BRPI0407082B1

BRPI0407082B1 - Composton-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metóxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d]pirimidina-6-il)fenil)-n’-metoxiuréia, ou um sal do mesmo, produto farmacêutico, e, uso do composto

Info

Publication number: BRPI0407082B1
Application number: BRPI0407082-8A
Authority: BR
Inventors: Takashi Imada; Takenori Hitaka; Kazuhiro Miwa; Masami Kusaka; Nobuhiro Suzuki; Nobuo Cho
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date: 2003-01-29
Filing date: 2004-01-28
Publication date: 2019-06-04
Also published as: NL301158I2; PL378002A1; US20080108623A1; RU2005127052A; US20060160829A1; CY2021039I1; DK1591446T3; KR101074462B1; HUS2100052I1; CN101153042A; BRPI0407082B8; US9346822B2; CY2021039I2; RU2331648C2; AU2004207706B2; BRPI0407082C1; NZ541772A; WO2004067535A1; NO331981B1; AU2004207706A1

Abstract

"composto, pró-droga, produto farmacêutico, método de antagonizar hormônio liberador de gonadotropina, e, uso do composto". a presente invenção proporciona um composto representado pela fórmula sendo que r^ 1^ é um c~ 1-4~ alquila;r^ 2^ é (1) um grupo heterocíclico contendo nitrogênio com de 5 a 7 membros que pode apresentar um substituinte selecionado do grupo que consiste de (1<39>) halogênio, (2<39>) um grupo hidróxi, (3<39>) um c~ 1-4~ alquila e (4<39>) um c~ 1-4~ alcóxi, (2) um fenila que pode apresentar um substituinte selecionado do grupo que consiste de (1<39>) um halogênio, (2<39>) um c~ 1-4~ alcóxi-c~ 1-4~ alquila, (3<39>) um mono-c~ 1-4~ alquilcarbamoil-c~ 1-4~ alquila, (4<39>) um c~ 1-4~ alcóxi e (5<39>) um mono-c~ 1-4~ alquilcarbamoil-c~ 1-4~ alcóxi, ou análogos; r^ 3^ é um c~ 1-4~ alquila; r^ 4^ é um c~ 1-4~ alcóxi, ou análogos; n é um número inteiro de 1 a 4; ou um sal do mesmo, como um composto de tienopirimidina apresentando atividade antagonista de hormônio liberador de gonadotropina.

Description

“COMPOSTO N-(4-(1-(2,6-DIFLUOROBENZIL)-5((DIMETILAMINO)METIL)-3-(6-METÓXI-3-PIRIDAZINIL)-2,4-DIOXO1,2,3,4-TETRAIDROTIENO[2,3-D]PIRIMIDINA-6-IL)FENIL)-N'METOXIURÉIA, OU UM SAL DO MESMO, PRODUTO FARMACÊUTICO, E, USO DO COMPOSTO”

Campo técnico

A presente invenção refere-se a compostos de tieno[2,3d]pirimidina apresentando atividade antagonizadora do hormônio de liberação de gonadotropina (GnRH), à produção e uso dos mesmos.

Estado da técnica

A secreção de hormônios da pituitária anterior sofre controle de realimentação por hormônios periféricos secretados de órgãos-alvo dos respectivos hormônios, e por hormônios reguladores de secreção do hipotálamo, que é o órgão central superior do lóbulo anterior da pituitária (a seguir, estes hormônios são denominados nesta descrição coletivamente hormônios hipotalâmicos). Atualmente confirmou-se, como hormônios hipotalâmicos, a existência de nove tipos de hormônios incluindo, por exemplo, hormônio liberador de tirotropina (TRH), e hormônio liberador de gonadotropina [GnRH, algumas vezes denominado 'hormônio liberador do hormônio luteinizador' ou LH-RH]. Acredita-se que estes hormônios hipotalâmicos apresentam suas ações via os receptores que se considera existirem no lóbulo anterior da pituitária, e realizou-se esforços para encontrar a expressão receptor-gene específica para estes hormônios, incluindo casos de humanos. Assim, antagonistas ou agonistas que atuam especificamente e seletivamente sobre estes receptores deveriam controlar a ação do hormônio hipotalâmico e a secreção do hormônio da pituitária anterior. Como um resultado, espera-se que referidos antagonistas ou agonistas venham a prevenir ou tratar doenças dependentes hormônio da pituitária anterior.

Compostos conhecidos por apresentarem atividade antagonizadora de GnRH incluem peptídeos lineares derivados de GnRH (USP 5.140.009 e USP 5.171.835), um derivado de hexapeptídeo cíclico (JPPetição 870190037360, de 18/04/2019, pág. 18/28

A-61-191698), um derivado de peptídeo bicíclico (Journal Medicinal* Chemistry, vol. 36, pp. 3265-3273 (1993)), etc. Compostos não-peptídicos apresentando atividade antagonizadora de GnRH incluem compostos descritos nas JP-A-8-295693 (WO 95/28405), JP-A-9-169768 (WO

96/24597), JP-A-9-169735 (WO 97/14682), JP-A-9-169767 (WO 97/14697),

JP-A-11-315079 (WO 99/33831), JP-A-2000-219691 (WO 00/00493), JP-A2001-278884 (WO 00/56739) e JP-A-2002-30087. Compostos peptídicos oferecem um maior número de problemas a serem resolvidos com respeito à capacidade de absorção oral, forma de dosagem, volume de dose, estabilidade 10 da droga, ação sustentada, estabilidade metabólica etc. Há uma forte demanda por um antagonista de GnRH oral, particularmente um baseado em um composto não-peptídico, que apresente excelente efeito terapêutico sobre cânceres dependentes de hormônios, p. ex., câncer prostático, endometriose, puberdade precoce etc., que não apresentam ação hipófiso-gonadotrópica 15 transiente (ação aguda) e que apresentam excelente capacidade de absorção _M oral.

Revelação da invenção

Nós, os presentes inventores, conduzimos várias investigações, e, como um resultado, sintetizamos o composto inédito a seguir, representado pela fórmula [daqui por diante algumas vezes referido brevemente como

Composto (I)]:

em que R¹ é a Ci_4 alquila; R² é (1) um C]_6 alquila que pode apresentar um substituinte selecionado do grupo que consiste de (Γ) um

grupo hidróxi, (2’) um Cm alcóxi, (3’) um Ci*₄ alcoxi-carbonila,’(4^>) um/di-** Ci_4 alquil-carbamoíla, (5’) um grupo heterocíclico contendo nitrogênio com de 5 a 7 membros, (6’) um Cm alquil-carbonila e (7’) um halogênio, (2) um C3-8 cicloalquila que pode apresentar (Γ) um grupo hidróxi ou (2’) um mono-Ci_₄ alquil-carbonilamino, (3) um grupo heterocíclico contendo nitrogênio com de 5 a 7 membros que pode apresentar um substituinte selecionado do grupo que consiste de (Γ) um halogênio, (2*) um grupo hidróxi, (3’) um Cj_₄ alquila e (4’) um Cm alcóxi, (4) um fenila que pode apresentar um substituinte selecionado do grupo que consiste de (Γ) um halogênio, (2’) um Cm alcóxi-Ci_₄ alquila, (3’) um mono-C_b4 alquilcarbamoil-Ci_₄ alquila, (4’) um Cm alcóxi e (5’) um mono-Ci^ alquilcarbamoil-CiM alcóxi ou (5) um C_M alcóxi; R³ é um Cm alquila; R⁴ é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um C_M alcóxi, (3) um C₆_₁₀ arila, (4) um N-C_Malquil-N-Ci-₄ alquilsulfonilamino, (5) um grupo hidróxi ou (6) um grupo heterocíclico contendo nitrogênio com de 5 a 7 membros que pode apresentar um substituinte selecionado do grupo que consiste de (Γ) oxo, (2’) um Cm alquila, (3’) um hidróxi-Cm alquila, (4’) um Ci_₄ alcóxi-carbonila, (5’) um mono-C_M alquil-carbamoíla e (6^S) um Cm alquilsulfonila; n é um número inteiro de 1 a 4; desde que quando R² é um fenila que pode apresentar um 20 substituinte, R⁴ é um grupo heterocíclico contendo nitrogênio com de 5 a 7 membros que pode apresentar um substituinte selecionado do grupo que consiste de (1) oxo, (2) um hidróxi-Ci_₄ alquila, (3) um Cm alcóxi-carbonila, (4) um mono-Ci_₄ alquil-carbamoíla e (5) um Cm alquilsulfonila; ou um sal do mesmo; que é caracterizado por apresentar 3-Cjm alcoxiureido na posição 25 para de seu grupo fenila na posição seis do esqueleto tieno[2,3-d]pirimidina.

E nos também verificamos que Composto (I) apresenta uma atividade antagonizadora de GnRH excelente e inesperada, apresentando particularmente forte atividade antagonista, com base na estrutura química específica indicada acima, e toxicidade extremamente baixa, e que, portanto, é • · · ««·*«· · · · · · • · · · «·· · · · · · · · · • · · · ·««· ····· satisfatório como um medicamento apresentando atividade anta*gonizacfora*de*·*

GnRH, e desenvolvemos a presente invenção com base nestas verificações.

Assim, a presente invenção refere-se a:

[1] Um composto da fórmula:

em que R¹ é um Cm alquila;

R² é (1) um Cm alquila que pode apresentar um substituinte selecionado do grupo que consiste de (Γ) um grupo hidróxi, (2’) um C_Malcóxi, (3’) um Cm alcóxi-carbonila, (4’) um óí-Cm alquil-carbamoíla, (5’) um grupo heterocíclico contendo nitrogênio com de 5 a 7 membros, (6⁵) um Cm alquil-carbonila e (7’) umhalogênio, (2) um C₃._s cicloalquila que pode apresentar (Γ) um grupo hidróxi ou (2’) um mono-CM alquil-carbonilamino.

(3) um grupo heterocíclico contendo nitrogênio com de 5 a 7 membros que pode apresentar um substituinte selecionado do grupo que consiste de (Γ) um halogênio, (2’) um grupo hidróxi, (3’) um Cm alquila e (4’) um Ci_4 alcóxi.

(4) um fenila que pode apresentar um substituinte selecionado do grupo que consiste de (Γ) um halogênio, (2’) um Ci_₄ alcóxi-Ci_4 alquila, (3’) um mono-Ci.4 alquil-carbamoil-Ci_₄ alquila, (4’) um Cm alcóxi e (5’) um mono-CM alquilcarbamoil-CM alcóxi ou (5) um Cm alcóxi;

R³ é um Ci_4 alquila;

R⁴é (1) um átomo de hidrogênio, (2) umCj^alcoxi, (3) um C₆_i_Oarila, (4) um N-C14 alquil-N-Ci„4 alquilsulfonilamino (5) um grupo hidroxila ou (6) um grupo heterocíclico contendo nitrogênio com de 5 a 7 membros que pode apresentar um substituinte selecionado do grupo que consiste de (1 ’) oxo, (2’) um C_w alquila, (3’) um hidróxi-Ci_₄ alquila, (4’) um

Cu alcóxi-carbonila, (5’) um mono-C_M alquil-carbamoíla e (6’) um Ci.₄ alquilsulfonila;

n é um número inteiro de 1 a 4;

desde que quando R² é um fenila que pode apresentar um substituinte, R⁴ seja um grupo heterocíclico contendo nitrogênio com de 5 a 7 15 membros que pode apresentar um substituinte selecionado do grupo que consiste de (1) oxo, (2) um hidróxi-C_b4 alquila, (3) um Cm alcóxi-carbonila, (4) um mono-Ci_₄ alquil-carbamoíla e (5) um C_M alquilsulfonila; ou um sal do mesmo;

[2] Um composto como definido em [1], sendo que

(1) um Cm alquila que pode apresentar um substituinte selecionado do grupo que consiste de (Γ) um grupo hidróxi, (2’) um Cj_₄alcóxi, (3’) um Cm alcóxi-carbonila, (4’) um di-Ci_₄ alquil-carbamoíla e (5’) um grupo heterocíclico contendo nitrogênio com de 5 a 7 membros, (2) um C₃_8 cicloalquila que pode apresentar (Γ) um grupo hidróxi ou (2’) um mono-Ci_₄alquil-carbonilamino, (3) um grupo heterocíclico contendo nitrogênio com de 5 a 7 membros que pode apresentar um substituinte selecionado do grupo que consiste de (1’) um halogênio, (2’) um grupo hidróxi, (3’) um Ci_₄ alquila e • · ·· • · • · • · (\j (4’) um Cm alcóxi.

(4) um fenila que pode apresentar um substituinte selecionado do grupo que consiste de (Γ) um halogênio, (2’) um Cm alcóxi-C_M alquila, (3’) um mono-Ci-4 alquil-carbamoil-Ci_₄ alquila e (4’) um mono-CM alquilcarbamoil-Ci_₄alcóxi, ou (5) um Cm alcóxi;

R⁴ é (1) um Ci_4 alcóxi, (2) um C₆-io arila, (3) um N-Ci.4 alquil-N-Ci-4 alquilsulfonilamino ou (4) um grupo heterocíclico contendo nitrogênio com de 5 a 7 membros que pode apresentar um substituinte selecionado do grupo que consiste de (Γ) oxo, (2’) um hidróxi-CM alquila, (3’) um Ci_₄ alcóxicarbonila, (4^?) um mono-Ci_₄ alquil-carbamoíla e (5’) um Cm alquilsulfonila;

[3] Um composto como definido [1] acima, em que R¹ é metila;

[4] Um composto como definido [1] acima, em que R² é um grupo heterocíclico contendo nitrogênio com de 5 a 7 membros que pode apresentar um substituinte selecionado do grupo que consiste de (1) um halogênio, (2) um grupo hidróxi, (3) um Cm alquila e (4) um C_b4 alcóxi;

[5] Um composto como definido [1] acima, em que R³ é metila;

[6] Um composto como definido [1] acima, em que R⁴ é um C 1.4 alcóxi;

[7] Um composto como definido [1] acima, em que n é 2;

[8] Um composto como definido [1] acima, em que R³ é metila, R⁴ é um átomo de hidrogênio e n é 1;

[9] N-(4-(l“(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil)(metil) amino)metil)“2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin7

6-il)fenil)-N’-metoxiuréia, N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-etoxietil) (metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’ -metoxiuréia, N-(4-( 1 -(2,6-difluorobenzil)-5 - ((dimetilamino)metil)-3 -(ó-metóxi-3 -piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,45 tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia ou

N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6metoxipiridin-3-il)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6il)fenil)-N’-metoxiuréia, ou um sal do mesmo;

[ 10] N-(4-(5-(((2-metoxietil)metilamino)metil)-1 -(2,610 difluorobenzil)-l,2,3,4-tetraidro-2,4-dioxo-3-(4-metoxifenil)tieno[2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’ -metoxiuréia ou N-(4-( 1 -(2,6-difluorobenzil)-5 ((dimetilamino)metil)-3-(4-metoxifenil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia, ou um sal do mesmo;

[11] Uma pró-droga do composto como definido em [1] acima;

[12] Um produto farmacêutico que compreende o composto como definido em [1] acima ou uma pró-droga do mesmo;

[13] Um produto farmacêutico como definido em [12] acima, que é um antagonista de hormônio liberador de gonadotropina;

[14] Um produto farmacêutico como definido em [12] acima, 20 que é para prevenir ou tratar uma doença dependente de hormônio sexual;

[15] Um produto farmacêutico como definido em [12] acima, que é para prevenir ou tratar câncer dependente de hormônio sexual, metástase óssea de câncer dependente de hormônio sexual, hipertrofia prostática, histeromioma, endometriose, metrofibroma, puberdade precoce, amenorréia, síndrome pré-menstrual, dismenorréia, síndrome do ovário multilocular, síndrome do ovário policístico, acne, alopecia, doença de Alzheimer, infertilidade, síndrome do intestino irritável, tumor benigno ou maligno que é independente de hormônio e sensível a LH-RH ou a fogacho [rubor quente]; regulador de reprodução; agente contraceptivo; indutor de

ovulação; ou para prevenção de recorrência pós-operatória de câncer dependente de hormônio sexual;

[16] Um método de antagonizar hormônio liberador de gonadotropina, que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto como definido em [1] acima a um mamífero;

[17] Uso do composto como definido em [1] acima para fabricação de uma composição farmacêutica para antagonizar hormônio liberador de gonadotropina;

[18] Um composto da fórmula:

(CH₂)_pR^a em que R^a é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo arila que pode apresentar 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste de (i) um halogênio, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) amino, (v) um grupo carboxila que pode ser esterificado ou amidado, (vi) um alquilenodióxi, (vii) um alquila, (viii) um alcóxi, (ix) um alquiltio, (x) um alquilsulfinila e (xi) um alquilsulfonila, (3) um grupo cicloalquila que pode apresentar um substituinte ou (4) um grupo heterocíclico que pode apresentar um substituinte; R^b é um grupo heterocíclico contendo nitrogênio que pode apresentar um substituinte; R^c é um grupo amino que pode apresentar um substituinte; R^d é um grupo arila que pode apresentar um substituinte; p é um número inteiro de 0 a 3; q é 20 um número inteiro de 0 a 3; ou um sal do mesmo; etc.

A definição de cada termo é descrita nos seguintes parágrafos.

Exemplos do “Cm alquila” são um Cm alquila linear (p. ex. metila, etila, propila, butila, e análogos), um C₃.₄ alquila ramificado (p. ex., isopropila, isobutila, sec-butila, ter-butila, e análogos), e análogos.

Exemplos do “Cm alquila” incluem um Cm alquila linear (p.

• ·· · · · · * ex. metila, etila, propila, butila, pentila, hexila e análogos), um C₃_₆ alquila ramificado (p. ex., isopropila, isobutila, sec-butila, ter-butila, isopentila e análogos), e análogos.

Exemplos do alcóxi incluem um Ci_₄ alcóxi linear (p. ex.

metoxi, etóxi, propóxi, butóxi, e análogos), um C₃_4 alcóxi ramificado (p. ex., isopropóxi, isobutóxi, sec-butóxi, ter-butóxi, e análogos), e análogos.

Exemplos do “Cm alcóxi-carbonila incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, ter-butoxicarbonila, e análogos.

Exemplos do “di-Ci.4 alquil-carbamoíla incluem dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla, dipropilcarbamoíla, diisopropilcarbamoíla, N-etil-N-metilcarbamoíla, e análogos.

Exemplos do “grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 5 a membros” são pirrolidin-l-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, oxazolidin 15 3-ila, tiazolodin-3-ila, isoxazolidin-2-ila, isotiazolodin-2-ila, imidazolidin-1, ila, imidazolidin-2-ila, imidazolidin-4-ila, pirazolidin-l-ila, pirazolidin-3-ila, pirazolidin-4-ila, pirrol-l-ila, pirrol-2-ila, pirrol-3-ila, imidazol-l-ila, imidazol-2-ila, imidazol-4-ila, pirazol-l-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, 1,2,3triazol-l-ila, 1,2,5-triazol-l-ila, tetrazol-l-ila, tetrazol-2-ila, tetrazol-5-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, isotiazol-3-ila, isotiazol-4ila, isotiazol-5-ila, piperidin-l-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4ila, piperazin-l-ila, piperazin»2-ila, morfolin-2-ila, morfolin-3-ila, morfolin-4ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirazin-2-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila, piridazin-3-ila, piridadin-4-ila, e análogos.

Entre estes, exemplos preferíveis são pirrolidin-l-ila, pirrolidin-2-ila, imidazol-l-ila, imidazol-2-ila, 1,2,3-triazol-l-ila, 1,2,5-triazol-l-ila, tetrazol1 -ila, tetrazol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-4-ila, e análogos.

Exemplos do “Cm alquil-carbonila incluem metil-carbonila,

etil-carbonila, propil-carbonila, isopropil-carbonilã, butil-carbonifa, ísobutil-* carbonila, sec-butil-carbonila, ter-butil-carbonila, e análogos.

O “halogênio” inclui flúor, cloro, bromo e iodo.

Exemplos do “mono-C_M alquil-carbonilamino” incluem metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, buíilcarbonilamino, isobutilcarbonilamino, secbutilcarbonilamino, ter-butilcarbonilamino, e análogos.

Exemplos do ^Í£C₃._S cicloalquila” incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclooctila, e análogos.

O “Cm alcóxi-C_M alquila” inclui metoximetila, 1metoxietila, 2-metoxietila, 1 -metoxipropila, 2-metoxipropila, 3metoxipropila, 1-metoxibutila, 2-metoxibutila, 3-metoxibutila, 4metoxibutila, 1-metóxi-l-metiletila, 2-metóxi-1-metiletila, 1-metóxi-lmetilpropila, 2-metóxi-1 -metilpropila, 3 -metóxi-1 -metilpropila, 1 15 (metoximetil)propila, l-metóxi-2-metilpropila, 2-metóxi-2-metilpropila, 3metóxi-2-metilpropila, 2-metóxi-1,1-dimetiletila, etoximetila, 2-etoxietila, 3etoxipropila, 4-etoxibutila, e análogos.

Exemplos do “mono-Ci_₄ alquil-carbamoil-Ci_₄ alquila” incluem metilaminocarbonilmetila, etilaminocarbonilmetila, 220 metilaminocarboniletila, 2-etilaminocarboniletila, e análogos.

Exemplos do “mono-C^ alquil-carbamoil-Ci_₄ alcóxi incluem metilaminocarbonilmetóxi, etilaminocarbonilmetóxi, 2metilaminocarboniletóxi, 2-etilaminocarboniletóxi, e análogos.

Exemplos do “Có-io arila incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila, e 25 análogos.

Exemplos do “N-Cm alquil-N-Ci_₄ alquilsulfonilamino” incluem N-metil-N-metilsulfonilamino, N-etil-N-metilsulfonilamino, Netilsulfonil-N-metilamino, N-etil-N-etilsulfonilamino, e análogos.

Exemplos do “hidróxi-Ci.₄ alquila” incluem hidroximetila, 111

2-hidroxietila,

1-hidroxibutila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 41-hidróxi-1-metiletila, 2-hidróxi-1-metiletila, 1-hidróxi-12-hidróxi-1 -metilpropila, 3 -hidróxi-1 -metilpropila, 1 hidroxietila, hidroxipropila, hidroxibutila, metilpropila, (hidroximetil)propila, 1-hidróxi-2-metilpropila, 2-hidróxi-2-metilpropila, 3hidróxi-2-metilpropila, 2-hidróxi-l,l-dimetiletila, e análogos.

Exemplos do “mono-CX alquil-carbamoíla incluem metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, propilcarbamoíla, isopropilcarbamoíla, butilcarbamoíla, isobutilcarbamoíla, sec-butilcarbamoíla, ter-butilcarbamoíla, e análogos.

Exemplos do “Ci_₄ alquilsulfonila incluem metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, isobutilsulfonila, sec-butilsulfonila, ter-butilsulfonila, e análogos.

Como R¹, metila e etila são preferíveis, e especialmente metila . ’ 15 é preferível.

Como R², grupo heterocíclico contendo nitrogênio com de 5 a 7 membros que pode apresentar um substituinte selecionado do grupo que consiste de (1) um halogênio, (2) um grupo hidróxi, (3) um C_M alquila e (4) um Ci_4 alcóxi é preferível. Entre estes^ piridil(piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila) que pode apresentar um substituinte selecionado do grupo que consiste de (1) um halogênio, (2) um grupo hidróxi, (3) um C_w alquila e (4) um Cj.4 alcóxi é mais preferível. Particularmente, piridin-2-ila insubstituído é preferível.

Como R³, metila e etila são preferíveis. Particularmente, metila 25 é preferível.

Como R⁴, um Cm alcóxi é preferível. Particularmente, metoxi e etóxi são preferíveis.

Como η, 1 ou 2 é preferível. Particularmente, 2 é preferível. Exemplos preferíveis da combinação de R³, R⁴ e n, inclui o

caso em que R³ é metila, R⁴ é um átomo dehidrogenio ên e 1.

Exemplos preferíveis de Composto (I) incluem N-(4-(l-(2,6difluorobenzil)-5“(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2piridinil)-1,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia, N5 (4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-etoxietil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2piridiniO-l^^Atetraidrotienop^-dJpirimidin-ó-ilífeniO-N^metoxiuréia, N(4-(l-(2,6-difiuorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metóxi-3-piridazinil)2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia ou

N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxipiridin-3-il)10 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia.

Sais do Composto (I) são, de preferência, sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis. Referidos sais incluem, por exemplo, sais com ácidos inorgânicos (p. ex., ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, etc.), sais com ácidos orgânicos (p.

‘ 15 ex., ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido ptoluenossulfônico, etc.), e análogos. Quando Composto (I) apresenta um grupo ácido, este pode ser formado em um sal fisiologicamente aceitável com 20 uma base inorgânica (p. ex., metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, como sódio, potássio, cálcio, magnésio, etc.; amônia, e análogos) ou uma base orgânica (p. ex., trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, N,N’dibenziletilenodiamina, e análogos).

Por exemplo, Composto (I) pode ser produzido de acordo com os métodos de produção a seguir. Compostos ilustrados nos esquemas de reação a seguir incluem seus sais. Exemplos dos sais incluem os mesmos sais que os sais do Composto (I), etc. Compostos (I)-(IV) ilustrados nos esquemas de reação a seguir podem ser formados nos sais aceitáveis dependendo das • · * • · ·· • · · ·· • · · · ·· • · · · • · · condições de reação.

(Método de produção 1)

Na fórmula acima, L é um grupo de saída, e outros símbolos são como definido acima.

Exemplos de “grupo de saída” representado por L são um átomo de halogênio, alquilsulfonilóxi que pode apresentar um átomo de halogênio, e análogos. Exemplos de “C1.4 alquilsulfonilóxi que pode apresentar um átomo de halogênio” são metanossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, trifluorometanossulfonilóxi, e análogos.

Composto (II) pode ser produzido de qualquer maneira conhecida per se, por exemplo, de acordo com os métodos divulgados em JPA-2001-278884, WO 00/56739 ou métodos análogos aos mesmos.

Por exemplo, Composto (I) pode ser produzido reagindo-se Composto (II) e um composto representado pela fórmula: R⁴-(CH₂)_n-L. Esta reação é realizada, de preferência, na presença de uma base.

Exemplos de “base” são bases inorgânicas, como carbonato de sódio, hidrogênio carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogênio carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de tálio, e análogos; e bases orgânicas, como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, e análogos.

A quantidade do composto representado pela fórmula: R⁴(CH2)n-L na reação do Composto (II) e o composto representado pela fórmula: R⁴-(CH2)_n-L é de cerca de 1 a cerca de 3 moles por 1 mol de Composto (II). A quantidade de uma base é de cerca de 1 a cerca de 3 moles

• · · por 1 mol de Composto (II).

Esta reação é realizada usualmente em um solvente inerte para a reação. Exemplos de “solvente” são um éter (p. ex., éter de dietila, dioxano, dimetoxietano, tetraidrofurano, e análogos), um hidrocarboneto aromático (p.

ex., benzeno, tolueno, e análogos), uma amida (p. ex., dimetilformamida, dimetilacetamida, e análogos), um hidrocarboneto halogenado (p. ex., clorofórmio, diclorometano, e análogos), e análogos.

A temperatura de reação é usualmente de cerca de 0 a cerca de 150 °C, de preferência de cerca de 50 a cerca de 80 °C. O tempo de reação é 10 usualmente de cerca de 1 a cerca de 24 horas.

(Método de produção 2)

Na fórmula acima, R’ é um átomo de hidrogênio ou um Cm alquila; R” é um Cm alquila; e os outros símbolos são como definido acima.

Exemplos do Cm alquila representado por R’ e R” são um Cm 15 alquila linear (p. ex., metila, etila, propila, butila, e análogos), um C₃_₄ alquila ramificado (p. ex., isopropila, isobutila, sec-butila, ter-butila, e análogos), e análogos.

Composto (III) pode ser produzido de qualquer maneira conhecida per se, por exemplo, reagindo-se p-nitrofenilacetona com um composto de éster cianoacético e enxofre [p. ex., Chem. Ber., 99, 94100(1966)] seguido de sujeição do 2-amino-4-metil-5-(4-nitrofenil)tiofeno obtido aos métodos divulgados em JP-A-9-169768, WO 96/24597 ou métodos análogos aos mesmos.

1) Quando R’ é átomo de hidrogênio, Composto (I) pode ser produzido reagindo-se Composto (III) com um composto representado pela fórmula: R²-NH₂ ou um sal do mesmo na presença de um agente de condensação, para se obter Composto (IV), seguido de sujeição a ciclização.

Exemplos de “agente de condensação” são WSC (cloridreto de (1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), DCC (diciclohexilcarbodiimida), cianofosfato de dietila, hexafluorofosfato de benzotriazol1-iloxitripirrolidinofosfônio: PyBOP), e análogos.

A quantidade de “agente de condensação” é de cerca de 1 a cerca de 3 moles por 1 mol de Composto (III).

Esta reação é realizada de maneira vantajosa em um solvente inerte para a reação.

Exemplos do solvente são um álcool (p. ex., etanol, metanol, e análogos), um hidrocarboneto aromático (p. ex., benzeno, tolueno, e análogos), uma amida (p. ex., dimetilformamida, dimetilacetamida, e análogos), um hidrocarboneto halogenado (p. ex., clorofórmio, diclorometano, e análogos), etc.

A temperatura de reação é usualmente de cerca de 0 a cerca de 150 °C, de preferência de cerca de 0 a 25 °C. O tempo de reação é usualmente de cerca de 1 a cerca de 36 horas.

O produto como produzido da maneira indicada acima pode ser aplicado na reação seguinte enquanto ainda está bruto na mistura de reação, ou pode ser isolado da mistura de reação de maneira ordinária.

Composto (IV) é submetido a ciclização na presença de uma base.

Exemplos de “base” são bases inorgânicas, como metóxido de sódio, carbonato de sódio, hidrogênio carbonato de sódio, carbonato de 5 potássio, hidrogênio carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de tálio; e bases orgânicas, como trietilamina, piridina, e análogos; e análogos.

A quantidade de “base” é de cerca de 2 a cerca de 20 moles, de preferência de cerca de 5 a cerca de 12 mol por 1 mol de Composto (IV).

Esta reação é realizada usualmente em um solvente inerte para a reação.

Exemplos do solvente são um álcool (p. ex., etanol, metanol, e análogos), um hidrocarboneto aromático (p. ex., benzeno, tolueno, e análogos), uma amida (p. ex., dimetilformamida, dimetilacetamida, e ’ 15 análogos), um hidrocarboneto halogenado (p. ex., clorofórmio, diclorometano, e análogos), e análogos.

A temperatura de reação é usualmente de cerca de 0 a 150 °C, de preferência da temperatura ambiente (de cerca de 15 a 25 °C). O tempo de reação é usualmente de cerca de 1 a 36 horas.

2) Quando R’ é um grupo alquila, Composto (I) pode ser produzido reagindo-se Composto (III) com um R²-NH₂ ativado.

O R²-NH2 ativado pode ser produzido de qualquer maneira conhecida per se, por exemplo, reagindo-se um reagente organo-alumínio com R²-NH2 em um solvente inerte para a reação.

Exemplos de “reagente organo-alumínio” são trimetil alumínio, cloreto de dimetil alumínio, e análogos; e uma solução incluindo os mesmos, e análogos.

A quantidade de “reagente de organo-alumínio” é de cerca de a cerca de 5 moles, de preferência de cerca de 1 mol por 1 mol de R²-NH₂.

• · * · · · · ♦ · · ·

Exemplos do solvente são um hidrocarboneto halogenado (p.

ex., clorofórmio, diclorometano, e análogos).

A temperatura de reação é usualmente de cerca de 0 a cerca de 150 °C, de preferência de cerca de 0 a 25 °C. O tempo de reação é usualmente 5 de cerca de 1 a cerca de 6 horas.

A ciclização pode ser realizada reagindo-se Composto (III) com um R²-NH₂ ativado para se obter Composto (I).

A quantidade de “Composto (III)” é de cerca de 1/5 volume de uma mistura de R²-NH₂ e o reagente de organo-alumínio.

Esta reação é realizada usualmente em um solvente inerte para a reação.

Referido solvente é o mesmo utilizado na reação para se obter um R²-NH₂ ativado.

A temperatura de reação é usualmente de cerca de 0 a cerca de '15 150 °C, de preferência de cerca de 0 a 25 °C. O tempo de reação é usualmente de cerca de 1 a cerca de 48 horas.

Composto (I) também pode ser produzido por meio de reação conhecida de hidrólise, reação de desproteção, reação de acilação, reação de alquilação, reação de oxidação, reação de ciclização, reação de expansão de 20 ligação de carbono, reação de troca de substituinte, ou uma combinação das mesmas.

Composto (I) pode ser isolado e purificado por meio de métodos de separação conhecidos per se, como recristalização, destilação e cromatografia, e análogos.

Quando Composto (I) é obtido em forma livre, ele pode ser convertido a um sal utilizando-se métodos conhecidos per se ou métodos análogos dos mesmos. Quando Composto (I) é obtido em forma de sal, ele pode ser convertido à forma livre ou outro sal por meio de métodos conhecidos per se ou métods análogos aos mesmos.

Composto (I) pode ser um hidrato ou um não-hidrato. O hidrato é exemplificado por meio de monoidrato, sesquiidrato e diidrato.

Quando Composto (I) é obtido como uma mistura de configurações opticamente ativas o mesmo pode ser resolvido nas formas (R) 5 e (S) por meio das técnicas de resolução óptica convencionais.

Composto (I) pode ser usado como uma pró-droga. A pródroga do Composto (I) ou um sal do mesmo significa um composto que é convertido a Composto (I) da presente invenção sob condições fisiológicas ou com uma reação devida a uma enzima, um ácido gástrico, e análogos no 10 corpo vivo, ou seja, um composto que é convertido a Composto (I) da presente invenção com oxidação, redução, hidrólise, e análogos de acordo com uma enzima; um composto que é convertido a Composto (I) da presente invenção com ácido gástrico, etc. A pró-droga para Composto (I) pode ser por exemplo um composto obtido submetendo-se um grupo amino no Composto '15 (I) a uma acilação, alquilação ou fosforilação (p. ex., um composto obtido submetendo-se um grupo amino no Composto (I) ou a uma eicosanoilação, alanilação, pentilaminocarbonilação, (5 -metil-2-οχο-1,3 -dioxolen-4-il) metoxicarbonilaçao, tetraidrofuranilação, pirrolidilmetilação, pivaloiloximetilação e ter-butilação, etc.); um composto obtido submetendo20 se um grupo hidróxi no Composto (I) a uma acilação, alquilação, fosforilação ou boração (p. ex., um composto obtido submetendo-se um hidróxi no Composto (I) a uma acetilação, palmitoilação, propanoilação, pivaloilação, succinilação, fumarilação, alanilação, dimetilaminometilcarbonilação, etc.). Quaisquer destes compostos podem ser produzidos de Composto (I) por meio 25 de um método conhecido per se.

Uma pró-droga do Composto (I) também pode ser uma que é convertida a Composto (I) numa condição fisiológica, como aquelas descritas em “IYAKUHIN no KAIHATSU (Desenvolvimento de Produto farmacêuticos)”, vol.7, Design of Molecules, pp. 163-198, publicado por

HIROKAWA SHOTEN (1990).

Composto (I) pode ser marcado com um isótopo (p. ex., ³H, ¹⁴C, ³⁵S) e análogos.

Na reação descrita acima, um composto de partida apresentando um grupo amino, um grupo carbóxi ou um grupo hidróxi como seu substituinte pode estar presente como um composto em que um grupo protetor empregado ordinariamente numa química peptídica foi introduzido em um substituinte do tipo referido, e um composto intencionado pode ser obtido por meio de desproteção, se necessário, após a reação.

Um grupo protetor para um grupo amino pode ser, por exemplo, um alquil-carbonila opcionalmente substituído (p. ex., acetila, propionila, e análogos), formila, fenilcarbonila, um Cy alquiloxicarbonila (p. ex., metoxicarbonila, etoxicarbonila, ter-butoxicarbonila, e análogos), feniloxicarbonila, um C744 aralquilóxi-carbonila (p. ex., benziloxicarbonila, 9-fluorenilmetoxicarbonila, e análogos), tritila, ftaloíla e análogos. Seu substituinte pode ser, por exemplo, um átomo de halogênio (p. ex., flúor, cloro, bromo e iodo), um Ci_₆ alquilcarbonila (p. ex., acetila, propionila, butirila, e análogos), nitro e análogos, e o número dos substituintes pode ser de 1 a 3.

Um grupo protetor em que carbóxi pode se, por exemplo, um Ci_6 alquila opcionalmente substituído (p. ex., metila, etila, propila, isopropila, butila, ter-butila, e análogos), fenila, tritila, silila e análogos. Seu substituinte pode se, por exemplo, um átomo de halogênio (p. ex., flúor, cloro, bromo e iodo), um Ci_6 alquilcarbonila (p. ex., acetila, propionila, butirila, e análogos), formila, nitro, e o número dos substituintes pode ser de 1 a 3.

Um grupo protetor para um grupo hidróxi pode ser por exemplo um Ci_₆ alquila opcionalmente substituído (p. ex., metila, etila, propila, isopropila, butila, ter-butila, e análogos), fenila, um C₇„io aralquila (p. ex., benzila, e análogos), um Cm alquilcarbonila (p. ex., acetila, propionila, e análogos), tetraidropiranila, tetraidrofuranila, silila e análogos. Seu substituinte pode ser por exemplo um átomo de halogênio (p. ex., flúor, cloro, bromo e iodo), um Cm alquila, fenila, um C7.11 aralquila, nitro, e análogos, e o número dos substituintes pode ser de 1 a 4.

O método para introduzir e remover o grupo protetor é demonstrada de acordo com um método conhecido ou método análogo ao mesmo (p. ex., o método descrito em Protective Groups in Organic Chemistry (J.F.W.McOmie et al, Plenum Press)). Um método de desproteção pode ser um tratamento com um ácido, base, redução, UV, hidrazina, fenilidrazina, N10 metilditiocarbamato de sódio, fluoreto de tetrabutilamônio, acetato de paládio e análogos.

Composto (I) da presente invenção ou um sal do mesmo (referido também a seguir como “o composto da presente invenção”) apresenta excelente atividade antagonizadora de GnRH e baixa 15 toxicidade (por exemplo, toxicidade aguda, toxicidade crônica, toxicidade genética, toxicidade de reprodução, cardiotoxicidade, interação de droga, carcinogenicidade). Adicionalmente, ele é excelente na capacidade de absorção oral, sustentabilidade de ação, estabilidade e farmacocinética. Ele também é parcamente influenciado por ingredientes 20 do plasma. Portanto, o composto da presente invenção pode ser usado com segurança em um mamífero (p. ex., humano, macaco, bovino, cavalo, cão, gato, coelho, rato, camundongo, etc.) para a prevenção e/ou tratamento de doenças que dependem de hormônios masculinos ou femininos, doenças devidas a um excesso destes hormônios, etc., 25 mediante supressão da secreção de gonadotropina com sua ação antagonizadora de receptor de GnRH para controlar concentrações de hormônio sexual no plasma.

Por exemplo, o composto da presente invenção é útil para prevenir e/ou tratar câncer dependente de hormônios sexuais (p. ex., câncer

·· ····« · · « ··· · « · ···· · pr os tático, câncer uterino, câncer da mama, tumor pituitário, etc.}, metástase óssea de câncer dependente de hormônio sexual, hipertrofia prostática, histeromioma, endometriose, metrofibroma, puberdade precoce, amenorréia, síndrome pré-menstrual, dismenorréia, síndrome do ovário multilocular, síndrome do ovário policístico, acne, alopecia, doença de Alzheimer (doença de Alzheimer, demência senil de tipo Alzheimer e um tipo misto destas), e análogos. O composto da presente invenção também é útil para a regulação da reprodução em machos e fêmeas (p. ex., reguladores de gravidez, reguladores do ciclo de menstruação, etc.). O composto da presente invenção também 10 pode ser usado como um contraceptivo masculino ou feminino, ou como um indutor de ovulação feminina. Com base neste efeito de recidiva após a retirada, o composto da presente invenção pode ser usado para tratar infertilidade. E o composto desta invenção pode ser usado como um agente para prevenir e/ou tratar tumor benigno ou maligno que é independente de “ 15 hormônio e sensível a LH-RH. E o composto da presente invenção pode ser usado como um agente para prevenir e/ou tratar síndrome do intestino irritável e para prevenir recorrência pós-operatória de câncer dependente de hormônio sexual (um agente para a prevenção da recorrência pós-operatória do câncer prostático; um agente para a prevenção da recorrência pós20 operatória do câncer da mama ou do câncer do ovário na condição antes ou após menopausa; particularmente, um agente para a prevenção da recorrência pós-operatória do câncer da mama ou do câncer do ovário na condição antes da menopausa).

Adicionalmente, o composto da presente invenção é útil para a regulação do cio animal, o melhoramento da qualidade da carne e a promoção do crescimento animal no campo da criação animal. O composto da presente invenção também é útil como um promotor de desova de peixes.

O composto da presente invenção também pode ser usado para suprimir a elevação transiente da concentração de testosterona no plasma

• · ··· · · · '··· · (fenômeno de rubor) observada na administração de*um’ supêr-ãgõnistã de GnRH, como acetato de leuprorelina. O composto da presente invenção pode ser usado em combinação com um super-agonísta de GnRH, como acetato de leuprorelina, gonadorelina, buserelina, triptorelina, goserelina, nafarelina, 5 histrelina, deslorelina, meterelina, lecirelina, e análogos. Entre outros, preferese o acetato de leuprorelina.

Também é benéfico utilizar o composto da presente invenção em conjunto com pelo menos um membro selecionado do agente antiestrógeno ou agente antiandrógeno esteróide ou não-esteróide, agente 10 quimioterapêutico, peptídeo antagonista de GnRH, inibidor de cc-redutase, inibidor de receptor a, inibidor de aromatase, inibidor de desidrogenase 17β hidroxiesteróide, inibidor de produção de andrógeno adrenal, inibidor de quinase, droga para terapia hormonal, e droga que inibe fator de crescimento de células ou seu receptor, entre outros.

'15 O “agente quimioterapêutico” indicado acima inclui ifosfamida, adriamicina, peplomicina, cisplatina, ciclofosfamida, 5-FU, UFT, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, etc.

O “peptídeo antagonista de GnRH” indicado acima inclui peptídeos antagonistas de GnRH não-orais, como cetrorelix, ganirelix, 20 abarelix, etc.

O “inibidor de produção de andrógeno adrenal” indicado acima inclui inibidores de liase (Cn^o-liase), etc.

O “inibidor de quinase” indicado acima inclui inibidor de tirosina quinase, etc.

As “drogas para terapia hormonal” incluem antiestrógenos, progesteronas (p. ex., MPA, etc.), andrógenos, estrógenos e antagonistas de andrógeno, entre outros.

O “fator de crescimento de células” pode ser qualquer substituinte que promove proliferação de células e geralmente inclui «· · «···«« · * · · · • · ♦«···*·· · * · · · peptídeos com pesos moleculares de no máximo 2Ü.00Õ que expressam a ação* em concentrações baixas por meio de ligação a receptores. Especificamente, pode-se indicar (1) EGF (fator de crescimento epidérmico) ou substâncias apresentando substancialmente a mesma atividade (p. ex., EGF, heregulina (ligante de HER2), etc.), (2) insulina ou substâncias apresentando substancialmente a mesma atividade (p. ex., insulina, IGF (fator de crescimento semelhante a insulina)-1, IGF-2, etc.), (3) FGF (fator de crescimento de fibroblastos) ou substâncias apresentando substancialmente a mesma atividade (aFGF, bFGF, KGF (fator de crescimento de queratinócitos),

HGF (fator de crescimento de hepatócitos), FGF-10, etc.), e (4) outros fatores de crescimento (p. ex., CSF (fator estimulador de colônias), EPO (eritropoietina), IL-2 (interleucina-2), NGF (fator de crescimento dos nervos), PDGF (fator de crescimento derivado de plaquetas) e TGFp (fator de crescimento transformante β), etc.), entre outros.

O “receptor de fator de crescimento celular” pode ser qualquer receptor capaz de ligar referido fator de crescimento de células, incluindo receptor de EGF, receptor de heregulina (HER2), recepto de insulina-1, receptor de insulina-2, receptor de IGF, receptor de FGF-1, receptor de FGF2, etc.

A droga que inibe o fator de crescimento de células indicado acima inclui herceptina (anticorpo anti-receptor HER2), entre outros.

A droga que inibe o fator de crescimento indicado acima ou seu receptor inclui herbimicina, PD 153035 [p. ex., Science, 265 (5175) p 1093, (1994)], etc.

Como uma classe adicional de drogas que inibem o fator de crescimento de células ou seu receptor inclui inibidores de HER2. O inibidor de HER2 pode ser qualquer substância que inibe a atividade de HER2 (p. ex., atividade de fosforilação), incluindo assim um anticorpo, um composto com baixo peso molecular (produto sintético ou natural), um antisense, um ligante de HER2, heregulina, e qualquer um destes

modificada parcialmente. Além disso, pode ser uma substância que inibe atividade de HER2 mediante inibição do receptor HER2 (p. ex. anticorpo de receptor HER2). O composto com baixo peso molecular apresentando atividade inibidora de HER2 inclui, por exemplo, os compostos descritos no

WO 98/03505, ou seja l-[3-[4-[2-((E)-2-feniletenil)-4-oxazolilmetóxi]fenil] propil]-l,2,4-triazol e análogos.

No caso de hipertrofia prostática, exemplos de referida combinação incluem o composto da presente invenção em combinação com o super-agonista de GnRH, antagonista de androgênio, antiestrogênio, peptídeo antagonista de GnRH, inibidor de cc-redutase, inibidor de receptor cc, inibidor de aromatase, inibidor de desidrogenase 173-hidroxiesteróide, inibidor de produção de andrógeno adrenal, inibidor de quinase, ou análogos.

Para câncer prostático, exemplos de referida combinação incluem o composto da presente invenção em combinação com o superagonista de GnRH, antagonista de androgênio, antiestrogênio, agente quimioterapêutico (p. ex., ifosfamida, UFT, adriamicina, peplomicina, cisplatina, etc.), peptídeo antagonista de GnRH, inibidor de aromatase, inibidor de desidrogenase 17P-hidroxiesteróide, inibidor de produção de 20 andrógeno adrenal, inibidor de quinase, droga para terapia hormonal, como estrógenos (p. ex., DSB, EMP, etc.), antagonista de androgênio (p. ex., CMA.

etc.), droga antagonizadora de fator de crescimento ou seu receptor, etc.

Para câncer da mama, exemplos de referida combinação incluem o composto da presente invenção em combinação com o super25 agonista de GnRH, antiestrogênio, agente quimioterapêutico (p. ex., ciclofosfamida, 5-FU, UFT, metotrexato, adriamicina, mitomicina C, mitoxantrona, etc.), peptídeo antagonista de GnRH, inibidor de aromatase, inibidor de produção de andrógeno adrenal, inibidor de quinase, droga para terapia hormonal, como antiestrogênio (p. ex., tamoxifeno, etc.),

• ···«······· · • · · ··· ··· · · · · · progesteronas (p. ex., MPA, etc.), andrógenos*, estrógenos* etc.*, droga* antagonizadora de fator de crescimento ou seu receptor, ou análogos.

O modo de administração do composto da presente invenção e de um medicamento concomitante não é particularmente limitado, desde que o composto da presente invenção e o medicamento concomitante sejam combinados na administração. Um modo de administração do tipo referido pode ser, por exemplo, (1) uma administração de uma formulação simples obtida por meio de formulação do composto da presente invenção e um medicamento concomitante simultaneamente, (2) uma administração simultânea por meio de uma via idêntica de duas formulações obtidas por meio de formulação do composto da presente invenção e um medicamento concomitante separadamente, (3) uma administração sequencial e intermitente por meio de uma via idêntica de duas formulações obtidas por meio de formulação do composto da presente invenção e um medicamento concomitante separadamente, (4) uma administração simultânea, por meio de vias diferentes, de duas formulações obtidas por meio de formulação do composto da presente invenção e um medicamento concomitante separadamente, (5) uma administração seqüencial e intermitente, por meio de vias diferentes, de duas formulações obtidas mediante formulação do composto da presente invenção e um medicamento concomitante separadamente (por exemplo, o composto da presente invenção seguido de medicamento concomitante, ou ordem inversa) e análogos.

Quando o composto da presente invenção é usado como um agente para prevenção e/ou tratamento das doenças indicadas acima, ou usado no campo da criação animal ou da indústria da pesca, ele pode ser administrado oralmente ou não-oralmente, conforme formulado com um veículo farmaceuticamente aceitável, normalmente em forma de preparações sólidas, como tabletes, cápsulas, grânulos e pós para administração oral, ou em forma de injeções intravenosas, subcutâneas, intramusculares ou de outro

tipo, supositórios ou tabletes sublinguais para administração não-oral. Ele também pode ser administrado sublingualmente, subcutaneamente, intramuscularmente ou de outra forma como preparações de liberação sustentada de tabletes sublinguais, microcápsulas, etc. Dependendo da gravidade dos sintomas; idade do sujeito, sexo, peso e sensibilidade; duração e intervalos de administração; propriedade, fornecimento e tipo de preparação farmacêutica; tipo de ingrediente ativo etc., dose diária não é sujeita a limitação. Para uso no tratamento do câncer dependente de hormônios sexuais descritos acima (p. ex., câncer prostático, câncer uterino, câncer da mama, tumor pituitário, etc.), hipertrofia prostática, histeromioma, endometriose, puberdade precoce etc., dose diária é normalmente de cerca de 0,01 a 30 mg, de preferência de cerca de 0,02 a 10 mg, e mais preferivelmente 0,1 a 10 mg, especialmente, de preferência, de 0,1 a 5 mg por kg de peso do mamífero, normalmente em de 1 a 4 dosagens divididas.

As doses acima do ingrediente ativo (o composto da presente invenção) para administração oral são aplicáveis no uso do composto da presente invenção no campo da criação animal ou piscicultura. Dose diária é de cerca de 0,01 a 30 mg, de preferência de cerca de 0,1 a 10 mg, por kg de peso do organismo em pauta, normalmente em de 1 a 3 dosagens divididas.

Na composição farmacêutica da presente invenção, a quantidade de Composto (I) é de aproximadamente 0,01 a 100 % em peso do peso total da composição.

Os veículos farmaceuticamente aceitáveis indicados acima consistem de diversas substâncias-veículo orgânicas ou inorgânicas comumente usadas como materiais produto farmacêuticos, incluindo excipientes, lubrificantes, aglutinantes e desintegrantes para agentes sólidos; solventes, auxiliares de dissolução, agentes de suspensão, agentes isotonizadores, tamponantes e agentes calmantes para preparações líquidas; e análogos. Outros aditivos produto farmacêuticos, como conservantes, antioxidantes, agentes corantes e agentes adoçantes podem ser usados conforme necessário.

Exemplos preferíveis de excipientes incluem, por exemplo, lactose, sacarose, D~manitol, amido, celulose cristalina, anidrido silícico 5 leve, e análogos. Exemplos preferíveis de lubrificantes incluem, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal, e análogos. Exemplos preferíveis de aglutinantes incluem, por exemplo, celulose cristalina, sacarose, D-manitol, dextrina, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, polivinilpirrolidona, e análogos. Exemplos 10 preferíveis de desintegrantes incluem, por exemplo, amido, carboximetil celulose, carboximetil celulose cálcio, sódio carmelose reticulada, sódio carboximetila amido, e análogos. Exemplos preferíveis de solventes incluem, por exemplo, água para injeção, álcool, propileno glicol, macrogol, óleo de gergelim, óleo de milho, e análogos. Exemplos 15 preferíveis de auxiliar de dissolução incluem polietilenoglicol, propileno glicol, D-manitol, benzoato de benzila, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, e análogos. Exemplos preferíveis de agentes de suspensão incluem tensoativos, como esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sódio, ácido 20 laurilaminopropiônico, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, glicerol monoesteárico, e análogos; e polímeros hidrofílicos, como álcool de polivinila, polivinilpirrolidona, carboximetil celulose de sódio, metil celulose, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, e análogos. Exemplos preferíveis de agentes 25 isotonizadores incluem, por exemplo, cloreto de sódio, glicerol, Dmanitol, e análogos. Exemplos preferíveis de tamponantes incluem soluções tamponantes de fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos, e análogos. Exemplos preferíveis de agentes calmantes incluem álcool de benzila, e análogos. Exemplos preferíveis de conservantes incluem ésteres de ácido peroxibenzóico, clorobutanol, álcool de benzila, álcool de fenotila, ácido desidroacético, ácido sórbico, e análogos. Exemplos preferíveis de antioxidantes incluem sulfitos, ácido ascórbico, e análogos.

Através da adição de agentes de suspensão, auxiliares de dissolução, estabilizadores, agentes isotonizadores, conservantes, e análogos, o composto da presente invenção pode ser preparado como uma injeção intravenosa, subcutânea ou intramuscular por meio de um método comumente conhecido. Em casos assim, o composto da presente invenção pode ser secado com congelamento, conforme necessário, por meio de um método comumente 10 conhecido. Na administração a humanos, por exemplo, o composto da presente invenção pode ser administrado oralmente ou não-oralmente tal qual ou como uma composição farmacêutica preparada misturando-se o mesmo com um veículo, excipiente e diluente farmaceuticamente aceitável selecionado conforme apropriado.

Referidas composições farmacêuticas incluem preparações orais (p. ex., pós, grânulos, cápsulas, tabletes), preparações parenterais [p. ex., injeções, infusões por gotejamento, preparações externas (p. ex., preparações nasais, preparações transdérmicas, e análogos), supositórios (p. ex., supositórios retais, supositórios vaginais, e análogos), e análogos].

Estas preparações podem ser produzidas por meio de métodos comumente conhecidos em uso comum para processos de preparação farmacêutica.

Uma injeção pode ser produzida por meio de, por exemplo, preparação do composto da presente invenção como uma injeção aquosa 25 juntamente com um agente dispersante (p. ex., Tween 80 (produzido pela Atlas Powder Company, USA), HCO 60 (produzido pela Nikko Chemicals Co., Ltd.), polietilenoglicol, carboximetil celulose, alginato de sódio, e análogos), um conservante (p. ex., metil parabeno, propil parabeno, álcool de benzila, e análogos), um agente isotonizador (p. ex., cloreto de sódio, manitol,

sorbitol, glucose, e análogos), e análogos, ou como uma injeção oleosa em solução, suspensão ou emulsão em um óleo vegetal, como óleo de oliva, óleo de gergelim, óleo de semente de algodão ou óleo de milho; propileno glicol e análogos.

‘ Uma preparação oral pode ser produzida formulando-se o composto da presente invenção por meio de uma moldagem por compressão após adição de um excipiente (p. ex., lactose, sacarose, amido, e análogos), um desintegrante (p. ex., amido, carbonato de cálcio, e análogos), um ligante (p. ex., amido, goma arábica, carboximetil celulose, polivinilpirrolidona, 10 hidroxipropil celulose, e análogos), um lubrificante (p. ex., talco, estearato de magnésio, polietilenoglicol 6000, e análogos) e outros aditivos, e, onde necessário, revestimento do produto formulado para os fins de mascaramento do sabor, dissolução entérica ou liberação controlada por meio de um método comumente conhecido. Agentes de revestimento para esta finalidade incluem, ‘ 15 por exemplo, hidroxipropilmetil celulose, etil celulose, hidroximetil celulose, hidroxipropil celulose, polioxietileno glicol, Tween 80, Pluronic F68, ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, succinato acetato de hidroximetil celulose, Eudragit (produzido pela Rohm Company, Alemanha; copolímero de ácido metacrílico/ácido acrílico), corantes (p. ex., 20 óxido de ferro, dióxido de titânio), e análogos. Para uma preparação entérica pode-se proporcionar uma fase intermediária entre a fase entérica e a fase contendo droga para o fim de separação das duas fases por meio de um método comumente conhecido.

Uma preparação externa pode ser produzida convertendo-se o composto da presente invenção como um sólido, semi-sólido ou preparação líquida por meio de um método conhecido. Uma composição sólida do tipo referido é produzida, por exemplo, pulverizando-se o composto da presente invenção tal qual ou em mistura com um excipiente (p. ex., glicol, manitol, amido, microcelulose cristalina, e análogos), um agente espessante (p. ex.,

♦ ·· • · · ·····' • · · • · · · · • · · · · V _ν - · · · · · borracha natural, derivado de celulose, polímero de ácido acrílico, e análogos) e outros aditivos. Uma composição líquida do tipo referido é produzida preparando-se o composto da presente invenção como uma suspensão oleosa ou aquosa quase da mesma maneira que a injeção. A composição semi-sólida é, de preferência, um gel aquoso ou oleoso, ou um ungüento. Todas estas composições podem conter reguladores de pH (p. ex., ácido carboxílico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, e análogos), conservantes (p. ex., ésteres de ácido peroxibenzóico, clorobutanol, cloreto de benzalcônio, e análogos) e outros aditivos.

Um supositório é produzido preparando-se o composto da presente invenção como um sólido oleoso ou aquoso, composição semi-sólida ou líquida por meio de um método comumente conhecido. Bases oleosas úteis para referidas composições incluem glicerídeos de ácidos graxos superiores (p. ex., gordura de cacau, witepsols (produzido pela Dynamite Nobel Company, Alemanha) e análogos; ácidos graxos médios (p. ex., MIGLIOL, produzido pela Dynamite Nobel Company, Alemanha); e óleos vegetais (p. ex., óleo de gergelim, óleo de soja, óleo de semente de algodão, e análogos).

Bases aquosas incluem, por exemplo, polietilenoglicóis e propileno glicol.

Bases para géis aquosos incluem, por exemplo, borrachas naturais, derivados de celulose, polímeros de vinila e polímeros de ácido acrílico.

sendo que cada um de R¹¹ e R¹³ é um Cm alquila, R¹⁴ é um átomo de hidrogênio ou um Cm alcóxi e m é um número inteiro de 1 a 4 (referido sucintamente a seguir como Composto (V)) ou um sal do mesmo também apresenta uma excelente atividade antagonizadora de GnRH, particularmente uma forte atividade antagonista embora o composto não se enquadre na abrangência do Composto (I).

Exemplos do “Ci_₄ alquila” representado por Rⁿ ou R¹³ incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terbutila, etc.

Exemplos do “Cm alcóxi representado por R¹⁴ incluem metoxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, ter-butóxi, 10 etc.

Como R¹¹, metila é preferível.

Como R¹³, metila é preferível.

Como R¹⁴, um átomo de hidrogênio e metoxi são preferíveis. Exemplos preferíveis de m são 1 e 2.

Exemplos preferíveis de Composto (V) são N-(4-(5-(((2metoxietil)metilamino)metil)-l-(2,6-difluorobenzil)-l,2,3,4-tetraidro-2,4dioxo-3-(4-metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia ou N(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(4-metoxifenil)-2,4dioxo-1,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin“6-il)fenil)-N’-metoxiuréia e um 20 sal do mesmo.

Sais do Composto (V) são, de preferência, sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis. Referidos sais incluem, por exemplo, sais com ácidos inorgânicos (p. ex., ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico), sais com ácidos orgânicos (p. ex., 25 ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido ptoluenossulfônico, etc.), e análogos. Quando Composto (V) apresenta um grupo ácido, ele pode ser um sal fisiologicamente aceitável com uma base

inorgânica (p. ex., metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, como sódio, potássio, cálcio e magnésio, amônia, e análogos) ou uma base orgânica (p. ex., trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, Ν,Ν’-dibenziletilenodiamina, e análogos).

Composto (V) pode ser produzido por meio do método descrito em JP-A-9-169768 (WO 96/24597) e JP-A-2001-278884 (WO

00/56739) e seu método análogo.

Composto (V) pode ser um hidrato ou um não-hidrato. O hidrato é exemplificado com monoidrato, sesquiidrato e diidrato.

Composto (V) pode ser usado como uma pró-droga. A pródroga significa um composto que é convertido a Composto (V) por meio de uma reação devida a uma enzima, um ácido gástrico, ou análogos sob condições fisiológicas no corpo vivo, ou seja, um composto que é convertido a Composto (V) por meio de oxidação, redução, hidrólise, ou análogos de 15 acordo com uma enzima, ou um composto que é convertido a Composto (V) com ácido gástrico, etc. A pró-droga para Composto (V) pode ser, por exemplo, um composto obtido submetendo-se um grupo amino no Composto (V) a uma acilação, alquilação ou fosforilação (p. ex., um composto obtido submetendo-se um grupo amino no Composto (V) a uma eicosanoilação, alanilação, pentilaminocarbonilação, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4il)metoxicarbonilação, tetraidrofuranilação, pirrolidilmetilação, pivaloiloximetilação e ter-butilação, etc.). Estes compostos podem ser produzidos a partir do composto da presente invenção.

Uma pró-droga de Composto (V) também pode ser uma que é convertida a Composto (V) em uma condição fisiológica, como aquelas descritas em “IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticalsf, vol. 7, Design of Molecules, pp. 163-198, publicado por HIROKAWA SHOTEN (1990).

Composto (V) pode ser marcado com um isótopo (p. ex., ³H,

¹⁴C, ³⁵S) e análogos.

E o composto representado pela fórmula:

(CH₂)_pR’ (A) sendo que R^a é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo arila que pode apresentar de 1 a 5 substituinte(s) selecionados do grupo que consiste de (i) um halogênio, (ii) um nitro, (iii) um ciano, (iv) um amino, (v) um grupo carboxila que pode ser esterificado ou amidado, (vi) um alquilenodióxi, (vii) um alquila, (viii) um alcóxi, (ix) um alquiltio, (x) um alquilsulfinila e (xi) um alquilsulfonila, (3) um grupo cicloalquila que pode apresentar um substituinte ou (4) um grupo heterocíclico que pode apresentar 10 um substituinte; R^b é um grupo heterocíclico contendo nitrogênio que pode apresentar um substituinte; R^c é um grupo amino que pode apresentar um substituinte; R^d é um grupo arila que pode apresentar um substituinte; p é um número inteiro de 0 a 3; e q é um número inteiro de 0 a 3 (abreviado a seguir como Composto (A)) ou um sal do mesmo, que contém uma parte do

Composto (I) da presente invenção, apresenta uma excelente atividade antagonizadora de GnRH, particularmente forte atividade antagonista semelhante ao Composto (I).

As definições dos substituintes de Composto (A) são mostradas abaixo.

Exemplos de “arila de “grupo arila que pode apresentar de 1 a substituinte(s) selecionados do grupo que consiste de (i) um halogênio, (ii) um nitro, (iii) a ciano, (iv) um amino, (v) um grupo carboxila que pode ser esterificado ou amidado, (vi) um alquilenodióxi, (vii) um alquila, (viii) um alcóxi, (ix) um alquiltio, (x) um alquilsulfinila e (xi) um alquilsulfonila

« • · • 44 ···· • ·· * ·· ·· •*4 •· • · · · • · • * * • · 4 • · · ♦ * <

representado por R^a são Cõ-m arila, como fenila, 1-naftila, 2-naftila, antrila, '15 fenantrila, acenaftilenila, e análogos.

Exemplos de “halogênio” de “grupo arila que pode apresentar de 1 a 5 substituinte(s) selecionados do grupo que consiste de (i) um halogênio, (ii) um nitro, (iii) um ciano, (iv) um amino, (v) um grupo carboxila que pode ser esterificado ou amidado, (vi) um alquilenodióxi, (vii) um alquila, (viii) um alcóxi, (ix) um alquiltio, (x) um alquilsulfinila e (xi) um alquilsulfonila representado por R^a são flúor, cloro, bromo e iodo.

Exemplos de “grupo carboxila que pode ser esterificado ou amidado” de “grupo arila que pode apresentar de 1 a 5 substituinte(s) selecionados do grupo que consiste de (i) um halogênio, (ii) um nitro, (iii) um ciano, (iv) um amino, (v) um grupo carboxila que pode ser esterificado ou amidado, (vi) um alquilenodióxi, (vii) um alquila, (viii) um alcóxi, (ix) um alquiltio, (x) um alquilsulfinila e (xi) um alquilsulfonila representado por R^asão carboxila, um Ci^ alcóxi-carbonila (p. ex., metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, ter-butoxicarbonila, pentiloxicarbonila, hexiloxicarbonila, e análogos), um C₃.₆ cicloalquilóxicarbonila (p. ex., ciclopropiloxicarbonila, ciclobutiloxicarbonila, 20 ciclopentiloxicarbonila, ciclo-hexiloxicarbonila, e análogos), um C₆_]₄ arilóxicarbonila (p. ex., fenoxicarbonila, 1-naftiloxicarbonila, 2-naftiloxicarbonila, antriloxicarbonila, fenantriloxicarbonila, acenaftileniloxicarbonila, e análogos), um C7.10 aralquilóxi-carbonila (p. ex., benziloxicarbonila, e análogos), carbamoíla, um N-mono-CA alquil-carbamoíla (p. ex., 25 metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, propilcarbamoíla, isopropilcarbamoíla, butilcarbamoíla, isobutilcarbamoíla, sec-butilcarbamoíla, ter-butilcarbamoíla, pentilcarbamoíla, hexilcarbamoíla, e análogos), um N-mono-C₃_6 cicloalquilcarbamoíla (p. ex., ciclopropilcarbamoíla, ciclobutilcarbamoíla, ciclopentilcarbamoíla, ciclo-hexilcarbamoíla, e análogos), um N-mono-C₆-i4 ··· ·· ······· ·<····· · · · · · V · ··· ··· · · · · * • · ···· ····· Φ « · · ♦ · · · ♦

-naftilcarbamoíla, 2fenantriloxicarbamoíla, aril-carbamoíla (ρ. ex., fenilcarbamoila, naftilcarbamoíla, antrilcarbamoíla, acenaftileniloxicarbamoíla, e análogos), N-mono-C₇.io aralquil-carbamoíla (p.

ex., benzilcarbamoíla, e análogos), e análogos.

Exemplos de “alquilenodióxi” de “grupo arila que pode apresentar de 1 a 5 substituinte(s) selecionados do grupo que consiste de (i) um halogênio, (ii) um nitro, (iii) um ciano, (iv) um amino, (v) um grupo carboxila que pode ser esterificado ou amidado, (vi) um alquilenodióxi, (vii) um alquila, (viii) um alcóxi, (ix) um alquiltio, (x) um alquilsulfmila e (xi) um 10 alquilsulfonila representado por R^a são um C].₆ alquilenodióxi (p. ex., OCH₂O-, -O(CH₂)₂O-, -O(CH₂)₃O-, -O(CH₂)₄O-, -O(CH₂)₅O-, -O(CH₂)₆O-).

Exemplos de “alquila” de “grupo arila que pode apresentar de 1 a 5 substituinte(s) selecionados do grupo que consiste de (i) um halogênio, (ii) um nitro, (iii) um ciano, (iv) um amino, (v) um grupo carboxila que pode 15 ser esterificado ou amidado, (vi) um alquilenodióxi, (vii) um alquila, (viii) um alcóxi, (ix) um alquiltio, (x) um alquilsulfmila e (xi) um alquilsulfonila representado por R^a são um R alquila (p. ex., metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, ter-butila, pentila, hexila, e análogos), e análogos.

Exemplos de “alcóxi de “grupo arila que pode apresentar de 1 a 5 substituinte(s) selecionados do grupo que consiste de (i) um halogênio, (ii) um nitro, (iii) um ciano, (iv) um amino, (v) um grupo carboxila que pode ser esterificado ou amidado, (vi) um alquilenodióxi, (vii) um alquila, (viii) um alcóxi, (ix) um alquiltio, (x) um alquilsulfmila e (xi) um alquilsulfonila representado por R^a são um Cm alcóxi (p. ex., metoxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, ter-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, e análogos), e análogos.

Exemplos de “alquiltio” de “grupo arila que pode apresentar de 1 a 5 substituinte(s) selecionados do grupo que consiste de (i) um

halogênio, (ii) um nitro, (iii) um ciano, (iv) um amino, (v) um grupo carboxila que pode ser esterificado ou amidado, (vi) um alquilenodióxi, (vii) um alquila, (viii) um alcóxi, (ix) um alquiltio, (x) um alquilsulfinila e (xi) um alquilsulfonila representado por R^a são um Cm alquiltio (p. ex., metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, pentiltio, hexiltio, e análogos), e análogos.

Exemplos de “alquilsulfinila de “grupo arila que pode apresentar de 1 a 5 substituinte(s) selecionados do grupo que consiste de (i) um halogênio, (ii) um nitro, (iii) um ciano, (iv) um amino, (v) um grupo 10 carboxila que pode ser esterificado ou amidado, (vi) um alquilenodióxi, (vii) um alquila, (viii) um alcóxi, (ix) um alquiltio, (x) um alquilsulfinila e (xi) um alquilsulfonila representado por R^a são um Cm alquilsulfinila (p. ex., metilsulfinila, etilsulfinila, propilsulfinila, isopropilsulfinila, butilsulfinila, isobutilsulfinila, sec-butilsulfinila, ter-butilsulfinila, pentilsulfinila, hexilsulfinila, e análogos), e análogos.

Exemplos de “alquilsulfonila de “grupo arila que pode apresentar de 1 a 5 substituinte(s) selecionados do grupo que consiste de (i) um halogênio, (ii) um nitro, (iii) um ciano, (iv) um amino, (v) um grupo carboxila que pode ser esterificado ou amidado, (vi) um alquilenodióxi, (vii) 20 um alquila, (viii) um alcóxi, (ix) um alquiltio, (x) um alquilsulfinila e (xi) um alquilsulfonila representado por R^a são um Cm alquilsulfonila (p. ex., metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, isobutilsulfonila, sec-butilsulfonila, ter-butilsulfonila, pentilsulfonila, hexilsulfonila, e análogos), e análogos.

Exemplos de “grupo cicloalquila” de “grupo cicloalquila que pode apresentar um substituinte” representado por R^a são um C₃_₆ cicloalquila (p. ex., ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e análogos), e análogos.

Exemplos de “grupo heterocíclico” de “grupo heterocíclico

que podem apresentar um substituinte” representado por R^a são (1) um grupo cíclico com 5 membros que contém de 1 a 4 heteroátomo(s) selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e análogos adicionalmente a um átomo de carbono (p. ex., 2-tienila, 3-tienila, 25 furila, 3-furila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, 2tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila, 5-pirazolila, 2imidazolila, 4-imidazolila, 5-imidazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5 isoxazolila, 3-isotiazolila, 4-isotiazolila, 5-isotiazolila, 3-(l,2,4-oxadiazolila),

5-(l,2,4-oxadiazolila), 1,3,4-oxadiazolila, 3-(l,2,4-tiadiazolila), 5-(1,2,410 tiadiazolila), 1,3,4-tiadiazolila, 4-(l,2,3-tiadiazolila), 5-(l,2,3-tiadiazolila),

1,2,5-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, lH-tetrazolila, 2Htetrazolila, oxoimidazinila, dioxotriazinila, pirrolidinila, e análogos), (2) um grupo cíclico com 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomo(s) selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e análogos adicionalmente a um átomo de carbono (p. ex., 2piridila, 3 -piridila, 4-piridila, N-óxido-2-piridila, N-óxido-3-piridila, N-óxido-

4-piridila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, N-óxido-2pirimidinila, N-óxido-4-pirimidinila, N-óxido-5-pirimidinila, 2-tiomorfolinila, 3-tiomorfolinila, 2-morfolinila, 3 -morfolinila, piperidinila, piranila, tiopiranila, 1,4-oxazinila, 1,4-tiazinila, 1,3-tiazinila, 2-piperazinila, 3piperazinila, triazinila, oxotriazinila, 3-piridazinila, 4-piridazinila, pirazinila,

N-óxido-3-piridazinila, N-óxido-4-piridazinila, e análogos), e (3) um grupo cíclico bicíclico ou tricíclico condensado que contém de 1 a 4 heteroátomo(s) selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e análogos adicionalmente a um átomo de carbono (p. ex., benzofurila, benzotiazolila, benzoxazolila, tetrazolo [ 1,5 -bjpiridazinila, triazolo[4,5-b]piridazinila, benzoimidazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, indolizinila, quinolizinila, 1,8-naftilidinila, purinila, pteridinila, dibenzofuranila, carbazolila, acridinila,

fenazinila, fenotiazinila, benzoxazinila, fenantridinila, cromanila, fenoxazinila, e análogos).

Exemplos de “substituinte” de “grupo cicloalquila que pode apresentar um substituinte” e “grupo heterocíclico que pode apresentar um substituinte” representado por R^a são (i) um alquila (p. ex., metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, ter-butila, pentila, hexila, e análogos), (ii) um C₂_₆ alquenila (p. ex., vinila, alila, l-butenila, 2-butenila, e análogos), (iii) um C₂.₆ alquinila (p. ex., etinila, propargila, 2-butinila, 5hexinila, e análogos), (iv) um C₃_ó cicloalquila (p. ex., ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e análogos), (v) um Cô-k arila (p. ex., fenila, 1-naftila, 2-naftila, e análogos), (vi) um C₇_i₄ aralquila (p. ex., benzila, fenotila, e análogos), (vii) um nitro, (viii) um hidróxi, (ix) um mercapto, (x) um ciano, (xi) um carbamoíla, (xii) um carboxila, (xiii) um Ci_₆ alcóxicarbonila (p. ex., metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, 15 isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, ter-butoxicarbonila, pentiloxicarbonila, hexiloxicarbonila, e análogos), (xiv) um sulfo, (xv) um halogênio (p. ex., flúor, cloro, bromo e iodo), (xvi) um Cm alcóxi (p. ex., metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, secbutóxi, ter-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, e análogos), que pode apresentar um

Ci_₆ alcóxi (p. ex., metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, secbutóxi, ter-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, e análogos), (xvii) um C₆_i₀ arilóxi (p. ex., fenóxi, 1-naftilóxi, 2-naftilóxi, e análogos), (xviii) um Ci_₆ alquiltio (p.

ex., metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, pentiltio, hexiltio, e análogos), (xix) um C₆._w ariltio (p. ex., feniltio, 1 -naftiltio, 2-naftiltio, e análogos), (xx) um C_b6 alquilsulfmila (p. ex., metilsulfinila, etilsulfmila, propilsulfinila, isopropilsulfinila, butilsulfínila, isobutilsulfinila, sec-butilsulfmila, ter-butilsulfmila, pentilsulfinila, hexilsulfmila, e análogos), (xxi) um C₆_io arilsulfmila (p. ex., fenilsulfínila, 1naftilsulfinila, 2-naftilsulfmila, e análogos), (xxii) um Ci_₆ alquilsulfonila (p.

ex., metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, isobutilsulfonila, sec-butilsulfonila, ter-butilsulfonila, pentilsulfonila, hexilsulfonila, e análogos), (xxiii) um C₆.ioarilsulfinila (p. ex., fenilsulfonila, 1-naftilsulfonila, 2-naftilsulfonila, e análogos), (xxiv) um amino, (xxv) um Cm acilamino, (p. ex., formilamino, acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, valerilamino, e análogos), (xxvi) um mono-Ci-6 alquilamino (p. ex., metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, e análogos), (xxvii) um úí-Cm alquilamino (p. ex., dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, 10 dibutilamino, e análogos), (xxviii) um C₃_₆ cicloalquilamino (p. ex., ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclo-hexilamino, e análogos), (xxix) um C₆-io arilamino (p. ex., anilino, 1 -naftilamino, 2naftilamino, e análogos), (xxx) um Cm acila (p. ex., formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila, valerila, e análogos), (xxxi) um C₆-io 15 arilcarbonila (p. ex., benzoíla, 1-naftilcarbonila, 2-naftilcarbonila, e análogos), (xxxii) um Ci_4 alquilenodióxi (p. ex., -OCH₂O-, -O(CH₂)₂O-, -O(CH₂)₃O- e -O(CH₂)₄O-), (xxxiii) um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomo(s) selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e análogos adicionalmente a um 20 átomo de carbono (p. ex., 2-tienila, 3-tienila, 2-furila, 3-furila, 2-pirrolila, 3pirrolila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5tiazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila, 5-pirazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila,

5-imidazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 3-isotiazolila, 4isotiazolila, 5-isotiazolila, 3-(l,2,4-oxadiazolila), 5-(l,2,4-oxadiazolila), 1,3,425 oxadiazolila, 3-(l,2,4-tiadiazolila), 5-(l,2,4-tiadiazolila), 1,3,4-tiadiazolila, 4(1,2,3-tiadiazolila), 5-(l,2,3-tiadiazolila), 1,2,5-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, lH-tetrazolila, 2H-tetrazolila, oxoimidazinila, dioxotriazinila, pirrolidinila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5pirimidinila, 2-tiomorfolinila, 3-tiomorfolinila, 2-morfolinila, 3-morfolinila,

*····*·· ···· » · · ··· * ···· piperidinila, piranila, tiopiranila, 1,4-oxazinila, 1,4-tiazinila, 1,3-tiazinila, 2piperazinila, 3-piperazinila, triazinila, oxotriazinila, 3-piridazinila, 4piridazinila, pirazinila, e análogos), (xxxiv) oxo, (xxxv) tioxo, e análogos. O número de substituintes é de 1 a 6, de preferência de 1 a 3, e a posição de substituição pode ocorrer em qualquer lugar em que a substituição é possível.

Exemplos de “grupo heterocíclico contendo nitrogênio” de “grupo heterocíclico contendo nitrogênio que pode apresentar um substituinte” representados por R^b são um grupo heterocíclico contendo nitrogênio com de 5 a 7 membros (p. ex., pirrolidin-l-ila, pirrolidin-2-ila, 10 pirrolidin-3-ila, oxazolidin-3 -ila, tiazolidin-3-ila, isoxazolidin-2-ila, isotiazolidin-2-ila, imidazolidin-l-ila, imidazolidin-2-ila, imidazolidin-4-ila, pirazolidin-2-ila, pirazolidin-3-ila, pirazolidin-4-ila, pirrol-l-ila, pirrol-2-ila, pirrol-3-ila, imidazol-l-ila, imidazol-2-ila, imidazol-4-ila, pirazol-l-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, 1,2,3-triazol-l-ila, 1,2,5-triazol-l-ila, tetrazol-1*15 ila, tetrazol-2-ila, tetrazol-5-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5ila, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-5-ila, piperidin-l-ila, piperídin-2ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, piperazin-l-ila, piperazin-2-ila, morfolin2-ila, morfolin-3-ila, morfolin-4-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 20 pirazin-2-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila, piridazin-3-ila, piridazin-4-ila, l,2,3-triazin-4-ila, l,2,3-triazin-5-ila, l,2,4-triazin-3-ila, 1,2,4triazin-5-ila, 1,2,4-triazin-6-ila, 1,3,5-triazin-2-ila, 1,2,3,4-tetrazin-5-ila,

1,2,3,5-tetrazin-4-ila, azepan-1 -ila, azepan-2-ila, 1,2-diazepan-3 -ila, 1,2diazepan-4-ila, l,2-diazepan-5-ila, l,3-diazepan-2-ila, l,3-diazepan-4-ila, 1,325 diazepan-5-ila, 1,4-diazepan-2-ila, 1,4-diazepan-3-ila, l,4-diazepan-5-ila, l,2,3-triazepan-4-ila, l,2,3-triazepan-5-ila, l,2,4-triazepan-3-ila, 1,2,4triazepan-5-ila, e análogos), e análogos.

Exemplos de “substituinte” de “grupo heterocíclico contendo nitrogênio que pode apresentar um substituinte” representado por R^b são do mesmo número e mesmo tipo que “substituinte” de “grupo cicloalquila que pode apresentar um substituinte” e “grupo heterocíclico que pode apresentar um substituinte” representado por R^a.

Exemplo de “grupo amino que pode apresentar um ‘ 5 substituinte” representado por R^c é um grupo da fórmula: -NR^eR^f em que R^e é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um Ci_₆ alquila que pode apresentar um substituinte, (3) um C₃_6 cicloalquila que pode apresentar um substituinte, (4) um C_ó-i4 arila que pode apresentar um substituinte, (5) um C₇.₂₀ aralquila que pode apresentar um substituinte, (6) um carbamoíla que pode apresentar um 10 substituinte ou (7) um grupo heterocíclico; e R^f é um átomo de hidrogênio ou um Cm alquila que pode apresentar um substituinte.

Exemplos de “Ομ₆ alquila” de “Cm alquila que pode apresentar um substituinte” representado por R^e e R^f são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, ter-butila, pentila, hexila, e análogos.

‘15 Exemplos do substituinte de “Cm alquila que pode apresentar um substituinte” representado por R^e e R^f são (1) um Cm alquila (p. ex., metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, ter-butila, pentila, hexila, e análogos), (2) um C₂_ó alquenila (p. ex., vinila, 1-metilvinila, 1propenila, alila, e análogos), (3) um C₂_6 alquinila (p. ex., etinila, 1-propinila, propargila e análogos), (4) um C₃_₆ cicloalquila (p. ex., ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e análogos), (5) um C₅.₇ cicloalquenila (p. ex., ciclopentenila, ciclo-hexenila, e análogos), (6) um C₇._n aralquila (p. ex., benzila, α-metilbenzila, fenetila, e análogos), (7) um C₆.i₄ arila (p. ex., fenila, naftila, e análogos), (8) um C_b6 alcóxi (p. ex., metoxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, ter-butóxi, e análogos), (9) um C₆.i₄arilóxi (p. ex., fenóxi, l-naftóxi, 2-naftóxi, e análogos), (10) um Cm alcanoíla (p. ex., formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila, e análogos), (11) um C$44 aril-carbonila (p. ex., benzoíla, 1-naftilcarbonila, 2-naftilcarbonila, e análogos), (12) um Cm alcanoilóxi (p. ex., formilóxi, acetóxi, propionilóxi,

• ·		• · ·	• · ·
* ·	•	······	•	• ♦ · ·
	•	• · · · · · *	•	• · · · *
	•	• · ·	•	• · «· ·

butirilóxi, isobutirilóxi, e análogos), (13) um C₆„i₄ aril-carbonilóxi (p. ex., benzoilóxi, 1 -naftilcarbonilóxi, 2-naftilcarbonilóxi, e análogos), (14) a carbóxi, (15) um Ci_6 alcóxi-carbonila (p. ex., metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, ter-butoxicarbonila, e análogos), (16) um carbamoíla, (17) um N-mono-Ci.₄alquilcarbamoíla (p. ex., N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, Npropilcarbamoíla, N-isopropilcarbamoíla, N-butilcarbamoíla, e análogos), (18) um N,N-di-Ci_4 alquilcarbamoíla (p. ex., Ν,Ν-dimetilcarbamoíla, N,Ndietilcarbamoíla, N,N-dipropilcarbamoíla, Ν,Ν-dibutilcarbamoíla, e 10 análogos), (19) um aminocarbonila cíclico (p. ex., 1-aziridinilcarbonila, 1azetidinilcarbonila, 1-pirrolidinilcarbonila, 1-piperidinilcarbonila, Nmetilpiperazinilcarbonila, morfolinocarbonila, e análogos), (20) um halogênio (p. ex., flúor, cloro, bromo, iodo), (21) um C_b4 alquila substituído por de 1 a 3 halogênio(s) (p. ex., clorometila, diclorometila, trifluorometila, trifluoroetila, '15 e análogos), (22) um oxo, (23) um amidino, (24) um imino, (25) um amino, (26) um mono- ou di-Ci_₄ alquilamino (p. ex., metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terbutilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, e análogos), (27) um amino cíclico com de de 3 a 6 membros 20 que pode conter de 1 a 3 heteroátomo(s) selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio, e análogos adicionalmente a átomo de carbono (p. ex., aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, imidazolidinila, piperidino, morfolino, diidropiridila, piridila, N-metilpiperazinila, N25 etilpiperazinila, e análogos), (28) um Ci_6 alcanoilamino (p. ex., formilamino, acetilamino, trifluoroacetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, e análogos), (29) um benzamido, (30) carbamoilamino, (31) um (N-C1.4 alquilcarbamoil)amino (p. ex., (N-metilcarbamoil)amino, (Netilcarbamoil)amino, (N-propilcarbamoil)amino, (N43 isopropilcarbamoil)amino, (N-butilcarbamoil)amino, e análogos), (32) um (N,N-di-Ci_₄ alquilcarbamoil)amino (p. ex., (N,N-dimetilcarbamoil)amino, (N,Ndietilcarbamoil)amino, (N,N-dipropilcarbamoil)amino, (N,Ndibutilcarbamoil)amino, e análogos), (33) um Ci_₆ alquilenodióxi (p. ex., 5 -OCH₂O-, -O(CH₂)₂O-, -O(CH₂)₃O-, -O(CH₂)₄O-, -O(CH₂)₅O-, -O(CH₂)₆O-), (34) um diidroborila, (35) um hidróxi, (36) um epóxi, (37) um nitro, (38) um ciano, (39) um mercapto, (40) um sulfo, (41) um sulfino, (42) um fosfono, (43) um sulfamoíla, (44) um N-Ci_₆ alquilsulfamoíla (p. ex., Nmetilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N-propilsulfamoíla, N-isopropilsulfamoíla, 10 N-butilsulfamoíla, e análogos), (45) um N,N-di-Ci_₆ alquilsulfamoíla (p. ex.,

Ν,Ν-dimetilsulfamoíla, N,N-dietilsulfamoíla, Ν,Ν-dipropilsulfamoíla, N,Ndibutilsulfamoíla, e análogos), (46) um Ci_₆ alquiltio (p. ex., metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, e análogos), (47) um feniltio, (48) um Ci_₆ alquilsulfínila (p. ex., metilsulfmila, etilsulfinila, 15 propilsulfinila, butilsulfinila, e análogos), (49) um fenilsulfínila, (50) um Ci_₆alquilsulfonila (p. ex., metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, butilsulfonila, e análogos), (51) um fenilsulfonila, e análogos. O número de substituintes é de 1 a 6, de preferência de 1 a 3, e a posição de substituição pode ser em qualquer lugar onde a substituição é possível.

Exemplos de “C₃.₆ cicloalquila” de “C₃.₆ cicloalquila que pode apresentar um substituinte” representado por R^e são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e análogos.

Exemplos do substituinte de “C3.6 cicloalquila que pode apresentar um substituinte” representado por R^e são iguais ao substituinte de 25 “Ci_6 alquila que pode apresentar um substituinte” representado por R^e e R^f acima. O número de substituintes é de 1 a 6, de preferência de 1 a 3, e a posição de substituição pode ser qualquer lugar em que a substituição é possível.

Exemplos de C₆_i4 arila de “C₆_i4 arila que pode apresentar um

• · ♦·· · · · · · * · • · · · · · · substituinte” representado por R^e são fenila, naftila, antracenila, e análogos.

Exemplos do substituinte de “C^m arila que pode apresentar um substituinte” são iguais ao substituinte de “Cm alquila que pode apresentar um substituinte” representado por R^e e R^f acima exceto para oxo e epóxi. O número de substituintes é de 1 a 6, de preferência de 1 a 3, e a posição de substituição pode ser qualquer lugar em que a substituição é possível.

Exemplos de C₇.₂o aralquila de “C7.20 aralquila que pode apresentar um substituinte” representado por R^e são benzila, fenotila, 10 fenilpropila, benzidrila, tritila e análogos.

Exemplos do substituinte de “C₇_₂o aralquila que pode apresentar um substituinte” são iguais ao substituinte de “Ci_₆ alquila que pode apresentar um substituinte” representado por R^e e R^f acima. O número de substituintes é de 1 a 6, de preferência de 1 a 3, e a posição de substituição '15 pode ser qualquer lugar em que a substituição é possível.

Exemplos do substituinte de “carbamoíla que pode apresentar um substituinte” representado por R^e são (1) um Cm alquila que pode apresentar um substituinte, (2) um C₃_₆ cicloalquila que pode apresentar um substituinte, (3) um C₆-i₄ arila que pode apresentar um substituinte, (4) um C₇_ 20 20 aralquila que pode apresentar um substituinte, (5) um hidróxi, (6) um Cm alcóxi que pode apresentar um substituinte, (7) um Cm alcóxi-carbonila que pode apresentar um substituinte, e análogos. O número do substituinte pode ser 1 ou 2.

Exemplos de “Cm alquila que pode apresentar um 25 substituinte” como um substituinte de “carbamoíla que pode apresentar um substituinte” representado por R^e são iguais a “Cm alquila que pode apresentar um substituinte” representado por R^e e R^f acima.

Exemplos de “C₃_ô cicloalquila que pode apresentar um substituinte”, “C₆_i₄ arila que pode apresentar um substituinte” e “C₇_₂o

······*· · · · · · aralquila que pode apresentar um substituinte” como um* substituinte de “carbamoíla que pode apresentar um substituinte” representado por R^e são iguais a “C3-6 cicloalquila que pode apresentar um substituinte”, “C₆_i₄ arila que pode apresentar um substituinte” e “C7.20 aralquila que pode apresentar 5 um substituinte” representado por R^e acima.

. ⁴ Exemplos do Ci_₆ alcóxi de “Cm alcóxi que pode apresentar um substituinte” como um substituinte de “carbamoíla que pode apresentar um substituinte” representado por R^e são metoxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, ter-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, e análogos.

Exemplos do substituinte de “Cm alcóxi que pode apresentar um substituinte” são iguais ao substituinte de “Cm alquila que pode apresentar um substituinte” representado por R^e acima. O número de substituintes é de 1 a 6, de preferência de 1 a 3, e a posição de substituição pode ser qualquer lugar em que a substituição é possível.

'15 Exemplo de “Cm alcóxi-carbonila que pode apresentar um substituinte” como um substituinte de “carbamoíla que pode apresentar um substituinte” representado por R^e é um grupo compreendendo combinar “Cm alcóxi que pode apresentar um substituinte” como um substituinte de “carbamoíla que pode apresentar um substituinte” representado por R^e acima com carbonila.

Exemplos de “grupo heterocíclico” representado por R^e são (1) um grupo cíclico com 5 membros contendo de 1 a 4 heteroátomo(s) selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio, e análogos adicionalmente a átomo de carbono (p. ex., 2-tienila, 325 tienila, 2-furila, 3-furila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5oxazolila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila, 5pirazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 5-imidazolila, 3-isoxazolila, 4isoxazolila, 5-isoxazolila, 3-isotiazolila, 4-isotiazolila, 5-isotiazolila, 3-(1,2,4oxadiazolila), 5-(l,2,4-oxadiazolila), 1,3,4-oxadiazolila, 3-(l,2,4-tiadiazolila),

5-(1,2,4-tiadiazolila),

1,3,4-tiadiazolila,

tiadiazolila), 1,2,5-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, lH-tetrazolila,

2H-tetrazolila, oxoimidazinila, dioxotriazinila, pirrolidinila, e análogos), (2) um grupo cíclico com 6 membros contendo de 1 a 4 heteroátomo(s) 5 selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio, e análogos adicionalmente a átomo de carbono (p. ex., 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, N-óxido-2-piridila, N-óxido-3-piridila, N-óxido-4piridila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, N-óxido-2-pirimidinila, N-óxido-4-pirimidinila, N-óxido-5 -pirimidinila, 2-tiomorfolinila, 3 10 tiomorfolinila, 2-morfolinila, 3-morfolinila, piperidinila, piranila, tiopiranila,

1,4-oxazinila, 1,4-tiazinila, 1,3-tiazinila, 2-piperazinila, 3-piperazinila, triazinila, oxotriazinila, 3-piridazinila, 4-piridazinila, pirazinila, N-óxido-3piridazinila, N-óxido-4-piridazinila, e análogos), e (3) um grupo cíclico bicíclico ou tricíclico condensado que contém de 1 a 4 heteroátomo(s) selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e análogos adicionalmente a um átomo de carbono (p. ex., benzofurila, benzotiazolila, benzoxazolila, tetrazolo[l,5-b]piridazinila, triazolo[4,5-b]piridazinila, benzoimidazolila, quinoliia, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, indolizinila, quinolizinila, 20 1,8-naftilidinila, purinila, pteridinila, dibenzofuranila, carbazolila, acridinila, fenantridinila, cromanila, benzoxazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, e análogos).

Exemplos do arila de “arila que pode apresentar um substituinte” representado por R^d são fenila, naftila, antracenila, e análogos.

Exemplos do substituinte de “arila que pode apresentar um substituinte” representado por R^d são (1) um C₆-m arila (p. ex., fenila, naftila, e análogos) que pode apresentar de 1 a 4 substituinte(s) selecionados do grupo que consiste de (i) um hidróxi, (ii) um amino, (iii) um mono- ou di-Ci._âalquilamino (p. ex., metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, »· « ·· ···*« · · ·« * ··· · · ·*···«>

• · * ······ · · · · · • · · · ··· ··· « · · · · • · · · · « · « ····« dietilamino, e análogos), (iv) um 0μ_ό alcóxi (p. ex.,’metoxi,* etóxi, propóxi* butóxi, pentilóxi, hexilóxi, e análogos), e (v) um halogênio (p. ex., flúor, cloro, bromo e iodo), (2) a hidróxi, (3) um carbóxi, (4) um nitro, (5) um Ci_₆ alcóxi (p. ex., metoxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, pentilóxi, hexilóxi, e análogos), (6) um C]_₆ alquil-carbonilóxi (p. ex., acetóxi, propionilóxi, ₄ * butirilóxi, isobutirilóxi, valerilóxi, isovalerilóxi, pivaloilóxi, pentilcarbonilóxi, hexilcarbonilóxi, e análogos), (7) um Ci_₆ alquiltio (p. ex., metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, pentiltio, hexiltio, e análogos), (8) um Cm alquilsulfinila (p. ex., metilsulfinila, 10 etilsulfinila, propilsulfmila, isopropilsulfínila, butilsulfínila, isobutilsulfínila, sec-butilsulfmila, ter-butilsulfmila, pentilsulfinila, hexilsulfínila, e análogos), (9) um Ci_6 alquilsulfonila (p. ex., metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, isobutilsulfonila, sec-butilsulfonila, terbutilsulfonila, pentilsulfonila, hexilsulfonila, e análogos), (10) um halogênio 15 (p. ex., flúor, cloro, bromo e iodo), (11) um grupo da fórmula: -NR^ãR^h em que

R^s é (a) um átomo de hidrogênio, (b) um Ci.₆ alquila que pode apresentar um substituinte, (c) um C₃_6 cicloalquila que pode apresentar um substituinte, (d) um C₆-i4 arila que pode apresentar um substituinte, (e) um C₇„₂o aralquila que pode apresentar um substituinte, (f) um carbamoíla que pode apresentar 1 ou

2 substituinte(s) selecionados do grupo que consiste de (i) um C₃_₆ cicloalquila que pode apresentar um substituinte, (ii) um C₆-i4 arila que pode apresentar um substituinte, (iii) um C₇.₂o aralquila que pode apresentar um substituinte, (iv) hidróxi, (v) um Ci_₆ alcóxi que pode apresentar um substituinte e (vi) um

Cm alcóxi-carbonila que pode apresentar um substituinte, (g) um grupo heterocíclico; e R^h é um átomo de hidrogênio ou um Cm alquila que pode apresentar um substituinte, (12) um grupo cíclico com 5 membros contendo de 1 a 4 heteroátomo(s) selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio, e análogos adicionalmente a átomo de carbono (p. ex., 2-tienila, 3-tienila, 2-furila, 3-furila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 248

* ·«···*«···· · * · ···«·««· »**· · • ♦ * · » · · · «·«»» oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, 2-tiazolila, 4-tiazofila/ 5-tiàzõlilâ, 3pirazolila, 4-pirazolila, 5-pirazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 5imidazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 3-isotiazolila, 4isotiazolila, 5-isotiazolila, 3-(l,2,4-oxadiazolila), 5-(l,2,4-oxadiazolila), 1,3,45 oxadiazolila, 3-(1,2,4-tiadiazolila), 5-(l,2,4-tiadiazolila), 1,3,4-tiadiazolila, 4(1,2,3 -tiadiazolila), 5-(1,2,3 -tiadiazolila), 1,2,5-tiadiazolila, 1,2,3 -triazolila, 1,2,4-triazolila, lH-tetrazolila, 2H-tetrazolila, oxoimidazinila, dioxotriazinila, pinOlidinila, e análogos), (13) um grupo cíclico com 6 membros contendo de a 4 heteroátomo(s) selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio,, e análogos adicionalmente a átomo de carbono (p. ex., 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, N-óxido-2-piridila, N-óxido3-piridila, N-óxido-4-piridila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, Nóxido-2-pirimidinila, N-óxido-4-pirimidinila, N-óxido-5-pirimidinila, 2tiomorfolinila, 3-tiomorfolinila, 2-morfolinila, 3-morfolinila, piperidinila, Ί5 piranila, tiopiranila, 1,4-oxazinila, 1,4-tiazinila, 1,3-tiazinila, 2-piperazinila, 3-piperazinila, triazinila, oxotriazinila, 3-piridazinila, 4-piridazinila, pirazinila, N-óxido-3-piridazinila, N-óxido-4-piridazinila, e análogos), (14) um grupo cíclico bicíclico ou tricíclico condensado que contém de 1 a 4 heteroátomo(s) selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e análogos adicionalmente a um átomo de carbono (p. ex., benzofurila, benzotiazolila, benzoxazolila, tetrazolo[l,5-b]piridazinila, triazolo[4,5-b]piridazinila, benzoimidazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, indolizinila, quinolizinila, 1,8-naftilidinila, purinila, pteridinila, dibenzofuranila, carbazolila, acridinila, fenantridinila, cromanila, benzoxazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, e análogos), (15) um Ci_₆ alcoxicarbonila (p. ex., metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, ter-butoxicarbonila, pentiloxicarbonila, hexiloxicarbonila, e análogos), (16) um carbamoíla, (17)

• » · · · ··· · um N-mono-Ci_₆ alquilcarbamoíla (p.

ex., • · · ······ V · · • · 9 9 i»9« « * · · ·

N-me*tilcãrbamoíla, ’ Netilcarbamoíla, N-propilcarbamoíla, N-isopropilcarbamoíla, e análogos), (18) um N,N-di-Ci_₆ alquilcarbamoíla (p. ex., Ν,Ν-dimetilcarbamoíla, N,Ndietilcarbamoíla, Ν,Ν-dipropilcarbamoíla, e análogos), e análogos. O número 5 de substituintes é de 1 a 6, de preferência de 1 a 3, e a posição de substituição pode ser qualquer lugar em que a substituição é possível.

As definições de R^g e R^f utilizadas no grupo da fórmula: NR^sR^h em que R^g e R^h têm os mesmos significados definidos acima como um substituinte de “arila que pode apresentar um substituinte” representado por 10 R^d são mostrados abaixo.

Exemplos de “Cm alquila que pode apresentar um substituinte” representado por R^g e R^h são iguais a “Cm alquila que pode apresentar um substituinte” representado por R^e e R^f descrito acima.

Exemplos de “C₃_ó cicloalquila que pode apresentar um Ί5 substituinte”, “Có-i4 arila que pode apresentar um substituinte”, “C₇_₂o aralquila que pode apresentar um substituinte” e “grupo heterocíclico” representado por R^g são iguais a “C₃<, cicloalquila que pode apresentar um substituinte”, “C₆-i4 arila que pode apresentar um substituinte”, “C₇_₂o aralquila que pode apresentar um substituinte” e “grupo heterocíclico” representado por R^e20 descrito acima.

Exemplos de “C₃.₆ cicloalquila que pode apresentar um substituinte”, “Cô-i4 arila que pode apresentar um substituinte” e “C₇_₂o aralquila que pode apresentar um substituinte” de “carbamoíla que pode apresentar 1 ou 2 substituinte(s) selecionados do grupo que consiste de (i) um 25 C₃_6 cicloalquila que pode apresentar um substituinte, (ii) um C₆-i4 arila que pode apresentar um substituinte, (iii) um C₇_₂o aralquila que pode apresentar um substituinte, (iv) um hidróxi, (v) um C]_₆ alcóxi que pode apresentar um substituinte e (vi) um Cm alcóxi-carbonila que pode apresentar um substituinte” representado por R^g são iguais a “C₃.₆ cicloalquila que pode

• · · · ···· ····· apresentar um substituinte”, “C₆-i4 arila que pode apresentar um subsfituinte”* * ··· e “C₇_2o aralquila que pode apresentar um substituinte” representado por R^edescrito acima.

Exemplos de “CA alcóxi que pode apresentar um substituinte” de “carbamoíla que pode apresentar 1 ou 2 substituinte(s) selecionados do grupo que consiste de (i) um C₃^ cicloalquila que pode apresentar um substituinte, (ii) um C₆-i4 arila que pode apresentar um substituinte, (iii) um C7-20 aralquila que pode apresentar um substituinte, (iv) um hidróxi, (v) um Ci-ó alcóxi que pode apresentar um substituinte e (vi) um CA alcóxi-carbonila que pode apresentar um substituinte” representado por R^g são metoxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, ter-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, e análogos. Exemplos do substituinte de referido “Ci_₆ alcóxi que pode apresentar um substituinte” são iguais ao substituinte de “CA alquila que pode apresentar um substituinte” representado por R^e descrito acima. O número de substituintes é de 1 a 6, de preferência de 1 a 3, e a posição de substituição pode ser qualquer lugar em que a substituição é possível.

Exemplo de “CA alcóxi-carbonila que pode apresentar um substituinte” de “carbamoíla que pode apresentar 1 ou 2 substituinte(s) selecionados do grupo que consiste de (i) um C₃.₆ cicloalquila que pode apresentar um substituinte, (ii) um C₆-i4 arila que pode apresentar um substituinte, (iii) um C₇_2o aralquila que pode apresentar um substituinte, (iv) um hidróxi, (v) um Cpe alcóxi que pode apresentar um substituinte e (vi) um CA alcóxi-carbonila que pode apresentar um substituinte” representado por R^s é um grupo compreendendo combinar ^ζ<Α alcóxi que pode apresentar um substituinte” como um substituinte de “carbamoíla que pode apresentar um substituinte” representado por R^s acima com carbonila.

Exemplos preferíveis de R^a são um grupo arila que pode apresentar de 1 a 5 substituinte(s) selecionados do grupo que consiste de (i) um halogênio, (ii) um nitro, (iii) um ciano, (iv) um amino, (v) um grupo

carboxila que pode ser esterificado ou amidado, (vi) um alquilenodióxi, (vii) um alquila, (viii) um alcóxi, (ix) um alquiltio, (x) um alquilsulfinila e (xi) um alquilsulfonila. Entre estes, um fenila que é mono- ou di-substituído por um halogênio, especialmente 2,6-difluorofenila, são preferíveis.

Exemplos preferíveis de R^b são pirrolidin-l-ila, pirrolidin-2ila, imidazol-1 -ila, imidazol-2-ila, 1,2,3-triazol-1 -ila, 1,2,5-triazol-1 -ila, tetrazol-l-ila, tetrazol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-4-ila. Entre estes, piridin-2ila é preferível.

Exemplo preferível de R^c é um grupo representado pela fórmula: -NR^eR^f em que R^e> é (1) um Cm alquila que pode apresentar um substituinte ou (2) um C7.2o aralquila; R^f é um Cm alquila. Entre estes, um grupo da fórmula: -N(Me)R^e” em que R^e” é um Ci_6 alquila que é substituído por um Ci_6 alcóxi; ou benzila é preferível.

Exemplo preferível de R^d é fenila que pode apresentar um

Τ5 substituinte. Entre estes, grupo fenila que é substituído em sua posição 4 por um grupo representado pela fórmula -NR^sR^h: sendo que cada R^s e R^h tem o significado definido acima, é preferível, e particularmente, grupo fenila que é substituído em sua posição 4 por um grupo representado pela fórmula -NHR^Sem que R^s’ é carbamoíla que pode apresentar 1 ou 2 substituinte(s) 20 selecionados do grupo que consiste de (i) um C3„6 cicloalquila que pode apresentar um substituinte, (ii) um Ce-i4 ^arila Q^ue pode apresentar um substituinte, (iii) um C7.₂₀ aralquila que pode apresentar um substituinte, (iv) hidróxi, (v) um C_b6 alcóxi que pode apresentar um substituinte e (vi) um Cm alcóxi-carbonilamino é preferível. Particularmente, um grupo fenila 25 substituído em sua posição 4 por um Ci_₆ alcoxiamino-carbonilamino (p. ex.

4-metoxiaminocarbonilaminofenila, 4-etoxiaminocarbonilaminofenila, e análogos) é mais preferível.

p é, de preferência, 1. E q é, de preferência, 1.

Sais do Composto (A) são, de preferência, sais de adição de

ácido fisiologicamente aceitáveis. Referidos sais incluem, por exemplo, sais com ácidos inorgânicos (p. ex., ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico), sais com ácidos orgânicos (p. ex., ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido íumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido ptoluenossulfônico, etc.), e análogos. Quando Composto (A) apresenta um grupo ácido, ele pode formar um sal fisiologicamente aceitável com uma base inorgânica (p. ex., metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, como sódio, 10 potássio, cálcio e magnésio, amônia, e análogos) ou uma base orgânica (p.

ex., trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, Ν,Ν’-dibenziletilenodiamina, e análogos).

Composto (A) pode ser produzido por meio do método descrito em JP-A-9-169768 (WO 96/24597) e JP-A-2001-278884 (WO '15 00/56739) e seu método análogo.

Composto (A) pode ser um hidrato ou um não-hidrato. O hidrato é exemplificado por monoidrato, sesquiidrato e diidrato.

Quando Composto (A) é obtido como uma mistura de configurações opticamente ativas, o mesmo pode ser resolvido nas formas (R) 20 e (S) por meio técnicas convencionais de resolução óptica.

Composto (A) pode ser usado como uma pró-droga. A pródroga de Composto (A) ou um sal do mesmo significa um composto que é convertido a Composto (A) da presente invenção sob condições fisiológicas ou com uma reação devida a uma enzima, um ácido gástrico, e análogos no 25 corpo vivo, ou seja, um composto que é convertido a Composto (A) da presente invenção com oxidação, redução, hidrólise, e análogos com uma enzima; um composto que é convertido a Composto (A) da presente invenção com ácido gástrico, etc. A pró-droga para Composto (A) pode ser, por exemplo, um composto obtido submetendo-se um grupo amino no Composto

• · · (A) a uma acilação, alquilação ou fosforilação (p. ex., um composto obtido submetendo-se um grupo amino no Composto (A) ou a uma eicosanoilação, alanilação, pentilaminocarbonilação, (5-metil-2-oxo-l ,3-dioxolen-4il)metoxicarbonilação, tetraidrofuranilação, pirrolidilmetilação, pivaloiloximetilação e ter-butilação, etc.); um composto obtido submetendose um grupo hidróxi no Composto (A) a uma acilação, alquilação, fosforilação ou boração (p. ex., um composto obtido submetendo-se um hidróxi no Composto (A) a uma acetilação, palmitoilação, propanoilação, pivaloilação, succinilação, fumarilação, alanilação, dimetilaminometilcarbonilação, etc.); um composto obtido submetendo-se um grupo carbóxi no Composto (A) a uma esterificação ou amidação (p. ex., um composto obtido submetendo-se um grupo carboxila no composto (A) a uma etilesterificação, fenilesterificação, carboximetilesterifícação, i dimetilaminometilesterificação, pivaloiloximetilesterifícação, <15 etoxicarboniloxietilesterificação, ftalidilesterificação, (5-metil-2-oxo-l,3^J dioxolen-4-il)metilesterificação, ciclo-hexiloxicarboniletilesterificação e metilamidação, etc.) e análogos. Quaisquer destes compostos podem ser produzidos do composto da presente invenção por meio de um método conhecido per se.

Uma pró-droga do Composto (A) também pode ser uma que é convertida a Composto (A) em uma condição fisiológica, como aquelas descritas em “IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of

Pharmaceuticals)”> vol. 7, Design of Molecules, pp. 163-198, publicado por HIROKAWA SHOTEN (1990).

Composto (A) pode ser marcado com um isótopo (p. ex., ³H, ¹⁴C, ³⁵S) e análogos.

A presente invenção é descrita a seguir de maneira mais detalhada com, embora sem limitação, os seguintes Exemplos de referência, Exemplos, Exemplos de preparação e Exemplos experimentais.

Espectros de RMN são determinados com tetrametilsilano como o padrão interno, utilizando-se o espectrômetro Varian GEMINI 200 (200 MHz), o espectrômetro JEOL LAMBDA 300 (300 MHz) ou o espectrômetro Bruker AM500 (500 MHz); todos os valores δ são mostrados 5 em ppm. Exceto se indicado especificamente de outra forma, “ %” é em peso.

Rendimento indica % mol/mol. Os outros símbolos utilizados aqui têm as definições a seguir:

s	: singleto
d	: dubleto
t	: tripleto
dt	: tripleto duplo
m	: multipleto
br	: largo
AIBN	: 2,2-azobisisobutironitrilo
DMF	: N,N-dimetilformamida
NBS	: N-bromosuccinimida
TFA	: ácido trifluoroacético
THF	: tetraidrofurano
Me	: metila
Et	: etila
Ph	: fenila
TBS	: ter-butil dimetil silila
Ms	: metanossulfonila

O termo “temperatura ambiente” indica a faixa de cerca de 15 25 a 25°C, porém não deve ser interpretado como estritamente limitativo. Cada um de lactose, amido de milho, D-manitol, hidroxipropilcelulose substituída inferior, talco, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose 2910, óxido de titânio e anidrido de ácido silícico leve utilizado na preparação a seguir é vantajoso como padrão de farmacopéia, décima quarta edição.

Exemplos

Exemplo de referência 1

Produção de 2-[(2,6-difluorobenzil)(etoxicarbonil)amino]-5(4-{[(metoxiamino)carbonil]amino}fenil)-4-[(meíilamino)metil]tiofeno-3 carboxilato de etila

A uma solução de 4-(N-benzil-N-metilaminometil)-2-[N-(2,6difluorobenzil)-N“etoxicarbonilamino]-5-[4-(3 -metoxiureido)fenil]tiofeno-3 carboxilato de etila (3,64 g, 5,47 mmol) em etanol (100 ml) adicionou-se ácido clorídrico IN (8 ml) e 10 % de paládio-carbono (50 % de umidade, 1,82 g). A mistura foi agitada vigorosamente sob atmosfera de hidrogênio durante 6 horas. O catalisador foi removido, e o filtrado foi neutralizado com solução de hidróxido de sódio IN. O solvente foi removido por destilação, e o resíduo foi distribuído entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a uma cromatografia de NH-sílica-gel (Fuji Silysia Chemical) dando o composto título (2,43 g, 77 %) como pós amarelos.

RMN Ή (CDC1₃) δ: 1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,33 (3H, s), 3,65 (2H, s), 3,82 (5H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,96 (2H, s), 6,84 (2H, t, J - 7,8 Hz), 7,1-7,35 (3H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (1H, s).

Exemplo de referência 2

Produção de 2-[(2,6-difluorobenzil)(etoxicarbonil)amino]-556

(4- {[(metoxiamino)carbonil]amino} fenil)-4- {[metil (piridin-2-ilmetil)amino] metil }tiofeno-3-carboxilato de etila

O composto obtido no Exemplo de referência 1 (2,43 g, 4,21 mmol) foi dissolvido em DMF (20 ml), e adicionou-se a isto N,N5 diisopropiletilamina (2,93 ml, 16,84 mmol) e cloridreto de 2clorometilpiridina (1,04 g, 6,32 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, combinada com uma solução aquosa saturada de hidrogênio carbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio 10 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: acetato de etila) dando o composto título (2,34 g, 83 %) como pós amarelos.

Exemplo de referência 3

Produção de ácido 2-[(2,6-difluorobenzil)(etoxicarbonil) 15 amino]-5-(4- {[(metoxiamino)carbonil]amino}fenil)-4- {[metil(piridin-2ilmetil)amino]metil} tiofeno-3 -carboxílico

A uma solução do composto obtido no Exemplo de referência (2,34 g, 3,5 mmol) em etanol (40 ml) adicionou-se solução 2N de hidróxido de sódio (8,75 ml), e a mistura foi agitada a 50-60°C durante 14 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e neutralizada com ácido clorídrico IN. O solvente foi removido por destilação e o resíduo obtido foi distribuído entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e secada sobre magnésio sulfate. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida dando o composto título (2,06 g, 92 %) como pós amarelos claros.

RMN ^!H (CDCls) δ: 1,1-1,3 (3H, m), 2,28 (3H, s), 3,7-3,9 (2H, brm), 3,84 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,1-4,3 (2H, m), 5,07 (2H, s), 6,7-6,85 (2H, m), 7,15-7,8 (10H, m), 8,5-8,6 (1H, m).

Exemplo de referência 4

Produção de 6-(bromometil)nicotinato de metila

6-metilnicotinato de metila (1,05 g, 10 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (50 ml), e adicionou-se a isto NBS (3,56 g, 20 mmol) e AIBN (329 mg, 2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 3 horas, combinada com uma solução aquosa de hidrogênio carbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: acetato de etila/hexano = 1/4) dando o composto título (682 mg, 28 %) como um composto amorfo laranja.

RMN 'H (CDC1₃) 8: 3,96 (3H, s), 4,58 (2H, s), 7,53 (1H, d, J =

8,2 Hz), 8,30 (2H, dd, J = 1,8, 8,2 Hz), 9.17 (1H, d, J = 1,8 Hz).

Exemplo de referência 5

Produção de 2-[N-(2,6-difluorobenzil)-N-etoxicarbonilamino]58

4-[N-(2-metoxietil)-N-metilaminometil]-5-(4-aminofenil)tiofeno-3 carboxilato de etila

Adicionou-se uma solução de cloridreto 2N em éter de dietila (21 ml) e 10 % de paládio-carbono (50 % de umidade, 3,73 g) a uma solução de 2-[N-(2,6-difluorobenzil)-N-etoxicarbonilamino]-4-[N-(2-metoxietil)-Nmetilaminometil]-5-(4-nitrofenil)tiofeno-3-carboxilato de etila (12,43 g) (JPA-2001-278884, WO 00/56739) em etanol (315 ml). A mistura foi agitada vigorosamente sob atmosfera de hidrogênio durante 1 hora. O catalisador foi removido, e o filtrado foi neutralizado com solução de hidrogênio carbonato de sódio. O solvente foi removido por destilação, e o resíduo foi distribuído entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a uma cromatografia de NH-sílica-gel (Fuji Silysia Chemical) dando o composto título (11,44 g) como um óleo.

RMN ’H (CDCls) δ: 1,12-1,30 (3H, br), 2,05 (3H, s), 2,39 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,27 (3H, s), 3,32 (3H, t, J = 6,3 Hz), 3,59 (2H, s), 3,78 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,10-4,23 (2H, br), 5,00 (2H, s), 6,66 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,84 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,15-7,30 (1H, m).

IR(KBr): 1717, 1626, 1609, 1472, 1406, 1300, 1246 cm’¹.

Exemplo de referência 6

Produção de 2-[(2,6-difluorobenzil)(etoxicarbonil)amino]-5-

(4- {[(metoxiamino)carbonil]amino} fenil)-4- {[(2-metoxietil)(metil)amino] metil}-3-tiofenocarboxilato de etila

Adicionou-se N-etildiisopropilamina (3,06 ml) a uma solução do composto obtido no Exemplo de referência 5 (4,89 g) em diclorometano (113 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada. Adicionou-se Ν,Ν’-carbonildiimidazol (2,82 g) à mistura sob resfriamento com gelo. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 67 horas. A mistura de reação foi resfriada sob resfriamento com gelo, e adicionou-se a isto cloridreto de O-metilidroxiamina (7,26 g) e Netildiisopropilamina (15,6 ml). A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 19 horas. A mistura de reação foi distribuída entre clorofórmio e solução aquosa saturada de hidrogênio carbonato de sódio, e extraída com clorofórmio. O extrato combinado foi lavado com salmoura e secado sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica-gel dando o composto título (4,89 g) como um produto caramelizado amarelo claro.

RMN *H (CDC1₃) δ: 1,19 (3H, brs), 1,30 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,04 (3H, s), 2,40 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,27 (3H, s), 3,33 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,60 (2H, s), 3,81 (3H, s), 4,13-4,24 (4H, m), 5,00 (2H, s), 6,84 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,19-7,29 (2H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,7 Hz),

7,60 (1H, s).

IR(KBr): 1717, 1590,1528,1472,1408,1304 011¹.

Exemplo de referência 7

Produção de ácido

2-[(2,6-difluorobenzÍl)(etoxicarbonil) amino]-5-(4- {[(metoxiamino)carbonil]amino} fenil)-4- {[(2-metoxietil)(metil) amino]metil} -3 -tiofenocarboxílico

Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (18,9 ml) foi adicionada a uma solução do composto obtido no Exemplo de referência 6 (4,81 g) em etanol (114 ml), e a mistura foi agitada a 60°C durante 5 horas. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e combinada com ácido clorídrico IN (37,8 ml). O solvente foi removido por destilação. O resíduo foi dissolvido em etanol e tolueno, e o solvente foi removido por destilação. O resíduo foi combinado com etanol anidro (30 ml), e os produtos inorgânicos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado à secura. O resíduo obtido foi cominuído com éter anidro, coletado por meio de filtração e secado dando o composto título (4,43 g).

RMN *H (CDC1₃) Ô: 1,17 (3H, brs), 2,45 (3H, s), 2,81 (2H, brs), 3,28 (3H, s), 3,55 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,82 (3H, s), 3,92 (2H, s), 4,104,35 (2H, m), 5,06 (2H, s), 6,82 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22-7,35 (1H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,00-8,50 (2H, br).

IR(KBr): 1713, 1605, 1528, 1472, 1408 cm'¹.

Exemplo de referência 8

Produção de 4-(l-hidróxi-l-metiletil)anilina (1) e 4-(l-metoxil-metiletil)anilina (2) ^H2^N v /—x H₂N—Λ—\

O OH OMe (1) (2)

A uma solução de 2-metil-2-(4-nitrofenil)-2-propanol (2,0 g) • ·

em metanol (55 ml) adicionou-se 5 % de platina-carbono (0,3 g), e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 4 horas. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado à secura. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica-gel aminopropila (Fuji Silysia Chemical) (120 g; eluente hexano/acetato de etila 9/1 a 1/4) dando 4-(l-hidróxi-l-metiletil)anilina (1) (1,0 g) e 4-(l-metóxi-1 metiletil)anilina (2) (0,35 g).

4-( 1 -hidróxi-1 -metiletil)anilina (1)

RMN Ή (CDCls) δ: 1,45 (1H, s), 1,55 (6H, s), 3,64 (2H, brs),

6.66 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,8 Hz).

IR(KBr): 3335,2975, 1613,1516,1256 cm’¹.

4-(l -metóxi-1 -metiletil)anilina (2)

RMN ’H (CDCls) δ: 1,49 (6H, s), 3,03 (3H, s), 3,64 (2H, brs),

6.67 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz).

IR(KBr): 2978,1630, 1613,1518, 1358, 1264 cm'¹.

Exemplo de referência 9

Produção de 3-metóxi-6-metil-2-nitropiridina

MeO o₂n

Me

Adicionou-se carbonato de potássio (4,15 g) e iodeto de metila (2,80 ml) a uma solução de 6-metil-2-nitro-3-hidroxipiridina (4,63 g) em DMF (120 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reação foi distribuída entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado de acetato de etila/hexano dando o composto título (3,94 g) como cristais em forma de agulha.

RMN ‘H (CDCls) δ: 2,54 (3H, s), 3,95 (3H, s), 7,37 (1H, d, J =

8,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,8 Hz).

IR(KBr): 1541,1489,1381,1308, 1289 cm’¹.

Exemplo de referência 10

Produção de 2-amino-3-metóxi-6-metilpiridina

MeO h₂n

Me

A uma solução de 3-metóxi-6-metil-2-nitropiridina (3,85 g) em etanol (91,6 ml) adicionou-se 10 % de paládio-carbono (50 % de umidade, 0,96 g), e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 2 horas. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado à secura. O resíduo foi recristalizado de acetato de etila/hexano dando o composto

título (2,89 g).

RMN ^]H (CDC1₃) δ: 2,32 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,61 (2H, s), 6,44 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,4 Hz).

IR(KBr): 1624, 1576, 1480,1439, 1258 cm'¹.

Exemplo de referência 11

Produção de 2-amino-3-hidróxi-6-metilpiridina

HO h₂n

Me

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 10 com o uso de 6-metil-2-nitro-3-hidroxipiridina (4,63 g) deu o composto título (2,81 g) como pós cristalinos.

RMN ‘H (DMSO-d₆) δ: 2,14 (3H, s), 5,29 (2H, s), 6,20 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9.09 (1H, s).

Exemplo de referência 12

Produção de 3-metóxi-2-nitropiridina

MeO o₂n

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 9

com o uso de 2-nitro-3-hidroxipiridina (7,0 g), carbonato de potássio (6,91 g) e iodeto de metila (4,67 ml) deu o composto título (7,5 g) como pós cristalinos.

RMN (CDCls) Ô: 3,99 (3H, s), 7,54-7,56 (2H, m), 8,09-8,12 - 5 (1H, m).

IR (KBr): 1601,1537, 1530,1422,1364, 1275 cm’¹.

Exemplo de referência 13

Produção de 2-amino-3-metoxipiridina

MeO

H₂N

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 10

com o uso de 3-metóxi-2-nitropiridina (7,5 g) deu o composto título (5,42 g) como pós cristalinos.

RMN Ή (CDC1₃) δ: 3,84 (3H, s), 4,65 (2H, brs), 6,62 (1H, d, J = 5,0 Hz, 7,6 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 1,4 Hz, 7,6 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 1,4 Hz,

5,0 Hz).

IR (KBr): 3443, 3142, 1634, 1601, 1570, 1483, 1460, 1441 cm'¹.

Exemplo 1

Produção de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-1-(2,6difluorobenzil)-2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d] pirimidin-6-il)fenil)-N⁵ -metoxiuréia

Etildiisopropilamina (1,05 ml, 6,02 mmol) e cianofosfato de dietila (0,86 ml, 5,64 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 4-(Nbenzil-N-metilaminometil)-2-[N-(2,6-difluorobenzil)-N-etoxicarbonilamino]5-[4-(3-metoxiureido)fenil]tiofeno-3-carboxílico (2,40 g, 3,76 mmol) e 2aminopiridina (1,06 g, 11,28 mmol) em DMF (20 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi combinada com hidrogênio carbonato de sódio solução e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: acetato de etila) dando um composto amida. O composto amida obtido foi dissolvido em metanol (40 ml), e adicionou-se a isto metóxido de sódio (2,03 mg, 37,6 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas, concentrada, neutralizada com ácido clorídrico IN e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica-gel - NH (Fuji Silysia Chemical) (eluente: acetato de etila) dando o composto título (1,59 g, 63 %) como um composto amorfo amarelo claro.

RMN ’H (CDCls) δ: 2,05 (3H, s), 3,56 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,89 (2H, s), 5,34 (2H, brs), 6,91 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,1-7,45 (9H, m), 7,56

(2Η, d, J - 8,8 Hz), 7,65 (1H, s), 7,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (1H, dt, J 2,0, 7,7 Hz), 8,7-8,75 (1H, m).

Análise elementar para C3₅H3oF₂N₆04S₂

Calcd.: C, 62,86; H, 4,52; N, 12,57.

Encontrado : C, 62,72; H, 4,31; N, 12,40. ponto de fusão 179-182°C

Exemplo de referência 14

Produção de N-(4-(l-(2,6-difhiorobenzil)-5((metilamino)metil)-2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A uma solução do composto obtido no Exemplo 1 (1,59 g,

2.38 mmol) em etanol (40 ml) adicionou-se ácido clorídrico IN (7 ml) e 10 % de paládio-carbono (50 % de umidade, 0,63 g), e a mistura foi agitada vigorosamente sob atmosfera de hidrogênio durante 20 horas. O catalisador foi removido, e o filtrado foi neutralizado com solução de hidróxido de sódio IN. O solvente foi removido por destilação. O resíduo foi distribuído entre acetato de etila e água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por destilação, e os pós obtidos foram lavados com éter de dietila dando o composto título (980 mg, 71 %) como pós amarelos claros.

RMN ’H (CDC1₃) δ: 2,34 (3H, s), 3,78 (2H, s), 3,82 (2H, s),

5.38 (2H, brs), 6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,2-7,8 (9H, m), 7,92 (1H, dt, J = 1,8 Hz, 7,6 Hz), 8,72 (1H, d, J = 4,8 Hz).

Exemplo 2

Produção de

N-{2-[{[l-(2,6-diflorobenzil)-6-(4{[(metoxiamino)carbonil]amino} fenil)-2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-1,2,3,4tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}(metil)amino]etil}-N5 metilsulfonamida

2-(Metilamino)etanol (0,14 g, 1,903 mmol) foi dissolvido em THF (10 ml), e adicionou-se a isto trietilamina (0,58 ml, 4,15 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,27 ml, 3,46 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi combinada com 10 uma solução aquosa de hidrogênio carbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada de água foi dessalinizada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida dando um mesilato. Uma solução do mesilato obtido, do composto obtido no Exemplo de referência 14 (200 mg, 15 0,346 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,692 mmol) e iodeto de potássio (230 mg, 1,38 mmol) em DMF (8 ml) foi agitada a 50-60°C durante 16 horas. A mistura de reação foi combinada com uma solução aquosa de hidrogênio carbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e 20 concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: acetato de etila/metanol = 80/1) e recristalizada de diclorometano/metanol/éter de dietila dando o composto título (115 mg, 47 %) como cristais amarelos claros.

RMN 'H (CDCIj) δ: 2,11 (3H, s), 2,45-2,6 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,75 (3H, s), 3,1-3,25 (2H, m), 3,80 (2H, s), 3,83 (3H, s), 5,36 (2H, brs), 6,93 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,14 (1H, s), 7,2-7,6 (7H, m), 7,65 (1H, s), 7,85-7,95 (1H, m), 8,65-8,75 (1H, m).

IR(KBr): 1715,1669,1530,1462,1333,1146,1032,781 cm¹.

Análise elementar para C32H33F2N7O6S2O3H2O

Cale.: C, 53,44; H, 4,71; N, 13,63.

Encontrado : C, 53,76; H, 4,75; N, 13,21.

ponto de fusão 185-187°C

Exemplo 3

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(2-(2-oxo1 -pirrolidinil)etil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-1,2,3,4tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

O-o

A reação similar àquela descrita no Exemplo 2 com 0 uso do composto obtido no Exemplo de referência 14 (200 mg, 0,346 mmol) e l-(2hidroxietil)-2-pirrolidona (0,25 g, 1,903 mmol) deu 0 composto título (97 mg, 41 %) como cristais incolores.

RMN ^!H (CDCI3) δ: 1,7-1,85 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,15-2,3 (2H, m), 2,5-2,6 (2H, m), 3,15 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,2-3,4 (2H, m), 3,76 (2H, s), 3,83 (3H, s), 5,36 (2H, brs), 6,93 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,16 (1H, s), 7,2-7,7 (8H, m), 7,85-7,95 (1H, m), 8,65-8,75 (1H, m).

; . · · ♦ ·

IR(KBr): 1715,1672, 1526, 1464,1329, 1032, 783 cm’¹.

Análise elementar para C₃4H₃₃F₂N7O5SO,5H₂O

Calcd.: C, 58,44; H, 4,90; N, 14,03.

Encontrado : C, 58,75; H, 4,98; N, 13,71.

ponto de fusão 199-201°C.

Exemplo 4 • Produção de N-(4-(l -(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(2piridinilmetil)amino)metil)-2,4-dioxo-3 -(2-piridinil)-1,2,3,4-tetraidrotieno [2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

O composto obtido no Exemplo de referência 14 (150 mg,

0,259 mmol) foi dissolvido em DMF (4 ml), e adicionou-se a isto N,Ndiisopropiletilamina (0,20 ml, 1,14 mmol) e cloridreto de 2-clorometilpiridina (85 mg, 0,518 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, combinada com uma solução aquosa de hidrogênio carbonato 15 de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografía de coluna de sílica-gel (eluente: acetato de etila/metanol = 40/1), e recristalizada de diclorometano/metanol/éter de dietila dando o composto título (70 mg, 40 %) 20 como cristais amarelos claros.

RMN Ή (CDC1₃) δ: 2,10 (3H, s), 3,70 (2H, s), 3,82 (3H, s),

• * _ · ·

3,96 (3Η, s), 5,34 (2H, brs), 6,85-7,7 (14H, m),’ 7,85-7,95 (1H, m), 8,4-8,5 (1H, m), 8,65-8,75 (1H, m).

IR(KBr): 1717, 1672,1526,1464, 1331, 1236, 1036, 772 cm’¹.

Análise elementar para

Calcd.: C, 62,36; H, 4,58; N, 12,47.

Encontrado : C; 62,22; H, 4,32; N, 12,57, ponto de fusão 165-167°C.

Exemplo 5

Produção de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-1-(2,610 difluorobenzil)-3-(2-hidroxietil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d] pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

MeO O

Etildiisopropilamina (0,56 ml, 3,2 mmol) e dietilcianofosfato (0,46 ml, 3 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 4-(N-benzil-Nmetilaminometil)-2-[N-(2,6-difluorobenzil)-N-etoxicarbonilamino]-5-[4-(315 metoxiureido)fenil]tiofeno-3-carboxílico (1,28 g, 2 mmol) e 2-aminoetanol (183 mg, 3 mmol) em DMF (12 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi combinada com uma solução aquosa de hidrogênio carbonato de sódio, extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica-gel - NH (Fuji Silysia Chemical) (eluente: acetato de etila/metanol = 80/1) dando uma

• « amida. A amida obtida foi dissolvida em metanol (20 ml), e adicionou-se a isto metóxido de sódio (589 mg, 10,9 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50-60° C durante 3 horas, concentrada sob pressão reduzida, neutralizada com ácido clorídrico IN e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: acetato de etila) e recristalizado de diclorometano/metanol/éter de dietila dando o composto título (511 mg, 74 %) como cristais incolores.

RMN ’H (CDClj) δ: 2,04 (3H, s), 2,5-2,65 (1H, m), 3,58 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,91 (2H, s), 3,9-4,0 (2H, m), 4,37 (2H, t, J = 5,0 Hz), 5,34 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,1-7,4 (7H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,6-7,7(lH, m).

IR (KBr): 1711, 1649, 1535, 1470, 1323, 1236, 1028, 785 cm'¹.

Análise elementar para C32H₃iF2N5O5SO,5H₂O

Cale.: C, 59.62; H, 5,00; N, 10,86.

Encontrado : C, 59.75; H, 4,81; N, 10,93.

Exemplo 6

Produção de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-1 -(2,6difluorobenzil)-2,4-dioxo-3-(2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)etil)-l, 2,3,4tetraidrotieno [2,3 -d]pirimidin-6-il)fenil)-N’ -metoxiuréia (1)

Produção de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-1 -(2,6difluorobenzil)-2,4-dioxo--3-(2-(lH-1,2,3-triazol-l-il)etil)-l,2,3,4tetraidrotieno[2,3-d]pirimdin-6il)fenil)-N’-metoxiuréia (2)

A reação similar àquela descrita no Exemplo 2 com o uso do 5 composto obtido no Exemplo 5 (450 mg, 0,708 mmol) deu um mesilato. Uma solução do mesilato obtido, 1,2,3-triazol (148 mg, 2,12 mmol e carbonato de potássio (294 mg, 2,12 mmol) em DMF (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, e a 50-60 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi combinada com uma solução aquosa de hidrogênio carbonato de sódio e 10 extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: acetato de etila) dando o composto título forma 2-ila (243 mg, 50 %) como um composto amorfo branco. Por outro lado, o resíduo foi

• · recristalizado de diclorometano/metanol/éter de dietila dando o composto título forma 1-ila (177 mg, 36 %) como cristais incolores.

forma 2-ila (1)

RMN Ή (CDC1₃) δ: 2,04 (3H, s), 3,51 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,86 (2H, s), 4,57 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,81 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,28 (2H, s),

6.91 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,15-7,35 (6H, m), 7,46 (2H, s), 7,53 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,62 (1H, s), 7,70 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,75 (1H, s).

IR(KBr): 1705, 1663, 1530,1472, 1323, 1034, 786 cm¹.

forma 1-ila (2)

RMN ’H (CDClj) δ: 2,02 (3H, s), 3,52 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,58 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,78 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,30 (2H, s),

6.92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 7,15-7,4(7H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,55-7,65 (2H, m), 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz).

IR(KBr): 1709, 1659, 1526, 1472, 1319, 1028, 799 cm’¹.

Análise elementar para C3₄H32F₂N₈O₄SO,8H2O

Calcd.: C, 58,24; H, 4,83; N, 15,98.

Encontrado : C, 58,48; H, 4,89; N, 15,65.

Exemplo 7

Produção de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-1 -(2,6difluorobenzil)-2,4-dioxo-3-(2-(2H-tetrazol-2-il)etil)-l,2,3,4-tetrazolotieno [2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia (1)

Produção de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-1-(2,673 difluorobenzil)-2,4-dioxo-3 -(2-(1 H-tetrazol-1 -il)etil)-1,2,3,4-tetraidrotieno [2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia(2)

A reação similar àquela descrita no Exemplo 6 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 5 (636 mg, 1 mmol) e tetrazol (210 mg, 3 mmol) deu o composto título forma 2-ila (234 mg, 34 %) como um composto amorfo branco. Por outro lado, o resíduo foi pulverizado por meio de éter de dietila dando o composto título forma 1-ila (34 mg, 5 %) como cristais amarelos claros.

forma 2-ila (1)

RMN *H (CDClj) δ: 2,02 (3H, s), 3,51 (2H, s), 3,83 (5H, s), 4,6-4,7 (2H, m), 5,0-5,1 (2H, m), 5,28 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 7,2-7,75 (11H, m), 8,38 (1H, s).

IR(KBr): 1705, 1663, 1530,1472, 1323, 1236,1032, 777 cm¹.

forma 1-ila (2)

RMN (CDC1₃) δ: 2,01 (3H, s), 3,51 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,8-4,0 (2H, m), 4,6-4,7 (2H, m), 4,8-4,9 (2H, m), 5,30 (2H, s), 6,65-6,75 (1H, m), 6,85-7,0 (2H, m), 7,1-7,7 (11H, m), 8,68 (1H, s).

Exemplo 8

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-3-(2-hidroxietil)-5(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3d]pirimidm-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 5 com o uso de ácido 4-(N-benzil-N-metilaminometil)-2-[N-(2,6-difluorobenzil)-Netoxicarbonilamino]-5-[4-(3-metoxiureido)fenil]tiofen-3-carboxílico (1,21 g, 2 mmol) e 2-aminoetanol (0,18 ml, 3 mmol) dando o composto título (302 5 mg, 25 %) como um composto amorfo amarelo claro.

RMN Ή (CDC1₃) δ: 2,11 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,30 (3H, s), 3,46 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,82 (5H, s), 3,9-4,0 (2H, m), 4,35 (2H, t, J 5,2 Hz), 5,34 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,14 (1H, s), 7,2-7,35 (1H, m), 7,5-7,65 (5H, m).

Exemplo 9

Produção de N-(4-( 1 -(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil) (metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2-(2H-tetrazol-2-il)etil)-l, 2,3,4tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-iÍ)fenil)-N’-metoxiuréia (1)

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2 metoxietil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2-(lH-tetrazol-l-il)etil)-l,2,3,4tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia (2)

A reação similar àquela descrita no Exemplo 6 com o uso do composto obtido no Exemplo 8 (250 mg, 0,414 mmol) e tetrazol (145 mg, 2,07 mmol) deu o composto título forma 2-ila (66 mg, 24 %) e forma 1 -ila (27 mg, 10 %) como um composto amorfo branco.

forma 2-ila (1)

RMN ^]H (CDC1₃) δ: 2,10 (3H, brs), 2,55-2,65 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,4-3,5 (2H, m), 3,76 (2H, s), 3,82 (3H, s), 4,62 (2H, t, J - 5,8 Hz), 5,02 (2H, t, J = 5,8 Hz), 5,27 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,13 (1H, s), 7,25-7,4 (1H, m), 7,5-7,65 (5H, m), 8,43 (1H, s).

forma 1-ila (2)

RMN ^!H (CDCls) δ: 2,07 (3H, s), 2,55-2,65 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,4-3,5 (2H, m), 3,74 (2H, s), 3,82 (3H, s), 4,55-4,65 (2H, m), 4,8-4,9 (2H, m), 5,30 (2H, s), 6,93 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,2-7,4 (1H, m), 7,57,65 (5H,m), 8,69 (1H, s).

Exemplo 10

Produção de N-(4-(l -(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil) (metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3 -(2-(2H-1,2,3 -triazol-2-il)etil)-1,2,3,4tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 14 com o uso do composto obtido no Exemplo 6 (forma 1-ila) (200 mg, 0,291 mmol) deu forma de-benzila (0,11 g, 63 %) como pós incolores. A reação similar àquela descrita no Exemplo 4 com o uso de da forma de-benzila (0,11 5 g, 0,184 mmol) e 2-(clorometil)metiléter (0,10 ml, 1,104 mmol) deu o composto título (35 mg, 29 %) como cristais incolores.

RMN Ή (CDC1₃) δ: 2,11 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,31 (3H, s), 3,44 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,78 (2H, s), 3,82 (3H, s), 4,55 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,79 (2H, t, J = 5,6 Hz), 5,27 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,10 (1H, 10 s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,51 (2H, s), 7,45-7,65 (4H, m).

Análise elementar para C₃oH₃2F₂N80₅S

Calcd.: C, 55,04; H, 4,93; N, 17,12.

Encontrado : C, 55,02; H, 4,85; N, 16,83.

Exemplo de referência 15

Produção de N-(4-( 1 -(2,6-difluorobenzil)-5 -((metilamino) metil)-2,4-dioxo-3-fenil-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’metoxiuréia

F

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 14 com o uso de 5-(N-benzil-N-metilaminometil)-l-(2,6“difluorobenzil)-6-[4-(3metoxiureido)fenil]-3-feniltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(lH,3H)-diona (6,68 g, 10 mmol) deu o composto título (5,52 g, 96 %) como pós brancos.

RMN Ή (CDC1₃) δ: 2,35 (3H, s), 3,76 (2H, s), 3,82 (3H, s),

5,37 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,25-7,7 (12H, m).

Exemplo 11

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(2-(2H1,2,3 -triazol-2-il)etil)amino)metil)-2,4-dioxo-3 -fenil-1,2,3,410 tetraidrotieno [2,3 -d]pirimidin-6-il)fenil)-N’ -metoxiuréia (1)

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(2-(lH1,2,3-triazol-1 -il)etil)amino)metil)-2,4-dioxo-3 -fenil-1,2,3,4tetraidrotieno[2,3-d]pirimidm-6-il)fenil)-N’“metoxiuréia (2)

Adicionou-se carbonato de potássio (1,33 g, 10 mmol) a uma

solução de 1,2,3-triazol (0,46 g, 6,67 mmol) e l-bromo-2-cloroetano (0,83 ml, 10 mmol) em DMF (5 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e 50-60°C durante 3 horas. A mistura de reação foi combinada com solução salina saturada e extraída duas vezes com acetato de 5 etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada dando um halogeneto.

r O composto obtido no Exemplo de referência 15 (700 mg,

1,21 mmol) foi dissolvido em DMF (12 ml), e adicionou-se a isto N,Ndiisopropiletilamina (1,16 ml, 6,67 mmol) e o halogeneto obtido acima. A 10 mistura foi agitada a 50-60 °C durante 16 horas, combinada com uma solução aquosa de hidrogênio carbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica-gel - NH (eluente: acetato de etila) e 15 recristalizada de diclorometano/metanol/éter de dietila dando o composto título forma 2-ila (140 mg, 17 %) e forma 1-ila (332 mg, 41 %) como cristais incolores.

forma 2-ila (1)

RMN 'H (CDCla) δ: 2,23 (3H, s), 3,00 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,78 (2H, s), 3,82 (3H, s), 4,45 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,37 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,2

Hz), 6,85-6,95 (1H, m), 7,11 (1H, s), 7,2-7,6 (12H, m).

IR (KBr): 1715, 1671, 1530,1470,1331, 1236,1032, 822, 735 cm’¹.

Análise elementar para C33H30F2N8O4SO3H2O

Calcd.: C, 58,45; H, 4,55; N, 16,52.

Encontrado ; C, 58,75; H, 4,27; N, 16,20.

ponto de fusão 166-168°C.

forma 1 -ila (2)

RMN ‘H (CDC1₃) δ: 2,14 (3H, s), 2,82 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,80 (2H, s), 3,82 (3H, s), 4,39 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,37 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,2

Hz), 6,85-6,95 (1H, m), 7,14 (1H, s), 7,2-7,55 (11H, m), 7,63 (1H, s).

IR(KBr): 1719, 1672, 1526, 1470, 1236, 1231, 1028, 824, 733 cm’¹.

Análise elementar para C33H3oF₂N_s0₄S-0,4H₂0

Calcd.: C, 58,30; H, 4,57; N, 16,48.

Encontrado : C, 58,53; H, 4,50; N, 16,29. ponto de fusão 194-196°C.

Exemplo 12

Produção de N-(4-( 1 - (2,6-difluorobenzil)-5 -((metil(2-(2piridinil)etil)amino)metil)-2,4-dioxo-3 -fenil-1,2,3,4-tetraidrotieno[2,3 d]pirimidin-6-il)fenil)-N ’ -metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 2 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 15 (350 mg, 0,606 mmol) e 2-(2hidroxietil)piridina (0,45 g, 3,64 mmol) deu o composto título (233 mg, 56 %) como cristais incolores.

RMN *H (CDC1₃) δ: 2,20 (3H, s), 2,85 (4H, s), 3,82 (5H, s), 5,37 (2H, s), 6,93 (2H, t, J = 8,2 Hz), 6,95-7,1 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,2-7,55 (11H, m), 7,60 (1H, s), 8,43 (1H, d, J = 4,0 Hz).

IR(KBr): 1717, 1667, 1530,1470, 1331, 1236, 1030, 735 cm¹.

Análise elementar para C3₆H₃₂F₂N6O4S

Calcd.: C, 63,33; H, 4,72; N, 12,31.

Encontrado : C, 63,17; H, 4,56; N, 12,31.

ponto de fusão 159-160°C.

Exemplo 13

Produção de N-(4-(l -(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(2-(4piridinil)etil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetraidrotieno [2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 2 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 15 (350 mg, 0,606 mmol) e cloridreto de 4-(2-hidroxietil)piridina (0,58 g, 3,64 mmol) deu o composto título (166 mg, 40 %) como cristais incolores.

RMN (CDC1₃) δ: 2,18 (3H, s), 2,68 (4H, s), 3,83 (5H, s), 10 5,37 (2H, s), 6,85-7,0 (5H, m), 7,16 (1H, s), 7,2-7,65 (10H, m), 8,35-8,4 (2H,

m).

IR(KBr): 1715, 1667, 1532,1470, 735 cm'¹.

Análise elementar para CsôH^FsNóC^SOjIHsO Calcd.: C, 63,16; H, 4,74; N, 12,28.

Encontrado : C, 62,91; H, 4,68; N, 12,26.

ponto de fusão 194-196° C.

Exemplo 14

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(2piridinilmetil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetraidrotieno [2,320 d]pirimidin-6-il)fenil)-N’ -metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 4 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 15 (350 mg, 0,606 mmol) e cloridreto de 2-clorometilpiridina (149 mg, 0,908 mmol) deu o composto título (297 mg, 73 %) como cristais incolores.

RMN Ή (CDC1₃) δ: 2,10 (3H, s), 3,71 (2H, s), 3,83 (3H, s),

3,99 (2H, s), 5,36 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,0-7,1 (1H, m), 7,15 (1H, s), 7,2-7,35 (4H, m), 7,4-7,65 (9H, m), 8,4-8,5 (1H, m).

IR(KBr): 1715, 1667, 1532, 1472, 735 cm'¹.

Análise elementar para C3₅H3oF2N₆04SO,5H20

Calcd.: C, 62,03; H, 4,61; N, 12,40.

Encontrado : C, 62,13; H, 4,59; N, 12,47. ponto de fusão 181-182° C.

Exemplo de referência 16

Produção de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-1 -(2,615 difluorobenzil)-2,4-dioxo-3-(4-fluorofenil)-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

F

A reação similar àquela descrita no Exemplo 5 com o uso de ácido 4-(N-benzil-N-metilaminometil)-2-[N-(2,6-difluorobenzil)-Netoxicarbonilamino]-5-[4-(3-metoxiureido)fenil]tiofeno-3-carboxílico (2,87 g, 4,49 mmol) e 4-fluoroanilina (0,64 ml, 6,735 mmol) deu o composto título (2,71 g, 88 %) como pós amarelos claros.

RMN *H (CDCI3) δ: 2,05 (3H, s), 3,56 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,89 (2H, s), 5,36 (2H, s), 6,93 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,1-7,35 (UH, m), 7,56 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 (1H, s), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz).

Análise elementar para C₃6H3oF₃N₅04SO,5H20

Calcd.: C, 62,24; H, 4,50; N, 10,08.

Encontrado : C, 62,43; H, 4,21; N, 9.84.

Exemplo de referência 17

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-3-(4-fluorofenil)-5((metilamino)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6 il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 14 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 16 (2,50 g, 3,65 mmol) deu o composto título (1,85 g, 85 %) como pó branco.

RMN 'H (CDC1₃) δ: 2,37 (3H, s), 3,76 (2H, s), 3,82 (3H, s), 20 5,37 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 6,85-7,0 (1H, brs), 7,15-7,35 (6H, m),

7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 (1H, s).

Exemplo 15

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-3-(4-fluorofenil)-5-

• ·· ((metil(2-piridinilmetil)amino)metil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidrotieno[2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 4 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 17 (150 mg, 0,25 mmol) e 5 cloridreto de 2-clorometilpiridina (85 mg, 0,52 mmol) deu o composto título a (105 mg, 61 %) como cristais incolores.

RMN ’H (CDC1₃) δ: 2,10 (3H, s), 3,71 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,97 (2H, s), 5,35 (2H, s), 6,93 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,0-7,7 (14H, m), 8,4-8,5 (1H, m).

IR (KBr): 1723, 1665, 1532, 1510, 1474,1236,1032, 761 cm’¹.

Análise elementar para C₃5H29F3N₆O4SO,7H₂O

Calcd.: C, 60,11; H, 4,38; N, 12,02.

Encontrado : C, 59.76; H, 4,03; N, 11,71.

ponto de fusão 183-185°C.

Exemplo 16

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-3-(4-fluorofenil)-5((metil(2-(2-piridinil)etil)amino)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

• · ·

A reação similar àquela descrita no Exemplo 2 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 17 (150 mg, 0,25 mmol) e 2-(2hidroxietil)piridina (0,19 g, 1,512 mmol) deu o composto título (100 mg, 57 %) como cristais incolores.

RMN ‘H (CDCIj) δ: 2,19 (3H, s), 2,85 (4H, s), 3,82 (5H, s),

5,36 (2H, s), 6,9-7,55 (13H, m), 7,60 (1H, s), 8,4-8,45 (1H, m).

IR (KBr): 1723, 1665, 1534, 1510, 1474, 1464, 1238, 1034, 762 cm·¹.

Análise elementar para CsôHsiFsNgCUSO^EyD

Calcd.: C, 60,92; H, 4,54; N, 11,84.

Encontrado : C, 61,12; H, 4,63; N, 11,78.

ponto de fusão 185-187° C.

Exemplo 17

Produção de N-(4-(l -(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(2-(215 piridinil)etil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 2 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 14 (150 mg, 0,259 mmol) e 2-(2hidroxietil)piridina (0,18 g, 1,425 mmol) deu o composto título (83 mg, 47 %) como cristais amarelos claros.

RMN *H (CDCls) δ: 2,21 (3H, s), 2,8-2,9 (4H, m), 3,82 (5H, s), 5,34 (2H, brs), 6,85-7,75 (13H, m), 7,60 (1H, s), 7,85-7,95 (1H, m), 8,48,5 (1H, m), 8,65-8,75 (1H, m).

IR(KBr): 1715, 1671, 1530, 1458, 1329, 1032, 781 cm’¹, ponto de fusão 194-196°C.

Exemplo 18

Produção de N-(4-(l -(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(3piridinilmetil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetraidrotieno[2,3 d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 4 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 15 (150 mg, 0,26 mmol) e cloridreto de 3-clorometilpiridina (85 mg, 0,52 mmol) deu o composto título (117 mg, 67 %) como cristais incolores.

RMN *H (CDClj) δ: 2,04 (3H, s), 3,58 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,92 (2H, s), 5,37 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,05-7,7 (14H, m), 8,358,45 (2H, m).

IR (KBr): 1713, 1669, 1532, 1464, 1329, 1238, 1032, 787 cm’¹.

Análise elementar para CssUt^NôCUS-O^EbO

Cale.: C, 62,36; H, 4,58; N, 12,47.

Encontrado ; C, 62,22; H, 4,32; N, 12,57. ponto de fusão 184-185°C.

Exemplo 19

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-((((6(hidroximetil)-2-piridinil)metil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3 -fenil-1,2,3,4* tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 4 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 15 (150 mg, 0,26 mmol) e 610 bromometil-2-piridinametanol (105 mg, 0,52 mmol) deu o composto título (115 mg, 63 %) como cristais incolores.

RMN *H (CDCls) δ: 2,13 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,97 (2H, s), 4,05-4,1 (1H, m), 4,65-4,75 (2H, m), 5,37 (2H, s), 6,93 (2H, t, J = 8,2 Hz), 6,9-7,05 (1H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 7,2-7,7 (12H, m).

IR (KBr): 1713, 1669, 1534,1472, 1032, 789, 735 cm'¹.

Análise elementar para C₃6H₃₂F₂N₆O₅S-1,1H₂O

Calcd.: C, 60,17; H, 4,80; N, 11,70.

Encontrado : C, 60,02; H, 4,70; N, 11,53.

Exemplo 20

Produção de 6-((((1 -(2.6-difluorobenzil)-6-(4-(((metoxiamino) carbonil)amino)fenil)-2,4-dioxo-3-fenil-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d] pirimidin-5-il)metil)(metil)amino)metil)nicotinato de metila

A reação similar àquela descrita no Exemplo 4 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 15 (280 mg, 0,485 mmol) e 6(bromometil)nicotinato de metila (0,19 g, 0,825 mmol) deu o composto título (267 mg, 76 %) como cristais incolores.

RMN Ή (CDCb) δ: 2,09 (3H, s), 3,76 (2H, s), 3,83 (3H, s),

3,93 (3H, s), 3,99 (2H, s), 5,35 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,26 (1H, s), 7,2-7,6 (11H, m), 7,64 (1H, s), 8,05-8,15 (1H, m), 9.0-9.05 (1H, s). IR(KBr): 1732,1715, 1669, 1526, 1470, 1296, 1032, 789, 735 cm¹.

Análise elementar para C37H32F2N6O6S

Calcd.: C, 61,15; H, 4,44; N, 11,56.

Encontrado : C, 60,96; H, 4,47; N, 11,52.

Exemplo 21

Produção de 6-((((1-(2,6-difluorobenzil)-6-(4-(((metoxiamino) carbonil)amino)fenil)-2,4-dioxo-3-fenil-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d] pirimidin-5 -il)metil)(metil)amino)metil)-N-metilnicotinamida

Etildiisopropilamina (0,48 ml, 2,76 mmol) e uma solução de

cloreto de dimetilalumínio em hexano (0,98 M, 1,69 ml, 1,656 mmol) foram adicionados por gotejamento a uma solução de metilamina (2M em THF) ► (1,38 ml, 2,76 mmol) em diclorometano (4 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução 5 do composto obtido no Exemplo 20 (200 mg, 0,275 mmol) em diclorometano (14 ml) foi adicionada à mistura, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação foi combinada com uma solução aquosa de hidrogênio carbonato de sódio e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e 10 concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica-gel - NH (Fuji Silysia Chemical) (eluente: acetato de etila/metanol = 40/1) e recristalizado de diclorometano/metanol/éter de dietila dando o composto título (68 mg, 34 %) como cristais incolores.

RMN Ή (CDC1₃) Ô: 2,21(3H, s), 3,00 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,74 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,92 (2H, s), 5,36 (2H, s), 6,5-6,65 (1H, m), 6,92 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,15-7,6 (12H, m), 7,71 (1H, s), 7,9-8,0 (1H, m), 8,80-8,85 (1H,

m).

IR (KBr): 1713, 1665, 1534, 1470, 1327, 1032, 735 cm*

Análise elementar para C37H33F2N7O5S· 1,6H₂O

Calcd.: C, 58,89; H, 4,84; N, 12,99.

Encontrado : C, 59.12; H, 5,06; N, 12,66.

Exemplo 22

Produção de 6-((((1-(2,6-difluorobenzil)-6-(4-(((metoxiamino) carbonil)amino)fenil)-2,4-dioxo-3-fenil-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d] pirimidin-5-il)metil)(metil)amino)metil)-2-piridinacarboxilato de etila

···

A reação similar àquela descrita no Exemplo 2 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 15 (578 mg, 1 mmol) e 6hidroximetil-2-piridinacarboxilato de etila (797 mg, 4,4 mmol) deu o composto título (590 mg, 80 %) como cristais incolores.

RMN *H (CDCls) δ: 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,10 (3H, s), 3,79 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,01(2H, s), 4,43 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,35 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,15 (1H, s), 7,2-7,7 (13H, m), 7,88 (1H, d, J = 7,4 Hz). IR(KBr): 1717, 1667, 1530, 1464, 1310, 1236, 1032, 747 cm'¹.

Análise elementar para C38H34F2N6O6S

Calcd.: C, 61,61; H, 4,63; N, 11,34.

Encontrado : C, 61,39; H, 4,65; N, 11,17.

Exemplo 23

Produção de 6-((((1-(2,6-difluorobenzil)-6-(4-(((metoxiamino) carbonil)amino)fenil)-2,4-dioxo-3-fenil-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d] pirimidin-5-il)metil)(metil)amino)metil)-N-metil-2-piridinacarboxamida

A reação similar àquela descrita no Exemplo 21 com o uso do

composto obtido no Exemplo 22 (300 mg, 0,413 mmol) e uma solução de metilamina em THF (2 M, 2,07 ml, 4,13 mmol) deu o composto título (158 mg, 53 %) como cristais incolores.

RMN *H (CDC1₃) δ: 2,13 (3H, s), 2,95 (3H, d, J = 5,2 Hz), 5 3,74 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,99 (2H, s), 5,36 (2H, s), 6,93 (2H, t, J = 8,2 Hz),

7,15-7,7 (13H, m), 7,9-8,1 (3H, m).

IR(KBr): 1719,1663, 1534, 1472, 1331, 1032, 737 cm'¹.

Análise elementar para C3₇H₃3F2N7O₅S-l_s0H2O

Calcd.: C, 59.75; H, 4,74; N, 13,18.

Encontrado : C, 59.60; H, 4,77; N, 13,12.

Exemplo 24

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-(lH-imidazoll-il)etil)(metíl)amino)metil)-2,4-dioxo-3-fenil-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’~metoxiuréia

O composto obtido no Exemplo de referência 15 (289 mg, 0,5 mmol) foi dissolvido em DMF (30 ml), e adicionou-se a isto etildiisopropilamina (0,44 ml, 2,5 mmol) e l-bromo-2-cloroetano (0,17 ml, 2,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50-60°C durante 1 hora, combinada com uma solução aquosa de hidrogênio carbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida dando um halogeneto. Uma solução do halogeneto obtido, imidazol (177 mg, 2,6 mmol) • ··

temperatura ambiente durante 18 horas e a 50-60°C durante 1 hora, combinada com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica-gel - NH (Fuji Silysia Chemical) (eluente: acetato de etila/metanol = 80/1 a 20/1) e recristalizado de diclorometano/metanol/ éter de dietila dando o composto título (40 mg, 23 %) como cristais incolores.

RMN (CDC1₃) δ: 2,17 (3H, s), 2,6-2,8 (2H, m), 3,80 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,9-4,0 (2H, m), 5,38 (2H, s), 6,78 (1H, s), 6,85-7,0 (3H, m), 7,2-7,6 (12H, m), 7,71 (1H, s).

Exemplo 25

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-(2-(2hidroxietil)-1 H-imidazol-1 -il)etil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3 -fenill,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 24 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 15 (289 mg, 0,5 mmol) e 2-(2hidroxietil)imidazol (292 mg, 2,6 mmol) deu o composto título (19 mg, 10 %) como cristais incolores.

RMN ’H (CDCI3) δ: 1,9-2,1 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,6-2,8 (4H, m), 3,78 (2H, s), 3,83 (2H, s), 3,9-4,0 (2H, m), 5,38 (2H, s), 6,70 (1H, s), 6,80 (1H, s), 6,94 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,2-7,6 (11H, m), 7,73 (1Η, s).

Exemplo 26

Produção de 2-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-6-(4-(((metoxiamino) carbonil)amino)fenil)-5 -((metil(2-piridinilmetil)amino)metil)-2,4-dioxo-1,4diidrotieno[2,3-d]pirimidin-3(2H)-il)fenóxi)-N-metilacetamida

A reação similar àquela descrita no Exemplo 5 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 3 (320 mg, 0,5 mmol) e 4aminofenóxi-N-metilacetamida (135 mg, 0,75 mmol) deu o composto título (192 mg, 51 %) como cristais incolores.

RMN ‘H (CDC1₃) δ: 2,09 (3H, s), 2,93 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,72 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,97 (2H, s), 4,55 (2H, s), 5,35 (2H, s), 6,55-6,65 (1H, m), 6,92 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,0-7,65 (14H, m), 8,44 (1H, d, J = 6,0 Hz).

IR(KBr): 1721,1669, 1532,1472, 1236, 1032,764 001-¹.

Análise elementar para C3_SH₃₅F2N7O6SO,5H₂O

Calcd.: C, 59.68; H, 4,74; N, 12,82.

Encontrado : C, 59.51; H, 4,66; N, 12,68.

Exemplo 27

Produção de 2-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-6-(4-(((metoxiamino) carbonil)amino)fenil)-5 -((metil(2-piridinilmetil)amino)metil)-2,4-dioxo-1,4diidrotieno[2,3-d]pirimidin-3(2H)-il)fenil)-N-etilacetamida

A reação similar àquela descrita no Exemplo 5 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 3 (320 mg, 0,5 mmol) e 4aminofenil-N-etilacetamida (134 mg, 0,75 mmol) deu o composto título (145 mg, 38 %) como cristais amarelos claros.

RMN ^!H (CDC1₃) δ: 1,10 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,10 (3H, s), 3,23,4 (2H, m), 3,64 (2H, s), 3,72 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,98 (2H, s), 5,36 (2H, s), 5,45-5,55 (1H, m), 6,93 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,0-7,1 (1H, m), 7,16 (1H, s), 7,25-7,7 (12H, m), 8,44 (1H, d, J = 4,0 Hz).

IR(KBr): 1721, 1672, 1534, 1470, 1032, 762 cm¹.

Análise elementar para C39H37F₂N7O5SO,5H₂O

Calcd.: C, 61,41; H, 5,02; N, 12,85.

Encontrado : C, 61,44; H, 4,90; N, 12,75.

Exemplo 28

Produção de 3-( 1 -(2,6-difluorobenzil)-6-(4-(((metoxiamino) 15 carbonil)amino)fenil)-5 - ((metil(2-piridinilmetil)amino)metil)-2,4-dioxo-1,4diidrotieno[2,3-d]pirimidin-3(2H)-il)propanato de metila

·· • · •» »

• » « ··· « * • · · « · · « · · * ·«·«·· » · · · • · OI · · · · · · · • · «««« · » · · * « · · · * · *

A reação similar àquela descrita no Exemplo 5 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 3 (320 mg, 0,5 mmol) e metil éster de β-alanina (115 mg, 0,75 mmol) deu o composto título (255 mg, 75

%) como amorfo amarelo claro.

RMN ’H (CDC1₃) δ: 2,10 (3H, s), 2,65-2,8 (2H, m), 3,68 (3H,

s), 3,72 (2H, s),3,83 (3H, s), 3,98 (2H, s), 4,3-4,5 (2H, m), 5,31 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,0-7,4 (5H, m), 7,45-7,65 (5H, m), 8,4-8,5 (1H, m).

Exemplo 29

Produção de 3-(1 -(2,6-difluorobenzil)-6-(4-(((metoxiamino) carbonil)amino)fenil)-5-((metil(2-piridinilmetil)amino)metil)-2,4-dioxo-l,4diidrotieno[2,3-d]pirimidin-3(2H)il)-N,N-dimetilpropanamida

*v *· I • V ♦

•· ·

A reação similar àquela descrita no Exemplo 21 com o uso do composto obtido no Exemplo 28 (300 mg, 0,413 mmol) e uma solução de dimetilamina em THF (2M) (1,63 ml, 3,26 mmol) deu o composto título (73 mg, 33 %) como pós amarelos claros.

RMN ’H (CDC1₃) δ: 2,09 (3H, s), 2,75 (3H, d, J = 7,8 Hz), 2,94 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,73 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,07 (2H, s), 4,40 (2H, t, J = 7,8 Hz), 5,33 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,0-7,35 (5H, m), 7,5-7,65 (5H, m), 8,45 (1H, d, J = 4,0 Hz).

IR(KBr): 1703,1659, 1530,1472,1321, 1034,779 cm’¹.

Análise elementar para C34H₃₅F2N7O5S-l,0H₂O

Calcd.: C, 57,54; H, 5,25; N, 13,81.

Encontrado : C, 57,56; H, 5,05; N, 13,59.

• ·

Exemplo 30

Produção de N-(4-(l -(2,6-difluorobenzil)-3-(4-hidroxiciclohexil)-5“((metil(2-piridmilmetil)ammo)metil)-2_;4-dioxo-l,2,3,4tetraidrotieno[2,3-d]pirimidm-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 5 com o uso do composto obtido no Exemplo 28 (320 mg, 0,5 mmol) e 4-aminoexanol (86 mg, 0,75 mmol) deu o composto título (154 mg, 45 %) como cristais incolores.

RMN *H (CDC1₃) δ: 1,4-1,8 (4H, m), 2,0-2,1 (2H, m), 2,12 10 (3H, s), 2,55-2,75 (2H, m), 3,73 (2H, s), 3,7-3,8 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,98 (2H, s), 4,9-5,1 (1H, brm), 5,29 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,0-7,4 (7H, m), 7,45-7,65 (5H, m), 8,45 (1H, d, J = 4,8 Hz).

IR (KBr): 1705, 1659, 1530, 1470, 1312, 1236, 1069, 1034, 783 cm’¹.

Análise elementar para C3₅H3₆F2N6O₅S-1,5H2O

Calcd.: C, 58,57; H, 5,48; N, 11,71.

Encontrado : C, 58,65; H, 5,35; N, 11,64.

Exemplo 31

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(2-(2H20 tetrazol-2-il)etil)aminometil))-2,4~dioxo-3-fenil-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3d]pirimidin6-il)fenil)-N’-metoxiuréia (1)

Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(2-(iHtetrazol-1 -il)etil)amino)metil)-2,4-dioxo-3 -fenil-1,2,3,4-tetraidrotieno [2,3 d]pirimidin-6-il)fenil)-N ’ -metoxiuréia (2)

Carbonato de potássio (2,075 g, 15 mmol) foi adicionado a uma solução de tetrazol (0,70 g, 10 mmol) e l-bromo-2-cloroetano (1,25 ml, mmol) em DMF (5 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi combinada com solução salina saturada e extraída duas vezes com acetato de etila. O extrato combinado foi secado sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida dando 10 um halogeneto (4,23 g incluindo DMF).

N,N-diisopropiletilamina (1,16 ml, 6,67 mmol) e o halogeneto obtido acima foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo de referência 15 (578 mg, 1 mmol) em DMF (10 ml), e a mistura foi agitada a 60-70 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi combinada com 15 uma solução aquosa de hidrogênio carbonato de sódio e extraída com acetato

de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: acetato de etila/hexano = 9/1) e recristalizado de diclorometano/metanol/éter de dietila 5 dando o composto título forma 2-ila (80 mg, 12 %) e forma 1-ila (38 mg, 57

%) como cristais incolores.

forma 2-ila (1) RMN ‘H (CDCIj) δ: 2,25 (3H, s), 3,04 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,78 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,66 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,38 (2H, s), 6,94 (2H, t, J = 8,0 10 Hz), 7,16 (1H, s), 7,2-7,6 (10H, m), 7,64 (1H, s), 8,30 (1H, s).

IR(KBr): 1713,1669,1530,1470,1325, 1032, 735 cm'¹. Análise elementar para C32H29F₂N9O₄S-0,5H₂O Calcd.: C, 56,30; H, 4,43; N, 18,46.

Encontrado : C, 56,18; H, 4,42; N, 18,19.

forma 1-ila (2)

RMN ^!H (CDC1₃) δ: 2,02 (3H, s), 2,7-2,8 (2H, m), 3,78 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,4-4,5 (2H, m), 5,38 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,17 (1H, s), 7,25-7,65 (10H, m), 7,66 (1H, s).

IR (KBr): 1713, 1669, 1530, 1470, 1327, 1236, 1032, 20 735 cm¹.

Análise elementar para C3₂H₂9F₂N9O₄S-0,5H₂O

Calcd.: C, 56,30; H, 4,43; N, 18,46.

Encontrado : C, 56,54; H, 4,30; N, 18,27.

Exemplo 32

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-3-(2-hidroxietil)-5((metil(2-piridinilmetil)amino)metil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d] pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 5 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 3 (410 mg, 0,64 mmol) e 2aminoetanol (0,06 ml, 0,96 mmol) deu o composto título (76 mg, 19 %) como cristais incolores.

RMN Ή (CDClj) δ: 2,22 (3H, s), 3,3-3,5 (1H, br), 3,78 (2H,

s), 3,83 (3H, s), 3,9-4,05 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,35-4,4 (2H, m), 5,27 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,0 Hz), 6,9-7,1 (1H, m), 7,15 (1H, s), 7,2-7,65 (8H, m), 8,358,4 (1H, m).

IR (KBr): 1709,1649, 1470,1323,1030, 787 cm¹.

Análise elementar para C₃ iH3₀F2N₆O₅SO,5H₂O

Calcd.: C, 57,67; H, 4,84; N, 13,02.

Encontrado : C, 57,77; H, 4,90; N, 12,82.

Exemplo 33

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(3-(2-oxol-pirrolidinil)propil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-fenil“l,2,3,4tetraidrotieno[2,3“ d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

F

A reação similar àquela descrita no Exemplo 2 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 15 (404 mg, 0,7 mmol) e l-(3hidroxipropil)-2-pirrolidona (0,55 g, 3,85 mmol) deu o composto título (322 mg, 66 %) como cristais incolores.

RMN Ή (CDC1₃) Ó: 1,5-1,7 (2H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,25-2,45 (4H, m), 3,15 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,23 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,76 (2H, s), 3,83 (3H, s), 5,37 (2H, s), 6,93 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,15 (1H, s), 7,2-7,6 (10H, m), 7,67 (1H, s).

IR(KBr): 1715, 1671, 1532, 1470, 1327, 1032, 735 cm'¹.

Análise elementar para C₃6H₃₆F₂N₆O₅S· l,0H₂O

Calcd.: C, 59.99; H, 5,31; N, 11,66.

Encontrado : C, 60,21; H, 5,18; N, 11,74.

ponto de fusão 128-129°C

Exemplo 34

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(2-(2-oxol-pirrolidinil)etil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-fenil-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’~metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 2 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 15 (404 mg, 0,7 mmol) e l-(320 hidroxietil)-2-pirrolidona (0,50 g, 3,85 mmol) deu o composto título (290 mg, 60 %) como cristais incolores.

RMN 'H (CDCls) Ó: 1,7-1,85 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,21 (2H,

100

(1Η, s), 7,25-7,7 (11H, m).

IR (KBr): 1715, 1672,1530,1470,1323,1238, 1032,735 cm'¹.

Análise elementar para €35Η₃4Ρ2Ν6θ58Ό,5Η₂Ο

Calcd.: C, 60,25; H, 5,06; N, 12,04.

Encontrado : C, 60,29; H, 5,04; N, 12,13.

ponto de fusão 134-136° C

Exemplo 35

Produção de N-(4-(l-(2_?6-difluorobenzil)-3-(4-fluorofenil)-5((metil-(2-(2-oxo-1 -pirrolidinil)etil)amino)metil)-2,4-dioxo-1,2,3,4tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 2 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 17 (350 mg, 0,588 mmol) e l-(315 hidroxietil)-2-pirrolidona (0,50 g, 3,85 mmol) deu o composto título (283 mg, 68 %) como cristais amarelos claros.

RMN 'H (CDC1₃) δ: 1,7-1,9 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,15-2,3 (2H, m), 2,52 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,20 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,29 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,77 (2H, s), 3,83 (3H, s), 5,37 (2H, s), 6,93 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,1-7,35 (6H, m), 7,5-7,65 (4H, m), 7,64 (1H, s).

IR (KBr): 1723, 1667,1532,1472, 1236,1034, 837, 762 cm’¹.

Análise elementar para C₃5H33F₃N₆O5S-0,5H2O

Calcd.: C, 58,73; H, 4,79; N, 11,74.

Encontrado : C, 58,99; H, 4,98; N, 11,92. ponto de fusão 198-200 °C

Exemplo 36

Produção de N-(2-(((l-(2,6-difluorobenzil)-3-(4-fluorofenil)-6(4-(((metoxiamino)carbonil)amino)fenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidrotieno [2,3d]pirimidin-5-il)metil)(metil)amino)etil)-N-metilmetanossulfonamida

A reação similar àquela descrita no Exemplo 2 com o uso do 10 composto obtido no Exemplo de referência 17 (350 mg, 0,588 mmol) e 2metilaminoetanol (0,29 g, 3,85 mmol) deu o composto título (263 mg, 61 %) como cristais amarelos claros.

RMN Ή (CDC1₃) δ: 2,13 (3H, s), 2,55 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,70 (3H, s), 2,71 (3H, s), 3,15 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,81 (2H, s), 3,83 (3H, s), 5,37 15 (2H, s), 6,93 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,1-7,7 (11H, m).

IR (KBr): 1725, 1663, 1534, 1474, 1331, 1236, 1142, 1034, 793 cm’¹.

Análise elementar para C33H33F3N6O6S2

Calcd.: C, 54,24; H, 4,55; N, 11,50.

Encontrado : C, 54,10; H, 4,45; N, 11,36.

ponto de fusão 218-220⁰ C

Exemplo 37

102 ·; : . ·> ·’: ^V/b • ··« · ·««· r>

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(((2S)-1 (metilsulfonil)-2-pirrolidinil)metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-fenil-l,2,3,4tetraidrotieno [2,3 -d]pirimidin-6-il)fenil)-N ’ -metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 2 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 15 (404 mg, 0,7 mmol) e (L)-2hidroximetilpirrolidina (0,39 g, 3,85 mmol) deu o composto título (262 mg, 51 %) como cristais incolores.

RMN ’H (CDClj) δ: 1,7-1,85 (4H, m), 2,08 (3H, s), 2,2-2,4 (1H, m), 2,5-2,65 (1H, m), 2,72 (3H, s), 3,15-3,3 (2H, m), 3,7-3,9 (3H, m), 3,83 (3H, s), 5,37 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,13 (1H, s), 7,2-7,7 (11H, m).

IR(KBr): 1713, 1667,1528, 1470, 1333, 1148, 1030,785 cm’¹.

Análise elementar para C35H36F2N6O6S2

Calcd.: C, 56,90; H, 4,91; N, 11,37.

Encontrado : C, 56,55; H, 4,87; N, 11,23.

ponto de fusão 195-197°C

Exemplo 38

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-3-(4-fluorofenil)-5((metil(((2S)-l-(metilsulfonil)-2-pirrolidinil)metil)amino)metil)-2,4-dioxol_?2,3,4“tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N^?-metoxiuréia

103

A reação similar àquela descrita no Exemplo 2 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 17 (400 mg, 0,672 mmol) e (L)-2hidroximetilpirrolidina (0,39 g, 3,85 mmol) deu o composto título (222 mg, 44 %) como cristais incolores.

RMN ‘H (CDCls) δ: 1,7-1,85 (4H, m), 2,09 (3H, s), 2,25-2,35 (1H, m), 2,55-2,65 (1H, m), 2,71 (3H, s), 3,15-3,3 (2H, m), 3,65-3,7 (2H, m), 3,74 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,83 (3H, s), 3,87 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,36 (2H, s),

6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 6,85-6,95 (1H, m), 7,1-7,35 (5H, m), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,62 (1H, s).

IR (KBr): 1715, 1667, 1530, 1470, 1333, 1236, 1152, 1032,

795 cm'’.

Análise elementar para C35H35F3N6O6S2

Calcd.: C, 55,55; H, 4,66; N, 11,10.

Encontrado: C, 55,42; H, 4,45; N, 11,01.

ponto de fosão 202-204⁰ C

Exemplo 39

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(((2R)-l(metilsulfonil)-2-pirrolidinil)metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3 -fenil-1,2,3,4tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

104

A reação similar àquela descrita no Exemplo 2 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 15 (188 mg, 0,325 mmol) e (R)-2hidroximetilpirrolidina (0,14 g, 1,38 mmol) deu o composto título (136 mg, 57 %) como cristais incolores.

RMN *H (CDCls) δ: 1,7-1,85 (4H, m), 2,08 (3H, s), 2,2-2,4 (1H, m), 2,5-2,65 (1H, m), 2,72 (3H, s), 3,15-3,3 (2H, m), 3,7-3,9 (3H, m), 3,83 (3H, s), 5,37 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,13 (1H, s), 7,2-7,7 (11H, m).

' IR(KBr): 1713, 1665, 1530, 1470, 1333,1148, 1030,785 cm’¹.

Análise elementar para 035^^2^0082-0,5H₂O

Calcd.: C, 56,21; H, 4,99; N, 11,24.

Encontrado : C, 56,29; H, 4,79; N, 11,11.

ponto de fusão 208-210°C Exemplo 40

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil) (metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-l,2,3,4tetraidrotieno[2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N ’ -metoxiuréia s

Cianofosfato de dietila (245 mg) e N-etildiisopropilamina (284

105 • · « · ··· ··· ···· · • · · · ···· ····· • · · · · · · · *·· μΐ) foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo de referência 7 (607 mg) e 2-aminopiridina (142 mg) em DMF (10 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação de foi aquecida gradualmente à temperatura ambiente e agitada durante 13 horas. A mistura de reação foi distribuída entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificada grosseiramente por meio de cromatografia de aminopropila de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia Chemical). A amida bruta assim obtida (350 mg) foi dissolvida em etanol (25,5 ml), e adicionou-se a isto uma solução de 28 % metóxido de sódio em metanol (196 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico IN (1 ml), e o solvente foi removido por destilação. O resíduo foi distribuído entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílicagel aminopropila (45 g, eluente: acetato de etila/hexano 7/3 a acetato de etila) e recristalizada de THF-etanol dando o composto título (210 mg) como cristais incolores.

Análise elementar para C₃iH3oN₆0₅SF2

Calcd.: C, 58,48; H, 4,75; N, 13,20.

Encontrado: C, 58,46; H, 4,68; N, 12,93.

RMN ‘H (CDClj) δ: 2,15 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,26 25 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,80 (3H, s), 3,81 (2H, brs), 5,34 (2H, brs),

6,91 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,24-7,40 (4H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (1H, s), 7,88 (1H, dt, J = 1,5 Hz, 7,8 Hz), 8,67-8,69 (1H, m).

IR(KBr): 1717, 1674, 1591,1530, 1460, 1329 cm’¹.

Exemplo 41

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2etoxietil)(metil)amino)metil)-2_J4-dioxo-3(2-piridinil)-l,2,3,4tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A uma solução do composto obtido no Exemplo de referência 14 (251 mg) em DMF (4,3 ml) adicionou-se cloreto de 2-etoxietila (141 mg), N-etildiisopropilamina (245 μΐ) e iodeto de potássio (107 mg), e a mistura foi agitada a 60 °C durante 24 horas. A mistura de reação foi distribuída entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido por destilação, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica-gel aminopropila (Fuji Silysia Chemical) (45 g, eluente: acetato de etila/hexano = 3/2 a 4/1) e recristalizado de acetato de etila dando o composto título (62 mg) como cristais incolores.

Análise elementar para C32H₃2N₆O₅SF2-0,lAcOEt

Calcd.: C, 59.01; H, 5,01; N, 12,74.

Encontrado: C, 59.11; H, 5,13; N, 12,55.

RMN *H (CDClj) δ: 1,13 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,15 (3H, s), 2,63 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,39 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,44 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,80 (2H, brs), 3,81 (3H, s), 5,34 (2H, brs), 6,91 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,19 (1H, s), 7,277,32 (1H, m), 7,35-7,41 (2H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,88 (1H, dt, J = 1,2 Hz, 7,5 Hz), 8,68 (1H, dt, J = 0,9 Hz,

4,8 Hz).

IR(KBr): 1717, 1674, 1591,1530, 1460, 1329 cm’¹.

107

Exemplo 42

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-3-(5-fluoro-2piridinil)-5-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4tetraidrotieno [2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

De uma maneira similar ao Exemplo 40, obteve-se uma amida bruta (270 mg) do composto obtido no Exemplo de referência 7 (304 mg), cianofosfato de dietila (153 μΐ), 2-amino-5-fluoropiridina (113 mg) e Netildiisopropilamina (190 gl), e o composto título (113 mg) foi obtido da amida bruta com o uso de metanol (19 ml) e uma solução de 28 % de 10 metóxido de sódio em metanol (146 mg).

Análise elementar para C₃iH₂9N₆O₅SF₃

Calcd.: C, 56,87; H, 4,46; N, 12,84.

Encontrado: C, 56,69; H, 4,57; N, 12,83.

RMN Ή (CDC1₃) δ: 2,13 (3H, s), 2,62 (2H, t, J - 5,9 Hz), 3,26 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,80 (2H, brs), 3,82 (3H, s), 5,33 (2H, brs),

6,92 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,19 (1H, s), 7,28-7,38 (2H, m), 7,52-7,63 (6H, m), 8,51 (1H, d, J = 3,0 Hz).

IR(KBr): 1715, 1674, 1586, 1530,1462 cm^-1.

Exemplo 43

Produção de N-(4-(3-(5-bromo-2-piridinil)-l-(2,6difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

108

A reação similar àquela descrita no Exemplo 40 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 7 (304 mg), cianofosfato de dietila (153 μΐ), 2-amino-5-bromopiridina (173 mg) e N-etildiisopropilamina (190 gl) deu uma amida bruta (228 mg). Além disso, a reação similar com o uso de metanol (14,5 ml) e uma solução de 28 % de metóxido de sódio em metanol (112 mg) deu o composto título (113 mg).

Análise elementar para C₃₁H29N₆O₅SBrF2‘0,5H2O

Calcd.; C, 51,39; H, 4,17; N, 11,60.

Encontrado: C, 51,68; H, 4,25; N, 11,53.

RMN Ή (CDC1₃) δ: 2,13 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,26 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,78 (2H, brs), 3,80 (3H, s), 5,32 (2H, brs),

6,92 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,27-7,33 (1H, m), 7,37 (1H, s), 7,54 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7,60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7,64 (1H, s), 7,98 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,4 Hz), 8,72 (1H, d, J = 2,7 Hz).

IR(KBr): 2938,1717, 1674,1590,1456 cm'¹.

Exemplo 44

Produção de N-(4-(l-(2,6-diíluorobenzil)-5-(((2metoxietil)(metil)amino)metil)-3-(5-metil-2-piridinil)-2,4-dioxo-l_J2_J3_?4tetraidrotieno[2,3 -d]pirimidin-6-il)fenil)-N’ -metoxiuréia

109

A reação similar àquela descrita no Exemplo 40 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 7 (304 mg), cianofosfato de dietila (153 μΐ), 2-amino-5-metilpiridina (109 mg) e N-etildiisopropilamina (190 μΐ) deu uma amida bruta (188 mg). Além disso, a similar reação com o uso de metanol (13,5 ml), uma solução de 28 % de metóxido de sódio em metanol (103 mg) deu o composto título (122 mg).

Análise elementar para C32H₃2N₆O5SF2-0,5H₂O

Calcd.: C, 58,26; H, 5,04; N, 12,74.

Encontrado: C, 58,55; H, 5,14; N, 12,67.

RMN 'H (CDC1₃) δ: 2,14 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,26 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,77 (2H, brs), 3,80 (3H, s), 5,26 (1H, brs), 5,38 (1H, brs), 6,91 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,23-7,34 (2H, m), 7,42 (1H, s), 7,53 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,66 (1H, s), 7,66-7,69 (1H, m), 8,48 (1H, d, J = 2,4 Hz).

IR(KBr): 2938, 1717, 1675,1586, 1530, 1462 cm'¹.

Exemplo 45

Produção de N-(4-( 1 -(2,6-difluorobenzil)-5 -(((2metoxietil)(metil)amino)metil)-3-(6-metil-2-piridinil)-2,4-dioxo-l,2,3,4tetraidrotieno [2,3 -d]pirimidin-6-il)fenil)-N ’ -metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 40 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 7 (423 mg), cianofosfato de dietila (212 μΐ), 2-amino-6-metilpiridina (151 mg) e N-etildiisopropilamina (265 μΐ) deu uma amida bruta (242 mg). Além disso, a similar reação com o uso de metanol (17 ml), uma solução de 28 % de metóxido de sódio em metanol (131

110

mg) deu o composto título (145 mg).

Análise elementar para C32H32N₆O5SF2-0,5H2O

Calcd.: C, 58,26; H, 5,04; N, 12,74.

Encontrado: C, 58,39; H, 4,86; N, 12,79.

RMN 'H (CDC1₃) δ: 2,15 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,62 (2H, t, J =

5,8 Hz), 3,27 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,66-3,94 (2H, m), 3,81 (3H, s),

5.15 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,48 (1H, d, J = 15,3 Hz), 6,91 (2H, t, J = 8,1 Hz),

7.16 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,25 (1H, s), 7,26-7,35 (1H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (1H, s), 7,53 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,8 Hz).

IR (KBr): 2936,1715, 1672,1603,1530,1472 cm·¹.

Exemplo 46

Produção de N-(4-( 1 -(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil) (metil)amino)metil)-3 -(3 -metóxi-6-metil-2-piridinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4tetraidrotieno [2,3 -d]pirimidin-6-il)fenil)-N’ -metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 40 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 7 (455 mg), cianofosfato de dietila (227 μΐ), 2-amino-3-metóxi-6-metilpiridina (208 mg) e N-etildiisopropilamina (310 μΐ) deu uma amina bruta (130 mg). Além disso, a reação semelhante com o uso de metanol (8,5 ml), uma solução de 28 % de metóxido de sódio em metanol (666 mg) deu o composto título (107 mg).

Análise elementar para C33H34N_óO₆SF2’0,5H2O

Calcd.: C, 57,47; H, 5,11; N, 12,18.

Encontrado: C, 57,54; H, 5,03; N, 12,26.

111

RMN Ή (CDClj) δ: 2,13 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,62 (2H, t, J =

5,9 Hz), 3,26 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,77 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,86 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,24 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,40 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,90 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,237,34 (1H, m), 7,27 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,65 (1H, s), 7,69 (1H, s).

IR (KBr): 2938,1715, 1674,1589,1532, 1470 cm’¹.

Exemplo 47

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-3-(3-hidróxi-6-metil2-piridinil)-5-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4tetraidrotieno[2,3 -d]pirimidin-6-il)fenil)-N’ -metoxiuréia

Produziu-se uma amida bruta (163 mg) reagindo-se o composto obtido no Exemplo de referência 7 (455 mg) com cloridreto de 1etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (306 mg), 1-hidroxibenzotriazol (288 mg), 2-amino-3-hidróxi-6-metilpiridina (187 mg) e Netildiisopropilamina (517 μΐ). Além disso, o composto titular (127 mg) foi obtido da amida bruta como o uso de metanol (11 ml) e uma solução de 28 % de metóxido de sódio em metanol (85 mg).

Análise elementar para C₃₃H₃4N₆O₆SF2-H2O

Calcd.: C, 56,13; H, 5,01; N,12,27.

Encontrado: C, 56,03; H, 5,21; N, 12,05.

RMN *H (CDCls) δ: 2,11 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,51-2,59 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,30-3,46 (4H, m), 3,60 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,79 (3H, s), 4,05 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,21 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,31 (1H, d, J = 15,6 Hz),

112

6,88 (2Η, t, J = 8,1 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,21-7,31 (2H, m), 7,43-7,51 (4H, m), 7,69 (1H, s).

IR(KBr): 2936, 1715, 1669, 1591, 1530, 1472 cm'¹.

Exemplo 48

Produção de N-(4-(l -(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil) (metil)amino)metil)-3-(3 -metóxi-2-piridinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 40 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 7 (455 mg), cianofosfato de dietila (285 gl), 2-amino-3-metoxipiridina (233 mg) e N-etildiisopropilamina (388 μΐ) deu uma amida bruta (226 mg). Além disso, a reação similar com o uso de metanol (15,5 ml), uma solução de 28 % de metóxido de sódio em metanol (120 mg) deu o composto título (115 mg).

Análise elementar para C₃2H₃2N6O₆SF₂-0,5H₂O

Calcd.: C, 56,88; H, 4,92; N, 12,44.

Encontrado: C, 56,88; H, 4,96; N, 12,31.

RMN 'H (CDCls) δ: 2,20 (3H, s), 2,63 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,28 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,78 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,88 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,35 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,17 (1H, s), 7,23-7,39 (3H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (1H, s), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,23-8,27 (1H, m).

IR(KBr): 1717,1674, 1590,1530, 1470 001^-1.

Exemplo 49

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-3-(4-(l-hidróxi-l113

metiletil)fenil)-5-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 40 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 7 (1,22 g), cianofosfato de dietila (456 μΐ), 4-(l-hidróxi-l-metiletil)anilina (454 mg) e N-etildiisopropilamina (569 μΐ) de uma amida bruta (1,12 g). Além disso, a reação similar com o uso de etanol (60 ml), uma solução de 28 % de metóxido de sódio em metanol (579 mg) deu o composto título (849 mg).

Análise elementar para C₃5H37N₅O6SF2O,5H2O

Calcd.: C, 59.82; H, 5,45; N, 9.97.

Encontrado: C, 60,09; H, 5,40; N, 10,06.

RMN ’H (CDC1₃) δ: 1,60 (6H, s), 1,79 (1H, s), 2,14 (3H, s), 2,63 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,27 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,81 (3H, s), 3,82 (2H, s), 5,36 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,20-7,34 (4H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,60-7,63 (5H, m).

IR(KBr): 1713, 1669, 1590, 1532, 1470 cm·¹.

Exemplo 50

Produção de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-1 -(2,6difluorobenzil)-3-(4-(l-hidróxi-l-metiletil)fenil)-2,4-dioxo-l,2,3,4tetraidrotieno[2_J3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 40 com o uso de ácido 4-(N-benzil-N-metilaminometil)-2-[N-(2,6-difluorobenzil)-Netoxicarbonilamino]-5-(4-(3 -metoxiureido)fenil]tiofeno-3 -carboxílico (470 mg), cianofosfato de dietila (167 μΐ), 4-(1-hidróxi-l-metiletil)anilina (166 mg) e N-etildiisopropilamina (209 μΐ) de uma amida bruta (422 mg). Além disso, a reação similar com o uso de etanol (25,5 ml) e etóxido de sódio (70 mg) deu o composto título (113 mg).

Análise elementar para C39H37N5O5SF2

Calcd.; C, 64,54; H, 5,14; N, 9.65.

Encontrado: C, 64,46; H, 5,05; N, 9.70.

RMN 'H (CDCIj) δ: 1,62 (6H, s), 1,77 (1H, s), 2,05 (3H, s), 3,56 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,90 (2H, s), 5,36 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,14-7,38 (9H, m), 7,55 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7,62 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz).

IR (KBr): 1713,1669, 1590, 1530, 1470 cm’¹.

Exemplo 51

Produção de N-(4-(l -(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil) (metil)amino)metil)-3-(4-(l -metoxi-1 -metiletil)fenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia s

OMe

115

A reação similar àquela descrita no Exemplo 40 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 7 (364 mg), cianofosfato de dietila (136 μΐ), 4-(1 -metoxi-1-metiletil)anilina (149 mg) e N-etildiisopropilamina (171 μΐ) de uma amida bruta (292 mg). Além disso, a reação similar com o uso de etanol (19 ml) e uma solução de 28 % de metóxido de sódio em metanol (146 mg) deu o composto título (146 mg).

Análise elementar para C36H₃₉N₅O₆SF2

Calcd.: C, 61,09; H, 5,55; N, 9.89.

Encontrado: C, 60,97; H, 5,54; N, 9.92.

RMN ’H (CDCI3) δ: 1,55 (6H, s), 2,15 (3H, s), 2,64 (2H, t, J =

5,9 Hz), 3,11 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,82 (3H, s), 3,83 (2H, s), 5,36 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,16 (1H, s), 7,24-7,36 (4H, m), 7,51-7,63 (6H,m).

IR(KBr): 1715, 1674, 1590, 1532, 1464, 1327 cm’¹.

Exemplo 52

Produção de N-(4-( 1 -(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil) (metil)amino)metil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2,4-dioxo-l,2,3,4tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 40 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 7 (455 mg), cianofosfato de dietila (228 μΐ), cloridreto de 2-amino-l-metil-lH-imidazol (214 mg) e Netildiisopropilamina (586 μΐ) de uma amida bruta (48 mg). Além disso, a reação similar com o uso de metanol (3,3 ml) e uma solução de 28 % de metóxido de sódio em metanol (25 mg) deu o composto título (17 mg).

116

RMN *H (CDC1₃) δ: 2,15 (3H, s), 2,61 (2H, dt, J = 1,8 Hz, 6,90 Hz), 3,27 (3H, s), 3,40 (2H, dt, J = 1,8 Hz, 6,0 Hz), 3,53 (3H, s), 3,75 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,80 (3H, s), 3,81 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,12 (1H, d, J =

15,9 Hz), 5,57 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,91 (2H, t, J = 8,1 Hz), 6,99 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,14 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,28 (1H, s), 7,25-7,34 (1H, m), 7,53 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7,60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7,70 (1H, s).

IR(KBr): 1725,1682, 1590,1530, 1470 cm’¹.

Exemplo 53

Produção de N-(4-( 1 -(2,6-difluorobenzil)-5 -(((2-metoxietil) (metil)amino)metil)-3-(3-metilbutil)-2_?4-dioxo-l_>2_J3_í4-tetraidrotieno[2_J3d]pirimidin-6“il)fenil)N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 40 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 7 (455 mg), cianofosfato de dietila (228 μΐ), isoamilamina (139 mg) e N-etildiisopropilamina (310 μϊ) de uma amida bruta (102 mg). Além disso, a agitação com metanol (7 ml), uma solução de 28 % de metóxido de sódio em metanol (55 mg) a 55 °C durante 20 horas e o tratamento similar deu o composto título (80 mg).

Análise elementar para C3iEt37N₅O5SF2

Calcd.: C, 59.13; H, 5,92; N, 11,12.

Encontrado: C, 58,97; H, 5,99; N, 10,90.

RMN ‘H (CDC1₃) δ: 0,98 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,52-1,58 (2H, m), 1,64-1,71 (1H, m), 2,14 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,30 (3H, s), 3,45 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,81 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,04-4,09 (2H, m), 5,33 (2H, s), 6,90 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 7,24-7,35 (1H, m), 7,51 (2H, d,

117

J - 8,7 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (1H, s).

IR(KBr); 2959, 1705, 1659, 1590, 1531, 1472 cm'¹.

Exemplo 54

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-3-(2-metoxietil)-5(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 40 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 7 (455 mg), cianofosfato de dietila (228 μΐ), 2-metoxietilamina (120 mg) e N-etildiisopropilamina (310 gl) de uma amida bruta (266 mg). Além disso, a reação similar com o uso de metanol (19,6 ml) e uma solução de 28 % de metóxido de sódio em metanol (152 mg) deu o composto título (140 mg).

Análise elementar para C29H₃3N₅O₆SF₂

Calcd.: C, 56,39; H_? 5,39; N, 11,34.

Encontrado: C, 56,40; H, 5,35; N, 11,15.

RMN ‘H (CDC1₃) δ: 2,14 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,30 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,45 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,66 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,81 (3H, s), 3,84 (2H, s), 4,30 (2H, t, J = 5,9 Hz), 5,33 (2H, s), 6,90 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,15 (1H, s), 7,24-7,34 (1H, m), 7,51 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,56 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,60 (1H, m).

IR(KBr): 2936, 1705, 1663,1590, 1532, 1472 cm’¹.

Exemplo 55

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-3(2-etoxietil)-5(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)“2,4-dioxo-l_>2,3_?4-tetraidrotieno[2_í3118

d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

Ό

A reação similar àquela descrita no Exemplo 40 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 7 (455 mg), cianofosfato de dietila (228 gl), 2-etoxietilamina (143 mg) e N-etildiisopropilamina (310 gl) de uma amida bruta (259 mg). Além disso, a reação similar com o uso de metanol (18,7 ml) e uma solução de 28 % de metóxido de sódio em metanol (144 mg) deu o composto título (193 mg).

Análise elementar para C30H35N5O6SF2

Calcd.: C, 57,04; H, 5,58; N, 11,09,

Encontrado: C, 57,01; H, 5,66; N, 10,93.

RMN *H (CDCh) δ: 1,15 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,14 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,30 (3H, s), 3,45 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,54 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,69 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,84 (2H, s), 4,29 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,32 (2H, s), 6,89 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,17 (1H, s), 7,23-7,34 (1H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (1H, m).

IR(KBr): 2975, 1705, 1663, 1590, 1532, 1472 cm’¹.

Exemplo 56

Produção de N-(4-(l -(2,6-difluorobenzil)-3-isopropil“5-(((2metoxietil)(metÍl)amino)metil)-2,4~dioxo-l,2,3_}4-tetraidrotieno[2,3d]pirimidin“6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

119

A reação similar àquela descrita no Exemplo 40 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 7 (455 mg), cianofosfato de dietila (228 gl), isopropilamina (95 mg) e N-etildiisopropilamina (310 μΐ) de uma amida bruta (306 mg). Além disso, a agitação com metanol (23,2 ml) e uma solução de 28 % de metóxido de sódio em metanol (179 mg) a 60 °C durante 17 horas e o tratamento similar deu o composto título (192 mg).

Análise elementar para C₂9H₃3N₅O₅SF₂

Calcd.: C, 57,89; H, 5,53; N, 11,64.

Encontrado: C, 57,98; H, 5,49; N, 11,72.

RMN 'H (CDCls) δ: 1,52 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,13 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,31 (3H, s), 3,46 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,82 (3H, s), 3,84 (2H, s), 5,31 (2H, s), 5,34 (1H, m), 6,90 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,16 (1H, s), 7,24-7,35 (1H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,60 (1H, m).

IR(KBr): 2973, 1703, 1659, 1590, 1534, 1472 cm’¹.

Exemplo 57

Produção de N-(4-(l-(2_}6-difluorobenzil)-5(((2-metoxietil) (metil)amino)metil)“3-(6-metóxi“3-piridazinil)-2,4-dioxO“l_?2,3,4tetraidrotieno [2,3 -d]pirimidin-6-il)fenil)-N’ -metoxiuréia

120

A reação similar àquela descrita no Exemplo 40 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 7 (455 mg), cianofosfato de dietila (285 μΐ), 3-amino-6-cloropiridina (243 mg) e N-etildiisopropilamina (388 μΐ) de uma amida bruta (207 mg). Além disso, a reação similar com o uso de metanol (14,2 ml) e uma solução de 28 % de metóxido de sódio em metanol (109 mg) deu o composto título (132 mg).

RMN 'H (CDCls) δ: 2,13 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,26 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,74 (2H, brs), 3,82 (3H, s), 4,18 (3H, s), 5,32 (2H, brs), 6,92 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,12 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,24 (1H, s), 7,29-7,35 (1H, m), 7,41 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,54 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,66 (1H, s).

IR (KBr): 2936, 1717, 1674,1591, 1530, 1460 cm¹.

Exemplo 58

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil) (metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3 -(3 -piridazinil)-1,2,3,4-tetraidrotieno[2,3 d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 40 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 7 (364 mg), cianofosfato de dietila (182 μΐ), cloridreto de 3-aminopiridazina (158 mg) e N-etildiisopropilamina (414 μΐ) de uma amida bruta (55 mg). Além disso, a reação similar com o uso de metanol (4 ml), uma solução de 28 % de metóxido de sódio em metanol (30 mg) deu o composto título (15 mg).

RMN ‘H (CDCls) δ: 2,12 (3H, s), 2,61 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,26 (3H, s), 3,39 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,78 (2H, brs), 3,82 (3H, s), 5,34 (2H, brs),

121

6,93 (2Η, t, J = 8,1 Hz), 7,26 (1H, s), 7,29-7,37 (1H, m), 7,53-7,61 (5H, m), 7,67 (1H, s), 7,69 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 8,4 Hz), 9,28 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 4,8 Hz).

IR (KBr): 2936, 1717, 1674, 1590, 1530, 1470 cm'¹.

Exemplo 59

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil) (metil)amino)metil)-3-metóxi-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 40 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 7 (607 mg), cianofosfato de dietila (304 μΐ), cloridreto de o-metilidroxilamina (334 mg) e N-etildiisopropilamina (1,04 ml) deu um produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica-gel aminopropila (Fuji Silysia Chemical) dando o composto título (283 mg).

RMN *H (CDCls) δ: 2,14 (3H, s), 2,68 (2H, t, J= 6,0 Hz), 3,31 (3H, s), 3,47 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,82 (3H, s), 3,83 (2H, s), 4,06 (3H, s), 5,35 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,20 (1H, s), 7,29-7,35 (1H, m), 7,55 (4H, s), 7,63 (1H, s).

IR (KBr): 1725, 1684,1590,1530, 1472 cm’¹.

Exemplo 60

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil) (metil)amino)metil)-3-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-

6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

122 • · ······

A reação similar àquela descrita no Exemplo 40 com o uso do composto obtido no Exemplo de referência 7 (607 mg), cianofosfato de dietila (304 μΐ), cloridreto de metilamina (270 mg) e N-etildiisopropilamina (1,04 ml) de uma amida bruta (133 mg). Além disso, a agitação com metanol (9,1 5 ml) e uma solução de 28 % de metóxido de sódio em metanol (70 mg) a 60 °C durante 17 horas e o tratamento similar deu o composto título (83 mg).

RMN *H (CDC1₃) δ: 2,13 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,31 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,48 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,82 (3H, s), 3,84 (2H, s), 5,33 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 7,25-7,35 (1H, m), 7,55 (4H, s), 10 7,62 (1H, s).

IR(KBr): 1705,1661,1590,1532, 1472 cm’¹.

Exemplo de referência 18

Produção de N-(4-(5-clorometil-l-(2,6-difhiorobenzil)-l,2,3,4tetraidro-2,4-dioxo-3-feniltieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

Em uma solução de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-l(2,6-difluorobenzil)-1,2,3,4-tetraidro-2,4-dioxo-3-feniltieno[2,3-d]pirimidin6-il)fenil)-N’-metoxiuréia (7,7 g, 11,53 mmol) em THF (200 ml) que foi resfriada com um banho de acetona-gelo seco adicionou-se cloroformiato de cc-cloroetila (1,7 ml, 11,64 mmol). A temperatura da mistura foi elevada até à

123 temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 2,5 horas. A mistura de reação foi diluída com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia em sílicagel (eluente: acetato de etila/clorofórmio; de 1/4 a 1/3) e recristalizado de clorofórmio/éter de dietila, obtendo-se com isso o composto título (5,66 g, 84 %) como cristais brancos.

RMN ^!H (CDC1₃) δ 3,83 (3H, s), 4,84 (2H, s), 5,27 (2H, s), 5,37 (2H, s), 6,92 (2H, t, > 7,8 Hz), 7,23-7,35 (4H, m), 7,41-7,66 (8H, m).

Exemplo de referência 19

Produção de N-(4-(5-clorometil-1 -(2,6-difluorobenzil)-1,2,3,4tetraidro-2,4-dioxo-3-(4-metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 5 com o uso de ácido 4-(N-benzil-N-metilaminometil)-2-(N-(2,6-difluorobenzil)-Netoxicarbonilamino)-5-(4-(3-metoxiureido)fenil)tiofeno-3-carboxílico (5,0 g, 7,83 mmol) e p-anisidina (1,93 g, 15,65 mmol) deu N-(4-(5((benzil(metil)amino)metil)-l-(2,6-difluorobenzil)-3-(4-metoxifenil)-2,4dioxo-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia (3,39 g, 62 %) como sólidos brancos. A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 18 com 0 uso do composto (80 mg, 0,11 mmol) deu o composto título (50 mg, 74 %) como cristais brancos.

RMN 'H (CDCIj) δ 3,81 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,83 (2H, s),

124

5,35 (2Η, s), 6,92 (2H, t, J= 8,1 Hz), 7,00 (2H, d, J= 10,2 Hz), 7,18-7,35 (3H, m), 7,48-7,65 (5H, m).

Exemplo de referência 20

Produção de N-(4-(5-clorometil-l-(2,6-difluorobenzil)-l,2,3,4tetraidro-2,4-dioxo-3-(4-hidroxiciclo-hexil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 5 com o uso de ácido 4-(N-benzil-N-metilaminometil)-2-(N-(2,6-difluorobenzil)-Netoxicarbonilamino)-5-(4-(3-metoxiureido)fenil)tiofeno-3-carboxílico (10,0 g, 15,65 mmol) e 4-aminociclo-hexanol(3,61 g, 31,30 mmol) deu N-(4-(5((benzil(metil)amino)metil)-1 -(2,6-difluorobenzil)-3 -(4-hidroxiciclo-hexil)2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia (5,20 g, 48 %) como cristais brancos. A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 18 com o uso do composto (500 mg, 0,72 mmol) deu o composto título (180 mg, 41 %) como cristais brancos.

RMN 'H (CDC1₃) δ 1,41-1,55 (2H, m), 1,71 (2H, d, J= 11,7 Hz), 2,07 (2H, d, J= 12,4 Hz), 2,63 (2H, q, J= 11,1 Hz), 3,70-3,82 (4H, m), 4,84 (2H, s), 4,90-5,06 (1H, m), 5,29 (2H, s), 6,91 (2H, t, J= 8,1 Hz), 7,13 (1H, s), 7,25-7,33 (1H, m), 7,47 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,58 (2H, d, J= 9,0 Hz), 7,63 (1H, s).

Exemplo de referência 21

Produção de N-(4-(5-clorometil-l-(2,6-difluorobenzil)-3-(5fluoropiridin-2-il)-1,2,3,4-tetraidro-2,4-dioxotieno[2,3 -d]pirimidin-6-il)fenil)N’-metoxÍuréia

125

A reação similar àquela descrita no Exemplo 5 com o uso de ácido 4-(N-benzil-N-metilaminometil)-2-(N-(2,6-difluorobenzil)-N“ etoxicarbonilamino)-5-(4-(3-metoxiureido)fenil)tiofeno-3-carboxílico (10,0 g, 15,65 mmol) e 2-amino-5-fluoropiridina(3,51 g, 31,30 mmol) deu N-(4-(55 ((benzil(metil)amino)metil)-1 -(2,6-difluorobenzil)-3-(5-fluoropiridin-2-il)2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia (3,39 g, 32 %) como sólidos brancos. A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 18 com o uso do composto (1,0 g, 1,46 mmol) deu o composto título (560 mg, 64 %) como sólidos brancos.

RMN ‘H (CDC1₃) δ 3,83 (1H, s), 4,79 (2H, br), 5,34 (2H, br),

6,93 (2H, t, J= 8,0 Hz), 7,14 (1H, s), 7,29-7,40 (2H, m), 7,50-7,65 (5H, m), 8,51 (1H, d, J= 3,0 Hz).

Exemplo de referência 22

Produção de N-(4-(5-clorometil-l-(2,6-difluorobenzil)-l,2,3,415 tetraidro-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’metoxiuréia

126

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 18 com o uso de composto (500 mg, 0,75 mmol) obtida no Exemplo 1 deu o composto título (270 mg, 62 %) como sólidos brancos.

RMN Ή (DMDO-d₆) δ 3,63 (3H, s), 4,85 (2H, s), 5,10-5,24 (2H, br), 7,13 (2H, t, J= 8,3 Hz), 7,41-7,54 (4H, m), 7,78 (2H, d, J= 8,4 Hz), 8,01 (1H, t, J= 8,0 Hz), 8,30 (1H, s), 8,59-8,61 (1H, m), 9,14 (1H, s), 9,66 (1H, s)

Exemplo de referência 23

Produção de N“(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-3-(4-hidroxiciclohexil)-5 “(metilamino)metil-1,2,3,4-tetraidro-2,4-dioxo-tieno[2,3 -dlpirimidin6-il)fenil)-N’“metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 14 com o uso de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-l-(2,6-difluorobenzil)-3“ (4-hidroxiciclo-hexil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6 il)fenil)-N’-metoxiuréia(5,20 g, 48 %) obtida no Exemplo de referência 20 deu o composto título (5,20 g, 48 %) como cristais brancos.

RMN 'H (DMDO-d₆) δ 3,63 (3H, s), 4,85 (2H, s), 5,10-5,24 (2H, br), 7,13 (2H, t, J= 8,3 Hz), 7,41-7,54 (4H, m), 7,78 (2H, d, J= 8,4 Hz), 8,01 (1H, t, J= 8,0 Hz), 8,30 (1H, s), 8,59-8,61 (1H, m), 9,14 (1H, s), 9,66 (1H, s)

Exemplo de referência 24

Produção de N“(2-metóxi-l-metiletil)-N-metilamina

127

Uma mistura de uma solução de metoxiacetona (2,92 g, 33,14 mmol) e metilamina em 2,0 M de THF (100 ml, 200,0 mmol) e uma solução de ácido acético (0,5 ml) em THF (100 ml) foi agitada sob resfriamento com gelo durante 30 minutos. Adicionou-se à mistura boroidreto de sódio triacetóxi (14,05 g, 66,28 mmol), e um mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. Adicionou-se à mistura de reação solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 ml), acetato de etila (100 ml) e cloreto de benziloxicarbonila (8,48 g, 49,71 mmol), sucessivamente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi distribuída entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com solução salina saturada e secada sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi removido por destilação. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: acetato de etila/hexano; de 6/1 a 4/1) para se obter líquido incolor (4,24 g, 54 %). Uma solução mista do líquido incolor (0,94 g, 3,96 mmol) e 10 % de paládio-carbono (94 mg) em etanol (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante 2 horas, e submetida a filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando o composto título (220 mg, 54 %) como líquido amarelo claro.

RMN *H (CDCls) δ 1,15 (3H, d, J= 6,6 Hz), 2,50 (3H, s), 2,902,99 (1H, m), 3,29-3,44 (5H, m).

Exemplo de referência 25

Produção de cloridreto de N-(4-(5-metilaminometil-l-(2,6difluorobenzil)-l,2,3,4-tetraidro-2,4-dioxo-3-(4-metoxifenil)tieno[2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

128

Uma solução mista de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-l(2,6-difluorobenzil)-3-(4-metoxifenil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3d]pirimidm-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia (2,0 g, 2,87 mmol) sintetizado no Exemplo de referência 19, 10 % de paládio-carbono (200 mg), ácido 5 clorídrico IN (3 ml) em etanol (40 ml) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura de reação foi submetida a filtração e o filtrado foi concentrado à secura dando o composto título (1,77 g, 96 %) como pós brancos.

RMN ’H (CDC1₃) δ 2,73 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,85 (3H, s), 10 4,00-4,18 (2H, br), 5,35 (2H, s), 5,37 (2H, s), 6,90-7,08 (4H, m), 7,20-7,38 (5H, m), 7,61 (4H, s), 7,77 (1H, s), 7,95 (1H, s).

Exemplo de referência 26

Produção de N-(4-(5-(((lR)-l-feniIetil(metil)amino)metil)-l(2,6-difluorobenzil)-l,2,3,4-tetraidro-2,4“dioxo-3-feniltieno[2,3-d]pirimidin15 6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

Uma solução do composto (100 mg, 0,17 mmol) obtido no

129

Exemplo de referência 18, (R)-(+)-N-a-dimetilbenzilamina (28 mg, 0,21 mmol) e N-etildiisopropilamina (29 mg, 0,22 mmol) em DMF (200 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi diluída com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: de acetato de etila/clorofórmio(2/3) a clorofórmio/metanol(20/l)) e recristalizada de clorofórmio/éter de dietila dando o composto título (58 mg, 50 %) como cristais brancos.

RMN 'H (CDC1₃) δ 1,25 (3H, d, J= 6,6 Hz), 1,89 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,82-3,87 (1H, m), 3,91 (2H, d, J= 4,5 Hz), 5,35 (2H, s), 6,91 (2H, t, J= 8,3 Hz), 7,14-7,30 (9H, m), 7,43-7,61 (8H, m).

ponto de fusão 192-193°C.

Exemplo de referência 27

Produção de N-(4-(5- ((metil((lS)l-feniletil)amino)metil)-l(2,6-difluorobenzil)-1,2,3,4-tetraidrO2,4-dioxo-3-feniltieno[2,3-d]pirimidin6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 26 com o uso de composto (100 mg, 0,17 mmol) obtido no Exemplo de referência 18 e (S)-(-)-N-.-dimetilbenzilamma(28 mg, 0,21 mmol) deu o composto título (61 mg, 53 %) como cristais brancos.

130

RMN Ή (CDC1₃) δ 1,25 (3H, d, > 6,6 Hz), 1,89 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,82-3,90 (1H, m), 3,91 (2H, d, > 4,5 Hz), 5,35 (2H, s), 6,91 (2H, t, J- 8,0 Hz), 7,19-7,30 (9H, m), 7,43-7,61 (8H, m).

ponto de fusão 191-192°C.

Exemplo de referência 28

Produção de N-(4-(5 -(((1R)-1 -feniletilamino)metil)-1 -(2,6difluorobenzil)-1,2,3,4-tetraidro-2,4-dioxo-3 -feniltieno [2,3 -d]pirimidin-6il)fenil)-N’ -metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 26 com o uso de composto (100 mg, 0,17 mmol) obtido no Exemplo de referência 18 e (R)-(+)-l-feniletilamina (25 mg, 0,21 mmol) deu o composto título (56 mg, 49 %) como cristais brancos.

RMN 'H (CDC1₃) δ 1,32 (3H, d, J= 6,6 Hz), 3,59 (1H, d, J= 12,0 Hz), 3,65-3,82 (5H, m), 5,25-5,46 (2H, AB), 6,90 (2H, t, J= 8,1 Hz), 7,11-7,59 (13H,m).

Análise elementar C₃₆H₃iF₂N5O₄S · 0,2H₂O

Calcd.: C, 64,41; H, 4,71; N, 10,43.

Encontrado: C, 64,29; H, 4,64; N, 10,46.

ponto de fusão 180-182°C.

Exemplo de referência 29

Produção de N-(4-(5-(((l S)-l-feniletilamino)metil)-1-(2,6difluorobenzil)-l,2,3,4-tetraidro-2,4-dioxo-3-feniltieno[2,3-d]pirimidin-6131 il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 26 com o uso do composto (100 mg, 0,17 mmol) obtido no Exemplo de referência 18 e (S)-(-)-l-feniletilamina (25 mg, 0,21 mmol) deu o composto 5 título (56 mg, 49 %) como cristais brancos.

RMN (CDC1₃) δ 1,31 (3H, d, 6,6 Hz), 3,58 (1H, d, J= 12,3 Hz), 3,72-3,82 (5H, m), 5,24-5,46 (2H, AB), 6,90 (2H, t, J= 8,1 Hz), 7,12 (1H, s), 7,16-7,37 (8H, m), 7,43-7,56 (4H, m).

Análise elementar C3₆H3iF2N₅O₄S

Calcd.: C, 64,76; H, 4,68; N, 10,49,

Encontrado: C, 64,46; H, 4,57; N, 10,60.

ponto de fusão 182-185°C.

Exemplo de referência 30

Produção de N-(4-(5-((metil(l -fenilpropil)amino)metil)-1 15 (2,6-difluorobenzil)-l,2,3,4-tetraidro-2,4-dioxo-3-feniltieno[2,3-d]pirimidin6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

131

il)fenil)-N’-metoxiuréia

RMN ‘H (CDCls) δ 1,31 (3H, d, J= 6,6 Hz), 3,58 (1H, d, J= 12,3 Hz), 3,72-3,82 (5H, m), 5,24-5,46 (2H, AB), 6,90 (2H, t, J= 8,1 Hz), 7,12 (1H, s), 7,16-7,37 (8H, m), 7,43-7,56 (4H, m).

Análise elementar C36H31F2N5O4S

Calcd.: C, 64,76; H, 4,68; N, 10,49,

Encontrado: C, 64,46; H, 4,57; N, 10,60.

ponto de fusão 182-185°C.

Exemplo de referência 30

Produção de N-(4-(5-(metil(l-fenilpropilamino)metil)-1-(2,615 difluorobenzil)-1,2,3,4-tetraidro-2,4-dioxo-3 -feniltieno [2,3 -d]pirimidin-6il)fenil)-N’ -metoxiuréia

132

Sob resfriamento com gelo, a uma solução de 1-fenil-lpropanol (1,0 g, 7,34 mmol) e N-etildiisopropilamina (1,42 g, 11,01 mmol) em diclorometano (10 ml) adicionou-se cloreto de metanossulfonila (690 μ 1, 8,81 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi diluída com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução salina saturada, secado sobre sulfato de magnésio, e solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: acetato de etila/hexano: 5/1) dando 1cloro-l-fenilpropano (610 mg, 54 %) como um líquido amarelo claro.

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 26 com o uso do composto (100 mg, 0,17 mmol) obtido no Exemplo de referência 15 e o 1 -cloro-1-fenilpropano (32 mg, 0,21 mmol) obtido acima deu o composto título (45 mg, 38 %) como cristais brancos.

RMN Ή (CDClj) δ 0,67 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,63-1,91 (5H, m), 3,52-3,57 (1H, m), 3,73-3,93 (5H, m), 3,91 (2H, d, J= 4,5 Hz), 5,35 (2H, s), 6,91 (2H, t, J= 8,1 Hz), 7,08-7,34 (8H, m), 7,41-7,55 (8H, m), 7,64 (1H, s).

ponto de fusão 171-172°C.

Exemplo de referência 31

Produção de ácido metil (((l-(2,6-difluorobenzil)-6-(4(((metoxiamino)carbonil)amino)fenil)-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metil)(metil)amino)(fenil)acético

134

Uma solução de metilfenotiléter (1,0 g, 7,34 mmol), NBS (1,96 g, 11,01 mmol) e AIBN (240 mg, 1,47 mmol) em tetracloreto de carbono (30 ml) foi aquecida em refluxo durante 2 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi diluída com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com solução salina saturada, secado sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida dando o 2-metóxi-l-fenilbromoetano bruto (1,33 g, 84 %) como líquido castanho.

A reação similar àquela descrita no Exemplo 14 com o uso do composto (200 mg, 0,34 mmol) obtido no Exemplo de referência 15 e o brometo bruto (50 mg) obtido acima deu o composto título (42 mg, 18 %) como cristais brancos.

RMN ‘H (CDC1₃) δ 1,97 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,55-3,61 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,86-3,96 (3H, m), 4,67 (1H, s), 5,36 (2H, s), 6,91 (2H, t, J= 8,1 Hz), 7,14-7,31 (8H, m), 7,33-7,56 (8H, m), 7,63 (1H, s).

Análise elementar C38H35F2N5O5S 0,2H₂O

Calcd.: C, 63,80; H, 4,99; N, 9,79,

Encontrado: C, 63,64; H, 4,95; N, 9,89, ponto de fusão 169-172°C.

Exemplo de referência 33

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(l-piridin-2iletil)amino)metil)- 1,2,3,4-tetraidro-2,4-dioxo-3 -feniltieno[2,3-d]pirimidin-6135

il)fenil)-N’-metoxiuréia

Uma solução de 2-etilpiridina (10,0 g, 93,34 mmol), Nbromosuccinimida (17,44 g, 98,00 mmol) e azobisisobutironitrilo (1,53 g, 9,33 mmol) em tetracloreto de carbono (300 ml) foi agitada a 90°C durante 1 hora. Após resfriamento, a mistura de reação foi submetida a filtração. O filtrado foi lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secado sobre sulfato de magnésio e concentrado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílicagel dando um brometo (15,68 g, 90 %) como um líquido amarelo claro.

A reação similar àquela descrita no Exemplo 14 com o uso do composto (160 mg, 0,26 mmol) obtido no Exemplo de referência 15 e o brometo acima (62 mg, 0,33 mmol) obtido acima deu o composto título (133 mg, 75 %) como cristais brancos.

RMN ‘H (CDC1₃) δ 1,30 (3H, d, J= 6,9 Hz), 1,92 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,00 (2H, s), 4,04 (1H, q, J= 6,6 Hz), 5,35 (2H, s), 6,91 (2H, t, J= 8,0 Hz), 7,02-7,06 (1H, m), 7,24-7,30 (4H, m), 7,40-7,54 (8H, m), 7,65 (1H, s), 8,44 (1H, d, J= 5,7 Hz).

ponto de fusão 146-148°C.

O composto título (40 mg) foi separado opticamente por meio de uma HPLC preparativa com o uso de CHIRALPAK AD (50 mm de diâmetro interno x 500 mml), em que a fase móvel é hexano/2-propanol (-3/2), para se obter 19 mg de um isômero óptico apresentando um tempo de

136

retenção de 25 minutos (99,9 % de ee) e 19 mg de outro isômero apresentando tempo de retenção de 29 minutos (99,0 % de ee) em uma análise utilizando CHIRALPAK AD (4,6 mm de diâmetro interno x 250 mml), sendo que ambos são pós brancos.

Exemplo de referência 34

Produção de N-(4-(l -(2,6-difluorobenzil)-5 -(((2-metóxi-1 metiletil)metilamino)metil)- l,2,3,4-tetraidro-2,4-dioxo-3-feniltieno[2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 26 com o uso do composto (100 mg, 0,17 mmol) obtido no Exemplo de referência 18 e o composto (21 mg, 0,21 mmol) obtido no Exemplo de referência 24 deu o composto título (24 mg, 21 %) como cristais brancos.

RMN 'H (CDC1₃) δ 0,90 (3H, d, J= 6,3 Hz), 2,04 (3H, s), 3,063,16 (2H, m), 3,26 (3H, s), 3,40-3,46 (1H, m), 3,51-3,98 (4H, m), 5,35 (2H, s), 6,90 (2H, t, J= 8,4 Hz), 7,09 (1H, s), 7,25-7,32 (5H, m), 7,39-7,60 (6H, m).

Análise elementar C33H33F₂N₅O5SO,3H₂O

Calcd.: C, 60,50; H, 5,17; N, 10,69,

Encontrado: C, 60,28; H, 5,21; N, 10,53.

ponto de fusão 154-155°C.

O composto título (48 mg) foi separado opticamente por meio de HPLC preparativa com o uso de CHIRALPAK AD (50 mm de diâmetro interno x 500 mml), sendo que a fase móvel é hexano/2-propanol (65/35),

137

para se obter 22 mg de um isômero óptico apresentando um tempo de retenção de 49 minutos (99,0 % de ee) e 21 mg de outro isômero apresentando tempo de retenção de 54 minutos (99,0 % de ee) em uma análise utilizando CHIRALPAK OD (4,6 mm de diâmetro interno x 250 mml), sendo que ambos são pós secos.

Exemplo de referência 35

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5((metil(l-piridin2-iletil)amino)metil)- 1,2,3,4-tetraidro-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)tieno[2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 33 com o uso do composto (100 mg, 0,17 mmol) obtido no Exemplo de referência 14 deu o composto título (31 mg, 27 %) como cristais brancos.

RMN ’H (CDClj) δ 1,30 (3H, d, J= 6,9 Hz), 1,92 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,98-4,10 (3H, m), 5,33 (2H, brs), 6,90 (2H, t, J= 8,1 Hz), 7,01-7,06 (1H, m), 7,23-7,42 (5H, m), 7,49-7,56 (4H, m) 7,65 (1H, s), 7,90 (1H, t, J= 7,8 Hz), 8,44 (1H, d, J= 3,9 Hz), 8,68 (1H, d, J= 5,7 Hz).

ponto de fusão 143-144°C.

O composto título (20 mg) foi separado opticamente por meio de uma HPLC preparativa com o uso de CHIRALPAK AD (50 mm de diâmetro interno x 500 mml), sendo que a fase móvel é hexano/2-propanol (1/1), para se obter 10 mg de um isômero óptico apresentando um tempo de retenção de 23 minutos (99,9 % de ee) e 11 mg de outro isômero

138 apresentando tempo de retenção de 28 minutos (99,2 % de ee) em uma análise utilizando CHIRALPAK AD (4,6 mm de diâmetro interno x 250 mml), sendo que cada um é substância oleosa incolor.

Exemplo de referência 36

Produção de N-(4-(l“(2,6-difluorobenzil)-3-(4-hidroxiciclohexil)-5-((metil(l-piridin-2-iletil)amino)metil)- l,2,3,4-tetraidro-2,4dioxotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 33 com o uso do composto (100 mg, 0,17 mmol) obtido no Exemplo de referência 23 deu o composto título (17 mg, 14 %) como cristais brancos.

RMN ‘H (CDC1₃) δ 1,35 (3H, d, J= 6,9 Hz), 1,43-1,54 (2H, m), 1,91 (3H, s), 2,09 (2H, d, J= 12,3 Hz), 2,65 (2H, q, J= 12,8 Hz), 3,73-3,81 (4H, m), 3,98-4,13 (3H, m), 4,60 (1H, t, J= 12,0 Hz), 5,28 (2H, brs), 6,88 (2H, t, J= 8,1 Hz), 6,89-7,08 (1H, m), 7,22-7,31 (3H, m), 7,40-7,54 (4H, m) 7,62 (1H, s), 8,45 (1H, d, J= 4,89 Hz).

ponto de fusão 144-145°C.

Exemplo de referência 37

Produção de N-(4-(5 -(((1R)-1 -feniletilamino)metil)-1 -(2,6difluorobenzil)-3-(4-hidroxiciclo-hexil)-1,2,3,4-tetraidro-2,4-dioxotieno[2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

139

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 26 com o uso do composto (180 mg, 0,30 mmol) obtido no Exemplo de referência 20 deu o composto título (77 mg, 37 %) como cristais brancos.

RMN *H (CDC1₃) δ 1,30 (3H, d, J= 6,6 Hz), 1,43-1,57 (2H,

m), 1,71 (2H, d, J= 9,9 Hz), 1,88 (3H, s), 2,04-2,15 (2H, m), 2,62-2,71 (2H,

m), 3,70-3,93 (7H, m), 4,90-5,10 (1H, m), 5,28 (2H, s), 6,89 (2H, t, J= 8,1 Hz), 7,11-7,30 (8H, m), 7,51 (3H, s), 7,60 (1H, s).

Análise elementar C₃7H₃9F2N₅O₅S 1,5H₂O Calcd.: C, 60,81; H, 5,79; N, 9,58.

Encontrado: C, 60,77; H, 5,72; N, 9,41.

ponto de fusão 137-138°C.

Exemplo de referência 38

Produção de N-(4-(5-((metil((lR)-l-feniletil) amino)metil)-l(2,6-difluorobenzil)-l,2,3,4-tetraidro-2,4-dioxo-3-piridin-2-iltieno[2,315 d]pirimidin-6-il)fenil)-N’ -metoxiuréia

140

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 26 com o uso do composto (270 mg, 0,46 mmol) obtido no Exemplo de referência 22 deu o composto título (178 mg, 57 %) como cristais brancos.

RMN 'H (CDClj) δ 1,27 (3H, d, J= 6,8 Hz), 1,91 (3H, s), 2,045 2,15 (2H, m), 2,62-2,71 (2H, m), 3,75-4,00 (4H, m), 5,30 (2H, brs), 6,91 (2H, t, J= 8,1 Hz), 7,13-7,42 (10H, m), 7,54 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,61 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,91 (1H, t, > 7,7 Hz), 8,70 (1H, d, J= 4,8 Hz).

Análise elementar C₃₆H₃₂F₂N₆O₄S 0,5H₂O Calcd.: C, 62,51; H, 4,81; N, 12,15.

Encontrado: C, 62,34; H, 4,71; N, 12,12.

ponto de fusão 168-170°C.

Exemplo de referência 39

Produção de N-(4-(5-((metil((lR)-l-feniletil)amino)metil)-l(2,6-difluorobenzil)-l,2,3,4-tetraidro-2,4-dioxo-3-(5-fluoropiridin-215 il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

141

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 26 com o uso do composto (280 mg, 0,46 mmol) obtido no Exemplo de referência 21 deu o composto título (187 mg, 58 %) como cristais brancos.

RMN 'H (CDCIj) δ 1,27 (3H, d, J= 6,6 Hz), 1,90 (3H, s), 3,785 3,99 (5H, m), 5,33 (2H, brs), 6,91 (2H, t, J= 8,1 Hz), 7,12-7,38 (9H, m), 7,517,63 (5H, m), 8,52 (1H, d, J= 3,0 Hz).

Análise elementar C36H31F3N6O4S 0,2H₂O

Calcd.: C, 61,39; H, 4,49; N, 11,93.

Encontrado: C, 61,22; H, 4,56; N, 11,96.

ponto de fusão 128-130°C.

Exemplo de referência 40

Produção de N-(4-(5-(((2-metoxietil)metilamino)metil)-1-(2,6difluorobenzil)-1,2,3,4-tetraidro-2,4-dioxo-3 -(4-metoxifenil)tieno [2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 4 com o uso do

142

composto (800 mg, 1,24 mmol) obtido no Exemplo de referência 25 e 2bromoetiletiléter (207 mg, 1,49 mmol) deu o composto título (407 mg, 58 %) como sólidos brancos.

RMN 'H (CDC1₃) δ 2,13 (3H, s), 2,64 (2H, t, J= 5,7 Hz), 3,27(3H, s), 3,41 (2H, t, J= 5,6 Hz), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 5,36 (2H, s), 6,92 (2H, t, J= 8,1 Hz), 7,01 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,11 81H, s), 7,19 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,26-7,33 (3H, m), 7,53-7,70 (5H, m).

ponto de fusão 181-184°C

Exemplo de referência 41

Produção de l-amino-2-metil-2-propanol

A uma suspensão de hidreto de lítio alumínio (2,85 g, 75 mmol) em éter de dietila (120 ml) adicionou-se por gotejamento uma solução de acetona cianidrina (4,73 g, 50 mmol) em éter de dietila 30 ml) sob resfriamento com gelo. O líquido de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se água por gotejamento ao líquido de reação (2,85 ml), hidróxido de sódio IN (2,85 ml) e água (8,55 ml), sucessivamente. Materiais insolúveis são removidos por filtração, e o filtrado foi concentrado dando o composto título (1,32 g, 30 %) como substância oleosa incolor.

RMN ^!H (CDC1₃) δ: 1,17 (6H, s), 2,60 (2H, s).

Exemplo de referência 42

Produção de (3-etóxi-2,2-dimetilpropóxi)dimetilsilano de terbutila

A uma solução de 3-{[ter-butil(dimetil)silil]óxi}-2,2dimetilpropan-l-ol (Registro n° 117932-70-4) (2,18 g, 10 mmol) em THF (30

143

V · « ·· • · ·· • ·♦♦·

4> ·* « · ml) adicionou-se trietilamina (1,67 ml, » * r * « ·· « · »»····· ·····« • · ·· « » • · ·· * · » · « « mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,85 ml, 11 mmol) sob resfriamento com gelo. O líquido de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos, e adicionou-se ao líquido de reação uma solução aquosa de sódio bicarbonato. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida dando o composto título (2,98 g, quant.) como substância oleosa incolor.

RMN Ή (CDC1₃) δ: 0,04 (6H, s), 0,89 (9H, s), 0,93 (6H, s), 2,98 (3H, s), 3,34 (9H, s), 4,00 (2H, s).

Exemplo de referência 43 Produção de 2-(3 - {[ter-butil(dimetil)silil]óxi} -2,2dimetilpropil)-1 H-isoindol-1,3 (2H)-diona

A uma solução de composto (2,96 g, 10 mmol) obtida no Exemplo de referência 42 em DMF (10 ml) adicionou-se ftalimida de potássio (1,85 g, 10 mmol). O líquido de reação foi agitado a 140°C durante 30 horas, e adicionou-se água. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: acetato de etila/hexano = 1/10) dando o composto título (2,79 g, 80 %) como substância oleosa amarela clara.

RMN *H (CDClj) δ: 0,01 (6H, s), 0,87 (9H, s), 0,93 (6H, s), 3,39 (2H, s), 3,61 (2H, s), 7,65-7,75 (2H, m), 7,8-7,9 (2H, m).

Exemplo de referência 44

Produção de cloridreto de 3-amino-2,2-dimetilpropan-l“01 Ηθ\ΑΑ^ΝΗ ₂

144

Uma mistura de composto (1,395 g, 4,0 mmol) obtido no

Exemplo de referência 43, ácido clorídrico concentrado (10 ml), ácido acético (7 ml) e água (10 ml) foi refluxada durante 24 horas. O líquido de reação foi concentrado e adicionou-se água. O ácido ftálico precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi recristalizado de acetato de etila dando o composto título (257,2 mg, 46 %) como cristais vermelhos claros.

RMN *H (CDC1₃+CD₃OD) δ: 2,91 (2H, brs), 3,38 (6H, brs),

3,52 (2H, brs).

Exemplo de referência 45

Produção de [ 1 -( {[ter-butil(dimetil)silil]óxi} metil)ciclopropil] metanol

A uma solução de hidreto de lítio alumínio (9,34 g, 246 mmol) em THF (150 ml) adicionou-se por gotejamento uma solução de dimetilciclopropano-l,l-dicarboxilato (25,95 g, 164,1 mmol) em THF (150 ml) sob resfriamento com gelo. A solução foi agitada a 0°C durante 2 horas, e lentamente adicionou-se água à solução (9,5 ml), solução aquosa a 15 % de NaOH (9,5 ml) e água (30 ml), sucessivamente. Materiais insolúveis foram removidos por filtração, e o filtrado foi concentrado dando ciclopropano-1,1dimetilmetanol como substância oleosa incolor.

A uma solução de da substância oleosa acima em 1,2dimetoxietano (150 ml) adicionou-se hidreto de sódio (óleo a 60 %, 6,56 g, 164 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se lentamente ao líquido de reação uma solução de terbutilclorodimetilsilano (24,7 g, 164 mmol) em 1,2-dimetoxietano (100 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O líquido de reação foi despejado em água e extraído duas vezes com acetato de

145

• · · ··· · • * · ·· · · · · ····«· · · · • « ··· · · · · · · • · ···· «·· • · · · · etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: acetato de etila/hexano = 1/15-1/9) dando o composto título (28,19 g, 79 %) como substância oleosa incolor.

RMN *Η (CDC1₃) δ: 0,07 (6H, s), 0,45-0,54 (4H, m), 0,91 (9H,

s), 2,35 (1H, brs), 3,56 (2H, s), 3,61 (2H, s).

IR(puro) 3361, 2953, 2856, 1466, 1254, 1088, 1030, 837,

777cm“¹.

Exemplo de referência 46

Produção de {[ 1 -(etoximetil)ciclopropil]metóxi} dimetilsilano de ter-butila

TBSO

OMs

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 42 com o uso do composto (4,33 g, 20 mmol) obtido no Exemplo de referência 45 deu o composto título (5,71 g, 97 %) as substância oleosa incolor.

RMN Ή (CDC1₃) δ: 0,05 (6H, s), 0,55-0,65 (4H, m), 0,89 (9H, s), 3,01 (3H, s), 3,52 (2H, s), 4,17 (2H, s).

Exemplo de referência 47

Produção de 2- {[1 -({[ter-butil(dimetil)silil]óxi} metil) ciclopropil]metil} -1 H-isoindol-1,3 (2H)-diona

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 43 com o uso do composto (5,71 g, 19,39 mmol) obtido no Exemplo de referência 46 deu o composto título (5,02 g, 75 %) as substância oleosa incolor.

RMN ’H (CDCIj) δ: -0,07 (6H, s), 0,45-0,55 (2H, m), 0,65-

146 • * · · · · · 0,75 (2Η, m), 0,79 (9H, s), 3,53 (2H, s), 3,74 (2H, s), 7,65-7,75 (2H, m), 7,807,90 (2H, m).

Exemplo de referência 48

Produção' de l-[l-({[ter-butil(dimetil)silil]óxi}metil) ciclopropiljmetanamina

A uma solução de composto (2,0 g, 5,79 mmol) obtido no Exemplo de referência 47 em etanol (20 ml) adicionou-se monoidrato de hidrazina (0,42 ml, 8,68 mmol) e a mistura foi reíluxada durante 2 horas. Materiais insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi distribuído entre acetato de etila e solução aquosa de hidróxido de sódio IN, e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada dando o composto título (1,15 g, 92 %) como substância oleosa amarela clara.

RMN Ή (CDC1₃) δ: 0,0-0,1 (6H, m), 0,3-0,4 (4H, m), 0,85 (9H, s), 2,61 (2H, s), 3,49 (2H, s).

Exemplo de referência 49

Produção de N-(4-(5-clorometil-l-(2,6-difluorobenzil)-l,2,3,4tetraidro-2,4-dioxo-3-(6-metóxi-3 -piridinil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 18 com o uso de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil)(metil)amino) metil)-3-(6-metóxi-3-piridinil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d] pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia (49,3 mg, 0,074 mmol) deu o composto

147

título (44,1 mg, quant.) como pós brancos.

RMN ’H (CDC1₃) δ: 3,83 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,83 (2H, s), 5,37 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,13 (1H, s), 7,25-7,35 (1H, m), 7,5-7,6 (3H, m), 7,52 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,66 (1H, s), 8,18,15 (1H, m).

Exemplo de referência 50

Produção de N-(4-(5-clorometil-l-(2,6-difluorobenzil)-l,2,3,4tetraidro-2,4-dioxo-3 -(ó-metóxi-3 -piridazinil)tieno [2,3 -d]pirimidin-6-il)fenil)N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 18 com o uso da N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil)(metil) amino)metil)-3-(6-metóxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia (1,34 g, 2 mmol) deu o composto título (888,5 mg, 71 %) como pós amarelos claros.

RMN *H (CDClj) δ: 3,83 (3H, s), 4,19 (3H, s), 4,7-4,9 (2H, brm), 5,3-5,45 (2H, m), 6,93 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,14 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,16 (1H, s), 7,2-7,4 (1H, m), 7,42(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,52(2H, d, J = 8,6 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,69 (1H, s).

Exemplo de referência 51

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-3-(4-hidroxiciclohexil)-5-((metilamino)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 14 com o uso do composto (1,75 g, 2,54 mmol) obtido no Exemplo 69 descrito mais adiante deu o composto título (1,60 g, quant.) como cristais incolores.

RMN 'H (CDClj) δ: 1,4-1,9 (3H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,40 5 (3H, s), 2,5-2,75 (2H, m), 3,77 (2H, s), 3,7-3,85 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,9-5,1 (1H, m), 5,30 (2H, s), 6,90 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,2-7,35 (2H, m), 7,38 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, s).

Exemplo de referência 52

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)3-(2-hidroxipropil)10 5-((metilamino)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6il)fenil)-N’ -metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 14 com o uso do composto (360 mg, 0,554 mmol) obtido no Exemplo 72 descrito mais adiante deu o composto título (281 mg, 91 %) como pós brancos.

RMN Ή (CDC1₃) δ: 1,29 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,39 (3H, s),

3,80 (2H, s), 3,82 (3H, s), 4,1-4,25 (3H, m), 5,34 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,25-7,35 (2H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,6 Hz),

7,63 (1H, s).

Exemplo de referência 53

149 ·· ····· * · ····· · · · · · ····«·· ···· ·

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-3-(2-hidróxi-2metilpropil)-5-((metilamino)metil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidrotieno[2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 14 com o uso do composto (310 mg, 0,467 mmol) obtido no Exemplo 73 descrito mais adiante deu o composto título (241 mg, 90 %) como pós brancos.

RMN ^]H (CDC1₃) δ: 1,28 (6H, s), 2,38 (3H, s), 3,80 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,88 (1H, brs), 4,26 (2H, s), 5,37 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,25-7,35 (2H, m), 7,40 (2H, d, J - 8,6 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,6 Hz),

7,63 (1H, s).

Exemplo de referência 54

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-3-(6-metóxi-3piridazinil)-5-((metilamino)metil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidrotieno[2,3 d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 14 com o uso do composto (320 mg, 0,457 mmol) obtido no Exemplo 77 descrito mais adiante deu o composto título (138 mg, 50 %) como pós brancos.

RMN *H (CDCls) δ: 2,34 (3H, s), 3,77 (2H, s), 3,82 (3H, s), 4,19 (3H, s), 5,35 (2H, s), 6,92 (2H, t, J - 8,0 Hz), 7,14 (1H, t, J = 9,2 Hz),

150

7,25-7,5 (5H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,64 (1H, s).

Exemplo de referência 55

Produção de N- {4-[ 1 -(2,6-difluorobenzil)-5-[(dimetilamino) metil]-3-(4-metoxifenil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-65 iljphenyl} -Ν’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 26 com o uso do composto (130 mg, 0,192 mmol) obtido no Exemplo de referência 19 descrito mais adiante e uma solução de dimetilamina em THF (0,96 ml, 1,92 mmol) deu o composto título (43,4 mg, 36 %) como cristais 10 incolores.

RMN ^!H (CDC1₃) δ: 2,14 (6H, s), 3,70 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,36 (2H, s), 6,92 (2H, t, J - 7,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,1-7,35 (4H, m), 7,51 (2H, d, J - 8,7 Hz), 7,56 (2H, d, J - 8,7 Hz), 7,63 (1H, s).

Exemplo de referência 56

Produção de N-{4-[l-(2,6-difluorobenzil)-3-(6metoxipiridazin-3-il)-2,4-dioxo-5-(pirrolidin-l-ilmetil)-l,2,3,4tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]phenyl}-N’-metoxiuréia

151

• · ··· · · · »··· ·

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 26 com o uso do composto (110 mg, 0,175 mmol) obtido no Exemplo de referência 50 e pirrolidina (124 mg, 1,75 mmol) deu o composto título (68,1 mg, 60 %) como cristais incolores.

RMN *H (CDClj) δ: 1,5-1,7 (4H, m), 2,35-2,5 (4H, m), 3,82 (3H, s), 3,89 (2H, brs), 4,18 (3H, s), 5,34 (2H, brs), 6,92 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,2-7,35 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,5-7,6 (3H, m), 7,64 (1H, s).

Exemplo de referência 57

Produção de N- {4- [ 1 -(2,6-difluorobenzil)-3-(6metoxipiridazin-3 -il)-5 -(morfolin-4-ilmetil)-2,4-dioxo-1,2,3,4tetraidrotieno [2,3 -d]pirimidin-6-il]phenyl} -N ’ -metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 26 com o uso do composto (110 mg, 0,175 mmol) obtido no Exemplo de referência 50 e morfolina (152 mg, 1,75 mmol) deu o composto título (78,0 mg, 67 %) como cristais incolores.

RMN ‘H (CDClj) δ: 2,35-2,5 (4H, m), 3,5-3,65 (4H, m), 3,76 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,19 (3H, s), 5,35 (2H, s), 6,93 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,17,2 (2H, m), 7,2-7,3 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,5-7,7 (5H, m).

Exemplo de referência 58

Produção de N-(4-(5-((benzil(2-metoxietil)amino)metil)-l(2,6-difluorobenzil)-3 -(6-metóxi-3 -piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

152

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 26 com o uso do composto (120 mg, 0,191 mmol) obtido no Exemplo de referência 50 e N-benzil-N-(2-metoxietil)amina (316 mg, 1,91 mmol) deu o composto título (105,1 mg, 74 %) como pós brancos.

RMN ‘H (CDC1₃) δ: 2,67 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,18 (3H, s), 3,34 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,65 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,03 (2H, s), 4,20 (3H, s), 5,32 (2H, brs), 6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,1-7,25 (6H, m), 7,25-7,35 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,64 (1H, s), 7,75 (2H, d, J = 8,7 Hz).

Análise elementar C37H35F2N7O6S· 1,0H₂O

Calcd.: C, 58,34; H, 4,90; N, 12,87. Encontrado: C, 58,51; H, 4,58; N, 12,56. Exemplo de referência 59

Produção de N-(4-( 1 -(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil) amino)metil)-3(6-metóxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetraidrotieno[2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 14

153

«······· · · · · com o uso do composto (400 mg, 0,538 mmol) obtido no Exemplo de referência 58 deu o composto título (215,9 mg, 61 %) como cristais incolores.

RMN *H (CDC1₃) δ: 2,72 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,28 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,82(3H, s), 3,86 (2H, s), 4,19 (3H, s), 5,35 (2H, brs), 6,92 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,25-7,35 (1H, m), 7,39 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (1H, s).

Análise elementar C30H29F2N7O6S · 0,5H₂O

Calcd.: C, 54,38; H, 4,56; N, 14,80.

Encontrado: C, 54,62; H, 4,39; N, 14,62.

Exemplo 61

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-3-(2-hidroxipropil)5-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidrotieno [2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 5 com 0 uso do composto (1,82 g, 3 mmol) obtido no Exemplo de referência 7 e l-amino-2propanol (0,45 g, 6 mmol) deu 0 composto título (1,11 g, 60 %) como pós brancos.

RMN 'H (CDCI3) δ: 1,27 (3H, d, J = 5,6 Hz), 2,12 (3H, s),

2,64 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,9-3,05 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,45 (2H, d, J = 5,8 Hz), 3,82 (5H, s), 4,05-4,25 (1H, m), 4,18 (2H, s), 5,34 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,2-7,4 (1H, m), 7,5-7,6 (3H, m), 7,63 (1H, s).

Análise elementar C₂9H33F2N₅O6SO_}7H₂O

154

Calcd.: C, 55,26; H, 5,50; N, 11,11.

Encontrado: C, 55,42; H, 5,52; N, 10,75.

Exemplo 62

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil) (metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2-oxopropil)-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A uma solução de cloreto de oxalila (0,20 g, 1,58 mmol) em diclorometano (2 ml) adicionou-se por gotejamento uma solução de sulfóxido de dimetila (163 mg, 2,09 mmol) em diclorometano (2 ml) sob resfriamento a -78°C. Após agitar durante 10 minutos, adicionou-se por gotejamento uma solução do composto (308 mg, 0,5 mmol) obtido no Exemplo 61 em diclorometano (2 ml). Após agitar durante mais 30 minutos, adicionou-se por gotejamento trietilamina (0,40 ml, 2,88 mmol), e a mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas. Adicionou-se à mistura uma solução aquosa de cloreto de amorno a 0°C, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de NH-sílica-gel (produzido pela Fuji Silysia Chemical Ltd.) (eluente: acetato de etila), e os pós obtidos foram lavados com éter de diisopropila e hexano dando o composto título (40,7 mg, 13 %) como pós amarelos claros.

RMN Ή (CDClj) δ: 2,13 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,55-2,65 (2H,

155

m), 3,29 (3H, s), 3,4-3,5 (2H, m), 3,82 (5H, s), 4,88 (2H, s), 5,33 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,2-7,35 (1H, m), 7,5-7,65 (4H, m).

Exemplo 63

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-3-(3,3-dimetil-2oxobutil)-5-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4tetraidrotieno [2,3 -d]pirimidin-6-il)fenil)-N’ -metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 5 com o uso do composto (303 mg, 0,5 mmol) obtido no Exemplo de referência 7 e cloridreto de 3,3-dimetil-2-oxobutilamina (U.S.P 6,096,688) (152 mg, 1 mmol) deu o composto título (195,7 mg, 60 %) como cristais amarelos claros.

RMN ^JH (CDCls) δ: 1,30 (9H, s), 2,12 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,29 (3H, s), 3,44 (2H, d, J = 5,8 Hz), 3,80 (2H, s), 3,82 (3H, s), 5,04 (2H, s), 5,33 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,14 (lH,s), 7,2-7,3 (1H, m),

7,5-7,6 (4H, m), 7,61 (1H, s).

Análise elementar C32H37F2N5O6S

Calcd.: C, 58,43; H, 5,67; N, 10,65.

Encontrado: C, 58,15; H, 5,71; N, 10,42.

Exemplo 64

Produção de N-(4-(l -(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil) (metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-l,2,3,4-tetraidrotieno [2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

156

A reação similar àquela descrita no Exemplo 5 com o uso do composto (303 mg, 0,5 mmol) obtido no Exemplo de referência 7 e 2,2,2trifluoroetilamina (99 mg, 1 mmol) deu o composto título (52,9 mg, 16 %) como cristais incolores.

RMN Ή (CDC1₃) δ: 2,12 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,31 (3H, s), 3,45 (2H, d, J - 6,0 Hz), 3,82 (5H, s), 4,75-4,85 (2H, m), 5,36 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,13 (lH,s), 7,2-7,35 (1H, m), 7,55-7,6 (4H, m), 7,62 (1H, s).

Análise elementar C28H₂8F5N₅O₅S · l,0H₂O

Calcd.: C, 50,98; H, 4,58; N, 10,62.

Encontrado: C, 51,14; H, 4,44; N, 10,34.

Exemplo 65

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-3-(2-hidróxi-3,3dimetilbutil)-5-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-1,2,3,415 tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A uma solução mista de composto (120 mg, 0,182 mmol)

157

• ··· · ···· obtido no Exemplo 63 em metanol (6 ml) e THF (4 ml) adicionou-se boroidreto de sódio (6,9 mg, 0,182 mmol) sob resfriamento com gelo. O líquido de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 1,5 horas e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi distribuído entre água e acetato de etila, e a camada orgânica foi extraída. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna NHsílica-gel (Produced by Fuji Silysia Chemical Ltd.) (eluente: acetato de etila), e recristalizado de acetato de etila e éter de dietila dando o composto título (81,1 mg, 68 %) como cristais incolores.

RMN *H (CDClj) δ: 1,04 (9H, s), 2,12 (3H, s), 2,64 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,96 (1H, d, J = 6,0 Hz), 3,31 (3H, s), 3,46 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,53,6 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,75-3,9 (2H, m), 4,05-4,2 (1H, m), 4,3-4,45 (1H, m), 5,25-5,45(2H, m), 6,91 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,14 (lH,s), 7,2-7,35 (1H, m),

7,5-7,6 (4H, m), 7,61 (1H, s).

Análise elementar C32H39F2N5O6S 0,2H2O

Calcd.: C, 57,94; H, 5,99; N, 10,56. Encontrado: C, 57,89; H, 5,91; N, 10,43.

Exemplo 66

Produção de N-(4-(l-(2_;6-difluorobenzil)-3-(2-hidróxi-2metilpropil)-5-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-2_J4-dioxo-l_?2_?3,4tetraidrotieno[2_?3-d]pirimidm-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 5 com o uso do

158

• · · · · · > · · composto (303 mg, 0,5 mmol) obtido no Exemplo de referência 7 e composto (89 mg, 1 mmol) obtido no Exemplo de referência 41 deu o composto título (133,9 mg, 42 %) como cristais incolores.

RMN ^!H (CDC1₃) δ: 1,28 (6H, s), 2,3 (3H, s), 2,64 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,30 (3H, s), 3,45 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,82 (5H, s), 3,99 (1H, s), 4,25 (2H, s), 5,36 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,12 (lH,s), 7,2-7,4 (1H, m),

7,5-7,6 (4H, m), 7,61 (1H, s).

Análise elementar C3oH3₅F2N₅06SO,lH20

Calcd.: C, 56,88; H, 5,60; N, 11,06.

Encontrado: C, 56,65; H, 5,54; N, 10,85.

Exemplo 67

Produção de N-[4-( 1 -(2,6-difluorobenzil)-3 -(3-hidróxi-2,2dimetilpropil)-5 - {[(2-metoxietil)(metil)amino]metil} -2,4-dioxo-1,2,3,4tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil]-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 5 com 0 uso do composto (303 mg, 0,5 mmol) obtido no Exemplo de referência 7 e composto (140 mg, 1 mmol) obtido no Exemplo de referência 44 deu o composto título (36,8 mg, 11 %) como cristais amarelos claros.

RMN ‘H (CDCI3) δ: 0,96 (6H, s), 2,13 (3H, S), 2,64 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,13(2H, s), 3,30(3H, s), 3,45 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,82 (5H, s), 3,954,15(2H, brm), 5,1-5,5 (2H, br), 6,91 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,14 (lH,s), 7,2-7,4 (1H, m), 7,5-7,6 (4H, m), 7,61 (1H, s).

HPLC (220 nm) 90 % de pureza (tempo de retenção 1,83

159 minutos)

MS (ESI+, m/e) 646 (M+l)

Exemplo 68

Produção de N-(4-(l-(2_J6-difluorobenzil)-3-((l-(hidroximetil) ciclopropil)metil)-5-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-l ,2,3,4tetraidrotieno[2,3 -d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 5 com o uso do composto (606 mg, 1 mmol) obtido no Exemplo de referência 7 e composto (431 mg, 2 mmol) obtido no Exemplo de referência 47 deu a forma ciclizada de tienopirimidina (549,3 mg, 72 %). A forma ciclizada acima foi dissolvida em THF (10 ml), e adicionou-se uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio em 1M de THF (1,7 ml, 1,7 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. O líquido de reação foi distribuído entre água e acetato de etila, e a camada orgânica foi extraída. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em NH-sílica-gel (produzido pela Silysia Chemical Ltd.) (eluente: acetato de etila), e recristalizado de acetato de etila e éter de dietila dando o composto título (196,1 mg, 43 %) como cristais incolores.

RMN ’H (CDC1₃) δ: 0,46 (2H, t, J = 5,4 Hz), 0,85 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,11 (3H, s), 2,64 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,25 (2H, s), 3,31 (3H, s), 3,46 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,82 (5H, s), 3,95-4,15(1H, br), 4,14 (2H, s), 5,37 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,12 (lH,s), 7,2-7,4 (1H, m), 7,54 (4H, s), 7,61 (1H,

160

s).

Análise elementar C31H35F2N5O6S

Calcd.: C, 57,84; H, 5,48; N, 10,88.

Encontrado: C, 57,63; H, 5,46; N, 10,86.

Exemplo 69

Produção de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-l-(2,6difluorobenzil)-3 -(4-hidroxiciclo-hexil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidrotieno [2,3 d]pirimidm“6-il)fenil)“N’ -metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 5 com 0 uso de ácido 4-(N-benzil-N-metilaminometil)-2- [N-(2,6-difluorobenzil)-N etoxicarbonilamino]-5-[4-(3-metoxiureido)fenil]tiofeno-3-carboxílico (3,19 g, 5 mmol) e trans-4-aminociclo-hexanol (1,44 g, 12,5 mmol) deu 0 composto título (1,80 g, 52 %) como cristais incolores.

RMN ’H (CDCb) δ: 1,35-1,65 (3H, m), 1,65-1,8 (2H, m), 2,07 (3H, s), 2,5-2,8 (2H, m), 3,58 (2H, s), 3,7-3,9 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,91 (2H, s), 4,9-5,1 (1H, m), 5,29 (2H, s), 6,90 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,13 (lH,s), 7,157,35 (6H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,61 (1H, s), 7,66 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Análise elementar C36H37F2N5O6S 0,5H₂O

Calcd.: C,' 61,09; H, 5,55; N, 9,89,

Encontrado: C, 61,41; H, 5,65; N, 9,56.

Exemplo 70

Produção de N-[4-(l-(2,6-difluorobenzil)-3-(4-hidroxiciclohexil)-5 - {[(2-metoxietil)(metil)amino]metil} -2,4-dioxo-1,2,3,4161

tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil]-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 4 com o uso do composto (300 mg, 0,5 mmol) obtido no Exemplo de referência 51 e 2bromoetilmetiléter (0,69 g, 5 mmol) deu o composto título (75,1 mg, 23 %) 5 como cristais incolores.

RMN ’H (CDC1₃) δ: 1,2-1,6 (3H, m), 1,6-1,8 (2H, m), 2,0-2,1 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,5-2,75 (4H, m), 3,31 (3H, s), 3,45 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,65-3,85 (3H, m), 3,82 (3H, s), 4,9-5,05 (1H, br), 5,30 (2H, s), 6,90 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,12 (1H, s), 7,25-7,4 (1H, m), 7,5-7,6 (4H, m), 7,60 (1H, s).

Análise elementar C32H₃₇F2N₅O6SO,5H2O

Calcd.: C, 57,65; H, 5,74; N, 10,50.

Encontrado: C, 57,54; H, 5,75; N, 10,64.

Exemplo 71

Produção de N- {4-[ 1 -(2,6-difluorobenzil)-5- {[(215 metoxietil)(metil)amino]metil}-3-(6-metilpiridazin-3-il)-2,4-dioxo-l,2,3,4tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 5 com o uso do

162 composto (303 mg, 0,5 mmol) obtido no Exemplo de referência 7 e 3-amino6-metilpiridazina (136 mg, 1,25 mmol) deu o composto título (48,3 mg, 15 %) como cristais incolores.

RMN Al (CDCI3) δ: 2,13 (3H, s), 2,61 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,79 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,75-3,85 (2H, m), 3,82 (3H, s), 5,25-5,45 (2H, brm), 6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,18 (1H, s), 7,2-7,7 (8H, m).

Exemplo 72

Produção de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)~l-(2,6difluorobenzil)-3-(2-hidroxipropil)2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 5 com o uso de ácido 4-(N-benzil-N-metilaminometil)-2-[N-(2,6-difluorobenzil)-N“ etoxicarbonilamino]5-[4-(3-metoxiureido)fenil]tiofeno-3-carboxílico (639 mg, 1 mmol) e 1 -amino-2-propanol (0,19 g, 2,5 mmol) deu o composto título (409,7 mg, 63 %) como cristais incolores.

RMN Ή (CDClj) δ: 1,30 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,06 (3H, s), 2,90 (1H, d, J = 5,2 Hz), 3,57 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,91 (2H, s), 4,14,25 (1H, m), 4,20 (2H, s), 5,34 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,16 (1H, s), 7,2-7,4 (6H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, s), 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz).

Análise elementar C33H33F2N5O5S

Calcd.: C, 61,00; H, 5,12; N, 10,78.

Encontrado: C, 60,82; H, 5,21; N, 10,68.

163 * · · · ····· · · • *······· · · · · · • · · · · · ···

Exemplo 73

Produção de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-1 -(2,6difluorobenzil)-3-(2-hidróxi-2-metilpropil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraidrotieno [2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 5 com o uso do ácido 4-(N-benzil-N-metilaminometil)-2-[N-(2,6-diiluorobenzil)-Netoxicarbonilamino]-5-[4-(3-metoxiureido)fenil]tiofeno-3-carboxílico (639 mg, 1 mmol) e composto (0,22 g, 2,5 mmol) obtido no Exemplo de referência 41 deu o composto título (360,9 mg, 54 %) como cristais incolores.

RMN 'H (CDCls) δ: 1,29 (6H, s), 2,06 (3H, s), 3,56 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,91 (2H, s), 3,96 (1H, s), 4,28 (2H, s), 5,36 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,13 (1H, s), 7,2-7,35 (6H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, s), 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz).

Análise elementar C34H35F2N5O5S

Calcd.: C, 61,53; H, 5,32; N, 10,55.

Encontrado: C, 61,30; H, 5,32; N, 10,32.

Exemplo 74

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-3-(2-hidroxipropil)5-((metil(2-(2-piridinil)etil)anuno)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 2 com o uso do composto (260 mg, 0,465 mmol) obtido no Exemplo de referência 52 e 2-(2hidroxietil)piridina (400 mg, 1,63 mmol) deu o composto título (195,9 mg, 63 %) como cristais incolores.

RMN ‘H (CDCIj) δ: 1,28 (3H, d, J = 5,8 Hz), 2,21 (3H, s),

2,75-2,95 (4H, m), 3,0-3,1 (1H, m), 3,82 (5H, s), 4,1-4,2 (1H, m), 4,17 (2H, s), 5,34 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,2 Hz), 6,95-7,1 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,27,4 (1H, m), 7,4-7,55 (5H, m), 7,59 (1H, s), 8,43 (1H, d, J = 5,0 Hz).

Análise elementar C33H₃4F2N₆O5SO,2H₂O

Calcd.: C, 59,31; H, 5,19; N, 12,57.

Encontrado: C, 59,24; H, 5,29; N, 12,32.

Exemplo 75

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-3-(2-hidróxi-2metilpropil)-5-((metil(2-(2-piridinil)etil)amino)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,415 tetraidrotieno [2,3 -d]pirimidin-6-il)fenil)-N’ -metoxiuréia

F

165

• ··· « ···*

A reação similar àquela descrita no Exemplo 2 com o uso do composto (220 mg, 0,384 mmol) obtido no Exemplo de referência 53 e 2-(2hidroxietil)piridina (800 mg, 3,25 mmol) deu o composto título (138,2 mg, 53 %) como cristais incolores.

RMN *H (CDCls) δ: 1,26 (6H, s), 2,21 (3H, s), 2,75-2,95 (4H, m), 3,82 (5H, s), 3,99 (1H, s), 4,24 (2H, s), 5,36 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,0-7,1 (2H, m), 7,13 (1H, s), 7,2-7,35 (1H, m), 7,45-7,55 (5H, m), 7,59 (lH,s), 8,43 (1H, d, J = 4,0 Hz).

Análise elementar C3₄H36F2N6O₅SO,1H₂O

Calcd.: C, 59,85; H, 5,38; N, 12,32.

Encontrado: C, 59,81; H, 5,45; N, 12,03.

Exemplo 76

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil) (metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2-pirazinil)-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 5 com o uso do composto (303 mg, 0,5 mmol) obtido no Exemplo de referência 7 e aminopirazina (119 mg, 1,25 mmol) deu o composto título (35,2 mg, 11 %) como cristais incolores.

RMN *H (CDCls) δ: 2,13 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,26 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,79 (2H, s), 3,83 (1H, s), 5,36 (2H, s), 6,94 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,12 (1H, s), 7,2-7,4 (1H, m), 7,5-7,65 (5H, m), 8,65-8,7 (3H, m).

166

Análise elementar C30H29F2N7O5S · 0,1Η₂Ο

Calcd.: C, 56,35; H, 4,60; N, 15,33.

Encontrado: C, 56,20; H, 4,52; N, 15,16.

Exemplo 77

Produção de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-1-(2,6difluorobenzil)-3-(6-metóxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraidrotieno P^-d^irimidin-ó-i^feniO-N^metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 5 com o uso de ácido 4-(N-benzil-N-metilaminometil)-2-[N-(2,6-difluorobenzil)-Netoxicarbonilamino]-5-[4-(3-metoxiureido)fenil]tiofeno-3-carboxílico (1,28 g, 2 mmol) e 6-cloro-3-aminopiridazina (648 mg, 5 mmol) deu o composto título (0,36 g, 26 %) como cristais incolores.

RMN *H (CDCI3) δ: 2,06 (3H, s), 3,55 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,87 (2H, s), 4,19 (3H, s), 5,35 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,1-7,45 (9H, m), 7,55 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 (1H, s), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz).

Exemplo 78

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-3-(6-metóxi-3piridazinil)-5-((metil(2-(2-piridinil)etil)amino)metil)-2,4-dioxo-l, 2,3,4tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

167

A reação similar àquela descrita no Exemplo 2 com o uso do composto (135 mg, 0,221 mmol) obtido no Exemplo de referência 54 e 2-(2hidroxietil)piridina (272 mg, 2,21 mmol) deu o composto título (79,6 mg, 50 %) como cristais incolores.

RMN *H (CDClj) δ: 2,20 (3H, s), 2,7-2,9 (4H, m), 3,78 (2H,

s), 3,82 (3H, s), 4,19 (3H, s), 5,34 (2H, s), 6,85-7,2 (5H, m), 7,25-7,45 (2H, m), 7,45-7,7 (7H, m), 8,42 (1H, d, J = 4,0 Hz).

Análise elementar C35H₃₂F₂N_sO₅Sl,0H₂O

Calcd.: C, 57,37; H, 4,68; N, 15,29,

Encontrado: C, 57,29; H, 4,60; N, 15,15.

Exemplo 79

Produção de N-(4-(5-((metil(2-piridin-2-iletil) amino)metil)-l(2,6-difluorobenzil)-l,2,3,4-tetraidro-2,4-dioxo-3-(4-metoxifenil)tieno[2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 2 com o uso do

168 composto (800 mg, 1,24 mmol) obtido no Exemplo de referência 25 e 2-(2hidroxietil)piridina (300 mg, 1,49 mmol) deu o composto título (407 mg, 58 %) como sólidos brancos.

RMN ’H (CDC1₃) δ2,20 (3H, s), 2,86 (4H, m), 3,82-3,84 5 (8H,m), 5,36 (2H, s), 6,92 (2H, t, J= 8,3 Hz), 7,00-7,06 (4H, m), 7,14-7,33 (4H, m), 7,46-7,51 (5H, m), 7,61 (1H, s), 8,42 (1H, d, J= 5,7 Hz).

Análise elementar C37H₃₄F2N₆O₅S 0,7H₂O

Calcd.; C, 61,26; H, 4,92; N, 11,59,

Encontrado: C, 61,06; H, 4,86; N, 11,52.

Exemplo 80

Produção de N-[4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(6hidroxipiridazin-3 -il)-5 - {[(2-metoxietil)(metil)amino]metil}-2,4-dioxol,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil]-N’-metoxiuréia

A uma solução do composto (1,34 g, 2 mmol) obtido no

Exemplo 57 em THF (30 ml) adicionou-se uma solução de HC1 4N em ácido acético (2 ml, 8 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, a 50°C durante 10 horas e adicionalmente a 60°C durante 3 horas. O líquido de reação foi distribuído entre solução aquosa de bicarbonato de sódio e acetato de etila, e a camada orgânica foi extraída. A camada aquosa foi submetida a dessalinização, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram recolhidas e combinadas e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em NH-sílica-gel

169

(produzido pela Fuji Silysia Chemical Ltd.) (eluente: acetato de etila/metanol = 8/1). Adicionou-se ao eluado éter de diisopropila dando pós. Os pós foram recolhidos por filtração, lavados com éter de diisopropila para se obter o composto título (539 mg, 41 %) como pós amarelos claros.

RMN ’H (CDC1₃) δ: 2,12 (3H, s), 2,63 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,28 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,79 (2H, s), 3,83 (3H, s), 5,35 (2H, s), 6,94 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,0-7,1 (1H, m), 7,2-7,4 (3H, m), 7,5-7,65 (4H, m), 7,63 (lH,s), 10,5-10,6 (lH,brs).

Análise elementar C3oH₂gF₂N706S'2,OH₂0

Calcd.: C, 52,24; H, 4,82; N, 14,22.

Encontrado: C, 52,24; H, 4,57; N, 14,06.

Exemplo 81

Produção de N- {4-[l-(2,6-difluorobenzil)-5-{[(2hidroxietil)(metil)amino]metil}-3-(6-metoxipiridazin-3-il)-2,4-dioxo-l,2,3,4tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 4 com o uso do composto (305 mg, 0,5 mmol) obtido no Exemplo de referência 54 e 2bromoetanol (0,62 g, 5 mmol) deu o composto título (145,7 mg, 45 %) como cristais incolores.

RMN Ή (CDC1₃) δ: 1,98 (3H, s), 2,45-2,5 (2H, m), 2,9-3,2 (1H, m), 3,5-3,55 (2H, m), 3,65-3,85 (2H, brm), 3,82 (3H, s), 4,18 (3H, s), 5,34 (2H, s), 6,93 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (1H, s), 7,25-7,35 (1H, m), 7,35-7,45 (3H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,66 (1H, s).

170 • · · · · • · · · · • « · · · • · · · · • · · • · · · · ·· • · · · · ·· • · · ·· • · ··

Análise elementar Csol^JA^OgS.OjóIUO

Calcd.: C, 54,23; H, 4,58; N, 14,76.

Encontrado: C, 53,98; H, 4,61; N, 14,72.

Exemplo 82

Produção de N- {4-[ 1 -(2,6-difluorobenzil)-5- {[(2hidroxietil)(metil)anüno]metil}-3-(4-metoxifenil)-2,4-dioxo-l, 2,3,4tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo 4 com o uso do composto (123 mg, 0,191 mmol) obtido no Exemplo de referência 25 e 2bromoetanol (239 mg, 1,91 mmol) deu o composto título (47,1 mg, 39 %) como cristais incolores.

RMN 'H (CDC1₃) δ: 1,99 (3H, s), 2,45-2,55 (2H, m), 3,5-3,6 (2H, m), 3,79 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,36 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,0 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,1-7,3 (4H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (1H, s).

Exemplo 83

Produção de N-(4-( 1 -(2,6-difluorobenzil)-5 -((dimetilamino) metil)-3 -(6-metóxi-3 -piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidrotieno [2,3 d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia

171 • · · · · · ······ · • · ······ • · « · · · • · · ·

A reação similar àquela descrita no Exemplo 4 com o uso do composto (100 mg, 0,164 mmol) obtido no Exemplo de referência 54 e iodeto de metila (0,010 ml, 0,164 mmol) deu o composto título (17,3 mg, 17 %) como cristais incolores.

RMN Ή (CDCls) δ: 2,15 (6H, s), 3,6-3,8 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,18 (3H, s), 5,35 (2H, s), 6,92 (2H, t, J - 8,2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,2-7,65 (7H,m), 7,69 (1H, s).

Exemplo 84

Produção de N-{4-[l-(2,6-difluorobenzil)-5-[(dimetilamino) metil]-3-(6-metoxipiridin-3-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidrotieno [2,3-d] pirimidin-6-il]fenil}-N’-metoxiuréia

A reação similar àquela descrita no Exemplo de referência 26 com o uso do composto (41,1 mg, 0,067 mmol) obtido no Exemplo de referência 49 e uma solução de dimetilamina em THF (0,67 ml, 1,34 mmol) 15 deu o composto título (18,4 mg, 44 %) como pós brancos.

RMN 'H (CDClj) δ: 2,13 (6H, s), 3,68 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,36 (2H, s), 6,8-7,0 (3H, m), 7,13 (1H, s), 7,2-7,4 (1H, m), 7,45-7,65 (6H, m), 8,10 (1H, d, J = 2,6 Hz).

Preparação 1 * 20 De uma maneira convencional prepara-se um tablete utilizando ’ o composto obtido no Exemplo 40 (100 mg), lactose (165 mg), amido de milho (25 mg), álcool de polivinila (4 mg) e estearato de magnésio (1 mg).

Preparação 2

O composto obtido no Exemplo 40 (5 g) foi dissolvido em

\Ί2 água destilada para injeção até atingir volume total de 100 ml. A solução foi submetida a filtração estéril como o uso de filtro de membrana com um diâmetro de 0,22 pm (produzido pela Sumitomo Electric Industries, Ltd. ou „ Sartorius K.K.), 2 ml de cada solução são vertidos em um fiasco esterilizado, e isto é secado com congelamento de uma maneira convencional dando preparação injetável liofilizada.

Preparação 3

De uma maneira convencional prepara-se um tablete com o uso de composto obtido no Exemplo 41 (100 mg), lactose (165 mg), amido de 10 milho (25 mg), álcool de polivinila (4 mg) e estearato de magnésio (1 mg).

Preparação 4

O composto obtido no Exemplo 41 (5 g) foi dissolvido em água destilada para injeção até compor o volume total de 100 ml. A solução foi submetida a filtração estéril como o uso de filtro de membrana com um 15 diâmetro de 0,22 pm (produzido pela Sumitomo Electric Industries, Ltd. ou Sartorius K.K.), 2 ml de cada solução são vertidos em um frasco esterilizado, e isto é liofilizado de uma maneira convencional dando preparação injetável liofilizada.

Preparação 5

(1) Composto obtido no Exemplo 40 ou Exemplo 41	5g
(2) lactose cristalina celulose (grãos)	330 g
(3) D-manitol	29 g
(4) hidroxipropilcelulose substituída inferior	20 g
(5) talco	25 g
(6) hidroxipropilcelulose	50 g ...
(7) aspartame	3g
(8) glicirrizinato de dipotássio	3g
(9) hidroxipropilmetilcelulose 2910	30 g
(10) óxido de titânio	3,5 g
(11) óxido férrico amarelo	0,5 g
(12) anidrido de ácido silícico leve	1 g

Os itens acima (1), (3), (4), (5), (6), (7) e (8) são suspensos ou dissolvidos em água purificada, partículas nucleares de (2) são revestidas com a solução para preparar grãos finos brutos. Os grãos finos brutos são

173

revestidos com de (9) a (11) para prpearar grãos finos brutos. Eles são misturados com (12) para preparar grãos finos de KM05283 a 1 % (500 g).

Embrulha-se separadamente 500 mg dos grãos finos.

. Exemplo experimental 1 (1) Preparação de ¹²⁵I-leuprorelina

Em um tubo contendo 10 μΐ de 3 χ 10'⁴ M solução aquosa de leuprorelina e 10 μΐ de 0,01 mg/ml de lactoperoxidase adicionou-se 10 μΐ (37 MBq) de uma solução de Na¹²⁵I. Após agitação adicionou-se 10 ml de 0,001 % de H₂O₂, e a reação foi realizada à temperatura ambiente durante 20 10 minutos. Adicionando-se 700 ml de uma solução de TFA a 0,05 %, a reação foi interrompida, seguido de purificação por meio de HPLC de fase invertida. As condições de HPLC usadas são mostradas abaixo. ¹²⁵I-leuprorelina foi eluída com um tempo de retenção de 26 a 27 minutos.

coluna: TSKgel ODS-80™ (TM [trademark] indica um marca 15 comercial registrada; o mesmo aplica-se abaixo) CTR (4,6 mm x 10 cm)

Eluentes: Solvente A (0,05 % de TFA)

Solvente B (40 % de CH₃CN-0,05 % de TFA) minuto (100 % de solvente A) - 3 minutos (100 % de solvente A) - 7 minutos (50 % de Solvente A + 50 % de solvente B) - 40 • 20 minutos (100 % de solvente B)

Temperatura de eluição: Temperatura ambiente

Taxa de eluição: 1 ml/min (2) Preparação de fração de membrana de células de CHO (ovário de hâmster chinês) contendo receptor de GnRH de macaco , 25 Células de CHO expressando receptor de GnRH de macaco ^r (10⁹ células) foram suspensas em solução salina tamponada com fosfato suplementada com 5 mM de EDTA (PBS-EDTA) e centrifugadas a 100 x g durante 5 minutos. Adicionou-se ao pellet de células 10 ml de um tamponante de homogeneizado de células (10 mM de NaHCO₃, 5 mM de EDTA, pH 7,5),

174 seguido de homogeneização utilizando-se o homogeneizador Polytron. Após centrifugação a 400 x g durante 15 minutos, o sobrenadante foi transferido para um tubo de ultracentrifugação e centrifugado a 100.000 x g durante 1 hora dando um precipitado de fração de membrana. Este precipitado foi suspenso em 2 ml de tamponante de ensaio a 100.000 x g durante 1 hora. A fração de membrana recuperada como um precipitado foi novamente suspensa em 20 ml do tamponante de ensaio, acondicionado, e armazenado a -80 °C antes do uso após descongelamento.

(3) Preparação de fração de membrana de célula de CHO (ovário de hâmster chinês) contendo receptor de GnRH humano

Células de CHO expressando receptor de GnRH humano (10⁹ células) foram suspensas em solução salina tamponada com fosfato suplementada com 5 mM de EDTA (PBS-EDTA) e centrifugadas a 100 x g durante 5 minutos. Adicionou-se ao pellet de células 10 ml de um tamponante de homogeneizado de células (10 mM de NaHCO₃, 5 mM de EDTA, pH 7,5), seguido de homogeneização utilizando-se o homogeneizador Polytron. Após centrifugação a 400 x g durante 15 minutos, o sobrenadante foi transferido para um tubo de ultracentrifugação e centrifugado a 100.000 x g durante 1 hora dando um precipitado de fração de membrana. Este precipitado foi suspenso em 2 ml de tamponante de ensaio e centrifugado a 100.000 x g durante 1 hora. A fração de membrana recuperada como um precipitado foi novamente suspensa em 20 ml do tamponante de ensaio, acondicionada, e armazenada a 80° C antes do uso após descongelamento.

(4) Determinação da taxa de inibição de ligação de ¹²⁵I- leuprorelina

As frações de membrana de macaco e humano preparadas nos itens (2) e (3) acima foram diluídas como tamponante de ensaio dando uma diluição de 200 μ^πύ, sendo que cada uma foi então acondicionada a 188 ml por tubo. Adicionou-se em um tubo contendo a fração de membrana de

175 células de CHO com receptores de GnRH de macaco expressos, 2 ml de uma solução de composto 20 mM em 60 % de DMSO e 10 μΐ de ¹²⁵I-leuprorelina nM. Em um tubo contendo a fração de membrana de células de CHO com * receptores de GnRH humanos expressos, adicionou-se 2 ml de uma solução 5 de composto 2 mM em 60 % de DMSO e 10 μΐ de ¹²⁵I-leuprorelina 38 nM.

Para determinar a quantidade de ligação máxima preparou-se uma mistura de reação contendo 2 μΐ de DMSO a 60 % e 10 ml de ¹²⁵I-leuprorelina 38 nM.

Para determinar quantidade de ligação não-específica, preparou-se uma mistura de reação contendo 2 μΐ de uma solução de leuprorelina 100 μΜ em 10 60 % de DMSO e 10 μΐ de ¹²⁵I-leuprorelina 38 nM.

Onde se utilizou a fração de membrana de CHO com receptores de GnRH de macaco e humano expressos, a reação foi realizada a 25 °C durante 60 minutos. Após cada reação, a mistura de reação foi aspirada e filtrada através de um filtro de vidro Whatman tratado com polietilenoimina 15 (GF-F). Após esta filtração mediu-se a radioatividade de ¹²⁵I-leuprorelina remanescente sobre o papel filtrante com um contador γ.

A expressão (TB-SB)/(TB-NSB) x 100 (em que SB = radioatividade com o composto adicionado, TB = máxima radioatividade ligada, NSB = radioatividade ligada não-especificamente) foi calculada de * 20 forma a se determinar a taxa de inibição de ligação de cada composto de teste.

Além disso, determinou-se a taxa de inibição variando-se a concentração da substância de teste, e a concentração inibidora de 50 % (valor IC₅₀) do composto foi calculada a partir de gráfico de Hill. Os resultados são mostrados abaixo.

, 25		Tabela 1
T	Composto de teste	valor da IC50 (μΜ) macaco	humano
	Ex. Comp. n° 40	0,009	0,0002
	Ex. Comp. n° 41	0,003	0,0001

Aplicabilidade Industrial

O composto da presente invenção apresenta excelente

176 ι<ά atividade antagonizadora de hormônio liberador de gonadotropina. Também apresenta boa absorbância oral e excelente estabilidade e farmacocinética. Com baixa toxicidade, apresenta segurança excelente. Portanto, por exemplo, o composto da presente invenção pode ser usado como um agente preventivo 5 ou de tratamento para doenças dependentes de hormônio. De forma concreta, por exemplo, ele é efetivo como um agente preventivo ou de tratamento para câncer dependente de hormônios sexuais (p. ex., câncer prostático, câncer uterino, câncer da mama, tumor pituitário, e análogos), hipertrofia prostática, histeromioma, endometriose, metrofibroma, puberdade precoce, amenorréia 10 síndrome, síndrome pré-menstrual, síndrome do ovário multilocular, síndrome do ovário policístico, acne, alopecia, doença de Alzheimer, e análogos; como um regulador de gravidez (p. ex., contraceptivo, etc.), medicamento para infertilidade ou regulador de menstruação, como um agente preventivo ou de tratamento para síndrome do intestino irritável; ou como um agente 15 preventivo para recorrência pós-operatória de câncer dependente de hormônio sexual, como medicamento. Também é efetivo como um regulador de cio animal, agente melhorador de qualidade de carne alimentícia ou regulador de crescimento animal no campo da criação animal, e como um promotor de

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser N-(4-(1-(2,6difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metóxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo1,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d]pirimidina-6-il)fenil)-N’-metoxiuréia, ou um sal

5 do mesmo.

2. Produto farmacêutico, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1.

3. Produto farmacêutico de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é um antagonista de hormônio liberador de

10 gonadotropina.

4. Produto farmacêutico de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é para prevenir ou tratar uma doença dependente de hormônio sexual.

5. Produto farmacêutico de acordo com a reivindicação 2, 15 caracterizado pelo fato de que é para prevenir ou tratar câncer dependente de hormônio sexual, metástase óssea de câncer dependente de hormônio sexual, hipertrofia prostática, histeromioma, endometriose, metrofibroma, puberdade precoce, amenorréia, síndrome pré-menstrual, dismenorréia, síndrome do ovário multilocular, síndrome do ovário policístico, acne, alopecia, doença de 20 Alzheimer, infertilidade, síndrome do intestino irritável, tumor benigno ou maligno que é independente de hormônio e sensível a LH-RH, fogacho [rubor quente], regulador de reprodução, agente contraceptivo, indutor de ovulação, ou para prevenção de recorrência pós-operatória de câncer dependente de hormônio sexual.

25

6. Produto farmacêutico de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que é para prevenir ou tratar histeromioma.

7. Produto farmacêutico de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que é para prevenir ou tratar endometriose.

8. Produto farmacêutico de acordo com a reivindicação 5,

Petição 870190037360, de 18/04/2019, pág. 19/28 caracterizado pelo fato de que é para prevenir ou tratar câncer dependente de hormônio sexual, em que o câncer dependente de hormônio sexual é câncer prostático.

9. Uso do composto como definido na reivindicação 1,

5 caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença dependente de hormônio sexual, em que a doença dependente de hormônio sexual é câncer dependente de hormônio sexual, metástase óssea de câncer dependente de hormônio sexual, hipertrofia prostática, histeromioma, endometriose, metrofibroma, 10 puberdade precoce, amenorréia, síndrome pré-menstrual, dismenorréia, síndrome do ovário multilocular, síndrome do ovário policístico, infertilidade, tumor benigno ou maligno que é independente de hormônio e sensível a LHRH ou fogacho [rubor quente].