BRPI0307267B1

BRPI0307267B1 - uso de compostos inibidores de beta-lactamases e composições farmacêuticas para terapia antibacteriana

Info

Publication number: BRPI0307267B1
Application number: BRPI0307267A
Authority: BR
Inventors: Claude Fromentin; David Alan Rowlands; Jozsef Aszodi; Maxime Lampilas
Original assignee: Astra Zeneca Holding France; Aventis Pharma Sa; Novexel
Priority date: 2002-01-28
Filing date: 2003-01-27
Publication date: 2016-02-10
Also published as: TWI293071B; CN101406471A; CN100563653C; CL2011000009A1; NO20043587L; FR2835186A1; CY1114417T1; HUS1600055I1; MY140638A; UA80271C2; AR100790A2; UY27626A1; DE60334527D1; HK1077205A1; ZA200405607B; JP2005523897A; OA12761A; EA007220B1; TNSN04137A1; BE2016C069I2

Abstract

"compostos heterocíclicos, ativos como inibidores de beta-lacta-mases". a invenção refere-se ao uso compostos de fórmula (i) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis na preparação de um medicamento destinado a inibir a produção de <225>-lactamases por bactérias patogênicas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE COMPOSTOS INIBIDORES DE BETA-LACTAMASES E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA TERAPIA ANTIBACTERIANA". A presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos, dotados de propriedades inibitórias de beta-lactamases, e que portanto apresentam interesse na luta contra doenças infecciosas ou na prevenção das mesmas, na forma de associação com diversos compostos antibióticos do tipo β-lactaminas, para reforçar sua eficácia na luta contra bactérias patogênicas produtoras de β-lactamases.

Sabe-se que a inativação enzimática dos antibióticos do tipo β-lactaminas, sejam compostos do tipo penicilinas ou cefalosporinas, no tratamento de infeções bacterianas é um obstáculo para este tipo de compostos. Esta inativação consiste em um processo de degradação das β-lactaminas e constitui um dos mecanismos pelos quais as bactérias podem se tornar resistentes aos tratamentos. É portanto desejável conseguir impedir esse processo enzimático associando ao agente antibacteriano do tipo β-lactaminas um agente capaz de inibir a enzima. Quando um inibidor de β-lactamase é utilizado em combinação com um antibiótico do tipo β-lactaminas, ele pode então reforçar sua eficácia contra certos microorganismos. A invenção refere-se assim a compostos correspondentes à fórmula (I): onde Ri representa um átomo de hidrogênio, um radical COOH, CN, COOR, CONR6R7, (ChfejrvRs ou R é selecionado do grupo que consiste em um radical alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituído com um radical piridila ou carbamoíla, um radical -CH2-alquenila contendo um total de 3 a 9 átomos de carbono, arila contendo de 6 a 10 átomos de carbono ou aralquila contendo de 7 a 11 átomos de carbono, o núcleo do radical arila ou aralquila sendo opcionalmente substituído com um radical OH, NH2, N02, alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi contendo de 1 a 6 átomos de carbono ou com um ou vários átomos de halogênio, Re e R7, iguais ou diferentes, são selecionados do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um radical alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono, arila contendo de 6 a 10 átomos de carbono e aralquila contendo de 7 a 11 átomos de carbono, opcionalmente substituídos com um radical carbamoíla, ureída ou dimetilamino, e um radical alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono substituído com um radical piridila, n’ é igual a 1 ou 2 e R5 é selecionado do grupo que consiste em um radical COOH, CN, OH, NH2, CO-NR^, COOR, OR, OCHO, OCOR, OCOOR, OCONHR, OCONH2, NHR, NHCOH, NHCOR, NHS02R, NH-COOR, NH-CO-NHR ou NHCONH2, R, Rg e Rr sendo como definidos acima; R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupamento (CH2)n1R5, n^ sendo igual a 0, 1 ou 2, e R5 sendo como definido acima; R3 representa um átomo de hidrogênio ou um radicai alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono; A representa uma ligação entre os dois carbonos portadores de R, e R2 ou um grupamento R4 representando um átomo de hidrogênio ou um grupamento (CH2)ri1R5, n^ e R5 sendo como definidos acima, a linha tracejada representando uma ligação suplementar opcional com um ou outro dos carbonos portadores dos substituintes R, e R2, n é igual a 1 ou 2, X representa um grupamento divalente -C(0)-B- ligado ao átomo de nitrogênio pelo átomo de carbono, B representa um grupamento diva-lente -0-(CH2)n..- ligado à carbonila pelo átomo de oxigênio, um grupamento -NR8-(CH2)n.- ou -NR8-0- ligado à carbonila pelo átomo de nitrogênio, n" é igual a 0 ou 1 e R8, no caso de -NR8-(CH2)n~-, é selecionado do grupo que consiste em um hidrogênio, um radical OH, R, OR, Y, OY, Y1t OY,, Y2, OY2, Y3, OCH2CH2SOmR, OSiRaRbRc e SiRaRbRc, e no caso de -NR8-0- é selecionado do grupo que consiste em um hidrogênio, um radical R, Y, Y^ Y2, Y3 e SiRaRbRc, Ra, Rb e Rc representando individualmente um radical alquila linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical arila contendo de 6 a 10 átomos de carbono, R sendo como definido anteriormente e m sendo igual a 0, 1 ou 2, Y é selecionado do grupo que consiste nos radicais COH, COR, COOR, CONH2, CONHR, conhoh, conhso2r, ch2cooh, ch2coor, CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2tetrazol, CH2tetrazol protegido, CH2S03H, CH2S02R, CH2PO(OR)2i CH2PO(OR)(OH), CH2PO(R)(OH) e CH2PO(OH)2, Y-ι é selecionado do grupo que consiste nos radicais S02R, so2nhcoh, so2nhcor, so2nhcoor, S02NHC0NHR, S02NHC0NH2 e S03H, Y2 é selecionado do grupo que consiste nos radicais PO(OH)2, PO(OR)2, PO(OH)(OR) e PO(OH)(R), Y3 é selecionado do grupo que consiste nos radicais tetrazol, tetrazol substituído com o radical R, esquarato, NH ou NR tetrazol, NH ou NR tetrazol substituído com o radical R, NHS02R e NRS02R, R sendo como definido acima; R^ R2 e R3 não sendo todos ao mesmo tempo um átomo de hidrogênio quando n for igual 1 e A representar um grupamento onde R4 é um átomo de hidrogênio e - X representar o grupamento -C(0)-0-(CH2)n.. onde n" é 0 ou 1, - X representar o grupamento -CO-NR8-(CH2)n.. onde n" é 1 e R8 é o grupo isopropila, - X representar o grupamento -CO-NR8-(CH2)n. onde n" é 0 e R8 é hidrogênio ou fenila, bem como os sais desses compostos com bases ou ácidos minerais ou orgânicos, assim como os sais internos em cuja forma, conforme o caso, eles podem se apresentar.

Os compostos de fórmula (I) e seus sais estão descritos e reivindicados no pedido de patente internacional n° PCT/FR01/02418 depositado em 24 de julho de 2001, reivindicando a prioridade do pedido francês n° 0010121 depositado em 1 de agosto de 2000.

Os compostos de fórmula (I) se apresentam na forma de enan-tiômeros puros ou diastereoisômeros puros ou na forma de uma mistura de enantiômeros principalmente racematos, ou de misturas de diastereoisômeros. Além disso, os substituintes R^ R2, R4 tomados individualmente de um lado e X de outro podem estar na posição cis e/ou trans em relação ao ciclo ao qual estão fixados, e os compostos de fórmula (I) se apresentam assim na forma de isômeros cis ou de isômeros trans ou de misturas.

Por radical alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono enten-de-se o radical metila, etila, bem como propila, butila, pentila ou hexila linear, ramificada ou cíclica.

Por radical -CH2-alquenila contendo de 3 a 9 átomos de carbono entende-se, por exemplo, o radical alila ou um radical butenila, pentenila ou hexenila.

Por radical arila contendo de 6 a 10 átomos de carbono entende-se um radical fenila ou naftila.

Por radical aralquila contendo de 7 a 11 átomos de carbono entende-se um radical benzila, fenetila ou metilnaftila.

Por radical alquilóxi contendo de 1 a 6 átomos de carbono entende-se principalmente o radical metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, bem como butóxi, isobutóxi, sec-butóxi ou terc-butóxi.

Por átomo de halogênio entende-se um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.

Por radical esquarato entende-se o radical de fórmula: Entre os sais de ácidos dos produtos de fórmula (I) podem ser citados, entre outros, aqueles formados com ácidos minerais, tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico ou fosfórico ou com ácidos orgânicos como o ácido fórmico, acético, trifluoracético, propiônico, benzói-co, maléico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspárti-co, alcanossulfônicos, tais como os ácidos metano e etano sulfônicos, arilsulfônicos tais como os ácidos benzeno e paratoluenossulfônicos.

Entre as bases dos produtos de fórmula (I), podem ser citadas, entre outras, aquelas formadas com bases minerais tais como, por exemplo, hidróxido de sódio, de potássio, de lítio, de cálcio, de magnésio ou de amô-nio ou com bases orgânicas tais como, por exemplo, metilamina, propilami-na, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, Ν,Ν-dimetiletanolamina, tris(hidro-ximetil)amino metano, etanolamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, morfolina, benzilamina, procaína, lisina, arginina, histidina, N-metilgluca-mina, ou ainda sais de fosfônio, tais como os alquil-fosfônios, aril-fosfônios, alquil-aril-fosfônios, alquenil-aril-fosfônios ou sais de amônios quaternários tais como o sal de tetra-n-butil-amônio. A invenção tem como objetivo a utilização de compostos de fórmula (I), bem como de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na preparação de um medicamento destinado a inibir a produção de β-lactamases por bactérias patogênicas. A invenção tem também como objetivo a utilização de compostos de fórmula (I), bem como de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que inibem a produção de β-lactamases por bactérias patogênicas, na preparação de um medicamento destinado ao tratamento de infecções bacteri-anas no homem ou em animais. A invenção tem especialmente como objetivo a utilização de acordo com o acima exposto, caracterizada pelo fato de os compostos cor- responderem à fórmula (I) onde n é igual a 1 e A e R2 são como definidos acima, R3 representa um átomo de hidrogênio, R1 representa um átomo de hidrogênio, um radical COOR ou CONRgR7, Re e R7 sendo como definidos acima e X representa um grupamento -C(0)-B- onde representa um grupamento -0-(CH2)n.- ou -NR8-(CH2)n..-, n" sendo igual a 0 e R8 tendo os significados acima e mais particularmente os significados Y, Y, e OY^ e mais particularmente, entre estes, aqueles que correspondem à fórmula (I) onde A representa um grupamento onde R4 representa um átomo de hidrogênio, R2 representa um átomo de hidrogênio e B representa um grupamento -NR8-(CH2)n„- onde n" é igual a 0 e R8 representa um radical OY^ A invenção tem particularmente como objetivo a utilização de acordo com o acima exposto, caracterizada pelo fato de os compostos serem escolhidos na lista constituída por: - ácido cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-propanóico, - trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-acetato de dife- nilmetila, - cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-acetato de difenil- metila, - trans-3-benzoil-2-oxo-1,3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-6-carboxi-lato de fenilmetila, - trans-2-oxo-3-(sulfóxi)-1,3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-6-carboxi-lato de fenilmetila, - 6-[[(4-metilfenil)sulfonil]óxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octan-7-ona, - 6-[(metilsulfonil)óxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.21 ]octan-7-ona, - 6-[(4-nitrofenil)sulfoml]óxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.21 ]octan-7-ona, - trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxilato de difenilmetila, - trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxilato de (4-nitrofenil)metila, - ácido trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxíli-co, - trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxi-lato de fenilmetila, - trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxi-lato de fenilmetila, - trans-7-oxo-6-[(fenilsulfonil)óxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetila, - trans-7-oxo-6-[(2-tienilsulfonil)óxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetila, - ácido trans-6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-car- boxílico, - trans-6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxiIa-to de metila, - trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxa- mida, - trans-7-oxo-N-(fenilmetil)-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octa-no-2-carboxamida, - trans-7-oxo-N-(2-piridinilmetil)-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxamida, trans-7-oxo-N-([2-(3-piridinil)etil]-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo- [3.2.1] octano-2-carboxamida, trans-7-oxo-N-([2-(4-piridinil)etil]-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo-[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, trans-7-oxo-N-([2-(2-piridinil)etil]-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo- [3.2.1] octano-2-carboxamida, - trans-N-[3-(aminocarbonil)fenil]-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabici-clo[3.2.1]octano-2-carboxamida, trans-N-[4-(dimetilamino)fenil]-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabici- clo[3.2.1]octano-2-carboxamida, - trans-N-[3-(dimetilamino)fenil]-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo-[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, - trans-7-oxo-N-[(4-piridinil)metil]-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.-1 ]octano-2-carboxamida, - trans-7-oxo-N-(3-piridinilmetil)-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.-1 ]octano-2-carboxamida, trans-N-(1 -amino-1 -oxo-3-fenil-2-propil)-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, - trans-N-(2-amino-2-oxoetil)-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.- 2.1 ]octano-2-ca rboxa m ida, trans-N-[3-[(aminocarbonil)amino]fenil]-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, - trans-N-(2-amino-2-oxo-1 -feniletil)-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabi-ciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, - trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxi-lato de 2-amino-2-oxoetila, - trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxi-lato de 2-(4-piridinil)etila, - trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxi-lato de 2-(2-piridinil)etiia, - 6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona, - 3-metóxi-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona, bem como seus sais. A invenção tem também como objetivo a utilização de acordo com o acima exposto, caracterizada pelo fato de que no medicamento o composto de fórmula (I) está associado a um antibiótico do tipo β-lactaminas selecionado do grupo que consiste em penamas, penemas, carbapenemas, cefemas, carbacefemas, oxacefemas, cefamicinas e monobactamas.

Por β-lactaminas entende-se, por exemplo, as penicilinas tais como amoxicilina, ampicilina, azlocilina, mezlocilina, apalcilina, hetacilina, bacampicilina, carbenicilina, sulbenicilina, ticarcilina, peperacilina, azlocilina, mecilinam, pivmecilinam, meticilina, ciclacilina, talampicilina, aspoxicilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina ou pivampicilinas, as cefalosporinas tais como cefalotina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxil, ce- famandol, cefazolina, cefalexina, cefradina, ceftizocima, cefoxitina, cefacetril, cefotiam, cefotaxima, cefsulodina, cefoperazona, ceftizoxima, cefmenoxima, cefmetazol, cefaloglicina, cefonicida, cefodizima, cefpiroma, ceftazidima, ceftriaxona, cefpiramida, cefbuperazona, cefozopran, cefepima, cefoselis, cefluprenam, cefuzonam, cefpimizol, cefclidina, cefixima, ceftibuteno, cefdi-nir, cefpodoxima, axetil, cefpodoxima proxetil, cefteram pivoxil, cefetamet pivoxil, cefcapeno pivoxil ou cefditoren pivoxil, cefuroxima, cefuroxima axetil, loracarbacef, latamoxef, as carbapenemas tais como imipenema, merope-nema, biapenema ou panipenema e as monobactamas tais como aztreonam e carumonam, bem como seus sais.

Os compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados simultaneamente com a ingestão de antibióticos do tipo β-lactaminas, ou separadamente, de preferência após estes últimos. Isto pode ser feito na forma de uma mistura dos dois princípios ativos ou na forma de uma associação farmacêutica dos dois princípios ativos separados. A posologia dos compostos de fórmula (I) e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, bem entendido, pode variar dentro de amplos limites e naturalmente deve ser adaptada, em cada caso específico, às condições individuais e ao agente patogênico, produtor de β-lactamase, a ser combatido. Em geral, uma dose diária de 0,1 a cerca de 10 g pode ser suficiente.

Por outro lado, a proporção do inibidor de β-lactamase de fórmula (I) ou de seu sal farmaceuticamente aceitável para o antibiótico do tipo β-lactamina também pode variar dentro de amplos limites e deve ser adaptada, em cada caso específico, às condições individuais. Em geral, deve ser indicada uma proporção de cerca de 1:20 a cerca de 1:1.

Os medicamentos definidos acima são produzidos, na forma de composições farmacêuticas em mistura com um excipiente farmacêutico inerte, orgânico ou mineral, adaptado ao modo de administração desejado, e a invenção tem também como objetivo as referidas composições farmacêuticas.

Essas composições podem ser sólidas ou líquidas e se apresentam nas formas farmacêuticas atualmente utilizadas na medicina humana como, por exemplo, comprimidos simples ou drageificados, gélulas, granulados, supositórios, preparações injetáveis, pomadas, cremes, géis; elas são preparadas de acordo com os métodos convencionais. O ou os princípios ativos podem ser incorporados a excipientes normalmente empregados nessas composições farmacêuticas, tais como talco, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, veículos aquosos ou não, substâncias graxas de origem animal ou vegetal, derivados parafínicos, glicóis, diversos agentes umectantes, dispersantes ou emulsificantes e conservantes.

Essas composições também podem se apresentar na forma de liofilizado destinado a ser dissolvido extemporaneamente em um veículo apropriado, por exemplo, água estéril apirógena.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por um processo que compreende: a) uma etapa na qual se faz reagir com um agente de carbonila-ção, opcionalmente na presença de uma base, um composto de fórmula (II) onde R’! representa um átomo de hidrogênio ou um radical CN, CO-OH protegido, COOR’, (CH2)n’R’5, CONRgR7ou protegido; n’, R6 e R7 tendo as definições acima e R’ e R’5 tendo respectivamente as definições de R e R5 acima, onde as funções reativas opcional- mente presentes estão protegidas; R’2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupamento (CH2)n’1R’5, onde n^ e R’5 são como definidos acima; R3 é como definido anteriormente; A’ representa uma ligação entre os dois carbonos portadores de R^ e R’2 ou um grupamento R’4 representando um átomo de hidrogênio ou um grupamento (CH2)n’1R’5, n’, e R’s sendo como definidos acima, a linha tracejada representando uma ligação opcional com um ou outro dos carbonos portadores dos substituintes R’, e R’2; n é como definido anteriormente; HZ representa um grupamento HO-(CH2)n.-, HNR’8-(CH2)n-- ou HNR’8-0-, n" sendo como definido anteriormente e R’8 representando um átomo de hidrogênio, um radical OH protegido, R’, OR’, um radical Y’ ou ΟΥ’, Y’ sendo escolhido entre os grupos COH, COR’, COOR’, CONH2, CONHR’, CONHOH protegido, CONHS02R’, CH2COOH protegido, CH2COOR’, CH2CONHOH protegido, CH2CONHCN, CH2tetrazol substituído com R’, CH2S02R’, CH2PO(OR’)2, CH2S03 protegido, CH2PO(OR’)OH protegido, CH2PO(R’)OH protegido e CH2PO(OH)2 protegido, um radical Y^ ou OY\, Y\ sendo selecionado entre os grupamento S02R’, S02NHC0H, S02NHC0R’, S02NHC00R’, S02NHCONH2, S02NHCONHR’ e S03H protegido, um radical Y'2 ou OY’2, Y’2 representando um grupamento PO(OH)2 protegido, PO(OH)(OR’) protegido, PO(OH)R’ protegido ou PO(OR’)2, ou um radical Y’3, Y’3 sendo selecionado entre os grupamento tetrazol protegido, tetrazol substituído com o radical R’, NH ou NR’ tetrazol protegido, NH ou NR’ tetrazol substituído com o radical R’, NHS02R’ e NR’S02R’, R’ sendo como definido acima; para obter um composto intermediário de fórmula: onde R’i, R’2, R3, A’ e n têm os mesmos significados dados acima e ou X1 é um átomo de hidrogênio e X2 representa um grupo -Z-CO-X3, X3 representando o resto do agente de carbonilação, ou X2 é um grupamento -ZH e X1 representa um grupo CO-X3, X3 sendo como definido anteriormente; b) uma etapa na qual o intermediário obtido acima é ciclizado na presença de uma base; e: c) conforme o caso, a etapa a) é precedida e/ou a etapa b) é seguida de uma ou mais das reações a seguir, na ordem apropriada: - proteção das funções reativas, - desproteção das funções reativas, - esterificação, - saponificação, - sulfatação, - fosfatação, - conversão em amida, - acilação, - sulfonilação, - alquilação, - introdução de uma ligação dupla, - formação de um grupo uréia, - introdução de um grupo tetrazol, - redução de ácidos carboxílicos, - desidratação da amida em nitrila, - salificação, - troca de íons, - desdobramento ou separação de diastereoisômeros, - oxidação de enxofre em sulfóxido e/ou sulfona.

Como agente de carbonilação, pode-se utilizar um reativo tal como fosgênio, difosgênio, trifosgênio, cloroformiato de arila tal como cloro-formiato de fenila ou de p-nitrofenila, cloroformiato de aralquila tal como cloroformiato de benzila, cloroformiato de alquila ou alquenila tal como cloroformiato de metila ou de alila, dicarbonato de alquila tal como dicarbonato de terc-butila, carbonil-diimidazol e misturas dos mesmos. A reação ocorre de preferência na presença de uma base ou de uma mistura de bases que neutraliza o ácido formado. Ela pode ser particularmente uma amina tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, di-metilaminopiridina. Todavia, também se opera utilizando o produto de partida de fórmula II como base. Utiliza-se então um excesso. Uma ilustração disso está dada na parte experimental. Conforme o caso, o produto de fórmula II é utilizado na forma de um sal de ácido, por exemplo, cloridrato ou trifluoracetato.

Como a base na etapa b), também se pode usar aminas, ou ainda hidretos, alcoolatos, amidas ou carbonatos de metais alcalinos ou al-calino-terrosos.

As aminas podem ser escolhidas, por exemplo, na lista acima.

Como hidreto pode-se utilizar particularmente o hidreto de sódio ou de potássio.

Como alcoolato de metal alcalino, utiliza-se de preferência o t-butilato de potássio.

Como amida de metal alcalino pode-se utilizar principalmente a bis(trimetilsilil) amida de lítio.

Como carbonato pode-se utilizar principalmente o carbonato ou o bicarbonato de sódio ou de potássio.

Conforme o caso, o intermediário de fórmula III pode ser obtido na forma de um sal de ácido gerado na reação de carbonilação e principalmente cloridrato. Ele é em seguida usado na reação de ciclização nesta forma.

Conforme o caso, a ciclização pode ser realizada sem isolamento do intermediário de fórmula III.

As reações mencionadas na etapa c) são em geral reações clássicas, bastante conhecidas pelos especialistas na técnica.

As funções reativas que, conforme o caso, devem ser protegidas são as funções ácido carboxílico, amina, amida, hidróxi e hidroxilamina. A proteção da função ácido é realizada principalmente na forma de ésteres alquílicos, ésteres alílicos, benzílicos, benidrílicos ou p-nitrobenzílicos. A desproteção é realizada por saponificação, hidrólise ácida, hidrogenólise, ou ainda por divagem com o auxílio de complexos solúveis de Paládio O.

Exemplos dessas proteções e desproteções estão dados abaixo na parte experimental. A proteção de aminas e amidas é realizada principalmente na forma de derivados benzilados, na forma de carbamatos, principalmente de alila, benzila, fenila ou terc-butila, ou ainda na forma de derivados sililados tais como derivados de terc-butil dimetila, trimetila, trifenila ou ainda difenil terc-butil-silila. A desproteção é realizada, conforme a natureza do grupo protetor, por sódio ou lítio em amoníaco líquido, por hidrogenólise ou com o auxílio de complexos solúveis de Paládio O, pela ação de um ácido ou pela ação de fluoreto de tetrabutilamônio.

Exemplos estão dados abaixo na parte experimental. A proteção de hidroxilaminas é efetuada principalmente na forma de éteres benzílicos ou alílicos. A divagem de éteres é efetuada por hidrogenólise ou com o auxílio de complexos solúveis de Paládio O.

Uma ilustração é oferecida mais adiante na parte experimental. A proteção de álcoois é realizada de forma tradicional, na forma de éteres, ésteres ou carbonatos. Os éteres podem ser éteres alquílicos ou alcoxialquílicos, de preferência éteres metílicos ou metoxietoximetílicos, éteres arílicos ou de preferência aralquílicos, por exemplo, benzílicos, ou éteres sililados, por exemplo, os derivados sililados citados acima. Os ésteres podem ser qualquer éster clivável conhecido pelo versado na técnica e de preferência acetato, propionato ou benzoato ou p-nitrobenzoato. Os carbo-natos podem ser, por exemplo, carbonatos de metila, terc-butila, alila, ben-zila ou p-nitrobenzila. A desproteção é realizada por meios conhecidos pelo versado na técnica, principalmente saponificação, hidrogenólise, divagem por complexos solúveis de Paládio O, hidrólise em meio ácido ou, ainda, para os derivados sililados, tratamento com fluoreto de tetrabutilamônio.

Exemplos estão dados na parte experimental. A reação de sulfatação é realizada por ação de complexos S03-aminas tais como S03-piridina ou S03-dimetilformamida, operando na piridi-na, o sal formado, por exemplo, sal de piridina, podendo ser em seguida trocado, por exemplo, por um sal de uma outra amina, de amônio quaternário ou de metal alcalino. Exemplos estão dados na parte experimental. A reação de fosfatação é efetuada, por exemplo, por ação de clorofosfato tal como clorofosfato de dimetila, dibenzila ou difenila. A reação de conversão em amida é efetuada a partir de ácido carboxílico com o auxílio de um agente de ativação tal como cloroformiato de alquila ou EDCI, por ação de amoníaco ou de uma amina apropriada ou seus sais de ácidos. Exemplos estão dados abaixo na parte experimental.

As reações de acilação e sulfonilação são realizadas em hidro-xiuréias por ação respectivamente de um halogeneto ou anidrido de ácido carboxílico apropriado ou de um halogeneto de ácido sulfônico apropriado. Vários exemplos estão dados abaixo na parte experimental. A reação de alquilação é efetuada por ação sobre derivados hi-droxilados de halogeneto de alquila ou alquila substituída, principalmente com um radical carbóxi livre ou esterificado. Ilustrações estão dadas abaixo na parte experimental. A introdução final opcional de uma ligação dupla, que fica então situada de preferência entre os átomos de carbono portadores de R4e R,, é efetuada por ação de um derivado halogenado de selênio depois de oxida-ção, segundo métodos conhecidos pelo versado na técnica. Um exemplo encontra-se abaixo na parte experimental. A formação de um grupamento uréia, em que o substituinte R8 é efetuado pretencialmente pela ação de um isocianato apropriado sobre o NH livre. É demonstrado um exemplo mais adiante na parte experimental. A introdução de um grupamento tetrazol é feita por ação de um derivado halogenado, de preferência fluorado, tetrazol protegido ou substituído. A desproteção pode ser realizada por hidrogenólise. A redução de ácidos em álcoois pode ser feita por ação de bo-rano ou via um anidrido misto intermediário, por ação de um borohidreto alcalino. O anidrido misto é preparado, por exemplo, com o auxílio de um clo-roformiato de alquila. Uma ilustração está dada na parte experimental. A desidratação de amida em nitrila pode interferir nas condições das reações de carbonilação e ciclização. A oxidação de sulfetos em sulfóxido e/ou sulfona pode ser efetuada por ação de um perácido tal como ácido metacloroperbenzóico ou perftálico ou qualquer outro reativo conhecido pelo versado na técnica. A salificação por ácidos é realizada, conforme o caso, por adição de um ácido em fase solúvel ao composto. A salificação por bases pode se referir a compostos compreendendo uma função ácido, principalmente carbóxi, compostos compreendendo uma função sulfóxi ou derivada de ácido fosfórico ou compostos compreendendo um heterociclo de caráter ácido. No primeiro caso, opera-se por adição de uma base apropriada tal como aquelas citadas anteriormente. No segundo caso, o sal de piridínio é diretamente obtido por ocasião da ação do complexo S03-piridina e outros sais são obtidos a partir desse sal de piridínio. Em um caso ou outro, pode-se ainda operar por troca de íons em resina. Exemplos de salificação estão apresentados abaixo na parte experimental. A separação de enantiômeros e diastereoisômeros pode ser feita segundo técnicas conhecidas pelo versado na técnica, principalmente cromatografia.

Além dos processos descritos anteriormente, os compostos de fórmula (I) podem ainda ser obtidos por métodos que utilizam inicialmente um composto de fórmula (II) onde R’^ A’, R’2, R3 e HZ têm significados que levam diretamente (sem transformação) aos significados dos compostos que se deseja preparar. Conforme o caso, os significados compreendendo funções reativas como as acima mencionadas são ainda protegidos, a despro-teção ocorrendo no final da etapa de ciclização b ou qualquer outro momento oportuno na síntese. As proteções e desproteções são então realizadas da maneira descrita acima.

Tais métodos estão descritos abaixo na parte experimental.

Os produtos de fórmula (II) são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos pelo versado na técnica. Referências da literatura bem como preparações estão dadas abaixo na parte experimental.

Os exemplos a seguir ilustram a invenção, sem contudo limitar seu escopo.

Exemplos Nos exemplos a seguir foram utilizadas as seguintes abreviações: DEAD: azo-dicarboxilato de dietila TEA: trietilamina DMAP: 4-dimetilamino-piridina EDCI: cloridrato de 1-(3-dimetiIamino-propil)-3-etilcarbodiimida THF: tetrahidrofurano AIBN: 2,2’-azo-bis-isobutironitrila M: massa molar molecular EM: espectrometria de massa El: impacto eletrônico SIMS: espectrometria de massa de íon secundário FAB: bombardeamento atômico rápido Exemplo 1 cis-7-oxo-6-oxa-1 -diazabicicloí3.2.1 bctano-4-propanoato de difenilmetila 3,16 g (10,6 mmoles) de cloridrato do ácido 3-oxo-1-(fenilmetil)-4-piperidinapropanóico (M = 297,7 g) (descrito no pedido de patente japonesa J54098-772) são misturados com 100 ml de etanol e a mistura é resfriada para 10°C. Em uma corrente de nitrogênio, 1,84 g de NaBH4 é adicionado em 15 min, a temperatura sendo mantida entre 8 e 13°C. Deixa-se a temperatura subir até a temperatura ambiente e o contato é mantido por 1 hora e meia. Mais 380 mg de NaBH4 são adicionados, e deixa-se a reação prosseguir por uma noite à temperatura ambiente. O solvente é evaporado à pressão reduzida, o resíduo é recuperado em 50 ml de água e o pH é levado de 10 para 2 por meio de ácido clorídrico concentrado. Nova evaporação é feita à pressão reduzida. O resíduo sólido (cerca de 10,8 g) é lavado duas vezes com 100 ml de etanol e em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida. São assim obtidos 3,10 g de cloridrato do ácido 3-hidróxi-1-(fenilmetil)-4-piperidinapropanóico (M = 299,7 g), o que corresponde a um rendimento de 97%.

Os 3,10 g (10,3 mmoles) do composto obtido anteriormente são diluídos em 100 ml de etanol e em seguida a solução é colocada sobre 900 mg de Pd/C a 10% em peso pré-hidrogenado e em 30 ml de etanol. O produto é deixado em uma atmosfera de hidrogênio à pressão normal por uma noite, em seguida o catalisador é eliminado por filtração e o etanol, por evaporação à pressão reduzida.

Obtém-se 1,90 g de cloridrato do ácido trans-3-hidróxi-4-piperidi-napropanóico (M = 209,6 g), ou seja, um rendimento de 88%. 1,79 g (8,54 mmoles) do composto obtido anteriormente é misturado com 20 ml de etanol e 20 ml de água.

Em seguida adiciona-se soda cáustica concentrada até que o pH atinja cerca de 8,5.

Em seguida adiciona-se 1 ml de cloroformiato de alila e soda cáustica concentrada de forma a manter o pH entre 8 e 9. A mistura reacional é extrato com acetato de etila e em seguida a fase aquosa é acidificada até pH 2 pela adição de ácido clorídrico concentração e novamente extraída com acetato de etila. Depois de secagem e evaporação do solvente à pressão reduzida, obtém-se 1,69 g de produto bruto que é recuperado em uma mistura de diclorometano e etanol, em seguida filtrado e o solvente é novamente evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 1,40 g de ácido trans-3-hidróxi-1-[(2-propeniló-xi)carbonil]-4-piperidinapropanóico (M = 257 g), ou seja, um rendimento de 60%. 3,24 g (12,6 mmoles) do hidroxiácido acima e 6,4 g de trife-nilfosfina são dissolvidos em 60 ml de THF a 0°C em uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida adiciona-se 2,5 ml de DEAD e depois de 15 min a mistura reacional é evaporada à pressão reduzida para obter 12 g de produto bruto. Este é purificado por cromatografia sobre sílica sendo progressivamente eluído por uma mistura de diclorometano e acetato de etila 9/1, 8/2, 7/3 para separar as lactonas cis e trans.

Obtém-se assim 2,72 g de lactona cis em mistura com DEAD reduzido e óxido de fosfina.

Este produto é recolocado em solução em 10 ml de DME e 8 ml de uma solução 1 N de NaOH são adicionados. Depois de 1 h de contato, a mistura reacional é extraída duas vezes com acetato de etila, em seguida acidificada até pH 2 com HCI 2 N, e novamente extraída com acetato de etila. Depois de secagem evaporação do solvente à pressão reduzida, obtém-se 1,07 g de hidroxiácido. 1,0 g de hidroxiácido bruto é dissolvido em uma mistura de 5 ml de diclorometano e 2 ml de metanol, em seguida a solução é tratada com um excesso de difenildiazometano em diclorometano até que o produto de partida desapareça. O solvente é evaporado à pressão reduzida e o produto é purificado por cromatografia para dar 1,39 g de cis-3-hidróxi-1-[(2-propenilóxi)carbonil]-4-piperidinapropanoato de difenilmetila (M = 423 g), ou seja, um rendimento total de 26%.

Em seguida 1,2 g (2,83 mmoles) do produto obtido anterior- mente é dissolvido, em uma atmosfera de nitrogênio, em 23 ml de dicloro-metano. Em seguida adiciona-se 390 μΙ de ácido acético e depois 860 μΙ de Bu3SnH e 70 mg de Pd(PPh3)4. O solvente é evaporado à pressão reduzida para obter 3,82 g de produto bruto que são lavados com éter de petróleo. Obtém-se 1,27 g de produto que é filtrado em sílica com diclorometano, e depois com uma mistura de diclorometano e metanol 95/5 e em seguida 90/10. Obtém-se assim 0,87 g de cis-3-hidróxi-4-piperidinapropanoato de difenilmetila (M = 339 g), ou seja, um rendimento de 77%. 400 mg (1,00 mmol) do composto obtido anteriormente são dissolvidos em 25 ml de diclorometano, e 80 μΙ de difosgênio (CI3COCOCI), 336 μΙ de TEA e 144 mg de DMAP são adicionados.

Deixa-se a reação prosseguir à temperatura ambiente por 5 h e 30 min, e em seguida ela é diluída em diclorometano. O produto é lavado com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e depois com uma solução tampão de fosfato de sódio pH 7, a fase orgânica é secada em sulfato de sódio e em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida. Obtém-se assim 380 mg de produto bruto. O produto é purificado por cromatografia sobre sílica, sendo eluído com uma mistura de diclorometano/acetato de etila 95/5 a 0,1% de água.

Obtém-se 184 mg do composto do título (M = 365,43 g), ou seja, um rendimento de 50%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 300 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,60 a 1,88 (m): NCH2-CH2-ÇH; 2,48 (m): CH,-CH,-CO; 2,78 (d) -2,90 (m) - 3,33 à 3,47 (m): CH2-N-ÇH2; 4,50 (d): CHO-CH2; 6,89 (s): CO,CH(crH^)2; 7,33 (m): (C6H5)2. IR (CHCÜ: 1784, 1734, 1600, 1585, 1496 cm'1 EM (eletroaspersão positiva) m/z: [M]+ = 365 Exemplo 1 bis Ácido cis-7-oxo-6-oxa-1-azabicicloí3.2.noctano-4-propanóico 176 mg (0,482 mmol) do produto obtido anteriormente são dissolvidos em 10 ml de acetona. 90 mg de Pd/C a 10% em peso são adicionados.

Deixa-se a reação prosseguir em uma atmosfera de hidrogênio à pressão normal por 3 horas. São então adicionados 25 mg de catalisador e deixa-se a reação prosseguir por 1 h e 15 min. O catalisador é filtrado e em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida para obter 146 mg de produto. A reação é novamente colocada em 10 ml de acetona com 35 mg de Pd/C a 10% em peso em uma atmosfera de hidrogênio e deixa-se a reação chegar ao fim durante 1 hora.

Em seguida o catalisador é separado por filtração e o filtrado é evaporado à pressão reduzida. Obtém-se 137 mg de produto bruto que são cristalizados em uma mistura de éter etílico e éter de petróleo. Obtém-se assim 75 mg do produto desejado (M = 199 mg), ou seja, um rendimento de 78%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 250 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,30 à 1,63 (m) e 1,88 (m): NCH2-CH2-CH; 2,25 (t): CH2-CH2-CO; 3,06 (m) e 3,38 (m): CH2-N-CH2; 4,65 (d): C-CHO-CH2; 12,08 (s): H mobile. IR ÍNuiol): 1785, 1717 cm1 EM (FAB) m/z: [M+H]+ = 200; 159 Exemplo 2 trans-7-oxo-6-oxa-1 -azabiciclo[3.2.11octan-4-acetato de difenilmetila 94 mg (0,259 mmol) do composto cloridrato de trans-3-hidróxi-4-piperidina-acetato de difenilmetila (M = 361,87 g) (descrito em Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. - 1982 - 17(6) 531-5) e 7 ml de diclorometano são misturados em uma atmosfera inerte. A mistura é resfriada com um banho de gelo e 19 μΙ de difosgê- nio são injetados. A mistura é agitada por 25 minutos e em seguida 72 μΙ de TEA são injetados. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Em seguida o resíduo é recuperado em 7 ml de tolueno.

Adicionam-se 36 μΙ de TEA e em seguida 31 mg de DMAP. A mistura é aquecida por 15 minutos a 100°C, e em seguida deixada voltar para a temperatura ambiente. Em seguida ela é lavada 2 vezes com 4 ml de ácido tartárico a 10% em água, e depois com 4 ml de água saturada com cloreto de sódio.

Ela é secada em sulfato de magnésio, filtrada e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se 78 mg de óleo que é cromatografado sobre sílica, tendo como eluente uma mistura 95/5 de diclorometano e acetato de etila.

Obtém-se assim 35,7 mg do composto desejado (M = 351,405 g) como cristais brancos, ou seja, um rendimento de 39%.

Exemplo 2bis Ácido trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclor3.2.11octan-4-acético 38,7 mg (0,110 mmol) do produto obtido no exemplo 2 bem como 2 ml de acetona e 38 mg de catalisador Pd/C a 10% em peso são misturados em uma atmosfera inerte. A mistura é colocada em uma atmosfera de hidrogênio à pressão normal.

Esta é deixada reagir por 45 minutos e em seguida o catalisador é eliminado por filtração e o solvente evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 32,6 mg de produto bruto.

Este é recristalizado em éter etílico para obter 14,2 mg de cristais brancos do composto desejado (C8H10NO4 - M = 185,181 g), ou seja, um rendimento de 69%).

Exemplo 3 cis-7-oxo-6-oxa-1-azabicicloí3.2.noctan-4-acetato de difenilmetila 1,5 g (5,78 mmoles) de ácido trans-1-[(1,1-dimetiletóxi)carbonil]-3-hidróxi-4-piperidinaacético (descrito em Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. - 1982 - 17(6) 531-5), 7 ml de diclorometano, 3,03 g de trifenilfosfina e 22 ml de tetrahidrofurano são misturados. A esta mistura adiciona-se uma solução de 0,91 ml de DEAD em 2,5 ml de tetrahidrofurano. Esta é deixada reagir por 3 horas e 20 minutos, em seguida 8,7 ml de soda cáustica 1 N são adicionados e a mistura é agitada por 1 hora e 15 minutos. A mistura reacional é extraída duas vezes com acetato de etila, e em seguida o pH é levado até 2 com ácido clorídrico 2 N. Em seguida, a mistura é extraída três vezes com acetato de etila.

As fases orgânicas são combinadas e lavadas com água saturada com cloreto de sódio, em seguida secadas em sulfato de magnésio, filtradas e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 1,37 g de cristais brancos de (3a.alfa,7a.alfa)-hexahidro-2-oxo-furo[2,3-c]piridina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletila (C12H21N05 - M = 259,304 g), ou seja, um rendimento de 91%. 1,37 g (5,28 mmoles) do composto obtido anteriormente e 32 ml de diclorometano são misturados.

Um excesso de uma solução de difenildiazometano em diclorometano é introduzido até que o produto de partida desapareça.

Em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida e ob-tém-se assim 2,81 g de produto bruto que é purificado por cromatografia sobre sílica, usando-se como eluente diclorometano e depois uma mistura 95/5 de diclorometano/acetato de etila. São obtidos 2,00 g de cristais brancos de cis-1 -[(1,1-dimetiletó-xi)carbonil]-3-hidróxi-4-piperidinaacetato de difenilmetila (M = 425,528 g), ou seja, um rendimento de 89%.

Introduz-se 0,6 g (1,41 mmol) do composto obtido anteriormente e 1,93 ml de uma solução de cloreto de hidrogênio em metanol a 7,3 mo-les/l. A mistura é agitada à temperatura ambiente e, depois de 15 minutos, adiciona-se 1 ml de diclorometano.

Depois de mais 15 minutos, o meio reacional é evaporado à pressão reduzida.

Adiciona-se ainda diclorometano e, em seguida, realiza-se nova evaporação. Esta operação é repetida várias vezes.

Em seguida o produto é recristalizado em éter etílico.

Obtém-se assim 0,44 g de cloridrato de cis-3-hidróxi-4-piperidi-naacetato de difenilmetila de fórmula bruta C20H23NO3 (M = 361,871 g), ou seja, um rendimento de 86%.

Esta reação também leva à formação de quantidades variáveis de lactona cloridrato de (3a.alfa,7a.alfa)-hexahidro-furo[2,3-c]piridin-2(3H)-ona(M = 177,6 g). 0,28 g (0,77 mmol) do composto C20H23NO3, HCI obtido anteriormente é misturado com 19 ml de diclorometano. 60 μΙ de difosgênio são adicionados a 0°C e a mistura é agitada. Depois de 25 minutos introduz-se 0,32 ml de TEA. Em seguida adiciona-se 94 mg de DMAP e deixa-se a temperatura voltar para a temperatura ambiente. A mistura é agitada por 4 horas e 15 minutos, em seguida lavada sucessivamente com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e depois com água saturada com cloreto de sódio.

Em seguida, esta é secada em sulfato de magnésio, filtrada e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 0,265 g do composto desejado, de fórmula bruta C21H21N04 (M = 351,405 g), ou seja, um rendimento de 98%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 250 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,82 (m): NCH2-CH2; 2,30 à 2,70 (m): CO-CH2-CH; 2,93 (d) -2,99 (dt) e 3,45 (m): CH2-N-CH2; 4,60 (d): CH-CHO-CH2; 6,87 (s): C02CH(C6H5)2; 7,10 à 7,35 (m): (C6H5)2. IR (CHCU) = 1786, 1734; 1600, 1587, 1496 cm'1. EM (SIMS) m/z: [M+Na]+ = 374*.

Exemplo 3bis Ácido cis-7-oxo-6-oxa-1 -azabiciclof3.2.noctan-4-acético 55 mg (0,156 mmol) do produto obtido no exemplo 3 são misturados com 3 ml de acetato de etila e 55 mg de catalisador Pd/C a 10% em peso. A mistura é colocada em uma atmosfera de hidrogênio à pressão normal.

Deixa-se a reação prosseguir por 1 hora e 30 minutos, em seguida o catalisador é filtrado e o solvente evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 38 mg de produto bruto que é cristalizado em uma mistura de pentano e éter etílico. São assim recolhidos 16 mg de cristais brancos do composto desejado (M = 185,181 g), ou seja, um rendimento de 55%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 250 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,63 à 1,86 (m) e 1,91 (m): NCH2-CH2; 2,27 à 2,49 (m) e 2,54 (dd): CO-CH2-CH; 2,98 (d) e 3,54 (d): CH2-N-CH2-CH2; 3,04 (dt) e 3,41 (dd): CH2-N-CH2-CH2; 4,71 (d): CH-CHO-CH2. IR (NuioO: 1784, 1734, 1686 cm'1. SM (SIMS) m/z: [M+H]+ = 186+, 167+.

Exemplo 3terc cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclor3.2.noctan-4-acetato de metila Em seguida, 78 mg (0,421 mmol) do composto obtido no exemplo 3bis são dissolvidos em 1 ml de diclorometano.

Adiciona-se em gotas um excesso de diazometano até que persista uma coloração amarela, e em seguida 0 solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 80 mg de produto bruto que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometa-no/acetato de etila 95/5.

Obtém assim 8,2 mg do composto desejado (M = 199,208 g), ou seja, um rendimento de 10%.

Exemplo 4 cis-7-oxo-6-oxa-1-azabicicloí3.2.11octan-4-acetonitrila 67 mg (0,38 mmol) de cloridrato de (3a.alfa,7a.alfa)-hexahidro-furo[2,3-c]piridin-2-(3H)-ona (M = 177,6 g) preparado no exemplo 3 são dissolvidos em 1 ml de uma solução de amoníaco a 4,17 moles/l em metanol. A solução é agitada por 5 horas, o solvente é evaporado à pressão reduzida e em seguida adiciona-se novamente 1 ml da solução de amoníaco em metanol e deixa-se a reação prosseguir por 18 horas. O solvente é evaporado à pressão reduzida e obtém-se assim 79 mg de cis-3-hidróxi-4-piperidinaacetamida de fórmula bruta C7H1402N2 (M = 158 g). 75 mg do composto obtido acima são misturados, em uma atmosfera inerte, em 9 ml de diclorometano. A mistura é resfriada com um banho de gelo e 30 μΙ de difosgê-nio são introduzidos. A temperatura é mantida a 0 - 5°C por 40 minutos, e em seguida introduz-se 0,16 ml de TEA e, 5 minutos depois, 46 mg de DMAP. A mistura é agitada por 4 horas à temperatura ambiente.

Ela é lavada duas vezes com 2 ml de ácido tartárico a 10% em água, em seguida com 2 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio.

Ela é secada em MgS04, filtrada, o solvente é evaporado à pressão reduzida. Obtém-se assim 35 mg de produto bruto que é recuperado em uma mistura 30/70 de acetato de etila e diclorometano. As impurezas são filtradas e o filtrado é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 23 mg do composto desejado (M = 166,18 g) como um óleo, ou seja, um rendimento de cerca de 26%. IR (NuioO: 2241, 1777 cm'1. SM (El) m/z: [M]+ = 166, 137, 82, 55, 42.

Exemplo 5 3-benzoil-1.3-diazabiciclof2.2.11heptan-2-ona 1.01 g (5,43 mmoles) de 3-amino-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (M = 186,25 g) (descrito no pedido de patente WO 9801426) é misturado, em uma atmosfera inerte, com 10 ml de diclorometano, a solução é resfriada para 0°C e em seguida adiciona-se em gotas 0,76 ml de TEA. A solução é agitada por 15 minutos mantendo-se a temperatura a 0°C, e em seguida adiciona-se 0,63 ml de cloreto de benzoíla.

Deixa-se a temperatura voltar para a temperatura ambiente, e em seguida a solução é diluída pela adição de 10 ml de diclorometano.

Em seguida ela é lavada com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e depois com 10 ml de água. Ela é secada em sulfato de magnésio, filtrada e o diclorometano é eliminado por evaporação à pressão reduzida.

Obtém-se assim 1,30 g de 3-(benzoilamino)-1-pirrolidinacarboxi-lato de 1,1-dimetiletila (M = 292,36 g) como um óleo amarelo. O rendimento correspondente é de 82%. 1,30 g (4,46 mmoles) deste composto é misturado com 10 ml de metanol. A solução é resfriada para 0°C, e em seguida introduz-se progressivamente 6,12 ml de uma solução de cloreto de hidrogênio a 7,3 mo-les/l em metanol.

Em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 1,01 g de cloridrato de N-(3-pirrolidinil)-benza-mida (M = 226,707 g) na forma de um óleo castanho, ou seja, um rendimento de cerca de 100%. 1.01 g (4,46 mmoles) do composto obtido anteriormente é misturado, em uma atmosfera inerte, com 10 ml de diclorometano. A mistura é resfriada para 0°C e em seguida adiciona-se, em gotas, 1,36 ml de TEA.

Esta é agitada por 15 minutos e em seguida adiciona-se, em gotas, 1,44 ml de difosgênio. A temperatura é mantida a 0°C por 30 minutos, e em seguida deixa-se que ela volte para a temperatura ambiente.

Em seguida, a mistura é diluída com diclorometano, lavada com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e depois com água.

Ela é secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada por evaporação do solvente à pressão reduzida para obter 0,615 do produto bruto. O produto é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura 90/10 de diclorometano/acetona.

Recupera-se assim 0,320 g de cloreto do ácido 3-(benzoilami-no)-1-pirrolidinacarboxílico que cristaliza. O rendimento correspondente é de 28%.

Em seguida, 0,585 g (2,31 mmoles) do composto precedente é dissolvido, em uma atmosfera inerte, em 18 ml de tetrahidrofurano. A solução é resfriada para -78°C e em seguida adiciona-se, em gotas, 2,55 ml de uma solução de bis(trimetilsilil) amida de lítio 1 M em tetrahidrofurano.

Obtém-se uma solução amarela que é mantida a -78°C por 20 minutos, e em seguida a agitação continua por 1 hora deixando-se a temperatura voltar para a temperatura ambiente. 350 μΙ de ácido acético são adicionados a 0°C e em seguida 5 ml de ácido tartárico em solução a 10% em água. A solução é diluída em acetato de etila e depois lavada com uma solução de ácido tartárico a 10% e depois com uma solução tampão fosfato, pH = 7, e depois com água. A fase orgânica é secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada por evaporação do solvente à pressão reduzida.

Obtém-se assim 0,315 g de produto bruto como um sólido amarelo.

Este produto bruto é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura 90/10 de diclorometano e acetato de etila.

Recolhe-se assim 0,140 g do composto desejado C12H12N202 (M = 216,24 g) como um sólido branco, ou seja, um rendimento de 28%. IR (CHCI,): 1801, 1775, 1675; 1620, 1603, 1582 CM’1. SM (eletroaspersão positiva) m/z: [M]+ = 216, 105, 77.

Exemplo 6 Sal de potássio do ácido trans-6-í(fenilmetóxi)carbonin-2-oxo-1.3-diazabici-clo[2.2.11heptan-3-acético 1 g (3,12 mmoles - M = 186,25 g) de trans-4-amino-1,2-pirrolidi-nacarboxilato de 1-(1,1-dimetiletila) e de 2-(fenilmetila) (descrito em J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016) é misturado com 10 ml de tetrahidrofurano, 560 μΙ de bromoacetato de alila e 660 μΙ de TEA. A reação é deixada prosseguir com agitação à temperatura ambiente por 14 horas e depois por 3 horas a 50°C.

Em seguida, ela é diluída com acetato de etila e lavada com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é secada em sulfato de magnésio, filtrada e em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 1,21 de produto bruto que é purificado por cro-matografia sobre sílica, eluindo com uma mistura 80/20 de diclorometano e acetato de etila.

Recolhe-se assim 0,99 mg de trans-4-[[[(2-propenilóxi)carbonil]-metil]amino]-1,2-pirrolidina dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletila) e de 2-(fenil-metila) de fórmula bruta C12H30N2O6 (M = 418 g). A 0,99 g (2,36 mmoles) do composto obtido anteriormente são adicionados, em uma atmosfera de nitrogênio e a 0°C, 6 ml de uma solução de cloreto de hidrogênio 4 M em acetato de etila. A reação é deixada prosseguir à temperatura ambiente por 15 minutos. O solvente é evaporado à pressão reduzida. Obtém-se um produto bruto que é cristalizado em éter etílico para obter 0,95 g de dicloridrato de trans-4-[[[(2-propeniloxi)carbonil]metil]amino]-2-pirrolidinacarboxilato de fenilmetila, de fórmula bruta C17H23N204, 2HCI (M = 394 g). 0,5 g deste produto é dissolvido em 20 ml de diclorometano e adiciona-se 1,3 ml de soda cáustica 2 N e 3 ml de água. A mistura é deixada decantar, extraída com diclorometano, secada em sulfato de magnésio, em seguida filtrada e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 339 mg de diamina livre. O rendimento correspondente é de 83%. 100 mg de (0,314 mmol) da diamina obtida anteriormente são dissolvidos em 5 ml de acetonitrila a 0°C e em uma atmosfera de nitrogênio. 21 μΙ de difosgênio são adicionados. Depois de 15 minutos de contato, esta solução é adicionada, em uma atmosfera de nitrogênio e em 4 horas, a uma mistura contendo 38 mg de DMAP, 88 μΙ de TEA em 10 ml de acetonitrila aquecida a 70°C.

Depois de terminada a adição, a mistura reacional é ainda aquecida durante uma hora, em seguida resfriada, diluída com acetato de etila e lavada sucessivamente com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e em seguida com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Depois de secagem em sulfato de sódio, filtração e evaporação dos solventes à pressão reduzida, obtém-se 58 mg de produto bruto. Este produto é purificado por cromatografia sobre sílica eluindo com uma mistura de diclo-rometano/acetato de etila 8/2 para dar 19 mg de trans-6-[(fenilmetóxi)car-bonil]-2-oxo-1,3-diazabiciclo[2.2.1]heptan-3-acetato de 2-propenila de fórmula bruta C18H20N2O5 (M = 344,57 g), ou seja, um rendimento de 17%.

Em seguida, 24 mg (0,069 mmol) do composto precedente são dissolvidos em 250 μΙ de diclorometano. 3 mg de Pd(PPh3)4 são introduzidos, em uma atmosfera de nitrogênio, e em seguida adiciona-se 150 μΙ de uma solução de etil-2-hexanoato de potássio 0,5 M em acetato de etila. Depois de alguns minutos, forma-se um precipitado que é centrifugado e lavado duas vezes com 500 μΙ de acetato de etila.

Obtém-se 24 mg do composto desejado C15H15KN205 (M = 342 g), ou seja, um rendimento quantitativo.

Espectro RMN do próton Em DMSO, a 300 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,83 (ddd) e 2,56: N-CH2-CHN-CH2; 2,50 e 2,79 (d): N-CH2-CHN- CH2; 3,23 (d) e 3,41 (d): =C-N-CH2-C=0; 3,62 (ddd): 0=C-CHN- CH2; 4,13 (s): N-CH2-CHN-CH2; 5,16 (s): =C-0-CH2-C6H5; 7,38 (m): C6H5-CH2. EM (eletroaspersão positiva) m/z: [2MK + H]+ = 723, [2MK + Na]+ = 707, [MK + K]+ = 381, [MK + Na]+ = 365; [MK + Hf = 343.

Exemplo 7 trans-3-benzoil-2-oxo-1.3-diazabiciclor2.2.nheptano-6-carboxilato de metila 0,471 g (1,93 mmol) de trans-4-amino-1,2-pirrolidinadicarboxilato de 1 -(1,1 -dimetiletila) e de 2-metila (descrito em J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016) é misturado, em uma atmosfera de nitrogênio, com 3,5 ml de diclorometano seco para dissolver o primeiro. A solução é resfriada para 0°C e em seguida adiciona-se, em gotas, 269 μΙ de TEA. A solução é agitada por 15 minutos mantendo-se a temperatura a 0°C e em seguida adiciona-se, em gotas, 224 μΙ de cloreto de benzoíla.

Em seguida deixa-se a temperatura voltar para 20°C em uma hora. O produto é diluído com 30 ml de diclorometano, em seguida lavado com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e depois com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e depois com água. O produto é secado em sulfato de magnésio, filtrado, concentrado por evaporação do diclorometano à pressão reduzida.

Obtém-se assim 0,6 g de um óleo amarelo que é purificado por cromatografia sobre sílica usando-se como eluente uma mistura de dicloro-metano/metanol 99/1.

Recupera-se assim 0,499 g de trans-4-(benzoilamino)-1,2-pirroli-dinadicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletila) e de 2-metila, de fórmula bruta C18H24N205 (M = 348 g), ou seja, um rendimento de 74%. 0,400 g (1,15 mmol) do composto obtido anteriormente é misturado, em uma atmosfera de nitrogênio, com 3 ml de acetato de etila para dissolver o composto, em seguida a mistura é resfriada para 0°C, e adicio-na-se 2,89 ml de uma solução de 4 moles/l de HCI em acetato de etila.

Depois de 15 minutos, a agitação continua à temperatura ambi- ente por 1 hora.

Em seguida, o solvente é eliminado por evaporação à pressão reduzida.

Obtém-se assim 0,350 g de cloridrato de trans-4-(benzoilamino)-2-pirrolidinacarboxilato de metila de fórmula bruta C13H5N203, HCI (M = 284,744 g) como um sólido bege. 0,327 g (1,15 mmol) do composto obtido anteriormente, colocado em uma atmosfera de nitrogênio, é misturado com 4 ml de diclorometano. A suspensão é então resfriada para 0°C e em seguida adiciona-se 352 μΙ de TEA. A suspensão é agitada por 15 minutos a 0°C e em seguida adiciona-se 138 μΙ de difosgênio. A agitação continua por 5 minutos a 0°C e em seguida deixa-se a temperatura da mistura reacional voltar para a temperatura ambiente. Deixa-se a reação prosseguir ainda por 30 minutos.

Em seguida, esta é diluída com diclorometano e lavada com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e depois com água, e secada em sulfato de magnésio.

Ela é filtrada e o solvente é eliminado por evaporação à pressão reduzida. Obtém-se assim 0,360 g de produto bruto que é purificado por cromatografia sobre sílica eluindo com uma mistura de diclorometa-no/acetona 95/5.

Recolhe-se assim 93,7 mg de cloridrato de trans-4-(benzoilami-no)-1-(clorocarbonil)-2-pirrolidinacarboxilato de metila (C14H14N204, HCI (M = 310,74 g) ou seja, um rendimento de 26%. 93,7 mg (0,301 mmol) do composto obtido anteriormente são misturados, em uma atmosfera de nitrogênio, com 3 ml de tetrahidrofurano. A temperatura da solução é abaixada para -78°C, em seguida adiciona-se, em gotas, 332 μΙ de bis(trimetilsilil)amida de lítio em solução 1 M em tetrahidrofurano e o meio reacional é mantido a -78°C por mais 5 minutos. A mistura é agitada por 30 minutos à temperatura ambiente.

Em seguida a solução é resfriada para 0°C, e adiciona-se 55 μΙ de ácido acético. Adiciona-se 20 ml de acetato de etila e 3 ml de um tampão fosfato pH = 7,0. Esta é deixa decantar, lavada com água, secada em sul- fato de magnésio, filtrada e concentrada por evaporação. Obtém-se assim 76 mg de uma mousse que é purificada por cromatografia sobre sílica eluin-do com uma mistura de diclorometano/acetona 97/3.

Recupera-se 5 mg do composto desejado puro, de fórmula bruta Ci4H14N204, HCI (M = 274,279 g), ou seja, um rendimento de 6%. IR (CHCU): 1805, 1779, 1743, 1669; 1603, 1589, 1486 cm'1. EM (El) m/z: [mf = 274, 215, 169, 105, 77.

Exemplo 7bis trans-3-benzoil-2-oxo-1.3-diazabicicloí2.2.11heptano-6-carboxilato de fenil-metila Procedendo-se de maneira similar à descrita no exemplo 7, partindo de 0,92 g de trans-4-amino-1,2-pirrolidinadicarboxilato de 1-(1,1-dime-tiletila) e de 2-fenilmetila (descrito em J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016), obtém-se o composto desejado com um rendimento total de 5,4% em 4 etapas.

Exemplo 8 trans-2-oxo-3-(fenilsulfonil)-1,3-diazabiciclor2.2.11heptano-6-carboxilato de fenilmetila 2,97 g (9,26 mmoles) de trans-4-amino-1,2-pirrolidinadicarboxila-to de 1-(1,1 -dimetiletila) e de 2-(fenilmetila) (descrito em J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016) de fórmula bruta C17H24N204 (M = 320,392 g) são misturados em uma atmosfera de nitrogênio e adiciona-se 25 ml de diclorometano. A mistura é resfriada para 5°C e adiciona-se 1,3 ml de TEA. A mistura é agitada por 10 minutos e em seguida adiciona-se 1,63 g de cloreto de ben-zenossulfonila. A mistura é deixada agitar a 5°C por 15 minutos, e em seguida deixa-se a temperatura do meio reacional subir para 20°C durante um período de 45 minutos. O produto é diluído com diclorometano, lavado com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10%, depois com tampão fosfato pH = 7,0 e em seguida com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. O produto é secado em sulfato de magnésio e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 4,5 g de produto bruto que é cromatografado sobre sílica eluindo com uma mistura 90/10 de diclorometano e acetato de etila.

Recupera-se assim 4,06 g de trans-4-[(fenilsu!fonil)amino]-1,2-pirrolidinadicarboxilato de 1-(1,1 -dimetiletila) e de 2-(fenilmetila) de fórmula bruta C23H28N206S (M = 460,552 g), o que corresponde a um rendimento de 95%. 3,83 g (8,31 mmoles) da sulfonamida obtida anteriormente são misturados com 10 ml de metanol anidro. A solução é resfriada para 0°C e a esta temperatura adiciona-se 8,2 ml de uma solução de 10 moles/l de ácido clorídrico em metanol. A solução é agitada a 0°C por 5 minutos e em seguida deixa-se a temperatura subir até a temperatura ambiente.

Depois de 30 minutos, o metanol é evaporado à pressão reduzida, o resíduo é recuperado vários em metanol e depois em diclorometano. Em seguida, o cloridrato é cristalizado em éter etílico.

Obtém-se assim 3,2 g de cloridrato de trans-4-[(fenilsulfonil)ami-no]-2-pirrolidinacarboxilato de fenilmetila, de fórmula bruta C18H20N2O4S, HCI (M = 396,896 g), o que corresponde a um rendimento de 96%. 2,78 g (7 mmoles) do cloridrato obtido anteriormente são misturados, em uma atmosfera inerte, com 28 ml de diclorometano.

Em seguida a mistura é resfriada para 0 - 5°C, e depois adiciona-se 2,15 ml de TEA. A agitação continua por 15 minutos a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C, em seguida adiciona-se 0,46 ml de difosgênio.

Esta temperatura é mantida por 4 minutos e em seguida adiciona-se uma solução aquosa de ácido tartárico a 10%, o produto é diluído com o auxílio de diclorometano, decantado, lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secado em sulfato de magnésio e concentrado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 3,1 de um óleo amarelo que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometa-no/acetato de etila 9/1.

Recolhe-se 1,82 g de trans-1-(clorocarbonil)-4-[(fenilsulfonil)ami-no]-2-pirrolidinacarboxilato de fenilmetila, de fórmula bruta C19H19CIN205S (M = 422,89 g), o que corresponde a um rendimento de 61%. 1.81 g (4,28 mmoles) do cloreto de carbamoíla obtido anteriormente é misturado, em uma atmosfera inerte, com 31 ml de tetrahidrofurano. A solução obtida é resfriada para -70°C e em seguida, a esta temperatura, em 10 minutos, são adicionados 4,7 ml de uma solução 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetrahidrofurano. A solução é agitada por 45 minutos a -70°C, e deixa-se a temperatura subir até 0°C. O meio reacional é mantido a esta temperatura por 2 horas e 30 minutos.

Em seguida adiciona-se 295 μΙ de ácido acético. O produto é diluído com diclorometano e em seguida lavado com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10%, com uma solução tampão fosfato pH 7,0 e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. O produto é secado em sulfato de magnésio e concentrado a seco à pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre sílica, usando-se como eluente uma mistura de diclorometano/acetato de etila de 95/5.

Obtém-se assim 244 mg do composto desejado de fórmula bruta C19H18N205S (M = 386,429 g), o que corresponde a um rendimento de 14%. Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 400 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 2,15 (m): 0=C-CH-CH2; 2,85 (d) e 3,08 (d): 0=C-N-CH2; 3,62 (m): 0=C-CH-N-CH2; 4,94 (s): 02S-N-CH-CH2; 5,16: C02CH2C6H5; 7,34 (m): C6H5; 7,57 (m) - 7,68 (m) e 8,03 (m): S02C6H5. IR (CHCI3): 1780, 1743; 1586, 1499 cm1. EM (eletroaspersão positivai m/z: [2M+Na]+ = 795; [M+Na+CH3CN]+ = 450; [M+Na]+ = 409; [M+H]+ = 387.

Exemplo 9 trans-3-benzoil-4-metil-2-oxo-1.3-diazabiciclof2.2.11heptano-6-carboxilato de fenilmetila 18,69 g (58,52 mmoles) de 4-oxo-1,2-pirrolidinadicarboxilato de 1-(1,1 -dimetiletila) e de 2-(fenilmetila) (descrito em Chem. Pharm. Bull. 43(8): 1302-1306 (1995)) de fórmula bruta C17H21N05 (M = 319,361 g) são misturados, em uma atmosfera inerte, com 500 ml de éter etílico anidro.

Uma suspensão de 10 g de CeCI3 em 50 ml de éter etílico anidro é adicionada à solução obtida. A suspensão é agitada por 30 minutos a 20°C e em seguida resfriada para -60°C.

Em seguida adiciona-se 20 ml de uma solução 3 M de MeMgBr em éter etílico.

Deixa-se a reação prosseguir por 1 hora a -60°C, e em seguida deixa-se a temperatura subir até 0°C em 30 minutos. A suspensão é neutralizada com uma solução aquosa de NH4CI a 10%. Ela é extraída com diclo-rometano, filtrada, a fase orgânica é lavada com água, secada em sulfato de magnésio e concentrada a seco à pressão reduzida.

Obtém-se assim 19,33 g de um óleo que é purificado por cro-matografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/éter t-butilmetílico 90/10.

Obtém-se 7,21 g de cis-4-hidróxi-4-metil-1,2-pirrolidinadicarboxi-lato de 1-(1,1-dimetiletila) e de 2-(fenilmetila), de fórmula bruta C18H25N05 (M = 335,404 g), ou seja, um rendimento de 36%, bem como 2,5 g de álcool epímero. 3,17 g (9,45 mmoles) do composto obtido anteriormente são misturados, em uma atmosfera inerte, com 70 ml de diclorometano. A mistura é resfriada para 5°C e adiciona-se, em gotas, 2,3 ml de TEA e em seguida 1,28 ml de cloreto de metano sulfonila. A mistura é agitada por 45 minutos a 5°C.

Ela é lavada com o auxílio de uma solução aquosa de ácido tartárico a 10%, depois com uma solução tampão fosfato pH 7 e em seguida com água. A fase orgânica é secada em sulfato de magnésio e concentrada a seco à pressão reduzida.

Obtém-se assim 3,9 g de um óleo que é purificado por cromato-grafia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/acetato de etila 90/10.

Recolhe-se 2,75 g de cis-4-metil-4-[(metilsulfonil)óxi]-1,2-pirrolidi-na dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletila) e de 2-(fenilmetila) de fórmula bruta C19H27N07S (M = 413,494 g), o que corresponde a um rendimento de 70%.

Prepara-se uma solução de 2,54 g (6,14 mmoles) do mesilato obtido anteriormente em 40 ml de dimetilformamida.

Em seguida adiciona-se, a 20°C, 519 mg (7,98 mmoles) de NaN3 e o produto é aquecido a 50°C por 2 horas. Depois de resfriamento, ele é derramado em 250 ml de água e extraída com 250 ml de diclorometano. A fase orgânica é lavada com água. Ela é secada em sulfato de magnésio e evaporada a seco à pressão reduzida.

Obtém-se 2,4 g de produto bruto que é purificado por cromato-grafia sobre sílica, tendo como eluente uma mistura de diclorometano/acetato de etila 95/5.

Recolhe-se assim 1,66 g de trans-4-azido-4-metil-1,2-pirrolidina-dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletila) e de 2-(fenilmetila) de fórmula bruta C18H24N404 (M = 360,42 g) (titulação cerca de 30% em peso), o que corresponde a um rendimento de cerca de 25%. 1,85 g da azida obtida anteriormente (cerca de 1,7 mmol) é dissolvido em 18 ml de tolueno.

Em seguida adiciona-se, a 20°C, 1,38 ml de Bu3SnH e 84 mg de AIBN. A temperatura é levada até 75°C e esta temperatura é mantida por 2 horas. O tolueno é evaporado e o resíduo é redissolvido em acetato de etila. Adiciona-se uma solução aquosa saturada de fluoreto de potássio e a solução é agitada por 30 minutos à temperatura ambiente.

Esta é filtrada por clareei, o filtrado é deixado decantar e a fase orgânica é secada em sulfato de magnésio.

Depois de evaporação do solvente à pressão reduzida, obtém-se 3 g de um óleo que é cromatografado sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol 9/1.

Recolhe-se 560 mg de trans-4-amino-4-metil-1,2-pirrolidinadicar-boxilato de 1-(1,1 -dimetiletila) e de 2-(fenilmetila) de fórmula bruta Ci8H26N204 (M = 334,419 g). O rendimento é portanto quantitativo. 578 mg (1,72 mmol) da amina obtida anteriormente são misturados, em uma atmosfera inerte, com 30 ml de diclorometano. A mistura é resfriada para 5°C e adiciona-se, em gotas, 290 μΙ de TEA e depois 240 μΙ de cloreto de benzoíla. A agitação continua a 5°C por 30 minutos. A mistura é diluída com diclorometano, lavada com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10%, com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e depois com água, a fase orgânica é secada em sulfato de magnésio, e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 950 mg de um óleo que é purificado por cro-matografia, eluindo com uma mistura de diclorometano/acetato de etila 90/10.

Recolhe-se assim 732 mg de trans-4-(benzoilamino)-4-metil-1,2-pirrolidinadicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletila) e de 2-(fenilmetila) de fórmula bruta C25H30N2O5 (M = 438,528 g), o que corresponde a um rendimento de 97%. 636 mg (1,45 mmol) da amida obtida anteriormente são dissolvidos em 1,9 ml de acetato de etila, a solução é resfriada para 0 - 5°C em um banho de gelo, e em seguida adiciona-se 3,2 ml de uma solução de cloreto de hidrogênio a 4,6 moles/l em acetato de etila.

Deixa-se a temperatura subir até 20°C e, depois de 1 hora, o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Em seguida, o cloridrato é cristalizado em éter etílico.

Recupera-se assim 570 mg de cloridrato de trans-4-(benzoila-mino)-4-metil-2-pirrolidinacarboxilato de fenilmetila de fórmula bruta C20H22N2O3, HCI (M = 374,87 g) como um pó branco. O rendimento é portanto quantitativo. 100 mg (0,267 mmol) do cloridrato obtido anteriormente são dissolvidos, em uma atmosfera inerte, em 1,5 ml de diclorometano. A solução é resfriada para 0 - 5°C, e em seguida adiciona-se 90 μΙ de TEA.

Ela é agitada por 15 minutos a 5°C e em seguida adiciona-se 20 μΙ de difosgênio. A agitação continua por 30 minutos a 5°C.

Em seguida, ela é tratada com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10%, extraída com diclorometano, a fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de magnésio e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 130 mg de um óleo que é purificado por cro-matografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/acetato de etila 9/1.

Recolhe-se então 72 mg de trans-4-(benzoilamino)-1-(clorocar-bonil)-4-metil-2-pirrolidinacarboxilato de fenilmetila de fórmula bruta C2iH21N204CI (M = 400,865 g), o que corresponde a um rendimento de 67%. 373 mg (0,930 mmol) do composto obtido anteriormente são dissolvidos em 9 ml de tetrahidrofurano.

Em seguida, a solução é resfriada para -70°C e adiciona-se, em 5 minutos, 1 ml de uma solução 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetrahidrofurano. O meio reacional é deixado esquentar até 0°C por 45 minutos e em seguida adiciona-se 69 μΙ de ácido acético. A solução é em seguida diluída com diclorometano, lavada com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10%, depois com uma solução tampão fosfato pH = 7,0, e depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é secada em sulfato de magnésio, concentrada a seco à pressão reduzida, para obter 330 mg de um produto bruto que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclo-rometano/acetato de etila 98/2 contendo 0,1% em volume de TEA.

Recolhe-se assim 123 mg do composto desejado de fórmula bruta C21H20N2O4 (M = 364,404 g), o que corresponde a um rendimento de 36%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 300 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,76 (s): CH3; 2,11 (dd) e 2,73 (ddd): N-CH-CH2; 2,93 (dt) e 3,00 (d): N-CH2; 3,96 (ddd): N-CH-CH2; 5,21: C02CH2C6H5; 7,36 (m): CH2C6H5; 7,43 (t) e 7,57 (tt) e 7,72 (d): COC6H5. IR (CHCI3): 1776, 1745, 1682; 1601, 1580, 1498 cm'1. EM (eletroaspersão positiva) m/z: [2M + Na]+ = 751; [2M + H]+ = 729; [M + Na]+ = 387; [M + H]+ = 365 Exemplo 10 Sal de 1-propeniltrifenilfosfônio de trans-2-oxo-3-(sulfóxi)-1.3-diazabicicloí2.- 2.nheptano-6-carboxilato de fenilmetila 15 g (46,71 mmoles) de cis-4-hidróxi-1,2-pirrolidinadicarboxilato de 1-(1,1 -dimetiletila) e de 2-(feniÍmetila) (produto comercial) de fórmula bruta C17H23N05 (M = 321,377 g) foram dissolvidos em 225 ml de diclorometano anidro. 5,42 ml de 2,6-lutidina são adicionados à solução. Esta é resfriada para -70°C e em seguida introduz-se, em 5 minutos, 8,25 ml de anidrido trifluormetanossulfônico. A solução é agitada por 10 minutos a -70°C e em seguida intro-duz-se, a -70°C, 4,43 g de O-alil-hidroxil-amina.

Em seguida, a mistura reacional é deixada à temperatura ambiente por 27 horas.

Ela é diluída com diclorometano, em seguida lavada com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10%, com uma solução aquosa satura- da de NaHC03 e com água. A fase orgânica é secada em sulfato de sódio, e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 23 g de um óleo bruto que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo sucessivamente com uma mistura de di-clorometano/acetato de etila 95/5, 90/10 e 80/20.

Recupera-se 7,18 g de trans-4-[(2-propenilóxi)amino]-1,2-pirroli-dinadicarboxilato de 1 -(1,1 -dimetiletila) e de 2-(fenilmetila) de fórmula bruta C2oH28N205 (M = 376,456 g), o que corresponde a um rendimento de 40%. 3,25 g (8,63 mmoles) do composto obtido anteriormente são dissolvidos em 3,5 ml de acetato de etila. A solução é resfriada para 0 - 5°C e em seguida adiciona-se 19 ml de uma solução de 4,6 moles/l de cloreto de hidrogênio em acetato de etila. A reação é deixada prosseguir com agitação a 0 - 5°C por 40 minutos. O solvente é evaporado à pressão reduzida, e em seguida o resíduo é recuperado várias vezes em éter dietílico, removendo-se o líquido sobrenadante.

Obtém-se assim 2,54 g de um cloridrato como um precipitado branco, que é dissolvido em 55 ml de diclorometano com agitação. Adiciona-se 7,3 ml de soda cáustica 2 N. Após decantação, a fase orgânica é secada em sulfato de sódio. O diclorometano é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 2,12 g de trans-4-[(2-propenilóxi)amino]-2-pir-rolidinacarboxilato de fenilmetila de fórmula bruta C15H20N2O3 (M = 276,337 g) como um óleo, ou seja, um rendimento de 89%. 4,14 g (15 mmoles) do composto obtido anteriormente são dissolvidos, em uma atmosfera inerte, em 1,5 I de acetonitrila. A solução é resfriada para 0 - 5°C e adiciona-se 1,14 ml de di-fosgênio. Ela é agitada por 15 minutos mantendo-se a temperatura a 0 -5°C, e em seguida adiciona-se sucessivamente 4,6 ml de TEA e 1,83 g de DMAP em 80 ml de acetonitrila.

Deixa-se a temperatura subir até a temperatura ambiente e a reação prosseguir por 26 horas, em seguida, metade do solvente é evaporada à pressão reduzida.

Depois disso, o resíduo é tratado com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e depois extraído com diclorometano. A fase orgânica é lavada com o auxílio de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de magnésio e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 43 g de produto bruto que é purificado por cro-matografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/acetato de etila 90/10 contendo 0,1% de TEA.

Recolhe-se 312 mg de trans-2-oxo-3-(2-propenilóxi)-1,3-diazabi-ciclo[2.2.1]heptano-6-carboxilato de fenilmetila de fórmula bruta C16H18N204 (M = 302,33 g), o que corresponde a um rendimento de 7%. 70,2 mg (0,232 mmol) do composto obtido anteriormente são dissolvidos, em uma atmosfera inerte, em 2,3 ml de diclorometano. Em seguida, introduz-se 26,5 μΙ de ácido acético e 134 mg de Pd(P(Ph)3)4. A reação é deixada prosseguir por 40 minutos à temperatura ambiente e em seguida a temperatura é abaixada para -20°C e adiciona-se 2,96 ml de uma solução do complexo S03-piridina a 0,314 mol/l. A reação é deixada prosseguir por 2 horas e meia e em seguida adiciona-se diclorometano e o meio reacional é evaporado à pressão reduzida. O resíduo é então recuperado em 40 ml de diclorometano e lavado com 5 ml de água. A fase orgânica é separada e secada em sulfato de sódio, e depois o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 280 mg de produto bruto que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo sucessivamente com uma mistura de di-clorometano/acetona 80/20 contendo 0,1% de TEA, depois com uma mistura de diclorometano/acetona 50/50 contendo 0,1% de TEA.

Recupera-se 34,0 mg do composto desejado de fórmula bruta C34H33N207SP (M = 644,689 g) como um óleo amarelo, ou seja, um rendi- mento de 23%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 400 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 2,00 (m) e 2,48 (m): CH2-CH-C=0; 2,72 (d) e 3,12 (s): CH-CH2-N; 3,75 (m): CH2-CH-C=02; 4,71 (s) CH-CH2-N; 5,18 [AB] CH2-C6H5; 7,35 (m): CH2-C6H5 e 2,29 (m): CH3-CH=CH; 6,62 e 7,21 CH3-CH=CH; 7,60-7,85 P(C6H5)3 EM (eletroaspersão negativa e positiva) m/z: [M ânion]' = 341 [M cátionf = 303 Exemplo 11 Sal de 1-propeniltrifenilfosfônio de trans-2-oxo-3-(sulfóx0-1.3-diazabiciclo-í2.2.11heptano-6-carboxilato de metila Segue-se 0 procedimento do exemplo 10, porém partindo de 207 mg de cis-4-hidróxi-1,2-pirrolidinadicarboxilato de 1-(1,1 -dimetiletiIa) e de 2-, Obtém-se assim 12 mg do produto desejado de fórmula C7H10N2O7S (M = 266,231 g). EM (eletroaspersão negativa e positiva) m/z: [M ânion]' = 265 [M cátion]+ = 303 Exemplo 12a trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.11octano-3-carboxilato de difenilmetila 8 ml de diclorometano são misturados, em uma atmosfera inerte, com 347 mg (1 mmol) de cloridrato de cis-5-hidróxi-3-piperidinacarboxilato de difenilmetila (descrito em Acta Chem. Scand. Ser. B 35(4) 289-294). A mistura é resfriada para 0°C e em seguida adiciona-se 346 μΙ de TEA e 72 μΙ de difosgênio.

Deixa-se a reação prosseguir por 15 minutos mantendo-se a temperatura a 0°C e em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida. O resíduo é recuperado em 25 ml de tolueno seco. Ele é filtrado para eliminar o cloridrato de TEA. 553 μΙ de TEA são adicionados ao filtrado e a mistura é aquecida ao refluxo por 4 horas.

Em seguida ela é diluída com acetato de etila e lavada com uma solução aquosa contendo 10% de ácido tartárico, depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a fase orgânica é secada em sulfato de magnésio.

Em seguida ela é evaporada à pressão reduzida e são recuperados 339 mg de produto bruto que é purificado por cromatografia sobre síli-ca, eluindo com uma mistura de tolueno/acetato de etila 70/30.

Recolhe-se assim 146 mg do composto desejado (M = 337,378 g), o que corresponde a um rendimento de 43%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 250 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 2,15 (ddd) e 2,73 (dq): N-CH2-CHO-CH2; 2,92 (tt): 02C-CH-; 3,00 (d) e 3,45 (d): N-CH2-CHO; 3,48 (dd) e 4,07 (dd): N-CH2-CH-C02; 4,79 (dt): N-CH2-CHO; 6,90 (s): C02-CH-(C6H5)2; 7,33 (m): (C6H5)2.

Exemplo 12b Ácido trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclof3.2.noctano-3-carboxílico 320 mg do composto obtido no exemplo 12a são misturados com 17 ml de acetona e 70 mg de catalisador Pd/C a 20% em massa. A mistura é agitada em uma atmosfera de hidrogênio à pressão normal.

Depois de 2 horas e 30 minutos, são novamente adicionados 70 mg de catalisador e deixa-se a reação prosseguir por mais 1 hora e 30 minutos, e depois disso o meio reacional é filtrado. O solvente é evaporado à pressão reduzida e obtém-se assim 350 mg do produto bruto que é cristalizado em pentano. O produto é filtrado e são assim recuperados 158 mg do produto desejado de fórmula bruta C7H9N04 (M = 171,154 g) como um sólido cinza. O rendimento correspondente é de 89%.

Espectro RMN do próton Em DMSO, a 300 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 2,10 (ddd) e 2,43 (dm): N-CH2-CHO-CH2; 2,83 (tt): 02C-CH-; 3,13 (d) e 3,27 (dm): N-CH2-CHO; 3,40 (dd) e 3,72 (d): N-CH2-CH-C02H; 4,81 (m): N-CH2-CHO; 12,54 (s, grande): C02H.

Exemplo 12c trans-7-oxo-6-oxa-1-azabicicloí3.2.noctano-3-carboxilato de (4-nitrofenil)me-tila 30 mg (0,175 mmol) do ácido obtido no exemplo 12b são misturados, em uma atmosfera inerte, com 0,5 ml de diclorometano. Adiciona-se então 26,8 mg de álcool 4-nitrobenzílico, 2,2 mg de DMAP e 37 mg de EDCI.

Deixa-se a reação prosseguir com agitação por 2 horas à temperatura ambiente. A fase orgânica é em seguida diluída com diclorometano, lavada com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e uma solução tampão fosfato pH 7.

Depois de secagem da fase orgânica em sulfato de sódio e evaporação do solvente à pressão reduzida, obtém-se 57 mg de produto bruto que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de tolueno/acetato de etila 85/15. O produto é em seguida cristalizado em uma mistura de éter etílico e pentano para dar 34 mg de cristais brancos do composto desejado (M = 306,277 g). O rendimento correspondente é de 63,5%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 300 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 2,14 (ddd) e 2,84 (dm): N-CH2-CHO-CH2; 2,90 (tt): 02C-CH-; 3,10 e 3,49 (dm); N-CHO; 3,43 (dd) e 4,14 (dl): N-CH2-CH-C02; 5,27 [AB]: C02-CH2-C6H5; 7,56 e 8,24 [ΑΑ'ΒΒ']: C-C6H5-N02. IR(CHCU): 1799, 1789, 1741; 1609, 1526, 1495 cm'1. EM (Eh m/z: [M]+: 306, 170, 136, 126, 106, 82.

Exemplo 13 6-(fenilmetil)-1,6-diazabicicloí3.2·11octan-7-ona Etapa A 30,7 ml de TEA são adicionados, a 0 - 5°C, a uma solução de 20,71 g de 3-amino-piridina em 200 ml de cloro-metileno. Em seguida adiciona-se, em gotas, em 15 minutos, 25,5 ml de cloreto de benzoíla e deixa-se a temperatura voltar para a temperatura ambiente. Depois de 1 hora de agitação, a mistura é lavada com água, depois com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e em seguida a fase orgânica é secada em sulfato de sódio e o solvente é evaporado à pressão reduzida. Obtém-se 42,29 g do produto desejado cristalizado (M = 198,226 g).

Etapa B 4,3 ml de ácido clorídrico concentrado e 500 mg de ródio sobre alumina a 5% em peso são adicionados a uma solução de 10 g do produto obtido na etapa A em 200 ml de metanol. A mistura é colocada em uma atmosfera de hidrogênio a uma pressão de 60-100 bar por 15 horas. A mistura reacional é filtrada, o filtrado é enxaguado com metanol e concentrado à pressão reduzida. O cloridrato do produto desejado é obtido em mistura com 10% de cloridrato do produto de partida. O produto é recuperado com 250 ml de cloreto de metileno e adiciona-se 1,1 equivalente de soda cáustica 1 N. Depois de 15 minutos de agitação, o cloreto de metileno é decantado, a fase orgânica é lavada com água, secada e evaporada à pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre sílica, eluindo com uma mistura de cloreto de metileno - metanol - trie-tilamina 92/8/3.

Obtém-se 7,4 g do produto desejado cristalizado, ou seja, um rendimento de 72%.

Etapa C: N-(fenilmetil)-3-piperidinamina 20 g do produto obtido da maneira descrita na etapa B são dissolvidos em 600 ml de 1,2-dimetoxietano. 14,86 g de hidreto de alumínio e lítio são adicionados à solução em 30 minutos. Esta é aquecida a 75 - 80°C, com agitação e em uma atmosfera de gás inerte, por 16 horas e em seguida resfriada para 0°C e adiciona-se em 45 minutos, sem ultrapassar 12°C, 11 ml de água. A mistura é agitada por 10 minutos, filtrada, e o precipitado lavado com cloreto de metileno. O filtrado é concentrado à pressão reduzida. Obtém-se 17,8 g do produto desejado como um óleo que é destilado à pressão reduzida (temperatura de ebulição: 114 - 121°C/0,8 mbar). Recolhe-se 16 g do produto desejado, ou seja, um rendimento de 86%.

Etapa D: 6-(fenilmetin-1.6-diazabiciclof3.2.noctan-7-ona 1,06 g do produto obtido na etapa C é dissolvido em 28 cm3 de tolueno, a solução é resfriada para 0°C e 337μΙ de difosgênio são adicionados em uma atmosfera de gás inerte. Deixa-se a temperatura subir e ela é mantida a 20°C por 2 horas. A solução é concentrada à pressão reduzida e em seguida o resíduo é cromatografado sobre sílica, eluindo sucessivamente com cloreto de metileno - acetona 95/5 e depois 80/20 e finalmente com cloreto de metileno - metanol, trietilamina 92/8/3 e obtém-se 362 mg do produto desejado C13H16N20 (M = 216,85 g), ou seja, um rendimento de 30%. CPV/espectro de massa (EP m/z: [M]+ = 216,125, 91. IR(CHCU): 1718; 1498 cm1.

Exemplo 14 6-benzoil-1.6-diazabicicloí3.2.11octan-7-ona Etapa A: 3-(benzilamino)-1-piperidinacarboxílico 5 g do produto obtido na etapa B do exemplo 13 são dissolvidos em 1,25 I de tolueno anidro em uma atmosfera de nitrogênio e em seguida adiciona-se 3,4 ml de TEA e introduz-se, a 0 - 5°C em 3 minutos, 1,47 ml de difosgênio. Depois de 20 minutos a 0 - 5°C, a solução é deixada esquentar até 20°C, mantida em agitação por 75 minutos e em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre sílica, eluindo com uma mistura de cloreto de metileno - acetona 8/2. Obtém-se 3,44 g do produto desejado (rendimento de 52,6%).

Etapa B 6-benzoil-1.6-diazabicicloF3.2.1loctan-7-ona Em uma atmosfera de nitrogênio são introduzidos 48 mg de hi-dreto de sódio a 50% em suspensão em óleo e 20 ml de THF. A mistura é resfriada para 0 - 5°C e em seguida adiciona-se de uma vez 266 mg do produto obtido na etapa A.

Deixa-se a temperatura subir até a temperatura ambiente e em seguida adiciona-se 60 μΙ de ácido acético e 10 ml de tampão fosfato pH 7.

Em seguida adiciona-se um pouco de acetato de etila, em seguida a mistura é decantada e novamente extraída em acetato de etila. A fase orgânica é secada em sulfato de magnésio e então os solventes são evaporados à pressão reduzida. O produto bruto é cromatografado sobre sílica, eluindo com di-clorometano contendo 2% de acetona.

Obtém-se assim 143 mg do produto desejado C13H12N202 (M = 228,25 g). O rendimento correspondente é de 62%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 250 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,20 - 2,15 (m) e 2,42 (m): NCH-CH2-CH2-; 2,80 (d) - 2,93 (d); 3,11 (m); 3,28 à 3,58 (m): CH2-N; 4,54 (m): CH-N; 7,43 (m); 7,55 (m); 7,69 (m): C6H5 IR (CHCUV. 1758, 1672; 1605, 1586, 1492; EM (Eh m/z: [M]+ = 230, 125, 105, 77 Exemplo 15 Ácido 7-OXO-1,6-diazabiciclor3.2.noctan-6-acético Etapa A 5-r(1,1-dimetileti0dimetilsilil1-1.6-diazabiciclof3.2.11octan-7-ona1 843 mg de lítio são colocados em uma atmosfera de nitrogênio e 320 ml de amoníaco são condensados a -70°C. 7,56 g (34,8 mmoles) do produto obtido no exemplo 13 são adicionados a -70°C, em 10 minutos, a 160 ml de tetrahidrofurano. A mistura é agitada por 5 minutos e então o amoníaco é destilado em uma corrente de nitrogênio aquecendo lentamente até 20°C. 7,9 g de cloreto de (1,1-dimetiletil)dimetilsilila em 10 cm3 de te-trahidrofurano são lentamente adicionados, a 20°C, à suspensão obtida e ela é mantida em agitação por 10 minutos. Em seguida adiciona-se 160 cm3 de acetato de etila e então 60 cm3 de uma solução aquosa de ácido tartárico a 10%. O produto é decantado, novamente extraído com acetato de etila, a fase orgânica é lavada com água, secada em sulfato de sódio e o solvente é evaporado à pressão reduzida. O óleo obtido é cromatografado sobre sílica a 10% de água, eluindo com cloreto de metileno e em seguida com uma mistura de cloreto de metileno - acetona 8/2 e obtém-se 3,04 g do produto desejado (rendimento: 36,2%).

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 250 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 0,21 (s) e 0,40 (S): SiCH3; 0,97 (S): SitBu; 1,5 à 1,8 (m) e 2,07 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,85 e 3,32 (m); -CH-CH2-N: 2,93 (dt) e 3,32 (m): -CH2-CH2-N; 3,65 (m): CH-N. IR(CHCU): 1710;842 cm1. EM (El) m/z: ΓΜT: 240, 225, 183, 100, 83, 57.

Etapa B 7-oxo-1,6-diazabiciclof3.2.11octano-6-acetato de fenilmetila 1,44 g (5,99 mmoles) do produto obtido na etapa A é dissolvido, em uma atmosfera de nitrogênio, em 14,4 ml de tetrahidrofurano, adiciona-se então 941 μΙ de bromoacetato de fenilmetila e em seguida, em gotas, 6 ml de uma solução 1 M de fluoreto de tetra-n-butil amônio em tetrahidrofurano. A solução é agitada por 10 minutos a 20°C e em seguida diluída com 15 ml de acetato de etila, e adiciona-se então 5 ml de solução aquosa de tampão fosfato pH = 7. O produto é decantado, novamente extraído em acetato de etila, a fase orgânica é lavada com água, secada em sulfato de sódio e o solvente é evaporado à pressão reduzida. O resíduo oleoso é cromatografa-do sobre sílica a 10% de água, eluindo com uma mistura de cloreto de metileno - acetona 8/2. Obtém-se 140 mg do produto desejado. O rendimento correspondente é de 9%. IR (CHCI,): 1746, 1720 cm'1. EM (El) m/z: [M]+ = 274, 183, 155, 139, 91,83.

Etapa C: Ácido 7-oxo-1.6-diazabiciclof3.2.noctano-6-acético 137 mg do produto obtido na etapa B são dissolvidos em 1,5 ml de acetato de etila, em seguida 14 mg de paládio sobre carvão a 10% são adicionados à solução e esta é colocada em uma atmosfera de hidrogênio. Depois de 15 minutos adiciona-se novamente 15 mg de paládio sobre carvão e a mistura é mantida em agitação por 15 minutos. O catalisador é filtrado, enxaguado com acetato de etila, acetona e metanol e o solvente é evaporado à pressão reduzida. Obtém-se um total de 68 mg de produto bruto que é cristalizado em éter. Obtém-se 58 mg do produto desejado de fórmula bruta C15H18N203 (M = 274,321 g). O rendimento correspondente é de 63%. Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 400 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,48 (m), 1,63 (m), 1,73 (m) e 1,86 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,85 à 3,00 (m), 3,14 (dm) e 3,64 (m): CH2-N-CH2 e CH-N; 3,78 e 4,14 [AB]: COM-CH2-CO. EM (El) m/z: [M]+ = 184, 139,125, 111,97, 83.

Exemplo 16 7-oxo-N-fenil-1,6-diazabiciclof3.2.noctano-6-carboxamida 1 ml de tetrahidrofurano é misturado, em uma atmosfera de gás inerte, com 99 mg (0,41 mmol) do composto obtido na etapa A do exemplo 15.

Adiciona-se sucessivamente 50 μΙ de isocianato de fenila e então 450 μΙ de uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamônio em THF.

Deixa-se a reação prosseguir por 10 minutos, e em seguida ela é diluída em acetato de etila e lavada com água. O produto é decantado e a fase orgânica é secada em sulfato de magnésio. O solvente é evaporado à pressão reduzida. Obtém-se assim 140 mg do produto bruto que é purificado por cromatografia sobre sílica, usando-se como eluente uma mistura de diclorometano/acetato de etila 90/10.

Recolhe-se 21 mg do composto do título, de fórmula bruta Ci3H15N30 (M = 245,283 g), o que corresponde a um rendimento de 20%. Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 250 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,78 (m), 2,02 (m) e 2,17 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,88 (d), 3,13 (dt) e 3,42 (m): CH2-N-CH2; 4,49 (m): CH-N; 7,11 (t); 7,34 (t) e 7,54 (d): C6H5; 10,05: NH. IR (CHCU): 3302, 3266; 1734; 1700; 1602, 1553, 1501 cm'1. EM (El) m/z: [M]+: 245, 153, 126, 119, 98, 92.

Exemplo 17a 6-Í1 -(fenilmetiQ-1 H-tetrazol-5-il1-1.6-diazabiciclo[3.2.11octano-7-ona 480 mg (2 mmoles) do composto obtido na etapa A do exemplo 15 são colocados em uma atmosfera de gás inerte.

Adiciona-se então uma solução de 712 mg de 5-flúor-1-(fenilme-til)-1 H-tetrazol em 1,5 ml de tetrahidrofurano e em seguida 2 ml de uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamônio em THF. Deixa-se a reação prosseguir por 1 minuto.

Em seguida ela é diluída em acetato de etila, lavada com água, decantada, a fase orgânica é secada em sulfato de magnésio e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se 1,06 g de um produto oleoso que é cromatografado sobre sílica em uma mistura de diclorometano/acetato de etila 90/10.

Obtém-se assim 143 mg do composto desejado de fórmula bruta C14H16N60 (M = 284,324 g) como um produto amorfo branco. O rendimento correspondente é de 25%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 250 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,80 (m), 2,04 (m) e 2,67 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,83 (d), 2,85 (dm), 3,10 (dd) e 3,44 (dd): CH2-N-CH2; 3,99 (m): CH-N; 5,63 e 5,88 [AB]: C6H5-CH2; 7,18 (m) e 7,32 (m): C6H5.

Exemplo 17b 6-(1 H-tetrazol-5-il)-1.6-diazabiciclof3.2.11octan-7-ona 120 mg do produto obtido no exemplo 17a são misturados com 2,4 ml de uma mistura de metanol/acetato de etila 90/10 e em seguida adiciona-se 2,4 ml de THF até se obter dissolução total.

Adiciona-se então 24 mg de catalisador paládio sobre carvão a 10% e a mistura é agitada em uma atmosfera de hidrogênio. Depois de 3 horas de reação, o catalisador é filtrado, enxaguado com uma mistura de tetrahidrofurano/metanol, e em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida. Em seguida, o produto é cristalizado em éter etílico.

Obtém-se assim 72 mg do composto do título de fórmula bruta C7H10N6O (M = 194,198 g) como um produto branco cristalizado. O rendimento correspondente é de 88%.

Espectro RMN do próton Em DMS03, a 300 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,63 (m), 1,89 (m) e 2,07 (m): N-CH-CH2-CH2; 3,14 à 3,20 (m) e 3,43 (m) CH2-N-CH2; 4,51 (m): CH-N. IR(Nujol): 1744; 1594 cm1. EM (El) m/z: [M]+ = 194, 165, 124, 111, 98, 83, 68, 56, 41.

Exemplo 18 6-acetil-1,6-diazabicicloí3.2.11octan-7-ona 140 mg (0,582 mmol) do composto obtido na etapa A do exemplo 15 são dissolvidos em 1,4 mi de THF. 55 μΙ de anidrido acético e depois 0,58 ml de uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamônio em THF são sucessivamente adicionados à solução obtida.

Em seguida, o produto é diluído em acetato de etila, lavada com água, decantado, a fase orgânica é secada em sulfato de magnésio e em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 116 mg de um óleo bruto que é cromatografado sobre sílica com uma mistura de diclorometano/acetona 80/20.

Obtém-se assim 18 mg do composto desejado, de fórmula bruta C8H12N202 (M = 168,196 g), o que corresponde a um rendimento de 18%. Espectro RMN do próton Em DMSO, a 300 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: IR (CHCU): 1758, 1696 cm'1. EM (El) m/z: [M]+ = 168, 140, 126, 98,43.

Exemplo 19a 6-(fenilmetóxi)-1,6-diazabiciclor3.2.1joctan-7-ona 44,02 g (0,22 mol) de 3-oxo-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (C10H17NO3, M = 199,251 g) (descrito em J. Med. Chem. 1986, 29, 224-229) são dissolvidos em 440 ml de etanol.

Em seguida adiciona-se 38,79 g de cloridrato de O-benzil-hidroxilamina. Em seguida 54 ml de piridina são introduzidos em gotas na suspensão.

Deixa-se a reação prosseguir com agitação por 4 horas a cerca de 25°C, em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida. O produto é recuperado com uma mistura de diclorometano e acetato de etila, filtrado e enxaguado com diclorometano, depois com uma mistura de diclorometano e acetato de etila. O filtrado é em seguida concentrado a seco à pressão reduzida.

Obtém-se assim 69,8 g de um óleo amarelo-claro que é purificado por cromatografia sobre sílica. O eluente usado é uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etila 80/20.

Recolhe-se 57,21 g de 3-[(fenilmetóxi)imino]-1-piperidinacarbo-xilato de 1,1-dimetiletila, de fórmula bruta C17H24N203 (M = 304,39 g) como um óleo amarelo muito pálido. O rendimento correspondente é de 85%. 24,82 g (0,0815 mmol) da oxima obtida anteriormente são dissolvidos em 163 ml de etanol resfriado a -10°C em uma atmosfera de nitrogênio. Adiciona-se então 25 ml de um complexo borano-piridina e em seguida, em gotas e em uma hora e quinze minutos, 204 ml de ácido clorídrico 2 N. A solução é agitada durante 1 hora e quinze minutos a -5°C, depois tratada com 100 ml de uma solução saturada de hidrogênio carbonato de sódio, e depois com 35 g de carbonato de sódio, que são adicionados pouco a pouco. O pH é então igual a 7 - 8. O meio reacional é extraído com acetato de etila.

As fases orgânicas são combinadas, secadas em sulfato de sódio, o solvente é evaporado à pressão reduzida. Obtém-se assim 39,0 g de um líquido oleoso incolor que é recuperado em 400 ml de acetato de etila. A solução é lavada com uma solução aquosa de ácido clorídrico O, 05 N, em seguida as fases orgânicas são combinadas e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Recupera-se 35,5 g de um líquido incolor oleoso que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometa-no/acetato de etila 95/5 e depois em uma mistura de diclorometano/acetato de etila 80/20.

Recolhe-se assim 17,89 de 3-[(fenilmetóxi)amino]-1-piperidina-carboxilato de 1,1 -dimetiletila de fórmula bruta C17H26N203 (M = 306,41 g) como um óleo incolor. O rendimento correspondente é de 72%. 6,72 g (21,9 mmoles) da piperidina obtida anteriormente são dissolvidos em 22 ml de acetato de etila resfriado a -10°C. Adiciona-se em gotas, em 30 minutos, 28 ml de uma solução 4,0 moles/l de ácido clorídrico anidro em acetato de etila.

Depois de 1 hora a 0°C, adiciona-se 40 ml de éter etílico, o precipitado de dicloridrato é filtrado e lavado com éter etílico.

Obtém-se assim 3,87 g de um sólido branco.

Por cristalização do filtrado obtém-se ainda 1,80 g do produto desejado. O produto obtido é recuperado em 60 ml de soda cáustica 1 N e 120 ml de acetato de etila. Depois de decantação, a fase aquosa é saturada com cloreto de sódio e em seguida extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas e secadas em sulfato de magnésio e em seguida concentradas a seco à pressão reduzida.

Obtém-se assim 3,67 g de N-(fenilmetóxi)-3-piperidinamina, de fórmula bruta C12H18N20 (M = 206,29 g), o que corresponde a um rendimento de 81%. 518 mg (2,5 mmoles) do composto obtido anteriormente são dissolvidos em 5 ml de diclorometano anidro e em seguida adiciona-se 0,5 ml de TEA. A suspensão esbranquiçada é resfriada a -65°C e em seguida 12,5 ml de uma solução de difosgênio 0,10 mol/l em diclorometano são adicionados em 15 minutos.

Depois de 45 minutos de reação, a solução incolor é diluída em 15 ml de diclorometano e tratada com 15 ml de água.

Deixa-se o meio decantar e em seguida a fase aquosa é extraída com 20 ml de diclorometano.

As fases orgânicas combinadas são secadas em sulfato de magnésio e depois concentradas a seco à pressão reduzida. Obtém-se assim um óleo amarelo-pálido que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de acetato de etila 90/10 e depois com uma mistura de diclorometano/acetato de etila 80/20.

Recolhe-se assim 196 mg do composto desejado de fórmula bruta C13H16N202 (M = 232,28 g) como um óleo incolor. O rendimento correspondente é de 34%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 300 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,59 (m) e 1,93 à 2,18 (m): N-CH-ÇH2-ÇH2 ; 2,73 (dt), 2,94 (dt), 3,17(dt) e 3,40 (dd): ÇH2-N-ÇH2; 3,29 (t): N-ÇH; 4,89 (d): N-0-CH2-(C6H5); 7,38: CeH*. IR (CHCU): 1747; 1498 cm1. EM (El) m/z: [M]+ = 232, 91.

Exemplo 19b 6-(acetilóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.noctan-7-ona 95 mg (0,41 mmol) do composto obtido no exemplo 19a são dis- solvidos em 5 ml de metanol, agita-se 8 mg de paládio sobre carvão a 10% em peso e em seguida a suspensão é colocada em uma atmosfera de hidrogênio à pressão normal por 1 hora a 25°C, e então o catalisador é filtrado.

Depois de evaporação do solvente à pressão reduzida, obtém-se 70 mg de cristais brancos.

Os cristais são recuperados em 2 ml de diclorometano anidro. A solução é resfriada a -10°C em uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida adiciona-se 70 μΙ de piridina e depois 40 μΙ de anidrido acético e o produto é agitado durante 20 minutos. Ele é concentrado à pressão reduzida e obtém-se 75 mg de cristais brancos que é purificado sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/acetato de etila 80/20.

Recolhe-se 49 mg do composto desejado (M = 184,20 g) como um sólido branco. O rendimento correspondente é de 65%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 300 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,60 à 2,2: N-CH-CH2-CH2 ; 2,24 (s): CH3; 2,95 (d) e 3,54 (dm): N-CH,-CH: 3,07 (dt) e 3,54 (ddl): N-CH2-CH,: 3,94 (tl): Q=C-N-CH. IR (CHCU): 1798; 1764 cm1. EM (El) m/z: [M]+ = 184, 142, 125, 43.

Exemplo 19c 6-(benzoilóxi)-1.6-diazabiciclor3.2.noctan-7-ona Procede-se de maneira similar à descrita no exemplo 19b, partindo de 205 mg do composto preparado no exemplo 19a e 200 mg de anidrido benzóico.

Obtém-se assim 64 mg do composto desejado de fórmula bruta Ci3H14N203 (M = 246,27 g), ou seja, um rendimento de 30%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 250 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,64 à 1,95 (m) e 2,10 à 2,35 (m): CH-CH-, -CHZ; 3,02 (d) e 3,65 (dm): N-CHZ-CH: 3,13 (dt) e 3,55 (ddl): N-ÇH2-CH2; 4,09 (tl): 0=C-N-ÇH; 7,49 (m): 7,65 (tt); 8,12 (m): C^. IR (CHCU): 1774, 1756;1602, 1585, 1495 cm1. EM (El) m/z: [M]+ = 246, 105, 77.

Exemplo 19d 6-( 1 -oxopropóxi)-1.6-diazabiciclor3.2.11octan-7-ona Procede-se de maneira similar à descrita no exemplo 19c, partindo de 163 mg do composto preparado no exemplo 19a e 70 μΙ de cloreto de propionila.

Obtém-se assim 17 mg do composto desejado de fórmula bruta C9H14N203 (M = 198,23 g), ou seja, um rendimento de 12%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 300 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,25 (t): 0=C-CH2-CH.3; 1,65 (m), 1,78 (m) e 2,10 (m): N-CH-CHrCH2; 2,52 (m) 0=C-CH2-CH3; 2,94 (d) e 3,55 (dl): N-CH2-CH; 3,07 (dt) e 3,48 (dd): N-CH2-CH2; 3,93 (m): N-CH2-CH. IR (CHCIoV. 1792; 1763 cm'1. EM (EH m/z: [M]+ = 198, 170, 142, 125, 97, 57.

Exemplo 19e 6-IT(4-metilfenil)sulfoninóxn-1,6-diazabiciclor3.2.11octan-7-ona Procede-se de maneira similar à descrita no exemplo 19d, partindo de 139 mg do composto preparado no exemplo 19a e 126 mg de cloreto de tosila.

Obtém-se assim 77 mg do composto desejado de fórmula bruta C13H16N204S (M = 296,35 g), ou seja, um rendimento de 44%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 250 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1.55 e 2,99 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,45 (s): CH3; 2,89 (d), 3,00 (dt), 3,29 (dt) e 3,39 (dd): CH2-N-CH2; 4,04 (m): N-ÇH; 7,35 e 7,91 [ΑΑ'ΒΒ'] CH3-C6Há-S02. IR fCHCU): 1775; 1599, 1495, 1383; 1193, 1180 cm1. EM (El) m/z: [M]+ = 296, 155, 141, 125, 91.

Exemplo 19f 6-r(metilsulfonil)óxn-1,6-diazabiciclor3.2.1loctan-7-ona Procede-se de maneira similar à descrita no exemplo 19e, partindo de 211 mg do composto preparado na etapa 19a e 80 μΙ de cloreto de mesila.

Obtém-se assim 50 mg do composto desejado de fórmula bruta Ci7H12N204S (M = 220,25 g), ou seja, um rendimento de 25%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 250 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1.56 e 2,38 (m): N-CH-CH2-CH2; 3,00 (d), 3,12 (dt) e 3,49 (m): N-(ÇH2)2; 3,26 (s): CH3; 4,12 (m): N-ÇH. IR (CHCU): 1775; 1381, 1187 cm1. EM (El) m/z: [M]+ = 220, 141, 125, 97, 79.

Exemplo 19a 6-f(4-nitrofenil)sulfoninóxi1-1.6-diazabicicloí3.2.noctan-7-ona Procede-se de maneira similar à descrita no exemplo 19f, partindo de 270 mg do composto preparado no exemplo 19a e 283 mg de cloreto de 4-nitrobenzenossulfonila.

Obtém-se assim 205,5 mg do composto desejado de fórmula bruta C12H13N306S (M = 327,32 g), ou seja, um rendimento de 54%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 250 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,64 (dt), 1,84 (m), 1,99 (m), 2,31 (dm): NCH-CH2-CH2; 2,94 (d), 3,30 (dt), 3,04 (dt), 3,40 (ddl): N(CH2)2; 4,14: 0=C-N-ÇH; 8,25 e 8,41 [ΑΑ'ΒΒ’]: N02-C6H4S02. IR (CHCU): 1776; 1610, 1590, 1538; 1393, 1191 cm'1. EM (El) m/z: [M]+ = 327, 186, 141, 125, 111.

Exemplo 20 6-rí(4-metilfenil)sulfoninamino1-1.6-diazabiciclor3.2.11octan-7-ona 5 g (25,1 mmoles) de 3-oxo-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (descrito em J. Med. Chem. 1986, 29, 224-229 (C10H17NO3, M = 199,251 g) são dissolvidos em 50 ml de diclorometano.

Em seguida, 4,67 de tosil hidrazina são adicionados à solução e deixa-se a reação prosseguir por 2 horas com agitação, e em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim, com rendimento quantitativo, 9,56 g de 3-[2-[(4-metilfenil)sulfonil]hidrazono]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila, de fórmula bruta C17H25N304S (M = 367,47 g). 4,5 g do composto obtido anteriormente (12,2 mmoles) são misturados, em uma atmosfera de gás inerte, com 90 ml de uma mistura de metanol/tetrahidrofurano 50/50 e alguns grãos de verde de bromocresol.

Em seguida adiciona-se 1,62 g de NaBH3CN, o produto é resfriado para 0 - 5°C e introduz-se, de modo a manter o pH do meio entre 3,8 e 5,4, uma solução a 0,7 mol/l de cloreto de hidrogênio gasoso em metanol.

Deixa-se a reação prosseguir com agitação por 2 horas e meia. 2/3 dos solventes são evaporados à pressão reduzida, e então adiciona-se 200 ml de diclorometano e o produto é lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é secada em sulfato de sódio e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 4,48 g de 3-[2-[(4-metilfenil)sulfonil]hidrazino]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila de fórmula bruta C17H27N304S (M = 369,486 g). O rendimento correspondente é de 99%. 4,48 g do composto obtido anteriormente, em uma atmosfera de gás inerte a 0°C, são misturados com 9 ml de acetato de etila.

Adiciona-se 30 ml de uma solução a 4 moles/l de cloreto de hi- drogênio gasoso em acetato de etila, a mistura é agitada por 15 minutos, e em seguida o cloridrato é filtrado e lavado com acetato de etila. O produto é secado à pressão reduzida e obtém-se 3,48 g de dicloridrato de 2-(3-piperidinil)hidrazida do ácido 4-metilbenzenossulfônico, de fórmula bruta Ci2H19N302S, 2HCI (M = 342,289 g). O rendimento correspondente é de 84%.

Em seguida, os 3,48 g do composto obtido anteriormente são dissolvidos em 5 ml de água desmineralizada. Com boa agitação, adiciona-se 10,2 ml de uma solução aquosa de soda cáustica 2 N.

Depois de 1 a 2 minutos de contato forma-se um precipitado. Em seguida o precipitado é agitado por 10 minutos, depois filtrado e lavado com água e em seguida com acetato de etila. O sólido obtido é secado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 2,21 g de 2-(3-piperidinil)hidrazida do ácido 4-metilbenzenossulfônico, de fórmula bruta C12H19N302S (M = 269,328 g). O rendimento correspondente é de 81%. 500 mg (1,85 mmol) da amina obtida anteriormente são misturados, em uma atmosfera de gás inerte, com 20 ml de tetrahidrofurano. 112 μΙ de difosgênio e depois 517 μΙ de TEA e 23 mg de DMAP são adicionados à suspensão obtida, a uma temperatura entre 0 e 5°C.

Deixa-se a reação prosseguir com agitação e a temperatura subir até 20°C. A reação é em seguida diluída com acetato de etila, depois lavada com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10%, e depois com água desmineralizada. A fase orgânica é secada em sulfato de magnésio e em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtêm-se 769 mg de um produto bruto que é dissolvido em 7 ml de diclorometano e 517 μΙ de TEA.

Deixa-se a reação prosseguir por uma noite com agitação. A reação é diluída em diclorometano, lavada com água, secada em sulfato de sódio e o solvente é evaporado à pressão reduzida. A mousse obtida (395 mg) é purificada por cromatografia sobre sílica com uma mistura de diclorometano/acetato de etila 80/20.

Recolhe-se 44 mg do composto desejado, de fórmula bruta Ci3H17N302S (M = 295,362 g). O rendimento correspondente é de 8%. Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 250 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,55 à 1,80 (m) e 2,18 (m): N-CH-C]H2-CH2; 2,42 (s): CH3; 2,88 (d) e 2,93 (m); N-CH2-CH; 3,18 à 3,32 (m): N-CH2-CH2; 4,08 (m): N-CH-CH2; 6,98 (sl): NH. IR (CHCU): 3264, 1737, 1599, 1490 cm'1. EM (eletroaspersão positivai m/z: [M + Na]+ = 318, [M + H]+ = 296 EM (eletroaspersão positiva) m/z: Exemplo 21 6-í(4-metilfeninsulfonil1-1.6-diazabiciclor3.2.11octan-7-ona 305 mg (1,52 mmol) de 3-amino-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (descrito em J. Med. Chem. 1992, 35, 4334-4343), de fórmula bruta C10H20N2O2 (M = 200,282 g) são dissolvidos em 3 ml de diclorometano anidro.

Em seguida adiciona-se 212 μΙ de TEA, o produto é resfriado a 5°C e adiciona-se 278 mg de cloreto de tosila. O produto é agitado deixando-se a temperatura subir até 20°C e deixa-se a reação prosseguir por 2 horas.

Em seguida a reação é diluída em diclorometano e lavada primeiro com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e depois com uma solução tampão de fosfato pH = 7. A fase orgânica é separada e secada em sulfato de magnésio, e o solvente é evaporado à pressão reduzida. Obtém-se assim um óleo que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/acetato de etila 9/1.

Recolhe-se 440 mg de 3-[[(4-metilfenil)sulfonil]amino]-1-piperidi- nacarboxilato de 1,1-dimetiletila (descrito em J. Med. Chem. 1992, 35, 4334-4343), de fórmula bruta C17H26N204S (M = 354,472 g). O rendimento correspondente é de 82%.

Uma mistura de 425 mg do composto obtido anteriormente e 2,1 ml de uma mistura de ácido trifluoracético/diclorometano 50/50 é resfriada a 0 - 5°C. A agitação é mantida a 5°C durante 30 minutos.

Em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida para obter 403 mg de trifluoracetato de 4-metil-N-(3-piperidinil)-benzenossulfona-mida de fórmula bruta C14H19F3N204S (M = 368,377 g). 228 mg do composto obtido anteriormente são colocados em suspensão em 2 ml de metanol. A suspensão é tratada com um excesso de resina DOWEX 21K 20 - 50 mesh ativada com soda cáustica. A suspensão é filtrada, a resina é enxaguada com metanol, e o filtrado evaporado à pressão reduzida.

Recolhe-se assim 123 mg de 4-metil-N-(3-piperidinil)-benzenos-sulfonamida de fórmula bruta C12H18N202S (M = 254,353 g). 118 mg da amina obtida anteriormente são dissolvidos, em uma atmosfera de gás inerte, em 1,2 ml de diclorometano. 98 μΙ de TEA e depois 98 μΙ de difosgênio são então introduzidos sucessivamente. Deixa-se a reação prosseguir com agitação por 30 minutos a 0 - 5°C. A reação é diluída com diclorometano, a fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e depois com água. Depois de secagem em sulfato de sódio, filtração e evaporação do solvente à pressão reduzida, o produto bruto é purificado por cromatografia sobre sílica usando-se como eluente uma mistura de diclorometano/acetona 95/5.

Obtêm-se assim 112 mg de cloreto do ácido 3-[[(4-metilfe-nil)sulfonil]amino]-1-piperidinacarboxílico, de fórmula bruta C13H17CIN203S (M = 316,308 g). O rendimento correspondente é de 76%.

Em uma atmosfera inerte, 10 mg de hidreto de sódio (em suspensão a 55 - 65% em óleo) são misturados com 2 ml de tetrahidrofurano anidro.

Em seguida adiciona-se 71 mg do produto obtido anteriormente. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 15 minutos, e em seguida adiciona-se 12 μΙ de ácido acético e 2 ml de uma solução tampão fosfato pH = 7. A mistura é ainda agitada por 5 minutos e em seguida adiciona-se 5 ml acetato de etila, o produto é decantado e novamente extraído em acetato de etila. Em seguida, a fase orgânica é separada e secada em sulfato de magnésio, filtrada, o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtêm-se assim 65 mg de produto bruto que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometa-no/acetona 95/5.

Recolhe-se assim 40 mg do composto desejado, de fórmula bruta C13H16N203S (M = 280,348 g). O rendimento correspondente é de 64%. Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 250 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade (presença de dois confôrmeros 90/10): 1,46 (m), 1,76 (m) e 2,08 (dm): NCH-CH2-CH2; 2,44 (s) e 2,45 (s): CH3; 2,82 (d) e 2,98 (m) e 3,28 à 3,50 (m): -N-(CH2)2; 4,55 (m) e 4,65(m): CO-N-CH: 7,33 e 7,78, 7.35 e 8.02 [ΑΑΈΒ'] CH3-C6H4-S02. jR (CHCIJ: 1758, 1598, 1995, 1367, 1169 cm1. EM (El) m/z: [M]+: 280, 216, 155, 125, 97, 91.

Exemplo 22 6-oxa-1 -azabiciclor3.2.11oct-3-en-7-ona 5 ml de diclorometano são misturados, em uma atmosfera de gás inerte, com 68 mg de 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-3-ol (M = 135,5 g) (descrito em Chem. Pharm. Bull. 30(10) 3617-3623 (1982)). 33 μΙ de difosgênio são adicionados e a mistura é agitada por 5 minutos a 0°C. Em seguida adiciona-se 140 μΙ de TEA e 61 mg de DMAP.

Deixa-se a reação prosseguir à temperatura ambiente por 2 horas, e depois ela é diluída com diclorometano e lavada com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e depois com água. O produto é decantado e a fase orgânica é secada em sulfato de magnésio. O solvente é evaporado à pressão reduzida. Obtêm-se assim 5 mg de produto bruto que é cristalizado por cromatografia sobre sílica, eluindo com diclorometano e depois com uma mistura de diclorometano/acetato de etila 95/5.

Recolhe-se assim 3 mg do composto desejado, de fórmula bruta C6H7N02 (M = 125 g). O rendimento correspondente é de 5%.

Exemplo 23 trans-3-benzoil-2-oxo-4-oxa-1.3-diazabiciclor3.2.11octano-7-carboxilato de fenilmetila 5,50 g (13,7 mmoles) de cis-4-[(metilsulfonil)oxi]-1,2-pirrolidinadi-carboxilato de 1-(1,1-dimetiletila) e de 2-(fenilmetila) (descrito em J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016), de fórmula bruta C18H25N07S (M = 399,466 g) são misturados, em uma atmosfera de gás inerte, com 110 ml de dimetilfor-mamida e em seguida adiciona-se 2,58 g de N-hidroxiftalimida, e depois 1,52 g de carbonato ácido de potássio. A mistura é aquecida com agitação a 100°C e o meio reacional é mantido a essa temperatura durante 4 horas. A mistura é resfriada a 20°C, 220 ml de água e de gelo são adicionados, e em seguida ela é extraída com éter isopropílico. O produto é secado em sulfato de magnésio e depois evaporado a seco à pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/acetato de etila 90/10.

Recolhe-se assim 3,06 g de trans-4-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)óxi]-1,2-pirrolidinadicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletila) e de 2-(fenilmetila), de fórmula bruta C25H26N207 (M = 466,494 g). O rendimento correspondente é de 47%. 3,24 g (6,94 mmoles) da ftalimida obtida acima são dissolvidos em 33 ml de diclorometano.

Adiciona-se 372 μΙ de hidrato de hidrazina. A mistura é ainda agitada por 2 horas e 30 minutos a 20°C. O precipitado formado é filtrado, o filtrado é enxaguado com di-clorometano e em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtêm-se 2,91 g de produto bruto que é purificado por cromato-grafia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/acetato de etila 90/10, depois 80/20 e 50/50.

Recupera-se assim um total de 942 mg de trans-4-(aminoóxi)-1,2-pirrolidinadicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletila) e de 2-(fenilmetila), de fórmula bruta C17H24N205 (M = 336,39 g). O rendimento correspondente é de 40%. 853 mg do composto obtido anteriormente (2,53 mmoles) são misturados, em uma atmosfera de gás inerte, com 8,5 ml de diclorometano anidro. A mistura é resfriada para 0 - 5°C, e são adicionados 706 μΙ de TEA e 588 μΙ de cloreto de benzoíla. A mistura é agitada por 10 minutos a 0 - 5°C, deixada esquentar até 20°C e deixada ainda reagir por 30 minutos. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e depois com água. A fase orgânica é decantada e secada em sulfato de sódio, e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 1,38 g de produto que é misturado com 25 ml de diclorometano. O produto é resfriado para 10 - 15°C e adiciona-se 123 μΙ de hidrato de hidrazina.

Deixa-se a reação prosseguir com agitação a 20°C por duas horas e meia. O solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 1,13 g de produto bruto que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/acetato de etila 80/20.

Recolhe-se 948 mg de trans-4-[(benzoilamino)óxi]-1,2-pirrolidi-nadicarboxilato de 1-(1,1 -dimetiletila) e de 2-(fenilmetila), de fórmula bruta C24H28N206 (M = 440,50 g). O rendimento total é portanto de 85%.

Os 948 mg do composto obtido anteriormente são dissolvidos, com agitação, em 2 ml de acetato de etila. A solução é resfriada a 0 - 5°C, em seguida adiciona-se de uma só vez 4,7 ml de uma solução cerca de 4,6 M de cloreto de hidrogênio gasoso em acetato de etila.

Depois de 1 hora, o solvente é evaporado à pressão reduzida e o produto é recuperado 3 vezes em éter etílico. O solvente é evaporado à pressão reduzida. Obtêm-se assim 842 mg de cloridrato de trans-4-[(benzoilamino)óxi]-2-pirrolidinacarboxilato de fenilmetila como uma mousse friável branca de fórmula C19H20N2O4, HCI (M = 376,84 g). O rendimento é quantitativo. 47 mg (0,125 mmol) do cloridrato obtido anteriormente são dissolvidos, em uma atmosfera de gás inerte, em 0,5 ml de diclorometano. Adiciona-se 25,2 μΙ de piridina, e o produto é resfriado a 0 - 5°C e 9,5 μΙ de di-fosgênio são adicionados.

Deixa-se a temperatura subir até 20°C, o produto é diluído em diclorometano, o meio reacional é lavado com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e depois com água. A fase orgânica é decantada e secada em sulfato de sódio. Em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtêm-se assim 43,8 mg de produto bruto que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometa-no/acetato de etila 90/10.

Recolhe-se 34,9 mg de trans-4-[(benzoilamino)óxi]-1-(clorocar-bonil)-2-pirrolidinacarboxilato de fenilmetila, de fórmula bruta C20H19CIN2O5 (M = 402,83 g). O rendimento correspondente é de 69%. 13 mg (0,032 mmol) do composto obtido anteriormente são dissolvidos em 4 ml de tolueno.

Adiciona-se 9 μΙ de TEA e 7,8 mg de DMAP. A solução é aquecida a 100°C por uma noite. O solvente é evaporado à pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia, eluindo com diclorometano.

Recupera-se assim 4,3 mg do composto desejado, de fórmula bruta C20H18N2O5 (M = 336,37 g). O rendimento correspondente é de 40%. Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 300 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,97 (ddd) e 2,85 (ddd): N-0-CH-CH2-CH; 3,80 (dd) e 4,14 (dd): N-0-CH-CH2-N; 4,75 (dd): N-CH-CH2; 4,93 (t): N-O- CH-CH2; 5,04 e 5,31 [AB]: 0-CH2-C6H5; 7,77: e 7,25 à 7,50 (m) CH2-CejH.5 e OC-C6Hs. IR (CHCU): 1735; 1612, 1575, 1496 cm'1 Exemplo 24 3-benzoil-1.3-diazabiciclo[2.2.21octan-2-ona Em uma atmosfera de nitrogênio, 2,4 g (10 mmoles) de clori-drato de N-(4-piperidinil)-benzamida (descrita em J. Med. Chem. EN. 17(1974), 736-739), de fórmula bruta C12H16N20, são dissolvidos em 30 ml de diclorometano. A solução é resfriada a 0°C, e 2,8 ml de TEA e 0,66 ml de difos-gênio são adicionados com agitação.

Depois de alguns minutos, o produto é diluído com diclorometano, depois lavado com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e depois com água. A fase orgânica é decantada, secada em sulfato de magnésio e o solvente é evaporado à pressão reduzida. O resíduo é purificado sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/acetato de etila 90/10.

Obtém-se 1,62 g de cloreto do ácido 4-(benzoilamino)-1-piperidi-nacarboxílico, de fórmula bruta C13H15CIN205 (M = 266,5 g). O rendimento correspondente é de 61%.

Em uma atmosfera de nitrogênio, 1,21 g (48 mmoles) do composto obtido anteriormente são dissolvidos em 37 ml de tetrahidrofurano. A solução é resfriada a -78°C e em seguida adiciona-se, em gotas, 5 ml de uma solução 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetrahi- drofurano. A temperatura é mantida a -78°C por 15 minutos e depois deixada subir até a temperatura ambiente e deixa-se a reação prosseguir por mais uma hora. A solução é resfriada a 0°C e adiciona-se 720 μΙ de ácido acéti-co. Forma-se um precipitado. Ele é diluído em acetato de etila e depois lavado com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e com uma solução tampão fosfato pH = 7,0. A fase orgânica é decantada e secada em sulfato de magnésio. Ela é filtrada e o solvente é evaporado à pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de di-clorometano e acetato de etila 90/10.

Obtém-se assim 0,214 g do composto desejado, de fórmula C18H14N202 (M = 230 g), cristalizado em éter etílico. O rendimento correspondente é de 20%.

Espectro RMN do próton Em DMSO, a 250 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,71 à 2,02 (m): (CH2)2-CHN; 3,14 (t): N-(CH2)2; 4,84 (m): (CH2)2-CHN; 7,39 à 7,65 (m): C6HU. IR (CHCU): 1735, 1682; 1618, 1602, 1582; 1488 cm*1. EM (eletroaspersão positiva) m/z: [2M + Na]+ = 483; [M+Na + CH3CN]+ = 294; [M + Na]+ = 253 Exemplo 25 trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclor3.2.11octano-2-carboxilato de difenilmetila 15 ml de diclorometano são misturados, em uma atmosfera inerte, com 197 mg (0,633 mmol) de trans-5-hidróxi-2-piperidinacarboxilato de difenilmetila (descrito em Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648-658), de fórmula bruta C19H21N03. A mistura é resfriada para 0°C, e em seguida adiciona-se sucessivamente 42 μΙ de difosgênio, 177 μΙ de TEA e depois 77 de DMAP. Deixa-se a reação prosseguir por 4 horas à temperatura ambiente.

Em seguida a mistura reacional é lavada com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio.

As fases orgânicas são combinadas e secadas em sulfato de magnésio, o solvente é evaporado à pressão reduzida e obtêm-se assim 195 mg de produto bruto que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com diclorometano contendo 0,1% de água.

Recolhe-se um óleo que cristaliza em uma mistura de penta-no/éter etílico.

Recupera-se assim 108 mg do composto desejado como cristais brancos correspondente à fórmula bruta C20H19NO4 (M = 337,338 g). O rendimento correspondente é de 51%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 400 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,86 (m) e 2,03 (m): N-CH-CH2-CH2-CO; 2,27 (m): N-CH-CH2-CH2-CO; 3,07 (d) e 3,29 (m): N-CH2-CHO; 4,31 (dd): N-CH-CH2; 4,73 (m): N-CH2-CHO; 6,93 (s): C02-CH-(C6H5)2; 7,27 à 7,41 (m): CH(C6Hâ)2; IR fCHCU): 1788, 1736; 1496 cm'1; EM (SIMS) m/z: [M + Na]+ = 360, [M + li]+ = 344; [M]+ = 337, 167 Exemplo 26a trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclor3.2.noctano-2-carboxilato de 4-(4-nitrofenil)-metila 66 ml de diclorometano são misturados, em uma atmosfera inerte, com 1 g (3,56 mmoles) de trans-5-hidróxi-2-piperidinacarboxilato de (4-nitrofenil)metila de fórmula bruta C13H16N205 (M = 280,282 g). A mistura é resfriada para 0°C e adiciona-se 0,24 ml de difosgê-nio. A reação é deixada prosseguir com agitação por 10 minutos a 0°C, e em seguida ela é deixada aquecer até a temperatura ambiente. O solvente é evaporado à pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em 66 ml de tolueno e adiciona-se 0,99 ml de TEA. O balão é mergulhado em um banho de óleo a 110°C e ali permanece por 15 minutos. Em seguida deixa-se que a temperatura volte para a temperatura ambiente. O produto é lavado com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é secada em sulfato de magnésio e em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 0,885 g de produto bruto que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de tolueno/acetato de etila 85/15.

Recolhe-se assim 0,184 g do composto desejado, de fórmula bruta C14H14N206 (M = 306,276 g) como um óleo amarelo. O rendimento correspondente é de 17%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 400 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,92 (m) e 2,07 (m): N-CH-CH2-CH2-CO; 2,22 (m) e 2,30 (m): N-CH-CH2-CH2-CO; 3,17 (d) e 3,35 (dm): N-CH2-CHO; 4,28 (dd): N-CH-CH2; 4,79 (m): N-CH2-CHO; 5,33 [AB]: C02-CjH2-C6H4N02; 7,56 e 8,25 [ΑΑ'ΒΒ']: CH2-C6H4-N02 IR (CHCU): 1791, 1745; 1609, 1526, 1495 cm1; EM (El) m/z: [M] + = 306, 262, 136, 126, 82, 55 Exemplo 26b Ácido trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclor3.2.11octano-2-carboxílico 140 mg (0,457 mmol) do éster obtido no exemplo 26a são misturados com 7 ml de acetona e 28 mg de catalisador Pd/C a 20% em peso. A reação é deixada prosseguir com agitação por 25 minutos em uma atmosfera de hidrogênio à pressão normal. O catalisador é filtrado e em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtêm-se assim 137 mg do composto desejado, de fórmula bruta C7H9N04 (M = 171,152 g) como um óleo em mistura com um mol de p-toluidina. O rendimento correspondente é de 97% Espectro RMN do próton Em DMSO, a 400 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,84 (m) e 1,95 à 2,05 (m): N-CH-CHrCHrCO; 3,13 (d) e 3,24 (dd): N-CHrCHO; 4,02 (dd): N-CH-CH2; 4,81 (dm): N-CH2-CHO.

Exemplo 26c trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.11octano-2-carboxilato de metila 17,25 mg (0,1 mmol) do ácido obtido no exemplo 26b são dissolvidos em 3 ml de diclorometano. A solução é tratada com um excesso de diazometano em solução em diclorometano, e em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtêm-se assim 30 mg do produto bruto que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de tolueno/acetato de etila 90/10.

Recolhe-se 6,7 mg do composto desejado (M = 485,187 g). O rendimento correspondente é de 36%.

Exemplo 27 cis-7-oxo-6-oxa-1-azabicicloí3.2.11octano-2-carboxilato de (4-nitrofenil)metila Em uma atmosfera de nitrogênio, 0,802 g (2,034 mmoles) de trifluoracetato de cis-5-hidróxi-2-piperidinacarboxilato de (4-nitrofenil)metila (descrito em Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648-658), de fórmula bruta C13Hl6N205, CF3C02H (M = 394,303 g) é introduzido em 40 ml de diclorometano e a solução é resfriada para 0°C. Adiciona-se 0,135 ml de difosgê-nio. A solução é agitada por 15 minutos a 0°C, a temperatura é deixada voltar até a temperatura ambiente e a agitação continua por 35 minutos. O solvente é evaporado à pressão reduzida.

Este produto é dissolvido em 40 ml de tolueno e 1,1 ml de trieti-lamina. A mistura reacional é levada até 100°C durante 35 minutos, e em seguida deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura é lavada com água e depois com uma solução tampão fosfato pH = 7. A fase orgânica é secada em sulfato de sódio e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 0,56 g de um produto bruto que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometa-no/acetona 95/5.

Recolhe-se assim 110 mg do composto desejado, de fórmula bruta C14H14N206 (M = 306,275 g) como um óleo. O rendimento correspondente é de 17%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 300 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,80 à 1,94 e 2,10 à 2,45: N-CH-CH2-CH2-CO; 3,07 (d), 3,04 (dm) e 3,86 (dd): CH-N-CH2: 4,80 (t): 0=C-0-CH; 5,28 e 5,43 [AB]: 0=C-0-CH2-C6H5; 7,61 e 8,24 [ΑΑ’ΒΒ1] C6H4N02. IR (CHCU1: 1801, 1794, 1745, 1704; 1609, 1525, 1498 cm'1. EM (El) m/z: [M]+ = 306, 262, 136, 126, 83, 55 Exemplo 28a Sal de 1-propeniltrifenilfosfônio de trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabicicloí3.-2.11octano-2-carboxilato de fenilmetila Etapa A cis-5-hidróxi-1 -(trifluoroacetil-2-piperidinacarboxilato de fenilmetila 6,19 g (22,77 mmoles) de cloridrato de 5-hidróxi-2-piperidinacar-boxilato de fenilmetila, de fórmula bruta C13H18CIN03 (M = 271,746 g) (descrito em Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648-658) são dissolvidos, em uma atmosfera inerte, em 80 ml de diclorometano anidro. A solução é resfriada para 5°C e adiciona-se 9,5 ml de TEA e depois, em gotas, 6,46 ml de anidrido trifluoracético. A reação é deixada prosseguir com agitação a 5°C por uma hora, em seguida diluída com diclorometano, lavada sucessivamente com uma solução de ácido tartárico a 10%, uma solução aquosa de tampão fosfato pH = 7 e uma solução aquosa de cloreto de sódio. A fase orgânica é decantada e secada em sulfato de magnésio. Em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtêm-se assim 10 g de um óleo vermelho que é dissolvido em 100 ml de metanol. A solução é resfriada para 10°C e adiciona-se lentamente, a 20°C no máximo, 6,8 g (78 mmoles) de carbonato ácido de sódio em solução em 100 ml de água. A reação é deixada prosseguir com agitação a 20°C por 30 minutos, e extraída com diclorometano. A fase orgânica é decantada, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio. O solvente é evaporado à pressão reduzida e recolhe-se assim 7,6 g de um óleo laranja que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/acetato de etila 95/5.

Recupera-se assim 6 g do composto desejado de fórmula bruta Ci5H16F3N04 (M = 331,294 g). O rendimento correspondente é de 68%.

Etapa B trans-5-í(2-propenilóxi)amino1-1 -(trifluoracetil)-2-piperidinacarboxilato de fe-nilmetila 1,74 g (5,26 mmoles) do álcool obtido anteriormente é introduzido em 29 ml de acetonitrila. A solução é resfriada para -40°C e, a esta temperatura, adiciona-se 0,61 ml de 2,6-lutidina (C5H3N(CH3)2) e depois 0,91 ml de anidrido triflúor metanossulfônico. A reação é deixada prosseguir com agitação por 30 minutos a -40°C. Em seguida adiciona-se, sempre a -40°C, em um minuto, 0,7 ml (10,52 mmoles) de O-alil-hidroxilamina.

Deixa-se a temperatura voltar para 0°C e em seguida adiciona-se mais 0,61 ml de 2,6-lutidina e a reação é deixada prosseguir por uma noite (15 horas) a cerca de 5°C, e em seguida mais 2 horas a 20°C.

Em seguida o produto é diluído em diclorometano, lavado com uma solução aquosa de carbonato ácido de sódio e depois com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é decantada, secada em sulfato de magnésio e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtêm-se assim 2,1 g de um óleo amarelo que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de tolueno/acetato de etila 90/10.

Recolhe-se 1,23 g do composto desejado de fórmula bruta C18H21F3N204 (M = 386,374 g). O rendimento correspondente é de 61%.

Etapa C trans-5-f(2-propenilóxi)amino1-2-piperidinacarboxilato de fenilmetila 1,41 g (3,65 mmoles) do composto obtido anteriormente é dissolvido, em uma atmosfera inerte, em 25 de metanol anidro. A solução é resfriada para 0 - 5°C, e em seguida são feitas 3 adições, a intervalos de 45 minutos, de 145 mg de NaHB4. O meio reacional é em seguida acidificado para pH = 2 com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N previamente resfriada para 5°C. O produto é extraído com acetato de etila. A fase aquosa é resfriada para 5°C, 100 ml de acetato de etila são adicionados, e o produto é tratado com uma solução saturada de carbonato de sódio até que seja atingido um pH entre 8,5 e 9. A amina é em seguida extraída com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de magnésio e concentrada por evaporação do solvente à pressão reduzida.

Obtém-se assim 0,628 g do produto desejado de fórmula bruta C16H22N203 (M = 290,364 g). O rendimento correspondente é de 59%.

Etapa D trans-7-oxo-6-(2-propenilóxh-1.6-diazabiciclof3.2.1loctano-2-carboxilato de fenilmetila 103 mg (0,35 mmol) da amina obtida anteriormente são dissolvidos, em uma atmosfera inerte, em 35 ml de diclorometano anidro. A solução é resfriada para 0 - 5°C e adiciona-se, em gotas, a esta temperatura, 0,1 ml de TEA e depois 21 μΙ de difosgênio. A reação é deixada prosseguir com agitação por 15 minutos a 0 - 5°C, e em seguida deixa-se a temperatura voltar para 20°C e adiciona-se 42 mg de DMAP. A agitação continua a 20°C por cerca de 5 horas. A reação é diluída com diclorometano, lavada com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e depois com água. A fase orgânica é secada em sulfato de magnésio e concentrada por evaporação do solvente à pressão reduzida.

Obtêm-se assim 70 mg do produto bruto que é purificado por cromatografia sobre 5 g de sílica, eluindo com uma mistura de diclorometa-no/metanol 98/2.

Recolhe-se 48 mg do produto desejado de fórmula bruta C17H20N2O4(M = 316,36 g). O rendimento correspondente é de 43%. IR (CHCU): 1750; 1642 ; 1600, 1496 cm'1. EM (eletroaspersão positiva) m/z: [M + Na + CH3CN]+ = 380; [M + Na]+ = 339; [M + H]+ = 317.

Veja dados de análise na página 90 do relatório descritivo.) Etapa E

Sal de 1-propeniltrifenilfosfônio de trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1.6-diazabiciclo-[3.2.noctano-2-carboxilato de fenilmetila 202 mg (0,638 mmol) do composto obtido na etapa D são dissolvidos, em uma atmosfera inerte, em 5,5 ml de diclorometano anidro. 73 μΙ de ácido acético e em seguida 369 mg de Pd(P(C6H5)3)4 são adicionados, a 20°C, à solução obtida.

Depois de 30 minutos de agitação à temperatura ambiente, tra- ta-se a N-hidróxi-uréia, formada por 5,5 ml de piridina e 358 mg do complexo S03-piridina. A reação é deixada prosseguir com agitação por 18 horas a 20°C, e em seguida o meio reacional é concentrado por evaporação do solvente à pressão reduzida. O resíduo é recuperado com 50 ml de diclorometano e lavado com água. A fase orgânica é secada com sulfato de magnésio e o diclorometano é evaporado à pressão reduzida.

Obtêm-se assim 650 mg de produto bruto que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometa-no/acetona 60/40 contendo 0,1% em volume de TEA.

Recolhe-se assim 280 mg do sal de fosfônio do composto desejado, de fórmula bruta C35H35N207PS (M = 646,705 g). O rendimento correspondente é de 68%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 300 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 2,05 (m), 2,22 (dm) e 2,33 (m): N-CH-CJH2-CH2; 2,95 (d) e 3,30 (dt); 0=C-N-CH2; 4,10 (m) e 4,32 (m): 0=C-N-ÇH e 0=C-N-CH2-CH; 5,12 (s): COO-CH2-C6H5; 7,36: C6H5 e 2,30 (m): ÇH3-CH=CH; 6,65 e 7,20 CH,-CH = CH; 7,65-7,85 P(C6hy3. IR (CHCI,): 1746; 1638, 1605, 1587, 1495 cm1. EM (eletroaspersão negativa e positiva) m/z: [Manion]' = 355; [Mcation]+ = 303. EM (eletroaspersão negativa e positiva) m/z: [M ânion]' = 355; [M cátionf = 303.

Exemplo 28b Sal de sódio de trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabicicloí3.2.noctano-2-carboxilato de fenilmetila 236 mg (0,364 mmol) do sal de fosfônio obtido na etapa E do exemplo 28a são dissolvidos em 0,8 ml de tetrahidrofurano e 4 gotas de água. A solução obtida é passada por uma coluna de resina DOWEX 50WX8 na forma de Na+, eluindo com água.

Após liofilização, obtêm-se 127 mg do sal sódio desejado, de fórmula bruta CuH15N207SNa (M = 378,339 g). O rendimento correspondente é de 92%.

Espectro RMN do próton Em DMSO, a 300 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,65 à 2,02: N-CH-CH2-CH2; 2,91 (d) e 3,04 (dt): 0=C-N-CH2; 4,00 à 4,05: 0=C-N-CH e 0=C-N-CH2-CH; 5,20 [AB]: COO-CH2-C6H5; 7,39 (m): C6H5. IR (Nuioh: 1744 ; 1495 cm'1. EM (eletroaspersão negativa) m/z: [M]' = 355.

Exemplo 28c trans-7-oxo-6-r(fenilsulfonil)óxi1-1.6-diazabiciclo[3.2.11octano-2-carboxilato de fenilmetila 48 mg (0,152 mmol) do derivado obtido na etapa D do exemplo 28a são dissolvidos em 1,2 ml de diclorometano. 26 μΙ de ácido acético e depois 88 mg de Pd(PPh3)4 são adicionados a esta solução, a 20°C, e a reação é deixada prosseguir com agitação por 2 h a 20°C. O produto é diluído por adição de tolueno e os solventes são evaporados à pressão reduzida. 1,5 ml de diclorometano, 25 μΙ de piridina e 24 μΙ de cloreto de benzenossulfonila são adicionados ao produto bruto obtido. A reação é deixada prosseguir com agitação por 1 hora a 20°C e em seguida adiciona-se 12,5 μΙ de piridina e 10 μΙ de cloreto de benzenossulfonila. A reação é agitada por 15 minutos a 20°C e diluída com diclorometano.

Em seguida, o produto é lavado sucessivamente com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10%, uma solução tampão fosfato pH = 7 e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase aquosa é secada em sulfato de magnésio e o solvente é evaporado à pressão reduzida. Obtêm-se 180 mg de um óleo amarelo que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclo-rometano/éter metílico e t-butílico 95/5.

Recolhe-se assim 20 mg do composto desejado, de fórmula bruta C20H20N2O6S (M = 416,456 g). O rendimento correspondente é de 31%. Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 300 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1.83 (m) e 2,00 à 2,25 (m): N-CH-CH2-CH2; 3,02 (d) e 3,16 (dm): 0=C-N-CH2; 4,04 (m) e 4,11 (dd): 0 = C-N-ÇH e 0 = C-N-CH2-CH; 5,21 (s): COO-CH2-C6H5; 7,34 (m): C6H5; 7,56 (m), 7,70 (m) e 8,03 (m): 02S-C6H5. IR (CHCI,): 1780, 1738; 1600, 1585, 1498; 1386, 1193 cm"1. EM (eletroaspersão positiva) m/z: [2M + Na]+ = 855; [M + Na + CH3CH]+ = 480; [M + Na]+ = 439; [MH]+ = 417.

Exemplo 28d trans-7-oxo-[(2-tienilsulfonil)óxfl-1.6-diazabiciclo[3.2.11octano-2-carboxilato de fenilmetila Partindo de 100 mg (0,316 mmol) do composto obtido na etapa D do exemplo 28a, procede-se de maneira similar à que ser descrita, exceto que cloreto de 2 tienil sulfonila é usado no lugar do cloreto de benzenossul-fonila.

Recolhe-se assim 8 mg do composto desejado, de fórmula bruta Ci8H18N206S2 (M = 422,481 g). O rendimento correspondente é de 30%. Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 300 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1.84 (m) e 2,10 à 2,25: N-CH-CH2-CH2; 3,02 (d) e 3,24 (dt): 0=C-N-CH2; 4,06 (m): Q=C-N-CH,-CH; 4,14 (dd): 0=C-N- CH; 5,22 (s): COO-CH2-C6H5; 7,17 (dd): S03- C-S-CH=CH; 7,35 (sl): C6Hs; 7,80 (dd): S03-C=CH; 7,87 (m): S03-C-S-CH. IR (CHCU): 1780, 1739; 1600, 1503, 1495 cm1. EM (eletroaspersão positiva) m/z: [M + Na + CH3CN]+ = 867; [2M + Na]+ = 445; 339, 298, 91.

Exemplo 28e trans-6-(2-hidróxi-2-oxoetóxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclof3.2.1loctano-2-carboxi-lato de fenilmetila Etapa A trans-7-oxo-6-[2-oxo-2-(2-propenilóxi)etóxi1-1.6-diazabicicloí3.2.noctano-2-carboxilato de fenilmetila 48 mg (0,15 mmol) do composto obtido na etapa D do exemplo 28a são dissolvidos, em uma atmosfera inerte, em 1,5 ml de diclorometano anidro. 18 μΙ de ácido acético e depois de 88 mg de Pd(P(C6H5)3)4 são adicionados a 20°C a essa solução e a reação é deixada prosseguir com agitação por 1 hora a 20°C. O produto é filtrado em sílica, eluindo com uma mistura de diclo-rometano/éter t-butílico e metílico 7/3. O solvente é evaporado à pressão reduzida e obtêm-se 70 mg de hidróxi uréia que é recuperada em 2 ml de diclorometano, e em seguida adiciona-se 85 μΙ de TEA e 64 μΙ de bromoacetato de alila. O produto é agitado a 20°C por 3 horas e meia.

Ele é lavado sucessivamente com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10%, uma solução aquosa de tampão fosfato pH = 7 e água. A fase orgânica é secada e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtêm-se assim 60 mg de produto bruto que é cromatografado sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/éter t-butílico e metílico 90/10 contendo 0,1% de TEA.

Recolhe-se 22 mg de fórmula bruta C19H22N206 (M = 374,396 g). O rendimento correspondente é de 39%.

Etapa B trans-6-(2-hidróxi-2-oxoetóxO-7-oxo-1,6-diazabiciclor3.2.noctano-2-carboxilato de fenilmetila 22 mg (0,0587 mmol) do composto obtido anteriormente são dissolvidos, em uma atmosfera inerte, em 1 ml de diclorometano anidro. 10 μΙ de ácido acético e 34 mg de Pd(P(C6H5)3)4 são adicionados a 20°C a essa solução e a reação é deixada prosseguir com agitação por 30 minutos a 20°C. O meio reacional é concentrado e recuperado em tolueno para eliminar o ácido acético.

Obtêm-se assim 49 mg de produto bruto ao qual são adicionados 2 ml de tampão fosfato pH 7, e o produto é lavado 2 vezes com 1 ml de diclorometano. O solvente é evaporado e obtêm-se 46 mg de produto bruto que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo primeiro com uma mistura de diclorometano/éter t-butílico e metílico 90/10 e depois com uma mistura de diclorometano/etanol 60/40.

Obtêm-se assim 4,5 mg do composto desejado, de fórmula bruta 057Η37Ν2Ο6Ρ (M = 636,691 g). O rendimento correspondente é de 12%. Exemplo 29a trans-6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclor3.2.noctano-2-carboxilato de (4- nitrofeniDmetila Etapa A cis-5-(metilsulfonil)óxi-1.2-piperidinadicarboxilato de 1-(1.1-dimetiletila) e de 2-r(4-nitrofeniPmetilal 11,25 g (29,5 mmoles) de cis-5-hidróxi-1,2-piperidinadicarboxila-to de 1 -(1,1 -dimetiletila) e de 2-[(4-nitrofenil)metila] (descrito em Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648-658), de fórmula bruta C18H24N207 (M = 380,398 g) são dissolvidos, em uma atmosfera inerte, em 112 ml de diclorometano. A solução é resfriada para 0 - 5°C, e em seguida introduz-se sucessivamente 5 ml de TEA e depois 2,44 ml de cloreto de metanossulfo-nila.

Deixa-se a temperatura voltar para 20°C com agitação e a reação é deixada prosseguir dessa forma per 1 hora. A reação é em seguida diluída com diclorometano, lavada duas vezes com água, secada em sulfato de sódio e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtêm-se assim 16 g de um óleo bruto que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com diclorometano contendo 2% de acetato de etila.

Recolhe-se 9,14 g do produto desejado de fórmula bruta C19H26N209S (M = 458,491 g). O rendimento correspondente é de 67%.

Etapa B trans-5-azido-1.2-piperidinadicarboxilato de 1-(1.1-dimetiletila) e de 2-í(4-nitrofeniOmetilal 11,1 g (24,2 mmoles) do mesilato obtido anteriormente são dissolvidos, em uma atmosfera inerte, em 111 ml de dimetilformamida.

Em seguida adiciona-se 1,73 g de nitreto de sódio NaN3. A solução é aquecida até 80°C e esta temperatura é mantida por 18 horas. Deixa-se a temperatura voltar para 20°C, em seguida a dimetilformamida é evaporada à pressão reduzida até se obter um pequeno volume, o produto é diluído com acetato de etila e lavado com uma solução 2 N de soda cáustica e depois lavado com água. Ele é secado em sulfato de magnésio e em seguida os solventes são evaporados à pressão reduzida. O óleo bruto obtido é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com diclorometano contendo 2% de acetato de etila.

Obtêm-se assim 7,34 g composto desejado, de fórmula bruta C18H23N506 (M = 405,413 g) como um óleo amarelo que cristaliza. O rendimento correspondente é de 75%.

Etapa C trans-5-amino-1.2-piperidinadicarboxilato de 1-M .1-dimetiletila) e de 2-í(4-nitrofeniOmetilal Os 7,34 g (18,1 mmoles) da azida obtida anteriormente são introduzidos em 150 ml de tetrahidrofurano e 30 ml de água.

Adiciona-se 7,2 g de trifenilfosfina e em seguida a reação é dei- xada prosseguir com agitação por uma noite a 20°C.

Em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida e são feitas duas destilações em acetato de etila.

Obtém-se assim um extrato seco que é purificado por cromato-grafia sobre sílica, eluindo com diclorometano contendo 5% de metanol.

Recolhe-se 5,62 g do composto desejado, de fórmula bruta Ci8H25N306 (M = 379,416 g). O rendimento correspondente é de 82%.

Etapa D trans-5-(benzoilamino)-1,2-piperidinadicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletila1 e de 2-f(4-nitrofenil)metila1 700 mg (1,84 mmol) da amina obtida anteriormente são dissolvidos em 8 ml de diclorometano. A solução é resfriada para 0°C e em seguida introduz-se 257 μΙ de TEA e depois 214 μΙ de cloreto de benzoíla.

Deixa-se a temperatura voltar para 20°C.

Depois de 40 minutos de reação, ela é diluída com diclorometano, lavada com uma solução saturada de carbonato ácido de sódio e depois com água. O produto é secado em sulfato de sódio e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 867 mg do composto desejado, de fórmula bruta C25H29N307 (M = 483,525 g). O rendimento correspondente é de 97%. Etapa E

Cloridrato de trans-5-(benzoilamino)-2-DÍperidinacarboxilato de (4-nitrofenih-metila 861 mg (8 mmoles) da amida obtida anteriormente são misturados com 9 ml de metanol e 2,3 ml de uma solução de cloreto de hidrogênio gasoso a 8 moles/l em metanol.

Deixa-se a temperatura voltar para 20°C e a reação é deixada prosseguir por 3 horas. Em seguida adiciona-se 1,15 ml de uma solução de cloreto de hidrogênio em metanol. O produto é agitado por 20 minutos a 20°C e em seguida o sol- vente é evaporado à pressão reduzida.

Em seguida são feitas duas destilações em diclorometano e depois duas destilações em éter etílico. O produto cristaliza em éter etílico.

Obtêm-se assim 715 mg do composto desejado de fórmula bruta C20H22CIN3O5 (M = 419,967 g). O rendimento correspondente é de 96%.

Etapa F trans-5-(benzoilamino)-1 -(clorocarbonil)-2-piperidinacarboxilato de (4-nitrofe-niPmetila 1,08 g (2,58 mmoles) do cloridrato obtido anteriormente são misturados com 11 ml de diclorometano. A suspensão obtida é resfriada para 0 - 5°C e adiciona-se 791 μΙ de TEA, e em seguida 161 μΙ de difosgênio são adicionados à solução obtida. A solução é agitada por 5 minutos a 0 - 5°C, e em seguida deixa-se a temperatura voltar para 20°C e a reação é deixada prosseguir com agitação por mais 30 minutos.

Em seguida o produto é diluído com diclorometano, lavado com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e depois com água. O produto é secado em sulfato de sódio e o solvente é evaporado à pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre sílica, elu-indo com diclorometano contendo 5% de acetona.

Recolhe-se 969 mg do composto desejado de fórmula bruta C2iH20CIN3O6 (M = 445,862 g). O rendimento correspondente é de 84%.

Etapa G trans-6-benzoil-7-oxo-1.6-diazabicicloí3.2.noctano-2-carboxilato de (4-nitrofenil) metila 928 mg (2,08 mmoles) do composto obtido anteriormente são misturados, em uma atmosfera de gás inerte, com 27 ml de tetrahidrofurano. A solução obtida é resfriada para -78°C com agitação, e em seguida introduz-se 2,1 ml de uma solução 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetrahidrofurano. A reação é deixada prosseguir com agitação por 10 minutos a -78°C e em seguida adiciona-se 130 μΙ de ácido acético com agitação, deixando a temperatura subir até 15°C. O produto é diluído com acetato de etila e depois lavado sucessivamente com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10%, com uma solução tampão fosfato pH = 7 e com água. O produto é secado em sulfato de magnésio e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 1,6 g de um extrato seco que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/ace-tona 98/2. O produto é em seguida cristalizado em éter etílico para dar 204 mg do composto desejado, de fórmula bruta C21H19N306 (M = 409,441 g). O rendimento correspondente é de 24%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 250 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,98 (m), 2,22 (m) e 2,40 (m): N-CH-CH2-CH2; 3,08 (d) e 3,42 (dt): 0=C-N-CH2; 4,23 (dd): 0=C-N-CH; 4,53 (m): 0=C-N-CH2-CH; 5,34 [AB]: COO-CH2-C6H5; 7,69 (m): 8,25 (m): 7,44 (m) e 7,56 (m): e C^NO* IR (CHCU): 1763,1744, 1676; 1609, 1603,1583, 1526,1492 cm'1. EM (El) m/z: [M]+ = 409, 304, 273, 201, 105, 77.

Exemplo 29b Ácido trans-6-benzoil-7-oxo-1.6-diazabicicloí3.2.11octano-2-carboxílico 89 mg do éster obtido no exemplo 29a são misturados com 4 ml de acetona e 6 mg de catalisador Pd/C a 10%. A reação é deixada prosseguir com agitação a 20°C e em uma atmosfera de hidrogênio por 2 horas e 45 minutos, em seguida o catalisador é filtrado e o filtrado é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 88 mg de uma resina que é cristalizada em 0,5 ml de éter etílico.

Obtêm-se assim 54 mg do composto desejado, de fórmula bruta C14H14N204 (M = 274,278 g). O rendimento correspondente é de 91%. Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 250 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,96 (m), 2,10 (m) e 2,37 (m): N-CH-CH2-CH2; 3,13 (d) e 3,41 (dm): 0=C-N-CH2; 4,10 (dl): 0=C-N-CH; 4,52 (m): 0=C-N-CH2-CH; 7,44 (m): 7.56 (tt) e 7,69 (dd) 0¾. EM (El) m/z: M+ = 274, 229, 169, 105, 77.

Exemplo 29c trans-6-benzoil-7-oxo-1.6-diazabiciclo[3.2.noctano-2-carboxilato de metila 2 ml de uma solução de diazometano a 12,7 g/l em diclorometa-no são adicionados, com agitação, a 28 mg (0,102 mmol) do ácido obtido no exemplo 29b. O solvente é evaporado à pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de dicloro-metano/acetato de etila 98/2.

Recolhe-se 18,4 mg do composto desejado, de fórmula bruta Ci5H16N204 (M = 288,305 g). O rendimento correspondente é de 63%. Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 300 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,90 à 2,42: N-CH-CH2-CH2; 3,12 (d) e 3,44 (dt): 0=C-N-CH2; 3,83 (s): CH3; 4,17 (dl): 0=C-N-CH; 4,54 (m): 0=C-N-CH2-ÇH; 7,44 (t), 7.56 (t) e 7,69 (d): C^. EM (El) m/z: [M]+ = 288, 229, 183, 155, 105, 77.

Exemplo 29d trans-e-benzoil^-oxo-N-nenilmetiD-l.e-diazabiciclore^.noctano^- carboxamida 30 mg (0,109 mmol) do ácido trans-6-benzoil-7-oxo-1,6-dia- zabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico obtido no exemplo 29b são misturados com 0,5 ml de diclorometano, 23 mg de EDCI e 13 μΙ de benzilamina. A reação é deixada prosseguir com agitação por 30 minutos. Em seguida a reação é diluída com diclorometano, lavada com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10%, decantada e a fase orgânica é secada em sulfato de sódio. O solvente é evaporado à pressão reduzida para dar um produto bruto que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/acetona 98/2.

Obtêm-se assim 19,5 mg do composto desejado, de fórmula bruta C21H21N303 (M = 363,419 g). O rendimento correspondente é de 49%. Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 300 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,97 (m), 2,34 (m) e 2,59 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,90 (d), 3,33 (m), 3,99 (dl) e 4,50 (m): 0=C-N-ÇH, 0=C-N-CH2-CH , 0=C-N-CH2, CO-NH-CH2-C6H5; 6,94 (tl): NH; 7,24 à 7,58 (m) e 7,68 (m): 0^-00 e Ο^-ΟΗ,. IR (CHCI3): 3411, 1763, 1680; 1603, 1583, 1519, 1498 cm'1.

Exemplo 29e 6-benzoil-N-rmetil(fenilmetil)1-7-oxo-1.6-diazabiciclor3.2.11octano-2-carboxa- mida Procede-se de maneira análoga ao exemplo 29d, partindo de 50 mg (0,182 mmol) do ácido obtido no exemplo 29b e 45 μΙ de N-metil-benzilamina.

Recolhe-se assim 12 mg do composto desejado, de fórmula bruta C22H23N303 (M = 377,45 g). O rendimento correspondente é de 17%. EM (El) m/z: [M]+ = 377, 272, 105 Exemplo 29f 6-benzoil-2-(hidroximetil)-1.6-diazabiciclof3.2.11octan-7-ona 100 mg (364 mmoles) de ácido trans-6-benzoil-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico obtido no exemplo 29b são dissolvidos, em uma atmosfera inerte, em 3 ml de tetrahidrofurano. A solução é resfriada para -10°C e adiciona-se 40 μΙ de metil-morfolina e depois 38 μΙ de cloroformiato de etila. A reação é deixada prosseguir por 15 minutos a -10°C, em seguida deixa-se a temperatura voltar para 0°C e adiciona-se 27 mg de NaBH4 e depois, em gotas, 1,5 ml de metanol. A reação é deixada prosseguir com agitação por 2 minutos a 0°C e em seguida deixa-se a temperatura voltar para a temperatura ambiente.

Adiciona-se 3 ml de água, a reação é deixada prosseguir com agitação por 15 minutos, e em seguida adiciona-se algumas gotas de cloreto de amônio. O produto é extraído com acetato de etila, secado em sulfato de magnésio, filtrado e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtêm-se assim 85 mg de um produto bruto que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometa-no/metanol 98/2.

Recolhe-se assim 25 mg do composto desejado, de fórmula bruta C14H16N203 (M = 260,3 g). O rendimento correspondente é de 26%. Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 300 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,61 (m,1H), 2,00 (m,2H) 2,30 (m,1H): CH-CH2-CH2-CH; 2,19: 3,23 (d) e 3,26 (dt): N-CH2; 3,60 (m): N-ÇH-CH2-OH; 3,70 (m) e 3,77 (dd): CH-CH2-0; 4,56 (m): N-CH-CH2-N. EM (SIMS) m/z: [M + Na]+ = 283, [M + H]+ = 261, [M]+ = 260, 229, 105.

Exemplo 30 trans-6-acetil-7-oxo-1.6-diazabicicloí3.2.1loctano-2-carboxilato de (4-nitrofe-niDmetila 1 g (2,63 mmoles) do produto preparado na etapa C do exemplo 29 é dissolvido em 12 ml de diclorometano. Adiciona-se 250 μΙ de anidrido acético, a reação é deixada prosseguir com agitação por 10 minutos e o produto é diluído com diclorometano e lavado com uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio. A fase orgânica é secada em sulfato de sódio, evaporada a seco à pressão reduzida para obter 1,2 g de trans-5-(acetilamino)-1,2-piperidina-dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletila) e de 2-[(4-nitrofenil)metila], de fórmula bruta C20H27N3O7 (M = 421,453 g).

Este produto é usado sem purificação em etapas similares às etapas E a G do exemplo 29 e recolhe-se assim 14 mg do composto desejado, de fórmula bruta C16H17N306 (M = 347,330 g). O rendimento correspondente é de 17%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 300 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,87 (m), 2,00 à 2,30 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,54 (s): N-CO-CH3; 2,95 (d) e 3,21 (m): 0=C-N-CH2; 4,26 (dl): Q=C-N-CH; 4,55 (m): 0=C-N-CH2-ÇH; 5,34 [AB]: C02-CH2-C6H4; 7,57 e 8,25 [ΑΑ'ΒΒ1]: C^-NO,. EM (El) m/z: [M]+ = 347, 304, 211, 169, 125, 43.

Exemplo 31 trans-7-oxo-1.6-diazabiciclor3.2.noctano-2.6-dicarboxilato de (4-nitrofenih-metila e 2-propenila 1,24 g (3,278 mmoles) do produto preparado na etapa C do exemplo 29a é dissolvido, em uma atmosfera de nitrogênio, em 8 ml diclorometano. A solução é resfriada para 0°C e em seguida adiciona-se, em gotas, 0,45 ml de TEA e depois 0,35 ml de cloroformiato de alila. A temperatura é mantida a 0°C por 15 minutos e em seguida a reação é deixada prosseguir com agitação por 1 hora à temperatura ambiente. O produto é diluído com 20 ml de diclorometano, lavado com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e duas vezes com água. O produto é secado em sulfato de magnésio e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 1,5 g de trans-5-[[(2-propenilóxi)carbonil]ami-no]-1,2-piperidinadicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletila) e de 2-[(4-nitrofenil)me-tila], de fórmula bruta C22H28N308 (M = 462,486 g). O rendimento correspondente é de 99%.

Este produto é usado em etapas similares às etapas E a G do exemplo 29a e obtêm-se assim 30,6 mg do composto desejado, de fórmula bruta C18H19N307 (M = 389,368 g) como um sólido branco. O rendimento correspondente é de 40%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 300 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,91 (m), 2,00 à 2,29 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,98 (d) e 3,25 (dl): 0=C-N-CH2 ; 4,27 (t) 0=C-N-CH; 4,37 (sl): 0=C-N-CH2-ÇH; 4,77 (dl): COO-CH2-CH=; 5,33 (s): COO-CH2-C6H4; 5,29 à 5,46: CH2=CH; 5,98 (m): CH2=ÇH; 7,96 e 8,29 [ΑΑ'ΒΒ']: C^-NO,. IR (CHCU): 1801, 1775, 1738, 1724; 1649; 1608, 1595, 1526 cm'1. EM (eletroaspersão positiva) m/z: [2M + Na]+ = 801, [M + Na + CH3CN]+ = 453, [M + Na]+ = 412 Exemplo 31 bis trans-6-benzoil-7-oxo-1.6-diazabiciclof3.2.11octano-2-carboxilato de fenilme-tila 200 mg de trans-5-(benzoilamino)-1-(clorocarbonil)-2-piperidina-carboxilato de fenilmetila, de fórmula bruta C21H21CIN204 (M = 400,87 g), preparado de maneira similar às etapas A a F do exemplo 29a são misturados, em uma atmosfera inerte, com 6 ml de tetrahidrofurano anidro e a solução é resfriada para -78°C.

Adiciona-se, em gotas, 0,55 ml de uma solução de bis (trimetilsi-lil) amida de lítio 1 M em tetrahidrofurano. A reação é deixada prosseguir com agitação por 10 minutos a -78°C e em seguida adiciona-se 25 μΙ de ácido acético.

Deixa-se a temperatura voltar para a temperatura ambiente, e em seguida a reação é despejada em 10 ml de uma solução aquosa de ácido tartárico a 10%. O produto é extraído em acetato de etila, lavado com uma solução aquosa de tampão fosfato pH = 7, depois com água e secada em sulfato de magnésio. O produto é secado por evaporação do solvente à pressão reduzida.

Obtêm-se assim 158 mg de um produto bruto que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometa-no/acetona 98/2.

Recolhe-se assim 70 mg do composto desejado, de fórmula bruta C21H20N2O4 (M = 364,40 g). O rendimento correspondente é de 39%. Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 400 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 2,15 (m) e 2,25 (m): NCH-CH2-CH2-CH-C02; 1,94 (m) e 2,36 (m): NCH-ÇH2-CH2-CH-C02; 4,20 (d) N-ÇH-C02; 4,50 (q): NCH-CH2-CH2-CH-C02; 3,08 (d) e 3,40 (dt): N-CjH2; 5,25 [AB]: C02-ÇH2-C6H5; 7,38 (sl): CH2-CyHg; 7,43 (tl) e 7,55 (tl) e 7,69 (dl) C^-CO. IR (CHCU): 1764, 1744, 1675; 1602, 1584, 1498 cm'1. EM (SIMS) m/z: [M + Na]+ = 387, [M + H]+ = 365, 259, 257, 229, 105, 91.

Exemplo 31 terc 6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclof3.2.noct-2-eno-2-carboxilato de fenilmetila 46 mg (0,126 mmol) do produto obtido no exemplo 31 bis são misturados, em uma atmosfera de nitrogênio, com 0,5 ml de tetrahidrofurano anidro. A solução é resfriada para -70°C e adiciona-se 0,31 ml de bis (trimetilsilila) amida de lítio 1 M em tetrahidrofurano. A reação é deixada prosseguir por 2 horas a -70°C, e em seguida deixa-se a temperatura subir até -15°C e, a esta temperatura, adiciona-se 0,41 ml de uma solução de C6H5-SeCI a 0,7 mol/l em THF. A reação é deixada prosseguir com agitação por 15 minutos a - 15°C, e em seguida deixa-se a temperatura voltar para a temperatura ambiente durante 15 minutos e o produto é despejado em uma mistura de água e gelo contendo algumas gotas de uma solução aquosa saturada de bicarbo-nato de sódio. O produto é extraído com acetato de etila, lavado com água, secado e o solvente é evaporado à pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/acetona 98/2 e recolhe-se assim 15 mg de 6-benzoil-7-oxo-2-(fenilselenila)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxilato de fenilmetila, de fórmula bruta C27H24N204Se (M = 519,46 g). O rendimento correspondente é de 23%.

Os 15 mg (0,029 mmol) do composto obtido anteriormente são misturados com 0,3 ml de diclorometano. A solução é resfriada para 0°C e adicionam-se 15 mg de ácido metacloroperbenzóico em solução em 0,15 ml de diclorometano. A reação é deixada prosseguir com agitação por 15 minutos a 0°C e em seguida deixa-se a temperatura voltar para a temperatura ambiente. O produto é despejado em cerca de 20 ml de água, extraído com diclorometano e a fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de tampão fosfato pH = 7. Ela é então secada em sulfato de magnésio, filtrada e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtêm-se assim 15 mg de produto bruto que é purificado sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/acetona 98/2.

Recolhe-se assim 5 mg do composto desejado, de fórmula bruta C2iH18N204 (M = 362,39 g). O rendimento correspondente é de 48%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 300 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 2,66 (td) e 2,99 (tdd): N-CH-CH2; 3,03 (d) e 3,77 (ddd): N-CH2. 4,76 (tt): N-CH; 5,23 [AB]: C02-CH2-C6H5; 7,02 (dt): N-C=CH; 7,30 à 7,38 (m): CH2-C6H5; 7,42 (tm), 7,54 (tm) e 7,62 (dm); C6H5-CO;

Exemplo 31quater Ácido 6-benzoil-7-oxo-1.6-diazabicicloí3.2.noct-2-eno-2-carboxílico 20 mg (0,055 mmol) do produto obtido no exemplo 31terc são misturados, adiciona-se 0,4 ml de acetona e 4 mg de catalisador Pd/C a 10%. A mistura é colocada em uma atmosfera de hidrogênio e a reação é deixada prosseguir com forte agitação por 3 horas. O produto é filtrado e o catalisador é lavado com acetona e depois com metanol. O filtrado é evaporado à pressão reduzida.

Obtêm-se assim 14 mg do composto desejado, de fórmula bruta Ci4H12N204 (M = 272,4 g). O rendimento correspondente é de 93%. EM (El) m/z: [M]+ 272, 105 Exemplo 32a Trans-7-oxo-6-(2-fenilmetóx0-1.6-diazabiciclor3.2.1loctano-2-carboxilato de 2-propenila Etapa A cis-5-hidróxi-1 -r(trifluoracetil)-2-piperidinacarboxilato de 2-propenila 17 g (0,059 mol) de cis-5-hidróxi-1,2-piperidinadicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletila) e de 2-(2-propenila) (descrito em Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648-658), de fórmula bruta C14H23N05 (M = 285,3431 g) são dissolvidos em 17 ml de acetato de etila.

Adiciona-se a 0°C uma solução de 51 ml de cloreto de hidrogênio em acetato de etila a 150 g/l.

Deixa-se a temperatura voltar para a temperatura ambiente e a reação é deixada prosseguir com agitação por 1 hora e 30 minutos. O acetato de etila é evaporado à pressão reduzida, e em seguida o resíduo é recuperado em éter etílico, que por sua vez é eliminado à pressão reduzida.

Obtêm-se assim 12 g de um sólido amarelo-pálido que são misturados com 200 ml de tetrahidrofurano. A solução é resfriada para 0°C e em seguida adiciona-se 37,6 ml de TEA. A temperatura é mantida a 0°C e em seguida adiciona-se lenta- mente 16,8 ml de anidrido trifluoracético.

Deixa-se a temperatura subir para 20°C e a reação é deixada prosseguir com agitação por mais 20 minutos.

Em seguida adiciona-se 20 ml de água. A solução obtida é agitada por 1 hora à temperatura ambiente e despejada em 300 ml de água. Ela é então extraída com acetato de etila, lavada com água, secada em sulfato de sódio e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtêm-se 15,7 g de produto bruto que é purificado por cromato-grafia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/acetato de etila 90/10.

Obtém-se assim 12,3 g do composto desejado, de fórmula bruta C11H14F3N04 (M = 281,23 g) como um óleo amarelo. O rendimento correspondente é de 73%.

Etapa B trans-5-í(fenilmetóxi)amino1-1-(trifluoraceti0-2-piperidinacarboxilato de 2-pro-penila 10,9 g (38,7 mmoles) do composto obtido na etapa A são misturados com 150 ml de acetonitrila. A solução amarelo-pálida obtida é resfriada para -30°C e em seguida adiciona-se 4,94 ml de 2,6-lutidina e 6,7 ml de anidrido trifluormeta-nossulfônico. A solução é agitada por 15 minutos e em seguida adiciona-se, sempre a -30°C, 9,57 g de O-benzil hidroxilamina.

Depois de completada a adição, deixa-se a temperatura subir para 0°C e a reação é deixada prosseguir a esta temperatura por 1 hora. Em seguida adiciona-se 4,9 ml de 2,6-lutidina que fica em contato por 3 dias a 0°C.

Em seguida a mistura reacional é despejada em 500 ml de água e extraída com acetato de etila. O extrato é lavado sucessivamente com água, com uma solução aquosa de tampão fosfato pH = 7, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois novamente com água. O produto é secado em sulfato de sódio e o solvente é evapora- do à pressão reduzida.

Obtém-se assim 23 g de produto bruto que é dissolvido em 150 ml de diclorometano. O produto é lavado com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10%, em seguida secado em sulfato de sódio e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Recupera-se assim 16,1 g de um óleo amarelo que é purificado por cromatografia sobre sílica.

Recolhe-se 12,1 g do composto desejado, de fórmula bruta Ci8H2iF3N204 (M = 386,37 g) na forma cristalizada. O rendimento correspondente é de 72%.

Etapa C trans-5-í(fenilmetóxi)amino1-2-Diperidinacarboxilato de 2-propenila 80 ml de metanol são resfriados para -10°C, e em seguida adici-ona-se 4,15 g (37,8 mmoles) de NaBH4. A esta mistura, com agitação, adiciona-se lentamente, em um período de 30 minutos, e a temperatura sendo mantida a -10°C, uma solução de 10,6 g (27,4 mmoles) do composto obtido anteriormente em 80 ml de metanol.

Deixa-se a temperatura subir até 0°C, e em seguida esta temperatura é mantida por 3 horas. A mistura reacional é despejada em 450 ml de gelo e água e 150 ml de acetato de etila. O produto é decantado, lavado com água e em seguida a fase orgânica é secada em sulfato de sódio e em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtêm-se assim 8,2 g de um óleo amarelo que é dissolvido em 80 ml de tetrahidrofurano, e adiciona-se uma solução de 2,43 g de ácido oxálico em 25 ml de THF. O oxalato que cristaliza é filtrado e lavado com um pouco de THF e depois secado à pressão reduzida e dissolvido em uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A solução é extraída com acetato de etila, a fase orgânica é lavada com água, secada em sulfato de sódio e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtêm-se assim 4,39 g do composto desejado, de fórmula bruta Ci6H22N203 (Μ = 290,36 g), como um óleo que cristaliza quando a temperatura é inferior a 20°C. O rendimento correspondente é de 55%.

Etapa D trans-7-oxo-6-(2-fenilmetóxi)-1.6-diazabicicloí3.2· 11octano-2-carboxilato de 2-propenila 3,2 g (11 mmoles) do óleo obtido anteriormente são dissolvidos, em uma atmosfera de nitrogênio, em 500 ml de acetonitrila. A solução obtida é resfriada para 0°C com um banho de gelo e adiciona-se 3,37 ml de TEA e depois 0,796 ml de difosgênio e 1,48 g de DMAP.

Deixa-se a temperatura subir até 20°C e a reação é deixada prosseguir com agitação por 2 horas.

Em seguida a mistura reacional é despejada em 200 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,1 N, adiciona-se 400 ml de água, e a mistura é extraída com diclorometano, lavada com água e secada em sulfato de sódio.

Em seguida, o solvente é evaporado à pressão reduzida para obter 3,1 g do composto desejado, de fórmula bruta C17H20N2O4 (M = 316,36 g), como cristais. O rendimento correspondente é de 89%.

Espectro RMN do próton 1,66 (m) e 2,00 à 2,16 (m) 0=C-CH-CH2-CH, 2,94 (d) e 3,07 (dt) N-CH2; 3,31 (m) N-CH2-CH; 4,14 (dd) 0=C-CH, 4,68 (dt) CH2-CH=CH2. 4,90 e 5,06 [AB] CH2-C6H5; 5,26 (dq) e 5,34 (dq) CH2-CH = CH2; 5,92 (m) CH2-CH=CH2; 7,37 à 7,42 (m) C IR (CHCI,): 1748; 1646; 1496 cm*1. EM (eletroaspersão positiva) m/z: [2M + Na]+ = 655, [M + Na + CH3CN]+ = 380, [M + Na]+ = 339, [M + H]+ = 317, 289, 91. Exemplo 32b Ácido trans-7-oxo-6-(fenilmetóxi)-1.6-diazabicicloí3.2.11octano-2-carboxílico e seu sal de ciclohexilamina 2,21 g (6,98 mmoles) do composto obtido no exemplo 32a são dissolvidos, em uma atmosfera de nitrogênio, em 44 ml de diclorometano.

Adiciona-se uma solução 0,5 M de etil hexanoato de sódio em acetato de etila.

Em seguida adiciona-se, de uma só vez, 242 mg de tetraquistri-fenilfosfina paládio, e a reação é deixada prosseguir com agitação por 1 hora. O produto é diluído com 22 ml de acetato de etila e despejado em 75 ml de uma solução saturada de NaH2P04.

Em seguida, o produto é extraído com acetato de etila e a fase orgânica é secada em sulfato de sódio. O solvente é evaporado à pressão reduzida para obter 3,5 g de um resíduo amarelo que é dissolvido em uma mistura de 11 ml de acetato de etila e 0,8 ml de ciclohexilamina. O sal de ciclohexilamina cristalizado é separado por filtração e lavado com éter etílico e em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida. Obtêm-se assim um total de 2,51 g de sal cristalizado que são dissolvidos em 25 ml de uma solução aquosa saturada de NaH2P04. A solução é extraída com acetato de etila, as fases orgânicas são combinadas e secadas em sulfato de sódio e em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Recolhe-se assim 1,82 g do composto desejado de fórmula bruta C14H16N204 (M = 276,29 g), na forma cristalizada. O rendimento correspondente é de 94%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 300 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,68 (m) e de 2,20 à 2,22 (m): CH-CH2-CH2-CH; 2,89 (d) e 3,11 (ddd): N-CH2; 3,34 (dd) N-CH2-ÇH, 4,13 (dl): N-CH-C=Q: 4,90 e 5,05 [AB]: CH2-0; 7,32 à 7,43: (¾. EM (SIMS) m/z: [M + Na]+ = 299, [M + H]+ = 277,91. Exemplo 33a Sal de piridínio de trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1loctano-2-carboxamida Etapa A trans-7-oxo-6-(fenilmetóxi)-1,6-diazabicicloí3.2.noctano-2-carboxamida 1.1 g (4 mmoles) do composto obtido no exemplo 32b é dissolvido em 30 ml de diclorometano. 0,67 ml de TEA é adicionado a esta solução. A solução é resfriada para 5°C e adiciona-se bem rápido 0,57 ml de cloroformiato de isobutila. A agitação é mantida por 20 minutos a 5°C e em seguida adicio-na-se, lentamente, com agitação vigorosa, 3 ml de amoníaco concentrado. A agitação é mantida por uma hora à temperatura ambiente, o meio reacional é diluído com 30 ml de água, extraído com diclorometano, lavado com água, secado em sulfato de sódio e concentrado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 1,1 g do produto desejado de fórmula bruta C14H17N303 (M = 275,31 g). O rendimento é quantitativo.

Etapa B trans-6-hidróxi-7-oxo-1.6-diazabicicloí3.2.noctano-2-carboxamida 1.1 g do composto obtido na etapa A é misturado com 30 ml de metanol e 300 mg de Pd/C a 10%. A mistura é colocada em uma atmosfera de hidrogênio e em seguida agitada vigorosamente por 45 minutos.

Em seguida o catalisador é filtrado, lavado com metanol e depois com uma mistura de diclorometano/metanol. O filtrado é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim 800 mg do produto desejado de fórmula bruta CyHuNgOg (M = 185,18 g) como uma mousse incolor.

Etapa C

Sal de piridínio de trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1.6-diazabicicloí3.2.noctano-2-carboxamida 800 mg do composto obtido anteriormente são misturados, em uma atmosfera de nitrogênio, com 20 ml de piridina anidra.

Em seguida adiciona-se 1,91 g do complexo S03-piridina. A mistura é agitada por 20 horas à temperatura ambiente.

Em seguida o meio reacional é filtrado e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtém-se assim o produto desejado de fórmula bruta C12H16N406S, C5H5N (M = 344,35 g) como um produto amarelo.

Exemplo 33b Sal de tetrabutilamônio trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1.6-diazabiciclor3.2.11octano-2-carboxamida O produto obtido anteriormente é introduzido em 40 ml de uma solução aquosa concentrada de NaH2P04 para obter pH igual a 4. A solução é extraída com acetato de etila e em seguida adiciona-se 1,01 g de sulfato ácido de tetrabutilamônio à fase aquosa. O produto é agitado por 10 minutos à temperatura ambiente, extraído 4 vezes com 300 ml de acetato de etila, a fase orgânica é secada em sulfato de sódio e concentrada à pressão reduzida.

Obtém-se assim 1,530 g de uma mousse incolor que é purificada por cromatografia sobre sílica, eluindo com um solvente aceto-na/diclorometano/TEA 50/48/2.

Recolhe-se assim 1,02 g do produto desejado de fórmula bruta C23H46N406S (M = 506,71 g) como uma mousse incolor. O rendimento total correspondente é de 50%.

Exemplo 33c Sal de sódio de trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1.6-diazabiciclor3.2.11octano-2-carbo-xamida O produto obtido no exemplo 33b é dissolvido em 7 ml de uma mistura de acetona/água 1/1 e em seguida colocado em uma coluna de 180 g de resina DOWEX 50WX8 na forma de Na+ e eluído com água. Depois de evaporação da água à pressão reduzida, o produto cristaliza.

Obtém-se assim 542 mg do composto desejado, de fórmula C7H10N3NaO6S (M = 287,23 g). O rendimento correspondente é de 94%.

Espectro RMN do próton Em CDCI3, a 300 MHz, deslocamentos químicos de picos em ppm e multiplicidade: 1,55 à 2,10 (3H): CH-CH2-CH2-CH; 2,91 (d) e 3,02 (dl): N-CH2; 3,38 (sl): N-CH2-ÇH; 3,68 (d): N-ÇH-C=0; 7,23 e 7,44: NH2. EM (eletroaspersão negativa) m/z: [M]‘ = 264 EM (eletroaspersão negativa) m/z: [M]‘ = 264 Exemplos 34 a 47 As carboxamidas a seguir foram preparadas de acordo com um modo operacional semelhante àquele usado no exemplo 33 e partindo de 110 mg do ácido obtido no exemplo 32b. A única diferença é que, na etapa 1, o reativo usado, isto é, a solução de amoníaco, é substituído por uma solução da amina correspondente.

Assim, apenas o grupo R1 tal como definido para a fórmula I varia.

Exemplo 34 A partir de 49 μΙ de benzilamina obtêm-se 64 mg do sal de sódio de trans-7-oxo-N-(fenilmetil)-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-car-boxamida, ou seja, um rendimento total de 38%. EM (eletroaspersão positiva) m/z: [M + Naf = 400, [M + H]+ = 378 Exemplo 35 A partir de 43 μΙ de 2-piridinametanamina obtêm-se 37 mg do sal de sódio de trans-7-oxo-N-(2-piridinilmetil)-6-sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxamida, ou seja, um rendimento total de 14%. EM (eletroaspersão positiva) m/z: [M + H]+ = 379 Exemplo 36 A partir de 51,3 mg de 3-piridinaetanamina obtêm-se 42 mg do sal de sódio de trans-7-oxo-N-[2-(3-piridinil)etil]-6-(sulfóxi)-1,6-diazabici-clo[3.2.1]octano-2-carboxamida, ou seja, um rendimento total de 20%. EM (eletroaspersão positiva) m/z: [M + H]+ = 393 Exemplo 37 A partir de 51,3 mg de 4-piridinaetanamina obtêm-se 40 mg do sal de sódio de trans-7-oxo-N-[2-(4-piridinil)etil]-6-(sulfóxi)-1,6-diazabici-clo[3.2.1]octano-2-carboxamida, ou seja, um rendimento de 20%. EM (eletroaspersão positiva) m/z: [M + Na]+ = 415, [M + H]+ = 393 Exemplo 38 A partir de 50,2 mg de 2-piridinaetanamina obtêm-se 45 mg do sal de sódio de trans-7-oxo-N-[2-(2-piridinil)etil]-6-(sulfóxi)-1,6-diazabici-clo[3.2.1]octano-2-carboxamida, ou seja, um rendimento de 23%. EM (eletroaspersão positiva) m/z: [M + H]+ = 393 Exemplo 39 A partir de 58,3 mg de 3-amino-benzamida obtêm-se 43 mg do sal de sódio de trans-N-[3-(aminocarbonil)fenil]-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, ou seja, um rendimento de 22%. EM (eletroaspersão negativa) m/z: [M]' = 383 Exemplo 40 A partir de 58,3 mg de 4-dimetilamino-benzenamina obtêm-se 65,3 mg do sal de sódio de trans-N-[4-(dimetilamino)fenil]-7-oxo-6-(sulfóxi)- 1.6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, ou seja, um rendimento de 40%. EM (eletroaspersão negativa) m/z: [M]' = 383 Exemplo 41 A partir de 58,3 mg de 3-dimetilamino-benzenamina obtêm-se 91 mg do sal de sódio de trans-N-[3-(dimetilamino)fenil]-7-oxo-6-(sulfóxi)- 1.6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, ou seja, um rendimento de 54%. EM (eletroaspersão negativa) m/z: [M]‘ = 383 Exemplo 42 A partir de 43 μΙ de 4-piridinametanamina obtêm-se 24,6 mg do sal de sódio de trans-7-oxo-N-[(4-piridinil)metil]-6-(sulfóxi)-1,6-diazabici-clo[3.2.1]octano-2-carboxamida, ou seja, um rendimento de 15%. EM (eletroaspersão negativa) m/z: [M]' = 355 Exemplo 43 A partir de 44 μΐ de 3-pirídinametanamina obtêm-se 44,7 mg do sal de sódio de trans-7-oxo-N-[(3-piridinil)metil]-6-(sulfóxi)-1,6-diazabici-clo[3.2.1]octano-2-carboxamida, ou seja, um rendimento de 26%. EM (eletroaspersão negativa) m/z: [M]' = 355 Exemplo 44 A partir de 84 mg de (.+-.)-,alfa.-amino-benzenopropanamida obtêm-se 55 mg do sal de sódio de trans-N-(1-amino-1-oxo-3-fenil-2-propil)-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, ou seja, um rendimento de 27%. EM (eletroaspersão negativa) m/z: [M]' = 411, 321 Exemplo 45 A partir de 46 mg de cloridrato de 2-amino-acetamida e 61 μΙ de TEA obtêm-se 25 mg do sal de sódio de trans-N-(2-amino-2-oxoetil)-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, ou seja, um rendimento de 13%. EM (eletroaspersão negativa) m/z: [M]' = 321, 249 Exemplo 46 A partir de 64 mg de (3-aminofenil)-uréia obtêm-se 43 mg do sal de sódio de trans-N-[3-[(aminocarbonil)amino]fenil]-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, ou seja, um rendimento de 24%. EM (eletroaspersão negativa) m/z: [M]' = 398, 153, 111 Exemplo 47 A partir de 63 mg de (.+-.)-,alfa.-amino-benzenoacetamida obtêm-se 64 mg do sal de sódio de trans-N-(2-amino-2-oxo-1-feniletil)-7-oxo-6-(sulfóxi)-l ,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, ou seja, um rendimento de 38%. EM (eletroaspersão negativa) m/z: [M]' = 397 Exemplos 48 a 51 Os compostos a seguir foram preparados a partir de 110 mg do composto obtido na etapa E do exemplo 32, que é esterificado com o álcool apropriado para dar o produto final.

Em seguida, opera-se de maneira semelhante àquela descrita nas etapas B a E do exemplo 33.

Exemplo 48 A partir de 31,5 mg de 2-hidróxi-acetamida obtêm-se 54 mg do sal de sódio de trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-xilato de 2-amino-2-oxoetila, ou seja, um rendimento de 32%. EM (eletroaspersão negativa) m/z: [M]' = 322 Exemplo 49 A partir de 51,7 mg de 4-piridinaetanol obtêm-se 20 mg do sal de sódio de trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxila-to de 2-(4-piridinil)etila, ou seja, um rendimento de 8,5%. EM (eletroaspersão negativa) m/z: [M]' = 370 Exemplo 50 A partir de 47,3 mg de 2-piridinaetanol obtêm-se 47 mg do sal de sódio de trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxila-to de 2-(2-piridinil)etila, ou seja, um rendimento de 23,4%. EM (eletroaspersão negativa) m/z: [M]' = 370 Exemplo 51 A partir de 57,7 mg de 3-piridinaetanol obtém-se 50 mg do sal de sódio de trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxila-to de 2-(3-piridinil)etila, ou seja, um rendimento de 26%. EM (eletroaspersão negativa) m/z: [M]" = 370 Exemplo 52 Sal de sódio de 3-metóxi-6-(sulfóx0-1,6-diazabiciclor3.2.11oct-3-en-7-ona Etapa A 10 g (50 mmoles) de 3,5-dioxo-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila são dissolvidos em 10 ml metanol, e em seguida adicionam-se 6 g (54 mmoles) de cloridrato de O-alil hidroxilaminaamina. A solução é deixada agitar por 3 horas e em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida. O resíduo é recuperado em água, extraído em diclorometano, a fase orgânica é lavada com água e em seguida secada em sulfato de sódio.

Após filtração e evaporação do solvente à pressão reduzida, obtêm-se 10,6 g de 5-metóxi-3-[(2-propenilóxi)imino]-3,6-dihidro-1(2H)-piridi-nacarboxilato de 1,1-dimetiletila de fórmula bruta C14H22N204 (M = 282,342 g). O rendimento correspondente é de 75%.

Etapa B 10,6 g (37,6 mmoles) do produto obtido na etapa A e 212 ml de metanol são colocados em um balão. A solução é resfriada para -5°C, e são adicionados 37,8 g de cianoborohidreto de sódio e em seguida 58,2 ml de eterato de fluoreto de boro.

Em seguida, a solução é diluída em diclorometano, despejada em uma mistura de água e soda cáustica 2 N, extraída com diclorometano, a fase orgânica é lavada com água, secada em sulfato de sódio, filtrada e o solvente é evaporado à pressão reduzida. O produto obtido é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de AcOEt/diclorometano 10/90.

Obtêm-se assim 5,5 g de 5-metóxi-3-[(2-propenilóxi)amino]-3,6-dihidro-1(2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletila de fórmula bruta C14H24N202 (M = 284,36 g). O rendimento correspondente é de 51%.

Etapa C 5,5 g (19,3 mmoles) do produto obtido na etapa B, 27,5 ml de diclorometano e 4,2 ml de anisol são introduzidos em um balão.

Em seguida adiciona-se 27,5 ml de ácido trifluoracético. O TFA e o diclorometano são eliminados à pressão reduzida. O resíduo é recuperado em água e extraído 3 vezes com AcOEt. A fase aquosa é basificada pela adição de amoníaco e em seguida extraída com AcOEt.

As fases orgânicas são lavadas com água e secadas em sulfato de sódio. Elas são filtradas e em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtêm-se assim 2,45 g de 5-metóxi-N-(2-propenilóxi)-1,2,3,6-tetrahidro-3-piridinamina de fórmula bruta C9H16N202 (M = 184,24 g). O rendimento correspondente é de 69%.

Etapa D 2,45 g (0,133 mmol) do produto obtido na etapa C são dissolvidos, em uma atmosfera inerte, em 826 ml de acetonitrila e a solução é resfriada para 0°C.

Adiciona-se 0,778 ml de difosgênio.

Deixa-se a temperatura também voltar para a temperatura ambiente e em seguida adiciona-se 5,56 ml de TEA. A solução é agitada por uma noite à temperatura ambiente e em seguida o solvente é evaporado à pressão reduzida. O resíduo é recuperado em água, extraído em AcOEt, a fase orgânica é lavada com água, secada em sulfato de sódio, filtrada e o solvente é evaporado à pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de AcOEt/diclorometano 1/9.

Recolhe-se assim 1,13 g de 3-metóxi-6-(2-propenilóxi)-1,6-dia-zabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona de fórmula bruta C10H14N2O3 (M = 210,23 g). O rendimento correspondente é de 40,3%.

Etapa E

Em um balão colocado sob uma atmosfera inerte, 105 mg (0,5 mmol) do produto obtido na etapa D são dissolvidos 1,1 ml de diclorometa-no, e adicionam-se 57 μΙ de ácido acético e depois 317 mg de Pd[P(C6H5)3]4.

Depois de 1 hora de reação, adiciona-se 1,1 ml de piridina e depois 238 mg do complexo S03-piridina. A reação é deixada prosseguir com agitação por uma noite, e o solvente é evaporado à pressão reduzida. O resíduo é recuperado em água, extraído com diclorometano, lavado com água, a fase orgânica é secada em sulfato de sódio, filtrada e o solvente é evaporado à pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de triclorometano/acetonitrila 50/50.

Recolhem-se assim 148 mg de sal de 1-propeniltrifenilfosfônio de 3-metóxi-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona de fórmula bruta ^28^29^2^6^^· O rendimento correspondente é de 53%.

Etapa F 148 mg do produto obtido na etapa E são dissolvidos em água contendo 10% de THF. A solução obtida é passada por uma coluna de resina DOWEX 50WX8 na forma de Na+, eluindo com água contendo 10% de THF. O produto recolhido é liofilizado para obter 51 mg do sal de sódio desejado, de fórmula bruta C7H9N206SNa (M = 272,21 g). O rendimento correspondente é de 70%.

Espectro RMN do próton 3,04 (d) e 3,25 (dd): C=CH-CH-CjH2-N ; 3,41 (d) e 3,71 (dd): N-CHrC=CH; 3,47 (s) : CH3-0; 4,20 (dd) : C=CH-CH-CH2-N ; 5,19 (dl): C=CIH-CH-CH2-N EM (eletroasoersão negativa) m/z: [M]' = 249, [M -CH3]' = 235 Exemplo 53 Sal de sódio de 6-(sulfóxi)-1.6-diazabiciclor3.2.noct-3-en-7-ona Etapa A 1,03 g (5,2 mmoles) de 3,6-dihidro-3-oxo-1(2H)-piridinacarboxi-lato de 1,1-dimetiletila de fórmula bruta C10H15NO3 é dissolvido em 15 ml de etanol. Adiciona-se 572 mg (5,2 mmoles) de O-alil hidroxilaminaamina e depois 1,3 ml de piridina. A reação é deixada prosseguir com agitação por 15 minutos, 100 ml de diclorometano são adicionados e a solução é lavada com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10%, e em seguida a fase orgânica é secada em sulfato de magnésio.

Ela é filtrada e o solvente é evaporado à pressão reduzida. Obtém-se assim 1,36 g de 3,6-dihidro-3-[(2-propenilóxi)imino]-1 (2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletila de fórmula bruta C13H20N2O3 (M = 252,32 g). O rendimento correspondente é quantitativo.

Etapa B

Procede-se da maneira indicada na etapa A do exemplo 52 a partir de 1,38 g do produto obtido na etapa A, 15,1 g de cianoborohidreto de sódio e 8,3 ml de eterato de trifluoreto de boro.

Recolhe-se assim, após purificação, 0,99 g de uma mistura 2/3 de 3-[(2-propenilóxi)amino]-1-piperidinacarboxilato de 1,1 -dimetiletila e 1/3 de 3,6-dihidro-3-[(2-propenilóxi)amino]-1(2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletila de fórmula bruta C13H22N203 (M = 254,33 g). O rendimento correspondente é de 71%.

Etapa C 1,07 g (4,26 mmoles) da mistura obtida na etapa B é dissolvido em 2 ml de AcOEt. A solução é resfriada para 0°C e em seguida adicionam-se 5,8 ml de uma solução de cloreto de hidrogênio 7,3 M em AcOEt. A reação é deixada prosseguir com agitação por 2 horas e 30 minutos a 0°C. O solvente é evaporado à pressão reduzida, em seguida o resíduo é recuperado em éter, o precipitado é filtrado e em seguida secado à pressão reduzida.

Obtêm-se assim 560 mg de dicloridrato de N-(2-propenilóxi)- 1,2,3,6-tetrahidro-3-piridinamina de fórmula bruta C8H16Cl2N20 (M = 227,14 9)· O rendimento correspondente é de 57%.

Etapa D 560 mg (2,46 mmoles) do produto obtido na etapa C são dissolvidos em 6 ml de diclorometano, e em seguida adicionam-se 2,5 ml de soda cáustica 2 N. A solução é decantada e a fase aquosa é extraída com AcOEt. As fases orgânicas são combinadas, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtêm-se assim 278 mg de N-(2-propenilóxi)-1,2,3,6-tetrahidro-3-piridinamina de fórmula bruta C8H14N20 (M = 154,21 g). O rendimento correspondente é de 73%.

Etapa E 270 mg (1,75 mmol) do produto obtido na etapa D são dissolvidos, em uma atmosfera de argômio, em 45 ml de acetonitrila e adicionam-se 760 μΙ de TEA e 105 μΙ de difosgênio. A reação é deixada prosseguir por 15 minutos a 0°C, e deixa-se a temperatura voltar para a temperatura ambiente e a reação é ainda deixada prosseguir por 2 horas.

Em seguida adicionam-se 213 mg de DMAP e a reação é deixada prosseguir por uma noite.

Adiciona-se AcOEt, e a mistura é lavada com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e com água. A fase orgânica é secada em sulfato de magnésio, filtrada e o solvente é evaporado à pressão reduzida. O produto bruto obtido é purificado sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/acetona 95/5 contendo 0,1% de TEA.

Recolhem-se assim 36 mg de 6-(2-propenilóxi)-1,6-diazabici-clo[3.2.1]oct-3-en-7-ona de fórmula bruta C9H12N202 (M = 180,21 g). O rendimento correspondente é de 11%.

Etapa F

Procede-se de maneira análoga àquela descrita na etapa E do exemplo 52 a partir de 51 mg (0,27 mmol) do produto obtido na etapa E, 33 μΙ de ácido acético, 165 mg de Pd[P(C6H5)3]4 e 132 mg de complexo S03-piridina.

Recolhem-se assim 29,6 mg de sal de 1-propeniltrifenilfosfônio de 6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona.

Este sal é passado por uma coluna de resina DOWEX 50WX8 na forma de Na\ eluindo com água contendo 10% de THF. O produto recolhido é liofilizado para obter 13 mg do sal de sódio desejado, de fórmula bruta C6H7N205SNa (M = 242,19 g). O rendimento correspondente é de 20%. ___________EM (eletroaspersão positiva) m/z: ΓΜΤ = 219 Exemplo 54 Sal de sódio de 6-ísulfóx0-1.6-diazabiciclof3.2.noctan-7-ona Procede-se da maneira indicada na etapa A do exemplo 53 a partir de 12 g (0,061 mol) de 3,6-dihidro-3-oxo-1(2H)-piridinacarboxilato de 1,1 -dimetiletila de fórmula bruta C10H15NO3, 9,7 g de cloridrato de O-benzilhidroxilamina e 15 ml de piridina.

Obtêm-se assim 19,4 g de 3,6-dihidro-3-[(fenilmetóxi)imino]-1(2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletila de fórmula bruta C17H22N203 (M = 302,38 g). O rendimento correspondente é quantitativo.

Etapa B

Procede-se da maneira indicada na etapa B do exemplo 53 a partir de 14,9 g (0,0496 mol) do produto obtido na etapa A, 12 g de cianobo-rohidreto de sódio e 30 ml de eterato de trifluoreto de boro.

Obtêm-se assim, após purificação, 8,2 g de uma mistura de 2/3 de 3,6-dihidro-3-[(fenilmetóxi)amino]-1(2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletila e 1/3 de 3-[(fenilmetóxi)amino]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila de fórmula bruta C17H24N203 (M = 304,39 g). O rendimento correspondente é de 55%.

Etapa C

Procede-se da maneira indicada na etapa C do exemplo 53 a partir de 9,3 g (0,0306 mol) da mistura obtida na etapa B e 106 ml de uma solução de cloreto de hidrogênio em AcOEt a 7 moles/l.

Obtêm-se assim 8,39 g de uma mistura 2/3 de dicloridrato de N-(fenilmetóxi)-1,2,3,6-tetrahidro-3-piridinamina e 1/3 de dicloridrato de N-(fenilmetóxi)-3-piperidinamina de fórmula bruta C12H18CI2N20 (M = 277,20 g). O rendimento correspondente é de 98%.

Etapa D

Procede-se da maneira indicada na etapa D do exemplo 53 a partir de 8,30 g (0,0299 mol) da mistura na etapa C e 30 ml de soda cáustica 2 N.

Obtêm-se assim 5,95 g de uma mistura de 2/3 de N-(fenilme- tóxi)-1,2,3,6-tetrahidro-3-piridinamina e 1/3 de N-(fenilmetóxi)-3-piperidinami-na de fórmula bruta C12H16N20 (M = 204,27 g). O rendimento correspondente é de 98%.

Etapa E

Procede-se da maneira indicada na etapa E do exemplo 53 a partir de 5,02 g (0,0246 mol) da mistura obtida na etapa D, 2,43 ml de difos-gênio, 7,4 ml de TEA e 3 g de DMAP.

Em um balão equipado com uma agitação magnética, a 0°C e sob argônio, são introduzidos 5,020 g (0,0246 mol) do produto obtido na etapa D e 1,2 ml de 1,2-dicloroetano.

Adiciona-se 2,43 g de difosgênio.

Recolhem-se assim, após filtração, 2,4 g de 6-(fenilmetóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona de fórmula bruta C13H14N202 (M = 230,27 9)· O rendimento correspondente é de 42%.

Recolhem-se também 512 mg de 6-(fenilmetóxi)-1,6-diazabi-ciclo[3.2.1]octan-7-ona de fórmula bruta C13H16N202 (M = 232,27 g). O rendimento correspondente é de 9%.

Etapa F 0,128 g (0,551 mmol) de 6-(fenilmetóxi)-1,6-diazabiciclo- [3.2.1]octan-7-ona obtida na etapa E é dissolvido em 1 ml de metanol.

Adiciona-se 0,035 g de catalisador Pd/C e a solução é colocada em uma atmosfera de hidrogênio à pressão normal.

Depois de completada a reação, o meio reacional é filtrado, enxaguado com metanol e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtêm-se assim 76 mg de 6-hidróxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan- 7-ona de fórmula bruta C6H10N2O2 (M = 142,16 g). O rendimento correspondente é quantitativo.

Etapa G

Em um balão colocado em uma atmosfera inerte, 75 mg (0,528 mmol) do produto obtido na etapa F são introduzidos em 2 ml de piridina.

Adicionam-se 235 mg de complexo S03-piridina e a reação é deixada prosseguir por 2 horas.

Em seguida, água é adicionada em gotas e o solvente é evaporado à pressão reduzida.

Obtêm-se assim 361 mg de produto bruto que é purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/etanol 6/4 contendo 0,1% em peso de TEA.

Recolhem-se assim 32 mg de sal de trietilamônio de 6-(sulfóxi)- 1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona purificado, de fórmula bruta C^H^NgOgS (M = 301,32 g). O rendimento correspondente é de 17%.

Etapa H 31 mg do produto obtido na etapa G são dissolvidos em 0,5 ml de água contendo 10% de THF. A solução obtida é passada por uma coluna de resina DOWEX 50WX8 na forma de Na+, eluindo com água contendo 10% de THF. O produto recolhido é liofilizado para obter 20 mg do sal de sódio desejado, de fórmula bruta C9H9N205SNa (M = 221 g). O rendimento correspondente é de 77%. EM (eletroaspersão negativa) m/z: [M-H]' = 221 Estudo farmacolóqico dos produtos da invenção l/Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis apresentam atividades inibitórias acentuadas contra as β-lactamases de diversas cepas bacterianas e essas propriedades terapeuti-camente interessantes podem ser determinadas in vitro em β-lactamases isoladas. A. Preparação de β-lactamases Tem-1 e P99 As β-lactamases são isoladas de cepas bacterianas resistentes às penicilinas e às cefalosporinas (Tem1 e P99 são produzidas, respectivamente, por E. coli 250HT21 e E. cloacae 293HT6).

As bactérias são cultivadas no creme do encéfalo a 37 g/l (Dl-FCO), a 37°C. Elas são recolhidas no final da fase exponencial, resfriadas e centrifugadas. As colônias bacterianas são recuperadas em tampão fosfato 'de sódio 50 mM, pH 7,0, e novamente centrifugadas. As bactérias são recuperadas em dois volumes desse mesmo tampão e lisadas por meio de uma "French-Press" mantida a 4°C. Após centrifugação por 1 h a 100.000 g, a 4°C, os sobrenadantes contendo a fração solúvel dos extratos bacterianos são recuperados e congelados a -80°C. B. Determinação da atividade das B-lactamases O método utiliza como substrato nitrocefina (OXOID), cefalospo-rina cromogênica, cujo produto da hidrólise por β-lactamases é vermelho e absorve a 485 nm. A atividade da β-lactamase é determinada cineticamente pela medida da variação de absorvência a 485 nm resultante da hidrólise do substrato em um espectrofotômetro de placas (Spectra Max Plus da Molecular Devices). As experiências são feitas a 37°C. A quantidade de enzima foi normalizada e as medidas feitas à velocidade inicial. C. Determinação da atividade inibitória das B-lactamases São efetuadas duas medidas, sem pré-incubação e com pré-incubação da enzima e do inibidor (5 min), para testar a irreversibilidade da reação. Os produtos são testados a 6 ou 8 concentrações em duplicata. A mistura reacional contém 100 μΜ de nitrocefina e tampão fosfato de sódio 50 mM pH 7,0. D. Cálculo dos IC50 As velocidades de hidrólise são medidas com e sem inibidor. Determina-se a concentração de inibidor que inibe 50% da reação de hidrólise da nitrocefina pela enzima (IC50). Tratamento dos dados é feito com o auxílio do aplicativo GraFit (Erathycus Software).

Il/A atividade inibitória de β-lactamases demonstrada acima potencializa a atividade de antibióticos do tipo β-lactaminas, levando portanto a um efeito sinergístico, como demonstram os resultados abaixo, que representam a concentração mínima inibitória in vitro (CMI em μς/ιτιΙ) contra um certo número de microorganismos patogênicos, de associações de cefota-xima e piperacilina com compostos de fórmula (I) a uma concentração de 5 mg/l. Procede-se da seguinte forma, pelo método chamado microdiluição em meio líquido.

Prepara-se uma série de concentrações de β-lactamina na presença de uma concentração constante (5 mg/l) do produto a ser estudado, cada uma delas sendo em seguida semeada com diversas cepas bacteria-nas.

Após um período de incubação de 24 horas em uma estufa a 37°C, inibição do crescimento é indicada pela ausência de qualquer desenvolvimento bacteriano, o que permite determinar as concentrações mínimas inibitórias (CMI) para cada cepa, expressas em miligramas/l. São obtidos os seguintes resultados.

Exemplo de composição farmacêutica 1. Prepara-se uma composição farmacêutica (liofilizados) para injeção contendo - de um lado: o composto do exemplo 35.....500 mg - de outro lado: cefotaxima...1 g excipiente aquoso estéril q.s.p. 5 cm3 Os dois princípios ativos podem, se desejado, ser introduzidos separadamente em duas ampolas ou frascos distintos. 2. Prepara-se uma composição farmacêutica (liofilizados) para injeção contendo - de um lado: o composto do exemplo 33.....250 mg - de outro lado: cefpirona..1 g excipiente aquoso estéril q.s.p. 5 cm3 Os dois princípios ativos podem, se desejado, ser introduzidos separadamente em duas ampolas ou frascos distintos.

Claims

1. Uso de um composto selecionado do grupo consistindo em trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida e sais do mesmo, na preparação de um medicamento destinado a inibir a produção de β-lactamases por bactérias patogênicas, caracterizado pelo fato de o composto ser associado a um antibiótico do tipo β-lactaminas, na preparação de um medicamento previsto para administração simultânea, separada ou a intervalos predeterminados dos princípios ativos em terapia antibacte-riana.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto ser sal de sódio de trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto ser associado com um antibiótico do tipo penicilina, cefalos-porina, carbapenema ou monobactama.

4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de o composto ser associado com um antibiótico do tipo penicilina selecionado a partir de amoxicilina, ampicilina, azlocilina, mezlocilina, apalcilina, hetacilina, bacampicilina, carbenicilina, sulbenicilina, ticarcilina, peperacili-na, azlocilina, mecilinam, pivmecilinam, meticilina, ciclacilina, talampicilina, aspoxicilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina ou pivampicilinas, as cefalosporinas tais como cefalotina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefazolina, cefalexina, cefradina, ceftizocima, cefoxi-tina, cefacetril, cefotiam, cefotaxima, cefsulodina, cefoperazona, ceftizoxima, cefmenoxima, cefmetazol, cefaloglicina, cefonicida, cefodizima, cefpiroma, ceftazidima, ceftriaxona, cefpiramida, cefbuperazona, cefozopran, cefepima, cefoselis, cefluprenam, cefuzonam, cefpimizol, cefclidina, cefixima, ceftibu-teno, cefdinir, cefpodoxima, axetil, cefpodoxima proxetil, cefteram pivoxil, cefetamet pivoxil, cefcapeno pivoxil ou cefditoren pivoxil, cefuroxima, cefu-roxima axetil, loracarbacef, latamoxef, as carbapenemas tais como imipe-nema, meropenema, biapenema ou panipenema e as monobactamas tais como aztreonam e carumonam, bem como seus sais.

5. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de o composto ser associado com um antibiótico do tipo cefalosporina selecionado a partir de cefalotina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefazolina, cefalexina, cefradina, ceftizocima, cefoxitina, cefacetril, cefotiam, cefotaxima, cefsulodina, cefoperazona, ceftizoxima, cefmenoxima, cefmeta-zol, cefaloglicina, cefonicida, cefodizima, cefpiroma, ceftazidima, ceftriaxo-na, cefpiramida, cefbuperazona, cefozopran, cefepima, cefoselis, ceflupre-nam, cefuzonam, cefpimizol, cefclidina, cefixima, ceftibuteno, cefdinir, cefpodoxima, axetil, cefpodoxima proxetil, cefteram pivoxil, cefetamet pivoxil, cefcapeno pivoxil ou cefditoren pivoxil, cefuroxima, cefuroxima axetil, lora-carbacef, latamoxef, e sais dos mesmos.

6. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de o composto ser associado com ceftazidima.

7. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de o composto ser associado com aztreonam.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a razão entre o composto e o antibiótico do tipo β-lactamina varia de 1:20 a 1:1.

9. Composições farmacêuticas para terapia antibacteriana, caracterizadas pelo fato de que contêm, como princípios ativos, um composto selecionado do grupo consistindo em trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida e sais do mesmo, e um medicamento do tipo β-lactaminas.

10. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 9, caracterizadas pelo fato de o composto ser sal de sódio de trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida.

11. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizadas pelo fato de o composto ser associado com um antibiótico do tipo penicilina, cefalosporina, carbapenema ou monobactama.

12. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 11, caracterizadas pelo fato de o composto ser associado com um antibiótico do tipo penicilina selecionado a partir de amoxicilina, ampicilina, azlocili- na, mezlocilina, apalcilina, hetacilina, bacampicilina, carbenicilina, sulbenici-lina, ticarcilina, peperacilina, azlocilina, mecilinam, pivmecilinam, meticilina, ciclacilina, talampicilina, aspoxicilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina ou pivampicilinas, as cefalosporinas tais como cefa-lotina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefazolina, cefalexina, cefradina, ceftizocima, cefoxitina, cefacetril, cefotiam, cefotaxima, cefsulodi-na, cefoperazona, ceftizoxima, cefmenoxima, cefmetazol, cefaloglicina, ce-fonicida, cefodizima, cefpiroma, ceftazidima, ceftriaxona, cefpiramida, cefbuperazona, cefozopran, cefepima, cefoselis, cefluprenam, cefuzonam, cefpimizol, cefclidina, cefixima, ceftibuteno, cefdinir, cefpodoxima, axetil, cefpodoxima proxetil, cefteram pivoxil, cefetamet pivoxil, cefcapeno pivoxil ou cefditoren pivoxil, cefuroxima, cefuroxima axetil, loracarbacef, latamoxef, as carbapenemas tais como imipenema, meropenema, biapenema ou pani-penema e as monobactamas tais como aztreonam e carumonam, bem como seus sais.

13. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 11, caracterizadas pelo fato de o composto ser associado com um antibiótico do tipo cefalosporina selecionado a partir de cefalotina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefazolina, cefalexina, cefradina, ceftizocima, cefoxitina, cefacetril, cefotiam, cefotaxima, cefsulodina, cefoperazona, ceftizoxima, cefmenoxima, cefmetazol, cefaloglicina, cefonicida, cefodizima, cefpiroma, ceftazidima, ceftriaxona, cefpiramida, cefbuperazona, cefozopran, cefepima, cefoselis, cefluprenam, cefuzonam, cefpimizol, cefclidina, cefixima, ceftibuteno, cefdinir, cefpodoxima, axetil, cefpodoxima proxetil, cefteram pivoxil, cefetamet pivoxil, cefcapeno pivoxil ou cefditoren pivoxil, cefuroxima, cefuroxima axetil, loracarbacef, latamoxef, e sais dos mesmos.

14. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 11, caracterizadas pelo fato de o composto ser associado com ceftazidima.

15. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 11, caracterizadas pelo fato de o composto ser associado com aztreonam.

16. Composições farmacêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 15, caracterizadas pelo fato de que a razão entre o composto e o antibiótico do tipo β-lactamina varia de 1:20 a 1:1.

17. Composições farmacêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 16, caracterizadas pelo fato de serem para administração simultânea, separada ou a intervalos predeterminados dos princípios ativos na terapia antibacteriana.