference in temperature between the inside of the tube and the extruder exit, the processed material solidifies again, now in its characteristic cylindrical shape. These cylindrical 3D printing filaments are commercially available with a circular cross-section diameter of 1.75 mm (or less commonly, 3 mm), compatible with the systems of common 3D printers.
[004] Para aplicações em Biotecnologia e no campo de Tecnologia Farmacêutica, a produção e comercialização de filamentos à base de polímeros biocompatíveis, biodegradáveis se mostram em ascensão (SIGMA ALDRICH, 2023; 3D4MAKERS, 2023). O destaque é dado às formulações de filamento à base de poli(acetato de vinila) (PVA), poli(vinilpirrolidona) (PVP), poli(etileno glicol) (PEG), poli(caprolactona) (PCL) (e de seus compósitos) contendo fármacos, destinadas à impressão de soluções sólidas farmacêuticas com geometrias e dosagens personalizadas e reprodutíveis, para aplicação em sistemas de liberação controlada de fármacos (BIANCHI; PEGORETTI; FREDI, 2023; KURAKULA; RAO, 2020; MOHAPATRA; UTHAMAN; PARK, 2019; YANG et al., 2021). Embora esses polímeros na forma de grãos convencionais sejam de preço acessível, a maioria das tecnologias para dispor esses materiais na forma de filamentos de impressão 3D é de origem estrangeira, o que aumenta consideravelmente o preço de venda desses dispositivos ao consumidor final.[004] For applications in Biotechnology and in the field of Pharmaceutical Technology, the production and commercialization of filaments based on biocompatible, biodegradable polymers are on the rise (SIGMA ALDRICH, 2023; 3D4MAKERS, 2023). The focus is on filament formulations based on poly(vinyl acetate) (PVA), poly(vinylpyrrolidone) (PVP), poly(ethylene glycol) (PEG), poly(caprolactone) (PCL) (and their composites) containing drugs, intended for the printing of solid pharmaceutical solutions with customized and reproducible geometries and dosages, for application in controlled drug release systems (BIANCHI; PEGORETTI; FREDI, 2023; KURAKULA; RAO, 2020; MOHAPATRA; UTHAMAN; PARK, 2019; YANG et al., 2021). Although these polymers in the form of conventional grains are affordable, most of the technologies for arranging these materials in the form of 3D printing filaments are of foreign origin, which considerably increases the selling price of these devices to the end consumer.
[005] No que tange à Pesquisa e Desenvolvimento de polímeros alternativos e funcionais à área de liberação controlada de fármacos, pode-se destacar o poli(dimetilaminoetil metacrilato: butil metacrilato: metil metacrilato) (2:1:1), o qual apresenta solubilidade dependente do potencial hidrogeniônico (ou pH, grandeza físico- química usada para mensurar a acidez, neutralidade ou alcalinidade) do meio (NAISEROVÁ et al., 2019). Trata-se de um copolímero termoplástico sintético, acrílico (com as três unidades monoméricas acima descritas, na proporção 2:1:1 em mol), com boa resistência mecânica, biocompatível, biodegradável e de administração oral segura para humanos (FDA, 2006; ANVISA, 2019). Eles também são conhecidos como matrizes poliméricas de proteção de substâncias e por mascarar o sabor e o odor de fármacos, o que facilita o uso de medicamentos quando essas características se tornam inconvenientes ao paciente.[005] Regarding the Research and Development of alternative and functional polymers for the area of controlled drug release, we can highlight poly(dimethylaminoethyl methacrylate: butyl methacrylate: methyl methacrylate) (2:1:1), which presents solubility dependent on the hydrogen potential (or pH, a physical-chemical quantity used to measure acidity, neutrality or alkalinity) of the medium (NAISEROVÁ et al., 2019). It is a synthetic, acrylic thermoplastic copolymer (with the three monomeric units described above, in the proportion of 2:1:1 in mol), with good mechanical resistance, biocompatible, biodegradable and safe for oral administration for humans (FDA, 2006; ANVISA, 2019). They are also known as polymeric matrices for protecting substances and for masking the taste and odor of drugs, which facilitates the use of medications when these characteristics become inconvenient for the patient.
[006] A sua natureza catiônica ajuda a promover sua solubilidade rápida apenas em pH gástrico (ácido, abaixo de 5,0). Essa solubilidade intrínseca é possível pela hidratação dos grupos dimetilamino de sua molécula, o que faz com que estas unidades fiquem protonadas (adquiram um próton H+), ocasionando a repulsão desses grupos ao longo da cadeia polimérica em contato contínuo com o meio. Com a protonação, há a interação desses grupos funcionais com ânions presentes no fluido gástrico para formar sais, o que diminui drasticamente a estabilidade da molécula original e desfaz a cadeia do copolímero original (BOERIS et al., 2009; LINARES et al., 2019). Por outro lado, em meios com pH básico, a molécula do copolímero tende a ficar imobilizada e a cadeia polimérica impedida de escoar. Esse é um fator preponderante para se manter a forma geométrica na qual o polímero foi projetado/ moldado para uso, bem como proteger do ambiente externo, substâncias particuladas de interesse contidas no interior de seu volume.[006] Its cationic nature helps to promote its rapid solubility only at gastric pH (acidic, below 5.0). This intrinsic solubility is possible due to the hydration of the dimethylamino groups of its molecule, which causes these units to become protonated (acquire a proton H+), causing the repulsion of these groups along the polymer chain in continuous contact with the medium. With protonation, there is the interaction of these functional groups with anions present in the gastric fluid to form salts, which drastically reduces the stability of the original molecule and breaks the original copolymer chain (BOERIS et al., 2009; LINARES et al., 2019). On the other hand, in media with basic pH, the copolymer molecule tends to become immobilized and the polymer chain is prevented from flowing. This is a preponderant factor in maintaining the geometric shape in which the polymer was designed/molded for use, as well as protecting particulate substances of interest contained within its volume from the external environment.
[007] Esse copolímero tem sido utilizado na Indústria Farmacêutica como matriz polimérica funcional (a partir da mistura homogênea do polímero com fármacos) em formas farmacêuticas de administração oral pH dependentes, como em comprimidos, cápsulas, discos e esferas. Em adição, as pesquisas da última década vêm explorando o uso do polímero na forma de filmes, soluções oftálmicas, sprays e implantes transdérmicos e vaginais (QUINTEROS et al., 2014; PARADKAR et al., 2015; PATRA et al.; 2017). Sua importância nessas formulações de liberação programada também se justifica pelo fato de que esse polímero pode aumentar a taxa de dissolução e a biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis em água e melhorar a estabilidade física de dispersões sólidas amorfas (NAISEROVÁ et al., 2019). Nesse sentido, a busca por formas farmacêuticas alternativas com o poli(dimetilaminoetil metacrilato: butil metacrilato: metil metacrilato) (2:1:1), que se mostrem com maior eficiência para o encapsulamento, carreamento e liberação controlada de fármacos no trato gastrointestinal, se mostra atualmente como um campo aberto de pesquisa em Materiais e em Tecnologia Farmacêutica.[007] This copolymer has been used in the pharmaceutical industry as a functional polymer matrix (from the homogeneous mixture of the polymer with drugs) in pH-dependent oral administration pharmaceutical forms, such as tablets, capsules, discs and spheres. In addition, research in the last decade has been exploring the use of the polymer in the form of films, ophthalmic solutions, sprays and transdermal and vaginal implants (QUINTEROS et al., 2014; PARADKAR et al., 2015; PATRA et al.; 2017). Its importance in these programmed-release formulations is also justified by the fact that this polymer can increase the dissolution rate and bioavailability of poorly water-soluble drugs and improve the physical stability of amorphous solid dispersions (NAISEROVÁ et al., 2019). In this sense, the search for alternative pharmaceutical forms with poly(dimethylaminoethyl methacrylate: butyl methacrylate: methyl methacrylate) (2:1:1), which are shown to be more efficient for encapsulation, transport and controlled release of drugs in the gastrointestinal tract, is currently an open field of research in Materials and Pharmaceutical Technology.
[008] Embora esse copolímero tenha sua importância reconhecida na indústria com a função de revestimento e proteção de substâncias ativas, e até mesmo em pesquisas para o desenvolvimento de micro/ nanoestruturas carreadoras de fármacos (NIKAM et al. 2023), trabalhos que tratem do desenvolvimento de filamentos de poli(dimetilaminoetil metacrilato: butil metacrilato: metil metacrilato) (2:1:1) para impressão 3D de soluções sólidas farmacêuticas personalizadas ainda são escassos na literatura. Os principais desafios de produção estão ligados ao fato de se conseguir fabricar filamentos desse copolímero que sejam trabalháveis e funcionais, tanto durante o processo de moldagem do filamento em máquinas extrusoras, quanto no seu uso em impressoras 3D convencionais disponíveis no mercado. Um dos problemas envolve a adesão do polímero na parede interna do tubo da máquina extrusora, pela sua característica física de material pegajoso em função das altas temperaturas de extrusão. Em adição, a característica de baixa flexibilidade e elevada fragilidade (quebradiço - ruptura com baixa deformação), devido à forma geométrica cilíndrica necessária ao seu uso (alta relação comprimento/ diâmetro da seção circular), dificulta o processo contínuo de impressão da solução sólida farmacêutica projetada inicialmente. Dito de outra forma, devido a essa característica quebradiça do polímero, é alta a probabilidade de quebra do filamento no interior do tubo de poli(tetrafluoretileno) (PTFE, com diâmetro interno usual de 2,00 mm, para as impressoras que aceitam filamento de 1,75 mm), que o guia até o conjunto final de peças utilizado para aquecê- lo (conhecido como hotend) e promover a impressão das peças. Outro problema envolve o entupimento do hotend, impedindo o fluxo e posterior deposição do material na superfície de trabalho da impressora. Esses casos acarretam em falhas de impressão e/ou perda do material já impresso, pela necessidade de cancelar o processo para a manutenção eminente da impressora (o que se mostra indesejável para processos de produção em escala industrial).[008] Although this copolymer has its importance recognized in the industry for its function as a coating and protection for active substances, and even in research for the development of drug-carrying micro/nanostructures (NIKAM et al. 2023), studies dealing with the development of poly(dimethylaminoethyl methacrylate: butyl methacrylate: methyl methacrylate) (2:1:1) filaments for 3D printing of customized pharmaceutical solid solutions are still scarce in the literature. The main production challenges are linked to the fact of being able to manufacture filaments of this copolymer that are workable and functional, both during the filament molding process in extrusion machines and in their use in conventional 3D printers available on the market. One of the problems involves the adhesion of the polymer to the inner wall of the extrusion machine tube, due to its physical characteristic of sticky material due to the high extrusion temperatures. In addition, the characteristic of low flexibility and high fragility (brittle - rupture with low deformation), due to the cylindrical geometric shape required for its use (high length/diameter ratio of the circular section), makes the continuous printing process of the initially designed pharmaceutical solid solution difficult. In other words, due to this brittle characteristic of the polymer, there is a high probability of filament breakage inside the poly(tetrafluoroethylene) tube (PTFE, with a usual internal diameter of 2.00 mm, for printers that accept 1.75 mm filament), which guides it to the final set of parts used to heat it (known as the hotend) and promote the printing of the parts. Another problem involves the clogging of the hotend, preventing the flow and subsequent deposition of the material on the printer's work surface. These cases result in printing failures and/or loss of the material already printed, due to the need to cancel the process for imminent maintenance of the printer (which is undesirable for industrial-scale production processes).
[009] Para destacar a inovação na solução do problema em relação ao estado da arte o tema de pesquisa, apenas dois artigos científicos de pesquisa foram encontrados na base de dados Scopus (ELSEVIER, 2023) sobre a produção desses filamentos (CHOUDHURY; MURTY; BANERJEE, 2021; SADIA et al., 2016). Em ambos os casos, a produção de filamentos minimamente trabalháveis só foi possível com a utilização de substâncias químicas aditivas, considerando as já citadas características indesejáveis do polímero. O trabalho de Sadia et al. (2016) estudou a adição de quantidades variáveis de fosfato tricálcico (Ca3(PO4)2) e de citrato de trietila ao copolímero. Os autores relataram que as proporções em massa otimizadas dos materiais foi de 46,75:3,25:50 do copolímero, citrato de trietila e fosfato tricálcico, respectivamente, para a preparação dos filamentos sem adição de fármaco e de 46,75:3,25:37,5:12,5 dos mesmos materiais, nessa ordem, para a preparação de filamentos, adicionando 12,5% do fármaco de interesse. O fosfato tricálcico foi utilizado como material de enxerto inerte na mistura com o polímero levada à máquina extrusora, a fim de se obter filamentos com reforço mecânico desejável à sua utilização. Já o citrato de trietila foi utilizado como agente plastificante ao filamento (aspecto de plástico na superfície do material final, com o objetivo de aumentar a sua flexibilidade). No entanto, nota-se que aproximadamente metade da quantidade de material para a produção do filamento foi destinada ao fosfato tricálcico (material inerte de reforço), o que diminui consideravelmente a taxa da quantidade em massa de fármaco disponível por unidade de volume de filamento. Consequentemente, essa limitação é repassada às soluções sólidas farmacêuticas impressas, o que pode acarretar, por exemplo, na necessidade de administração do fármaco por períodos mais curtos.[009] To highlight the innovation in solving the problem in relation to the state of the art research topic, only two scientific research articles were found in the Scopus database (ELSEVIER, 2023) on the production of these filaments (CHOUDHURY; MURTY; BANERJEE, 2021; SADIA et al., 2016). In both cases, the production of minimally workable filaments was only possible with the use of additive chemical substances, considering the aforementioned undesirable characteristics of the polymer. The work of Sadia et al. (2016) studied the addition of varying amounts of tricalcium phosphate (Ca3(PO4)2) and triethyl citrate to the copolymer. The authors reported that the optimized mass proportions of the materials were 46.75:3.25:50 of the copolymer, triethyl citrate and tricalcium phosphate, respectively, for the preparation of filaments without addition of drug and 46.75:3.25:37.5:12.5 of the same materials, in that order, for the preparation of filaments, adding 12.5% of the drug of interest. Tricalcium phosphate was used as an inert graft material in the mixture with the polymer taken to the extruder machine, in order to obtain filaments with mechanical reinforcement desirable for their use. Triethyl citrate was used as a plasticizing agent for the filament (plastic appearance on the surface of the final material, with the aim of increasing its flexibility). However, it is noted that approximately half of the amount of material for the production of the filament was allocated to tricalcium phosphate (inert reinforcement material), which considerably reduces the rate of the mass quantity of drug available per unit volume of filament. Consequently, this limitation is passed on to the printed solid pharmaceutical solutions, which may result, for example, in the need to administer the drug for shorter periods.
[0010] Já o estudo de Choudhury, Murty e Banerjee (2021) utiliza quantidades consideráveis de silicato de magnésio (MgSiO3) e citrato de trietila (C12H20O7) como aditivos. O citrato de trietila foi utilizado com o mesmo propósito destacado no primeiro estudo. Já o silicato de magnésio foi utilizado como agente antiaderente para que o copolímero não aderisse nas paredes do tubo da máquina extrusora durante o processo de extrusão a quente. Com a presença desses aditivos, a massa de princípio ativo por volume de filamento (em mg/cm3) produzido também foi automaticamente reduzida. A impressora utilizada nesse último estudo foi a do tipo Bowden, na qual o filamento percorre um longo caminho (da ordem de 30-50 cm) pelo tubo PTFE, desde o carretel que dispõe o material até o conjunto hotend. Essa configuração tende a aumentar ainda mais a probabilidade de quebra do filamento dentro do tubo PTFE e de entupimento do hotend durante o processo de impressão. Nos dois casos, os filamentos compósitos foram produzidos com um bocal extrusor com diâmetro convencional de 1,75 mm. De toda forma, mesmo conseguindo produzir filamentos compósitos copolímero/fármaco/aditivos, ambos os trabalhos relatam problemas de trabalhabilidade do filamento para a produção das soluções sólidas farmacêuticas na impressora 3D, uma vez que a característica de fragilidade resultante da forma do filamento, mesmo que diminuída, ainda permanece nos compósitos.[0010] The study by Choudhury, Murty, and Banerjee (2021) uses considerable amounts of magnesium silicate (MgSiO3) and triethyl citrate (C12H20O7) as additives. Triethyl citrate was used for the same purpose highlighted in the first study. Magnesium silicate was used as an anti-stick agent so that the copolymer would not adhere to the walls of the extruder machine tube during the hot extrusion process. With the presence of these additives, the mass of active ingredient per volume of filament (in mg/cm3) produced was also automatically reduced. The printer used in this latest study was the Bowden type, in which the filament travels a long path (on the order of 30-50 cm) through the PTFE tube, from the spool that disposes the material to the hotend assembly. This configuration tends to further increase the probability of filament breakage inside the PTFE tube and hotend clogging during the printing process. In both cases, the composite filaments were produced with an extruder nozzle with a conventional diameter of 1.75 mm. In any case, even though it was possible to produce copolymer/drug/additive composite filaments, both studies reported problems with the workability of the filament for the production of solid pharmaceutical solutions in the 3D printer, since the characteristic of fragility resulting from the shape of the filament, even if reduced, still remains in the composites.
[0011] Apenas uma patente de invenção (EP3191084B2, depositada no Instituto Europeu de Patentes no ano de 2015 e concedida em 2022) reivindicando a produção e utilização de filamentos de impressão 3D de poli(dimetilaminoetil metacrilato: butil metacrilato: metil metacrilato) (2:1:1) e de outros polímeros foi encontrada na busca de anterioridade. A pesquisa contemplou as bases de dados da Organização Mundial da Propriedade Intelectual (WIPO), Periódicos CAPES, Google Patents e do Instituto Nacional da Propriedade Industrial (INPI), considerando as palavras-chave (P): P1= poli(dimetilaminoetil metacrilato:butil metacrilato:metil metacrilato) ou seus sinônimos (Eudragit® E 100, EUDRAGIT® E PO e EUDRAGIT® E 12,5); P2= filamento (ou filamento fundido); e P3= impressão 3D (ou modelagem 3D por fundição, impressão tridimensional e manufatura aditiva); em português ou em inglês, com P1 combinada a P2 e/ou P3, duas a duas ou três a três. A patente depositada faz uso de aditivos de enxerto e plastificantes ao copolímero para obter a funcionalidade mínima para o filamento de impressão. Nenhuma patente de invenção ou modelo de utilidade relativa à produção e/ou melhoramento de filamentos de poli(dimetilaminoetil metacrilato: butil metacrilato: metil metacrilato) (2:1:1) foi depositada e/ou concedida no INPI. Em contrapartida, a presente invenção descreve a produção de filamentos do copolímero contendo fármacos, sem a necessidade de adição de reagentes químicos e/ou inertes para a garantia de sua trabalhabilidade em impressoras 3D, a partir de tratamento químico superficial do material final resultante do processo de extrusão a quente. Breve descrição dos desenhos A Figura 1 apresenta (a) amostras dos filamentos produzidos (da esquerda à direita: E100, E100/Hsp(-) e E100/Hsp(+)); e (b) amostras de filamentos sendo flexionadas. A Figura 2 apresenta (a) a forma granular do copolímero, como recebido do fabricante; e (b) a mistura física do copolímero com o fármaco para o processo de extrusão. A Figura 3 apresenta as micrografias obtidas por MEV das amostras de filamento (a) E100, (b) E100/Hsp(-) e (c) E100/Hsp(+). A Figura 4 apresenta os difratogramas de raios-X do fármaco-modelo Hesperidina (Hsp) e das amostras de filamento E100, E100/Hsp(-) e E100/Hsp(+). A Figura 5 apresenta os espectros de FTIR representativos do fármaco-modelo Hsp e das amostras de filamento E100 e E100/Hsp. A Figura 6 apresenta os espectros de DSC obtidos para as amostras de filamento E100, E100/Hsp(-) e E100/Hsp(+), e para o fármaco-modelo Hsp. A Figura 7 apresenta os perfis de liberação do fármaco Hsp em função do tempo, em diferentes meios de dissolução, a partir da matriz do copolímero na forma de filamentos. A Figura 8 apresenta um esquema ilustrativo do tratamento químico de protonação na superfície dos filamentos para a melhoria da flexibilidade do material, sem inclusão de aditivos químicos.[0011] Only one invention patent (EP3191084B2, filed with the European Patent Office in 2015 and granted in 2022) claiming the production and use of 3D printing filaments of poly(dimethylaminoethyl methacrylate:butyl methacrylate:methyl methacrylate) (2:1:1) and other polymers was found in the prior art search. The search covered the databases of the World Intellectual Property Organization (WIPO), CAPES Periodicals, Google Patents and the National Institute of Industrial Property (INPI), considering the keywords (P): P1 = poly(dimethylaminoethyl methacrylate:butyl methacrylate:methyl methacrylate) or its synonyms (Eudragit® E 100, EUDRAGIT® E PO and EUDRAGIT® E 12.5); P2 = filament (or fused filament); and P3 = 3D printing (or 3D modeling by casting, three-dimensional printing and additive manufacturing); in Portuguese or English, with P1 combined with P2 and/or P3, two by two or three by three. The filed patent makes use of graft additives and plasticizers to the copolymer to obtain the minimum functionality for the printing filament. No invention patent or utility model related to the production and/or improvement of poly(dimethylaminoethyl methacrylate: butyl methacrylate: methyl methacrylate) (2:1:1) filaments has been filed and/or granted at INPI. In contrast, the present invention describes the production of filaments of the copolymer containing drugs, without the need to add chemical reagents and/or inerts to guarantee their workability in 3D printers, from surface chemical treatment of the final material resulting from the hot extrusion process. Brief description of the drawings Figure 1 shows (a) samples of the produced filaments (from left to right: E100, E100/Hsp(-) and E100/Hsp(+)); and (b) samples of filaments being flexed. Figure 2 shows (a) the granular form of the copolymer, as received from the manufacturer; and (b) the physical mixture of the copolymer with the drug for the extrusion process. Figure 3 shows the SEM micrographs obtained from the filament samples (a) E100, (b) E100/Hsp(-) and (c) E100/Hsp(+). Figure 4 shows the X-ray diffractograms of the model drug Hesperidin (Hsp) and the filament samples E100, E100/Hsp(-) and E100/Hsp(+). Figure 5 presents representative FTIR spectra of the model drug Hsp and the filament samples E100 and E100/Hsp. Figure 6 presents the DSC spectra obtained for the filament samples E100, E100/Hsp(-), and E100/Hsp(+), and for the model drug Hsp. Figure 7 presents the release profiles of the drug Hsp as a function of time, in different dissolution media, from the copolymer matrix in the form of filaments. Figure 8 presents an illustrative scheme of the chemical protonation treatment on the surface of the filaments to improve the flexibility of the material, without the inclusion of chemical additives.
[0012] A presente invenção se refere à produção de filamentos de impressão 3D do polímero poli(dimetilaminoetil metacrilato:butil metacrilato:metil metacrilato) (2:1:1) contendo fármacos, sem a necessidade de aditivos químicos, trabalháveis em impressoras 3D convencionais (Figura 1a). Esses filamentos são flexíveis (Figura 1b) e podem ser usados para impressão de soluções sólidas farmacêuticas com maior quantidade em massa de fármaco disponível por volume de filamento (em relação aos modelos produzidos anteriormente com aditivos de enxerto), mantendo-se as características originais dos materiais constituintes para as quais foram projetados.[0012] The present invention relates to the production of 3D printing filaments of the polymer poly(dimethylaminoethyl methacrylate:butyl methacrylate:methyl methacrylate) (2:1:1) containing drugs, without the need for chemical additives, workable in conventional 3D printers (Figure 1a). These filaments are flexible (Figure 1b) and can be used for printing pharmaceutical solid solutions with a greater mass amount of drug available per filament volume (compared to models previously produced with graft additives), while maintaining the original characteristics of the constituent materials for which they were designed.
[0013] A produção do filamento de poli(dimetilaminoetil metacrilato:butil metacrilato:metil metacrilato) (2:1:1) sem aditivos plastificantes e/ou de enxerto é possível a partir da utilização de uma máquina extrusora com dimensões miniaturizadas para o comprimento e diâmetro do reservatório/ canal cilíndrico metálico que comporta o material polimérico, com engrenagem de rosca infinita com tratamento superficial de cromagem, bem como do diâmetro do bocal extrusor por onde o filamento ganha sua forma geométrica final. Com um canal menor e com a rosca cromada em seu interior, o gradiente de temperatura ao longo do reservatório, antes gerado pelo aquecimento apenas da extremidade do tubo, diminui consideravelmente. Isso reflete diretamente em uma condução de calor mais homogênea pelo material no interior do tubo, o que permite utilizar uma temperatura de extrusão de 130 °C, minimizando o aspecto pegajoso do polímero antes observado em temperaturas de extrusão mais altas. Aliado a isso, a utilização de um bocal com diâmetro de 1,5 mm faz com que a expansão do polímero nessa temperatura seja a suficiente para atingir o tamanho de uso do filamento nas impressoras convencionais. A flexibilidade do filamento (Figura 1b) é obtida a partir da reação de protonação dos grupos dimetilamino da molécula do copolímero nas camadas mais externas (superfície do filamento), em contato com vapor de água levemente ácida (pH=6,5), a 25°C, por um período de 1 hora, dispensando o uso de aditivos que ocupam volume significativo do filamento. O filamento tratado quimicamente é trabalhável em impressoras do tipo direct drive, com o tubo PTFE em contato direto com o bocal extrusor no hotend. Nessa configuração, o filamento percorre um curto caminho (cerca de 10-15 cm) entre o carretel e o hotend (comparado às impressoras do tipo bowden), minimizando entupimentos do sistema de impressão e, consequentemente, perdas consideráveis de material.[0013] The production of poly(dimethylaminoethyl methacrylate:butyl methacrylate:methyl methacrylate) (2:1:1) filament without plasticizing and/or grafting additives is possible by using an extruder machine with miniaturized dimensions for the length and diameter of the metal cylindrical reservoir/channel that holds the polymeric material, with an infinite screw gear with chrome-plated surface treatment, as well as the diameter of the extruder nozzle through which the filament gains its final geometric shape. With a smaller channel and a chrome-plated screw inside it, the temperature gradient along the reservoir, previously generated by heating only the end of the tube, decreases considerably. This is directly reflected in a more homogeneous heat conduction by the material inside the tube, which allows the use of an extrusion temperature of 130 °C, minimizing the sticky aspect of the polymer previously observed at higher extrusion temperatures. In addition, the use of a nozzle with a diameter of 1.5 mm means that the polymer expands at this temperature sufficiently to reach the size for use in conventional printers. The flexibility of the filament (Figure 1b) is obtained from the protonation reaction of the dimethylamino groups of the copolymer molecule in the outermost layers (filament surface), in contact with slightly acidic water vapor (pH=6.5), at 25°C, for a period of 1 hour, eliminating the need for additives that take up a significant volume of the filament. The chemically treated filament can be worked in direct drive printers, with the PTFE tube in direct contact with the extruder nozzle in the hotend. In this configuration, the filament travels a short path (about 10-15 cm) between the spool and the hotend (compared to Bowden printers), minimizing clogging of the printing system and, consequently, considerable material losses.
[0014] O polímero poli(dimetilaminoetil metacrilato:butil metacrilato:metil metacrilato) (2:1:1) (simbolizado pela sigla E100, em grânulos (Figura 2a), Indústrias Evonik, Alemanha) e o fármaco-modelo Hesperidina (simbolizado pela sigla Hsp, em pó, Sigma Aldrich, EUA) foram usados como recebidos dos seus respectivos fabricantes. O Hsp se caracteriza como um flavonóide (metabólito secundário da classe dos compostos bioativos chamados de polifenóis) e apresenta propriedades antioxidantes e anti- inflamatórias.[0014] The polymer poly(dimethylaminoethyl methacrylate:butyl methacrylate:methyl methacrylate) (2:1:1) (symbolized by the acronym E100, in granules (Figure 2a), Evonik Industries, Germany) and the model drug Hesperidin (symbolized by the acronym Hsp, in powder, Sigma Aldrich, USA) were used as received from their respective manufacturers. Hsp is characterized as a flavonoid (secondary metabolite of the class of bioactive compounds called polyphenols) and presents antioxidant and anti-inflammatory properties.
[0015] Na preparação das amostras para a produção dos filamentos pelo processo de extrusão a quente, quantidades variáveis do fármaco (80 mg e 240 mg) foram misturadas mecanicamente com 24g do polímero, até a completa homogeneização da mistura (como exemplificado na Figura 2b). Essas amostras de filamentos foram denominadas por E100/Hsp(-) e E100/Hsp(+), respectivamente. Filamentos livres de fármaco (filamentos E100) também foram produzidos para fins de comparação dos resultados.[0015] In preparing the samples for the production of filaments by the hot extrusion process, varying amounts of the drug (80 mg and 240 mg) were mechanically mixed with 24 g of the polymer, until the mixture was completely homogenized (as exemplified in Figure 2b). These filament samples were called E100/Hsp(-) and E100/Hsp(+), respectively. Drug-free filaments (E100 filaments) were also produced for the purpose of comparing the results.
[0016] Para a produção dos filamentos por extrusão a quente, utilizou-se a máquina extrusora (Filastruder®, EUA), a qual possui dimensões miniaturizadas (reservatório cilíndrico com 30 cm de comprimento e 1,5 cm de diâmetro interno) em relação às extrusoras convencionais e fuso transportador galvanizado. A extrusora foi adaptada para atender à produção dos filamentos. Assim, projetou- se e executou-se:[0016] For the production of filaments by hot extrusion, an extruder machine (Filastruder®, USA) was used, which has miniaturized dimensions (cylindrical tank with 30 cm in length and 1.5 cm in internal diameter) in relation to conventional extruders and a galvanized conveyor screw. The extruder was adapted to meet the production of filaments. Thus, the following was designed and executed:
[0017] i) redução do comprimento do reservatório metálico e do fuso transportador originais de fábrica e divisão do reservatório em duas partes iguais. Os comprimentos do reservatório metálico e do fuso transportador contido no tubo foram reduzidos em 20 %, visto a demanda de material necessária à produção das amostras de filamentos. O reservatório foi dividido em duas partes para facilitar a completa limpeza das peças. É importante salientar que se faz necessária uma rigorosa limpeza dos componentes da extrusora em contato com os reagentes para evitar a contaminação de filamentos produzidos posteriormente. As partes do tubo receberam flanges em uma de suas extremidades, para a união das peças com a fixação de parafusos;[0017] i) reduction of the length of the original metal reservoir and conveyor spindle and division of the reservoir into two equal parts. The lengths of the metal reservoir and the conveyor spindle contained in the tube were reduced by 20%, given the material demand required for the production of filament samples. The reservoir was divided into two parts to facilitate complete cleaning of the parts. It is important to note that rigorous cleaning of the extruder components in contact with the reagents is necessary to avoid contamination of filaments produced later. The tube parts received flanges at one of their ends, for joining the parts with screw fastening;
[0018] ii) troca do bocal de extrusão convencional (de 1,75 mm para 1,50 mm de diâmetro). A utilização de um bocal com diâmetro de 1,5 mm faz com que a expansão natural do polímero nessa temperatura seja a suficiente para produzir filamentos com diâmetros na faixa de 1,6-1,8 mm, compatíveis com impressoras 3D convencionais;[0018] ii) changing the conventional extrusion nozzle (from 1.75 mm to 1.50 mm in diameter). The use of a nozzle with a diameter of 1.5 mm makes the natural expansion of the polymer at this temperature sufficient to produce filaments with diameters in the range of 1.6-1.8 mm, compatible with conventional 3D printers;
[0019] iii) mudança na posição de funcionamento da extrusora, de horizontal para vertical. A extrusora foi desenvolvida pelo fabricante para ser operada na posição horizontal. No entanto, durante a produção das primeiras amostras de filamentos, verificou-se que o peso do polímero e o tempo requerido para a completa solidificação do filamento na saída do bocal ocasionava a solidificação em formato curvado, o que dificultaria o uso do filamento em impressoras 3D (onde o filamento passa por um canal retilíneo de aproximadamente 2 mm de diâmetro interno). Dessa forma, a máquina extrusora foi utilizada na posição vertical. Nessa nova configuração, sob ação da gravidade, o filamento é obtido com uma queda retilínea e é coletado logo em seguida em uma bobina adaptada, localizada a 15 cm do bocal extrusor, eliminando a produção de filamentos sem direção definida;[0019] iii) change in the operating position of the extruder, from horizontal to vertical. The extruder was developed by the manufacturer to be operated in a horizontal position. However, during the production of the first filament samples, it was found that the weight of the polymer and the time required for the complete solidification of the filament at the nozzle exit caused solidification in a curved shape, which would make it difficult to use the filament in 3D printers (where the filament passes through a straight channel with an internal diameter of approximately 2 mm). Therefore, the extruder machine was used in a vertical position. In this new configuration, under the action of gravity, the filament is obtained with a straight fall and is collected immediately afterwards in an adapted spool, located 15 cm from the extruder nozzle, eliminating the production of filaments without a defined direction;
[0020] iv) coleta dos filamentos em aros cilíndricos com diâmetro superior. Convencionalmente, os filamentos poliméricos são coletados e guardados em bobinas circulares (de 5-10 cm de diâmetro), ainda no processo final de solidificação, como finalização do processo de extrusão. Essa disposição permite armazenar dezenas de metros de filamento, com uma curvatura que permite uma capacidade de flexão adequada para uso na impressora 3D. No entanto, essa curvatura convencional poderia fazer com que o filamento acrílico do copolímero E100 sofresse ruptura tanto no armazenamento quanto no seu uso na impressora. Baseado nesse aspecto, os filamentos foram armazenados em bobinas circulares adaptadas, com diâmetro de 15 cm e espessura de 25 mm, para a obtenção de filamentos do copolímero com flexibilidade superior.[0020] iv) collection of filaments in cylindrical hoops with a larger diameter. Conventionally, polymeric filaments are collected and stored in circular coils (5-10 cm in diameter), still in the final solidification process, as the end of the extrusion process. This arrangement allows storing tens of meters of filament, with a curvature that allows adequate flexing capacity for use in the 3D printer. However, this conventional curvature could cause the acrylic filament of the E100 copolymer to break both during storage and during use in the printer. Based on this aspect, the filaments were stored in adapted circular coils, with a diameter of 15 cm and a thickness of 25 mm, to obtain copolymer filaments with superior flexibility.
[0021] Com as adaptações realizadas, a temperatura do sistema de extrusão foi ajustada inicialmente em 140 °C e estabilizada nessa temperatura por 1h. Na sequência, cada mistura física preparada polímero/fármaco foi depositada gradativamente no interior do reservatório metálico aquecido da extrusora e mantida nessa temperatura por 10 min, para que a transferência de calor do tubo ao material ocorresse uniformemente. Em seguida, a temperatura de extrusão foi diminuída para 135 °C e estabilizada por 5 min. A partir de então, a extrusão do material ocorreu pelo bocal da extrusora e os filamentos cilíndricos produzidos foram coletados na bobina adaptada.[0021] With the adaptations made, the temperature of the extrusion system was initially adjusted to 140 °C and stabilized at that temperature for 1 h. Next, each prepared polymer/drug physical mixture was gradually deposited inside the heated metal reservoir of the extruder and maintained at that temperature for 10 min, so that the heat transfer from the tube to the material occurred uniformly. Then, the extrusion temperature was decreased to 135 °C and stabilized for 5 min. From then on, the extrusion of the material occurred through the extruder nozzle and the cylindrical filaments produced were collected in the adapted coil.
[0022] A microestrutura dos filamentos produzidos foi analisada por: i) Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV) (aparelho Vega 3XM Tescan, equipado com detector de energia dispersiva de raios X (EDX), tensão de aceleração de 10-20 kV); ii) Espectroscopia de Infravermelho por Transformada de Fourier, FTIR (equipamento Schimadzu Prestige 21, utilizando pastilhas de KBr); iii) Difração de raios X (DRX, equipamento Miniflex Rigaku, radiação Cu Kα, À = 1,54056 A, tensão de 40 kV, corrente de 15 mA, taxa de varredura de 0,02°/s, na faixa 2θ de 5° a 50°).[0022] The microstructure of the produced filaments was analyzed by: i) Scanning Electron Microscopy (SEM) (Vega 3XM Tescan apparatus, equipped with energy dispersive X-ray detector (EDX), acceleration voltage of 10-20 kV); ii) Fourier Transform Infrared Spectroscopy, FTIR (Schimadzu Prestige 21 equipment, using KBr pellets); iii) X-ray diffraction (XRD, Miniflex Rigaku equipment, Cu Kα radiation, À = 1.54056 A, voltage of 40 kV, current of 15 mA, scan rate of 0.02°/s, in the 2θ range from 5° to 50°).
[0023] O comportamento térmico dos materiais foi analisado por Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC), usando um aparelho DSC-60 Plus (Shimadzu). Amostras de 2 mg de cada filamento produzido foram alocadas em porta amostras do tipo panelas circulares de alumínio com tampa (diâmetro de 2,5 mm, Shimadzu) e analisadas na faixa de 30-280 °C, com taxa de aquecimento de 10 °C/min e fluxo de nitrogênio de 50 mL/min.[0023] The thermal behavior of the materials was analyzed by Differential Scanning Calorimetry (DSC), using a DSC-60 Plus device (Shimadzu). Samples of 2 mg of each produced filament were placed in sample holders of the circular aluminum pan type with lid (diameter of 2.5 mm, Shimadzu) and analyzed in the range of 30-280 °C, with a heating rate of 10 °C/min and nitrogen flow of 50 mL/min.
[0024] O perfil de liberação do fármaco-modelo Hsp foi avaliado em soluções de fluidos gastrointestinais simulados, em pH 1,15 e 6,85 (tampão fosfato, 0,025 molar) por vez, seguindo a farmacopeia brasileira. Assim, 100 mL de cada solução foram dispostos em béqueres de 250 mL e levados a banho Maria, com agitação constante de 90 rpm, até atingirem uma temperatura de 36,5 °C (mantida de forma automatizada). Em seguida, as amostras de cada filamento compósito (em triplicatas) foram imersas na solução para que a variação temporal da concentração de fármaco no meio pudesse ser analisada.[0024] The release profile of the model drug Hsp was evaluated in simulated gastrointestinal fluid solutions, at pH 1.15 and 6.85 (phosphate buffer, 0.025 molar) at a time, following the Brazilian pharmacopoeia. Thus, 100 mL of each solution were placed in 250 mL beakers and placed in a water bath, with constant stirring at 90 rpm, until reaching a temperature of 36.5 °C (maintained automatically). Then, samples of each composite filament (in triplicates) were immersed in the solution so that the temporal variation of the drug concentration in the medium could be analyzed.
[0025] Para a determinação da cinética de liberação dos fármacos, alíquotas de 2 mL de cada solução foram removidas do béquer em intervalos fixos de tempo e as variações de intensidades dos picos de absorção dos fármacos, a partir desses pontos coletados, foram analisados em um espectofotômetro de ultravioleta-visível (UV-vis, aparelho Kasvi, modelo K-37), no pico de absorção da droga (283 nm).[0025] To determine the drug release kinetics, 2 mL aliquots of each solution were removed from the beaker at fixed time intervals and the variations in the intensities of the drug absorption peaks, from these collected points, were analyzed in an ultraviolet-visible spectrophotometer (UV-vis, Kasvi device, model K-37), at the drug absorption peak (283 nm).
[0026] Os diâmetros dos filamentos produzidos foram dados como a média de três medições independentes. Análises estatísticas inferenciais (teste de normalidade e igualdade de médias) foram realizadas com nível de confiança de 95% (ou nível de significância, α, de 0,05) e comparadas com o p-valor retornado por esses testes. Para a estatística do teste (p-valor) > α, aceitam-se as hipóteses de normalidade e igualdade de médias. Os valores de diâmetro foram obtidos a partir das micrografias obtidas por MEV, usando o software ImageJ, e confirmadas por medição manual usando paquímetro digital.[0026] The diameters of the produced filaments were given as the mean of three independent measurements. Inferential statistical analyses (normality and equality of means tests) were performed with a 95% confidence level (or significance level, α, of 0.05) and compared with the p-value returned by these tests. For the test statistic (p-value) > α, the hypotheses of normality and equality of means are accepted. The diameter values were obtained from the micrographs obtained by SEM, using the ImageJ software, and confirmed by manual measurement using a digital caliper.
[0027] Como destacado anteriormente, a produção de filamentos de poli(dimetilaminoetil metacrilato:butil metacrilato:metil metacrilato) (2:1:1) (E100) se mostra como um campo aberto de pesquisa atualmente. Os principais desafios estão ligados às melhorias no processo de extrusão do filamento e de sua trabalhabilidade nas impressoras 3D convencionais. Nesse sentido, foram propostas as adaptações destacadas anteriormente na máquina extrusora e no processo de extrusão em relação à extrusão convencional. A quantidade de material utilizada na preparação das misturas resultou em uma produção de aproximadamente 2 m de filamento para cada configuração testada, sem perdas significativas de material durante o processo de extrusão a quente.[0027] As highlighted previously, the production of poly(dimethylaminoethyl methacrylate:butyl methacrylate:methyl methacrylate) (2:1:1) (E100) filaments is currently an open field of research. The main challenges are linked to improvements in the filament extrusion process and its workability in conventional 3D printers. In this sense, the adaptations highlighted above were proposed in the extrusion machine and in the extrusion process in relation to conventional extrusion. The amount of material used in the preparation of the mixtures resulted in a production of approximately 2 m of filament for each configuration tested, without significant material losses during the hot extrusion process.
[0028] É importante destacar que a produção dos filamentos à base de E100 foi possível a partir da utilização de uma máquina extrusora com dimensões miniaturizadas para o comprimento e diâmetro do reservatório (canal cilíndrico) metálico que comporta o material polimérico, do fuso transportador (rosca infinita) com tratamento superficial de galvanização, bem como do diâmetro do bocal extrusor por onde o filamento ganha sua forma geométrica final. Com um reservatório cilíndrico com comprimento e diâmetro da seção circular interna menores e com o fuso galvanizado (maior condução térmica) em seu interior, o gradiente de temperatura ao longo do reservatório, antes gerado pelo aquecimento apenas da extremidade do tubo, diminui consideravelmente. Isso reflete diretamente em uma condução de calor mais homogênea pelo material no interior do tubo, em uma maior faixa de comprimento. Em adição, essas características permitem utilizar uma temperatura de extrusão de 130 °C, diminuindo o aspecto pegajoso do polímero E100 no interior do tubo, antes observado em temperaturas de extrusão mais altas. Essa configuração alternativa garantiu um melhor aproveitamento do copolímero no processo de extrusão a quente.[0028] It is important to highlight that the production of E100-based filaments was possible by using an extruder machine with miniaturized dimensions for the length and diameter of the metal reservoir (cylindrical channel) that holds the polymeric material, the conveyor screw (endless screw) with galvanized surface treatment, as well as the diameter of the extruder nozzle through which the filament gains its final geometric shape. With a cylindrical reservoir with a smaller length and diameter of the internal circular section and with the galvanized screw (greater thermal conduction) inside it, the temperature gradient along the reservoir, previously generated by heating only the end of the tube, decreases considerably. This directly reflects in a more homogeneous heat conduction by the material inside the tube, in a greater length range. In addition, these characteristics allow the use of an extrusion temperature of 130 °C, reducing the sticky aspect of the E100 polymer inside the tube, previously observed at higher extrusion temperatures. This alternative configuration ensured better use of the copolymer in the hot extrusion process.
[0029] Durante as primeiras tentativas de extrusão dos filamentos de E100, antes das adaptações realizadas, constatou-se que o polímero sofre expansão imediata após sua saída pelo bocal extrusor usual de 1,75 mm. Isso acontece devido à característica de expansão inerente ao polímero em altas temperaturas. Por outro lado, as altas temperaturas são necessárias para que o material adquira certa fluidez e consiga ser moldado na forma cilíndrica convencional (diâmetro em torno de 1,75 mm). Associado à velocidade do resfriamento desse material em contato com o ambiente externo, foi obtido para os filamentos um diâmetro não usual entre 2,0 mm e 2,3 mm. Tendo em vista que a impressora 3D opera com diâmetro de filamento de 1,75 mm em tubos de PTFE de 2 mm de diâmetro interno, a faixa de diâmetros obtidos com o bocal extrusor fornecido pelo fabricante foi considerada inadequada para a aplicação específica a que essa invenção se destina. Dessa forma, foi utilizado um novo bocal extrusor, com diâmetro de saída menor, de 1,5 mm. Com essas mudanças, foi possível a obtenção de filamentos com diâmetro entre 1,6 mm e 1,8 mm.[0029] During the first attempts to extrude E100 filaments, before the adaptations were made, it was found that the polymer undergoes immediate expansion after exiting the usual 1.75 mm extruder nozzle. This occurs due to the polymer's inherent expansion characteristic at high temperatures. On the other hand, high temperatures are necessary for the material to acquire a certain fluidity and be able to be molded into the conventional cylindrical shape (diameter around 1.75 mm). Associated with the cooling speed of this material in contact with the external environment, an unusual diameter of between 2.0 mm and 2.3 mm was obtained for the filaments. Considering that the 3D printer operates with a filament diameter of 1.75 mm in PTFE tubes with an internal diameter of 2 mm, the range of diameters obtained with the extruder nozzle provided by the manufacturer was considered inadequate for the specific application for which this invention is intended. Therefore, a new extruder nozzle was used, with a smaller outlet diameter of 1.5 mm. With these changes, it was possible to obtain filaments with diameters between 1.6 mm and 1.8 mm.
[0030] O fármaco Hsp (como obtido pelo fornecedor), bem como os filamentos produzidos E100, E100/Hsp(-) e E100/Hsp(+) (Fig. 13) foram analisados por MEV. O fármaco-modelo Hsp se mostra como um material particulado, de geometria irregular, com distribuição heterogênea de tamanho de partícula na faixa de 2-20 micrometros. O filamento produzido do tipo E100 (amostra controle) apresentou uma superfície regular, sem defeitos estruturais aparentes (sem buracos, descontinuidades de comprimento e/ou variações consideráveis de diâmetro da seção circular) que pudessem interferir negativamente na sua usabilidade para o fim proposto (Figura 3a). Esses filamentos apresentaram uma distribuição normal de diâmetros, com valor médio de 1,78±1,02 mm (n=25). Por sua vez, os filamentos E100/Hsp(-) (Figura 3b) e E100/Hsp(+) (Figura 3c) apresentaram características superficiais semelhantes a do filamento do tipo E100, com diâmetro médio amostral da ordem de 1,79±0,18 mm (n=33) e 1,81±0,13 mm (n=28), respectivamente. Os filamentos contendo fármacos também apresentaram distribuição normal de diâmetros, com 95 % de confiança.[0030] The drug Hsp (as obtained by the supplier), as well as the produced filaments E100, E100/Hsp(-) and E100/Hsp(+) (Fig. 13) were analyzed by SEM. The model drug Hsp appears as a particulate material, with irregular geometry, and a heterogeneous particle size distribution in the range of 2-20 micrometers. The produced filament of type E100 (control sample) presented a regular surface, without apparent structural defects (without holes, discontinuities in length and/or considerable variations in diameter of the circular section) that could negatively interfere with its usability for the proposed purpose (Figure 3a). These filaments presented a normal distribution of diameters, with an average value of 1.78±1.02 mm (n=25). In turn, the E100/Hsp(-) (Figure 3b) and E100/Hsp(+) (Figure 3c) filaments presented surface characteristics similar to those of the E100 type filament, with an average sample diameter of 1.79±0.18 mm (n=33) and 1.81±0.13 mm (n=28), respectively. The filaments containing drugs also presented a normal distribution of diameters, with 95% confidence.
[0031] O teste de hipóteses para diferença entre as médias demonstrou que não há diferença significativa no diâmetro médio das seções transversais dos filamentos produzidos, com ou sem adição do Hsp, nos dois níveis de massa de fármaco disponível (também confirmado com as medições manuais usando o paquímetro). Essa é uma indicação de que esses filamentos não apresentam mudanças significativas de volume por unidade de comprimento.[0031] The hypothesis test for difference between means demonstrated that there is no significant difference in the average diameter of the cross sections of the filaments produced, with or without the addition of Hsp, at the two levels of mass of available drug (also confirmed with manual measurements using the caliper). This is an indication that these filaments do not present significant changes in volume per unit length.
[0032] Esses resultados mostram que a temperatura praticada para a extrusão dos filamentos foi adequada para a obtenção da forma geométrica alternativa do polímero contendo fármacos, como projetado. De fato, o excesso de calor durante a extrusão poderia ocasionar o surgimento de bolhas nos filamentos, o que consequentemente ocasionaria descontinuidades no formato cilíndrico e também de impressão durante o uso desses filamentos na impressora 3D.[0032] These results show that the temperature used for extruding the filaments was adequate to obtain the alternative geometric shape of the drug-containing polymer, as designed. In fact, excess heat during extrusion could cause bubbles to appear in the filaments, which would consequently cause discontinuities in the cylindrical shape and also in printing during the use of these filaments in the 3D printer.
[0033] De forma mais específica, estes resultados são importantes para o propósito da invenção porque mostram que os filamentos produzidos não apresentam variação significativa de área superficial de contato com as soluções de fluidos gastrointestinais simulados para os testes de liberação in vitro. Assim, a variação temporal das concentrações dos fármacos liberadas nesses meios (inicialmente disponíveis no volume do filamento), está diretamente relacionada à natureza pH dependente do copolímero e à massa de fármaco disponível no volume do filamento (proporcional ao seu comprimento). A disposição homogênea dos fármacos nos filamentos, aliada a essa proporcionalidade, são importantes para que se tenha a produção de soluções sólidas farmacêuticas com diferentes geometrias e formulações replicáveis, com alta taxa de reprodutibilidade, utilizando a técnica de impressão 3D.[0033] More specifically, these results are important for the purpose of the invention because they show that the filaments produced do not present significant variation in the surface area of contact with the solutions of simulated gastrointestinal fluids for the in vitro release tests. Thus, the temporal variation of the concentrations of the drugs released in these media (initially available in the volume of the filament) is directly related to the pH-dependent nature of the copolymer and the mass of drug available in the volume of the filament (proportional to its length). The homogeneous arrangement of the drugs in the filaments, combined with this proportionality, are important for the production of solid pharmaceutical solutions with different geometries and replicable formulations, with a high reproducibility rate, using the 3D printing technique.
[0034] A Figura 4 apresenta os difratogramas de raios-X dos filamentos produzidos e do fármaco-modelo Hesperidina (Hsp). O difratograma para o tipo de filamento E100 puro mostrou a característica amorfa típica do copolímero em sua forma original, com um largo pico na faixa 2θ de 12-27°. Já o espectro do Hsp puro retornou a natureza cristalina já conhecida do fármaco, com picos estreitos e intensos em 2θ específicos na faixa analisada (em 2θ= 12,4°, 13,8°, 15,7°, 16,4°, 19,8°, 21,4°, 22,5° e 24,9°) (SULAIMAN et al., 2020).[0034] Figure 4 shows the X-ray diffractograms of the produced filaments and of the model drug Hesperidin (Hsp). The diffractogram for the pure E100 filament type showed the typical amorphous characteristic of the copolymer in its original form, with a broad peak in the 2θ range of 12-27°. The spectrum of pure Hsp returned the crystalline nature already known of the drug, with narrow and intense peaks at specific 2θ in the analyzed range (at 2θ = 12.4°, 13.8°, 15.7°, 16.4°, 19.8°, 21.4°, 22.5° and 24.9°) (SULAIMAN et al., 2020).
[0035] O filamento E100/Hsp(-) retornou a predominância amorfa do copolímero, discutida anteriormente. Pode-se verificar que os picos característicos da fase cristalina do Hsp não aparecem explicitamente no espectro, devido ao uso de uma pequena proporção em massa de fármaco em relação à massa de E100 nessa amostra e/ou surgimento da fase amorfa do Hsp. De toda forma, foram detectados alguns poucos picos de difração do fármaco, nos ângulos 2 =12,4 e 24,9 indicando a presença do Hsp no filamento compósito.[0035] The E100/Hsp(-) filament returned the amorphous predominance of the copolymer, discussed previously. It can be seen that the characteristic peaks of the crystalline phase of Hsp do not appear explicitly in the spectrum, due to the use of a small mass proportion of drug in relation to the mass of E100 in this sample and/or the appearance of the amorphous phase of Hsp. In any case, a few diffraction peaks of the drug were detected, at angles 2 = 12.4 and 24.9, indicating the presence of Hsp in the composite filament.
[0036] Note que o espectro de DRX do filamento E100/Hsp(+) (Figura 4) tem sua linha de base deslocada para maiores intensidades, seguindo a curvatura do espectro retornado pelo filamento de E100 puro, no intervalo 2 =12-27°. Nesse mesmo intervalo, há a presença de picos detectados anteriormente no espectro do Hsp puro, o que também indica a presença da fase cristalina do fármaco Hsp no filamento. Esse resultado comprovou que os compósitos resultados do processo de extrusão a quente mantiveram características de difração de seus componentes dados nas condições iniciais. Em adição, as demais características anotadas podem remeter à formação da fase amorfa da Hsp, o que é favorável à dissolução da droga em meio aquoso. Dito de outra forma, essa é uma indicação de que a característica pH dependente do copolímero e as propriedades farmacológicas do fármaco são mantidas e/ou melhoradas nos filamentos e, consequentemente, nas soluções sólidas farmacêuticas que vierem a ser produzidas a partir desses materiais.[0036] Note that the XRD spectrum of the E100/Hsp(+) filament (Figure 4) has its baseline shifted to higher intensities, following the curvature of the spectrum returned by the pure E100 filament, in the range 2 = 12-27°. In this same range, there is the presence of peaks previously detected in the spectrum of pure Hsp, which also indicates the presence of the crystalline phase of the Hsp drug in the filament. This result proved that the composites resulting from the hot extrusion process maintained the diffraction characteristics of their components given in the initial conditions. In addition, the other characteristics noted may refer to the formation of the amorphous phase of Hsp, which is favorable to the dissolution of the drug in aqueous medium. In other words, this is an indication that the pH-dependent characteristic of the copolymer and the pharmacological properties of the drug are maintained and/or improved in the filaments and, consequently, in the solid pharmaceutical solutions that may be produced from these materials.
[0037] A espectroscopia FTIR foi utilizada como ferramenta analítica para detecção de vibrações moleculares características dos materiais utilizados na produção dos filamentos, bem como das possíveis interações entre eles. Os espectros obtidos são mostrados na Figura 5. O espectro de FTIR do filamento produzido do tipo E100 puro exibiu bandas de vibração características do polímero na sua forma fornecida pelo fabricante, em 2954 cm-1 e 2770 cm-1 (alongamento da ligação C-H), 2873 cm-1 e 2820 cm-1 (assinatura vibracional do grupo dimetilamino), 1729 cm-1 (alongamento da ligação C=O), 1460 cm-1 (alongamento da ligação H-C-H), 1385 cm-1 (dobramento em CH3) e 1150 cm-1 (alongamento da ligação C-O). Essas bandas vibracionais também estão de acordo com resultados obtidos em trabalhos anteriores na literatura (BUDNICKA et al., 2020). O espectro de FTIR do fármaco-modelo Hsp (nas condições fornecidas pelo fabricante) também exibiu todas as bandas de vibração características do fármaco, em: 3545 cm-1(vibração de molécula de flavonoide); 3477 cm-1 e 3424 cm-1 (alongamento da hidroxila); 2980 cm-1, 2938 cm-1 e 2918 cm-1 (relativas à ligação simples C-H alifática); 1647 cm-1 (C=O aromático); 1519 cm-1 (C=O, carbonila); 1444 cm-1(ligação C-H); e 1300 cm-1, 1276 cm-1, 1205 cm- 1, 1205 cm-1, 1184 cm-1, 1130 cm-1 e 1095 cm-1, relativas a ligações C-O na hidroxila do componente fenólico de sua molécula (DANGRE et al., 2021).[0037] FTIR spectroscopy was used as an analytical tool to detect molecular vibrations characteristic of the materials used in the production of the filaments, as well as possible interactions between them. The spectra obtained are shown in Figure 5. The FTIR spectrum of the filament produced from the pure E100 type exhibited vibration bands characteristic of the polymer in its form provided by the manufacturer, at 2954 cm-1 and 2770 cm-1 (C-H bond stretching), 2873 cm-1 and 2820 cm-1 (vibrational signature of the dimethylamino group), 1729 cm-1 (C=O bond stretching), 1460 cm-1 (H-C-H bond stretching), 1385 cm-1 (CH3 bending) and 1150 cm-1 (C-O bond stretching). These vibrational bands are also in agreement with results obtained in previous works in the literature (BUDNICKA et al., 2020). The FTIR spectrum of the model drug Hsp (under the conditions provided by the manufacturer) also exhibited all the characteristic vibration bands of the drug, at: 3545 cm-1 (flavonoid molecule vibration); 3477 cm-1 and 3424 cm-1 (hydroxyl stretching); 2980 cm-1, 2938 cm-1 and 2918 cm-1 (relative to the aliphatic C-H single bond); 1647 cm-1 (aromatic C=O); 1519 cm-1 (C=O, carbonyl); 1444 cm-1 (C-H bond); and 1300 cm-1, 1276 cm-1, 1205 cm- 1, 1205 cm-1, 1184 cm-1, 1130 cm-1 and 1095 cm-1, related to C-O bonds in the hydroxyl of the phenolic component of its molecule (DANGRE et al., 2021).
[0038] Os espectros de FTIR dos filamentos do tipo E100/Hsp demonstraram ser semelhantes e preservaram as vibrações características de ambos os materiais puros (polímero e fármaco, antes do processo extrusão). Assim, é possível inferir que a produção de filamentos E100/Hsp, resultante do processo de extrusão a quente (em temperaturas em torno de 135°-140°), não altera a composição química dos materiais (em comparação às substâncias puras), fazendo com que o fármaco e o polímero mantenham as suas propriedades iniciais também na forma de filamento. Essa é uma condição necessária à utilização segura dos filamentos para aplicação em sistemas de liberação controlada, a qual foi obtida com a referida invenção.[0038] The FTIR spectra of the E100/Hsp type filaments were shown to be similar and preserved the characteristic vibrations of both pure materials (polymer and drug, prior to the extrusion process). Thus, it is possible to infer that the production of E100/Hsp filaments, resulting from the hot extrusion process (at temperatures around 135°-140°), does not alter the chemical composition of the materials (compared to the pure substances), causing the drug and the polymer to maintain their initial properties also in the filament form. This is a necessary condition for the safe use of the filaments for application in controlled release systems, which was obtained with the aforementioned invention.
[0039] A análise térmica dos filamentos realizada por DSC (Figura 6) corrobora com o que foi discutido anteriormente nos espectros de DRX e FTIR. As amostras de filamentos E100 e dos tipos E100/Hsp retornaram espectros de DSC com um pico endotérmico em 56 °C referente à perda de massa por desidratação, intrínseca ao polímero armazenado e/ou usado em meio ambiente, sem alterações significativas em relação à forma polimérica recebida do fabricante. Essa temperatura ocorre em 145 °C para a Hesperidina (Hsp) pura e é deslocada para 119 °C e 113 °C nos filamentos E100/(Hsp(-) e E100/(Hsp(+), respectivamente. Esses deslocamentos não têm influência significativa sobre a usabilidade do filamento polimérico, sem alterar o ponto de fusão do polímero. Também não foi notada alteração em relação ao ponto de fusão do polímero como fornecido pelo fabricante.[0039] The thermal analysis of the filaments performed by DSC (Figure 6) corroborates what was previously discussed in the XRD and FTIR spectra. The samples of E100 and E100/Hsp types of filaments returned DSC spectra with an endothermic peak at 56 °C referring to the loss of mass by dehydration, intrinsic to the polymer stored and/or used in the environment, without significant changes in relation to the polymeric form received from the manufacturer. This temperature occurs at 145 °C for pure Hesperidin (Hsp) and is shifted to 119 °C and 113 °C in the E100/(Hsp(-) and E100/(Hsp(+)) filaments, respectively. These shifts have no significant influence on the usability of the polymeric filament, without altering the melting point of the polymer. Also, no change was noted in relation to the melting point of the polymer as provided by the manufacturer.
[0040] A Hesperidina (Hsp) pura apresentou ponto de fusão endotérmico em 262 °C, com intensidade de pico característica de material cristalino, em concordância com os resultados de DRX. Os gráficos de DSC também destacaram que o ponto de fusão do fármaco-modelo Hsp nos filamentos E100/(Hsp(-) e E100/(Hsp(+) foi deslocado para menores temperaturas (247 °C e 250 ° C, respectivamente) e com picos de menor intensidade, em comparação ao material cristalino puro. Essa menor intensidade sugere que uma parcela do Hsp disponível nos filamentos está agora em seu estado amorfo, em decorrência da dispersão de suas moléculas na matriz polimérica, a partir do processo de extrusão.[0040] Pure hesperidin (Hsp) showed an endothermic melting point at 262 °C, with peak intensity characteristic of crystalline material, in agreement with the XRD results. The DSC graphs also highlighted that the melting point of the model drug Hsp in the E100/(Hsp(-) and E100/(Hsp(+)) filaments was shifted to lower temperatures (247 °C and 250 °C, respectively) and with lower intensity peaks, compared to the pure crystalline material. This lower intensity suggests that a portion of the Hsp available in the filaments is now in its amorphous state, due to the dispersion of its molecules in the polymer matrix, from the extrusion process.
[0041] É importante destacar que a fase cristalina do Hsp é pouco solúvel em água e possui baixa taxa de dissolução a partir de soluções sólidas orais, o que restringe seu uso em terapias. Assim, a presença da fase amorfa do fármaco nos filamentos se mostra como um resultado importante para aplicação dessas formas farmacêuticas, uma vez que a maior biodisponibilidade da Hsp é desejável para as aplicações farmacológicas dessa substância ativa.[0041] It is important to highlight that the crystalline phase of Hsp is poorly soluble in water and has a low dissolution rate from solid oral solutions, which restricts its use in therapies. Thus, the presence of the amorphous phase of the drug in the filaments is shown to be an important result for the application of these pharmaceutical forms, since the greater bioavailability of Hsp is desirable for the pharmacological applications of this active substance.
[0042] De fato, como o E100 funde em uma temperatura abaixo de 150 °C, em comparação ao fármaco Hsp, os aglomerados particulares micrométricos do fármaco (como observado nos resultados de MEV) tendem a se dissolver no polímero fundido, durante o processo de extrusão a quente. Tal comportamento já foi mencionado para outras dispersões sólidas de Hesperidina usando PEG e PVP como matriz polimérica, o que facilita sua dissolução e absorção no meio de ação (KUSHIDA; ICHIKAWA; ASAKAWA, 2002; KANAZE et al., 2006).[0042] In fact, as E100 melts at a temperature below 150 °C, compared to the Hsp drug, the particular micrometric agglomerates of the drug (as observed in the SEM results) tend to dissolve in the molten polymer during the hot extrusion process. Such behavior has already been mentioned for other solid dispersions of Hesperidin using PEG and PVP as polymeric matrix, which facilitates its dissolution and absorption in the action medium (KUSHIDA; ICHIKAWA; ASAKAWA, 2002; KANAZE et al., 2006).
[0043] Esses deslocamentos nos espectros de DSC não interferem na usabilidade do fármaco para as aplicações às quais se destinam. Nota-se que os filamentos E100/Hsp foram processados a uma temperatura na faixa de 135-140 °C, bem menor do que sua temperatura de fusão. A análise do comportamento térmico tanto do polímero quando do fármaco reforça que o processo de extrusão a quente não ocasionou degradação do material polimérico e do fármaco, e o material final na forma de filamento mantém suas características originais e requeridas para os processos de liberação controlada.[0043] These shifts in the DSC spectra do not interfere with the usability of the drug for its intended applications. It is noted that the E100/Hsp filaments were processed at a temperature in the range of 135-140 °C, much lower than their melting temperature. The analysis of the thermal behavior of both the polymer and the drug reinforces that the hot extrusion process did not cause degradation of the polymeric material and the drug, and the final material in filament form maintains its original characteristics and those required for controlled release processes.
[0044] As curvas dos perfis de liberação controlada in vitro do fármaco nos fluídos gastrointestinais simulados, a partir dos filamentos E100/Hsp são mostradas na Figura 7. Ao analisar os resultados obtidos, verifica-se que a nova forma farmacêutica possui um perfil de rápida e total liberação do fármaco em meio ácido, enquanto se mostra como dispositivo de proteção do fármaco no meio tamponado com pH 6,8. Esse comportamento é similar ao desempenho do polímero como fornecido pelo fabricante, confirmando que o processo de extrusão pode ser utilizado para a produção de filamentos de E100 como formas farmacêuticas alternativas e personalizadas do copolímero, sem alterar suas características originais para uso em aplicações em liberação de princípios ativos, como no caso do fármaco-modelo Hsp.[0044] The curves of the in vitro controlled release profiles of the drug in the simulated gastrointestinal fluids, from the E100/Hsp filaments are shown in Figure 7. When analyzing the results obtained, it is verified that the new pharmaceutical form has a profile of rapid and total release of the drug in an acidic medium, while it shows itself as a drug protection device in the buffered medium with pH 6.8. This behavior is similar to the performance of the polymer as supplied by the manufacturer, confirming that the extrusion process can be used to produce E100 filaments as alternative and customized pharmaceutical forms of the copolymer, without altering its original characteristics for use in applications in the release of active ingredients, as in the case of the model drug Hsp.
[0045] Enquanto em fluido gástrico simulado (meio ácido), a liberação total do fármaco foi alcançada no intervalo de 30 a 40 minutos, para ambas as concentrações testadas, a liberação do princípio ativo na solução tampão fosfato é mínima, mesmo utilizando um intervalo de tempo bem maior de análise. Esses resultados comprovam a característica pH-dependente do copolímero (proteção do fármaco em meios com pH> 5,5 e dissolução em meios ácidos) também na forma de filamentos de impressão 3D.[0045] While in simulated gastric fluid (acidic medium), the total release of the drug was achieved in the interval of 30 to 40 minutes, for both concentrations tested, the release of the active ingredient in the phosphate buffer solution is minimal, even using a much longer analysis time interval. These results prove the pH-dependent characteristic of the copolymer (drug protection in media with pH> 5.5 and dissolution in acidic media) also in the form of 3D printing filaments.
[0046] A flexibilidade dos filamentos de E100 contendo fármacos foi melhorada a partir da reação de protonação do grupo dimetilamino da molécula do copolímero nas camadas mais externas (superfície do filamento). Essa reação é transmitida radialmente para todo o corpo do filamento. Uma ilustração da reação é apresentada na Figura 8. Durante o processo, o filamento é colocado em contato com vapor de água levemente ácida (pH=6,5), a 25°C, por um período de 1 hora, em câmara volumétrica de acrílico (dimensões: 40 cm (comprimento) x 25 cm (largura) x 40 cm (altura)). O tratamento superficial faz com que seja dispensado o uso de reagentes químicos de melhoramento de resistência mecânica e/ou plastificantes que ocupam espaço significativo do filamento e diminuem a taxa de massa de fármaco/volume de filamento. O filamento tratado quimicamente pode ser usado em impressoras do tipo direct drive, com o tubo PTFE em contato direto com o bocal extrusor no hotend. Nessa configuração, o filamento percorre um curto caminho entre o carretel e o hotend (comparado às impressoras do tipo bowden), minimizando entupimentos do sistema de impressão e, consequentemente, perdas consideráveis de material. Sem aditivos, os filamentos podem ser usados para a impressão de soluções sólidas farmacêuticas com maior quantidade de fármaco disponível por volume de filamento, mantendo-se as características originais dos materiais para as quais foram projetados.[0046] The flexibility of the E100 filaments containing drugs was improved by the protonation reaction of the dimethylamino group of the copolymer molecule in the outermost layers (filament surface). This reaction is transmitted radially to the entire body of the filament. An illustration of the reaction is shown in Figure 8. During the process, the filament is placed in contact with slightly acidic water vapor (pH=6.5), at 25°C, for a period of 1 hour, in an acrylic volumetric chamber (dimensions: 40 cm (length) x 25 cm (width) x 40 cm (height)). The surface treatment eliminates the need for chemical reagents to improve mechanical strength and/or plasticizers that take up significant space in the filament and reduce the drug mass/filament volume ratio. Chemically treated filament can be used in direct drive printers, with the PTFE tube in direct contact with the extruder nozzle in the hotend. In this configuration, the filament travels a short path between the spool and the hotend (compared to bowden printers), minimizing clogging of the printing system and, consequently, considerable material losses. Without additives, the filaments can be used to print solid pharmaceutical solutions with a greater amount of drug available per filament volume, maintaining the original characteristics of the materials for which they were designed.
[0047] Exemplo 1. Dois metros de filamento de poli(dimetilaminoetil metacrilato:butil metacrilato:metil metacrilato) (2:1:1), com diâmetro médio da seção transversal de 1,78±1,02 mm, flexíveis e trabalháveis em impressoras 3D convencionais, foram produzidos com 24g do copolímero, a partir das adaptações citadas no processo de extrusão convencional e da realização do tratamento químico superficial de protonação. Os filamentos não possuem defeitos superficiais aparentes que interfiram na sua usabilidade, além de manterem as características químicas e térmicas do polímero na forma disponibilizada pelo fabricante (comprovadas pelas técnicas de MEV, DRX, FTIR e DSC).[0047] Example 1. Two meters of poly(dimethylaminoethyl methacrylate:butyl methacrylate:methyl methacrylate) (2:1:1) filament, with an average cross-sectional diameter of 1.78±1.02 mm, flexible and workable in conventional 3D printers, were produced with 24g of the copolymer, from the aforementioned adaptations in the conventional extrusion process and the performance of the protonation surface chemical treatment. The filaments do not have apparent surface defects that interfere with their usability, in addition to maintaining the chemical and thermal characteristics of the polymer in the form made available by the manufacturer (proven by SEM, XRD, FTIR and DSC techniques).
[0048] Exemplo 2. Dois metros de filamento de poli(dimetilaminoetil metacrilato:butil metacrilato:metil metacrilato) (2:1:1) contendo o fármaco-modelo Hesperidina, com diâmetro médio da seção transversal de 1,79±0,18 mm, flexíveis e trabalháveis em impressoras 3D convencionais, foram produzidos a partir da mistura física dos dois reagentes na proporção 24g/ 80 mg (denominados filamentos E100/Hsp(-)), usando o processo de extrusão a quente personalizado para atender ao processamento do polímero, e posterior processo de protonação superficial da forma polimérica obtida. Os filamentos contendo o fármaco em seu volume não possuem defeitos superficiais (buracos e variações significativas de diâmetro) e mantém a forma cilíndrica constante em todo o seu comprimento. Os resultados obtidos por MEV, DRX, FTIR e DSC comprovaram que as características químicas e térmicas do polímero e do fármaco disponibilizadas pelos respectivos fabricantes são mantidas na forma de filamento de impressão 3D após o processo de extrusão a quente. Os testes de liberação controlada retornaram que os filamentos produzidos mantém a característica pH dependente original do polímero. A solubilidade da forma farmacêutica produzida é seletiva: em meio ácido, há a completa liberação da Hesperidina no meio de ação em até 40 minutos; em meio com pH 6,8, o fármaco se mantém no interior da matriz cilíndrica polimérica, a qual atua como dispositivo de proteção da Hsp ao meio externo. Além disso, as curvas de cinética de liberação da droga, a partir de amostras independentes da formulação, mostram pontos com baixo desvio padrão em torno das médias de concentração de fármaco liberado com o tempo, confirmando a distribuição regular do fármaco ao longo de toda a extensão do filamento.[0048] Example 2. Two meters of poly(dimethylaminoethyl methacrylate:butyl methacrylate:methyl methacrylate) (2:1:1) filament containing the model drug Hesperidin, with an average cross-sectional diameter of 1.79±0.18 mm, flexible and workable in conventional 3D printers, were produced from the physical mixture of the two reagents in the proportion 24g/80 mg (called E100/Hsp(-) filaments), using the customized hot extrusion process to meet the polymer processing, and subsequent surface protonation process of the polymeric form obtained. The filaments containing the drug in their volume do not have surface defects (holes and significant variations in diameter) and maintain a constant cylindrical shape throughout their length. The results obtained by SEM, XRD, FTIR and DSC proved that the chemical and thermal characteristics of the polymer and the drug provided by the respective manufacturers are maintained in the form of 3D printing filament after the hot extrusion process. The controlled release tests returned that the produced filaments maintain the original pH-dependent characteristic of the polymer. The solubility of the produced pharmaceutical form is selective: in an acidic medium, there is complete release of Hesperidin in the action medium within 40 minutes; in a medium with pH 6.8, the drug remains inside the cylindrical polymer matrix, which acts as a protection device for Hsp from the external environment. In addition, the drug release kinetic curves, from independent samples of the formulation, show points with low standard deviation around the average concentrations of drug released over time, confirming the regular distribution of the drug along the entire length of the filament.
[0049] Exemplo 3. Dois metros de filamento do referido copolímero contendo Hesperidina, com diâmetro médio da seção transversal de 1,81±0,13 mm, flexíveis e trabalháveis em impressoras 3D convencionais, foram obtidos da mistura física dos dois reagentes na proporção 24g/ 240 mg (denominados filamentos E100/Hsp(+)), a partir do processo de extrusão a quente adaptado e protonação superficial das moléculas do polímero. As características físicas e químicas dos filamentos E100/Hsp(+) são semelhantes às dos filamentos do tipo E100/Hsp(-) e mantidas em relação aos materiais fornecidos. Os testes de liberação controlada para o modelo E100/Hsp(+)) corroboram com as características pH dependentes do polímero observadas no caso do modelo E100/Hsp(-), com maior quantidade de fármaco liberada no meio ácido, proporcional à quantidade disponível inicialmente no volume do filamento. A característica de proteção do fármaco em pH 6,8 se mantém inalterada, com grau de ação semelhante ao observado para o modelo E100/Hsp(-). As curvas de cinética de liberação da droga, a partir desse modelo, também retornaram baixa variabilidade nas concentrações médias de fármaco liberadas no meio ácido, com distribuição regular da Hesperidina no comprimento do filamento.[0049] Example 3. Two meters of filament of the aforementioned copolymer containing Hesperidin, with an average cross-sectional diameter of 1.81 ± 0.13 mm, flexible and workable in conventional 3D printers, were obtained from the physical mixture of the two reagents in the proportion 24 g / 240 mg (called E100 / Hsp (+) filaments), from the adapted hot extrusion process and surface protonation of the polymer molecules. The physical and chemical characteristics of the E100 / Hsp (+) filaments are similar to those of the E100 / Hsp (-) type filaments and maintained in relation to the materials supplied. The controlled release tests for the E100 / Hsp (+) model corroborate the pH-dependent characteristics of the polymer observed in the case of the E100 / Hsp (-) model, with a greater amount of drug released in the acidic medium, proportional to the amount initially available in the filament volume. The protective characteristic of the drug at pH 6.8 remains unchanged, with a degree of action similar to that observed for the E100/Hsp(-) model. The drug release kinetic curves, from this model, also returned low variability in the average concentrations of drug released in the acidic medium, with regular distribution of Hesperidin along the length of the filament.
[0050] 3D4MAKERS. Facilan™ PCL 100 Filament. Disponível em: https://www.3d4makers.com/products/facilan-pcl-100-filament. Acesso em: 23 mar. 2023.[0050] 3D4MAKERS. Facilan™ PCL 100 Filament. Available at: https://www.3d4makers.com/products/facilan-pcl-100-filament. Accessed on: March 23, 2023.
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