BR112014006660B1 - Novos derivados de dihidroquinolina-2-ona bicíclicos - Google Patents

Abstract

novos derivados de dihidroquinolina-2-ona bicíclicos a invenção proporciona novos compostos tendo a fórmula geral (i) (i) a3a1nor1nr3r2r4r5r12a2r11r10r9r8r7r6( )n em que r1, r2, r3, r4¸ r5, r6, r7, r8, r9, r10, r11, 5 r12, a1, a2 a3 e n são tais como descritos aqui, composições incluindo os compostos e métodos de utilização dos compostos.

Description

[0001] Refere-se a presente invenção a compostos orgânicos que são de utilidade para a terapia ou profilaxia em um mamífero, e em particular refere-se a inibidores de síntese de aldosterona (CYP11B2 ou CYP11B1) para o tratamento ou profilaxia de enfermidade renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldoesteronismo primário e síndrome de Cushing.

[0002] A presente invenção proporciona novos compostos da fórmula (I)

em que R1 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R2 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R3 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R4 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R5 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R6 é H, halogênio, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R7 é H, halogênio, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R8 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R9 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R10 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R11 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R12 é H, halogênio, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; A1 é N ou CR13; A2 é NR14 ou CR15R16; A3 é N ou CR17; R13 é H, halogênio, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R14 é-S(O)2R18,-S(O)2OR18,-S(O)2NR18R19,-C(O)R18,- C(O)OR18,-C(O)NR18R19 ou-(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27, em que a soma de q, r e p é pelo menos 2; R15 é-(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27; R16 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; ou R6 e R16 em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam uma ligação dupla; R17 é H, halogênio, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R18 é cicloalquila, alquilcicloalquila, halocicloalquila, alquilcicloalquilalquila, halocicloalquilalquila, cicloalquilalquila, cicloalcoxialquila, cicloalquilalcoxialquila, triazolilalquila, tetrazolilalquila, aminoalquila, aminoalquila substituído, arila substituído, heterocicloalquila substituído e heteroarila substituído, em que o aminoalquila substituído é substituído no átomo de nitrogênio com de um até dois substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, cicloalquilalquila, alquilcicloalquilalquila, hidroxialquila e alcoxialquila, e em que o arila substituído, heterocicloalquila substituído e heteroarila substituído são substituídos por R28, R29 e R30; R19 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila, halocicloalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila ou hidroxialquila; ou R18 e R19 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloalquila substituído ou um heteroarila substituído, em que o heterocicloalquila substituído e heteroarila substituído são substituídos por R28, R29 e R30; R20 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R21 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R22 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R23 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; ou R22 e R23 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um cicloalquila; R24 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R25 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; ou R21 e R25 em conjunto formam-(CH2)t-; R26 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila, halocicloalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila ou hidroxialquila; R27 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila, halocicloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, fenilalquila, fenilalquila substituído, arila substituído, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituído, heteroarila substituído,-S(O)2R31,-S(O)2OR31,- S(O)2NR31R32,-C(O)R31,-C(O)OR31 ou-C(O)NR31R32, em que fenillalquila substituído, arila substituído, heterocicloalquila substituído e heteroarila substituído são substituídos por R28, R29 e R30, em que no caso de R26 ser H ou alquila e de R27 ser H ou alquila, então a soma de q, r e p é pelo menos 1; ou R26 e R27 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloalquila substituído ou um heteroarila substituído, em que o heterocicloalquila substituído e o heteroarila substituído são substituídos por R28, R29 e R30; ou R25 e R26 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloalquila substituído ou um heteroarila substituído, em que o heterocicloalquila substituído e o heteroarila substituído são substituídos por R28, R29 e R30; ou R23 e R26 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloalquila substituído ou um heteroarila substituído, em que o heterocicloalquila substituído e o heteroarila substituído são substituídos por R28, R29 e R30; ou R21 e R26 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloalquila substituído ou um heteroarila substituído, em que o heterocicloalquila substituído e o heteroarila substituído são substituídos por R28, R29 e R30; R28, R29 e R30 são cada um selecionados independentemente a partir de H, alquila, hidroxialquila, halo alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, halocicloalquila, alquilcicloalquilalquila, halocicloalquilalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalcoxila, cicloalcoxila, cicloalcoxialquila, cicloalquilalcoxialquila, alcoxila, alcoxialquila, haloalcoxila, haloalcoxialquila, alcoxialcoxila, alcoxialcoxialquila, alcoxicarbonila, halogênio, hidroxila, oxo, ciano, triazolilalquila, tetrazolilalquila, amino, amino substituído, aminoalquila, aminoalquila substituído, aminocarbonila, aminocarbonila substituído, alquilcarbonilamino, cicloalquilacarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila e cicloalquilacarbonilaminoalquila, em que amino substituído, aminoalquila substituído e aminocarbonila são substituídos no átomo de nitrogênio por um substituído até dois substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, cicloalquilalquila, alquilcicloalquilalquila, hidroxialquila e alcoxialquila; em que no caso de R14 ser-S(O)2R18 ou no caso de R26 e R27 ou R21 e R26 ou R23 e R26 ou R25 e R26 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloalquila substituído ou um heteroarila substituído, então pelo menos um de R27, R28, R29 e R30 é diferente de H, alquila, halo alquila, alcoxila, haloalcoxila, halogênio, hidroxila, ciano, amino, amino substituído, aminocarbonila ou aminocarbonila substituído, em que o amino substituído e o aminocarbonila substituído são substituídos no átomo de nitrogênio por um até dois alquilas; R31 é H, alquila, hidroxialquila, halo alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, halocicloalquila, alquilcicloalquilalquila, halocicloalquilalquila, cicloalquilalquila, cicloalcoxialquila, cicloalquilalcoxialquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcoxialcoxialquila, triazolilalquila, tetrazolilalquila, aminoalquila, aminoalquila substituído, arila substituído, heterocicloalquila substituído e heteroarila substituído, em que aminoalquila substituído é substituído no átomo de nitrogênio por um até dois substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, cicloalquilalquila, alquilcicloalquilalquila, hidroxialquila e alcoxialquila, e em que arila substituído, heterocicloalquila substituído e heteroarila substituído são substituídos por R28, R29 e R30; R32 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila, halocicloalquila alcoxialquila, haloalcoxialquila ou hidroxialquila; n é zero, 1 ou 2; p é zero, 1 ou 2; q é zero, 1 ou 2; r é zero, 1 ou 2; t é zero, 1, 2 ou 3; ou os seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

[0003] Descrevem-se neste contexto inibidores de síntese de aldosterona que são dotados do potencial de proteger órgãos/tecidos contra danos causados por um excesso relativo ou absoluto de aldosterona. A hipertensão afeta cerca de 20% da população adulta nos países desenvolvidos. Nas pessoas de 60 anos e mais idosas, esta percentagem aumenta para mais de 60%. As pessoas hipertensas mostram um risco aumentado de outras complicações fisiológicas incluindo acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca, distúrbio vascular periférico e insuficiência renal. O sistema renina-angiotensina-aldosterona é um caminho que foi ligado à hipertensão, volume e equilíbrio de sal e mais recentemente contribui diretamente para a lesão de órgãos final em estágios avançados de insuficiência cardíaca ou enfermidade renal. Os inibidores de ACE e bloqueadores do receptor de angiotensina (ARBs) são usados com sucesso para melhorar a duração d qualidade de vida dos pacientes. Estes fármacos não estão proporcionando a proteção máxima. Em um número relativamente grande de pacientes ACE e ARB’s conduzem ao chamado avanço da aldosterona, um fenômeno onde os níveis de aldosterona, depois de um primeiro declínio inicial, retornam aos níveis patológicos. Foi demonstrado que as consequências prejudiciais dos níveis de aldosterona inadequadamente aumentados (em relação à ingestão/níveis de sal) podem ser reduzidas ao mínimo por meio do bloqueio de aldosterona com antagonistas receptores de mineralocorticóides. É de se esperar que uma inibição direta da síntese de aldosterona proporcione uma proteção ainda melhor uma vez que ela também irá reduzir os efeitos não genômicos da aldostereona.

[0003] Os efeitos da aldostereona no transporte de Na/K conduzem à reabsorção aumentada de sódio e água e à secreção de potássio nos rins. Em geral, isto resulta em volume de sangue aumentado e, por essa razão, pressão sanguínea aumentada. Além de seu papel na regulação da reabsorção de sódio renal a aldostereona pode exercer efeitos prejudiciais no rim, no coração e no sistema vascular especialmente em um contexto de “alto teor de sódio”. Foi demonstrado que sob essas condições a aldostereona conduz ao estresse oxidativo aumentado que por último pode contribuir para a lesão do órgão. A infusão de aldostereona em ratos com os rins comprometidos (seja por tratamento por alto teor de sal ou por nefrectomia unilateral) induz uma ampla variedade de lesões ao rim incluindo expansão glomerular, lesão de podócitos, inflamação intersticial, proliferação de células mesangiais e fibrose refletida por proteinúria. Mais especificamente a aldostereona demonstrou aumentar a expressão da molécula de adesão de ICAM-1 no rim. A ICAM-1 está extremamente envolvida na inflamação glomerular. De forma assemelhada, a aldostereona demonstrou aumentar a expressão das citoquinas inflamatórias, tais como interleuquina IL-1b e IL-6, MCP-1 e osteopontina. Em um nível celular foi demonstrado que em fibroblastos vasculares a aldostereona aumentou a expressão de mRNA de colágeno do tipo I, um mediador de fibrose. A aldostereona também estimula o acúmulo de colágeno do tipo IV em células mesângicas em ratos e induz a expressão de inibidor-I de ativador de plasminogênio (PAI-1) em células do músculo liso. Em síntese, a aldostereona emergiu como um hormônio chave envolvido nas lesões renais. A aldostereona desempenha uma função igualmente importante na mediação do risco cardiovascular.

[0004] Existe uma ampla evidência pré-clínica de que os antagonistas de MR (espironolactona e eplerenona) melhoram a pressão sanguínea, a função cardíaca e renal em vários modelos pré-clínicos.

[0005] Mais recentemente estudos pré-clínicos ressaltaram a importante contribuição do CYP11B2 à morbidade e mortalidade cardiovascular e renal cardiovascular e renal. O inibidor FAD286 de CYP11B2 e a espirolactona antagonista de MR foram avaliados em um modelo de rato de enfermidade renal crônica (alta exposição a angiotensina II; elevado teor de sal e uni-nefrectomia). O tratamento de angiotensina II e alto teor de sal causaram albuminuria, azotemia, hipertrofia renovascular, lesão glomerular, PAI-1 aumentado, e expressão de mRNA de osteopontina, da mesma forma que fibrose tubulointersticial. Os dois fármacos impediram estes efeitos renais e atenuaram a hipertrofia e cardíaca média da aorta. Depois de 4 semanas de tratamento com FAD286, a aldostereona de plasma foi reduzida, enquanto que a espironolactona aumentou a aldostereona em 4 e 8 semanas de tratamento. De forma assemelhada apenas a espironolactona, mas não FAD286, aumentou a angiotensina II e expressão de mRNA PAI-1 estimulado por sal na aorta e no coração. Em outros estudos o FAD286 inibidor do CYP11B2 melhorou a pressão sanguínea e função e estrutura cardiovascular em ratos com insuficiência cardíaca experimental. Nos mesmos estudos o FAD286 demonstrou melhorar a função e morfologia do rim.

[0006] A administração de LCI699, um inibidor de CYP11B2 oralmente ativo, a pacientes com aldosterônio primário, conduz à conclusão de que ele efetivamente inibe CYP11B2 em pacientes com aldosterônio primário resultando em níveis de aldostereona circulante significativamente mais baixos e que ele corrigiu a hipocalemia e diminuiu suavemente a pressão sanguínea. Os efeitos no eixo do glicocorticóide foram compatíveis com uma seletividade pobre do composto e uma inibição latente da síntese de cortisol. Tomados em conjunto estes dados sustentam o conceito de que um inibidor de CYP11B2 pode abaixar níveis de aldostereona inadequadamente. A obtenção de boa seletividade contra CYP11B1 é importante para ser isenta de efeitos colaterais indesejáveis no eixo de HPA e proporcionará a diferenciação de inibidores de CYP11B2 diferentes.

[0007] Os objetivos da presente invenção são os compostos da fórmula (I) e seus sais e ésteres anteriormente mencionados e o seu uso como substâncias terapeuticamente ativas, um processo para a manufatura dos referidos compostos, intermediários, composições farmacêuticas, medicamentos que contêm os referidos compostos, os seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis, o uso dos ditos compostos, sais ou ésteres para o tratamento ou profilaxia de enfermidades, especialmente no tratamento ou profilaxia de enfermidades renais crônicas, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome de Cushing e o uso dos referidos compostos, sais ou ésteres para a produção de medicamentos para o tratamento ou profilaxia de enfermidade renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome de Cushing.

[0008] O termo “alcoxila” significa um grupo da fórmula- O-R’, em que R’ é um grupo alquila. Exemplos do grupo alcoxila incluem metoxila, etoxila, n-propoxila, isopropoxila, n-butoxila, isobutoxila e terc-butoxila. O grupo alcoxila particular inclui metoxila, etoxila e terc- butoxila.

[0009] O termo “alcoxialcoxila” significa um grupo alcoxila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcoxila foi substituído por outro grupo alcoxila. Exemplos de grupos alcoxialcoxila incluem metoximetoxila, etoximetoxila, metoxietoxila, etoxietoxila, metoxipropoxila e etoxipropoxila. Grupos alcoxialcoxila particulares incluem metoximetoxila e metoxietoxila.

[0010] O termo “alcoxialcoxialquila” significa um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um grupo alcoxialcoxila. Exemplos do grupo alcoxialcoxialquila incluem metoxiimetoximetila, etoximetoximetila, metoxietoximetila, etoxietoximetila, metoxipropoximetila, etoxipropoximetila, metoximetoxietila, etoximetoxietila, metoxietoxietila, etoxietoxietila, metoxipropoxietila e etoxipropoxietila.

[0011] O termo “alcoxialquila” significa um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um grupo alcoxila. Grupos alcoxialquila exemplificativos incluem metoximetila, etoximetila, metoximetila, etoxietila, metoxipropila e etoxipropila. Grupos alcoxialquila particulares incluem metoximetila e metoxietila. O grupo alcoxialquila mais particular é compreendido por metoximetila.

[0012] O termo “alcoxicarbonila” significa um grupo da fórmula-C(O)-R’, em que R’ é um grupo alcoxila. Exemplos de grupos alcoxicarbonila incluem grupos da fórmula -C(O)-R’, em que R’ é metoxila, etoxila, n-propoxila, isopropoxila, n-butoxila, isobutoxila e terc-butoxila. O grupo alcoxicarbonila particular é um grupo da fórmula- C(O)-R’, em que R’ é metoxila ou terc-butoxila.

[0013] O termo “alquila” significa um grupo de hidrocarbonetos saturados, lineares ou ramificados, monovalentes, de 1 até 12 átomos de carbono. De acordo com concretizações particulares, o alquila é dotado de 1 até 7 átomos de carbono, e de acordo com concretizações mais particulares de 1 até 4 átomos de carbono. Exemplos de alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, n- butilo, iso-butilo, sec-butilo, e grupos alquila particulares incluem metila, isopropila, etila e terc- butilo. Com maior particularidade o grupo alquila é etila.

[0014] O termo “alquilcarbonila” da fórmula-C(O)-R’, em que R’ é um grupo alquila. Exemplos de grupos alquilcarbonila incluem os grupos da fórmula-C(O)-R’, em que R’ é compreendido por metila ou etila.

[0015] O termo “alquilcarbonilamino” significa um grupo amino em que um dos átomos de hidrogênio do grupo-NH2 é substituído por um alquilcarbonila. Exemplos de grupos alquilcarbonilamino incluem os grupos em que R’ é metila ou etila.

[0016] O termo “alquilcarbonilaminoalquila” significa um grupo aminoalquila em que um dos átomos de hidrogênio do grupo-NH2 é substituído por um grupo alquilcarbonila. Exemplos de grupos alquilcarbonilaminoalquila incluem os grupos em que R’ é metila ou etila.

[0017] O termo “alquilcicloalquila” significa uma grupo cicloalquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo cicloalquila é substituído por um grupo alquila. Exemplos de alquilcicloalquila incluem metil-ciclopropila, dimetil-ciclopropila, metil-ciclobutila, dimetil- ciclobutilo, metil-ciclopentila, dimetil-ciclopentila, metil-cicloexila e dimetil-cicloexila. Grupos alquilcicloalquila particulares incluem metil-ciclopropila e dimetil-ciclopropila.

[0018] O termo “alquilcicloalquilalquila” significa um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo alquilcicloalquila. Exemplos de alquilcicloalquilalquila incluem metil -ciclopropilmetila, dimetil- ciclopropilmetila, metil-ciclopropiletila, dimetil- ciclopropiletila, metil-ciclobutilmetila, dimetil- ciclobutilmetila, metil-ciclobutiletila, dimetil- ciclobutiletila, metil-cilopentilmetila, dimetil- ciclopentilmetila, metil-ciclopentiletila, dimetil- ciclopentiletila, metil -ciclo hexilmetila, dimetil- ciclohexilmetila, metil -ciclo hexiletila, dimetil- ciclohexiletila, metil-cicloheptilmetila, dimetil -ciclo heptilmetila, metil -ciclo heptiletila, dimetil -ciclo heptiletila, metil-ciclooctilmetila, dimetil- ciclooctilmetila, metil-ciclooctiletil e dimetil- ciclooctiletil.

[0019] O termo “amino” significa um grupo-NH2,

[0020] O termo “aminoalquila” significa um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um grupo amino. Exemplos de aminoalquila incluem aminometila, aminoetila, aminopropila, aminometilpropila e diaminopropila.

[0021] O t ermo “aminocarbonila” da fórmula-C(O)-NH2

[0022] O termo “arila” significa um sistema de anel mono- ou bicíclico carbocíclico aromático monovalente que compreende de 6 até 10 átomos de anel de carbono. Exemplos do grupo arila incluem fenila e naftila. O grupo arila particular é compreendido por fenila.

[0023] O termo “sistema de anéis bicíclicos” significa dois anéis que são fundidos um ao outro por meio de uma ligação simples ou dupla comum (sistema de anéis bicíclicos anelados), por meio de uma seqüência de três ou mais átomos comuns (sistema de anéis bicíclicos comuns) ou por meio de um único átomo comum (sistemas de anéis bicíclicos espiro). Os sistemas de anéis bicíclicos podem ser saturados, parcialmente não saturados, insaturados ou aromáticos. Os sistemas de anéis bicíclicos podem compreender heteroátomos selecionados a partir de N, O e S.

[0024] O t ermo “carbonila” significa um grupo-C(O).

[0025] O termo “ciano” significa um grupo-C=N.

[0026] O termo “cicloalcoxila” significa um grupo da fórmula-O-R’, em que R’ é um grupo cicloalquila. Exemplos do grupo ciclo alcoxila incluem ciclopropoxila, ciclobutoxila, ciclopentiloxila, ciclo-hexiloxila, ciclo- heptiloxila e ciclooctiloxila. O grupo cicloalcoxila particular é compreendido por ciclopropoxila.

[0027] O termo “cicloalcoxialquila” significa um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um grupo ciclo alcoxila. Exemplos do grupo cicloalcoxialquila incluem ciclopropoximetila, ciclopropoxietila, ciclobutoximetila, ciclobutoxietila, ciclopentiloximetila, ciclopentiloxietila, cicloexiloximetila, cicloexiloxietila, cicloeptiloximetila, cicloeptiloxietila, ciclooctiloximetila e ciclooctiloxietila.

[0028] O termo “cicloalquila” significa um grupo de hidrocarbonetos monocíclicos ou bicíclicos saturados, monovalentes, de 3 até 10 átomos de carbono e anel. Em concretizações particulares, cicloalquila significa um grupo de hidrocarbonetos monocíclicos saturados, monovalentes, de 3 até 8 átomos de carbono de anel. Bicíclico significa que consiste de dois carbociclos saturados que são dotados de dois átomos de carbono em comum. Grupos de cicloalquila particulares são monocíclicos. Exemplos para cicloalquila monocíclica são ciclopropila, ciclobutanila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila. Exemplos para cicloalquila bicíclica são compreendidos por biciclo[2,2,1]heptanil ou biciclo[2,2,2]octanil. O grupo de cicloalquila monocíclica particular é compreendido por ciclopropila.

[0029] O termo “cicloalquilalcoxila” significa um grupo alcoxila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcoxila é substituído por um grupo cicloalquila. Exemplos de cicloalquilalcoxila incluem ciclopropilmetoxila, ciclobutilmetoxila, ciclopentilmetoxia, cicloexilmetoxila, ciclo eptilmetoxila e ciclooctilmetoxila.

[0030] O termo “cicloalquilalcoxialquila” significa um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo cicloalquil alcoxila. Exemplos de cicloalquilalcoxialquila incluem ciclopropilmetoximetila, ciclopropilmetoxietila, ciclobutilmetoximetila, ciclobutilmetoxietila, ciclopentilmetoxietila, ciclopentilmetoxietila, cicloexilmetoximetila, cicloexilmetoxietila, cicloeptilmetoximetila, cicloeptilmetoxietila, ciclooctilmetoximetila e ciclooctilmetoxietila.

[0031] O termo “cicloalquilalquila” significa um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo cicloalquila. Exemplos de cicloalquilalquila incluem ciclopropilmetila, ciclopropiletila, ciclobutilpropila e ciclopentilbutila.

[0032] O termo “cicloalquilacarbonila” da fórmula-C(O)- R’, em que R’ é um grupo cicloalquila. Exemplos de grupos cicloalquilacarbonila incluem os grupos da fórmula-C(O)-R’, em que R’ é ciclopropila.

[0033] O termo “cicloalquilacarbonilamino” significa um grupo amino em que um dos átomos de hidrogênio do grupo-NH2 é substituído por um grupo cicloalquilcarbonila. Exemplos dos grupos alquiylcarbonilamino incluem grupos em que R’ é ciclopropila.

[0034] O termo “cicloalquilcarbonilaminoalquila” significa um grupo aminoalquila em que um dos átomos de hidrogênio do grupo-NH2 é substituído por um grupo cicloalquilacarbonila. Exemplos de grupos alquilcarbonilaminoalquila incluem grupos em que R’ é compreendido por ciclopropila.

[0035] O termo “haloalcoxila” significa um grupo alcoxila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio de o grupo alcoxila foi substituído pelo mesmo ou por átomos de halogênio diferentes. O termo “per-haloalcoxila” significa um grupo alcoxila em que todos os átomos de hidrogênio de o grupo alcoxila foram substituídos pelo mesmo ou por átomos de halogênio diferentes. Exemplos de haloalcoxila incluem fluorometoxila, difluorometoxila, trifluorometoxila, trifluoroetoxila, trifluorometiletoxila, trifluorodimetiletoxila e pentafluoroetoxila. Grupos haloalcoxila particulares são compreendidos por trifluorometoxila e 2,2-difluoroetoxila.

[0036] O termo “haloalcoxialquila” significa um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um grupo haloalcoxila. Exemplos de haloalcoxialquila incluem fluorometoximetila, difluorometoximetila, trifluorometoximetila, fluoroetoximetila, difluoroetoximetila, trifluoroetoximetila, fluorometoxietila, difluorometoxietila, trifluorometoxietila, fluoroetoxietila, difluoroetoxietila, trifluoroetoxietila, fluorometoxipropila, difluorometoxipropila, trifluorometoxipropila, fluoroetoxipropila, difluoroetoxipropyl e trifluoroetoxipropyl. Particular haloalcoxialquila is 2,2-difluoroetoxietila.

[0037] O termo “haloalquila” significa um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído pelo mesmo ou por átomos de halogênio diferentes. O termo “per-haloalquila” significa um grupo alquila onde todos os átomos de hidrogênio do grupo alquila foram substituídos pelo mesmo ou por átomos de halogênio diferentes. Exemplos de haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, trifluoroetila, trifluorometilaetila e pentafluoroetila. Grupos de haloalquila particulares são compreendidos por trifluorometila e trifluoroetila.

[0038] O termo “halocicloalquila” significa um grupo cicloalquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio de o grupo cicloalquila foi substituído pelo mesmo ou por atomos de halogênio diferentes, com particularidade átomos de flúor. Exemplos de grupos halocicloalquila incluem fluorociclopropila, difluorociclopropila, fluorociclobutilo e difluorociclobutilo.

[0039] O termo “halocicloalquilalquila” significa um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um halocicloalquila. Exemplos de grupos halocicloalquilalquila incluem fluorociclopropilmetila, fluorociclopropiletila, difluorociclopropilmetila, difluorociclopropiletila, fluorociclobutilmetila, fluorociclobutiletila, difluorociclobutilmetila e difluorociclobutiletila.

[0040] O termo “halogênio” e “halo” são usados indistintamente neste contexto e significam flúor, cloro, bromo, ou iodo. Halogênios particulares são compreendidos por cloro e flúor.

[0041] O termo “halo-hidroxialquila” significa um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído pelo mesmo ou por átomos de halogênio diferentes e pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por hidroxila.

[0042] O termo “heteroarila” significa um sistema de anel mono- ou bicíclico heterocíclico, aromático, monovalente, de 5 até 12 átomos de anel, que compreende 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, sendo os demais átomos de anel constituídos por carbono. Exemplos do grupo heteroarila incluem pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, pirimidinila, triazinila, azepinila, diazepinila, isoxazolila, benzofuranila, isotiazolila, benzotienila, indolila, isoindolila, isobenzofuranila, benzimidazolil, benzoxazolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, benzooxadiazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila e quinoxalinila. Os grupos heteroarila particulares incluem pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, pirimidinila, isoxazolila e isotiazolila. Grupos heteroarila mais particulares incluem imidazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, pirimidinila, isoxazolila e isotiazolila.

[0043] O termo “heterocicloalquila” significa um sistema de anel mono- ou bicíclico, sdaturado ou parcialmente insaturado, monovalente, de 3 até 9 átomos de anel, que compreendem 1, 2, ou 3 heteroátomos de anel selecionados a partir de N, O e S, sendo os demais átomos de anel compreendidos por carbono. De acordo com concretizações particulares, heterocicloalquila é um sistema de anel monocíclico saturado, monovalente, de 4 até 7 átomos de anel, que compreende 1, 2, ou 3 heteroátomos de anel selecionados a partir de N, O e S, sendo os demais átomos de anel constituídos por carbono. Exemplos para heterocicloalquila saturado monocíclico são compreendidos por aziridinila, oxiranila, azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidro-tienila, pirazolidinila, imidazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, piperidinila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il, azepanila, diazepanila, homopiperazinila, oxazepanila e tiazinanila. Exemplos para heterocicloalquila saturado bicíclico são compreendidos por 8-aza-biciclo[3,2,1]octila, quinuclidinila, 8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]octila, 9-aza- biciclo[3,3,1]nonila, 3-oxa-9-aza-biciclo[3,3,1]nonila, 3- thia-9-aza-biciclo[3,3,1]nonila e 2,6-diaza- spiro[3,3]heptanila. Exemplos para heterocicloalquila parcialmente insaturado são compreendidos por dihidrofurila, imidazolinila, dihidro-oxazolila, tetrahidro-piridinila, ou dihidropiranila. Exemplos mais particulares do grupo heterocicloalquila são compreendidos por pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, piperidinila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxo- tiomorfolin-4-ila, azepanila, diazepanila, homopiperazinila, oxazepanila, tiazinanila e 2,6-diaza- spiro [3,3]heptanila. Exemplos mais particulares de um heterocicloalquila são compreendidos por pirrolidinila, piperidinila, tiomorfolinila, tiazinanila e 2,6-diaza-spiro [3,3]heptanila.

[0044] O termo “hidroxila” significa um grupo-OH.

[0045] O termo “hidroxialquila” significa um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um grupo hidroxila. Exemplos de hidroxialquila incluem hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila, hidroximetilpropila e dihidroxipropila. Exemplo particular é compreendido por hidroximetila.

[0046] O termo “oxo” significa um átomo de oxigênio divalente =O.

[0047] O termo “fenilalquila” significa um grupo alquila em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um fenila. Exemplos de fenilalquila são compreendidos por benzilo e feniletila. Um exemplo particular de fenilalquila é compreendido por benzilo.

[0048] O termo “tetrazolilalquila” significa um grupo alquila em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um tetrazolila. Exemplos of tetrazolilalquila são tetrazolilmetila e tetrazoliletila. O exemplo particular de tetrazolilalquila é compreenido por tetrazolilmetila.

[0049] O termo “triazolilalquila” significa um grupo alquila em que em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um triazolila. Exemplos de triazolilalquila são triazolilmetila e triazoliletila. Um exemplo particular de triazolilalquila é compreendido por triazolilmetila.

[0050] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se àqueles sais que retêm a eficiência biológica e propriedades das bases livres ou ácidos livres, e que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e outros assemelhados, com particularidade ácido clorídrico, e ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenosesulfônico, ácido salicílico, N-acetilcisteina e outros assemelhados. Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, os sais de sódio, de potássio, de lítio, de amônio, de cálcio, de magnésio e outros assemelhados. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, os sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas que incluem as aminas substituídas que se apresentam naturalmente, aminas cíclicas e resinas de permuta iônicas básicas tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, piperazina, resinas de poliamina e outras assemelhadas. Os sais farmaceuticamente aceitáveis particulares dos compostos da fórmula (I) são os sais de cloridrato, os sais de ácido metanossulfônico e os sais de ácido cítrico.

[0051] “Ést eres farmaceuticamente aceitáveis” significam que os compostos da fórmula geral (I) podem ser derivados nos grupos funcionais para proporcionarem derivados que são capazes de conversão de volta aos compostos de origem (parentes) em vivo. Exemplos de tais compostos incluem derivados de ésteres metabolicamente instáveis e fisiologicamente aceitáveis, tais como esters de metoximetila, esters de metiltiometila e esters de pivaloiloximetila. Além disso, quaisquer equivalents fisiologicamente aceitáveis da fórmula geral (I), similares aos esters metabolicamente instáveis, que são capazes de produzir os compostos de origem da fórmula geral (I) em vivo, estão dentro do escopo desya invenção.

[0052] O termo “grupo de proteção” (PG) significa o grupo que bloqueia seletivamente um sítio reativo em um composto multifuncional de forma tal que uma reação química pode ser realizada seletivamente em outro sítio reativo não protegido no significado convencionalmente associado com ele em química sintética. Os grupos de proteção podem ser removidos no ponto apropriado. Grupos de proteção exemplificativos são grupos de proteção amino, grupos de proteção carboxila ou grupos de proteção hidroxila. Grupos de proteção particulares são os terc-butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc) e benzilo (Bn). Outros grupos de proteção particulares são compreendidos por terc-butoxicarbonila (Boc) e o fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc). Um grupo de proteção mais particular é compreendido por terc-butoxicarbonila (Boc).

[0053] A abreviatura uM significa microMolar e é equivalente ao símbolo μM.

[0054] Os compostos da presente invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem esses compostos. Por exemplo, a presente invenção também abrange variantes isotopicamente rotuladas da presente invenção que são idênticas àquelas descritas neste contexto, mas para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que é dotado da massa atômica ou número de massa atômica diferente da massa atômica predominante ou número de massa usualmente encontrada na natureza para o átomo. Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento particular tal como especificado estão considerados dentro do escopo dos compostos da invenção, e seus usos. Isótopos exemplificativos que podem ser incluídos nos compostos da invenção incluem os isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tais como 2H (“D”), 3H (“T”), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I e 125I. Determinados compostos rotulados isotopicamente da presente invenção (por exemplo, aqueles rotulados com 3H ou 14C) são de utilidade nos ensaios do composto e /ou distribuição e tecido do substrato. Isótopos tritiados (3H) e carbono-14 (14C) são de utilidade para sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério (ou seja, 2H) pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica (por exemplo, semivida em vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzida) e por isso podem ser preferidas em algumas circunstâncias. Os isótopos emissores de pósitrons tais como 15O, 13N, 11C, e 18F são de utilidade para estudos de tomografia de emissão de pósitrons (PET) para examinar ocupação de receptor de substrato. Os compostos rotulados isotopicamente da presente invenção pode de um modo geral ser preparados pelos procedimentos seguintes análogos àqueles expostos nos Esquemas e/ou nos Exemplos apresentados adiante neste contexto, pela substituição de um reagente rotulado não isotopicamente com um reagente que é rotulado isotopicamente. Em particular, os compostos da fórmula (I) em que um ou mais átomos H foram substituídos por um átomo 2H também constituem uma modalidade desta invenção.

[0055] Os compostos da fórmula (I) podem conter diversos centros assimétricos e podem estar presentes na forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros tais como, for exemplo, racematos, diastereoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoisômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos.

[0056] De acordo com a Cahn-Ingold-Prelog Convention o átomo de carbono assimétrico pode ser da configuração "R" ou "S".

[0057] Também uma modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto e os seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis, em particular compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, com maior particularidade os compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto.

[0058] Também uma modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R1 é H, alquila, halo alquila, ou cicloalquila halocicloalquila; R2 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R3 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R4 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R5 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R6 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R7 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R8 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R9 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R10 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R11 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R12 é H, halogênio, alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; A1 é N ou CR13; A2 é NR14 ou CR15R16; A3 é N ou CR17; R13 é H, halogênio, alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R14 é-S(O)2R18,-S(O)2OR18,-S(O)2NR18R19,-C(O)R18,- C(O)OR18,-C(O)NR18R19 ou-(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27, em que a soma de q, r e p é pelo menos 2; R15 é-(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27; R16 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R17 é H, halogênio, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R18 é cicloalquila, alquilcicloalquila, halocicloalquila, alquilcicloalquilalquila, halocicloalquilalquila, cicloalquilalquila, cicloalcoxialquila, cicloalquilalcoxialquila, triazolilalquila, tetrazolilalquila, aminoalquila, aminoalquila substituído, arila substituído, heterocicloalquila substituído e heteroarila substituído, em que o aminoalquila substituído é substituído no átomo de nitrogênio por um até dois substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, cicloalquilalquila, alquilcicloalquilalquila, hidroxialquila e alcoxialquila, e em que o arila substituído, heterocicloalquila substituído e heteroarila substituído são substituídos por R28, R29 e R30; R19 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila, halocicloalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila ou hidroxialquila; ou R18 e R19 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloalquila substituído ou a heteroarila substituído, em que o heterocicloalquila substituído e o heteroarila substituído são substituídos por R28, R29 e R30; R20 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R21 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R22 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R23 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; ou R22 e R23 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um cicloalquila; R24 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; R25 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila; ou R21 e R25 em conjunto formam-(CH2)t-; R26 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila, halocicloalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila ou hidroxialquila; R27 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila, halocicloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, fenilalquila, fenilalquila substituído, arila substituído, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituído, heteroarila substituído,-S(O)2R31,-S(O)2OR31,- S(O)2NR31R32,-C(O)R31,-C(O)OR31 ou-C(O)NR31R32, em que o fenilalquila substituído, arila substituído, heterocicloalquila substituído e heteroarila substituído são substituídos por R28, R29 e R30, em que no caso de R26 ser H ou alquila e R27 ser H ou alquila, então a soma de q, r e p é pelo menos 1; ou R26 e R27 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloalquila substituído ou a heteroarila substituído, em que o heterocicloalquila substituído e o heteroarila substituído são substituídos por R28, R29 e R30; ou R25 e R26 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloalquila substituído ou um heteroarila substituído, em que o heterocicloalquila substituído e o heteroarila substituído são substituídos por R28, R29 e R30; ou R23 e R26 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloalquila substituído ou um heteroarila substituído, em que heterocicloalquila substituído e o heteroarila substituído são substituídos por R28, R29 e R30; ou R21 e R26 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloalquila substituído ou a heteroarila substituído, em que o heterocicloalquila substituído e o heteroarila substituído são substituídos por R28, R29 e R30; R28, R29 e R30 são cada um independentemente selecionados a partir de H, alquila, hidroxialquila, halo alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, halocicloalquila, alquilcicloalquilalquila, halocicloalquilalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalcoxila, cicloalcoxila, cicloalcoxialquila, cicloalquilalcoxialquila, alcoxila, alcoxialquila, haloalcoxila, haloalcoxialquila, alcoxialcoxila, alcoxialcoxialquila, alcoxicarbonila, halogênio, hidroxila, oxo, ciano, triazolilalquila, tetrazolilalquila, amino, amino substituído, aminoalquila, aminoalquila substituído, aminocarbonila, aminocarbonila substituído, alquilcarbonilamino, cicloalquilacarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila e cicloalquilacarbonilaminoalquila, em que o amino substituído, aminoalquila substituído e aminocarbonila substituído são substituídos no átomo de nitrogênio por um até dois substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, cicloalquilalquila, alquilcicloalquilalquila, hidroxialquila e alcoxialquila; em que no caso de R14 ser-S(O)2R18 ou no caso de R26 e R27 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloalquila substituído ou a heteroarila substituído, então pelo menos um de R28, R29 e R30 é diferente de H, alquila, halo alquila, alcoxila, haloalcoxila, halogênio, hidroxila, ciano, amino, amino substituído, aminocarbonila ou aminocarbonila substituído, em que o amino substituído e o aminocarbonila substituído são substituídos no átomo de nitrogênio por um até dois alquila; R31 é H, alquila, hidroxialquila, halo alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, halocicloalquila, alquilcicloalquilalquila, halocicloalquilalquila, cicloalquilalquila, cicloalcoxialquila, cicloalquilalcoxialquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcoxialcoxialquila, triazolilalquila, tetrazolilalquila, aminoalquila, aminoalquila substituído, arila substituído, heterocicloalquila substituído e heteroarila substituído, em que o aminoalquila substituído é substituído no átomo de nitrogênio por um até dois substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, cicloalquilalquila, alquilcicloalquilalquila, hidroxialquila e alcoxialquila, e em que o arila substituído, heterocicloalquila substituído e heteroarila substituído são substituídos por R28, R29 e R30; R32 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila, halocicloalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila ou hidroxialquila; n é zero, 1 ou 2; p é zero, 1 ou 2; q é zero, 1 ou 2; r é zero, 1 ou 2; t é zero, 1, 2 ou 3; ou seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

[0059] Outra modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R1 é H ou alquila.

[0060] Uma modalidade particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R1 é alquila.

[0061] De acordo com outra modalidade a presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R1 é metila.

[0062] Ainda outra modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R2 é H.

[0063] Outra modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R3 é H.

[0064] A presente invenção também se refere aos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R4 é H ou alquila.

[0065] Outra modalidade particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R4 é H.

[0066] Uma modalidade mais particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R5 é H ou alquila.

[0067] Igualmente uma modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R5 é H.

[0068] Também uma modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R6 é H, halogênio ou alquila.

[0069] A presente invenção também se refere aos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R6 é H.

[0070] Outra modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R7 é H.

[0071] Mais outra modalidade particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R8 é H.

[0072] Uma modalidade particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R9 é H.

[0073] Também uma modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R10 é H.

[0074] A presente invenção também se refere aos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R11 é H.

[0075] Outra modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R12 é H ou halogênio.

[0076] A presente invenção também se refere aos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R12 é H.

[0077] Da mesma forma, uma modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que A1 é CR13,

[0078] Out ra modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que A2 é NR14,

[0079] Da mesma forma, uma modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que A2 é CR15R16,

[0080] Uma modalidade particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que A3 é CR17,

[0081] Uma modalidade particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R13 é H ou halogênio.

[0082] Out ra modalidade particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R13 é H.

[0083] Uma modalidade mais particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R14 é-S(O)2R18,-S(O)2OR18,-S(O)2NR18R19, -C(O)R18,-C(O)OR18,-C(O)NR18R19,

[0084] Da mesma forma, uma modalidade particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R14 é-(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27, em que a soma de q, r e p é pelo menos 2,

[0085] Da mesma forma, uma modalidade particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R6 e R16 em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam uma ligação dupla.

[0086] Out ra modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R16 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila ou halocicloalquila.

[0087] Da mesma forma, uma modalidade particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R16 é compreendido por H.

[0088] Out ra modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R17 é H.

[0089] Out ra modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R18 é cicloalquila, alquilcicloalquila, halocicloalquila, alquilcicloalquilalquila, halocicloalquilalquila, cicloalquilalquila, cicloalcoxialquila, cicloalquilalcoxialquila, triazolilalquila, tetrazolilalquila, aminoalquila, aminoalquila substituído, arila substituído, heterocicloalquila substituído e heteroarila substituído, em que o aminoalquila substituído é substituído no átomo de nitrogênio por um até dois substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, cicloalquilalquila, alquilcicloalquilalquila, hidroxialquila e alcoxialquila, e em que o arila substituído, heterocicloalquila substituído e heteroarila substituído são substituídos por R28, R29 e R30,

[0090] Da mesma forma, uma modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R19 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila, halocicloalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila ou hidroxialquila.

[0091] Da mesma forma, uma modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R18 e R19 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloalquila substituído ou um heteroarila substituído, em que o heterocicloalquila substituído e heteroarila substituído são substituídos por R28, R29 e R30,

[0092] Da mesma forma, uma modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R20 is H.

[0093] Da mesma forma, uma modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R21 is H.

[0094] Out ra modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R22 é H.

[0095] Da mesma forma, uma modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R23 é H.

[0096] Outra modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R24 é H.

[0097] Outra modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R25 é H.

[0098] Uma modalidade particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R22 e R23 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um cicloalquila.

[0099] Outra modalidade particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R21 e R25 em conjunto formam-(CH2)t-.

[00100] Uma modalidade mais particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R26 é H, alquila, halo alquila, cicloalquila, halocicloalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila ou hidroxialquila.

[00101] Out ra modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R26 é H.

[00102] Outra modalidade particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R27 é compreendido por H, alquila, halo alquila, cicloalquila, halocicloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, fenilalquila, fenilalquila substituído, arila substituído, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituído, heteroarila substituído,-S(O)2R31,-S(O)2OR31,- S(O)2NR31R32,-C(O)R31,-C(O)OR31 ou-C(O)NR31R32, em que fenilalquila substituído, arila substituído, heterocicloalquila substituído e heteroarila substituído são substituídos por R28, R29 e R30, em que no caso de R26 ser H ou alquila e R27 ser H ou alquila, então a soma de q, r e p é pelo menos 1.

[00103] Uma modalidade particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R27 é H,- S(O)2R31,-C(O)R31 ou-C(O)OR31, em que no caso de R26 ser H ou alquila e R27 ser H, então a soma de q, r e p é pelo menos 1.

[00104] Da mesma forma uma modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R27 é-S(O)2R31 ou-C(O)R31.

[00105] Out ra modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R27 é-S(O)2R31.

[00106] A presente invenção também se refere aos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R27 é-C(O)R31,

[00107] Out ra modalidade mais da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R26 e R27 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloalquila substituído ou um heteroarila substituído, em que o heterocicloalquila substituído e o heteroarila substituído são substituídos por R28, R29 e R30,

[00108] Out ra modalidade mais da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R28 é halogênio.

[00109] Uma modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R29 e R30 são compreendidos por H.

[00110] Também, uma modalidade da presente invenção é compreendida por compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R31 é hidroxialquila, cicloalquila, alquila ou heteroarila substituído por R28, R29 e R30.

[00111] Uma modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R31 é alquila ou cloropiridinila.

[00112] Uma modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R31 é alquila.

[00113] Uma modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R31 é etila ou terc-butilo.

[00114] Uma modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R31 é etila.

[00115] Da mesma forma, uma modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que n é zero ou 1.

[00116] A presente invenção também se refere aos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que n é zero.

[00117] A presente invenção também se refere aos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que n é 1.

[00118] Da mesma forma, uma modalidade da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que q é zero ou 1.

[00119] Out ra modalidade mais da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que r é zero ou 1.

[00120] A presente invenção também se refere aos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que p é zero ou 1.

[00121] A presente invenção também se refere aos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que a soma de q, r e p é zero ou 2.

[00122] A presente invenção também se refere aos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que q, r e p são zero.

[00123] A presente invenção também se refere aos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que a soma de q, r e p é 2.

[00124] Exemplos particulares dos compostos da fórmula (I) tais como descritos neste contexto são selecionados a partir de: (rac)-N-[4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]- propionamida; (-)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il) propionamida; (+)-N-il-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il) propionamida; (R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il) propionamida; (S)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il) propionamida; (rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il) etanossulfonamida; (-)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)etano sulfonamida; (+)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)etano sulfonamida; (R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)etano sulfonamida; (S)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)etano sulfonamida; (rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il) propionamida; (-)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il) propionamida; (+)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il) propionamida; (R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il) propionamida; (S)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il) propionamida; (rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il) etanossulfonamida; Éster terc-butílico de ácido {2-[5-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3,4-dihidro-2H-[1,7] naftiridin-1-il]-etil}-carbâmico; Cloridrato de 6-[1-(2-amino-etil)-1,2,3,4- tetrahidro-[1,7]naftiridin-5-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona; N-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-3,4-dihidro-2H-[1,7]naftiridin-1-il]-etil}- propionamida; N-(2-(5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etil) etanossulfonamida; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00125] Da mesma forma, exemplos particulares dos compostos da fórmula (I) tais como descritos neste contexto são selecionados a partir de: (2R,S)-2-hidroxi-N-((4R,S)-4-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)propanamida; (2R)-2-hidroxi-N-((4R,S)-4-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)propanamida; (2S)-2-hidroxi-N-((4R,S)-4-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)propanamida; (+)-(2R)-2-hidroxi-N-((4R ou 4S)-4-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)propanamida; (-)-(2R)-2-hidroxi-N-((4S ou 4R)-4-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)propanamida; (-)-(2S)-2-hidroxi-N-((4S ou 4R)-4-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)propanamida; (+)-(2S)-2-hidroxi-N-((4R ou 4S)-4-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)propanamida; (rac)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c] piridin-7-il)propionamida; (-)-(S ou R)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [c]piridin-7-il)propionamida; (+)-(R ou S)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [c]piridin-7-il)propionamida; (rac)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c] piridin-7-il)etanossulfonamida; (-)-(S ou R)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [c]piridin-7-il)etanossulfonamida; (+)-(R ou S)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [c]piridin-7-il)etanossulfonamida; (rac)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il]-propionamida; (-)-(S ou R)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-(R ou S)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida; [4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida de ácido (-)-(S ou R)- Etanossulfônico; [4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida de ácido (+)-(R ou S)-Etanossulfônico; (rac)-N-[4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il]-propionamida; [4-(7-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida de ácido (rac)-Etanossulfônico; N-[(R ou S)-4-(7-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il]-propionamida; [4-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida de ácido (rac)-Etanossulfônico; [4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida de ácido (rac)-Etanossulfônico; [(R ou S)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il]-amida de ácido (+)-Etanossulfônico; [(S ou R)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il]-amida de ácido (-)-Etanossulfônico; (-)-N-[(S ou R)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il]-propionamida; (+)-N-[(R ou S)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il]-propionamida; (+)-N-[(7S,8R ou 7R,8S)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida; (-)-N-[(7S,8S ou 7R,8R)-4-(7-fluoro-1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; (-)-N-[(7R,8S ou 7S,8R)-4-(7-fluoro-1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-N-[(7S,8R ou 7R,8S)-4-(7-fluoro-1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; (-)-N-[(7S,8S ou 7R,8R)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida; (-)-N-[(7R,8S ou 7S,8R)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-N-[(7R,8R ou 7S,8S)-4-(7-fluoro-1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-N-[(7R,8R ou 7S,8S)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida; (-)-N-[(7R,8R ou 7S,8S)-7-fluoro-4-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida; (-)-N-[(7S,8R ou 7R,8S)-7-fluoro-4-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-N-[(7S,8S ou 7R,8R)-7-fluoro-4-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-N-[(7R,8S ou 7S,8R)-7-fluoro-4-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-N-[(7S,8S ou 7R,8R)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-N-[(7R,8S ou 7S,8R)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; (-)-N-[(7R,8R ou 7S,8S)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; (-)-N-[(7S,8R ou 7R,8S)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; (rac)-N-(4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c] piridin-7-il)propionamida; (-)-(S ou R)-N-(4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c] piridin-7-il)propionamida; (+)-(R ou S)-N-(4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c] piridin-7-il)propionamida; (R)-6-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4- il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona; [(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico; N-[(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]- acetamida; [(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida de ácido ciclopropano carboxílico; N-[(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]- metanossulfonamida; [(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida de ácido ciclopropanossulfônico; (rac)-6-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona; (S ou R)-6-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona; (R ou S)-6-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona; 1-metil-6-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin- 4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; N-[4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 6-il)-5,6-dihidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il) propionamida; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00126] Além disso, exemplos particulares dos compostos da fórmula (I) tais como descritos neste contexto são selecionados a partir de: (+)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il) propionamida; (+)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il) etanossulfonamida; (+)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il) propionamida; (rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il) etanossulfonamida; N-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-3,4-dihidro-2H-[1,7]naftiridin-1-il]-etil}- propionamida; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00127] Também, outros exemplos particulares dos compostos da fórmula (I) tais como descritos neste contexto são selecionados a partir de: (+)-(R ou S)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [c]piridin-7-il)propionamida; (+)-(R ou S)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [c]piridin-7-il)etanossulfonamida; (+)-(R ou S)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-N-[(R ou S)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-N-[(7S,8R ou 7R,8S)-7-metil-4-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-N-[(7R,8R ou 7S,8S)-4-(7-fluoro-1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-N-[(7S,8S ou 7R,8R)-7-fluoro-4-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-(R ou S)-N-(4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c] piridin-7-il)propionamida; [(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico; N-[(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]- acetamida; (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il) propionamida; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00128] Um exemplo mais particular dos compostos da fórmula (I) tais como descritos neste contexto é compreendido por (+)-(S ou R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il)propionamida ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00129] Também um exemplo mais particular dos compostos da fórmula (I) tais como descritos neste contexto é compreendido por (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il)propionamida ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00130] Constitui um objetivo da invenção os processos usados para a manufatura dos compostos da fórmula (I) tais como descritos neste contexto.

[00131] A preparação dos compostos da fórmula (I) da presente invenção pode ser realizada em caminhos sintéticos seqüenciais ou convergentes. As sínteses da invenção encontram-se ilustradas nos esquemas gerais seguintes. As práticas requeridas para a realização da reação e purificação dos produtos resultantes são conhecidas daqueles versados na técnica. No caso de uma mistura de enantiômeros ou diastereoisômeros ser produzidas durante uma reação, estes enantiômeros ou diastereoisômeros podem ser separados por meio de métodos descritos neste contexto ou conhecidos daquele versado na técnica, tais como, por exemplo, cromatografia quiral ou cristalização. Os substituintes e índices usados na descrição seguinte dos processos têm os significados dados neste contexto.

[00132] As abreviaturas seguintes são usadas no presente texto:

[00133] AcOH = ácido acético, BOC = t-butiloxicarbonila, BuLi = butilítio, CDI= 1,1-carbonildiimidazol, CH2Cl2 = diclorometano, DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-octaidro- pirimido[1,2-a]azepina, DCE = 1,2-dicloroetano, DIBALH = hidreto de di-i-butilalumínio, DCC = N,N’-diciclo hexilcarbodiimida, DCM = diclorometano, DMA = N,N- dimetilacetamida, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMF = N,N- dimetilformamida, EDCI = cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida, EtOAc = acetato de etila, EtOH = etanol, Et2O = dietilether, Et3N = trietilamina, eq = equivalentes, HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio, HPLC = cromayografia líquida de alto desempenho, HOBT = 1- hidroxibenzo-triazol, Huenig’s base = iPr2NEt = N-etil diisopropilamina, IPA = 2-propanol, IPC= em controle de processos, LAH = hidreto de lítio alumínio, LDA = diisopropilamida de lítio, LiBH4 = boroidreto de lítio, MeOH = metanol, NaBH3CN, cianoboroidreto de sódio, NaBH4 = boroidreto de sódio, NaI = iodeto de sódio, Red-Al = hidreto de bis(2-metoxietoxi) alumínio de sódio, RT = temperatura ambiente, TBDMSCl = cloreto de t- butildimetilsilila, TFA = ácido trifluoro acético, THF = tetrahidrofurano, quant. = quantitativo.

X é Halogênio ou OSO2CF3 R101 e R102, por exemplo, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculadfos formam

A4 é C(O), NH ou um grupo de proteção N como ilustrado nos Esquemas 2a, 2b, 3a, 3b e 3c

[00134] Os compostos de lactama 1 (Esquema 1a) são conhecidos ou podem ser preparados por meio de métodos descritos neste contexto ou que são conhecidos daqueles versados na técnica; os compostos 1 podem ser alquilados sob nitrogênio utilizando-se uma base semelhante a hidreto de sódio ou terc-butoxido de sódio ou potássio, seguido por adição de um agente de alquilação tal como halogeneto de alquila ou cicloalquila, tpsilato de alquila ou cicloalquila ou um mesilato de alquila ou cicloalquila em um solvente tal como DMF ou THF de preferência em uma faixa de temperaturas situada entre 0oC e cerca de 80oC proporcionando as lactamas N-alquiladas 2 (etapa a).

[00135] A reação das lactamas 2 com, por exemplo, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-5 dioxaborolano) em solventes tais como dimetilsulfóxido ou dioxana na presença de acetato de potássio e catalisadores tais como complexo de dicloreto de (1,1'-bis- difenilfosfino)-ferroceno) paládio-(II) (1:1 com diclorometano) sob temperaturas de até cerca de 100°C proporciona compostos de éster borônico 3 (etapa b). A condensação de compostos de éster borônico 3 com halogenetos de arila adequados 110, 115, 116, 119, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 159, 160, 204, 208, 212, 255, 256 ou 304 (para possíveis sínteses de halogenetos de arila 110, 115, 116, 119, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 159, 160, 204, 208, 212, 255, 256 ou 304, vide Esquemas 2a, 2b, 3a, 3b e 3c) pode ser realizada utilizando-se condições de Suzuki, por exemplo, na presença de catalisadores, tais como acetato de tri-o-tolil fosfina/paládio(II), cloreto de tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio, bis(trifenilfosfina)paládio(II) ou dicloro[1,1'- bis(difenilfosfina)-ferroceno] paládio(II) opcionalmente na forma de um complexo de diclorometano (1:1), e na presença de uma base, tais como fosfato de potássio aquoso ou não aquoso, carbonato de sódio ou potássio, em um solvente, tais como dimetilsulfóxido, tolueno, etanol, dioxano, tetrahidrofurano ou N,N-dimetilformamida, e em uma atmosfera inerte tal como argônio ou nitrogênio, em uma faixa de temperaturas de preferência situada entre a temperatura ambiente e cerca de 130°C conduzindo aos adutores 5 ou 7 (etapas c). Os compostos 7 podem ser transformados em compostos da fórmula geral 5 por meio de métodos descritos nos Esquemas expostos em seguida, nos exemplos ou por meio de métodos amplamente conhecidos das pessoas versadas na técnica (etapa d). Vide também Esquema 1b para sínteses alternativas dos compostos 5 e 7,

X é Halogênio ou OSO2CF3 A4 é A1, C(O), NH ou um grupo de proteção N como ilustrado nos Esquemas 2a, 2b, 3a, 3b e 3c R201 é H, halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila.

[00136] Os compostos de halo-nitro piridina 8 (Esquema 1b) com pelo menos um substituinte de hidrogênio R12 orto para o grupo nitro reagem com 1-cloro-1-R5-metanossulfonil- 4-metil-benzeno em solventes tais como THF e na presença de uma base tal como terc-BuOK em uma faixa de temperaturas situada entre-78oC e a temperatura ambiente para proporcionarem sulfonas regioisoméricas 9 e 10 (etapa a). O tratamento das sulfonas 9 e 10 com um composto éster de ácido haloacético em um solvente tal como N,N- dimetilformamida e na presença de uma nase fraca, tal como, por exemplo, carbonato de sódio ou potássio de preferência em uma faixa de temperaturas entre a temperatura ambiente e cerca de 80oC proporciona os adutores de éster de ácido acético 11 e 16 (etapa b). As reações de Suzuki dos adutores 11 e 16 com derivados de ácido hetero biaril- borônico adequados sob condições tais como descritas para a etapa c (Esquema 1a) proporcionam os adutores 12 e 17 que contêm porções de éster de acrílico por meio de eliminação concomitante dos grupos 4-metil-benzeno-sulfonila (etapa c). A hidrogenação catalítica, por exemplo, utilizando-se Pd/C e AcOH em metanol sob temperatura elevada e com pressão de H2 de cerca de 3.447-13.789 bars (50-200 psi) proporciona os compostos de lactama 13 e 18 (etapa d). O tratamento dos compostos de lactama 13 e 18 com um agente de alquilação tal como um halogeneto de alquila ou cicloalquila, tosilato de alquila ou cicloalquila ou um mesilato de alquila ou cicloalquila em um solvente como THF ou N,N-dimetilformamida na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou potássio e de preferência em torno de 0°C proporciona os compostos de lactama alquilado 14 e 19 (etapa e). Os compostos de lactama alquilados 14 e 19 podem ser ainda transformados nos compostos da fórmula geral 15 ou 20 por meio de métodos descritos nos Esquemas seguintes, nos exemplos ou por meio de métodos amplamente conhecidos da pessoa versada na técnica (etapa f).

R101 e R102, por exemplo, em conjunto com o átomo AAH de carbono ao qual eles estão vinculadfos formam

[00137] A reação de Suzuki entre os compostos de ester borônico 21 e compostos 4-halo-6,7-dihidroisoquinolin- 8(5H)-ona 22 (Esquema 1c) tais como descritos no Esquema 1a, etapa c, proporciona os compostos de cetona cíclicos 23 (etapa a). O tratamento cós compostos de cetona 23 com porções amino 24 (em que R27 é arila substituído, heteroarila substituído,-S(O)2R31,-S(O)2OR31,-S(O)2NR31R32,- C(O)R31,-C(O)OR31 ou-C(O)NR31R32) em solvente tal como, por exemplo, tolueno, trifluorotolueno e um ácido forte, tal como, por exemplo, ácido trifluorometano sulfônico sob temperaturas em torno de 100°C proporciona os compostos de enamino 25 (etapa b).

[00138] Os Esquemas 2a, 2b, 3a, 3b e 3c descrevem exemplos de compostos que podem servir como intermediários 110, 115, 116, 119, 152-157, 159, 160, 204, 208, 212, 255, 256 ou 304 (Esquema 1a).

[00139] O tratamento das cetonas 101 por meio de uma reação de Wittig utilizando-se cloreto de (metoximetil)- trifenilfosfônio como reagente (etapa a), tratamento subsequente do produto de Wittig 102 com ácido e oxidação do aldeído formado proporciona os correspondentes ácidos (por exemplo, utilizando-se cloreto de sódio, dihidrogênio- fosfato de sódio em uma mistura de terc-butanol e água e na presença de 3-metil-2-buteno sob temperaturas em torno da temperatura ambiente), que pode ser convertido em compostos de éster adequados 103 (R16 = H) (etapas b, c, d). Esses compostos de éster 103 podem ser tratados com uma base como LDA ou HMDS em solventes tais como tetrahidrofurano ou 1,2- dimetoxietano, seguido por adição de um halogeneto de alquila, mesilato ou tosiato, uma reação de preferência realizada entre-78°C e a temperatura ambiente para proporcionar os compostos de éster 103 carreando um substituinte R16 diferente de H (etapa e). Os compostos de éster 103 podem ser convertidos para os compostos amino 104 por meio da formação das correspondentes amidas primárias (por exemplo, por meio de formação de amida com amônia em um solvente adequado tal como metanol, ou por meio de saponificação seguido por acoplamento de amida padrão com amônia) seguido por reordenação de Hofmann: tratamento com hidróxido de sódio, e brometo em um solvente tal como etanol de preferência entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do solvente (etapas f, g). Os substituintes R26 e R27 podem ser então fixados aos compostos amino 104 utilizando-se métodos amplamente conhecidos das pessoas versadas na técnica de substituintes, tais como, por exemplo, descritos para a conversão dos compostos 151 nos compostos 152-157, 159 (Esquema 2b) (etapas o).

[00140] Alternativamente, os compostos de éster 103 podem ser convertidos nas cetonas 105 por meio de amidas de Weinreb: transformação em metoxi-N-metil-amidas seguida por reação com reagentes de Grignard R21MgX ou reagentes de litio R21Li em solventes tais como THF em uma faixa de temperaturas entre-78oC e a temperatura ambiente para proporcionar as cetonas 105 (etapas h, i, k). As cetonas 101 e 105 podem reagir com um agente de redução de hidreto tal como boroidreto de sódio (por exemplo, em metanol em torno da temperatura ambiente) ou com um reagente de Grignard R16MgX ou R20MgX ou com um reagente de lítio R16Li ou R20Li em solventes tais como THF em uma faixa de temperaturas situadas entre-78oC e a temperatura ambiente para compostos de álcool secundário ou terciário, que podem ser convertidos para os correspondentes halogenetos, mesilato ou tosilatos 106 ou 109 por meio de métodos amplamente conhecidos na técnica (etapas l, m). Os halogenetos, mesilatos ou tosilatos 106 ou 109 reagem com os compostos amino 107 seja por si potencialmente na presença de uma base tal como base de Huenig ou depois da formação de ânions, por exemplo, com hidreto de sódio em solventes tais como N,N’-dimetilformamida em uma faixa de temperaturas situada entre 0°C e cerca de 100oC para proporcionar os compostos amino substituídos 108 ou 110 (etapa n).

[00141] O tratamento das cetonas 101 por meio de reações de Horner-Emmons utilizando-se, por exemplo, reagentes tais como dimetil (metoxicarbonil)metilfosfonato, opcionalmente carreando um substituinte R21 adicional no grupo metileno, e uma base tal como hidreto de sódio em um solvente tal como tetrahidrofurano de preferência entre cerca de 0oC e a temperatura de refluxo do solvente para proporcionar ésteres não saturados 111 (etapa q). A redução da ligação dupla nos esters não saturados 111 pode ser realizada, por exemplo, por meio do uso de uma mistura de cloreto de níquel e boroidreto de sódio como agentes de redução em solventrs tais como metanol de preferência entre cerca de 0oC e a temperatura ambiente e iconduz aos compostos de éster 112 (R20=H) (etapa r). O tratamento dos compostos de éster 112 (R20=H) com uma base tal como LDA ou HMDS em solventes tais como tetrahidrofurano ou 1,2-dimetoxietano, seguido por adição de um ou sequencialmente dois halogenetos de alquila, mesilatos ou tosilatos diferentes, a reação de preferência realizada entre-78°C e a temperatura ambiente proporciona os compostos de éster 112 (R20 not H) (etapa s). A formação de amida e degradação de Hofmann ou formação de cetona por meio de amidas de Weinreb seguida por transformações subseqüentes análogas conforme descritas anteriormente proporcionam os compostos 113, 114, 115 e 116,

[00142] Opcionalmente, procedimentos de aminação redutora adequados podem converter os aldeídos ou cetonas 101, 105 ou 114 em compostos 108, 110 ou 116 (R16=H, R20=H, R22=H), por exemplo, por meio de tratamento com aminas adequadas, por exemplo, NH4OAc ou da fórmula HNR26R27, e NaBH(OAc)3 em um procedimento de uma etapa em um solvente tal como metanol, de preferência em torno da temperatura ambiente, ou entre a temperatura ambiente e refluxo, ou em um procedimento de duas etapas por meio de primeiro tratamento com aminas adequadas, por exemplo, amônia em metanol, e isopropóxido de titânio (IV) em solventes tai como metanol ou tolueno de preferência sob temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo dos solventes seguido por reação com NaBH4 de preferência entre 0°C e a temperatura ambiente (etapa p).

[00143] Os compostos 101 podem reagir com sais de fosfônio adequados 117 em uma reação de Wittig para olefinas 118. A hidrogenação de ligação dupla e remoção do grupo de proteção seguida por introdução dos substituintes R27 proporciona os compostos 119 (etapas t, u).

[00144] Os compostos 151 reagem com os cloretos de ácido carboxílico ClC(O)R18, cloroformatos ClC(O)OR18, isocianatos O=C=NR18, cloretos de carbamoíla ClC(O)NR18R19, cloretos de sulfonila-S(O)2R18, da mesma forma que com ClS(O)2OR18 e ClS(O)2NR18R19 para os correspondentes compostos de acila- ou sulfonila- 152, 153, 154, 155, 156 e 157 na presença de uma base tal como trietilamina ou base de Huenig (N-etil diisopropilamina) em solventes tais como THF, N,N- dimetilformamida, piridina e opcionalmente um catalisador tal como DMAP (4-dimetilaminopiridina) em uma faixa de temperaturas entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo dos solventes (etapa a). De uma forma alternativa, os compostos de amida 155 podem ser formados por meio de reações de acoplamento de amida entre os compostos 151 e ácidos HOC(O)R18 pelo uso de métodos de acoplamento amplamente conhecidos tais como, por exemplo, utilizando-se EDCI cloridrato de (N-(3-dimetilaminopropil)-N’- etilcarbodiimida), opcionalmente na presença de HOBT (1- hidroxibenzo-triazol) ou DMAP (4-dimetilaminopiridina) e uma base tal como base de Huenig (N-etil diisopropilamina) em solventes tais como N,N-dimetilformamida de preferência entre 0°C e a temperatura ambiente ou por meio do uso de HATU hexafluorofosfato de (O-(7-azabenzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio), trietilamina, em N,N- dimetilformamida de preferência entre 0°C e \ temperatura ambiente (etapa a).

[00145] Procedimentos de aminação redutora adequados convertem os compostos amino 151 e aldeídos ou cetonas 158 em compostos 159, por exemplo, por meio de tratamento com um agente de redução tal como complexo de piridina-BH3, NaBH(OAc)3 ou NaCNBH3 sob condições ácidas (por exemplo, ácido acético, ácido fórmico), por meio de utilização de um ácido de Lewis (por exemplo, Ti(iPrO)4, ZnCl2) ou sob condições tamponadas, por exemplo, na presença de ácido acético e uma amina terciária, tal como N-etil- diisopropilamina ou trietilamina, em um solvente adequado tal como diclorometano (DCM), dicloroetano, etanol ou isopropanol (ou as suas misturas) sob temperaturas ambiente ou elevadas utilizando-se aquecimento convencional ou aquecimento por meio de irradiação por microondas (etapa b). A remoção do grupo de proteção nos compostos 159 seguida por introdução de substituintes R27 dá os compostos 160 (etapas b, c).

X é Halogênio ou OSO2CF3

[00146] Os compostos de ácido 5-halo-nicotínico 201 ou 205 (Esquema 3a) reagem com os compostos de éster de ácido acrílico 202 ou 206 depois da desprotonação com base tal como LDA ou LiHMDS em solventes tais como THF de preferência em torno de-78°C proporcionando os compostos de éster ceto neta cíclicos 203 e 207 (etapa a). Os compostos de éster 203 ou 207 com R6 = H podem ser tratados com uma base tal como NaH, LDA ou LiHMDS em solventes tais como DMF, tetrahidrofurano ou 1,2-dimetoxietano, seguido por adição de um halogeneto de alquila ou cicloalquila, mesilato ou tosilato, ou por exemplo, um N- halobenzenossulfonamida, uma reação realizada de preferência entre-78°C e a temperatura ambiente, para proporcionar os compostos de éster 203 ou 207 carreando um substituinte R6 diferente de H. O tratamento dos compostos ceto-éster beta 203 ou 207 com ácido aquoso de preferência sob refluxo induz a hidrólise de éster e subsequente descarboxilação proporcionando as cetonas 204 e 208 (etapa b). As cetonas 204 e 208 com R6 = H e/ou R7 = H podem ser tratadas com uma base tais como NaH, LDA ou LiHMDS em solventes tais como DMF, tetrahidrofurano ou 1,2- dimetoxietano, seguido por adição de um ou subsequentemente dois halogenetos de alquila, mesilatos ou tosilatos diferentes, ou por exemplo, N-halobenzenossulfonamidas, uma reação realizada de preferência entre-78°C e a temperatura ambiente, para proporcionar cetonas 204 e 208 carreando pelo menos um dos substituintes R6 ou R7 diferentes de H. Opcionalmente, as cetonas 204 e 208 podem ser convertidas para as correspondentes iminas (por exemplo, com N- butilamina pelo uso de um catalisador tal como ácido tolueno sulfônico ou p-toluenossulfonato de piridínio em um solvente tal como etanol de preferência sob refluxo); essas iminas com R7 = H podem ser levadas a reagir com, por exemplo, N-fluorobenzenossulfonimida utilizando-se K2CO3 ou trietilamina como base em solventes tais como DMF ou acetonitrila ou suas misturas, na presença de peneiras moleculares de preferência sob temperatura ambiente para proporcionar iminas carreando substituintes flúor, e depois de imina por hidrólise (por exemplo, com ácido clorídrico em acetonitrila) cetonas 204 e 208 com R7 = F. O tratamento de compostos de dihalopiridina 209 com uma base tal como LDA ou LiHMDS em solventes tais como tetrahidrofurano ou 1,2-dimetoxietano, seguido por adição de um derivado de ácido halo-acético 210, uma reação de preferência realizada entre-78°C e a temperatura ambiente, proporciona compostos de éster ligado a piridina 211 (etapa c). A ciclização dos compostos 211 para os compostos 212 pode ser realizada por reação com, por exemplo, n-butil lítio em solventes tais como tetrahidrofurano ou 1,2- dimetoxietano de preferência realizada entre-78°C e a temperatura ambiente (etapa d).

prot. = grupo de proteção

[00147] Os compostos de dihalopiridine 251 (Esquema 3b) reagem com os reagentes bromo-tetrametil-azadisilolidina 252 depois da desprotonação com diisopropil amida de lítio em solventes tai como tetrahidrofurano entre-78°C e 0°C para proporcionar piridinas aminoalquila substituídas 253 (etapa a). Depois da vinculação de um grupo de proteção aos compostos 253 (por exemplo, por meio de introdução de um grupo de proteção BOC- ou um SES- por reação com BOC2O ou cloreto de 2-trimetilsilanil-etanossulfonila, trietilamina, DMF em torno de 0°C), o tratamento de compostos de piridina amino protegidos 254 com uma base tal como carbonato de potássio, em um solvente tal como tolueno, e na presença de um catalisador tal como tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio sob temperaturas em torno de 100°C proporciona os compostos bicíclicos 255, ainda carreando um grupo de proteção (etapa b, c). A remoção de BOC padrão ou o uso de hidrato de fluoreto de tetrabutilamônio, acetonitrila de preferência entre a temperatura ambiente e temperatura de refluxo do acetonitrila então dá os compostos bicíclicos 256 (etapa d)

X é Halogênio ou OSOCF3 X1 é Halogênio, Mesilato ou Tosilato

[00148] Os compostos de ácido 5-Halo-nicotínico 205 reagem com os compostos de alqueno 300 depois de desprotonação com uma base tal como LDA ou LiHMDS em solventes tais como THF, de preferência em torno de-78°C proporcionando alquenos 301 (etapa a). Os compostos diéster 302 podem ser sintetizados por meio de métodos conhecidos daqueles versados na técnica, tais como, por exemplo, por ozonólise de alquenos 301 na presença de NaOH metanólico para proporcionar os compostos 302 (etapa b) que podem ser ciclizados utilizando-se condições de condensação de Dieckmann para proporcionarem compostos ceto-éster beta 303 (etapa c). O tratamento dos compostos ceto-éster beta 303 com ácido aquoso, de preferência sob temperatura de refluxo induz a hidrólise de éster e subsequente descarboxilação proporcionando as cetonas 304 (etapa e). Os compostos de éster 303 podem ser tratados com uma base tal como NaH, LDA ou LiHMDS em solventes tais como DMF, tetrahidrofurano ou 1,2-dimetoxietano, seguidos por adição de um halogeneto de alquila ou cicloalquila, mesilato ou tosilato, ou por exemplo, um N-halobenzeno sulfonamida, uma reação preferentemente realizada entre-78°C e a temperatura ambiente, para proporcionar os compostos de éster 303 carreando um R7 substituinte diferente de H (etapa d). As hidrólises e descarboxilação tais como descritas anteriormente proporcionam as cetonas 304 (etapa e).

[00149] Também um modalidade da presente invenção é compreendida por um processo para preparar um composto da fórmula (I) tais como definidos anteriormente que compreende a reação de um composto da fórmula (II) na presença de um composto da fórmula (III);

em que A1, A2, A3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 e n são tais como definidos anteriormente e em que X é halogênio ou triflato, R101 e R102 são alquila, cicloalquila ou em conjunto com o átomo de boro a que eles estão ligados formam em conjunto um borolanila.

[00150] Em particular na presença de catalisadores, tais como acetato de tri-o-tolilfosfina/paládio(II), tetraquis- (trifenilfosfina)-paládio, cloreto de bis (trifenilfosfina) paládio (II) ou dicloro[1,1'-bis(difenil fosfina)- ferroceno]paládio (II) opcionalmente na forma de um complexo de diclorometano (1:1), e na presença de uma base, tais como fosfato potássio aquoso ou não aquoso, carbonato de sódio ou potássio, em um solvente, tais como dimetilsulfóxido, tolueno, etanol, dioxano, tetrahidrofurano ou N,N-dimetilformamida, e em uma atmosfera inerte tais como argônio ou nitrogênio, em uma faixa de temperaturas com particularidade entre a temperatura ambiente e cerca de 130°C.

[00151] Também, um objetivo da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para o uso na forma de substância terapeuticamente ativa.

[00152] Da mesma forma, um objetivo da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para o uso na forma de substância terapeuticamente ativa, em que o dito composto é (+)-(R)-N- (4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)propionamida ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00153] De forma assemelhada, um objetivo da presente invenção é compreendido por uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto e um carreador terapeuticamente inerte.

[00154] De uma forma assemelhada, um objetivo da presente invenção é compreendido por uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto e um carreador terapeuticamente inerte, em que o referido composto é (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il)propionamida ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00155] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para o tratamento ou profilaxia de enfermidade renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e Síndrome de Cushing.

[00156] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para o tratamento ou profilaxia de nefropatia diabética.

[00157] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para o tratamento ou profilaxia de fibrose dos rins ou do coração.

[00158] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para o tratamento ou profilaxia de enfermidade renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome de Cushing, em que o dito composto é (+)-(R)-N-(4-(1-metil- 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)propionamida ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00159] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para o tratamento ou profilaxia de nefropatia diabética, em que o dito composto é compreendido por (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il)propionamida ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00160] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para o tratamento ou profilaxia de fibrose dos rins ou do coração, em que o dito composto é compreendido por (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il)propionamida ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00161] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para o tratamento ou profilaxia de enfermidade renal crônica.

[00162] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para o tratamento ou profilaxia de insuficiência cardíaca congestiva.

[00163] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

[00164] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para o tratamento ou profilaxia de aldosteronismo primário.

[00165] Uma modalidade particular da presente invenção é compreendida por um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para o tratamento ou profilaxia de enfermidade renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome de Cushing.

[00166] Também uma modalidade particular da presente invenção é compreendida por um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para o tratamento ou profilaxia de nefropatia diabética.

[00167] Out ra modalidade particular da presente invenção é compreendida por um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para o tratamento ou profilaxia de fibrose dos rins ou do coração.

[00168] A modalidade particular da presente invenção é compreendida por um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para o tratamento ou profilaxia de enfermidade renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e Síndrome de Cushing, em que o dito composto é compreendido por (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)propionamida ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00169] Uma modalidade particular da presente invenção é compreendida por um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para o tratamento ou profilaxia de nefropatia diabética, em que o dito composto é compreendido por (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il)propionamida ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00170] Uma modalidade particular da presente invenção é compreendida por um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para o tratamento ou profilaxia de fibrose dos rins ou do coração, em que o dito composto é compreendido por (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)propionamida ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Também, uma modalidade particular da presente invenção é compreendida por um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para o tratamento ou profilaxia de enfermidade renal crônica.

[00171] Também, uma modalidade particular da presente invenção é compreendida por um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para o tratamento ou profilaxia de insuficiência cardíaca congestiva.

[00172] Também, uma modalidade particular da presente invenção é compreendida por um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

[00173] Também, uma modalidade particular da presente invenção é compreendida por um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para o tratamento ou profilaxia de aldosteronismo primário.

[00174] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de enfermidade renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome de Cushing.

[00175] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de nefropatia diabética.

[00176] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de fibrose dos rins ou do coração.

[00177] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de enfermidade renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome de Cushing, em que o dito composto é compreendido por (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8 - tetrahidroiso quinolin-8-il)propionamida ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00178] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de nefropatia diabética, em que o dito composto é compreendido por (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)propionamida ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00179] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de fibrose dos rins ou do coração, em que o dito composto é compreendido por (+)-(R)-N-(4-(1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-il)propionamida ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00180] Também, uma modalidade da presente invenção é compreendida pelo uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de enfermidade renal crônica.

[00181] Da mesma forma, uma modalidade da presente invenção é compreendida pelo uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de insuficiência cardíaca congestiva.

[00182] Também, uma modalidade da presente invenção é compreendida pelo uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

[00183] Igualmente, uma modalidade da presente invenção é compreendida pelo uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de aldosteronismo primário.

[00184] Igualmente, um objetivo da invenção é um método para o tratamento ou profilaxia de enfermidade renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e Síndrome de Cushing, método esse que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto.

[00185] Também, um objetivo da invenção é compreendido por um método para o tratamento ou profilaxia de nefropatia diabética, método esse que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto.

[00186] Igualmente, um objetivo da invenção é compreendido por um método para o tratamento ou profilaxia de fibrose dos rins ou do coração, método esse compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto.

[00187] Igualmente, um objetivo da invenção é compreendido por a método para o tratamento ou profilaxia de enfermidade renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e Síndrome de Cushing, método esse que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que o dito composto é compreendido por (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)propionamida ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00188] Igualmente, um objetivo da invenção é compreendido por um método para o tratamento ou profilaxia de nefropatia diabética, método esse que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que o dito composto é compreendido por (+)-(R)-N-(4-(1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-il)propionamida ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00189] Igualmente, um objetivo da invenção é compreendido por um método para o tratamento ou profilaxia de fibrose dos rins ou do coração, método esse que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que o dito composto é compreendido por (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)propionamida ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00190] Igualmente, uma modalidade da presente invenção é compreendida por um método para o tratamento ou profilaxia de enfermidade renal crônica, método esse que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto.

[00191] Igualmente, uma modalidade da presente invenção é compreendida por um método para o tratamento ou profilaxia de insuficiência cardíaca congestiva, método esse que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto.

[00192] Igualmente, uma modalidade da presente invenção é compreendida por um método para o tratamento ou profilaxia de hipertensão, método esse que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto.

[00193] Igualmente, uma modalidade da presente invenção é compreendida por um método para o tratamento ou profilaxia de aldosteronismo primário, método esse que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto.

[00194] Igualmente, uma modalidade da presente invenção é compreendida por um composto da fórmula (I) tal como descrito neste contexto, quando manufaturado de acordo com qualquer um dos processos descritos.

Procedimentos de ensaios

[00195] Neste ponto, identificamos a utilização da linha de células L-402 como uma célula hospedeira para expressar ectopicamente (transitoriamente ou de forma estável) enzimas da família CYP11. Especificamente os inventores desenvolveram células G-402 estáveis expressando atividade enzimática de CYP11B1 ectopicamente humanos, CYP11B2 humano, CYP11A1 humano, CYP11B1 cinomólogo ou CYP11B2 cinomólogo. Sob um aspecto importante a linha de células G-402 identificadas expressa co-fatores (adrenodoxina e reductase de adrenodoxina) importantes para a atividade da família CYP11 e nenhuma atividade enzimática relevante da família CYP11 (em comparação com as células H295R) foi detectada nestas células. Por essa razão a linha de células G-402 é particularmente adequada como uma célula hospedeira para a expressão ectópica de enzimas a partir da família CYP11.

[00196] As células G-402 podem ser obtidas a partir da ATCC (CRL-1440) e foram originalmente derivadas de um leiomioblastoma renal.

[00197] Os plasmídios de expressão contêm o ORF seja para CYP11B1 ou CYP11B2 humano/cyno sob o controle de um promotor adequado (promotor de CMV) e um marcador de resistência adequado (neomicina). Por meio de utilização de técnicas padrão o plasmídio de expressão é transfectado em células G-402 e estas células são então selecionadas para expressarem os marcadores de resistência dados. As células-clones individuais são então selecionados e avaliados para exibirem a atividade enzimática desejada utilizando-se 11-Deoxicorticosterona (Cyp11B2) ou 11- Deoxicortisol (Cyp11B1) na forma de um substrato.

[00198] Célul as G-402 de expressão de construções de CYP11 foram estabelecidas tais como descritas anteriormente e mantidas em Meio McCoy's 5a Modificado, ATCC Catalog N°. 30-2007 contendo 10% FCS e 400 μg/ml de G418 (Geneticin) sob 37°C sob uma atmosfera de 5% de CO2/95% de ar. Realizaram-se ensaios enzimáticos celulares em meio DMEM/F12 que continha 2,5% de FCS tratado com carvão vegetal e concentração apropriada do substrato (0,3-10 uM 11-Deoxicorticosterona, 11-Deoxicortisol ou Corticosterona). Para o ensaio da atividade enzimática, as células foram chapeadas em placas de 96 cavidades e incubadas durante 16 h. Uma alíquota do sobrenadante é então transferida e analisada para a concentração do produto esperado (Aldostereona para CYP11B2; Cortisol para CYP11B1). As concentrações destes dois esteróides podem ser determinadas utilizando-se ensaios de HTRF a partir da CisBio analisando-se seja Aldostereona ou Cortisol.

[00199] A inibição da liberação dos esteróides produzidos pode ser usada como uma medida da inibição enzimática respectiva por meio de compostos de teste adicionados durante o ensaio de enzima celular. A inibição dependente de dose da atividade enzimática por meio de um composto é calculada por meio de plotagem das concentrações de inibidor adicionado (eixo x) versus nível de esteróides/ produto medido (eixo y). a inibição é então calculada pelo ajuste da seguinte função sigmoidal de 4 parâmetros (modelo Morgan-Mercer-Flodin (MMF)) aos pontos de dados brutos utilizando-se o método dos mínimos quadrados:

em que, A é o valor y máximo, B é o fator EC50 determinado utilizando-se XLFit, C é o valor y mínimo e D é o valor da inclinação.

[00200] O valor máximo A corresponde à quantidade de esteróide produzido na ausência de um inibidor, o valor C corresponde à quantidade de esteróide detectada quando a enzima é plenamente inibida.

[00201] Os valores de EC50 para os compostos reivindicados neste contexto foram testados com o sistema de ensaio baseado em G402 descrito. A atividade da enzima Cyp11B2 foi testada na presença de 1 μM de Deoxicorticosterona e quantidades variáveis de inibidores; a atividade da enzima Cyp11B1 foi testada na presença de 1 μM de Deoxicortisol e de quantidades variáveis de inibidores.

[00202] Os compostos da fórmula (I) e seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis tais como descritos neste contexto são dotados de valores EC50 (CYP11B2) situados entre 0,000001 uM e 1000 uM, compostos particulares são dotados de valores EC50 (CYP11B2) situados entre 0,00005 uM e 500 uM, outros compostos particulares são dotados de valores EC50 (CYP11B2) situados entre 0,0005 uM e 5 uM. Estes resultados foram obtidos pelo uso do ensaio enzimático descrito.

[00203] Os compostos da fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos (por exemplo, na forma de preparados farmacêuticos). Os preparados farmacêuticos podem ser administrados internamente, tal como de forma oral (por exemplo, na forma de comprimidos, de comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões), de forma nasal (por exemplo, na forma de sprays nasais) ou de forma retal (por exemplo, na forma de supositórios). Não obstante, a administração também pode ser realizada de forma parenteral, tal como de forma intramuscular ou de forma intravenosa (por exemplo, na forma de soluções para injeção).

[00204] Os compostos da fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser processados com adjuvantes farmaceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de comprimidos, de comprimidos revestidos, de drágeas e de cápsulas de gelatina dura. Lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais e assemelhados, podem ser usados, por exemplo, na forma desses adjuvantes para comprimidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura.

[00205] Os adjuvantes que são adequados para cápsulas de gelatina macia, são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, substâncias semi-sólidas e poliois líquidos, e assemelhados.

[00206] Os adjuvantes adequados para a produção de soluções e de xaropes são, por exemplo, água, poliois, sacarose, açúcar invertido, glicose, e assemelhados.

[00207] Os adjuvantes que são adequados para soluções de injeção são por exemplo, água, alcoóis, poliois, glicerol, óleos vegetais, e assemelhados.

[00208] Os adjuvantes adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, poliois semi-sólidos ou líquidos, e outros.

[00209] Além disso, os preparados farmacêuticos podem conter preservativos, agentes de solubilização, substâncias de aumento de viscosidade, estabilizantes, agentes de umedecimento, emulsionadores, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variação de pressão osmótica, tampões, agentes dissimuladores ou antioxidants. Eles também podem conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.

[00210] A dosagem pode varias em limites amplos e será, naturalmente, adaptada aos requisitos individuais em cada caso particular. De uma maneira geral, no caso de administração oral uma dosagem diária de cerca de 0,1 mg até 20 mg por kg de peso corpóreo, de preferência cerca de 0,5 mg até 4 mg por kg de peso corpóreo (por exemplo, cerca de 300 mg por pessoa), dividida de preferência em 1-3 doses individuais, que podem consistis, por exemplo, de as mesmas quantidades, será apropriada. Não obstante, será evidente que o limite superior dado neste contexto poderá ser excedido quando isto mostrar ser indicado.

[00211] De acordo com a invenção, os compostos da fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para o tratamento ou profilaxia de distúrbios mediados por aldosterona.

[00212] Os compostos da fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis neste contexto são inibidores de CYP11B2. Os compostos da fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis neste contexto exibem também inibição variável de CYP11B1. Estes compostos podem ser usados para a inibição de CYP11B2 em combinação com a inibição variável de CYP11B1. Esses compostos podem ser usados para o tratamento ou profilaxia de condições que exibem produção/níveis excessivos de cortisol ou níveis excessivos de cortisol e de aldosterona (por exemplo, Síndrome de Cushing, pacientes com trauma de queimadura, depressão, distúrbios de estresse pós- traumático, estresse crônico, adenomas corticotróficos, Morbus Cushing).

[00213] De acordo com a invenção, os compostos da fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para o tratamento ou profilaxia de condições cardiovascular (que incluem hipertensão e insuficiência cardíaca), condições vasculares, disfunção endotelial, disfunção dos barorreceptores, condições renais, condições hepáticas, enfermidades fibróticas, condições inflamatórias, retinopatia, neuropatia (tais como neuropatia Periférica), dor, insulinopatia, edema, condições edematosas, depressão e assemelhadas.

[00214] As condições cardiovasculares incluem insuficiência cardíaca congestiva, enfermidade cardíaca das coronárias, arritmia, fibrilação arterial, lesões cardíacas, diminuição da fração de ejeção, disfunção cardíaca diastólica e sistólica, necrose fibrinóide das artérias coronárias, fibrose cardíaca, cardiomiopatia hipertrófica, flexibilidade arterial prejudicada, enchimento diastólico prejudicado, isquemia, hipertrofia ventricular esquerda, fibrose miocardial e vascular, infarto do miocárdio, lesões necróticas do miocárdio, arritmias cardíacas, prevenção de morte cardíaca repentina, restenose, acidente vascular cerebral, lesão vascular.

[00215] As condições renais incluem insuficiência renal aguda e crônica, nefropatia, doença renal em estágio final, nefropatia diabética, diminuição da depuração da creatinina, taxa de filtragem glomerular diminuída, expansão da matriz mesangial reticulada com ou sem hipercelularidade significativa, trombose focal dos capilares glomerulares, necrose fibrinóide global, glomerulosclerose, lesões isquêmicas, nefrosclerose maligna (tais como retração isquêmica chemic, microalbuminuria, proteinuria, fluxo sanguíneo renal reduzido, arteriopatia renal, inchamento e proliferação das células intracapilares (endoteliais e mesangiais) e/ou extracapilares (crescentes).

[00216] As condições renais também incluem glomerulonefrite (tais como proliferante difusa, proliferante focal, proliferante mesangial, membrano proliferante, glomerulonefrite membranosa de alteração mínima), nefrite lúpica, anormalidades da membrana basal não-imune (tais como síndrome de Alport), fibrose renal e glomerulosclerose (tais como glomerulosclerose segmentária nodular ou global e focal).

[00217] As condições do fígado incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, esteatose hepática, esteato hepatite não alcoólica, cirrose do fígado, ascite do fígado, congestionamente hepático, e outras.

[00218] As condições vasculares incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, enfermidade vascular trombótica (tais como, necrose fibrinóide mural, extravasamento e fragmentação das células vermelhas do sangue, e trombose do lúmen e/ou mural), arteriopatia proliferante (tais como células mioíntimas inchadas circundadas por matriz extracelular mucinosa e espessamento nodular), aterosclerose, diminuição da complacência vascular (tais como enrijecimento, complacência ventricular reduzida e complacência vascular reduzida), disfunção do endotélio, e assemelhadas.

[00219] As condições inflamatórias incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, artrite (por exemplo, osteoartrite), enfermidades inflamatórias das vias respiratórias (por exemplo, enfermidade pulmonar onstrutiva crônica (COPD)), e assemelhadas.

[00220] A dor inclui, sendo que não se fica limitado às mesmas, dor aguda, dor crônica (por exemplo, artralgia), e assemelhadas.

[00221] O edema includes, sendo que não se fica limitado aos mesmos, edema do tecido periférico, cogestão hepática, ascite hepática, congestão esplênica, congestão respiratória ou pulmonar, e outras assemelhadas.

[00222] As insulinopatias incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, resistência à insulina, diabetes mellitus do Tipo I, diabetes mellitus do Tipo II, sensibilidade à glicose, estado pré-diabético, pré- diabetes, síndrome X, e outras assemelhadas.

[00223] As enfermidades fibróticas incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, fibrose do miocárdio e intra-renal, fibrose intersticial renal e fibrose hepática.

[00224] Além disso, os compostos da fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis tais como descritos neste contexto também podem ser usados para o tratamento ou profilaxia de condição cardiovascular selecionada a partir do grupo que consiste de hipertensão, induficiência cardíaca (com particularidade induficiência cardíaca após infarto do miocárdio), hipertrofia ventricular esquerda, e acidente vascular cerebral.

[00225] De acordo com outra embodiment, a condição cardiovascular é hipertensão.

[00226] De acordo com uma modalidade particular, a condição cardiovascular é hipertensão resistente ao tratamento.

[00227] De acordo com outra modalidade, a condição cardiovascular é parada cardíaca.

[00228] De acordo com outra modalidade, a condição cardiovascular é hipertrofia ventricular esquerda.

[00229] De acordo com outra modalidade, a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca congestiva, com maior particularidade em pacientes com fração de ejeção ventricular esquerda preservada.

[00230] De acordo com outra modalidade, a condição cardiovascular é um acidente vascular cerebral.

[00231] De acordo com outra modalidade, os compostos da fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para o tratamento ou profilaxia de condição renal.

[00232] De acordo com outra modalidade, a condição renal é compreendida por nefropatia.

[00233] De acordo com outra modalidade, a condição renal é compreendida por glomerulonefrite auto-imune.

[00234] De acordo com outra modalidade, a enfermidade renal crônica é compreendida por nefropatia diabética.

[00235] De acordo com outra modalidade, a enfermidade fibrótica é compreendida por fibrose renal ou cardíaca.

[00236] De acordo com outra modalidade, os compostos da fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para o tratamento ou profilaxia de diabetes mellitus de Tipo II.

[00237] De acordo com outra modalidade, os compostos da fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para o tratamento ou profilaxia de diabetes mellitus do Tipo I.

[00238] De acordo com outra modalidade, os compostos da fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para o tratamento ou profilaxia de retinopatia diabética.

[00239] A invenção é ilustrada de agora em diante por meio de Exemplos, os quais não têm caráter limitativo.

[00240] No caso em que os exemplos de preparação são obtidos como uma mistura de enantiômeros, os enantiômeros puros podem ser separados por meio de métodos descritos neste contexto ou por meio de métodos conhecidos daqueles versados na técnica, tais como, por exemplo, cromatografia quiral ou cristalização.

Exemplos

[00241] Todos os exemplos e intermediários foram preparados sob atmosfera de argônio se não for especificado de outro modo. Intermediário A-1 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona

[A] 6-Bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona

[00242] A uma solução de 6-bromo-3,4-dihidroquinolin- 2(1H)-ona (5 g, 22,1 mmol) em DMF (100 ml) refrigerada para 0°C foi adicionado terc-butóxido de potássio (4,96 g, 44,2 mmol) por partes e a mistura de reação foi submetida a agitação sob 0°C durante 15 min. Então, foi adicionado iodeto de metila (4,08 g, 28,8 mmol) e deixou-se a mistura de reação aquecer para a temperatura ambiente e continuou- se com a agitação durante a noite. Mais MeI (1,25 g, 8,86 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para 40°C até ser concluída a reação. A mistura foi diluída com EtOAc, vazada em 100 ml de 1M HCl e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 200 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados para secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea de gel de sílica e eluição com um gradiente de EtOAc-heptano a 0 até 30% para proporcionar o composto do título (4,23 g, 80%) na forma de um sólido incolor. MS: 240,0, 242,1 (M+H+). [B]1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona

[00243] A um balão de vidro foi carregado com 6-bromo-1- metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (3 g, 12,5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (3,81 g, 15,0 mmol), acetato de potássio (3,68 g, 37,5 mmol) e dioxano (48 ml). A mistura foi purgada com Ar, então complexo de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfina)- ferroceno]paládio(II) diclorometano (1:1) [PdCl2(DPPF)- CH2Cl2 adutor] (457 mg, 0,625 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida para 80°C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada através de Dicalite e lavada com EtOAc (2 x 150 ml). O filtrado resultante foi lavado com salmoura, submetido a secagem sobre Na2SO4, filtrado e evaporado para secagem. O resíduo foi purificado por meio de eluição de cromatografia instantânea de gel de sílica com um gradiente de 0 até 40% de EtOAc-heptano para proporcionar o composto do título (2,63 g, 73 %) na forma de um sólido incolor. MS: 288,0 (M+H+). Intermediário A-2 (rac)-6-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1- metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona

[A] Etil 5-bromo-4-metilnicotinato

[00244] A uma suspensão de cor castanho claro submetida a agitação de ácido 5-bromo-4-metilnicotínico (10,00 g, 46,3 mmol) e etanol (2,35 g, 2,97 ml, 50,9 mmol) em CH2Cl2 (231 ml) sob 0°C sob argônio foi adicionado EDCI (10,9 g, 55,5 mmol) e DMAP (566 mg, 4,63 mmol), continuou-se com a agitação durante a noite e deixou-se a mistura de reação aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa. a 10% de KH2PO4 seguida por extração com AcOEt (3 x). As fases orgânicas foram lavadas uma vez com aquosa. 10% de KH2PO4, aquosa. sat. de NaHCO3 e com solução aquosa. sat. de NaCl. As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem (Na2SO4), filtradas e evaporadas para proporcionarem o composto do título (9,49 g, 84%) na forma de um sólido de cor castanha. MS: 244,0 (M+H+, 1Br). [B] Metil 4-bromo-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolina-7- carboxilato

[00245] Etil 5-bromo-4-metilnicotinato (7,04 g, 28,8 mmol) em THF (28,8 ml) foi adicionado durante um período de 20 min. a uma solução de LDA (31,7 mmol) [gerada a partir de N,N-diisopropilamina (4,52 ml, 31,7 mmol) e n-butilitio (19,8 ml, 31,7 mmol, 1,6M em hexano) em THF (144 ml)] sob- 78°C. A solução de cor vermelho escuro resultante foi submetida a agitação durante 20 min., então foi adicionado metil acrilato (6,5 ml, 72,1 mmol) em THF (28,8 ml) durante 15 min. A reação foi submetida a agitação um adicional de 1,5 h, então AcOH aquosa. a 10% (57,8 ml, 101 mmol) foi adicionado (pH 4-5) e deixou-se a reação aquecer para a temperatura ambiente. Depois de evaporação, o resíduo foi dividido entre aquosa. sat. NaHCO3 e EtOAc e extraído com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem (Na2SO4) e concentradas para proporcionarem o composto do título (7,80 g, 95% em 70% de pureza com 30% de material de partida) na forma de um sólido de cor castanha. MS: 280,0 (M+H+, 1Br). [C] 4-Bromo-6,7-dihidroisoquinolin-8(5H)-ona

[00246] O metil 4 -bromo-8 -oxo-5,6,7,8-tetrahidro isoquinolina-7-carboxilato bruto (7,79 g, 27,4 mmol) foi dissolvido (pequena quantidade de material não dissolvido) em 6M HCl aquosa. (84,1 ml, 505 mmol) e aquecido sob refluxo durante 2,5 h (solução de cor castanha escura, SM não mais visível em TLC). A solução ácida foi concentrada in vacuo, suspensa em água (cerca de 25 ml), refrigerada em gelo, e basificada com 6,0 M de KOH. A solução aquosa foi lavada com Et2O (2 x) e CH2Cl2 (3 x), as camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para proporcionarem depois de secagem em alto vácuo o composto do título (4,30 g, 69%) na forma de um sólido de cor castanho. MS: 226,0 (M+H+, 1Br). [D] (rac)-4-Bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-amina

[00247] Submeteram-se a agitação 4-bromo-6,7-dihidro isoquinolin-8(5H)-ona (4,81g, 21,3 mmol), isopropóxido de titânio (IV) (12,5 ml, 42,6 mmol) e amônia, solução 2,0 M em MeOH (53,2 ml, 106 mmol) sob temperatura ambiente durante 5 h. A reação foi refrigerada para 0°C e NaBH4 (1,21 g, 31,9 mmol) foi adicionado por partes durante 10 min.; a mistura resultante foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante um adicional de 2 h. A reação foi temperada por meio de vazamento em hidróxido de amônio aquosa. (25%), o precipitado foi filtrado e lavado com EtOAc (3 x, de cada vez em suspensão em AcOEt e submetido a agitação durante 5 min.). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa remanescente foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram extraídos com 1 M HCl. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com acetato de etila (1 x), então tratados com hidróxido de sódio aquoso (2 M) para proporcionarem pH 10-12, e extraídos com EtOAc (3 x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem (Na2SO4), e concentrados in vacuo para proporcionarem o composto do título (4,11 g, 85%) na forma de um sólido de cor castanha. MS: 225 (M+-H, 1Br). [E] (rac)-6-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidro—isoquinolin-4-il)- 1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona

[00248] Em um balão de vidro de fundo redondo de 100 ml, (rac)-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-amina (745 mg, 3,28 mmol) e 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (intermediário A-1) (1,13 g, 3,94 mmol) foram dissolvidos em etanol (60 ml) para proporcionarem um sólido de cor castanho claro. Foi adicionado Na2CO3 (382 mg, 3,61 mmol), dissolvido em água (10 ml) seguido por tetraquis (trifenilfosfina)paládio (0) (114 mg, 98,4 μmol) depois de evacuação e substituição 5 vezes com argônio. A solução foi então aquecida para 85°C durante a noite. A reação foi tratada com uma solução aquosa. de 10% NaCl e extraída com AcOEt (3 x). As fases orgânicas foram lavadas outra vez com uma solução aquosa. 10% de NaCl, submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para proporcionarem 1,39 g de espuma de cor castanha que foi purificada por meio de cromatografia instantânea (50 g SiO2, cartucho Telos, CH2Cl2/MeOH (3, 5, 7,5, 10 e 15%)) e precipitada a partir de CH2Cl2 com n- pentano para proporcionar o composto do título (690 mg, 68%) na forma de uma espuma de cor castanho claro. MS: 308,2 (M+H+). Intermediário A-3 (rac)-N-(4-Bromo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7- il)propionamida

[A] 4-Bromo-6-(metoxicarbonil)-5H-ciclopenta[c]piridin-7- oleato de lítio

[00249] 5-Bromonicotinato de etila (5 g, 21,7 mmol) em THF (22 ml) foi adicionado durante um período de 20 min. a uma solução de LDA (23,9 mmol) [gerado a partir de N,N- diisopropilamina (3,41 ml, 23,9 mmol) e n-butilítio (14,9 ml, 23,9 mmol, 1,6M em hexano) em THF (95 ml)] sob-78°C. A solução de cor vermelho escuro resultante foi submetida a agitação durante 30 min., então acrilato de metila (4,9 ml, 54,3 mmol) em THF (22 ml) foi adicionado durante 15 min. A reação foi submetida a agitação durante um adicional de 1,5 h, então AcOH aq. a 10% (43,5 ml, 76,1 mmol) foi adicionado (proporcionando um pH de 4-5) e deixou-se a reação aquecer para a temperatura ambiente. Evaporação sob pressão reduzida proporcionou o composto do título (em 50% de pureza, determinada por meio de H-NMR) na forma de sólido amorfo de cor verde escuro. MS: 270,0 (M+H+, 1Br). [B] 4-Bromo-5H-ciclopenta[c]piridin-7(6H)-ona

[00250] O 4-bromo—6-(metoxicarbonil)-5H -ciclopenta [c]piridin-7-oleato de sódio bruto (20,0 mmol) foi dissolvido em 6 M HCl aq., (54 ml) e aquecido sob refluxo durante 1,5 h. A solução ácida foi refrigerada em gelo, vazada em Et2O, basificada com 6 M KOH aq. (para proporcionar um pH de ~9) e extraída com Et2O (2 x). As fases de Et2O foram coletadas, submetidas a secagem sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por meio de cromatografia instantânea (20 g SiO2, i-PrOH (1%)/CH2Cl2) para proporcionarem depois de trituração com uma pequena quantidade de Et2O o composto do título (0,69 g, 16% durante 2 etapas) na forma de um sólido cor de rosa. MS: 212,0 (M+H+, 1Br). [C](rac)-4-Bromo-6,7-dihidro — 5 H-ciclopenta[c]piridin-7-amina

[00251] Submeteram-se a agitação 4-bromo-5H-ciclopenta [c]piridin-7(6H)-ona (1,01 g, 4,76 mmol), isopropóxido de titânio (IV) (2,79 ml, 9,53 mmol) e amônia, 2M em MeOH (11,9 ml, 23,8 mmol) sob temperatura ambiente durante 5 h. A mistura de reação foi refrigerada para 0ºC e NaBH4 (270 mg, 7,14 mmol) foi adicionado em três partes durante 20 min.; a mistura resultante foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1,5 h adicional. A reação foi temperada por meio de vazamento da mesma em hidróxido de amônio (25%) (24,8 ml, pH 9-10), o precipitado foi filtrado e lavado com AcOEt (3 x, de cada vez suspenso em AcOEt e submetido a agitação durante 5 min.). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa resultante foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram extraídos com aq. 1 M HCl. Os extratos aquosos ácidos foram lavados com EtOAc (1 x), então tratados com hidróxido de sódio aquoso (2 M) para proporcionarem um pH de 10-12, e extraídos com EtOAc (3 x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem (Na2SO4) e concentrados in vacuo para proporcionarem o composto do título (530 mg, 52% de rendimento em pureza de 70%, determinada por meio de 1H-NMR) na forma de um sólido amorfo de cor verde escuro. MS: 213,0 (M+H+, 1Br). [D] (rac) - N -(4 -Bromo -6,7 -dihidro -5 H -ciclopenta [c]piridin -7 -il)propionamida

[00252] A uma solução preta submetida a agitação de (rac)-4-bromo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-amina (213 mg, 1 mmol) e ácido propiônico (82,1 μl, 1,1 mmol) em CH2CI2 (5,0 ml) sob 0°C foi adicionado EDCI (230 mg, 1,2 mmol), continuou-se com a agitação durante a noite e deixou-se a mistura de reação ser aquecida para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vazada em solução aq. a 10% de KH2PO4 seguido por extração com AcOEt (3 x). As fases orgânicas foram lavadas uma vez com KH2PO4 a 10% aq., NaHCO3 sat. e com solução aq. sat. de NaCl, as fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas, evaporadas e purificadas por meio de cromatografia instantânea (75 g SiO2, cartucho Telos-, DCM/MeOH (2%)) para proporcionar o composto do título (105 mg, 39%) na forma de um sólido de cor cinza escuro. MS: 269,0 (M+H+, 1Br). Intermediário A-4 (rac)-6-(7-amino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-4-il)- 1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona

[00253] Em um balão de vidro de fundo redondo de 50 ml, (rac)-4-bromo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-amina (intermediário A-3[C]) (107 mg, 500 μmol) e 1-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4- dihidroquinolin-2(1H)-ona (intermediário A-1) (172 mg, 600 μmol) foram dissolvidos em EtOH (9 ml) para proporcionarem uma solução de cor castanha. Foi adicionado Na2CO3 (58,3 mg, 550 μmol), dissolvido em água (1,5 ml) seguido por tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) (17,3 mg, 15,0 μmol) depois de evacuação e substituição 5 vezes com argônio. A suspensão foi então aquecida para 85°C durante a noite. Uma solução aq. a 10% de NaCl foi adicionada sob temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com AcOEt (3 x). As frações orgânicas foram lavadas outra vez com solução aq. a 10% de NaCl, submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas, evaporadas e purificadas por meio de cromatografia instantânea (50 g SiO2, cartucho Telos, CH2Cl2/MeOH (2%)) para proporcionarem o composto do título (21 mg, 14%) na forma de um pó de cor verde escuro. MS: 294,2 (M+H+) Intermediário A-5 1-metil-6-(1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-5-il)-3,4- dihidroquinolin-2(1H)-ona

[00254] Um frasco para micro-ondas foi carregado com cloridrato de 5 -bromo-1,2,3,4 -tetrahidro-1,7-naftiridina (0,1 g, 0,401 mmol), 1 -metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4 -dihidro-1H -quinolin-2-ona (intermediário A-1, 0,127 g, 0,441 mmol) e DMF (2,5 ml). A mistura de reação foi purgada com argônio. Então, adicionaram-se cloridrato de bis(trifenil fosfina) paládio (II) (0,028 g, 0,040 mmol), seguido por uma solução 1N aquosa de Na2CO3 (1,6 ml, 1,6 mmol) e a mistura de reação foi aquecida no micro-ondas sob 120°C durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada através de Dicalite e lavada com EtOAc (2 x 20 ml). O filtrado resultante foi lavado com salmoura, submetido a secagem sobre Na2SO4, filtrado e evaporado para secagem. O resíduo foi purificado por meio de eluição de cromatografia instantânea de gel de sílica com um gradiente de 0 até 5% MeOH-DCM para proporcionar o composto do título (0,085 g, 72%) na forma de um sólido branco. MS: 294,2 (M+H+). Intermediário A-6 (rac)-N-(4-Bromo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7- il)etanossulfonamida

[00255] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 4, (rac)-4-bromo-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-amina (intermediário A-3 [C]) e cloreto de etanossulfonila deu o composto do título na forma de um sólido de cor cinza em 94% de rendimento. MS: 304,99 (M+H+, 1Br). Intermediário A-7 8-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona

[A] 3-cloro-N-(2-fluoro-fenil)-propionamida

[00256] A uma solução de 2-fluoroanilina (6,67 g, 60 mmol) e piridina (5,21 g, 66 mmol) em 1,2-dicloroetano (50 ml) foi adicionado cloreto de 3-cloropropionila (8,38 g, 66 mmol) gota a gota sob 15oC. Depois de agitação sob temperatura ambiente durante 2 h, a mistura foi lavada com água e então ácido clorídrico 2N aq. A camada orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anídrico, filtrada, e concentrada in vacuo para proporcionar o composto do título (10,9 g, 90% de rendimento) na forma de um óleo. MS: 202,1 (M+H)+. [B] 8-fluoro-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona

[00257] Um balão de vidro submetido a secagem por chama de 50-ml equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com 3-cloro-N-(2-fluoro-fenil)-propionamida (5,33 g, 26,5 mmol) e cloreto de alumínio (5,30 g, 39,7 mmol). Em um banho de óleo previamente aquecido, o balão de vidro foi aquecido para 160oC durante 1,5 h. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi tratada com água gelada lentamente e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura em seqüência, submetida a secagem sobre Na2SO4 anídrico, filtrada, e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi então purificado por meio de cromatografia instantânea (gel de sílica, 30% de acetato de etila em hexano) para proporcionar o composto do título (3,1 g, 70% de rendimento) na forma de um sólido. MS: 166,0 (M+H)+. [C] 6-Bromo-8-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona

[00258] NBS (0,62g, 3,5mmol) dissolvido em DMF (5 ml) foi adicionado a uma solução de 8-fluoro-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (0,52 g, 3,2 mmol) em DMF (5 ml) gota a gota sob 0oC. A mistura de reação resultante foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 12 h antes de ser tratada com água. O sólido precipitado foi coletado através de filtragem, lavado com éter, e submetido a secagem sobre vácuo para proporcionar o composto do título (0,65 g, 85% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS: 244,1 (M+H)+. [D] 6-Bromo-8-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona

[00259] Uma solução de 6-bromo-8-fluoro-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (0,21 g, 0,86 mmol) em DMF (2 ml) foi tratada com terc-butóxido de potássio (0,19 g, 1,72 mmol) sob 0oC. A mistura resultante foi submetida a agitação sob 0oC durante 30 min. antes de iodeto de metila (0,18 g, 1,29 mmol) ser adicionado. Depois de ser submetida a agitação durante 2 h, a mistura de reação foi tratada com água, extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura em seqüência, e submetidas a secagem sobre Na2SO4 anídrico, Depois da remoção dos solventes sob pressão reduzida, o produto bruto (0,18 g, 80% de rendimento) foi obtido na forma de um sólido branco. MS: 258,0 (M+H)+. [E]8-fluoro-1-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona

[00260] Uma mistura de 6-bromo-8-fluoro-1-metil-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,18 g, 0,36 mmol), bis(pinacolato)diboron (0,25 g, 1,05 mmol), 1,1'- bis(difenilfosfina)ferroceno- dicloropaládio (II) (28,6 mg, 0,035 mmol), e acetato de potássio (0,21 g, 2,1 mmol) em dioxano (3 ml) foi aquecida em um micro-ondas sob 100oC durante 3 h. Depois de diluição com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com água, submetidas a secagem sobre Na2SO4 anídrico e concentrada in vacuo. O resíduo foi então purificado por meio de cromatografia instantânea (gel de sílica, 30% acetato de etila em hexano) para proporcionar o produto do título (0,15g, 70% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS: 306,2 (M+H)+. Intermediário A-8 8-cloro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona

[A] N-(4-Bromo-2-cloro-fenil)-3-cloro-propionamida

[00261] A uma solução de 4-bromo-2-cloro-fenilamina (32 g, 0,15 mol) e piridina (13,45 g, 0,17 mol) em DCM (200 ml) foi adicionado cloreto de 3-cloropropionila (21,65 g, 0,17 mol) gota a gota sob 15 oC. Depois de agitação sob temperatura ambiente durante 1 h, a mistura foi lavada com água e então ácido clorídrico aq. 2 N. A camada orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anídrico, filtrada, e concentrada in vacuo para proporcionar o composto do título (10,9 g, 90% de rendimento) na forma de um sólido branco. [B] 6-Bromo-8-cloro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona

[00262] Um balão de vidro de 500 ml submetido a secagem por meio de chama equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com N-(4-bromo-2-cloro-fenil)-3- cloro-propionamida (29,7 g, 0,1 mol) e cloreto de alumínio (53,3 g, 0,4 mol). Em um banho de óleo previamente aquecido, o balão de vidro foi aquecida para 140oC durante 1 h. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi tratada com água gelada lentamente e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura em seqüência, submetida a secagem sobre Na2SO4 anídrico, filtrada, e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi então purificado por meio de cromatografia instantânea (gel de sílica gel, acetato de etila a 30% em hexano) para proporcionar o composto do título (7,0 g, 27% de rendimento) na forma de um sólido branco. [C] 6-Bromo-8-cloro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona

[00263] Uma solução de 6-bromo-8-cloro-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (7,0 g, 26,9 mmol) em DMF (100ml) foi tratada com terc-butóxido de potássio (6,0 g, 53,8 mmol) sob 0oC em partes. A mistura resultante foi submetida a agitação sob 0oC durante 30 min. antes de ser adicionado iodeto de metila (5,0 g, 35,0 mmol). Depois de submetida a agitação durante 12 h, a mistura de reação foi tratada com água, extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura em seqüência, e submetida a secagem sobre Na2SO4 anídrico. Depois da remoção dos solventes sob pressão reduzida, o produto bruto (3,3 g, 45% de rendimento) foi obtido na forma de um sólido branco. [D]8-cloro-1-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona

[00264] Uma mistura de 6-bromo-8-cloro-1-metil-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,23 g, bis(pinacolato)diboro (0,255 g, 1,01 mmol), 1,1'-bis(di- fenilfosfina)-ferroceno-dicloropaládio (II) (30,7 mg, 0,04 mmol), e acetato de potássio (0,247 g, 2,52 mmol) em dioxano (5 ml) foi aquecida em um micro-ondas sob 80oC durante a noite. Depois de diluição com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com água, submetida a secagem sobre Na2SO4 anídrico e concentrada in vacuo. O resíduo foi então purificado por meio de cromatografia instantânea (silica gel, 30% acetato de etila em hexano) para proporcionar o produto do título (0,17g, 63% de rendimento) na forma de um sólido branco. Intermediário A-9 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona

[A] 3-cloro — N- (3-fluoro-fenil)-propionamida

[00265] A uma solução de 3-fluoroanillina (10 ml, 104,02 mmol) em DCM (100 ml) foi adicionado piridina (21 ml, 260,2 mmol) e cloreto de 3-cloropropionila (12 ml, 124,4 mmol). A mistura de reação foi submetida a agitação durante 3 h sob temperatura ambiente até o material de partida ter desaparecido tal como ilustrado por meio de análise de LC- MS. A mistura de reação foi então diluída com H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anídrico e concentrada in vacuo para proporcionar o composto do título na forma de um sólido. O mesmo foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. [B] 7-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona

[00266] Um balão de vidro submetido a secagem por chama de 50-ml equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com 3-cloro-N-(3-fluoro-fenil)-propionamida (10 g, 49,6 mmol) e AlCl3 (23,1 g , 173,6 mmol). Em um banho de óleo pré-aquecido, o balão de vidro foi aquecida para 120~125oC durante 2 h até uma análise de LC-MS indicar que a reação foi completada. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi tratada com água gelada lentamente. Depois de extração com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura em seqüência. A camada orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anídrico, filtrada, e concentrada in vacuo para proporcionar um sólido branco (7,63 g) na forma de uma mistura bruta de dois produtos regioisoméricos (7-fluoro- 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona e 5-fluoro-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona) em uma relação de 5,3 :1. Esta mistura foi então submetida a refluxo em EtOAc (70 ml) durante 30 min. antes de ser refrigerada para a temperatura ambiente e concentrada para ~ 35 ml. O sólido precipitado (5,83 g) foi coletado por meio de filtragem a vácuo proporcionando o 7-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona desejado enriquecido para 95,8%. Depois de se repetirem três vezes mais o procedimento de recristalização exposto acima, 4,12 g do composto do título foi obtido na forma de um sólido branco em pureza > 99,5%. [C] 7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona

[00267] A uma solução gelada de 7-fluoro-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (16,5 g, 0,1 mol) em DMF (200 ml) foi adicionado terc-butóxido de potássio (22,4 g, 0,2 mol) em 2 partes. A mistura de reação foi submetida a agitação sob 0°C durante 30 min. antes de ser adicionado Mel (25,4 g, 0,18 mol). Depois da adição, deixou-se a mistura de reação aquecer para a temperatura ambiente lentamente e submetida a agitação sob temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (500 ml), então vazada em 200 ml de 1 N aq. de HCl. Depois de extração com EtOAc (200 ml, 3x), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre Na2SO4 anídrico, filtradas e concentradas in vacuo para proporcionarem compostos do título brutos na forma de um óleo (16,0 g, 89% de rendimento). Ele foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. [D] 6-Bromo-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona

[00268] A uma solução gelada de 7-fluoro-1-metil-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona (16,0 g, 89,4 mmol) em DMF (200 ml) foi adicionado NBS (16,0 g, 89,4 mmol). Depois da adição, a mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e submetida a agitação durante 3 h. Depois de análise de LC-MS ter indicado a conclusão da reação, a mistura foi diluída com EtOAc (500 ml) e vazada em água (500 ml). A camada aquosa foi então extraída com EtOAc (200 ml, 3x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre Na2SO4 anídrico, filtradas e concentradas in vacuo para proporcionarem o composto do título bruto na forma de um óleo (18,0 g, 78% de rendimento). Ele foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. [E]7-fluoro-1-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]di oxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona

[00269] A uma mistura de 6-bromo-7-fluoro-1-metil-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona (18,0 g, 69,8 mmol) em dioxano seco (400 ml) foi adicionado 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil- 2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (20,0 g, 83,8 mmol), acetato de potássio (20,5 g, 209,4 mmol) e complexo de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfina)-ferroceno]paládio (II) diclorometano (1:1) [PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 adutor] (2,55 g, 3,49 mmol). Sob a proteção de argônio, a mistura de reação foi aquecida para 85°C durante a noite. Depois de diluição com EtOAc, a mistura foi filtrada através de um chumaço de Celite e a torta de filtro foi lavada com EtOAc adicional várias vezes. O filtrado combinado foi então lavado com salmoura, submetido a secagem sobre Na2SO4 anídrico, filtrado e concentrado in vacuo. Separação por cromatografia de coluna de gel de sílica (0 até 30% de EtOAc em hexano) proporcionou o composto do título bruto na forma de um material pegajoso branco. Trituração com hexano várias vezes deu o produto bruto na forma de um sólido branco (10,0 g, 47% de rendimento). Intermediário A-10 7-cloro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona

[A] N-(4-Bromo-3-cloro-fenil)-3-cloro-propionamida

[00270] A uma solução de 4-bromo-3-cloroanilina (6,0 g, 29, 1 mmol) e piridina (3,45g, 43,6 mmol) em 1,2- dicloroetano (50 ml) foi adicionado cloreto de 3- cloropropionila (5,53g, 43,6 mmol) gota a gota sob 15oC. Depois de agitação durante 2 h sob temperatura ambiente, a mistura foi lavada com água e então ácido clorídrico aquoso 2 N. A camada orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anídrico, e depois de filtragem, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto N-(4-bromo-3- cloro-fenil)-3-cloro-propionamida (8,20g, 95% de rendimento) foi obtido na forma de um óleo. MS: 298,0 (M+H)+. [B] 6-Bromo-7-cloro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona

[00271] Um balão de vidro submetido a secagem por chama de 50-ml equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com N-(4-bromo-3-cloro-fenil)-3-cloro- propionamida (1,0 g, 3,36 mmol) e cloreto de alumínio (0,67 g, 5,04 mmol). em um banho de óleo previamente aquecido, o balão de vidro foi aquecida para 135~140oC durante 2 h. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratada com água gelada lentamente, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura em seqüência, submetida a secagem sobre Na2SO4 anídrico. Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por meio de recristalização em EtOAc (2 ml) e deu o composto do título (0,44 g, 50% de rendimento) na forma de um sólido. MS: 260,0 (M+H)+. [C] 6-Bromo-7-cloro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona

[00272] Terc-butóxido de potássio (0,45 g, 4,0 mmol) foi adicionado sob 0oC a uma solução de 6-bromo-7-cloro-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,52 g, 2,0 mmol) em DMF (5 ml). Então, a mistura de reação foi submetida a agitação sob 0oC durante 30 min. e iodeto de metila (0,18 g, 1,29 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi então submetida a agitação durante 2 h antes de ser adicionada água. Depois de extração da mistura de reação com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura em seqüência. Então, a camada orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar um produto bruto (0,49 g, 90% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS: 274,0 (M+H)+. [D]7-cloro-1-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona

[00273] Uma mistura de 6-bromo-7-cloro-1-metil-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,1 g, 0,36 mmol), bis(pina colato)diboro (0,13 g, 0,55 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfina) ferrocenodicloro-paládio (II) (14,7 mg, 0,018 mmol), e acetato de potássio (0,11 g, 1,08 mmol) em dioxana (3 ml) foi aquecida em um micro-ondas sob 100oC durante 3 h. A mistura foi então diluída com EtOAc, lavada com água, submetida a secagem sobre Na2SO4 anídrico, e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (gel de sílica, 30% acetato de etila em hexano) para proporcionar o produto do título (82 mg, 70% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS: 322,1 (M+H)+. Intermediário B-1 (rac)-N-(4-Bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)- propionamida

[00274] A uma solução de (rac)-4-bromo-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-ylamina (intermediário A-2 [D]) (3,7 g, 16,3 mmol) e Et3N (3,3 g, 32,6 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionado cloreto de propionila (2,25 g, 24,4 mmol) sob 0oC. A mistura de reação resultante foi submetida a agitação durante 3 h antes de ser aquecida para a temperatura ambiente e vazada em água (50 ml) e extraída com DCM (2 x 50ml). As camadas orgânicas combinadas foram então submetidas a secagem sobre Na2SO4 anídrico, filtradas, e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de gel de sílica e proporcionou o composto do título (4,29 g, 93 % de rendimento) na forma de um sólido branco. MS: 283,0 (M+H+). Intermediário B-2a e B-2b (+)-N-((R ou S)-4-Bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il)-propionamida e (-)-N-((S ou R)-4-Bromo-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida

[00275] A mistura racêmica de (rac)-N-(4-bromo-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermediário B- 1) foi submetida a separação de SFC (coluna: IC 250 mm x 50 mm, 5 μm; fase móvel: A) CO2 supercrítico, B) IPA (0,05% NH3 aq.), A:B = 60:40, sob 140 ml/min.) e proporcionou os dois compostos enantioméricos do título, (+)-N-((R ou S)-4- bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida, intermediário B-2a, [α]D (20 deg) = + 93,33o, (0,33% em MeOH) (1,02 g) e (-)-N-((S ou R)-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)-propionamida, intermediário B-2b, [α]D (20 deg) =- 87,27o, (0,33% em MeOH) (1,07 g), respectivamente. MS: 283,0 (M+H+). Intermediário B-3a e B-3b (-)-(S)-4-Bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-amina e (+)-(R)-4-Bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-amina

[00276] Os compostos dos títulos foram preparados por meio de separação quiral de (rac)-4-bromo-5,6,7,8- tetrahidro isoquinolin-8-amina (intermediário A-2 [D]) em uma coluna Chiralpak AD (40% 2-propanol em n-heptano) para proporcionar depois de precipitação a partir de CH2Cl2 com n-pentano 37% de (-)-(S)-4-bromo-5,6,7,8 -tetrahidro isoquinolin-8-amina (intermediário B-3a) na forma de cristais de cor castanho claro; MS: 227,0 (M+H+, 1Br), [α]D (20 deg) =- 8,72, (c = 0,41 em MeOH).e 36% de (+)-(R)-4- bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-amina (intermediário B-3b) na forma de cristais de cor castanho claro. MS: 227,0 (M+H+, 1Br), [α] D (20 deg) = + 7,998, (c = 1,0 em MeOH). Cristalização de (-)-(S)-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro isoquinolin-8-amina (intermediário B-3a) a partir de n- pentano proporcionou cristais simples; análise cristalográfica por raio-X permitiu atribuir a configuração absoluta (S). Intermediário B-4 (4-Bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida de ácido (rac)-etano sulfônico

[00277] A uma solução de (rac)-4-bromo-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-ilamino (intermediário A-2 [D]) (227 mg, 1 mmol) e Et3N (152 mg, 1,5 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado cloreto de etanossulfonila (193 mg, 1,5 mmol) sob 0°C. A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 h antes de ser concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água e a camada orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anídrico, filtrada, e concentrada in vacuo para proporcionar um produto bruto (302 mg, 95% de rendimento). MS: 319,0 (M+H)+. Intermediário B-5 (tudo rac)-N-(4-Bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)-propionamida

[A] Éster metílico de ácido (rac)-4-Bromo-7-metil-8-oxo— 5,6,7,8-tetrahidro—isoquinoline-7-carboxílico

[00278] A uma solução submetida a agitação de (rac)- metil 4-bromo-8-oxo-5,6,7,8 -tetrahidro isoquinolina-7- carboxilato (3,5 g, 12,3 mmol) (intermediário A-2 [B]) em DMF (10 ml) e THF (50 ml) foi adicionado 60% NaH (750 mg, 18,5 mmol) em porções sob 0°C. A mistura de reação foi submetida a agitação sob 0°C durante 15 min. antes de iodeto de metila (1,6 ml, 24,6 mmol) ser adicionado e deixou-se a mistura de reação resultante aquecer para a temperatura ambiente e foi submetida a agitação durante a noite. A mistura de reação foi então diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados para secagem. O resíduo foi purificado por meio de eluição de cromatografia instantânea de gel de sílica com um gradiente de 0 até 30% de EtOAc-heptano para proporcionar o composto do título (3,3 g, 90% de rendimento) na forma de um sólido de cor amarelo claro. MS: 297,9 & 299,9 (M+H)+. [B] (rac)-4-Bromo-7-metil-6,7-dihidro-5H-isoquinolin-8-ona

[00279] É ster metílico de ácido (rac)-4-bromo-7-metil-8- oxo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolina-7-carboxílico (3,3 g, 11,0 mmol) foi dissolvido em HCl aquoso 6 N (28,0 ml, 168 mmol) e aquecido sob refluxo durante 2,5 h. A solução ácida foi concentrada in vacuo, re-suspensa em água (ca. 25 ml), refrigerada em um banho de água gelada, e basificada com solução de KOH 6 N aquoso. A solução aquosa foi então lavada com Et2O (2 x) e DCM (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4 anídrico, filtradas e concentradas in vacuo para proporcionar o composto do título (2,38 g, 90% de rendimento) na forma de um sólido de cor castanha. MS: 240,1 & 242,1 (M+H)+. [C](tudo rac) -4-Bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-ilamina

[00280] Uma mistura de (rac)-4-bromo-7-metil-6,7- dihidro-5 H-isoquinolin-8-ona (2,2 g, 9,2 mmol), NaBH3CN (864 mg, 13,8 mmol) e CH3COONH4 (7,1 g, 92 mmol) em isopropanol (20 ml) foi submetida a refluxo durante 3 h. Depois disso, a solução foi refrigerada para a temperatura ambiente; ela foi então concentrada in vacuo para proporcionar um óleo de cor amarela, que foi extraído com EtOAc (2 x 100 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre Na2SO4 anídrico, filtrados e concentrados in vacuo para proporcionarem o composto do título (1,77 g, 80% de rendimento) na forma de um sólido de cor castanha. MS: 241,1 & 243,1 (M+H)+. [D](tudo rac) -N- (4-Bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)-propionamida

[00281] A uma solução submetida a agitação de (tudo rac)-4-bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- ilamina (1,7 g, 7,1 mmol) e Et3N (1,0 ml) em DCM (20 ml) foi adicionado cloreto de propionila (0,74 ml, 8,52 mmol) sob 0 oC e a mistura foi submetida a agitação durante 1 h. A mesma foi então extraída com EtOAc (2 x 100 ml) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre Na2SO4 anídrico, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi então purificado por meio de eluição de cromatografia instantânea de gel de sílica com um gradiente de 0 até 30% de EtOAc-heptano para proporcionar o composto do título (1,2 g, 57% de rendimento) na forma de um sólido de cor amarelo claro. MS: 297,1 & 299,1 (M+H)+. Intermediário B-6a (-)-N-((7R,8S ou 7S,8R)-4-Bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)-propionamida

Intermediário B-6b (-)-N-((7S,8S ou 7R,8R)-4-Bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)-propionamida

Intermediário B-6c (+)-N-((7S,8R ou 7R,8S)-4-Bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)-propionamida

Intermediário B-6d (+)-N-((7R,8R ou 7S,8S)-4-Bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)-propionamida

[00282] Os intermediários do título foram preparados por meio de separação quiral de (tudo rac)-N-(4-bromo-7-metil- 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermediário B-5, 1,2 g) em uma coluna Chiralpak AD (40% etanol em n-hexano) para proporcionar (-)-N-((7R,8S ou 7S,8R)-4-bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il)-propionamida (intermediário B-6a) na forma de um óleo de cor amarelo claro, MS: 297,1 & 299,1 (M+H+) e (-)-N- ((7S,8S ou 7R,8R)-4-bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)-propionamida (intermediário B-6b) na forma de um sólido incolor, MS: 297,1 & 299,1 (M+H+) e (+)- N-((7S,8R ou 7R,8S)-4-bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)-propionamida (intermediário B-6c) na forma de um óleo de cor amarelo claro, MS: 297,1 & 299,1 (M+H+) e (+)-N-((7R,8R ou 7S,8S)-4-bromo-7-metil-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermediário B- 6d) na forma de um sólido incolor, MS: 297,1 & 299,1 (M+H)+. Intermediário B-7 (tudo rac)-N-(4-Bromo-7-fluoro-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)-propionamida

[A][4-Bromo-6,7-dihidro — 5H-isoquinolin- (8E) -ilideno] - butil-amina

[00283] Uma solução de 4-bromo-6,7-dihidro-5H- isoquinolin-8-ona (2,2 g, 9,7 mmol) (intermediário A-2 [C]), butilamina (1,02 g, 13,8 mmol) e PPTS (200 mg, 1,05mmol) em etanol (90 ml) foi submetida a refluxo durante 3 h antes de ser refrigerada para a temperatura ambiente e concentrada in vacuo para proporcionar um óleo de cor amarela, que foi extraído com EtOAc (2 x 100 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre Na2SO4 anídrico, filtrados e concentrados in vacuo para proporcionarem o composto do título (2,45 g, 90% de rendimento) na forma de um sólido de cor castanha, MS: 281,1 & 283,1 (M+H)+. [B][4-Bromo-7-fluoro-6,7-dihidro-5H-isoquinolin-(8Z)- ilideno]-butil-amina

[00284] Uma solução de mistura de NFSi (N- fluorodibenzeno sulfonimida) (3,2 g, 10,2 mmol), K2CO3 (3,6 g, 25,6 mmol) e peneiras moleculares (10,0 g) em CH3CN (100 ml) e DMF (20 ml) foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 30 min. antes de ser adicionado [4-bromo- 6,7-dihidro-5H-isoquinolin-(8E)-ilideno]-butil-amina (1,8 g, 6,4 mmol). A mistura resultante foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 12 h antes de ser adicionado Et3N sob 0oC e continuou-se com a agitação durante 10 min. A mistura foi filtrado e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre Na2SO4 anídrico, filtrados e concentrados in vacuo para proporcionarem o composto do título (1,8 g, 93% de rendimento) na forma de um sólido de cor castanha. MS: 299,1 & 301,1 (M+H)+. [C] (rac)-4-Bromo-7-fluoro-6,7-dihidro-5H-isoquinolin-8-ona

[00285] Uma solução de [4-bromo-7-fluoro-6,7-dihidro-5H- isoquinolin-(8Z)-ilideno]-butil-amina (1,8 g, 6,02mmol), 37% HCl (1,5 ml) em CH3CN (10 ml) foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 30 min., então a mesma foi concentrada in vacuo para proporcionar um óleo de cor amarela, que foi extraído com EtOAc (2 x 80 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre Na2SO4 anídrico, filtrados e concentrados in vacuo para proporcionarem o composto do título (1,41 g, 96% de rendimento) na forma de um sólido de cor castanha. MS: 244,1 & 246,1 (M+H)+. [D](tudo rac) -4-Bromo-7-fluoro-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-ilamina

[00286] Uma solução de mistura de (rac)-4-bromo-7- fluoro-6,7-dihidro-5H-isoquinolin-8-ona (890 mg, 3,6 mmol), NaBH3CN (226 mg, 3,6 mmol) e CH3COONH4 (2,8 g, 36 mmol) em isopropanol (20 ml) foi submetida a refluxo durante 3 h. Ela foi então refrigerada para a temperatura ambiente e concentrada in vacuo para proporcionar um óleo de cor amarela, que foi extraído com EtOAc (2 x 100 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre Na2SO4 anídrico, filtrados e concentrados in vacuo para proporcionarem o composto do título (705 mg, 80% de rendimento) na forma de um sólido de cor castanha. MS: 245,1 & 247,1 (M+H)+. [E](tudo rac) -N- (4-Bromo-7-fluoro-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)-propionamida

[00287] A uma solução submetida a agitação de (total rac)-4-bromo-7-fluoro-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- ilamina (670 mg, 2,73 mmol) e Et3N (1,0 ml) em DCM (20 ml) foi adicionado cloreto de propionila (0,26 ml, 3,01 mmol) sob 0oC e a mistura foi submetida a agitação durante 1 h. ela foi então extraída com EtOAc (2 x 100 ml) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre Na2SO4 anídrico, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de eluição de cromatografia instantânea de gel de sílica com um gradiente de 0 até 50% de EtOAc-heptano para proporcionar o composto do título (600 mg, 73 % de rendimento) na forma de um sólido de cor amarelo claro. MS: 301,1 & 303,1 (M+H)+. Exemplo 1 (rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)propionamida

[00288] A uma solução de cor castanha submetida a agitação de (rac)-6-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (intermediário A-2) (92,2 mg, 0,30 mmol) e ácido propiônico (24,4 mg, 0,33 mmol) em CH2CI2 (1,5 ml) sob 0°C sob argônio foi adicionado EDCI (63,3 mg, 0,33 mmol). Continuou-se com a agitação durante a noite e deixou-se a mistura de reação ser aquecida para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa de 10% KH2PO4 seguida por extração com AcOEt (3 x). As fases orgânicas foram lavados uma vez com KH2PO4 aquoso a 10%, NaHCO3 aquoso saturado e com solução aq. sat.de NaCl; as fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas para proporcionarem o composto do título (111 mg, quantitativo) na forma de uma espuma de cor amarelo claro. MS: 364,2 (M+H+). Exemplo 2 e Exemplo 3 (-)-(R ou S)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il)propionamida e (+)-(S ou R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il)propionamida

[00289] Os compostos dos títulos foram preparados por meio de separação quiral de (rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)propionamida (exemplo 1) em uma coluna Chiralpak AD (40% 2-propanol em n-heptano) para proporcionar depois de precipitação a partir de CH2Cl2 com n- pentano 28% de (-)-(R ou S)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il)propionamida (exemplo 2) na forma de um pó incolor, MS: 364,2 (M+H+) e 26% de (+)-(S ou R)-N-(4-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)propionamida (exemplo 3) na forma de um pó incolor. MS: 364,2 (M+H+). Exemplo 3-1 (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)propionamida

[00290] Em analogia aos procedimentos descritos para a preparação do intermediário A-2 [E] e para a preparação do intermediário B-1, a reação de Suzuki de (+)-(R)-4-bromo- 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-amina (intermediário B-3b) com 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermediário A-1) proporcionou (R)-6-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin- 4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona e depois de reação subsequente com cloreto de propionila o composto do título na forma de um sólido incolor. MS: 364,2 (M+H+). Exemplo 4 (rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)etanossulfo-namida

[00291] Uma solução de cor castanha refrigerada (0°C) de (rac)-6-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1- metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (intermediário A-2) (61,5 mg, 200 μmol) em CH2CI2 (3,0 ml) foi tratada com cloreto de etanossulfonila (65,6 mg, 48,3 μl, 500 μmol) e EtaN (40,5 mg, 55,8 μl, 400 μmol). Depois de 1/2 h a mistura foi concentrada in vacuo e purificada por meio de cromatografia instantânea (20 g SiO2, cartucho Telos, CH2Cl2/MeOH (1 até 5%)) para proporcionar 100 mg do composto do título em conjunto com Et3NxHCl na forma de impureza. Extração com H2O/EtOAc (3 x), e precipitação CH2Cl2/n-pentano proporcionou o composto do título puro (46 mg, 58%) na forma de um pó de cor amarela. MS: 400,2 (M+H+). Exemplo 5 e Exemplo 6 (-)-(R ou S)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il)etanossulfonamida e (+)-(S ou R)-N-(4-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)etanossulfonamida

[00292] Os compostos dos títulos foram preparados por meio de separação quiral de (rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)etanossulfonamida (exemplo 4) em uma Chiralpak AD (40% 2-propanol em n-heptano) para proporcionar depois de precipitação a partir de CH2Cl2 com n- pentano 26% de (-)-(R ou S)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8 -tetrahidro isoquinolin- 8-il)etanossulfonamida (exemplo 5) na forma de um pó incolor, MS: 400,2 (M+H+) e 25% de (+)-(S ou R)-N-(4-(1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-il)etanossulfonamida (exemplo 6) na forma de um pó incolor. MS: 400,2 (M+H+). Exemplo 7 (rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida

[00293] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do intermediário A-2 [E], fez-se reagir (rac)-N- (4-bromo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7- il)propionamida (intermediário A-3) com 1-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin- 2(1H)-ona (intermediário A-1) para proporcionar o composto do título na forma de um pó incolor em 87% de rendimento. MS: 350,2 (M+H+). Exemplo 8 e Exemplo 9 (-)-(R ou S)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c] piridin-7- il)propionamida e (+)-(S ou R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida

[00294] Os compostos dos títulos foram preparados por meio de separação quiral de (rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (exemplo 7) em uma Chiralpak AD (30% 2-propanol em n-heptano) para proporcionar depois de precipitação a partir de CH2Cl2 com n- pentano 32% de (-)-(R ou S)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (exemplo 8) na forma de um pó incolor, MS: 350,2 (M+H+) e 30% de (+)-(S ou R)-N- (4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-6,7- dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (exemplo 9) na forma de um pó incolor. MS: 350,2 (M+H+). Exemplo 10 (rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7- il)etanossulfonamida

[00295] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 4, (rac)-6-(7-amino-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin- 2(1H)-ona (intermediário A-4) e cloreto de etanossulfonila proporcionou o composto do título na forma de um pó incolor com 39% de rendimento. MS: 386,2 (M+H+). Exemplo 11 Éster terc-butílico de ácido {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-3,4-dihidro-2H-[1,7]naftiridin-1- il]-etil}-carbâmico

[00296] A uma solução de 1-metil-6-(1,2,3,4-tetrahidro- 1,7-naftiridin-5-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (intermediário A-5, 0,1 g, 0,341 mmol) em DCE (3 ml)/THF (1,5 ml) foram adicionados terc-butil 2-oxoetilcarbamato (0,081 g, 0,511 mmol), ácido acético (0,02 g, 0,341 mmol) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente for10 min. Então, triacetoxiboroidreto de sódio (0,144 g, 0,682 mmol) foi adicionado e continuou-se com a agitação sob temperatura ambiente durante a noite. Então, a mistura foi diluída com DCM, vazada em NaHCO3 aquoso e extraída com DCM (2 x 25 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados para secagem. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase inversa em uma coluna Gemini-NX, eluição com um gradiente de 20 até 98% de MeOH-H2O(0,05% TEA) para proporcionar o composto do título (0,036 g, 24 %) na forma de uma espuma branca. MS: 437,2 (M+H+). Exemplo 12 Cloridrato de 6-[1-(2-amino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro- [1,7]naftiridin-5-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona

[00297] A uma solução de éster terc-butílico de ácido {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3,4- dihidro-2H-[1,7]naftiridin-1-il]-etil}-carbâmico (exemplo 11, 0,06 g, 0,137 mmol) em MeOH (1 ml) foi adicionado 4M HCl em dioxano (0,137 ml, 0,550 mmol) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante a noite. Então, a mistura de reação foi evaporada para secagem e o resíduo sólido foi triturado em éter dietílico, filtrado e ainda submetido a secagem no alto vácuo para proporcionar o composto do título (0,040 g, 70 %) na forma de um sólido de cor laranja. MS: 337,3 (M+H+). Exemplo 13 N-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- 3,4-dihidro-2H-[1,7]naftiridin-1-il]-etil}-propionamida

[00298] A uma solução de cloridrato de 6-[1-(2-amino- etil)-1,2,3,4-tetrahidro-[1,7]naftiridin-5-il]-1-metil-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona (exemplo 12, 0,037 g, 0,099 mmol) em DMF seco (1,5 ml) foram adicionados TBTU ((O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio tetrafluoroborato) 0,038 g, 0,119 mmol), base de Hünig (0,032 g, 0,248 mmol) e ácido propiônico (0,015 g, 0,198 mmol) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante a noite. Então, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, vazada em solução sat. de NaHCO3 (5 ml) e extraída com EtOAc (2 x 10 ml). Os orgânicos combinados foram submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados para secagem. O resíduo foi purificado por meio de eluição de cromatografia instantânea de gel de sílica com um gradiente de 0 até 10% de MeOH(1% NH4OH)-DCM para proporcionar o composto do título (0,023 g, 59%) na forma de um sólido de cor amarela. MS: 393,2 (M+H+). Exemplo 14 N-(2-(5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- 3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etil)etano sulfonamida

[00299] A uma solução de cloridrato de 6-[1-(2-amino- etil)-1,2,3,4-tetrahidro-[1,7]naftiridin-5-il]-1-metil-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona (exemplo 12, 0,03 g, 0,081 mmol) em DCM (1 ml) foram adicionados trietilamina (0,020 g, 0,201 mmol) e cloreto de etanossulfonila (0,011 g, 0,089 mmol) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura foi diluída com DCM, vazada em H2O (5 ml) e extraída com DCM (2 x 10 ml). Os orgânicos combinados foram submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados para secagem. O resíduo foi purificado por meio de eluição de cromatografia instantânea de gel de sílica com um gradiente de 0 até 5% de MeOH-DCM para proporcionar o composto do título (0,01 g, 29 %) na forma de um óleo de cor amarela. MS: 429,2 (M+H+). Exemplo 15 (2R,S)-2-hidroxi-N-[(4R,S)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il]propanamida

[00300] A uma solução de cor amarela submetida a (rac)-6-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (intermediário A-2) (80,0 mg, 0,26 mmol), monoidrato de 1- hidroxilbenzotriazol (39,5 mg, 0,29 mmol) e ácido láctico DL (0, 027 ml, 0,36 mmol) em CH2CI2 (2,6 ml) sob 0°C sob argônio foi adicionado EDCI (59,9 mg, 0,31 mmol). Continuou-se com a agitação durante a noite e deixou-se a mistura de reação aquecer para a temperatura ambiente. Outra vez, monoidrato de 1-hidroxilbenzotriazol (39,5 mg, 0,29 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,046 ml, 0,26 mmol), ácido láctico DL (0, 023 ml, 0,31 mmol) e sob 0°C foi adicionado EDCI (49,9 mg, 0,26 mmol). Continuou-se com a agitação durante 1/2 h sob 0°C e 2,5 h sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi então vazada em solução aq. de KH2PO4 a 10% seguido por extração com AcOEt (3 x). As fases orgânicas foram lavados uma vez com a KH2PO4 aq. 10%, NaHCO3 aq. sat. e com solução aq. sat. de NaCl; as fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas para secagem. O resíduo foi purificado por meio de eluição de cromatografia instantânea de gel de sílica com um gradiente de 5 até 10% e 2- propanol- CH2Cl2 para proporcionar o composto do título (0,042 mg, 43 %) na forma de um pó incolor. MS: 380,2 (M+H+). Exemplo 16 (2R)-2-hidroxi-N-((4R,S)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il)propanamida

[00301] A uma solução de cor amarela submetida a agitação de (rac)-6-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (intermediário A-2) (100,0 mg, 0,33 mmol), monoidrato de 1- hidroxilbenzotriazol (49,3 mg, 0,36 mmol), ácido (R)-2- hidroxipropanóico (0,035 mg, 0,39 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,068 ml, 0,39 mmol) em CH2Cl2 (2,6 ml) sob 0°C sob argônio foi adicionado EDCI (74,8 mg, 0,39 mmol). Continuou-se com a agitação durante a noite e deixou-se que a mistura de reação fosse aquecida para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa a 10% de KH2PO4 seguida por extração com AcOEt (3 x). As fases orgânicas foram lavados uma vez com KH2PO4 aquoso a 10%, NaHCO3 aq. sat. e com solução aq. sat. de NaCl; as fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas, evaporados e precipitadas a partir de CH2Cl2/Et2O para proporcionarem o composto do título (0,093 mg, 75 %) na forma de um pó de cor amarelo claro der. MS: 380,2 (M+H+). Exemplo 17 (2S)-2-hidroxi-N-((4R,S)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il)propanamida

[00302] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 16, (rac)-6-(8-amino-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin- 2(1H)-ona (intermediário A-2) e ácido (S)-2- hidroxipropanóico proporcionou o composto do título na forma de um pó de cor amarelo claro com 78% de rendimento. MS: 380,2 (M+H+). Exemplo 18 e Exemplo 19 (+)-(2R)-2-hidroxi-N-((4R ou 4S)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il)propanamida e (-)-(2R)-2-hidroxi-N-((4S ou 4R)-4-(1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-il)propanamida

[00303] Os compostos dos títulos foram preparados por meio de separação quiral de (2R)-2-hidroxi-N-((4R,S)-4-(1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-il)propanamida (exemplo 16) em uma coluna Lux 5u Amylose-2 (40% etanol em n-heptano) para proporcionar depois de precipitação a partir de CH2Cl2 com n- pentano 41% de (+)-(2R)-2-hidroxi-N-((4R ou 4S)-4-(1-metil- 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)propanamida (exemplo 18) na forma de um pó incolor, MS: 380,2 (M+H+) e 41% de (-)-(2R)-2-hidroxi-N- ((4S ou 4R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)propanamida (exemplo 19) na forma de um pó de cor amarelo claro. MS: 380,2 (M+H+). Exemplo 20 e Exemplo 21 (-)-(2S)-2-hidroxi-N-((4S ou 4R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il)propanamida e (+)-(2S)-2-hidroxi-N-((4R ou 4S)-4-(1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-il)propanamida

[00304] Os compostos dos títulos foram preparados por meio de separação quiral de (2S)-2-hidroxi-N-((4R,S)-4-(1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-il)propanamida (exemplo 17) em uma coluna Reprosil Chiral NR (40% etanol em n-heptano) para proporcionar depois de precipitação a partir de CH2Cl2 com n- pentano 39% de (-)-(2S)-2-hidroxi-N-((4S ou 4R)-4-(1-metil- 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)propanamida (exemplo 20) na forma de um pó incolor, MS: 380,2 (M+H+) e 41% de (+)-(2S)-2-hidroxi-N- ((4R ou 4S)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)propanamida (exemplo 21) na forma de um pó incolor. MS: 380,2 (M+H+). Exemplo 22 (rac)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c] piridin-7- il)propionamida

[00305] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do intermediário A-2 [E], fez-se reagir (rac)-N- (4-bromo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7- il)propionamida (intermediário A-3) com 7-fluoro-1-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona (intermediário A-9) para proporcionar o composto do título na forma de um sólido de cor castanho claro com 72% de rendimento. MS: 368,2 (M+H+). Exemplo 23 e Exemplo 24 (-)-(S ou R)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c] piridin-7-il)propionamida e (+)-(R ou S)-N-(4-(7-fluoro-1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-6,7-dihidro- 5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida

[00306] Os compostos dos títulos foram preparados por meio de separação quiral de (rac)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (exemplo 22) em uma coluna Chiralpak AD (40% de etanol em n-heptano) para proporcionar depois de precipitação a partir de CH2Cl2 com n- pentano 43% de (-)-(S ou R)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (exemplo 23) na forma de um sólido incolor, MS: 368,2 (M+H+) e 41% de (+)- (R ou S)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7- il)propionamida (exemplo 24) na forma de um sólido incolor. MS: 368,2 (M+H+). Exemplo 25 (rac)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7- il)etanossulfonamida

[00307] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do intermediário A-2 [E], fez-se reagir (rac)-N- (4-bromo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7- il)etanossulfonamida (intermediário A-6) com 7-fluoro-1- metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermediário A-9). O acoplamento de Suzuki teve de ser repetido três vezes para proporcionar o composto do título na forma de um sólido incolor com 70% de rendimento. MS: 404,1 (M+H+). Exemplo 26 e Exemplo 27 (-)-(S ou R)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)etanossulfonamida e (+)-(R ou S)- N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7- il)etanossulfonamida

[00308] Os compostos dos títulos foram preparados por meio de separação quiral de (rac)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)etanossulfonamida (exemplo 25) em uma coluna Chiralpak AD (40% 2-propanol em n-heptano) para proporcionar depois de precipitação a partir de CH2Cl2 com n- pentano 38% de (-)-(S ou R)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)etanossulfonamida (exemplo 26) na forma de um sólido incolor, MS: 404,1 (M+H+) e 38% de (+)- (R ou S)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7- il)etanossulfonamida (exemplo 27) na forma de um sólido incolor. MS: 404,1 (M+H+). Exemplo 28 (rac)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro isoquinolin-8-il]- Propionamida

[00309] Uma mistura de 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (intermediário A-9, 168 mg, 0,55 mmol) e (rac)-N-(4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)- propionamida (intermediário B-1) (142 mg, 0,5 mmol) em DMF (3 ml) foi purgada com argônio durante 1 min. antes de serem adicionados cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (38 mg, 0,054 mmol) e 1 N aq. Na2CO3 (2,5 ml). A mistura de reação resultante foi purgada com argônio durante 2 min., e aquecida para 100°C durante 45 min. em um micro-ondas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (5 ml) antes de ser vazada em uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 5 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, submetidas a secagem sobre anídrico Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de preparação para proporcionar o composto do título (120 mg, 63% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS: 382,3 (M+H)+ Exemplo 29 e Exemplo 30 (-)-(S ou R)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il]-propionamida e (+)-(R ou S)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida

[00310] Os compostos dos títulos foram preparados por meio de separação quiral de (rac)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida (exemplo 28) para proporcionar (-)-(S ou R)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida (exemplo 29) na forma de um sólido branco, MS: 382,3 (M+H)+ e (+)-(R ou S)-N-[4-(7- fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida (exemplo 30) na forma de um sólido branco. MS: 382,3 (M+H)+. Exemplo 31 e Exemplo 32 (-)-(S ou R)- [4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il]-amida de ácido etanossulfônico e (+)-(R ou S)- [4-(7- fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida de ácido Etanossulfônico

[00311] Uma mistura de 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (intermediário A-9) (168 mg, 0,55 mmol) e ácido (rac)-etanossulfônico (4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il)-amida (intermediário B-4) (160 mg, 0,5 mmol) em DMF (3 ml) foi purgada com argônio durante 1 min. antes de serem adicionados cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (38 mg, 0,054 mmol) e 1 N aq. Na2CO3 (2,5 ml). A mistura de reação resultante foi purgada com argônio durante 2 min. e então aquecida para sob 100°C durante 45 min. em um micro-ondas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (5 ml) antes de ser vazada em uma solução saturada. aq. de NaHCO3 (10 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 5 ml) e os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura (20 ml), submetidos a secagem sobre anídrico Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi então purificado por meio de HPLC de preparação para dar uma mistura racêmica do composto do título (150 mg, 68% de rendimento). Esta mistura racêmica foi então separada por meio de HPLC quiral para proporcionar (-)-(S ou R)- ácido etanossulfônico [4- (7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida (exemplo 31), MS: 418,3 (M+H+) e (+)-(R ou S)- ácido etanossulfônico [4- (7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida (exemplo 32). MS: 418,3 (M+H)+. Exemplo 33 (rac)-N-[4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]- propionamida

[00312] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 28, 8-cloro-1-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (intermediário A-8) e (rac)-N-(4-bromo- 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermediário B-1) foram usados para proporcionar o composto do título na forma de um sólido branco em 63% de rendimento. MS: 398,3 (M+H)+. Exemplo 34 (rac)- [4-(7-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida de ácido etanossulfônico

[00313] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 28, 7-cloro-1-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (intermediário A-10) e (rac)- (4-bromo- 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida de ácido etanossulfônico (intermediário B-4) foram usados para proporcionarem o composto do título na forma de um sólido branco em 40% de rendimento. MS: 434,2 (M+H)+. Exemplo 35 N-[(R ou S)-4-(7-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]- propionamida

[00314] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 28, 7-cloro-1-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (intermediário A-10) e (+)-N-((R ou S)-4- bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermediário B-2a) foram usados para proporcionarem o composto do título na forma de um sólido branco com 30% de rendimento. MS: 398,1 (M+H)+. Exemplo 36 (rac)- [4-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida de ácido rtanossulfônico

[00315] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 28, 8-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (intermediário A-7) e (rac)- (4-bromo- 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida de ácido etanossulfônico (intermediário B-4) foram usados para proporcionarem o composto do título (10,3 mg, 25%) na forma de um sólido branco. MS: 418,2 (M+H)+. Exemplo 37 (rac)- [4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida de ácido etanossulfônico

[00316] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 28, 8-cloro-1-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (intermediário A-8) e (rac)-(4-bromo- 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida de ácido etanossulfônico (intermediário B-4) foram usados para proporcionarem o composto do título (47,2 mg, 35%) na forma de um sólido branco. MS: 434,2 (M+H)+. Exemplo 38 e Exemplo 39 (+)-[(R ou S)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida de ácido etanossulfônico e (-)-[(S ou R)-4-(8-cloro-1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida de ácido etanossulfônico

[00317] Os compostos dos títulos foram preparados por meio de separação quiral de (rac)-[4-(8-cloro-1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-amida de ácido etanossulfônico (exemplo 37) em uma coluna Chiralpak AD (40% 2-propanol em n- heptano) para proporcionar (+)- [(R ou S)-4-(8-cloro-1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida de ácido etanossulfônico (exemplo 38) na forma de um pó incolor, MS: 434,1 (M+H+) e (-)- [(S ou R)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida de ácido etanossulfônico (exemplo 39) na forma de um pó incolor. MS: 434,1 (M+H)+. Exemplo 40 e Exemplo 41 (-)-N-[(S ou R)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il]-propionamida e (+)-N-[(R ou S)-4-(8-cloro-1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida

[00318] Os compostos dos títulos foram preparados por meio de separação quiral de (rac)-N-[4-(8-cloro-1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida (exemplo 33) em uma coluna Chiralpak AD (40% 2-propanol em n-heptano) para proporcionar (-)-N-[(S ou R)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida (exemplo 40) na forma de um pó incolor, MS: 398,1 (M+H+) e (+)-N-[(R ou S)-4-(8-cloro- 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida (exemplo 41) na forma de um pó incolor. MS: 398,1 (M+H)+. Exemplo 42 (+)-N-[(7S,8R ou 7R,8S)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il]-propionamida

[00319] Uma mistura de (+)-N-((7S,8R ou 7R,8S)-4-bromo- 7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (50 mg, 0,168 mmol) (intermediário B-6c) e 1-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]- dioxaborolan-2-il)-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona (53 mg, 0,185 mmol) (intermediário A-1) em DMF (1,5 ml) foi purgada com argônio durante 1 min. antes de serem adicionados bis(trifenilfosfina)paládio (II)cloreto (12 mg, 0,017 mmol) e solução 2 N aq. Na2CO3 (0,168 ml, 0,336 mmol). A mistura de reação resultante foi purgada com argônio durante 2 min. e então aquecida para 100°C durante 30 min. em um microondas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (5 ml), filtrada através de Dicalite e lavada com EtOAc (2 x 20 ml). O filtrado resultante foi lavado com salmoura, submetido a secagem sobre Na2SO4 anídrico, filtrado e evaporado para secagem. O produto bruto foi então purificados por meio de-HPLC de preparação para proporcionar o composto do título (15 mg, 23,8 %) na forma de uma espuma branca. MS: 378,1 (M+H)+. Exemplo 43 (-)-N-[(7S,8S ou 7R,8R)-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida

[00320] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 42, (-)-N-((7S,8S ou 7R,8R)-4-bromo- 7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermediário B-6b) e 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (intermediário A-9) proporcionaram o composto do título na forma de uma espuma branca com 25% de rendimento. MS: 396,1 (M+H)+. Exemplo 44 (-)-N-[(7R,8S ou 7S,8R)-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida

[00321] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 42, (-)-N-((7R,8S ou 7S,8R)-4-bromo- 7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermediário B-6a) e 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (intermediário A-9) proporcionaram o composto do título na forma de uma espuma branca com 30% de rendimento. MS: 396,1 (M+H)+. Exemplo 45 (+)-N-[(7S,8R ou 7R,8S)-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida

[00322] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 42, (+)-N-((7S,8R ou 7R,8S)-4-bromo- 7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermediário B-6c) e 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (intermediário A-9) deram o composto do título na forma de uma espuma branca com 28% de rendimento. MS: 396,1 (M+H)+. Exemplo 46 (-)-N-[(7S,8S ou 7R,8R)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il]-propionamida

[00323] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 42, (-)-N-((7S,8S ou 7R,8R)-4-bromo- 7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermediário B-6b) e 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermediário A-1) deram o composto do título na forma de uma espuma branca com 24% de rendimento. MS: 378,1 (M+H)+. Exemplo 47 (-)-N-[(7R,8S ou 7S,8R)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il]-propionamida

[00324] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 42, (-)-N-((7R,8S ou 7S,8R)-4-bromo- 7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermediário B-6a) e 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermediário A-1) deram o composto do título na forma de uma espuma branca com 24% de rendimento. MS: 378,1 (M+H)+. Exemplo 48 (+)-N-[(7R,8R ou 7S,8S)-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida

[00325] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 42, (+)-N-((7R,8R ou 7S,8S)-4-bromo- 7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermediário B-6d) e 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (intermediário A-9) deram o composto do título na forma de uma espuma branca com 28% de rendimento. MS: 396,1 (M+H)+. Exemplo 49 (+)-N-[(7R,8R ou 7S,8S)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il]-propionamida

[00326] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 42, (+)-N-((7R,8R ou 7S,8S)-4-bromo- 7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermediário B-6d) e 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermediário A-1) deram o composto do título na forma de uma espuma branca com 24% de rendimento. MS: 378,1 (M+H)+. Exemplo 50- 53 (tudo rac)-N-[7-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]- propionamida

[00327] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 42, (tudo rac)-N-(4-bromo-7-fluoro- 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermediário B-7) e 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermediário A-1) deram o composto do título na forma de uma espuma de cor amarelo claro com 40% de rendimento. MS: 382,1 (M+H)+. Exemplo 50 (-)-N-[(7R,8R ou 7S,8S)-7-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il]-propionamida

Exemplo 51 (-)-N-[(7S,8R ou 7R,8S)-7-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il]-propionamida

Exemplo 52 (+)-N-[(7S,8S ou 7R,8R)-7-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il]-propionamida

Exemplo 53 (+)-N-[(7R,8S ou 7S,8R)-7-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il]-propionamida

[00328] Os compostos dos títulos foram preparados por meio de separação quiral de (tudo rac)-N-[7-fluoro-4-(1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida (60 mg) em uma coluna Chiralpak IA (50% etanol em n-hexano) para proporcionar (-)-N-[(7R,8R ou 7S,8S)-7-fluoro-4-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida (exemplo 50) na forma de um óleo de cor amarelo claro, MS: 382,1 (M+H)+ e (-)-N-[(7S,8R ou 7R,8S)-7-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]- propionamida (exemplo 51) na forma de um sólido incolor, MS: 382,1 (M+H)+ e (+)-N-[(7S,8S ou 7R,8R)-7-fluoro-4-(1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida (exemplo 52) na forma de um óleo de cor amarelo claro, MS: 382,1 (M+H)+ e de (+)-N-[(7R,8S ou 7S,8R)-7-fluoro-4-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida (exemplo 53) na forma de um sólido incolor, MS: 382,1 (M+H)+. Exemplo 54-57 (tudo rac)-N-[7-fluoro-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il]-propionamida

[00329] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 42, (rac)-N-(4-bromo-7-fluoro- 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H- (intermediário A-9) deram o composto do de uma espuma de cor amarelo claro com 46% Exemplo 54 (+)-N-[(7S,8S ou 7R,8R)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida

Exemplo 55 (+)-N-[(7R,8S ou 7S,8R)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida

Exemplo 56 (-)-N-[(7R,8R ou 7S,8S)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il]-propionamida

Exemplo 57 (-)-N-[(7S,8R ou 7R,8S)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida

[00330] Os compostos dos títulos foram preparados por meio de separação quiral de (tudo rac)-N-[7-fluoro-4-(7- fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida (120 mg) em uma coluna Chiralpak IA n (50% etanol em n-hexano) para proporcionar (+)-N-[(7S,8S ou 7R,8R)-7-fluoro-4-(7-fluoro- 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida (exemplo 54) na forma de um óleo de cor amarelo claro, MS: 400,1 (M+H+) e (+)-N-[(7R,8S ou 7S,8R)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida (exemplo 55) na forma de um sólido incolor, MS: 400,1 (M+H)+ e (-)-N-[(7R,8R ou 7S,8S)- 7-fluoro-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]- propionamida (exemplo 56) na forma de um óleo de cor amarelo claro, MS: 400,1 (M+H)+ e (-)-N-[(7S,8R ou 7R,8S)- 7-fluoro-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]- propionamida (exemplo 57) na forma de um sólido incolor, MS: 400,1 (M+H)+. Exemplo 58 (rac)-N-(4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H -ciclopenta [c]piridin-7- il)propionamida

[00331] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 28, foram usados 8-cloro-1-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona (intermediário A-8) e (rac)-N-(4-bromo- 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (intermediário A-3) para proporcionarem o composto do título na forma de um pó branco com 65% de rendimento. MS: 384,3 (M+H)+. Exemplo 59 e Exemplo 60 (-)-(S ou R)-N-(4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida e (+)-(R ou S)-N-(4- (8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida

[00332] Os compostos dos títulos foram preparados por meio de separação quiral de (rac)-N-(4-(8-cloro-1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (exemplo 58) em uma coluna Chiralpak AD (40% 2-propanol em n-heptano) para proporcionarem 35% (-)-(S ou R)-N-(4-(8-cloro-1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (exemplo 59) na forma de um pó branco, MS: 384,3 (M+H+) e 36% (+)-(R ou S)- N-(4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (exemplo 60) na forma de um pó branco. MS: 384,3 (M+H)+. Exemplo 61 (R)-6-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1- metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona

[00333] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do intermediário A-2 [E], reação de Suzuki de (+)-(R)-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-amina (intermediário B-3b) com 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermediário A-1) deram o composto do título na forma de um sólido amorfo de cor amarelo claro. MS: 308,2 (M+H)+. Exemplo 62 [(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il] –amida de ácido 3- cloro-piridina-2-carboxílico

[00334] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 13, o acoplamento de (R)-6-(8-amino- 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4- dihidroquinolin-2(1H)-ona (exemplo 61) com ácido 3-cloro- piridina-2-carboxílico proporcionou o composto do título na forma de um sólido incolor. MS: 447,4 (M+H+). Exemplo 63 N-[(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida

[00335] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do intermediário B-1, a reação de (R)-6-(8- amino-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4- dihidroquinolin-2(1H)-ona (exemplo 61) com cloreto de acetila proporcionou o composto do título na forma de um sólido amorfo incolor. MS: 350,5 (M+H+). Exemplo 64 [(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida de ácido Ciclopropanocarboxílico

[00336] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do intermediário B-1, a reação de (R)-6-(8- amino-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4- dihidroquinolin-2(1H)-ona (exemplo 61) com cloreto de ciclopropanocarbonila proporcionou o composto do título na forma de um sólido de cor amarelo claro. MS: 376,5 (M+H+). Exemplo 65 N-[(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-metanossulfonamida

[00337] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 4, a reação de (R)-6-(8-amino- 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4- dihidroquinolin-2(1H)-ona (exemplo 61) com cloreto de metanossulfonila proporcionou o composto do título na forma de um sólido incolor. MS: 386,5 (M+H+). Exemplo 66 [(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida de ácido Ciclopropanossulfônico

[00338] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 4, a reação de (R)-6-(8-amino- 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4- dihidroquinolin-2(1H)-ona (exemplo 61) com cloreto de ciclopropanossulfonila proporcionou o composto do título na forma de um sólido incolor. MS: 412,5 (M+H+). Exemplo 67 (rac)-6-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1- metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona

[A] (rac)-4-Bromo-5,6,7,8-tetrahidro—isoquinolin-8-ol

[00339] Uma suspensão de 4-bromo-6,7-dihidroisoquinolin- 8(5H)-ona (intermediário A-2 [C]) (2,135 g, 9,44 mmol) em MeOH (18,9 ml) foi refrigerada para 0°C e tratada com NaBH4 (357 mg, 9,44 mmol) em 5 partes durante 30 min. A reação foi submetida a agitação durante 3/4 h sob 0°C, então AcOH foi adicionado gota a gota até ser obtido um pH de 5-6 e a mistura de reação foi evaporada. O resíduo foi diluído com água e vazado em solução aq. sat. de NaHCO3-, então extraído com EtOAc (3x). As camadas orgânicas são lavadas uma vez com NaHCO3 aq. sat. e solução aq. 10% de NaCl, submetidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi precipitado com CH2Cl2/n-pentano para proporcionar o composto do título (1,98 g, 92%) na forma de um óleo viscoso de cor castanho escuro. MS: 227 (M+, 1Br). [B](rac)-6-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro — isoquinolin-4- il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona

[00340] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do intermediário A-2 [E], a reação de Suzuki de (rac)-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-ol com 1- metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermediário A-1) proporcionou o composto do título na forma de um pó de cor vermelho claro. MS: 309,5 (M+H+). Exemplo 68 e Exemplo 69 (S ou R)-6-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)- 1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona e (R ou S)-6-(8- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4- dihidroquinolin-2(1H)-ona

[00341] Os compostos dos títulos foram preparados por meio de separação quiral de 6-(rac)-(8-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin- 2(1H)-ona (exemplo 67) em uma coluna Chiralpak IA (20 um) (95% etanol em n-heptano) para proporcionar depois de precipitação a partir de CH2Cl2 com n-pentano 35% de (S ou R)-6-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1- metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (exemplo 68) na forma de um sólido incolor, MS: 309,2 (M+H+) e 35% de (R ou S)-6- (8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1-metil- 3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (exemplo 69) na forma de um sólido de cor vermelho claro. MS: 309,2 (M+H+). Exemplo 70 1-metil-6-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona

[00342] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do intermediário A-2 [E], o composto do título Foi obtido por meio da reação de Suzuki de 4-bromo-6,7- dihidroisoquinolin-8(5H)-ona (intermediário A-2 [C]) com 1- metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermediário A-1) na forma de um pó de cor amarelo claro. MS: 307,14 (M+H+). Exemplo 71 N-[4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6- dihidro-isoquinolin-8-il]-propionamida

[00343] A uma suspensão submetida a agitação de 1-metil- 6-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona) (919 mg, 3 mmol, exemplo 70) e amida de ácido propiônico (658 mg, 9 mmol) em trifluorotolueno (30 ml) foi adicionado ácido trifluorometano sulfônico (585 mg, 3,9 mmol) e a reação foi submetida a agitação sob 102°C. Depois de 4 h, foi adicionada uma solução de ácido trifluorometano sulfônico (158 mg, 1,05 mmol) em trifluorotolueno (5 ml) e a mistura de reação submetida a agitação durante outras 8 h. Depois deste período, amida de ácido propiônico (219 mg, 3 mmol) e uma solução de ácido trifluorometano sulfônico (158 mg, 1,05 mmol) em trifluorotolueno (5 ml) foram adicionadas e continuou-se com a agitação sob 102°C durante a noite. Deixou-se a mistura de reação esfriar para a temperatura ambiente e NaOH aq. 2 M (30 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (3x) e as fases orgânicas lavadas com solução aq. sat. de NaCl (2x). As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. A cristalização do produto bruto (diclorometano /acetato de etila /heptano) proporcionou o composto do título (915 mg, 84% de rendimento) na forma de cristais incolores. MS: 362,2 (M+H+).

Exemplo A

[00344] Um composto da fórmula (I) pode ser usado de uma maneira por si conhecida como o ingrediente ativo para o produção de comprimidos da seguinte composição:

Exemplo B

[00345] Um composto da fórmula (I) pode ser usado de uma maneira por si conhecida como o ingrediente ativo para a produção de cápsulas da seguinte composição:

Claims (16)

1. Compostos da fórmula (I)

caracterizados pelo fato de que: R1 é alquila C1-C7; R2 é H; R3 é H; R4 é H; R5 é H; R6 é H, halogênio ou alquila C1-C7; R7 é H; R8 é H; R9 é H; R10 é H; R11 é H; R12 é H ou halogênio; A1 é CR13; A2 é NR14 ou CR15R16; A3 é CR17; R13 é H ou halogênio; R14 é -(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27, em que a soma de q, r e p é pelo menos 2; R15 é -(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27; R16 é H; ou R6 e R16 em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam uma ligação dupla; R17 é H; R20 é H; R21 é H; R22 é H; R23 é H; R24 é H; R25 é H; R26 é H; R27 é H, -S(O)2R31, -C(O)R31 ou -C(O)OR31, em que no caso de R26 ser H e de R27 ser H, então a soma de q, r e p é pelo menos 1; R31 é alquila C1-C7 ou cloropiridinila, hidroxil- alquila C1-C7, cicloalquila C3-C8; n é zero ou 1; p é zero ou 1; q é zero ou 1; r é zero ou 1; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 é H

3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que R12 é H.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que A2 é CR15R16.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R27 é -C(O)R31.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R31 é alquila C1-C7.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que n é 1.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que q, r e p são zero.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: (rac)-N-[4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]- propionamida; (-)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8- il)propionamida; (+)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8- il)propionamida; (R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8- il)propionamida; (S)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8- il)propionamida; (rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8- il)etano sulfonamida; (-)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8- il)etano sulfonamida; (+)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8- il)etano sulfonamida; (R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8- il)etano sulfonamida; (S)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8- il)etano sulfonamida; (rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; (-)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; (+)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; (R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; (S)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; (rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)etanossulfonamida; éster terc-butílico de ácido {2-[5-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-3,4-dihidro-2H- [1,7]naftiridin-1-il]-etil}-carbâmico; cloridrato de 6-[1-(2-amino-etil)-1,2,3,4- tetrahidro-[1,7]naftiridin-5-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona; N-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-3,4-dihidro-2H-[1,7]naftiridin-1- il]-etil}-propionamida; N-(2-(5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)- il)etil)etanossulfonamida; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: (2R,S)-2-hidroxi-N-((4R,S)-4-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida; (2R)-2-hidroxi-N-((4R,S)-4-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida; (2S)-2-hidroxi-N-((4R,S)-4-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida; (+)-(2R)-2-hidroxi-N-((4R ou 4S)-4-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida; (-)-(2R)-2-hidroxi-N-((4S ou 4R)-4-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida; (-)-(2S)-2-hidroxi-N-((4S ou 4R)-4-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida; (+)-(2S)-2-hidroxi-N-((4R ou 4S)-4-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida; (rac)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; (-)-(S ou R)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; (+)-(R ou S)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; (rac)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)etanossulfonamida; (-)-(S ou R)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)etanossulfonamida; (+)-(R ou S)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)etanossulfonamida; (rac)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il]-propionamida; (-)-(S ou R)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro- isoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-(R ou S)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il]-propionamida; [4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8- il]-amida de ácido (-)-(S ou R)-etanossulfônico; [4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il]-amida de ácido (+)-(R ou S)-etanossulfônico; (rac)-N-[4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il]-propionamida; [4-(7-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida de ácido (rac)-etanossulfônico; N-[(R ou S)-4-(7-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il]-propionamida; [4-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il]-amida de ácido (rac)-etanossulfônico; [4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8- il]-amida de ácido (rac)-etanossulfônico; [(R ou S)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8- il]-amida de ácido (+)-etanossulfônico; [(S ou R)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8- il]-amida de ácido (-)-etanossulfônico; (-)-N-[(S ou R)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8- il]-propionamida; (+)-N-[(R ou S)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8- il]-propionamida; (+)-N-[(7S,8R ou 7R,8S)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il]-propionamida; (-)-N-[(7S,8S ou 7R,8R)-4-(7-fluoro-1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il]-propionamida; (-)-N-[(7R,8S ou 7S,8R)-4-(7-fluoro-1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-N-[(7S,8R ou 7R,8S)-4-(7-fluoro-1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il]-propionamida; (-)-N-[(7S,8S ou 7R,8R)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il]-propionamida; (-)-N-[(7R,8S ou 7S,8R)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-N-[(7R,8R ou 7S,8S)-4-(7-fluoro-1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-N-[(7R,8R ou 7S,8S)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il]-propionamida; (-)-N-[(7R,8R ou 7S,8S)-7-fluoro-4-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il]-propionamida; (-)-N-[(7S,8R ou 7R,8S)-7-fluoro-4-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-N-[(7S,8S ou 7R,8R)-7-fluoro-4-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-N-[(7R,8S ou 7S,8R)-7-fluoro-4-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-N-[(7S,8S ou 7R,8R)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-N-[(7R,8S ou 7S,8R)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il]-propionamida; (-)-N-[(7R,8R ou 7S,8S)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il]-propionamida; (-)-N-[(7S,8R ou 7R,8S)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il]-propionamida; (rac)-N-(4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; (-)-(S ou R)-N-(4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; (+)-(R ou S)-N-(4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; (R)-6-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4- il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona; [(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin- 6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il]-amida de ácido 3- cloro-piridina-2-carboxílico; N-[(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8- il]-acetamida; [(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin- 6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il]-amida de ácido ciclopropano carboxílico; N-[(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8- il]-metano sulfonamida; [(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin- 6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il]-amida de ácido ciclopropanossulfônico; (rac)-6-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin- 4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona; (S ou R)-6-(8-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin- 2(1H)-ona; (R ou S)-6-(8-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin- 2(1H)-ona; 1-metil-6-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4- il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; N-[4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6- il)-5,6-dihidroisoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8- il)propionamida; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: (+)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8- il)propionamida; (+)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8- il)etanossulfonamida; (+)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; (rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)etanossulfonamida; N-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-3,4-dihidro-2H-[1,7]naftiridin-1- il]-etil}-propionamida; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e 10, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: (+)-(R ou S)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; (+)-(R ou S)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)etanossulfonamida; (+)-(R ou S)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-N-[(R ou S)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8- il]-propionamida; (+)-N-[(7S,8R ou 7R,8S)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-N-[(7R,8R ou 7S,8S)-4-(7-fluoro-1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-N-[(7S,8S ou 7R,8R)-7-fluoro-4-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-il]-propionamida; (+)-(R ou S)-N-(4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; [(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin- 6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il]-amida de ácido 3- cloro-piridina-2-carboxílico; N-[(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8- il]-acetamida; (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8- il)propionamida; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o composto é (+)-(S ou R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8- il)propionamida ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, 10 e 12, caracterizado pelo fato de que o composto é (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8- il)propionamida ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

15. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 14 e um veículo terapeuticamente inerte.

16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o composto é (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6- il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.