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BRPI0617207A2 - derivados de fenil-1,2,4-oxadiazolona, processos para sua preparação e seu uso como produtos farmacêuticos - Google Patents

derivados de fenil-1,2,4-oxadiazolona, processos para sua preparação e seu uso como produtos farmacêuticos Download PDF

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Publication number
BRPI0617207A2
BRPI0617207A2 BRPI0617207-5A BRPI0617207A BRPI0617207A2 BR PI0617207 A2 BRPI0617207 A2 BR PI0617207A2 BR PI0617207 A BRPI0617207 A BR PI0617207A BR PI0617207 A2 BRPI0617207 A2 BR PI0617207A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
alkylene
alkyl
methyl
compounds
Prior art date
Application number
BRPI0617207-5A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefanie Keil
Patrick Bernardelli
Maike Glien
Wolfgang Wendler
Matthias Urmann
Karen Chandross
Lan Lee
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35788653&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0617207(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of BRPI0617207A2 publication Critical patent/BRPI0617207A2/pt

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Abstract

<B>DERIVADOS DE FENIL-1 ,2,4-OXADIAZOLONA, PROCESSOS PARA SUA PREPARAçãO E SEU USO COMO PRODUTOS FARMACêUTICOS.<D> A presente invenção refere-se a derivados de fenil-1,2,4-oxadiazolona, processos para sua preparação e seu uso como farmacêuticos. A presente invenção refere-se a derivados de fenil-1 ,2,4-oxadiazolona em todas as suas formas estereolsoméricas e misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveis e formas tautoméricas exibindo atividade agonista de PPARdelta. O que se descreve são os compostos da fórmula I, em que os radicais são como definidos, e seus sais fisiologicamente aceitáveis e processos para suas preparações. Os compostos são adequados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios de metabolismo de ácido graxa e distúrbios de utilização de glicose bem como de distúrbios nos quais a resistência à insulina está envolvida e desmielinação e outros distúrbios neurodegenerativos dos sistemas nervosos central e periférico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE FENIL-1,2,4-OXADIAZOLONA, PROCESSOS PARA SUA PREPARA-ÇÃO E SEU USO COMO PRODUTOS FARMACÊUTICOS".
A presente invenção refere-se a oxadiazolonas e seus sais fisio-logicamente aceitáveis e derivados fisiologicamente funcionais exibindo ati-vidade agonista de PPARdelta.
Os agonistas de PPARdelta foram descritos na técnica anterior(por exemplo WO 01/00603, WO 02/092590, W02004/080943,W02005/054213 e W02005/097786). Os compostos compreendendo umacaracterística de oxadiazolona como inibidor do fator Xa foram descritos emDE 101 12 768 A1, agentes hipoglicêmicos orais em WO 96/13264. De com-postos WO 97/40017 tendo um grupo fenila ligado aos heterociclos são mos-trados como moduladores de moléculas com unidades de reconhecimentode fosfotirosina. Os derivados de benzeno como inibidores de esqualenosintase e proteína farnesiltransferase são descritos em W096/34851.
A invenção foi baseada com o objetivo de fornecer compostosque permitam modulação terapeuticamente utilizável de metabolismo de car-boidrato e/ou lipídeo e são desse modo adequados para a prevenção e/outratamento de doenças tais como diabetes tipo 2 e aterosclerose e as diversasseqüelas destas. Outro propósito da invenção é tratar distúrbios desmielini-zantes e outros neurodegenerativos dos sistemas nervos central e periférico.
Uma série de compostos que modulam a atividade dos recepto-res de PPA foi descoberta. Os compostos são adequados em particular paraativar PPARdelta ou PPARdelta e PPARaIfa1 portanto é possível que a ati-vação relativa varie dependendo dos compostos específicos.
Os compostos da presente invenção são descritos pela fórmula I:
<formula>formula see original document page 2</formula>em que
B é C(R4) ou N;
R1 é H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, (C3-C7) cicloalquila, SCH3, CN1 em que alquila e alquilenosão não-substituídos ou de 1 a 5 vezes substituídos por F;
R2, R3, R4 são independentemente
H1 halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) al-quileno-H, SCH3, CN1 em que alquila e alquileno são não-substituídos ou de1 a 5 vezes substituídos por F;
R2 e R3 junto, com os átomos de C aos quais eles são ligados,formam um anel de (C6-C10) arila ou (C5-C10) heteroarila;
X é O, S, S(O)1 S(0)2, 0-CH2, S-CH2, CH2-0, CH2-S;
um de U e V é N o outro é S ou O;
W é uma ligação, (C1-C8) alquileno, (C2-C8) alquenileno, os quais são não-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por OH e F;
Y é uma ligação, O, S, S(O), S(0)2, N(R6);
R5 é H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C13) cicloal-quila, (C0-C4) alquileno-(C6-C14) arila, (C2-C8) alquenila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalqueni- Ia, (C0-C4) alquileno-(C5-C15) heteroarila, em que alquila e alquileno podemser mono, di ou trissubstituídos por (C1-C4) alquila e O-(C0-C4) alquileno-H,em que alquila e alquileno podem ser de 1 a 5 vezes substituídos por F, eem que cicloalquila, arila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila e heteroari-la são mono, di ou trissubstituídos por F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) alquila e O- (C0-C4) alquileno-H;
R6 é H, (C1-C8) alquila ou (C2-C8) alquenila, que são não-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por F e O-(C0-C4)-alquileno-H;
R5 e R6 junto, com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga-dos (Y = N(R6)), formam uma (C3-C9)-heterocicloalquila, (C3-C9)-heterocicloalquenila ou (C5-C9)-heteroarila que pode conter adicionalmentede 1 a 3 heteroátomos N, O, S e que é não-substituído ou mono ou dissubs-tituído por F, CF3, (C1-C4) alquila, 0-(C1-C4) alquila, OH, CH2-0H, S02--
(C1-C4) alquila, CO-(C1-C4) alquila, C0-NH2, NH-C0-(C1-C4) alquila,(C6-C14) arila e (C5-C15) heteroarila;
Z é uma ligação, (C1-C8) alquileno, (C2-C8) alquenileno,(C2-C8) alquilideno, (C1-C6) alquileno-0-(C1-C6) alquila;
A é (C3-C13) cicloalquila ou (C4-C15) heterocicloalquila,(C4-C15) heterocicloalquenila ou anel de (C5-C15) heteroarila;
R7, R8 são independentemente H, halogênio, (C1-C8)alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, SCF3, SF5, S(0)2CF3,0-(C6-C12) arila, (C6-C12) arila, N02, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por F e arila é não-substituída oumono, di ou trissubstituída por halogênio, (C1-C4) alquila ou 0-(C1-C4) al-quila;
R9 e R10 são independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6)alquenila, (C0-C6) alquileno-(C6-C14) arila, (C0-C6) alquileno-(C5-C15) he-teroarila, (C0-C6) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, (C0-C6) alquileno-(C3-C8)cicloalquenila, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono, diou trissubstituídos por F e arila e heteroarila são não-substituídos ou mono,di ou trissubstituídos por halogênio, (C1-C4) alquila ou 0-(C1-C4) alquila;
em todas suas formas estereoisoméricas e misturas em qual-quer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveis e formas tautoméricas.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
B é CH;
R1 é H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(CC)-C4) alquileno-H, SCH3, CN, em que alquila e alquileno são não-substituídosou mono, di ou trissubstituídos por F;
R2, R3, R4 são independentemente H, halogênio, (C1-C8)alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, SCH3, CN, em que alquilae alquileno são não-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por F;
X é O, S, S(O), S(0)2, 0-CH2, S-CH2, CH2-0, CH2-S;um de U e V é N o outro é S ou O;
W é uma ligação, (C1-C8) alquileno, (C2-C8) alquenileno,que são não-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por OH e F;* Y é uma ligação, O, S, S(O)1 S(0)2, N(R6);
R5 é H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C13) cicloal-quila, (C0-C4) alquileno-(C6-C14) arila, (C2-C8) alquenila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalqueni-la, (C0-C4) alquileno-(C5-C15) heteroarila, em que alquila e alquileno podemser mono, di ou trissubstituídos por F, (C1-C4) alquila e 0-(CC)-C4) alquileno-H e em que cicloalquila, arila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila e hete-roarila são mono, di ou trissubstituídos por F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) alquila e 0-(CO-C4) alquileno-H;
R6 é H, (C1-C8) alquila ou (C2-C8) alquenila, que são não-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por F e O-(C0-C4)-alquileno-H;R5 e R6 junto, com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados (Y =N(R6)), formam uma (C3-C9)-heterocicloalquila, (C3-C9)-heterocicloalquenila ou (C5-C9)-heteroarila que pode conter adicionalmentede 1 a 3 heteroátomos N, O, S e que são não-substituídos ou mono ou dis-substituídos por F, CF3, (C1-C4) alquila, 0-(C1-C4) alquila, CH2-0H, S02-(C1-C4) alquila, C0-(C1-C4) alquila, C0-NH2, NH-C0-(C1-C4) alquila, (C6-C14) arila e (C5-C15) heteroarila;
Zé uma ligação, (C1-C8) alquileno, (C2-C8) alquenileno,
(C2-C8) alquilideno, (C1-C6) alquileno-0-(C1-C6) alquila;
A é (C3-C13) cicloalquila ou (C4-C15) heterocicloalquila,(C4-C15) heterocicloalquenila ou anel de (C5-C15) heteroarila;R7, R8 são independentemente H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4)alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, SCF3, SF5, S(0)2CF3, 0-(C6-C12) arila,(C6-C12) arila, N02, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mo-no, di ou trissubstituídos por F e arila é não-substituído ou mono, di ou tris-substituído por halogênio, (C1-C4) alquila ou 0-(C1-C4) alquila;R9 e R10 são independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila,(C0-C6) alquileno-(C6-C14) arila, (C0-C6) alquileno-(C5-C15) heteroarila,(C0-C6) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, (C0-C6) alquileno-(C3-C8) cicloal-quenila, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono, di ou tris-substituídos por F;
em todas as suas formas estereoisoméricas e misturas emqualquer relação,e seus sais fisiologicamente aceitáveis e formas tautomé-ricas.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos dafórmula I em que
B é C(R4) ou N;
R1 é H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(CC)-C4) alquileno-H, (C3-C7) cicloalquila, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por F;
R2 é H;
R3 é H ou halogênio;
R4 é H;
R2 e R3 junto, com os átomos de C aos quais eles são ligados,formam um anel de (C6) arila ou (C5-C6) heteroarila;
X é O, 0-CH2;
um de U e V é N o outro é S ou O;
W é uma ligação, (C1-C5) alquileno;
Y é uma ligação, O, N(R6);
R5 é H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-(C6-C14) arila;
R6 é H, (C1-C8) alquila;
R5 e R6 junto, com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga-dos (Y = N(R6)), formam (C3-C9)-heterocicloalquila, que é não-substituídaou monossubstituída por CF3;
Z é uma ligação, (C1-C4) alquileno, (C2-C4) alquenileno;
A é (C3-C8) cicloalquila, (C5-C6) heterocicloalquila ou umanel de (C5-C12) heteroarila;
R7 é H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-0-(CO-C4) alqui-leno-H, S(0)2CF3, (C6-C12) arila, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por F e arila é não-substituída oumono, di ou trissubstituída por halogênio;
R8 é H;-R9 é Η, (C1-C6) alquila. (C0-C6) alquileno-(C6-C14) aril(CO-C6) alquileno-(C5-C15) heteroarila, em que alquila e alquileno are não-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por F e arila é não-substituída oumono, di ou trissubstituída por halogênio;
R10 éH.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I onde um ou mais substituentes possuem o seguinte significado:
B é CH ou N
R1 é H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(CC)-C4) alquileno-H, (C3-C7) cicloalquila, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por F;
R2, R4são H;
R3 é H ou F;
R2 e R3 junto, com os átomos de C aos quais eles são ligados,formam (C6)-arila ou (C5-C6) heteroarila;
X é O, OCH2;
V é N e
U éO, S;
W é uma ligação, (C1-C4) alquileno;
Y é uma ligação, O, N(R6);
R5 é H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila,em que alquila e alquileno podem ser mono, di ou trissubstituídos por F, (C1-C4) alquila e O-(C0-C4) alquileno-H;
R6 é H, (C1-C4) alquila;
R5 e R6 junto, com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga-dos (Y = N(R6)), formam uma (C3-C6)-heterocicloalquila, o qual pode conteradicionalmente 1 heteroátomo N ou O e que é não-substituído ou mono oudissubstituído por F, CF3, CH3, OCH3 e fenila;
Z é uma ligação, (C1-C4) alquileno, (C2-C4) alquenileno;
A é (C5-C8) cicloalquila ou (C5-C10) heterocicloalquila,(C5-C10) heterocicloalquenila ou anel de (C5-C10) heteroarila;
R7, R8são independentemente H1 halogênio, (C1-C8) alquila,(C0-C4) alquilen-O-(C0-C4) alquileno-H, (C6-C12) arila, S(0)2CF3, em quealquila e alquileno são não-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por Fe arila é substituída por halogênio;
R9 é H, (C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila,(C0-C4) alquileno-(C5-C6) heteroarila, em que alquila, alquileno, arila e hete-roarila são não-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por F;
R10 éH.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I onde um ou mais substituintes possuem o seguinte significado:B é C(R4);
R1 é H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, (C3-C7) cicloalquila, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por F, preferivelmente H, F, Cl,(C1-C4) alquila, 0-(C1-C4) alquila;
R2, R4 são H;
R3 é H, F;
X é O, S;
V é N e
U éO, S;
W é uma ligação, (C1-C4) alquileno;
Y é uma ligação, O, N(R6);
R5 é H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C6) cicloal-quila, (C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, (C0-C4) alquileno-(C4-C6) heteroci-cloalquila, (C0-C4) alquileno-(C4-C6) heterocicloalquenila, (C0-C4) alquile-no-(C5-C6) heteroarila, em que alquila e alquileno podem ser mono, di outrissubstituídos por F, (C1-C4) alquila e O-(C0-C4) alquileno-H e em que ci-cloalquila, arila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila e heteroarila são mo-no, di ou trissubstituídos por F, CF3, (C1-C4) alquila e O-(C0-C4) alquileno-H;
R6 é H1 (C1-C4) alquila;
R5 e R6 junto, com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga-dos (Y = N(R6)), formam (C3-C6)-heterocicloalquila, (C3-C6)-heterocicloalquenila ou (C5-C6)-heteroarila que pode conter adicionalmente1 heteroátomo N ou O e que é não-substituído ou mono ou dissubstituídopor F1 CF3, CH3, OCH3, fenila e (C5-C6) heteroarila;
Z é uma ligação, (C1-C4) alquileno, (C2-C4) alquilideno,(C1-C4) alquileno-0-(C1 -C4) alquila;
A é (C5-C8) cicloalquila ou (C5-C10) heterocicloalquila,(C5-C10) heterocicloalquenila ou anel de (C5-C10) heteroarila;
R7, R8 são independentemente H1 halogênio, (C1-C8) alquila,(C0-C4) alquilen-O-(C0-C4) alquileno-H, (C6-C12) arila, em que alquila ealquileno são não-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por F e arila ésubstituída por halogênio;
R9 e R10 são independentemente H, (C1-C4) alquila, (C0-C4)alquileno-fenila, (C0-C4) alquileno-(C5-C6) heteroarila.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I onde um ou mais substituintes possuem o seguinte significado:
B é CH;
R1 é halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, SCH3, CN, em que alquila e alquileno são não-substituídosou mono, di ou trissubstituídos por F;
R1 é F, Cl, (C1-C4) alquila, 0-(C1-C4) alquila;
R2, R3, R4 são H;
X é O, S;
V é N e
U é O, S;
W é uma ligação, (C1-C4) alquileno;
Y é uma ligação, O, N(R6);
R5 é H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C6) cicloal-quila, (C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, (C0-C4) alquileno-(C4-C6) heteroci-cloalquila, (C0-C4) alquileno-(C4-C6) heterocicloalquenila, (C0-C4) alquile-no-(C5-C6) heteroarila, em que alquila e alquileno podem ser mono, di outrissubstituídos por F, (C1-C4) alquila e O-(C0-C4) alquileno-H e em que ci-cloalquila, arila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila e heteroarila são mo-no, di ou trissubstituídos por F, CF3, (C1-C4) alquila e O-(C0-C4) alquileno-H;
R6 é H1 (C1-C4) alquila;
R5 e R6 junto, com o átomo de nitrogênio ao qual eles são Iiga- dos (Y = N(R6)), formam (C3-C6)-heterocicloalquila, (C3-C6)-heterocicloalquenila ou (C5-C6)-heteroarila que pode conter adicionalmente1 heteroátomo N ou O e que é não-substituído ou mono ou dissubstituídopor Ff CF3, CH3, 0CH3, fenila e (C5-C6) heteroarila;
Z é uma ligação, (C1-C4) alquileno, (C2-C4) alquilideno,(C1-C4) alquileno-0-(C1-C4) alquila;
A é (C5-C8) cicloalquila ou (C5-C10) heterocicloalquila,(C5-C10) heterocicloalquenila ou anel de (C5-C10) heteroarila;
R7, R8 são independentemente H, halogênio, (C1-C8) alquila,(C0-C4) alquilen-O-(C0-C4) alquileno-H, (C6-C12) arila, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por F e arila ésubstituída por halogênio;
R9 e R10 são independentemente H, (C1-C4) alquila, (C0-C4)alquileno-fenila, (C0-C4) alquileno-(C5-C6) heteroarila.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
R1 é H, F, Cl, CH3, OCH3, OCHF2, OCH2CF3 ou ciclopropi-la.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em queR1 é H, F ou OCH3.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
R1 é F ou OCH3.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
R1 é OCH3, OCHF2 ou OCH2CF3.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
R1 é H, F1 Cl, CH3 ou ciclopropila.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
R1 é Cl ou CH3.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
R1 é Cl.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em queR1 é F.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
R1 é ciclopropila.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
R1 é 0-CHF2.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
R1 é 0-CH2-CF3.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
R1 é H.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
R1 é 0-CH3, 0-CH2CF3 ou -0-CHF2 eR3 é F.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
R2 e R3 são H.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em queR2 e R3 junto, com os átomos de C aos quais eles são ligados,formam um anel de (C6) arila ou (C5) heteroarila;
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
R2 e R3 junto com os átomos de C ao qual eles são liga-dos e o anel carregando-os formam um anel de naftaleno ou quinolina.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
B é C(R4) e
R4 éH;
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
X é O ou -0-CH2-.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
X é O.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
X é -0-CH2-.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
V é N e U é O; ou
V éNeUéS.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
V é N e
U é S.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
W é -CH2-.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em queY é uma ligação.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
Y é N(R6).
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
R5 é H1 CH3.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
R6 é H, CH2CH3.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
R5 e R6 junto, com o átomo de nitrogênio aos quais eles sãoligados, formam (C3-C7)-heterocicloalquila, que pode conter adicionalmentede 1 a 2 heteroátomos N, O, S como por exemplo pirrolidina, morfolina, tio-morfolina, tiomorfolina-1-óxido, tiomorfolina-1-dióxido, piperidina, piperazina,azetidina, 2,3-di-hidro-1 H-isoindol, piperazin-2-ona, preferivelmente piperidi-na, que são não-substituídos ou mono ou dissubstituídos por F, CF3, CH3,ou 0CH3;.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
Z é uma ligação.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
A é cicloalquila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila, hete-rocicloalquenila, anel de heteroarila, como por exemplo ciclo-hexila, piperidi-na, piridina, benzotiofeno, pirazol, quinolina.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
R7 está na posição para- ou 1-4 para Z, se A for um anel de
6 membros.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
R7 é H1 F1 CH3, CH2CH3, CF3, 0CH3, fenila; e
R8 é H.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostos da fórmula I1 em que
R9 é etila, CF2CH2CH3, CF3, CH2-fenila, CH2-(4-F-fenila),CH2-piridila e
R10 éH.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostos da fórmula I, em que
R9 é CH2- (4-F-fenila).
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
R9 é CH2-(2-piridila).
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostos
da fórmula I, em que
R9 é CF2-CH2-CH3.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em queR9 é CF3.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
A é ciclo-hexila,
R7 é 4-CF3,
R8 é H.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
A é ciclo-hexila,
R7 é 4-CF3,
R8 é H e
R1 é 0-CH3, 0-CH2CF3 ou -0-CHF2.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
A é 3-piridila,
R7 é 6-CF3,
R8 é H.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
W é -CH2-,
Y é uma ligação eR5 é H.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
W é -CH2-,
Y é N(R6) e
R5 e R6 junto com o nitrogênio aos quais eles são ligados, for-mam piperidinila que é substituída por CF3.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostos
da fórmula I, em que
B é C(R4);
R1 é Cl;
R2, R3, R4 são H;
X é O;
V é N;U éS;
W é -CH2-;
Y é uma ligação ou O;R5 é H1 CH3;
Z é uma ligação;
A é piperidin-4-ila, piridina-2-ila ou piridina-3-ila;
R7 é CF3 ou fenila;
R8 é H; e
R9, R10 são H.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I1 em que
B é C(R4);
R1 é H1 F1 Cl;
R2, R3, R4 são H;
X é O ou 0-CH2;
V é N;
U éS;
W é -CH2-;
Y é uma ligação;
R5 é H;
Z é uma ligação;
A é piridinila ou ciclo-hexila;
R7 é CF3;
R8 é H;
R9 é CH2-CH3, CF3, CF2-CH2-CH3, CH2-4F-fenila, CH2-
piridila e
R10 éH.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostosda fórmula I, em que
B é C(R4);
R1 é 0-CH3, 0-CH2CF3 ou -0-CHF2;
R2, R4são H;
R3 é H ou F;
X é O;
V é N;
U éOouS;W é uma ligação ou -CH2-;
Y é uma ligação ou N(R6);R5 é CH3;
R6 é CH3;
R5 e R6 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formamum anel de piperidina que é substituído por CF3;Z é uma ligação
A é ciclo-hexila;
R7 é 4-CF3;
R8 é H;
R9 é H ou etila;
R10 é H.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são os se-guintes compostos:
3-{2-Cloro-4-[4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona
3-[2-Cloro-4-(2-ciclo-hexil-4-metil-oxazol-5-ilmetóxi)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadia-zol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[4-metil-2-(cis-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[2-(trans-1,4-metóxi-ciclo-hexil)-4-metil-oxazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-[2-Cloro-4-(2-ciclo-hexil-4-metil-tiazol-5-ilmetóxi)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[4-metil-2-(1-trifluorometanossulfonil-piperidin-4-il)-tiazol-5-ilme-tóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4-{4-metil-2-[1-(2,2,2-triflúor-etil)-piperidin-4-il]-tiazol-5-ilmetóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[4-metil-2-(1-fenil-piperidin-4-il)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[2-(4,4-diflúor-ciclo-hexil)-4-metoximetil-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[2-(2-ciclo-hexil-etil)-4-metoximetil-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-[2-Cloro-4-(2-ciclo-heptil-4-metoximetil-tiazol-5-ilmetóxi)-fenil]-4H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona3-(2-Cloro-4-{2-[trans-1,4-(4-cloro-fenil)-ciclo-hexil]-4-metoximetil-tiazol-5-ilmetóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-[2-Cloro-4-(2-ciclopentil-4-metoximetil-oxazol-5-ilmetóxi)-fenil]-4H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[4-metoximetil-2-(6-trifluoromfenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-[2-Cloro-4-(2-ciclo-hexil-4-etoximetil-oxazol-5-ilmetóxi)-fenil]-4H-[1,2,4]oxa-diazol-5-ona
3-[2-Cloro-4-(2-ciclo-hexil-4-metoximetil-oxazol-5-ilmetóxi)-fenil]-4H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona
3-[2-Cloro-4-(2-ciclo-heptil-4-metoximetil-oxazol-5-ilmetóxi)-fenil]-4H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[4-metoximetil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-ilmetóxi]- fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[4-metoximetil-2-(cis-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-ilme-tóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-[2-Cloro-4-(2-ciclo-hexil-4-moríolin-4-ilmetil-oxazol-5-ilmetóxi)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-[2-Cloro-4-(2-ciclo-hexil-4-dietilaminometil-oxazol-5-ilmetóxi)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-[2-Cloro-4-(2-ciclo-hexil-oxazol-4-ilmetóxi)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[2-(2-ciclo-hexil-vinil)-4-meto^
[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridm^[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-2-fenil-etóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-(3-Benzilóxi-propil)-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-cloro-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4-{2-(4-flúor-fenil)-1-[4-metil-2-(64rifluorometil-piridin-3-il)-tiail]-etóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-etóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-2-piridin-2-il-etóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Flúor-4-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Flúor-4-{2,2,2-triflúor-1 -[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{2,2,2-Triflúor-1-[4-metil-2-(6-triflüorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etoxi-metil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{1 -[4-Metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-propoximetil}-2-tri-fluorometil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(8-{2,2,2-Triflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etoxi-metil}-quinolin-5-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-6-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etoximetil}-piridin-3-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Ciclopropil-4-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Ciclopropil-4-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(transJ ,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{2,2-Diflúor-1 -[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-butoxi-metil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4-{2,2-diflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-butoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(442,2-Diflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-butoxime-til}-naftalen-1 -il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(8-{2,2-Diflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-butoxl·metil}-quinolin-5-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-[4-(2-Benzo[b]tiofen-2-il-4-metil-tiazol-5-ilmetóxi)-2-cloro-fenil]-2H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[4-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-2H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-[2-Cloro-4-(4-metil-2-quinolin-8-il-tiazol-5-ilmetóxi)-fenil]-2H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Metóxi-4-{1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-{2-Metóxi-4-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-(2-Metóxi-4-{1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-{5-Flúor-2-metóxi-4-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-(5-Flúor-2-metóxi-4-{1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifiuorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-{2-Difluorometóxi-4^4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazo^ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-(2-Difluorometóxi-4-{1 -[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-{2-Difluorometóxi-5-flúor-4-[4-metíl-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-(2-Difluorometóxi-5-flúor-4-{1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-{2-Metóxi-4-[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona3-(2-Metóxi-4-{1-[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidÍn-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propóxi}-íenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-{5-Flúor-2-metóxi-4-[2-(trans-1,4-trifluoro
piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona3-(5-Flúor-2-metóxi-4-{1-[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-{2-Difluorometóxi-4-[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona3-(2-DifIuorometóxi-4-{1-[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometHpiperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona3-{2-Difluorometóxi-5-flúor-4^2-(trans-1,4-trifluorommetil^iperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona3-(2-Difluorometóxi-5-flúor-4-{1-[2-(trans-1,4-trifluororometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5Hl]^ropóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona3-(5-Flúor-2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-{1-[2-(trans-1,44rifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona3-{2-Flúor-4-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-(2-Flúor-4-{1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-pro-póxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-{2-Flúor-4-[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil^iperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona3-(2-Flúor-4-{1-[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona3-[4-[4-Metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-fenil]-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
Esta invenção também abrange todas as combinações dos as-pectos preferidos da invenção descritos aqui.
Como usado aqui, o termo alquila deve ser entendido no maisamplo sentido significar resíduos de hidrocarboneto saturados que podemser linear, isto é, de cadeia reta ou ramificada. Se não definido de outra ma-neira alquila possui de 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos de "-(C1-C8)-alquila" são resíduos de alquila contendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos decarbono são metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila ou octila, osn-isômeros de todos estes resíduos, isopropila, isobutila, 1-metilbutila, iso-pentila, neopentila, 2,2-dimetilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, iso-hexila,sec-butila, terc-butila ou terc-pentila. O termo "-(C0-C8)-alquila" é um resíduode hidrocarboneto contendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, noqual termo "-CO-alquila" é uma ligação covalente. Todas estas afirmaçõesaplicam-se também ao termo alquileno.
Como usado aqui, o termo alquenila deve ser entendido no maisamplo sentido significar resíduos de hidrocarboneto que possuem de 1 a 4ligações duplas e podem ser lineares, isto é, de cadeia reta ou ramificada.Se não definido de outra maneira, alquenila possui de 2 a 8 átomos de car-bono. Exemplos de "-(C2-C8)-alquenila" são resíduos de alquenila contendo2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono são, por exemplo, vinila, 1-propenila,2-propenila (= alila), 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 5-hexenila ou 1,3-pentadienila. Todas estas afirmações aplicam-setambém ao termo alquenileno.
Como usado aqui, o termo alquinila deve ser entendido no maisamplo sentido significar resíduos de hidrocarboneto, os quais possuem de 1a 4 ligações triplas e podem ser linear, isto é, de cadeia reta ou ramificada.Se não definido de outra maneira, alquinila possui de 2 a 8 átomos de car-bono. Exemplos de "-(C2-C8)-alquinila" são resíduos de alquinila contendo2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono são, por exemplo, etinila, 1-propinila,2-propinila (= propargila) ou 2-butinila. Todas estas afirmações aplicam-se ao termo alquilideno.
Todas estas afirmações também aplicam-se se um grupo alquilaocorre como um substituinte sobre outro resíduo, por exemplo em um resíduode alquilóxi, um resíduo de alquiloxicarbonila ou um resíduo de arilalquila.
Se não definido de outra maneira, alquila, alquileno, alquenila, alquenileno, alquinila e alquinileno são não-substituídos ou mono, di ou tris-substituídos independentemente um do outro por grupos adequados taiscomo, por exemplo, F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOH, CO-O-(C0-C4) alqui-leno-(C6-C10) arila, C0-0-(C1-C4) alquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C6-C10) arila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C13)cicloalquila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C15)heterociclo, (C0-C4) alquileno-(C3-C6)cicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C6-C1 OJariIa1 (C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-(C0-C6)-alquila, O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) ariia, O-(C0-C4) alquileno-(C3-C12)cicloalquila, O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)hetero- ciclo, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, 0-C0-0-(C1-C4) alquila, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, S-(C1-C4)alquila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, S-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, S0-(C1-C4)alquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO-(CO-C4) alquile-no-(C3-C15) heterociclo, S02-(C1-C4)alquila, S02-(00-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO2-(C0-C4) alqui-leno-(C3-C15) heterociclo, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C10)arila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H, SO2-N((C0- C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo onde o anel de arilaou o anel heterocíclico é não-substituído ou mono ou dissubstituído por F,Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, 0CF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((CO-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H;
N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H, N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)-heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila,N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)-alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-N((CO-C4)- alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)alquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel dearila ou o anel heterocíclico é não-substituído ou mono ou dissubstituído por F1Cl, Br, I, OH1 CF3, N02, CN1 0CF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((CO-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H, S02-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila,SF5, CONH2.
O termo cicloalquila deve ser entendido significar ciclo de hidro-carboneto saturado contendo de 3 a 13 átomos de carbono em um anel espi-rocíclico ou em ponte, fundido, mono ou bicíclico. Exemplos de resíduos dealquila cíclica de (C3-C13)-cicloalquila contendo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12ou 13 átomos de carbono de anel tipo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclononila, ciclodecila, cicloundecila ouciclododecila. O termo cicloalquila também inclui grupos bicíclicos nos quaisqualquer um dos anéis de cicloalquila acima é fundido a um anel de benze-no, por exemplo indano e 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno.
O termo cicloalquenila deve ser entendido significar ciclo de hi-drocarboneto insaturado contendo de 3 a 8 átomos de carbono em um anelem ponte ou fundido mono ou bicíclico, em que uma, duas ou três ligaçõesduplas não estão localizadas dentro de um grupo alquila cíclico de uma talmaneira que um sistema aromático resulte. Exemplos de grupos cicloalque-nila insaturados são ciclopentenila ou ciclo-hexenila, que pode ser ligado pormeio de qualquer átomo de carbono. O termo cicloalquenila também incluigrupos bicíclicos nos quais qualquer um dos anéis de cicloalquenila acima éfundido a um anel de benzeno, por exemplo, 1,2-di-hidronaftaleno, 1,4-di-hidronaftaleno e 1H-índeno.
Se não definido de outra maneira, cicloalquila ou cicloalquenilasão não-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos independentemente umdo outro por grupos adequados tais como, por exemplo, F, Cl1 Br, I, CF3,N02, CN, COOH, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, C0-0-(C1-C4) al-quila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C1-C6)alquileno-H, CO-N((C0-C4) alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, CON((CO-C4) alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C6)cicloalquila, (C3-C6)alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C0-C4) alquileno-(C6-C1 OJariIa1 (C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, C>-(C0-C6)-alquila, (C0-C4)alquileno-O-(C0-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-0-(CC)-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0- C4)alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-CO-O-(C0-C4) al-quileno-(C6-C10) arila, 0-C0-0-(C1-C4) alquila, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, 0-CO-C>-(CO-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-CO-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C6-C10) arila, 0-CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno- (C3-C13)cicloalquila, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alqui-Ieno- (C3-C15) heterociclo,S-(C1-C4)alquila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, S-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, S0-(C1-C4)alquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO-(CO-C4) alquileno- (C3-C15) heterociclo, S02-(C1-C4)alquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C6-ClO) arila, SO2-(C0-C4) alquile-no-(C3-C15) heterociclo, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C1 OJariIa1 SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel de arila ou o anel hete-rocíclico é não-substituído ou mono ou dissubstituído por F, Cl, Br, OH, CF3,N02, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H;
N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H, N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)al-quileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)hete-rociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alqui-leno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)hete- rociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)al-quileno-(C3-C13)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)alquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alqui-leno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel heterocíclico ou de arila énão-substituído ou mono ou dissubstituído por F, Cl, Br, I, OH1 CF3, N02, CN10CF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H,S02-CH3, COOH, C00-(C1-C6)-alquila, SF5, C0NH2.
O termo "arila" é entendido significar anel de hidrocarbonetoaromático contendo de 6 a 14 átomos de carbono em um anel mono ou bicí-clico. Exemplos de anéis de (C6-C14)-arila são fenila, naftila, por exemplo1-naftila e 2-naftila, bifenilila, por exemplo 2-bifenilila, 3-bifenilila e 4-bifenilila,antrila ou fluorenila. Anéis de bifenilila, anel de naftila e em particular, anelde fenila são também modalidades de anel de arila.
O termo heterociclo é entendido significar anéis dehidrocarboneto insaturados (heteroarila), saturados (heterocicloalquila), ouparcialmente insaturados (heterocicloalquenila) contendo de 3 a 15 átomosde carbono em um anel espirocíclico ou em ponte, fundido, mono ou biciclicono qual de 1 a 5 átomos de carbono dos de 3 a 15 átomos de carbono deanel são substituídos por heteroátomos tais como nitrogênio, oxigênio ouenxofre nos quais também os heteroátomos podem ser oxidados, porexemplo N=O1 S=O, S02. Exemplos de heterociclos são acridinila, azaindol(1 H-pirrolopiridiniía), azabenzimidazolila, azaspirodecanila, azepinila,azetidinila, aziridinila, benzimidazolila, benzofuranila, di-hidrobenzofuranila,benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila,benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, carbazolila, 4aH-carbazolila,carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, deca-hidocinolinila, 4,5-di-hidro-oxazolinila, dioxazolila, dioxazinila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxolenila, 3,3-dioxo[1,3,4]oxatiazinila, 6H-1,5,2-ditiazinila, di-hidrofuro[2,3-b]-tetra-hidrofuranila, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila,1 H-indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila,isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila(benzimidazolila), isotiazolila, isotiazolidinila, isotíazolinila, isoxazolila,isoxazolinila, isoxazolidinila, 2-isoxazolinila, cetopiperazinila, morfolinila,naftiridiníla, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2-oxa-tiepanila, 1,2-oxatiolanila, 1,4-oxazepanila, 1,4-oxazepinila, 1,2-oxazinila, 1,3-oxazinila,1,4-oxazinila, oxazolidinila, oxazolinila, oxazolila, oxetanila, oxocanila,fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila,fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila,pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, pirido-oxazolila, piridoimidazolila, piridotiazolila, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidiníla,pirrolidinonila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, tetra-hidropiridinila, tetra-hidrotiofenila, tetrazinila, tetrazolila,6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila,1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, 1,2-tiazinila, 1,3-tiazinila, 1,4-tiazinila, 1,3-tiazolila, tiazolila, tiazolidinila, tiazolinila, tíenila, tietanila, tienotiazolila, tieno-oxazolila, tienoimidazolila, tiomorfolinila, tiofenolila, tiofenila, tiopiranila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4- triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila.
Os anéis heterocíclicos são não-substituídos ou mono, di ou tris-substituídos por grupos adequados tais como, por exemplo, F, Cl, Br, I, CF3,N02, CN, COOH1 CO-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, C0-0-(C1-C4)alquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-O-(C0-C4) alqui- leno-(C3-C15)heterociclo, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C1-C6)alquileno-H,CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, CON((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C6)cicloalquila, (C3-C6)alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C0-C4) alquileno-(C6-C1 OJariIa1 (C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-(C0-C6)-alquila, (CO-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, 0-C0-0-(CQ-C4)alquileno-(C6-C10) arila, 0-C0-0-(C1-C4) alquila, 0-CO-C)-(CO-C4) alquile-no-(C3-C13)cicloalquila, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C6-C10) arila, 0-CO-N((CO-CA) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno- (C3-C13)cicloalquila, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alqui-leno- (C3-C15) heterociclo,S-(C1-C4)alquila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, S-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, S0-(C1-C4)alquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO-(CO-C4) alquile-no-(C3-C15) heterociclo, S02-(C1-C4)alquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SC>2-(C0-C4) alqui-leno-(C3-C15) heterociclo, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C10)arila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H, SO2-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel de arilaou o anel heterocíclico é não-substituído ou mono ou dissubstituído por F,Cl, Br, OH, CF3, N02, CN1 OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((CO-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H;
N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)al-quileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)hete-rociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alqui-leno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)alquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde oanel helerocíclico ou de arila é não-substituído ou mono ou dissubstituído porF, Cl, Br, I, OH1 CF3, N02, CN, 0CF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila,N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H,SO2-CH3, COOH, C00-(C1 -C6)-alquila, SF5, C0NH2.
O termo "R5 e R6 junto, com o átomo de nitrogênio ao qual elessão ligados (Y = N(R6)) podem formar um (C3-C9)-heterociclo que por e-xemplo pode conter adicionalmente de 1 a 3 heteroátomos" refere-se às es-truturas de heterociclos que podem ser derivados de compostos tais comopor exemplo pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina, azeti-dina, 2,3-di-hidro-1H-isoindol, piperazin-2-ona, azetidina, isoindolina, 2,5-diazabicíclo[2.2.1]heptano, 1-óxido de tiomorfolina, 1,1-dióxido de tiomorfoli-na, piperidin-4-ona, piperidin-3-ona, homopiperidina, homopiperazina, ho-momorfolina, 2,3,6,7-tetra-hidro-(1 H)-1,4-diazepin-5(4H)-ona, 4-oxazolidina,azetidin-3-ona, tiazolidina, 1-óxido de tiazolidina, 1,1-dióxido de tiazolidina,4-imidazolidinona, 5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina, 1,4-diazabi-ciclo[4.3.0]nonano, 2-aza-5-oxabiciclo[2.2.1]heptano, 2-oxa-5-azabiciclo-[2.2.1]heptano, diazabiciclo[4.4.0]decano, 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piri-dina, 4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazol[4,5-c]-piridina, 4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano, octa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, 4-espiro-[3-(N-metil-2-pirrolidinona)]-piperidina, 2,8-diaza-espiro[5.5]undecano, 2,7-diaza-espiro[4.4]nonano, 3,9-diaza-espiro[5.5]undecano, 2,8-diaza-espiro[4.5]decano, 2,7-diaza-espiro-[3.5]nonano, 2,9-diaza-espiro[5.5]undecano, 2,7-diaza-espiro[4.5]decano,1 -oxa-4,9-diaza-espiro[5.5]undecano, 1 -oxa-4,8-diaza-espiro[5.5]undecano.
O termo "R2 e R3 junto, com os átomos de C aos quais eles sãoligados, formam um anel (C6-C10) aril- ou (C5-C10) heteroarila"
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refere-se às estruturas de anéis de heteroarila ou aromáticos bicíclicos quecompreendem de 10 a 14 (arila) ou de 9 a 14 átomos de anel (heteroarila) nototal.
O termo "oxo-resíduo" ou "=0" refere-se aos resíduos tal comocarbonil(-C(0)-) ou nitroso (-N=O).
Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo.
Átomos de carbono opticamente ativos presentes nos compos-tos da fórmula I podem independentemente um do outro possuir a configura-ção R ou configuração S. Os compostos da fórmula I podem estar presentesna forma de enantiómeros puros ou diastereômeros puros ou na forma demisturas de enantiómeros e/ou diastereômeros, por exemplo na forma deracematos. A presente invenção refere-se aos enantiómeros puros e mistu-ras de enantiómeros bem como aos diastereômeros puros e misturas de di-astereômeros. A invenção compreende misturas de dois ou mais do que doisestereoisômeros da fórmula I e ela compreende todas as relações dos este-reoisômeros nas misturas. No caso dos compostos da fórmula I poderemestar presentes como isômeros E ou isômeros Z (ou isômeros eis ou isôme-ros trans) a invenção refere-se igualmente aos isômeros E puros e isômerosZ puros e às misturas E/Z em todas as relações. A invenção também com-preende todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula I.
Diastereômeros, incluindo os isômeros E/Z, podem ser separa-dos nos isômeros individuais, por exemplo, por cromatografia. Os racematospodem ser separados nos dois enantiómeros por métodos habituais, por e-xemplo por cromatografia em fases quirais ou por resolução, por exemplopor cristalização de sais diastereoméricos obtidos com bases ou ácidos opti-camente ativos. Os compostos da fórmula I estereoquimicamente uniformespodem também ser obtidos empregando-se materiais de partida estereoqui-micamente uniformes ou empregando-se reações estereosseletivas.
Os compostos da fórmula I podem existir na forma de seus ra-cematos, misturas racêmicas, enantiómeros puros, diastereômeros e mistu-ras de diastereômeros também nas suas formas tautoméricas. A presenteinvenção abrange todas estas formas isoméricas e tautoméricas dos com-postos da fórmula I. Estas formas isoméricas podem ser obtidas por méto-dos conhecidos mesmo se não especificamente descrito em alguns casos.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são, por causa de suasolubilidade em água ser maior do que aquela dos compostos básicos ouiniciais, particularmente adequados para aplicações médicas. Estes sais de-vem possuir um cátion ou ânion farmaceuticamente aceitável. Os sais deadição de ácido farmaceuticamente aceitável adequados dos compostos dainvenção são sais de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, bromídri-co, fosfórico, metafosfórico, ácido nítrico e sulfúrico e de ácidos orgânicostais como, por exemplo, ácido acético, benzenossulfônico, benzoico, cítrico,etanossulfônico, fumárico, glucônico, glicólico, isetiônico, lático, lactobiônico,maleico, málico, metanossulfônico, succínico, ácido p-toluenossulfônico etartárico. Os sais básicos farmaceuticamente aceitáveis adequados são saisde amônio, sais de metal de álcali (tais como sais de sódio e potássio), saisde metal alcalino-terroso (tais como sais de magnésio e cálcio), e sais detrometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, Iisina ouetilenodiamina.
Os sais com um ânion farmaceuticamente inaceitável tal como,por exemplo, trifluoroacetato também fazem parte da estrutura da invençãocomo intermediários úteis para a preparação ou purificação de sais farma-ceuticamente aceitáveis e/ou para o uso em aplicações não-terapêuticas,por exemplo in vitro.
O termo "derivado fisiologicamente funcional" usado aqui refere-se a qualquer derivado fisiologicamente tolerado de um composto da fórmulaI da invenção, por exemplo um éster, que na administração a um mamíferotal como, por exemplo, um humano é capaz de formar (direta ou indireta-mente) um composto da fórmula I ou um metabólito ativo deste.
Os derivados fisiologicamente funcionais também incluem pró-fármacos dos compostos da invenção, como descrito, por exemplo, em H.Okada e outros, Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais pró-fármacos po-dem ser metabolizados in vivo para um composto da invenção. Estes pró-fármacos podem por si mesmos serem ativos ou não.
Os compostos da invenção podem também existir em váriasformas polimorfas, por exemplo como formas polimorfas cristalinas e amor-fas. Todas as formâs polimorfas dos compostos da invenção fazem parte daestrutura da invenção e são um outro aspecto da invenção.
Todas as referências a "composto(s) da fórmula I" posteriormen-te referem-se ao(s) composto(s) da fórmula I como descrito acima, e seussais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais como descrito aqui.
Uso
Esta invenção refere-se também ao uso de compostos da fórmu-la I e suas composições farmacêuticas como ligantes de PPAR. Os ligantesde PPAR da invenção são adequados como moduladores da atividade de PPAR.
Os receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPAR)são fatores de transcrição que podem ser ativados por Iigantes e pertencemà classe de receptores de hormônio nuclear. Existem três isoformas dePPAR, PPARalfa, PPARgama e PPARdeIta (idêntico ao PPARbeta), osquais são codificados por diferentes genes (Receptor ativado por proliferadorde peroxissoma (PPAR): estrutura, mecanismo de ativação e funções diver-sas: Motojima K., Cell Struct Funct., 1993, 18(5), 267-77).
Em humanos, PPARgama existe em três variantes,PPARgama1, gama2, e gama3, os quais são o resultado do uso alternativo depromotores e ligação de mRNA diferencial. Os diferentes PPARs possuemdistribuição de tecido diferente e modulam funções fisiológicas diferentes. OsPPARs desempenham um papel fundamental em vários aspectos daregulação de um amplo número de genes, os produtos dos quais genes sãodireta ou indireta e crucialmente envolvidos no metabolismo de carboidrato elipídeo. Desse modo, por exemplo, o receptor alfa de PPAR desempenhauma importante parte na regulação do catabolismo de ácido graxo oumetabolismo de lipoproteína no fígado, ao mesmo tempo que o PPARgamaé crucialmente envolvido por exemplo na regulação da diferenciação decélula adiposa. Além disso, entretanto, os PPARs estão também envolvidosna regulação de muitos outros processos fisiológicos, incluindo aqueles quenão são diretamente conectados com o metabolismo de lipídeo oucarboidrato. A atividade de diferentes PPARs pode ser modulada por váriosácidos graxos, derivados de ácido graxo e compostos sintéticos para variaras extensões. Para revisões relevantes a cerca das funções, efeitosfisiológicos e patofisiologia, ver: Berger1 J. e outros, Annu. Rev. Med., 2002,53, 409-435; Wilson, T. e outros, J. Med. Chem., 2000, 43 (4), 527-550;Kliewer, S. e outros, Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Moller1 D.E.and Berger, J.P., Int J Obes Relat Metab Disord., 2003, 27 Suppl 3, 17-21;Ram, V.J., Drugs Today, 2003, 39(8),609-32).
Entre as três isoformas de PPAR as funções fisiológicas dePPARdeIta permaneceram por muito tempo um enigma. O primeiro papelfarmacológico proposto para PPARdeIta foi a regulação da homeostase decolesterol. Foi mostrado que um pouco de Iigante de PPARdeIta seletivoL-165041 aumenta o colesterol de plasma em um modelo animal diabético(Berger J. e outros, J. Biol. Chem., 1999, 274, 6718-6725; Leibowitz M.D. eoutros, FEBS Lett., 2000, 473(3), 333-336). Em macacos reso resistentes àinsulina obesos, o Iigante de PPARdeIta seletivo e potente GW501516 au-menta o colesterol HDL, diminui o colesterol LDL de plasma, triglicerídeos eos níveis de insulina (Oliver, W. e outros, Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98,5306-5311). O agonista de PPARdelta/PPARalfa dual YM-16638 significan-temente diminui os lipídeos de plasma em macacos reso e cinomolgos(Goto, S. e outros, Br. J. Pharm., 1996, 118, 174-178) e age de uma maneirasimilar em duas semanas de experiências clínicas em voluntários saudáveis(Shimokawa, T. e outros, Drug Dev. Res., 1996, 38, 86-92).
As publicações mais recentes enfatizam que o PPARdeIta é umalvo importante para o tratamento de dislipidemia, resistência à insulina, dia-betes tipo 2, aterosclerose e síndrome X (Wang1Y-X. e outros, Cell, 2003,113, 159-170; Luquet1 S. e outros, FASEB J., 2003, 17, 209-226 ; Tanaka, T.e outros, PNAS1 2003, 100, 15924-15929 ; Holst, D. e outros, BioChem. Bio-phys. Acta, 2003, 1633, 43-50; Dressel, U. e outros, Mol. Endocrin., 2003,17, 2477-2493 ; Lee, C.H. e outros, Science, 2003, 302, 453-457).
Além disso sua ação como um regulador PPARdeIta de metabo-lismo de colesterol, glicose e lipídeo é conhecida desempenhar um papel nodesenvolvimento embriônico, implantação e formação óssea (Lim, H. andDey, S.K., Trends Endocrinol Metab., 2000, 11(4),137-42; Ding, N.Z. e ou-tros, Mol Reprod Dev., 2003, 66(3), 218-24; Mano, H. e outros, J Biol Chem.,2000, 275(11), 8126-32).
Numerosas publicações demonstram que o PPARdeIta está ati-vando a proliferação e a diferenciação de ceratinócitos que aguçam o seupapel em distúrbios de pele e cura de ferimentos (Di-Poi, N. e outros, J Ste-roid Biochem Mol Biol., 2003, 85(2-5), 257-65; Tan, N.S. e outros, Am J ClinDermatol., 2003,4(8), 523-30; Wahli, W., Swiss Med Wkly., 2002, 132(7-8),83-91).
PPARdeIta parece ser significantemente expresso no CNS; en-tretanto muitas de suas funções ainda permanecem desconhecidas. De inte-resse singular entretanto, é a descoberta que o PPARdeIta foi expresso emoligodendrócito de roedor, as células de produção de lipídeo principais doCNS (J. Granneman, e outros, J. Neurosci. Res., 1998, 51, 563-573). Alémdisso, foi também descoberto que um agonista seletivo de PPARdeIta foidescoberto significantemente aumentar a expressão de gene de mielina oli-godendroglial e o diâmetro de bainha de mielina em culturas de camundon-gos (I. Saluja e outros, Glia, 2001, 33, 194-204). Desse modo, os ativadoresde PPARdeIta podem ser empregados para o tratamento de doenças desmi-elinação e desmielinação. O uso de agonistas de receptor delta ativado porproliferador de peroxissoma para o tratamento de MS e outras doenças dedesmielinação pode ser mostrado como descrito em W02005/097098.
As condições de desmielinação são manifestadas na perda demielina - as camadas densas múltiplas de lipídeos e proteína que revestemmuitas fibras de nervo. Estas camadas são fornecidas por oligodendroglia nosistema nervoso central (CNS), e nas células de Schwann no sistema nervo-so periférico (PNS). Em pacientes com condições de desmielinação, a des-mielinação pode ser irreversível; é normalmente acompanhado ou seguidopela degeneração axonal, e freqüentemente pela degeneração celular. Adesmielinação pode ocorrer como um resultado de lesão neuronal ou lesão àprópria mielina - devido às respostas imunes anormais, dano local, isquemi-а, distúrbios metabólicos, agentes tóxicos, ou infecções virais (Prineas andMcDonald, Demyelinating Diseases. Em GreenfieId1S Neuropathology,6.sup.th ed. (Edward Arnold: Nova York, 1997) 813-811, Beers and Berkow,eds., The Merck Manual of Diagnosis and Therapy1 17.sup.th ed. (Whitehou-se Station, N.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76,1483).
A desmielinação central (desmielinação do CNS) ocorre em vá-rias condições, freqüentemente de etiologia incerta, que chegou a ser conhe-cida como as doenças de desmielinação primária. Destas, esclerose múltipla(MS) é a mais predominante. Outras doenças de desmielinação primária in-cluem adrenoleucodistrofia (ALD), adrenomieloneuropatia, mielopatia vacuolarde AIDS, mielopatia associada a HTLV, atrofia óptica hereditária de Leber,leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML), panencefalite esclerosantesubaguda, síndrome de Guillian-Barre e paraparese espática trópical. Alémdisso, existem condições agudas nas quais a desmielinação pode ocorrer noCNS, por exemplo, encefalomielite disseminada aguda (ADEM) e encefaliteviral aguda. Além disso, a mielite transversa aguda, uma síndrome na qualuma transecção da medula espinhal aguda de causa desconhecida afeta i-gualmente a matéria branca e cinzenta em um ou mais segmentos torácicosadjacentes, pode também resultar na desmielinação. Também, os distúrbiosnos quais as células gliais de formação de mielina são danificadas incluindolesões da medula espinhal, neuropatias e lesão de nervo.
A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I ade-quados para modular a atividade de PPARs, especialmente a atividade dePPARdelta e PPARalfa. Dependendo do perfil de modulação, os compostosda fórmula I são adequados para o tratamento, controle e profilaxia das indi-cações descritas posteriormente, e para diversas outras aplicações farma-cêuticas conectadas a eles (ver, por exemplo, Berger, J., e outros, Annu.Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. e outros, J. Med. Chem., 2000,43(4), 527-550; Kliewer, S. e outros, Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Fruchart, J.C. e outros, 2001, Pharmacological Research, 44(5), 345-52;Kersteη, S. e outros, Nature, 2000, 405, 421-424; Torra, I.P. e outros, CurrOpin Lipidol, 2001,12, 245-254).
Os compostos deste tipo são particularmente adequados para otratamento e/ou prevenção de:
1. - Distúrbios de metabolismo de ácido graxo e distúrbios deutilização de glicose.
- Distúrbios nos quais a resistência à insulina está envolvida.
2. Diabetes melito, especialmente diabetes tipo 2, incluindo aprevenção das seqüelas associadas a esta.
Aspectos particulares neste contexto são
- hiperglicemia,
melhora na resistência à insulina,
melhora na tolerância à glicose,
proteção das células β pancreáticas
prevenção de distúrbios macro- e microvascular
3. Dislipidemias e suas seqüelas tais como, por exemplo,aterosclerose, doença do coração coronária, distúrbios cerebrovascularesetc, especialmente aqueles (porém não restrito a estes) os quais sãocaracterizados por um ou mais dos seguintes fatores:
concentrações de triglicerídeo de plasma elevadas,concentrações de triglicerídeo de plasma pós-prandial elevadas,
- concentrações de colesterol HDL baixasconcentrações de lipoproteína ApoA baixasconcentrações de colesterol LDL elevadaspartículas de colesterol LDL densas pequenas
- concentrações de lipoproteína ApoB elevadas
4. Várias outras condições que podem ser associadas com asíndrome metabólica, tais como:
- obesidade (excesso de peso), incluindo obesidade central
- tromboses, estados protrombóticos e hipercoaguláveis(arterial e venoso)
pressão sangüínea elevada
insuficiência cardíaca tais como, por exemplo (porém nãorestrito a elas), após infarto do miocárdio, doença do coração hipertensiva oucardiomiopatia.
5. Distúrbios ou condições nas quais reações inflamatórias sãoenvolvidas:
aterosclerose tais como, por exemplo (porém não restrito aesta), esclerose coronária incluindo angina pectoris ou infarto do miocárdio,acidente vascular cerebral.
restenose vascular ou reoclusão
doenças do intestino inflamatório crônicas tais como porexemplo, doença de Crohn e colite ulcerativaasma
lúpus eritematoso (LE) ou distúrbios reumáticos inflamatóriostais como por exemplo, artrite reumatoideoutros estados inflamatórios
6. Distúrbios do ciclo celular ou processos de diferenciaçãocelular:
- tumores de célula adiposa
carcinomas Iipomatosos tais como, por exemplo,
lipossarcomas
tumores sólidos e neoplasmas tais como, por exemplo(porém não restrito a eles), carcinomas do trato gastrointestinal, do fígado,do trato biliar e do pâncreas, tumores endócrinos, carcinomas dos pulmões,dos rins e do trato urinário, do trato genital, carcinomas da próstata etc
linfomas e distúrbios mieloproliferativos crônicos e agudosangiogênese
7. Desmielinação e outros distúrbios neurodegenerativos dossistemas nervosos central e periférico incluindo:
- doença de Alzheimeresclerose múltipladoença de Parkinson
- adrenoleucodistrofia (ALD)adrenomieloneuropatia- mielopatia vacuolar de AIDS
- mielopatia associada com HTLV
- atrofia óptica hereditária de Leber
- leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML)
- panencefalite esclerosante subaguda
- síndrome de Guillian-Barre
- paraparese espástica tropical
- encefalomielite disseminada aguda (ADEM)
- encefalite viral aguda
- mielite transversa aguda
- trauma cerebral e medula espinhal
- doença do dente Charcot-Marie
8. Distúrbios de pele e/ou distúrbios de processos de cura de fe-rimento:
dermatoses eritemato-escamosas tais como, por exemplo,
psoríase
acne vulgar
outros distúrbios de pele e condições dermatológicas quesão moduladas por PPAR
eczemas e neurodermite
dermatite tal como, por exemplo, dermatite seborreica oufotodermatite
ceratite e ceratoses tal como, por exemplo, ceratoseseborreica, ceratose sênil, ceratose actínica, ceratoses induzidas por foto ouceratose folicular
celoides e profilaxia celoide
verrugas, incluindo condilomata ou condilomata acuminatainfecções de papiloma viral humano (HPV) tais como, porexemplo, papiloma venéreo, verrugas virais tais como, por exemplo, moluscocontagioso, Ieucoplaxia
dermatoses papular tal como, por exemplo, líquen planocâncer de pele tal como, por exemplo, carcinomas celularesbasais, melanomas ou Iinfomas de célula T cutâneos
tumores epidérmicos benignos localizados tais como, porexemplo, ceratoderma, nevo epidérmicoeritema pérnio
- cura de ferimento
9. Outros distúrbios
pressão sangüínea elevada
pancreatite
síndrome X
síndrome de ovário policístico (PCOS)
- asmaosteoartrite
lúpus ertematoso (LE) ou distúrbios reumáticos inflamatóriostal como, por exemplo, artrite reumatoide
vasculite
debilitação (caquexia)
- gota
síndrome de isquemia/reperfusão
síndrome de distresse respiratória aguda (ARDS)
Formulações
A quantidade de um composto da fórmula I necessária para al-cançar o efeito biológico desejado depende de diversos fatores, por exemploo composto específico escolhido, o uso pretendido, o modo de administraçãoe a condição clínica do paciente. A dose diária é geralmente na faixa de 0,001mg a 100 mg (tipicamente de 0,01 mg a 50 mg) por dia e por quilograma depeso corporal, por exemplo 0,1-10 mg/kg/dia. Uma dose intravenosa pode ser,por exemplo, na faixa de 0,001 mg a 1,0 mg/kg, que pode adequadamente seradministrada como infusão de 10 ng a 100 ng por quilograma e por minuto. Assoluções de infusão adequadas para estes propósitos podem conter, por e-xemplo, de 0,1 ng a 10 mg, tipicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. As do-ses únicas podem conter, por exemplo, de 1 mg a 10 g do ingrediente ativo.
Desse modo, as ampolas para injeções podem conter, por exemplo, de 1 mga 100 mg, e as formulações de dose única que podem ser administradas o-ralmente, tais como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos, podem conter,por exemplo, de 0,05 a 1000 mg, tipicamente de 0,5 a 600 mg. Para a terapiadas condições acima mencionadas, os compostos da fórmula I podem serempregados como o próprio composto, porém eles são preferivelmente naforma de uma composição farmacêutica com um veículo aceitável. O veículodeve, claro, ser aceitável no sentido de que seja compatível com os outrosingredientes da composição e não seja nocivo à saúde do paciente. O veículopode ser um sólido ou um líquido ou ambos e ser preferivelmente formuladocom o composto como uma dose única, por exemplo como um comprimido,que pode conter de 0,05% a 95% em peso do ingrediente ativo. Outras subs-tâncias farmaceuticamente ativas podem também estar presentes, incluindooutros compostos da fórmula I. As composições farmacêuticas da invençãopodem ser produzidas por um dos métodos farmacêuticos conhecidos, osquais essencialmente consistem em misturar os ingredientes com excipientese/ou veículos farmacologicamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas da invenção são aquelas ade-quadas para administração oral, retal, tópica, peroral (por exemplo sublin-gual) e parenteral (por exemplo subcutânea, intramuscular, intradérmica ouintravenosa), embora o método mais adequado de administração, dependade cada caso individual, da natureza e severidade da condição a ser tratadae da natureza do composto da fórmula I usado em cada caso. As formula-ções revestidas e as formulações de liberação lenta revestidas também per-tencem à estrutura da invenção. Preferência é dada às formulações resisten-tes ao suco gástrico e ácido. Os revestimentos adequados resistentes aosuco gástrico compreendem ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetatode polivinila, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniônicos deácido metacrílico e metacrilato de metila.
As preparações farmacêuticas adequadas para administraçãooral podem ser na forma de unidades separadas tais como, por exemplo,cápsulas, sineles, comprimidos ou comprimidos absorvíveis, cada um dosquais contém uma quantidade definida do composto da fórmula I; como pósou grânulos, como solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não-aquoso; ou como emulsão óleo em água ou água em óleo. Estas composi-ções podem, como já mencionado, ser preparadas por qualquer métodofarmacêutico adequado que inclua uma etapa na qual o ingrediente ativo e oveículo (que pode consistir em um ou mais ingredientes adicionais) sejamcolocados em contato. As composições são geralmente produzidas por mis-tura homogênea e uniforme do ingrediente ativo com um veículo líquido e/ousólido finamente dividido, após o que o produto é moldado se necessário.
Desse modo, por exemplo, um comprimido pode ser produzido prensando-se ou moldando-se um pó ou grânulos do composto, onde apropriado comum ou mais ingredientes adicionais. Os comprimidos prensados podem serproduzidos tableteamento o composto na forma de livre escoamento tal co-mo, por exemplo, um pó ou grânulos, onde apropriado misturados com umaglutinante, deslizante, diluente inerte e/ou um (ou mais) agente(s) tensoati-vo/dispersante em uma máquina adequada. Os comprimidos moldados po-dem ser produzidos moldando-se o composto, que está na forma de pó e éumedecido com um diluente líquido inerte, em uma máquina adequada.
As composições farmacêuticas que são adequadas para adminis-tração peroral (sublingual) compreendem comprimidos absorvíveis que con-têm um composto da fórmula I com um aromatizante, normalmente sacarosee goma arábica ou tragacanto, e pastilhas que compreendem o composto emuma base inerte tal como gelatina e glicerol ou sacarose e goma arábica.
As composições farmacêuticas adequadas para administraçãoparenteral compreendem preferivelmente preparações aquosas estéreis deum composto da fórmula I, que são preferivelmente isotônicas com o sanguedo recebedor pretendido. Estas preparações são preferivelmente adminis-tradas intravenosamente, embora a administração possa também ocorrerpor injeção subcutánea, intramuscular ou intradérmica. Estas preparaçõespodem preferivelmente ser produzidas misturando-se o composto com águae tornando a solução resultante estéril e isotônica com o sangue. As compo-sições injetáveis da invenção geralmente contêm de 0,1 a 5% em peso docomposto ativo.As composições farmacêuticas adequadas para administraçãoretal são preferivelmente na forma de supositórios de dose única. Estes po-dem ser produzidos misturando-se um composto da fórmula I com um oumais veículos sólidos convencionais, por exemplo manteiga de cacau, emoldar a mistura resultante.
As composições farmacêuticas adequadas para o uso tópicosobre a pele são preferivelmente na forma de unguento, creme, loção, pasta,spray, aerossol ou óleo. Os veículos que podem ser empregados são petro-lato, lanolina, polietileno glicóis, álcoois e combinações de duas ou mais des-tas substâncias. O ingrediente ativo está geralmente presente em uma con-centração de 0,1 a 15% em peso da composição, por exemplo de 0,5 a 2%.
A administração transdérmica é também possível. As composi-ções farmacêuticas adequadas para empregos transdérmicos podem ser naforma de emplastros únicos que são adequados para contato fechado a Ion-go prazo com a epiderme do paciente. Tais emplastros adequadamente con-têm o ingrediente ativo em uma solução aquosa que é tamponada onde a-propriado, dissolvida e/ou dispersa em um adesivo ou dispersa em um polí-mero. Uma concentração de ingrediente ativo adequada é de cerca de 1% a35%, preferivelmente de cerca de 3% a 15%. Uma possibilidade particular épara o ingrediente ativo ser liberado por eletrotransporte ou iontoforese co-mo descrito, por exemplo, em Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Os compostos da fórmula I são diferenciados pelos efeitos favo-ráveis sobre os distúrbios metabólicos. Eles influenciam beneficamente ometabolismo de lipídeo e açúcar, em particular eles diminuem o nível de tri-glicerídeo e são adequados para a prevenção e tratamento de diabetes dotipo II e ateriosclerose e as diversas seqüelas destas.
Combinações com Outros Medicamentos
Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhosou em combinação com uma ou mais outras substâncias farmacologicamen-te ativas. Em particular, os compostos da invenção podem ser administradosem combinação com ingredientes ativos tendo uma ação farmacológica simi-lar. Por exemplo, eles podem ser administrados em combinação com ingre-dientes ativos que possuam efeitos favoráveis sobre distúrbios ou transtor-nos metabólicos freqüentemente associados a eles. Exemplos de tais medi-camentos são
1. medicamentos que diminuem a glicose no sangue, anti-diabéticos,
2. ingredientes ativos para o tratamento de dislipidemias,
3. medicamentos antiateroscleróticos,
4. agentes antiobesidade,
5. ingredientes anti-inflamatórios ativos
6. ingredientes ativos para o tratamento de tumores malignos
7. ingredientes antitrombóticos ativos
8. ingredientes ativos para o tratamento de pressão sangüí-nea elevada
9. ingredientes ativos para o tratamento de insuficiênciacardíaca e
10. ingredientes ativos para o tratamento e/ou prevenção decomplicações causadas por diabetes ou associadas a diabetes.
11. ingredientes ativos para o tratamento de doenças neuro-degenerativas
12. ingredientes ativos para o tratamento de distúrbios dosistema nervoso central
13. ingredientes ativos para o tratamento de vício de droga,nicotina e álcool
14. analgésicos
Eles podem ser combinados com os compostos da invenção dafórmula I em particular para um realce sinergístico de atividade. A adminis-tração da combinação de ingrediente ativo pode ocorrer por administraçãoseparada dos ingredientes ativos ao paciente ou na forma de produtos decombinação nos quais uma pluralidade de ingredientes ativos estão presen-tes em uma preparação farmacêutica.
Particularmente outros ingredientes ativos adequados para aspreparações de combinação são:
Todos os antidiabéticos mencionados em Rote Liste 2006, Capí-tulo 12; todos os agentes de emagrecimento/supressores de apetite mencio-nados em Rote Liste 2006, Capítulo 1; todos os agentes de diminuição delipídeo mencionados em Rote Liste 2006, Capítulo 58. Eles podem ser com-binados com o composto da fórmula I de acordo com a invenção em particu-lar para o realce sinergístico da atividade. A combinação de composto ativopode ser administrada por administração separada dos compostos ativos aopaciente ou na forma de preparações de combinação nas quais uma plurali-dade de compostos ativos estejam presentes em uma preparação farmacêu-tica. A maioria dos compostos ativos listados abaixo estão descritos em USPDictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rock-ville 2001.
Os antidiabéticos incluem derivados de insulina e insulina, taiscomo, por exemplo, Lantus® (ver www.lantus.com) ou HMR 1964 ou aquelesdescritos em W02005005477 (Novo Nordisk), insulinas de ação rápida (verUS 6,221,633), insulinas inaláveis, tal como, por exemplo, Exubera® ou insu-linas orais, tal como, por exemplo, IN-105 (Nobex) ou Oral-lyn® (GenerexBiotechnology), derivados de GLP-1, tal como, por exemplo, Exenatida, Lira-glutida ou aqueles descritos em WO 98/08871 ou W02005027978 por NovoNordisk A/S, em WO 01/04156 por Zealand ou em WO 00/34331 por Beau-four-lpsen, acetato de pranlintida (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), e tam-bém ingredientes ativos hipoglicêmicos oralmente eficazes.
Os compostos ativos preferivelmente incluemsulfoniluréias,biguanidinas,meglitinidas,oxadiazolidinadionas,tiazolidinadionas,inibidores de glucosidase,inibidores de glicogênio fosforilase,antagonistas de glucagon,ativadores de glucocinase,
inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase,
moduladores do transportador 4 de glicose (GLUT4),
inibidores de glutamina:frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT),agonistas de GLP-1,
abridores do canal de potássio, tais como, por exemplo, aqueles descritosem WO 97/26265 e WO 99/03861 por Novo Nordisk A/S,inibidores de dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV),sensibilizantes de insulina,
inibidores de enzimas do fígado envolvidas na estimulação de gluconeogê-nese e/ou glicogenólise,
moduladores de captação de glicose, transporte de glicose e nova reabsor-ção de glicose,inibidores de 11ft-HSD1,
inibidores de proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B),
moduladores do cotransportador de sódio /glicose 1 ou 2 (SGLT1, SGLT2),
compostos que alteram o metabolismo de lipídeo, tais como ingredientes
ativos anti-hiperlipidêmicos e ingredientes ativos antilipidêmicos,
compostos que reduzem o consumo de alimento ou a absorção de alimento,
compostos que aumentam a termogênese,
moduladores de PPAR e RXR e
ingredientes ativos que agem sobre o canal de potássio dependente de ATPdas células β.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de HMGCoA reductase, talcomo sinvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, ceri-vastatina, rosuvastatina ou L-659699.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de reabsorção de colesterol,tais como, por exemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, FM-VP4 (sitos-tanol/fosfato de campesterol ascorbil; Forbes Medi-Tech, W02005042692),MD-0727 (Microbia Inc., W02005021497) ou com compostos como descritoem W02002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), W02005062824(Merck & Co.) ou W02005061451 e W02005061452 (AstraZeneca AB).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de PPARgama, tal como, porexemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, Gl 262570, R-483 ou CS-011(rivoglitazona).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de PPARalfa, tal como, porexemplo, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 ou DRF-10945.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com uma mistura de agonista de PPARaI-fa/gama, tal como, por exemplo, muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030 ou como descrito em WOOO/64888,WOOO/64876, W003/020269, W02004075891, W02004076402,W02004075815, W02004076447, W02004076428, W02004076401,W02004076426, W02004076427, W02006018118, W02006018115, eW02006018116 ou em J.P. Berger e outros, TRENDS em PharmacologicalSciences 28(5), 244-251, 2005.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de PPARdelta, tal como, porexemplo, GW-501516 ou como descrito em W02005097762,W02005097786, W02005097763, e W02006029699.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com metaglidasen ou com MBX-2044 ou ou-tros agonistas parciais de PPARgama /antagonistas.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um fibrato, tal como, por exemplo, fenofi-brato, clofibrato ou bezafibrato.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de MTP, tal como, por exem-plo, implitapida, BMS-201038, R-103757 ou aqueles descritos emW02005085226.Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de CETP, tal como, por e-xemplo, torcetrapib ou JTT-705.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de reabsorção de ácido biliar(ver, por exemplo, US 6.245.744, US 6.221.897 ou WOOO/61568), tal como,por exemplo, HMR 1741 ou aqueles descritos em DE 10 2005 033099.1 eDE 10 2005 033100.9.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um absorvedor de ácido biliar polimérico,tal como, por exemplo, colestiramina ou colesevelam.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um indutor de receptor de LDL (ver US6.342.512), tal como, por exemplo, HMR1171, HMR1586 ou aqueles descri-tos em W02005097738.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administradoem combinação com Omacor® (ácidos graxos omega-3; ésteres etílicos al-tamente concentrados de ácido eicosapentaenoico e ácido docosa-hexaenoico).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de ACAT1 tal como, por e-xemplo, avasimiba.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um antioxidante, tal como, por exemplo,OPC-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno ou selênio.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com uma vitamina, tal como, por exemplo, vi-tamina B6 ou vitamina B12.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um modulador de lipoproteína lipase, talcomo, por exemplo, ibrolipim (NO-1886).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de ATP-citrato Iiase1 tal como,por exemplo, SB-204990.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de esqualeno sintetase, talcomo, por exemplo, BMS-188494 ou como descrito em W02005077907.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um antagonista de lipoproteína, tal como,por exemplo, gencabeno (CI-1027).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de receptor de HM74A, talcomo, por exemplo, ácido nicotínico.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de lipase, tal como, por e-xemplo, orlistat ou cetilistat (ATL-962).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com insulina.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um sulfoniluréia, tal como, por exemplo,tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirida.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com a biguanida, tal como, por exemplo, met-formina.
Em outra modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com a meglitinida, tal como, por exemplo, re-paglinida ou nateglinida.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é ad-ministrado em combinação com a tiazolidinadiona, tal como, por exemplo, tro-glitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostos descritos emWO 97/41097 por Dr. Reddy's Research Foundation, em particular 5-[[4-[(3,4-di-hidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetóxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de α-glucosidase, tal como,por exemplo, miglitol ou acarbose.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um ingrediente ativo que age sobre o ca-nal de potássio dependente de ATP das células β, tal como, por exemplo,tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com mais do que um dos compostos acimamencionados, por exemplo em combinação com uma sulfoniluréia e metfor-mina, uma sulfoniluréia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e sul-foniluréia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e Iovastati-na, etc.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de glicogênio fosforilase, talcomo, por exemplo, PSN-357 ou FR-258900 ou aqueles descritos emW02003084922, W02004007455, W02005073229-31 ou W02005067932.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com antagonistas de receptor de glucagon, talcomo, por exemplo, A-770077, NNC-25-2504 ou tal como emW02004100875 ou W02005065680.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com ativadores de glucocinase, tal como, porexemplo, R0-4389620, LY-2121260 (W02004063179), PSN-105, PSN-110,GKA-50 ou aqueles descritos, por exemplo, por Prosidion emW02004072031, W02004072066, WO 05103021 ou WO 06016178, porRoche em WO 00058293, WO 00183465, WO 00183478, WO 00185706,WO 00185707, WO 01044216, GB 02385328, WO 02008209, WO02014312, WO 0246173, WO 0248106, DE 10259786, WO 03095438, US04067939 ou WO 04052869, por Novo Nordisk em EP 1532980, WO03055482, WO 04002481, WO 05049019, WO 05066145 ou WO 05123132,por Merck/Banyu em WO 03080585, W003097824, WO 04081001, WO05063738 ou WO 05090332, por Eli Lilly em WO 04063194, ou por AstraZeneca em WO 01020327, WO 03000262, WO 03000267, WO 03015774,WO 04045614, WO 04046139, WO 05044801, WO 05054200, WO05054233, WO 05056530, WO 05080359, WO 05080360 ou WO 05121110.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de gluconeogênese, tal como,por exemplo, FR-225654.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase(FBPase), tal como, por exemplo, CS-917.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do transportador 4 de glico-se (GLUT4), tal como, por exemplo, KST-48 (D.-O. Lee e outros: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de glutamina:frutose-6-fosfatoamidotransferase (GFAT), como descrito, por exemplo, em W02004101528.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV), tal como, por exemplo, vildagliptina (LAF-237), esitagliptina (MK-0431),saxagliptina ((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619,TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X ou como descrito emW02003074500, W02003106456, W0200450658, W02005058901,W02005012312, W02005/012308, PCT/EP2005/007821,
PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004,PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2 ou DE 10 2005 012873.4.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de 11-beta-hidroxiesteroidedesidrogenase-1 (11ft-HSD1), tal como, por exemplo, BVT-2733 ou aquelesdescritos, por exemplo, em W0200190090-94, W0200343999,W02004112782, W0200344000, W0200344009, W02004112779,W02004113310, W02004103980, W02004112784, W02003065983,W02003104207, W02003104208, W02004106294, W02004011410,W02004033427, W02004041264, W02004037251, W02004056744,W02004065351, W02004089367, W02004089380, W02004089470-71,W02004089896, W02005016877 ou W02005097759.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de proteína tirosina fosfatase1B (PTP1B), como descrito, por exemplo, em W0200119830-31,W0200117516, W02004506446, W02005012295, PCT/EP2005/005311,PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/OU DE 10 2004060542.4.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do cotransportador 1 ou 2de sódio/glicose (SGLT1, SGLT2), tal como, por exemplo, KGA-2727, T-1095 e SGL-0010 ou como descrito, por exemplo, em W02004007517,W0200452903, W0200452902, W02005121161, W02005085237,JP2004359630 ou por A. L. Handlon em Expert Opin. Ther. Patentes (2005)15(11), 1531-1540.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de Iipase sensível a hormônio(HSL), tal como aqueles descritos, por exemplo, em W001/17981,W001 /66531, W02004035550, W02005073199 ou W003/051842.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de acetil-CoA carboxilase(ACC) tal como aqueles descritos, por exemplo, em WOI99946262,W0200372197, W02003072197 ou W02005044814.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de fosfoenolpiruvato carboxi-cinase (PEPCK), tal como aqueles descritos, por exemplo, emW02004074288.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de glicogênio sintase cinase-3beta (GSK-3 beta), tal como aqueles descritos, por exemplo, emUS2005222220, W02004046117, W02005085230, W02005111018,W02003078403, WQ2004022544, W02003106410, W02005058908,US2005038023, W02005009997, US2005026984, W02005000836,W02004106343, ΕΡ1460075, W02004014910, W02003076442,W02005087727 ou W02004046117.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de proteína cinase C beta(PKC beta), tal como, por exemplo, ruboxistaurina.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um antagonista de receptor de endotelin-A, tal como, por exemplo, avosentan (SPP-301).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de "Ι-capaB cinase" (inibidoresde IKK), tais como aqueles descritos, por exemplo, em W02001000610,W02001030774, W02004022553 ou W02005097129.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do receptor de glucocorti-coide como descrito, por exemplo, em W02005090336.
Em uma outra modalidade da invenção, o composto da fórmula Ié administrado em combinação com moduladores de CART (ver "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety andgastric emptying in mice" Asakawa, A. e outros: Hormone and Metabolic Re-search (2001), 33(9), 554-558);
Antagonistas de NPY tal como, por exemplo, cloridrato de {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]ciclo-hexilmetil}naftaleno-1-sulfonamida(CGP 71683A);
peptídeo YY 3-36 (PYY3-36) ou compostos análogos, tal como,por exemplo, CJC-1682 (PYY3-36 conjugado com albumina de soro humanopor meio de Cys34), CJC-1643 (derivado de PYY3-36 que conjuga in vivo àalbumina de soro) ou aqueles descritos em W02005080424;
antagonistas de receptor 1 de canabinoide, tal como, por exem-plo, rimonabant, SR147778 ou aqueles descritos, por exemplo, em EP0656354, WO 00/15609, WO 02/076949, W02005080345, W02005080328,W02005080343, W02005075450, W02005080357, W0200170700,W02003026647-48, W0200302776, W02003040107, W02003007887,W02003027069, US6,509,367, W0200132663, W02003086288,W02003087037, W02004048317, W02004058145, W02003084930,W02003084943, W02004058744, W02004013120, W02004029204,W02004035566, W02004058249, W02004058255, W02004058727,W02004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856,W02004096209, W02004096763, W02004096794, W02005000809,W02004099157, US20040266845, W02004110453, W02004108728,W02004000817, W02005000820, US20050009870, W0200500974,W02004111033-34, W0200411038-39, W02005016286, W02005007111,W02005007628, US20050054679, W02005027837, W02005028456,W02005063761 -62, W02005061509 ou W02005077897;
agonistas de MC4 (por exemplo [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexa-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-1-amino-1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxamida; (WO 01/91752)) ouLB53280, LB53279, LB53278 ou THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141ou aqueles descritos em W02005060985, W02005009950,W02004087159, W02004078717, W02004078716, W02004024720,US20050124652, W02005051391, W02004112793, WOUS20050222014,US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988,US20040167201, W02004005324, W02004037797, W02005042516,W02005040109, W02005030797, US20040224901, W0200501921,W0200509184, W02005000339, EP1460069, W02005047253,W02005047251, EP1538159, W02004072076, W02004072077 ouW02006024390;
antagonistas de receptor de orexina (por exemplo cloridrato de1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-iluréia (SB-334867-A) ou aquelesdescritos, por exemplo, em W0200196302, W0200185693, W02004085403ou W02005075458);
agonistas de receptor de histamina H3 (por exemplo sal de áci-do oxálico de 3-ciclo-hexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetra-hidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-1-ona (WO 00/63208) ou aqueles descritos emW0200064884, W02005082893);
antagonistas de CRF (por exemplo [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO 00/66585));
antagonistas de CRF BP (por exemplo urocortina);agonistas de urocortina;
agonistas de β3 (tal como, por exemplo, cloridrato de 1-(4-cloro-3-metanossulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-ilóxi)etilamino]etanol(WO 01/83451));
agonistas de MSH (hormônio estimulante de melanócito);antagonistas de receptor de MCH (hormônio de concentração demelanina) (tais como, por exemplo, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 ou aqueles compostos descritos emW02003/15769, W02005085200, W02005019240, W02004011438,W02004012648, W02003015769, W02004072025, W02005070898,W02005070925, W02006018280, W02006018279, W02004039780,W02003033476, W02002006245, W02002002744, W02003004027 ouFR2868780);
agonistas de CCK-A (tal como, por exemplo, sal de ácido trifluo-roacético de ácido {2-[4-(4-Cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclo-hexiletil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (WO 99/15525), SR-146131 (WO0244150) ou SSR-125180);
inibidores de recaptação de serotonina (por exemplo dexfenflu-ramina);
compostos noradrenérgicos e serotonina misturados (por exem-plo WO 00/71549);
agonistas de receptor de 5-HT, por exemplo sal de ácido oxálicode 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina (WO 01/09111);
agonistas de receptor de 5-HT2C (tais como, por exemplo, APD-356, BVT-933 ou aqueles descritos em W0200077010, W020077001-02,W02005019180, W02003064423, W0200242304 ou W02005082859);
antagonistas de receptor de 5-HT6, tal como descrito, por e-xemplo, em W02005058858;agonistas de receptor de bombesina (agonistas de BRS-3);antagonistas de receptor de galanina;
hormônio de crescimento (por exemplo hormônio de crescimen-to humano ou AOD-9604);
compostos de liberação de hormônio de crescimento (6-benzilóxi-1-(2-di-isopropilamino-etilcarbamoil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butila (WO 01/85695));
antagonistas de receptor de secretagogo de hormônio de cres-cimento (antagonistas de grelina) tal como, por exemplo, A-778193 ou aque-les descritos em W02005030734;
agonistas de TRH (ver, por exemplo, EP O 462 884);moduladores de proteína de desacoplamento 2 ou 3;agonistas de Ieptina (ver por exemplo Lee, Daniel W.; Leinung,Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patrícia. Leptin agonistsas a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future(2001), 26(9), 873-881);
agonistas de DA (bromocriptina ou doprexina);inibidores de lipase/amilase (como descrito, por exemplo, emWO 00/40569);
inibidores de diacilglicerol O-aciltransferases (DGATs) tais comodescrito, por exemplo, em US2004/0224997, W02004094618,W0200058491, W02005044250, W02005072740, JP2005206492 ouW02005013907;
inibidores de sintase de ácido graxo (FAS) tal como, por exem-plo, C75 ou aqueles descritos em W02004005277;oxintomodulina;oleoil-estrona
ou agonistas de receptor de hormônio tireoide, tais como, por exemplo, KB-2115 ou aqueles descritos em W020058279, W0200172692,W0200194293, W02003084915, W02004018421 ou W02005092316.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo éleptina;ver por exemplo "Perspectives in the therapeutic use of leptin",Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck1 Gema, Expert Opinionon Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo édexanfetamina ou anfetamina.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo éfenfluramina ou dexfenfluramina.
Em outra modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo ésibutramina.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo émazindol ou fentermina.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com agentes encorpantes, preferivelmente agentes en-corpantes insolúveis (ver, por exemplo, carob/Caromax® (Zunft H J; e outros,Carob pulp preparação para o tratamento de hipercolesterolemia, ADVAN-CES IN THERAPY (2001 Setembro-outubro), 18(5), 230-6). Caromax é umproduto contendo casca de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredi-ente GmbH, Industriepark Hõchst, 65926 Frankfurt/Main). Combinação comCaromax® é possível em uma preparação ou por administração separada decompostos da fórmula I e Caromax®. Caromax® pode neste contexto tam-bém ser administrado na forma de produtos de alimentação tal como, porexemplo, em produtos panificados ou barras de cereais.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de PDE (fosfodiesterase), comodescrito, por exemplo, em W02003/077949 ou W02005012485.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de NAR-1 (receptor de ácidonicotínico) como descrito, por exemplo, em W02004094429.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de CB2 (receptor de canabinoi-de) como descrito, por exemplo, em US2005/143448.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de histamina 1 como descrito,por exemplo, em W02005101979.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com bupropiona, como descrito emW02006017504.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com antagonistas de opioide como descrito,por exemplo, em W02005107806 ou W02004094429.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de endopeptidase neutra comodescrito, por exemplo, em W0200202513, W02002/06492, WO2002040008, W02002040022 ou W02002047670.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de NPY (neuropeptídeo Y) co-mo descrito, por exemplo, em W02002047670.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de permuta de sódio/hidrogêniocomo descrito, por exemplo, em W02003092694.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do receptor de glucocorti-coide como descrito, por exemplo, em W02005090336.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de receptor de nicotina comodescrito, por exemplo, em W02004094429.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com NRIs (inibidores de recaptação de norepi-nefrina) como descrito, por exemplo, em W02002053140.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com MOA (E-beta-metoxiacrilato), tal como,por exemplo, segelina, ou como descrito, por exemplo, em W02002053140.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com ingredientes ativos antitrombóticos, talcomo, por exemplo, clopidrogel.
Deve ser entendido que cada combinação adequada dos com-postos de acordo com a invenção com um ou mais dos compostos acimamencionados e opcionalmente uma ou mais outras substâncias farmacologi-camente ativas é pretendido estar incluído no escopo da presente invenção.
As fórmulas para alguns dos códigos de desenvolvimento acimamencionados são fornecidas abaixo.
Na*
O
Na'
R = CH3; CHjCH3
Gl262570
O^
H P
oj^o-
0^0.
NH
JTT-501
CS-0111Rivoglitazonall
H
K-111
LY-674<formula>formula see original document page 59</formula><formula>formula see original document page 60</formula><formula>formula see original document page 61</formula><formula>formula see original document page 62</formula><formula>formula see original document page 63</formula>
A atividade dos compostos foi testada como segue:
Determinação dos valores de EC50 dos aqonistas de PPAR no ensaio dePPARaIfa celular
Princípio
A potência das substâncias que ligam-se ao PPARalfa humanoe ativam-o de uma maneira agonística é analisada empregando-se uma li-nhagem celular de HEK estavelmente transfectada (HEK= rim de embriãohumano) que é referido aqui como linhagem celular repórter de PPARalfa.Ela contém dois elementos genéticos, um elemento repórter de Iuciferase(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) e uma proteína de fusão de PPARalfa (GR-GAL4-humanoPPARalfa-LBD) que media a expressão do elemento repórter de Iu-ciferase dependendo de um Iigante de PPARalfa. A proteína de fusão está-vel e constitutivamente expressa GR-GAL4-humanoPPARalfa-LBD liga-seno núcleo celular da linhagem celular repórter de PPARalfa por meio da por-ção de proteína de GAL4 aos motifs 5' a montante de ligação de DNA deGAL4 do elemento de repórter de Iuciferase o qual é estavelmente integradono genoma da linhagem celular. Existe apenas expressão débil do gene re-pórter de Iuciferase na ausência de um Iigante de PPARalfa de soro de be-zerro fetal esgotado de ácido graxo (cs-FCS) é usado no ensaio. Os Iigantesde PPARalfa ligam e ativam a proteína de fusão de PPARalfa e desse modoestimulam a expressão do gene repórter de luciferase. A Iuciferase que éformada pode ser detectada por meio de quimioluminescência por meio deum subsiraío apropriado.Construção da Linhagem Celular Repórter de PPARaIfa
A linhagem celular repórter de PPARaIfa foi preparada em doisestágios. Primeiramente, o elemento repórter de Iuciferase foi construído eestavelmente transfectado nas células de HEK. Para este propósito, cincosítios de ligação do GAL4 de fator de transcrição de levedura (Acesso N0AF264724) foram clonados em 5' a montante de promotor de MMTV mínimolongo 68 bp (Acesso N0 V01175). A seção de promotor de MMTV mínimocontém uma caixa de CCAAT e um elemento de TATA a fim de permitir atranscrição eficiente por RNA polimerase II. A clonagem e sequenciamentodo construtor de GAL4-MMTV ocorre em analogia à descrição de SambrookJ. e outros (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989).Em seguida o gene Photinus pyralis completo (Acesso N0 M15077) foi clo-nado em 3' a jusante do elemento de GAL4-MMTV. Após o sequenciamento,elemento repórter de Iuciferase consiste em cinco sítios de ligação de GAL4,o promotor de MMTV e o gene de Iuciferase gene foram reclonados em umplasmídeo que confere resistência à zeocina a fim de obter o pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo de plasmídeo. Este vetor foi transfectado em células de HEK deacordo com as declarações em Ausubel, F.M. e outros (Current protocols inmolecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995). Em seguida omeio contendo zeocina (0,5 mg/ml) foi usado para selecionar um clone celu-lar estável adequado que exibiu uma expressão basal muito baixa do genede luceriferase.
Em uma segunda etapa, a proteína de fusão de PPARaIfa (GR-GAL4-humanoPPARalfa-LBD foi introduzida no clone celular estável. Paraeste propósito, inicialmente o cDNA codificando para os 76 aminoácidos determinal N do receptor de glucocorticoide (Acesso N0 P04150) foi ligado àseção de cDNA codificando para os aminoácidos 1-147 do GAL4 de fator detranscrição de levedura (Acesso N0 P04386). O cDNA do domínio de ligaçãode ligante do receptor de PPARaIfa humano (aminoácidos S167-Y468; A-cesso N0 S74349) foi clonado na extremidade 3' deste construto de GR-GAL4. O construto de fusão preparada desta forma (GR-GAL4-humanoPPARalfa-LBD) foi reclonado no pcDNA3 de plasmídeo (Invitrogen)a fim de permitir a expressão constitutiva dele pelo promotor de citomegalo-vírus. Este plasmídeo foi Iinearizado com um endonuclease de restrição eestavelmente transfectado no clone celular descrito anteriormente contendoo elemento repórter de luciferase. A linhagem celular repórter de PPARaIfaacabada que contém um elemento repórter de luciferase e constitutiva menteexpressa a proteína de fusão de PPARaIfa (GR-GAL4-humano PPARaIfa-LBD) foi isolada pela seleção com zeocina (0,5 mg/ml) e G418 (0,5 mg/ml).
Procedimento de ensaio
A atividade de agonistas de PPARaIfa é determinada em umensaio de 3 dias que é descrito abaixo:
Dia 1
A linhagem celular PPARalfa-repórter é cultivada a 80% de con-fluência em DMEM (N0 41965-039, Invitrogen) que é misturado com as se-guintes adições: 10% de cs-FCS (soro de bezerro fetal; N0 SH-30068.03,Hyclone), 0,5 mg/ml de zeocina (N0 R250-01, Invitrogen), 0,5 mg/ml de G418(N0 10131-027, Invitrogen), 1% de solução de penicilina-estreptomicina (N015140-122, Invitrogen) e L-glutamina a 2 mM (N0 25030-024, Invitrogen).
O cultivo ocorre em frascos de cultura celular padrões (N0 353112, BectonDickinson) em uma incubadora de cultura celular a 37°C na presença de 5%de CO2. As células confluentes a 80% são lavadas uma vez com 15 ml dePBS (N0 14190-094, Invitrogen), tratadas com 3 ml de solução de tripsina (N025300-054, Invitrogen) a 37°C durante 2 minutos, absorvidas em 5 ml doDMEM descrito e contadas em uma registradora celular. Após a diluição a500.000 células/ml, 35.000 células são semeadas em cada poço de umaplaca de microtítulo de 96 poços com uma base plástica clara (N0 3610,Corning Costar). As placas são incubadas na incubadora de cultura celular a37°C e 5% de CO2 durante 24 horas.
Dia 2
Agonistas de PPARaIfa a serem testados são dissolvidos emDMSO em uma concentração de 10 mM. Esta solução de matéria-prima édiluída em DMEM (N0 41965-039, Invitrogen) que é misturada com 5% decs-FCS (N0 SH-30068.03, Hyclone), L-glutamina a 2 mM (N0 25030-024, In-vitrogen) e os antibióticos previamente descritos (zeocina, G418, penicilina eestreptomicina).
As substâncias de teste são testadas em 11 concentrações dife-rentes na faixa de 10 μΜ a 100 pM. Os compostos mais potentes são testa-dos em faixas de concentração de 1 μΜ a 10 pM ou entre 100 nM e 1 pM.
O meio da linhagem celular repórter de PPARaIfa semeado no dia1 é completamente removido por aspiração, e as substâncias de teste diluídasno meio são imediatamente adicionadas às células. A diluição e a adição dassubstâncias são realizadas por um robô (Beckman FX). O volume final dassubstâncias de teste diluídas no meio é de 100 μΙ por poço de uma placa demicrotítulo de 96 poços. A concentração de DMSO no ensaio é menor do que0,1% volume/volume a fim de evitar os efeitos citotóxicos do solvente.
Cada placa foi carregada com um agonista de PPARaIfa padrão,que foi também diluído em 11 concentrações diferentes, a fim de demonstraro funcionamento do ensaio em cada placa individual. As placas de ensaiosão incubadas em uma incubadora a 37°C e 5% de CO2 durante 24 horas.
Dia 3
As células repórter de PPARaIfa tratadas com as substâncias deteste são removidas da incubadora, e o meio é aspirado. As células sãolisadas por pipetagem 50 μΙ de reagente de Glo brilhante (de Promega) emcada poço de uma placa de microtítulo de 96 poços. Após a incubação emtemperatura ambiente no escuro durante 10 minutos, as placas demicrotítulo são avaliadas no luminômetro (Trilux de Wallac). O tempo deavaliação para cada poço de uma placa de microtítulo é de 1 segundo.
Avaliação
Os dados brutos do luminômetro são transferidos em um arquivodo Microsoft Excel. Os gráficos de efeito de dose e os valores de EC50 dosagonistas de PPAR são calculados empregando-se o programa XL.Fit comoespecificado pelo fabricante (IDBS).
Os valores de EC50 de PPARaIfa para os compostos dosExemplos 1 a 69 neste ensaio são na faixa de 10 nM a >33 μΜ. Os compos-tos da invenção da fórmula I ativam o receptor de PPARalfa.A determinação dos valores de EC50 dos agonistas de PPAR noensaio de PPARdeIta celular.
Princípio
A potência das substâncias que ligam-se ao PPARdeIta humanoe ativam-o de uma maneira agonística é analisada empregando-se uma li-nhagem celular de HEK estavelmente transfectada (HEK= rim de embriãohumano) que é referida aqui como linhagem celular repórter de PPARdelta.Em analogia ao ensaio descrito para PPARaIfa1 a linhagem celular repórterde PPARdelta também contém dois elementos genéticos, um elemento re-pórter de Iuciferase (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) e uma proteína de fusão dePPARdelta (GR-GAL4-humanoPPARdelta-LBD) que media a expressão doelemento repórter de Iuciferase dependendo de um Iigante de PPARdelta.A proteína de fusão estável e constitutivamente expressa GR-GAL4-humanoPPARdelta-LBD liga-se no núcleo celular da linhagem celular de re-pórter de PPARdelta por meio da porção de proteína de GAL4 aos motifs deligação de GAL4 DNA 5'a montante do elemento repórter de Iuciferase que éestavelmente integrado no genoma da linhagem celular. Existe apenas umapequena expressão do gene repórter de Iuciferase na ausência de um Iigan-te de PPARdelta de soro de bezerro fetal esgotado de ácido graxo (cs-FCS)é usado no ensaio. Os Iigantes de PPARdelta ligam-se e ativam a proteínade fusão de PPARdelta e desse modo estimulam a expressão do gene re-pórter de luciferase. A Iuciferase que é formada pode ser detectada por meiode quimoluminescência por meio de um substrato apropriado.
Construção da linhagem celular repórter de PPARdelta
A produção da linhagem celular repórter de PPARdelta estável ébaseada em um clone celular de HEK estável que foi estavelmente transfec-tado com um elemento repórter de luciferase. Esta etapa já foi descrita aci-ma na seção "construção da linhagem celular repórter de PPARalfa". Emuma segunda etapa, a proteína de fusão de PPARdelta (GR-GAL4-humanoPPARdelta-LBD) foi estavelmente introduzida neste clone celular.Para este propósito, o cDNA codificando para os 76 aminoácidos de terminalN do receptor de glucocorticoide (Acesso N0 P04150) foi ligado à seção decDNA codificando para os aminoácidos 1-147 do GAL4 de fator de transcri-ção de levedura (Acesso N0 P04386). O cDNA do domínio de ligação deligante do receptor de PPARdeIta humano (aminoácidos S139-Y441; AcessoN0 L07592) foi clonado na extremidade 3' deste construto de GR-GAL4.
O construto de fusão preparado desta forma (GR-GAL4-humanoPPARdelta-LBD) foi reclonado no pcDNA3 de plasmídeo (Invitrogen) a fim de permitir aexpressão constitutiva pelo promotor de citomegalovírus. Este plasmídeo foilinearizado com uma endonuclease de restrição e estavelmente transfectadono clone celular previamente descrito contendo o elemento repórter de Iuci-ferase. A linhagem celular repórter de PPARdeIta resultante que contém umelemento repórter de Iuciferase e constitutivamente expressa a proteína defusão de PPARdeIta (GR-GAL4-humano PPARdelta-LBD) foi isolada porseleção com zeocina (0,5 mg/ml) e G418 (0,5 mg/ml).
Procedimento de ensaio e avaliação
A atividade dos agonistas de PPARdeIta é determinada noensaio de 3 dias em analogia exata ao procedimento já descrito para alinhagem celular repórter de PPARaIfa exceto que a linhagem celularrepórter de PPARdeIta e um agonista de PPARdeIta específico foi usadocomo um padrão para controlar a eficácia do teste.
Os valores de EC50 de PPARdeIta na faixa de 0,3 nM a >10 μΜforam avaliados para os agonistas de PPAR dos Exemplos 1 a 69 descritosneste pedido. Os compostos da invenção da fórmula I ativam o receptor dePPARdelta.
Os Exemplos fornecidos na Tabela I servem para ilustrar a in-venção, porém sem limitá-la.<table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table>
A potência de alguns dos Exemplos descritos são indicadas naseguinte tabela:
<table>table see original document page 78</column></row><table><formula>formula see original document page 79</formula>
ProcessosOs compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção po-dem ser obtidos como os esquemas de reação abaixo:
Processo A
<formula>formula see original document page 79</formula>
ou fenilcloroformiato
Composto da fórmula geral A-1 onde X é -OH ou -SH e R1, R2,R3 e R4 são como definidos é reagido com um haleto da fórmula geral A-2onde R = haleto e U, V, W1Y1 Z, A,R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são como defi-nidos na presença de urna base como carbonato de césio ou hidreto de só-dio em um solvente como dimetilformamida ou com um álcool da fórmulageral A-2 onde R = OH e U, V, W,Y, Z, A,R5, R6, R7, R8, R9 e R são comodefinidos sob condições de reação Mitsunobu (trifenilfosfina, dietilazodicar-boxilato por exemplo) em solvente como diclorometano ou tetra-hidrofuranopara fornecer o composto da fórmula geral A-3. Se X = S no composto dafórmula geral A-3, o átomo de enxofre pode ser oxidado (X = SO ou X =S02) por métodos conhecidos na técnica, por exemplo com um agente oxi-dante como ácido meta-cloroperbenzoico em um solvente apoiar como diclo-rometano. O composto da fórmula geral A-3 é reagido com cloridrato de hi-droxilamina na presença de uma base como trietilamina em um solventecomo tetra-hidrofurano e metanol para obter o composto da fórmula geral A-4. Esta reação pode ser facilitada aquecendo-se a mistura de reação sobirradiação de micro-ondas. Este composto da fórmula geral A-4 é convertidono produto da fórmula geral A-5 por reação com fenilcloroformaiato na pre-sença de uma base como piridina ou di-isopropiletilamina seguido pelo a-quecimento da mistura de reação com irradiação de micro-ondas para permi-tir a ciclização ou alternativamente isolar o intermediário resultante e tratá-locom uma base como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno em um solventecomo acetonitrila.
Exemplos 1 - 24, 65-68 foram obtidos de acordo com oprocesso A.
Outros compostos podem ser obtidos desta maneira ou porprocessos conhecidos.
Processo B:
Este processo é usado para sintetizar os blocos de construçãoB-5, os quais correspondem à fórmula geral A-2 do processo A, onde R =OH1 R9 e R10 = Η, V é N e A, W, Υ, Z, R5, R6, R7 e R8 são como definidosacima e para a fórmula geral D-2 do processo D, onde R9 e R10 = H1 V é Ne A, W, Υ, Z, R5, R6, R7 e R8 são como definidos acima e para a fórmulageral E-2 do processo E, onde R9 e R10 = Η, V é N e A, W, Υ, Z, R5, R6, R7e R8 são como definidos acima B-6, o qual corresponde à fórmula geral A-2do processo A, onde R = Cl e R9 e R10 = Η, V é N e A, W, Υ, Z, R5, R6, R7e R8 são como definidos acima.
<formula>formula see original document page 81</formula>
Um éster de metila ou etila de ácido 3-oxo-butírico da fórmulageral B-1 onde W, Y e R5 são como definidos acima é reagido com cloretode sulfurila ou cloro para um composto substituído por cloro da fórmula geral B-2. Este composto da fórmula geral B-2 é reagido com uma amida ou tioa-mida da fórmula geral B-3, onde A, Z U, R7 e R8 são como definidos paraobter um éster de tiazol ou oxazol da fórmula geral B-4. O éster da fórmulageral B-4 é reduzido com um agente de redução, por exemplo hidreto dealumínio e lítio, ao álcool da fórmula geral B-5. O álcool da fórmula geral B-5é reagido com cloreto de metanossulfonila na presença de uma base comotrietilamina em um solvente como diclorometano para obter o bloco de cons-trução da fórmula geral B-6.
Outros compostos podem ser obtidos desta maneira ou porprocessos conhecidos.
Processo C:
Este processo é usado para sintetizar os blocos de construçãoC-4, os quais correspondem à fórmula geral A-2 do processo A, V é N, W é CH2, R9 e R10 são Η, Z é ligação, (C2-C6) alquila,-CH=CH-, -C=C- e A, Y, R6, R7 e R8 são como definidos e, C-5 o qual cor-responde à fórmula geral A-2 do processo A, onde R = Cl, V é N, W é CH2,R9 e R10 são Η, Z é ligação, (C2-C6) alquila, -CH=CH-, -CsC- e A, Y1 R6,R7 e R8 são como definidos.<formula>formula see original document page 82</formula>
O éster de oxazol ou tiazol da fórmula geral C-1 (o qual corres-ponde à fórmula geral B-4 do processo B, onde Z é uma ligação, (C2-C6)alquila, -CH=CH- ou -C=C-, W é CH2, V é Ν, Y é uma ligação, R5 é H e U,A, R7 e R8 são como definidos), é brominado pelo tratamento comN-bromossuccinimida em tetraclorometano refluxante na presença de umradical iniciador como AIBN para produzir o produto brominado da fórmulageral C-2. No caso Z é (C2-C6) alquila ou no caso Z é uma ligação e o anelA é um carbociclo alifático ou heterociclo alifático onde R7 e R8 não são li-gados ao mesmo átomo de carbono e o átomo do anel A diretamente ligadoà porção de oxazol ou tiazol é um átomo de carbono e carrega um átomo dehidrogênio, o átomo de carbono diretamente ligado ao anel de oxazol ou tia-zol é brominado também. O produto brominado da fórmula geral C-2 é rea-gido com um nucleófilo Y-R5 onde Y é OH ou Y é NH(R6) em um solventepolar tipo tetra-hidrofurano na presença de uma base tipo DBU para obterum composto da fórmula geral C-3. No caso o átomo de carbono diretamen-te ligado ao anel de oxazol ou tiazol do composto da fórmula geral C-2 foibrominado também, isto eliminará sob as condições de reação para produziruma ligação dupla. Esta ligação dupla pode ser hidrogenada com hidrogêniona presença de um catalisador de paládio em um solvente polar como etanolou metanol.O éster da fórmula geral C-3 é reduzido com um agente de re-dução, por exemplo hidreto de alumínio e lítio, ao álcool da fórmula geralC-4. O álcool da fórmula geral C-4 é reagido com cloreto de metanossulfoni-la na presença de uma base como trietilamina em um solvente como diclo-rometano para obter o bloco de construção da fórmula geral C-5.
Outros compostos podem ser obtidos desta maneira ou porprocessos conhecidos.
Processo D
<formula>formula see original document page 83</formula>
Um composto da fórmula geral D-2 onde R5, R7, R8, R9, R10,A, U1 V, W1 Y e Z são como definidos acima é reagido com a flúor-nitrila dafórmula geral D-1 onde B, R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima napresença de uma base tal como hidreto de sódio em um solvente tal comodimetilformamida para fornecer um composto da fórmula geral D-3. Comodescrito no processo A, o composto D-3 é tratado com cloridrato de hidroxi-lamina na presença de uma base tal como trietilamina em um solvente comotetra-hidrofurano e metanol para obter um composto da fórmula geral D-4.Esta reação pode ser facilitada aquecendo-se a mistura de reação sob irra-diação de micro-ondas. O composto D-4 é convertido no produto da fórmulagera! B-5 por reação ccm fenüclorcícrmiatc na presença de uma base comopiridina ou di-isopropiletilamina seguido pelo aquecimento da mistura de rea-ção sob irradiação de micro-ondas para permitir a ciclização ou alternativa-mente isolar o intermediário resultante e tratá-lo com uma base como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno em um solvente como acetonitrila.
Os Exemplos 25 - 29, 47-64 foram obtidos de acordo com o pro-cesso D.
Processo E
<formula>formula see original document page 84</formula>
Um composto da fórmula geral E-2 onde R5, R7, R8, R9, R10,A, U, V, W, Y e Z são como definidos acima é reagido com um brometo ben-zílico da fórmula geral E-1 onde B, R1, R2, R3 e R4 são como definidos aci-ma na presença de uma base tal como hidreto de sódio em um solvente talcomo dimetilformamida para fornecer um composto da fórmula geral E-3.Como descrito no processo A, o composto E-3 é tratado com cloridrato dehidroxilamina na presença de uma base tal como trietilamina em um solventecomo tetra-hidrofurano e metanol para obter um composto da fórmula geralE-4. Esta reação pode ser facilitada aquecendo-se a mistura de reação sobirradiação de micro-ondas. O composto E-4 é convertido no produto da fór-mula geral E-5 por reação com fenilcloroformiato na presença de uma basecomo piridina ou di-isopropiletilamina seguido pelo aquecimento da misturade reação sob irradiação de micro-ondas para permitir a ciclização ou alter-nativamente isolar o intermediário resultante e tratá-lo com uma base como1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno em um solvente como acetonitrila.
Os Exemplos 30 - 43 foram obtidos de acordo com o processo E.
Processo F:
Este processo é usado para sintetizar os blocos de construçãoF-3, os quais correspondem à fórmula geral A-2 do processo A1 onde R =OH, R10 = Η, V é N e A, W1 Y, Z, R5, R6, R7, R8 e R9 são como definidosacima e para a fórmula geral D-2 do processo D, onde R10 = Η, V é N e A,W, Y, Z, R5, R6, R7, R8 e R9 são como definidos acima e para fórmula geralE-2 do processo E, onde R10 = Η, V é N e A, W, Υ, Z, R5, R6, R7, R8 e R9são como definidos acima.
<formula>formula see original document page 85</formula>
Um composto da fórmula geral B-5 (derivado do processo B) étratado com um agente oxidante como dióxido de manganês em um solventeapoiar como diclorometano para obter um aldeído da fórmula geral F-1 ondeW,Y,U, Z,A, R5, R7 e R8 são como definidos. O aldeído da fórmula geral F-1é reagido com um reagente Grignard da fórmula geral F-2, onde R9 é comodefinido para obter um álcool secundário da fórmula geral F-3.
Outros compostos podem ser obtidos desta maneira ou porprocessos conhecidos.
Processo G:
Este processo é usado para sintetizar os blocos de construção G-3, os quais correspondem à fórmula geral A-2 do processo A, onde R = OH1R9 é -CF2R", R10 = Η, V é N e A, W, Υ, Z, R5, R6, R7 e R8 são comodefinidos acima e para a fórmula geral D-2 do processo D, onde R9 é -CF2R",R10 = Η, V é N e A, W, Υ, Z, R5, R6, R7 e R8 são como definidos acima, epara a fórmula geral E-2 do processo E1 onde R9 é -CF2R", R10 = Η, V é N eA, W, Υ, Z, R5, R6, R7 e R8 são como definidos acima.
<formula>formula see original document page 86</formula>
Um composto da fórmula geral F-1 (derivado do processo F) étratado com um reagente de difluorotrimetilsilila da fórmula geral G-1 em umsolvente polar como tetra-hidrofurano com quantidades catalíticas de umafonte de íon de fluoreto como KF ou fluoreto de amônio de tetrabutila ou al-ternativamente com um reagente de bromodifluorometila da fórmula geral G-2na presença de índio em um solvente polar como tetra-hidrofurano em umbanho ultrassônico para obter um álcool secundário da fórmula geral G-3.
Outros compostos podem ser obtidos desta maneira ou porprocessos conhecidos.Processo H:
Este processo é usado para sintetizar os blocos de construçãoH-3, os quais correspondem à fórmula geral E-1 do processo E.
<formula>formula see original document page 86</formula>
Um 1-bromo-4-metil-benzeno da fórmula geral H-1, onde B, R1,R2, R3 e R4 são como definidos acima é reagido com cianeto de cobre emum solvente polar como dimetilformamida em temperatura elevada paraobter o 4-metil-benzonitrila da fórmula geral H-2. 4-metil-benzonitrila dafórmula geral H-2 é brominada pelo tratamento com N-bromossuccinimidaem tetraclorometano refluxante na presença de um radical iniciador tipoAIBN para obter o 4-bromometil-benzonitrila da fórmula geral H-3.
Processo I:
Este processo é usado para sintetizar os compostos da fórmulageral 1-7.
<formula>formula see original document page 87</formula>
Um composto da fórmula geral 1-1, onde Q=Halogênio, R'= CH3ou CH2CH3 e U1 W1 Y, R5 são como definidos acima é convertido em I-2empregando-se um agente de redução como por exemplo LiAIH4 em umsolvente como THF ou com NaBH4 em um solvente como etanol/água.O álcool da fórmula geral 1-2 pode ser oxidado em aldeído da fórmula geral1-3 pelo tratamento com um agente oxidante como dióxido de manganês emum solvente apoiar como diclorometano. O aldeído da fórmula geral 1-3 éreagido com um reagente Grignard da fórmula geral 1-4, onde X é Cl ou Br eR9 é como acima definido (exceto H), para obter um álcool secundário dafórmula geral 1-5. O bloco de construção 1-5 (ou 1-2 quando R9 = H) éreagido com cloreto de metanossulfonila na presença de uma base comotrietilamina em um solvente como diclorometano para obter o bloco deconstrução da fórmula geral I-6. O Composto da fórmula geral A-1 onde X é-OH ou -SH e R1, R2, R3 e R4 são como definidos é reagido com umcomposto da fórmula geral I-6 na presença de uma base como carbonato decésio ou hidreto de sódio em um solvente como dimetilformamida parafornecer o composto da fórmula geral I-7. Se X = S no composto da fórmulageral I-7, o átomo de enxofre pode ser oxidado (X = SO ou X = S02) pormétodos conhecidos na técnica, por exemplo com um agente oxidante comoácido meta-cloroperbenzoico em um solvente apoiar como diclorometano.O composto da fórmula geral I-7 é reagido com cloridrato de hidroxilaminana presença de uma base como trietilamina em um solvente como tetra-hidrofurano e metanol para obter o composto da fórmula geral I-8.O composto da fórmula geral I-8 é convertido no produto da fórmula geral I-9por reação com fenilcloroformiato na presença de uma base como piridina etratar este intermediário com uma base como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno em um solvente como acetonitrila. Um composto da fórmula geral I-9 éconvertido no composto da fórmula geral 1-11 reagindo-se com um ácidoborônico ou um éster borônico da fórmula geral 1-10, onde M1 e M2 podemser independentemente hidrogênio ou alquila (no caso de alquila, M1/M2podem formar um sistema de anel) e A, R7 e R8 são como definidos acima,empregando-se uma quantidade catalítica de um metal de transição comopor exemplo paládio e um Iigante como por exemplo trifenilfosfina napresença de uma base como por exemplo Cs2CO3 em um solvente como porexemplo DMF/água.
Os compostos 44 - 46 foram obtidos de acordo com esteprocesso I.
Processo J:
<formula>formula see original document page 89</formula>
Um composto da fórmula geral J-1 onde R1 = F e B, R2, R3, R5,R7, R8, U, V, X, W1 Y e Z são como definidos acima é reagido com um nu-cleófilo, tal como metilato de sódio, ou um álcool na presença de uma basetal como terc-butóxido de potássio sob irradiação de micro-ondas para obterum composto da fórmula geral J-2.
O Exemplo 69 foi obtido de acordo com o processo J.
Processo K:
Este processo é usado para sintetizar os blocos de construçãoK-6, K-7, K-9 e K-10, os quais correspondem à fórmula geral A-2 do proces-so A, onde R = OH1 fórmula geral D-2 do processo D e fórmula geral E-2 doprocesso E1 onde Y = N1 W = CH2 ou C(O)1 R10 = Η, A, Z, U, R5, R7 e R8são como definidos acima e R9 = H ou outro substituinte como acima definido.
<formula>formula see original document page 89</formula>
R' = metila ou etila<formula>formula see original document page 90</formula>
o metila ou etil bromo piruvato da fórmula K-1 é reagido comuma amida ou uma tioamida da fórmula geral K-2 onde A, Z1 U, R7 e R8 sãocomo definidos acima para fornecer um éster de oxazol ou tiazol da fórmulageral K-3. O éster da fórmula geral K-3 é saponificado, com hidróxido de só-dio por exemplo, para o ácido carboxílico da fórmula geral K-4 em seguidaacoplado com uma amina da fórmula geral R5R6NH onde R5 e R6 são co-mo definidos acima sob condições de reação conhecidas por pessoas ver-sadas na técnica para produzir a amida da fórmula geral K-5. Alternativa-mente, a amida da fórmula geral K-5 pode ser diretamente obtida do éster dafórmula geral K-3 pelo tratamento com uma amina da fórmula geral R5R6NHna presença de trimetilalumínio em tolueno refluxante. O composto da fór-mula geral K-5 é reagido com uma base forte tal como di-isopropil amida delítio (LDA) seguido por um aldeído da fórmula geral R9CH0 onde R9 é comoacima definido oara obter álcool secundário da fórmula aeral K-6. Alternati-vãmente, ο composto da fórmula geral K-5 é reagido com uma base forte talcomo di-isopropil amida de lítio (LDA) seguido por dimetilformamida (DMF)para fornecer o aldeido da fórmula geral K-8 o qual derivado do álcool se-cundário da fórmula geral K-6 pelo tratamento com um reagente de Grignardda fórmula geral R9MgX onde X é Cl ou Br e R9 é como acima definido.
A amida da fórmula geral K-6 é reduzida à amina da fórmula geral K-7 comum agente de redução tal como hidreto de di-isobutil alumínio (DIBAL-H).O aldeido da fórmula geral K-8 pode ser reduzido ao álcool primário da fór-mula geral K-9 com um agente de redução suave como boroidreto de sódio.
A amida da fórmula geral K-9 é em seguida reduzida à amina da fórmulageral K-10 com um agente de redução mais forte tal como hidreto de di-isobutil alumínio (DIBAL-H).
Processo L:
Este processo é usado para sintetizar os blocos de construçãoL-3, os quais correspondem à fórmula geral B-2 do processo B, onde B =C(R4), R1 = OR, R é (C1-C4)alquila ou (C0-C2)alquileno-(C3-C6)cicloalquilaem que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono, di ou trissubstituí-dos por F, e onde R2, R3 e R4 são como definidos acima.
<formula>formula see original document page 91</formula>
O éter de aril metila da fórmula geral L-1 onde R2, R3 e R4 sãocomo definidos acima, é desmetilado pelo tratamento com tricloreto de alu-mínio em dicloroetano refluxante para fornecer o fenol da fórmula geral L-2.
O fenol da fórmula geral L-2 é reagido com um eletrófilo RX onde X é umgrupo de partida tal como haleto ou um sulfonato em um solvente polar tipodimetilformamida na presença de uma base tipo carbonato de potássio paraobter um composto da fórmula geral L-3. Quando o clorodifluororacetato demetila é usado como eletrófilo e a mistura de reação é aquecida a 60-120°Cem um solvente tal como dimetilformamida ou dimetilacetamida, o compostoda fórmula geral L-3 onde R é CHF2 é obtido.Outros compostos podem ser obtidos desta maneira ou por pro-cessos conhecidos.
Lista de abreviação:
Ac acetilaAIBN 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila)Bn benzilaiBu isobutilatBu terc-ButilaBuLi n-butil-lítioBz benzoílaCy ciclo-hexilaDBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-enoDCI ionização química direta (MS)DCM diclorometanoDMAP Ν,Ν-dimetilaminopiridinaDMF Ν,Ν-dimetilformamidaDMSO dimetilsulfóxidoEE acetato de etilaeq equivalentesESI electrovaporização-lonização (MS)FG grupo de partidaHal halogênioHPLC Cromatografia líquida de alto desempenhoLC-MS Cromatografia líquida acoplada com espectroscopia de massaMe metilaMS espectroscopia de massaMsCI MetanossulfonilcloretoNBS N-BromossuccinimidaRMN Ressonância magnética nuclearP paraPd/C paládio sobre carbono<table>table see original document page 93</column></row><table>
Outros compostos da fórmula I podem ser preparados corres-pondentemente ou por processos conhecidos.
Os procedimentos experimentais para preparar os exemplosacima mencionados são descritos abaixo:Síntese do bloco de construção de acordo com o processo B:
5-Clorometil-4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol
Amida de ácido 1-metil-ciclo-hexanocarboxílico
<formula>formula see original document page 93</formula>
25,0 G de ácido 1-metil-ciclo-hexanocarboxílico foram refluxadosem 200 ml de tionilcloreto durante três horas. A mistura de reação resfriadafoi evaporada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em 200 ml de tetra-hidrofurano e adicionado gota-a-gota a 300 ml de uma solução de amônia a33% resfriada. Após a conclusão da adição a mistura foi evaporada em vá-cuo, o resíduo dissolvido em 200 ml de água e extraído cinco vezes comporções de 200 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadasforam secas sobre MgS04 e o solvente removido sob pressão reduzida parafornecer 25,0 g de amida de ácido 1-metil-ciclo-hexanocarboxílico como umóleo.
C8H15NO (141,21), MS(ESI): 142,2 (M+H+).
Éster de etila de ácido 4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 94</formula>
25,0 G de amida de ácido 1-metil-ciclo-hexanocarboxílico foisuspenso em 40 ml de etanol e aquecido a 50°C. Nesta temperatura 29,0 mlde 2-cloroacetoacetato de etila foram adicionados e a mistura de reação a-quecida sob refluxo durante a noite. A mistura de reação resfriada foi evapo-rada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromato-grafia com o éter de petróleo eluente : acetato de etila = 4:1 para obter 21,0g de éster de etila de ácido 4-Metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-5-carboxílicocomo um óleo que solidifica em repouso.
C14H21N03 (251,33), MS(ESI): 252,2 (M+H+).[4-Metil-2-( 1 -metil-ciclo-hexil)-oxazol-5-in-metanol
<formula>formula see original document page 94</formula>
0,30 G de Hidreto de alumínio e lítio foi dissolvido em 10 ml detetra-hidrofurano seco. 2,0 g de éster de etila de ácido 4-Metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-5-carboxílico, dissolvido em 20 ml de tetra-hidrofurano,foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambien-te durante um período de uma hora, em seguida 50 ml de acetato de etila e50 ml de solução de cloreto de amônio saturada foram adicionados à misturaresfriada. A mistura de reação foi extraída cinco vezes com porções de 60 mlde acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobreMgS04 e o solvente removido sob pressão reduzida para fornecer 1,54 g de[4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-metanol como um óleo.C12H19N02 (209,29), MS(ESI): 210,2 (M+H+).5-Clorometil-4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol
<formula>formula see original document page 95</formula>
1,54 G de [4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-metanol foidissolvido em 10 ml de diclorometano, 1,53 ml de trietilamina e 0,68 ml decloreto de metanossulfonila foram adicionados. A mistura de reação foi agi-tada em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida 40 ml de diclo-rometano foram adicionados e a mistura de reação lavada com 50 ml de á-gua e 50 ml de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e o sol-vente removido sob pressão reduzida. Isto forneceu 1,68 g de 5-clorometil-4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol como um óleo.
C12H18CINO (227,74), MS(ESI): 228,2 (M+H+), Rf(n-heptano : acetato deetila = 1:1) = 0,73.
5-Clorometil-2-ciclo-hexil-4-metil-oxazol
<formula>formula see original document page 95</formula>
De acordo com o método descrito para 5-clorometil-4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol, 5-clorometil-2-ciclo-hexil-4-metil-oxazol foi obtido deciclo-hexanocarboxamida e 2-cloroacetoacetato de etila comercialmente dis-poníveis.
C11H16CINO (213,71), MS(ESI): 214,1 (M+H+), Rf(n-heptano : acetato deetila = 1:1) = 0,64.5-Clorometil-4-metil-2-(cis/trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol
<formula>formula see original document page 96</formula>
De acordo com o método descrito para 5-clorometil-4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol, uma mistura de eis e trans 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol foi obtida de ácido cis/trans-4-(tifluorometil)-ciclo-hexanocarboxílico e 2-cloroacetoacetato de etila comercialmente dis-poníveis.
C12H15CIF3NO (281,71), MS(ESI): 282,1 (M+H+), Rf(n-heptano : acetato deetila = 1:1) = 0,64.
5-Clorometil-2-(trans-1,4-metóxi-ciclo-hexil)-4-metil-oxazol
<formula>formula see original document page 96</formula>
De acordo com o método descrito para 5-clorometil-4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol, 5-clorometil-2-(trans-1,4-metóxi-ciclo-hexil)-4-metil-oxazol foi obtido de ácido 4-metoxiciclo-hexanocarboxílico e 2-cloroacetoacetato de etila comercialmente disponíveis.C12H18CIN02 (243,74), MS(ESI): 244,1 (M+H+), Rf(n-heptano : acetato deetila = 1:1) = 0,31.
De acordo com o método descrito para 5-clorometil-4-metil-2-(1-5-Clorometil-2-ciclo-hexil-4-metil-tiazol
<formula>formula see original document page 97</formula>
Amida de ácido ciclo-hexanocarbotioico
<formula>formula see original document page 97</formula>
25,0 G de ciclo-hexanocarboxamida foram dissolvidos em 200ml de tolueno. 8,74 g de pentassulfeto de fósforo foram adicionados, seguidopela adição de 33,0 g de bicarbonato de sódio. A mistura de reação foiaquecida a 115°C e agitada durante a noite. A mistura de reação foi filtradasobre uma almofada de celite, lavada com diclorometano. O filtrado evapo-rado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 250 ml de diclorome-tano e a camada orgânica foi lavada três vezes com 100 ml de água e duasvezes com 100 ml de salmoura. A camada aquosa foi extraída cinco vezescom 100 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foramsecas sobre MgS04 e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado por cromatografia com diclorometano eluente : ace-tato de etila = 1:1 para obter 7,92 g de amida de ácido ciclo-hexanocarbotioico como um sólido amarelo.
C7H13NS (143,25), MS(ESI): 144,2 (M+H+).5-Clorometil-2-ciclo-hexil-4-metil-tiazol
<formula>formula see original document page 98</formula>
De acordo com o método descrito para 5-clorometil-4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol, 5-clorometil-2-ciclo-hexil-4-metil-tiazol foi obtido deamida de ácido ciclo-hexanocarbotioico e 2-cloroacetoacetato de etila.C11H16CINS (229,77), MS(ESI): 230,1 (M+H+), Rf(n-heptano : acetato deetila = 1:1) = 0,74.
Éster de terc-butila de ácido 4-(5-clorometil-4-metil-tiazol-2-il)-piperidin-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 98</formula>
De acordo com o método descrito para 5-clorometil-4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol, éster de terc-butila de ácido 4-(5-clorometil-4-metil-tiazol-2-il)-piperidin-1-carboxílico foi obtido de éster de terc-butila de ácido 4-tiocarbamoil-piperidin-1-carboxílico e 2-cloroacetoacetato de etila comerci-almente disponíveis.
C15H23CIN202S (330,88), MS(ESI): 331,1 (M+H+).Amida de ácido 1-fenil-piperidin-4-carboxílicoCloridrato de 4-carbamoil-1-(2,4-dinitro-fenil)-piridínio
<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma mistura de 113,4 g de 1-cloro-2,4-dinitrobenzeno e 57,0 gde isonicotinamida foram agitados a 105°C durante uma hora e trinta minu-tos. A mistura de reação resfriada foi diluída pela adição de 300 ml de meta-nol. A suspensão foi aquecida e filtrada. O resíduo insolúvel foi lavado commetanol, coletado e seco em vácuo para obter 99,4 g de 4-carbamoil-1-(2,4-dinitro-fenil)-piridínio como sal de cloridrato como sólido branco.
C12H9N405 . Cl (324,68).
Cloridrato de 4-carbamoil-1-fenil-piridínio
<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma suspensão de 30,0 g de cloridrato de 4-carbamoil-1-(2,4-dinitro-fenil)-piridínio e 22,4 g de anilina em 600 ml de metanol foi agitada emtemperatura ambiente durante quatro dias. A suspensão foi aquecida a 55°Ce agitada nesta temperatura durante uma hora. A solução resultante foi res-friada e o solvente removido em vácuo. O resíduo resultante foi suspensoem 300 ml de propan-2-ona e agitado em temperatura ambiente. O resíduoinsolúvel foi filtrado e seco em vácuo para obter 27,3 g de cloridrato de 4-carbamoil-1 -fenil-piridínio.
C12H11N20. Cl (234,69), MS(ESI): 199,1 (M+H+).
Amida de ácido 1-fenil-piperidin-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 99</formula>
2,0 G de paládio sobre carvão (10%) foram adicionados a umasolução de 22,7 g de cloridrato de 4-carbamoil-1-fenil-piridínio em 500 ml deetanol EtOH. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sobuma atmosfera de hidrogênio em 0,3 Pa (3 bar) durante uma hora. O catali-sador foi filtrado através de uma almofada de celite e lavado com etanol. Ofiltrado foi evaporado em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cro-matografia instantânea sobre sílica-gel com acetato de etila eluente: metanol= 9:1 => 4:1 para obter 6,9 g de amida de ácido 1-fenil-piperidin-4-carboxílico como um sólido.C12H16N20 (204,27), MS(ESI): 205,0 (M+H+).4-(5-Clorometil-4-metil-tiazol-2-il)-1-fenil-piperidina
<formula>formula see original document page 100</formula>
De acordo com o método descrito para 5-clorometil-4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol, 4-(5-clorometil-4-metil-tiazol-2-il)-1-fenil-piperidinafoi obtida de amida de ácido 1-fenil-piperidin-4-carboxílico e 2-cloroacetoacetato de etila.C16H19CIN2S (306,86), MS(ESI): 307,0 (M+H+).
5-Clorometil-2-(4,4-diflúor-ciclo-hexil)-4-metoximetil-tiazol
<formula>formula see original document page 100</formula>Éster de metila de ácido 2-cloro-4-metóxi-3-oxo-butírico
<formula>formula see original document page 101</formula>
46,0 G de 4-metoxiacetoacetato de metila foram dissolvidos em500 ml de diclorometano. 28,1 ml de cloreto de sulfurila foram adicionadosem uma porção. A mistura de reação foi agitada durante a noite em tempera-tura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo re-sultante foi dissolvido em 300 ml de acetato de etila e lavado com 100 ml deágua e 100 ml de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e osolvente removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificadopor cromatografia sobre sílica-gel com o n-heptano eluente : acetato de etila= 5:1 => 2:1 para obter 45,0 g de éster de metila de ácido 2-cloro-4-metóxi-3-oxo-butírico como um óleo amarelo.
C6H9CI04 (180,59), MS(ESI): 181,2 (M+H+), Rf(n-heptano : acetato de etila= 2:1) = 0,31
Amida de ácido 4,4-diflúor-ciclo-hexanocarbotioico
<formula>formula see original document page 101</formula>
De acordo com o método descrito para amida de ácido 1-MetiI-ciclo-hexanocarboxílico e amida de ácido ciclo-hexanocarbotioico, amida deácido 4,4-Diflúor-ciclo-hexanocarbotioico foi obtida do ácido 4,4-Diflúor-ciclo-hexanocarboxílico comercialmente disponível.
C7H11F2NS (179,23), MS(ESI): 180,1 (M+H+).
Éster de metila de ácido 2-(4.4-diflúor-ciclo-hexil)-4-metoximetil-tiazol-5-carboxílico7,0 G de amida de ácido 4,4-diflúor-ciclo-hexanocarbotioico e8,46 g de éster de metila de ácido 2-cloro-4-metóxi-3-oxo-butírico foram dis-solvidos em 70 ml de etanol e aquecidos sob refluxo durante a noite. A mis-tura de reação resfriada foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo re-sultante foi purificado por cromatografia em sílica com o eluente n-heptano :acetato de etila = 4:1 =>2:1 para obter 4,0 g de éster de metila de ácido 2-(4,4-diflúor-ciclo-hexil)-4-metoximetil-tiazol-5-carboxílico como um óleo.C13H17F2N03S (305,35), MS(ESI): 306,2 (M+H+), +), Rf(n-heptano : aceta-to de etila = 4:1) = 0,14.
5-Clorometil-2-(4,4-diflúor-ciclo-hexil)-4-metoximetil-tiazol
<formula>formula see original document page 102</formula>
De acordo com o método descrito para 5-ciorometil-4-metÍI-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol, 5-clorometil-2-(4,4-diflúor-ciclo-hexil)-4-metoximetil-tiazol foi obtido do éster de metila de ácido 2-(4,4-diflúor-ciclo-hexil)-4-metoximetil-tiazol-5-carboxílico.
C12H16CIF2NOS (295,78), MS(ESI): 296,2 (M+H+), Rf(n-heptano : acetatode etila = 1:1) = 0,60.
5-Clorometil-2-(2-ciclo-hexil-etil)-4-metoximetil-tiazol
<formula>formula see original document page 102</formula>
De acordo com o método descrito para 5-clorometil-4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol e 5-clorometil-2-(4,4-diflúor-ciclo-hexil)-4-metoximetil-tiazoi, 5-cloromeíi!-2-(2-ciclo-hexi!-etil)-4-metoximetil-tiazol foi obtido do éster
<formula>formula see original document page 102</formula>de metila de ácido 2-cloro-4-metóxi-3-oxo-butírico e ácido 3-ciclo-hexil-propiônico.
C14H22CINOS (287,85),MS(ESI): 288,0 (M+H+).5-Clorometil-2-ciclo-heptil-4-metoximetil-tiazol
De acordo com o método descrito para 5-clorometil-4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol e 5-clorometil-2-(4,4-diflúor-ciclo-hexil)-4-metoximetil-tiazol, 5-clorometil-2-ciclo-heptil-4-metoximetil-tiazol foi obtido de éster de me-tila de ácido 2-cloro-4-metóxi-3-oxo-butírico e ácido ciclo-heptanocarboxílico.C13H20CINOS (273,83), MS(ESI): 274,0 (M+H+), Rf(n-heptano : acetato deetila = 1:1) = 0,71.
5-Clorometil-2-rtrans-1,4-(4-cloro-fenil)-ciclo-hexin-4-metoximetil-tiazol
<formula>formula see original document page 103</formula>
De acordo com o método descrito para 5-clorometil-4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol e 5-clorometil-2-(4,4-diflúor-ciclo-hexil)-4-metoximetil-tiazol, 5-clorometil-2-[trans-1,4-(4-cloro-fenil)-ciclo-hexil]-4-metoximetil-tiazolfoi obtido do éster de metila de ácido 2-cloro-4-metóxi-3-oxo-butírico e ácido4-(4-cloro-fenil)-ciclo-hexanocarboxílico.
C18H21CI2NOS (370,34), MS(ESI): 370,0 (M+H+), Rf(n-heptano : acetatode etila = 1:1) = 0,68.5-Clorometil-2-ciclopentil-4-metoximetil-oxazol
<formula>formula see original document page 104</formula>
De acordo com o método descrito para 5-clorometil-4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol e 5-clorometil-2-(4,4-diflúor-ciclo-hexil)-4-metoximetil-tiazol, 5-clorometil-2-ciclopentil-4-metoximetil-oxazol foi obtido do éster demetila de ácido 2-cloro-4-metóxi-3-oxo-butírico e ácido ciclopentanocarboxílico.
C11H16CIN02 (229,71), MS(ESI): 230,1 (M+H+).
Éster de metila de ácido 4-metoximetil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 104</formula>
10,5 G de 6-trifluorometil-tionicotinamida (derivado de ácido6-trifluorometil-nicotínico de acordo com o método descrito para 5-clorometil-4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol e 5-clorometil-2-(4,4-diflúor-ciclo-hexil)-4-metoximetil-tiazol) e 10,0 g de éster de metila de ácido 2-cloro-4-metóxi-3-oxo-butírico foram dissolvidos em 100 ml de etanol e aquecidos sob refluxodurante a noite. A mistura de reação resfriada foi evaporada sob pressãoreduzida e o resíduo resultante foi purificado por RP-HPLC para obter 1,9 gde éster de metila de ácido 4-metoximetil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-carboxílico.
C13H11F3N203S (332,30), MS(ESI): 333,0 (M+H+).5-(5-Clorometil-4-metoximetil-tiazol-2-il)-2-trifluorometil-piridina
<formula>formula see original document page 105</formula>
De acordo com o método descrito para 5-clorometil-4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol e 5-(5-clorometil-4-metoximetil-tiazol-2-il)-2-trifluoro-metil-piridina foi obtido de éster de metila de ácido 4-metoximetil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-carboxílico.
C12H10CIF3N2OS (322,74), MS(ESI): 322,9 (M+H+).[4-Metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il1-metanol
<formula>formula see original document page 105</formula>
De acordo com o método descrito para [4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-metanol, [4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-metanol foi obtido de 6-trifluorometil-tionicotinamida (derivado de 6-(trifluorometil)nicotinamida de acordo com o método descrito para amida deácido ciclo-hexanocarbotioico) e 2-cloroacetoacetato de etila.C11H9F3N20S (274,27), MS(ESI): 275,1 (M+H+).[4-(3-Benzilóxi-propil)-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il1-metanol
<formula>formula see original document page 106</formula>
Éster de etila de ácido 6-benzilóxi-3-oxo-hexanoico
<formula>formula see original document page 106</formula>
A uma suspensão agitada de 2,44 g de hidreto de sódio (55%em óleo) em 80 ml de tetra-hidrofurano foram adicionados 7,0 ml de acetoa-cetato de etila dissolvidos em 25 ml de tetra-hidrofurano a -40°C. A misturaresultante foi agitada em -20°C durante trinta minutos. A mistura de reaçãotornou-se clara. Em seguida, 22,0 ml de n-butil-lítio (2,5 M em n-heptano)foram adicionados e a mistura de reação foi agitada em 0°C durante quinzeminutos. Em seguida, 7,3 ml de 2-bromoetiléter de benzila, dissolvidos em25 ml de tetra-hidrofurano, foram adicionados. A mistura de reação foi agita-da em 0°C durante duas horas e em seguida em temperatura ambiente du-rante a noite.
200 Ml de solução saturada de NH4CI foi adicionada e a misturaextraída três vezes com porções de 150 ml de acetato de etila. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgS04 e emseguida o solvente foi evaporado em vácuo para obter 13,9 g de éster deetila de ácido 6-benzilóxi-3-oxo-hexanoico bruto como um óleo amarelo. Estematerial foi usado na etapa seguinte sem purificação.C15H2004 (264,32), Rf(n-heptano : acetato de etila = 4:1) = 0,23.Ester de etila de ácido 6-benzilóxi-2-cloro-3-oxo-hexanoico
<formula>formula see original document page 107</formula>
A uma solução agitada de 13,9 g de éster de etila de ácido 6-benzilóxi-3-oxo-hexanoico bruto em 50 ml de diclorometano foram adiciona-dos gota-a-gota 4,3 ml de cloreto de sulfurila. A mistura de reação foi agitadaa 0°C e em seguida em temperatura ambiente durante trinta minutos. A mis-tura de reação foi derramada sobre gelo e extraída três vezes com porçõesde 150 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lava-das com água, secas sobre MgS04 e em seguida o solvente foi evaporadoem vácuo para obter 14,9 g de éster de etila de ácido 6-benzilóxi-2-cloro-3-oxo-hexanoico bruto como um óleo amarelo.C15H19CI04 (298,77), Rf(n-heptano : acetato de etila = 9:1) = 0,16.
[4-(3-Benzilóxi-propil)-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-ill-metanol
<formula>formula see original document page 107</formula>
De acordo com o método descrito para [4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-metanol, [4-(3-benzilóxi-propil)-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-metanol foi obtido de 6-trifluorometil-tionicotinamida (derivadode 6-(trifluorometil)nicotinamida de acordo com o método descrito para ami-da de ácido ciclo-hexanocarbotioico) e éster de etila de ácido 6-benzilóxi-2-cloro-3-oxo-hexanoico.
C20H19F3N202S (408,45), MS(ESI): 409,2 (M+H+).5-Clorometil-2-(2-ciclo-hexil-vinil)-4-metoximetil-tiazol
<formula>formula see original document page 108</formula>
De acordo com o método descrito para 5-clorometil-4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol e 5-clorometil-2-(4,4-diflúor-ciclo-hexil)-4-metoximetil-tiazol, 5-clorometil-2-(2-ciclo-hexil-vinil)-4-metoximetil-tiazol foi obtido de és-ter de metila de ácido 2-cloro-4-metóxi-3-oxo-butírico e ácido 3-ciclo-hexil-acrílico.
C14H20CINOS (285,84), MS(ESI): 286,1 (M+H+).
[4-Metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-metanol
<formula>formula see original document page 108</formula>
14,0 G de amida de ácido 4-trifluorometil-ciclo-hexanocarboxílico(mistura de eis e trans, obtida do ácido 4-(trifluorometil)ciclo-hexilcarboxílicocomercialmente disponível de acordo com o método descrito para amida deácido 1-metil-ciclo-hexanocarboxílico) foram dissolvidos em 140 ml de meta-nol e separados em 10 porções. A cada porção foram adicionados 2,4 g deterc-butóxido de potássio e cada mistura aquecida sob irradiação de micro-ondas a 90°C durante trinta minutos. As porções foram em seguida combi-nadas, o solvente evaporado em vácuo e o resíduo dissolvido em 100 ml deacetato de etila e 100 ml de água. A fase aquosa foi extraída três vezes comporções de 100 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadasforam secas sobre MgS04. O solvente foi removido em vácuo para obter12,68 g de amida de ácido trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexanocarboxílicocomo um sólido.
=C8H12F3NO (195,19), MS(ESI): 196,2 (M+H+).
[4-Metil-2-(trans-1.4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-metanol
<formula>formula see original document page 109</formula>
De acordo com o método descrito para [4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-metanol, [4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-metanol foi obtido de amida de ácido trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexanocarbotioico (derivado de amida de ácido trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexanocarboxílico de acordo com o método descrito para amida de ácidociclo-hexanocarbotioico) e 2-cloroacetoacetato de etila.
C12H16F3NOS (279,33), MS(ESI): 280,1 (M+H+).
[4-Metil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-in-metanol
<formula>formula see original document page 109</formula>
De acordo com o método descrito para [4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-metanol, [4-metil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-metanol foi obtido de amida de ácido trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexanocarboxilico e 2-cloroacetoacetato de etila.C12H16F3N02 (263,26), MS(ESI): 264,2 (M+H+).
Síntese do bloco de construção de acordo com o processo C:5-Clorometil-2-ciclo-hexil-4-etoximetil-oxazol
<formula>formula see original document page 110</formula>
Ester de etila de ácido 2-(1-bromo-ciclo-hexil)-4-bromometil-oxazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 110</formula>
A uma mistura de refluxo de 5,0 g de éster de etila de ácido2-ciclo-hexil-4-metil-oxazol-5-carboxílico (derivado de ciclo-hexanocarboxa-mida e 2-cloroacetoacetato de etila comercialmente disponíveis de acordocom o método descrito para 5-clorometil-4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol) em 150 ml de tetracloro-metano foi adicionada em porções uma mis-tura de 9,38 g de N-bromossuccinimida e 2,77 g de 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante trêshoras. A mistura de reação resfriada foi filtrada sobre uma almofada de celi-te, o filtrado foi evaporado em vácuo e o resíduo resultante foi purificado porcromatografia sobre sílica-gel com o eluente n-heptano : acetato de etila =20:1 => 5:1 para fornecer 5,0 g de éster de etila de ácido 2-(1-bromo-ciclo-hexil)-4-bromometil-oxazol-5-carboxílico como um óleo.C13H17Br2N03 (395,09), MS(ESI): 394,0, 396,0, 397,9 (M+H+), Rf(n-heptano : acetato de etila = 2:1) = 0,50.
<formula>formula see original document page 111</formula>
Éster de etila de ácido 2-ciclo-hexil-4-etoximetil-oxazol-5-carboxílico
1,25 g de éster de etila de ácido 2-(1-bromo-ciclo-hexil)-4-bromometil-oxazol-5-carboxílico foi dissolvido em 15 ml de etanol. 176 mg dehidreto de sódio foram adicionados e a mistura de reação agitada a 65°Cdurante uma hora. A mistura de reação resfriada foi neutralizada pela adiçãode ácido acético (pH ~ 6). 50 mg de paládio sobre carvão (10%) foram adi-cionados e a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogêniodurante uma hora. O catalisador foi filtrado através de uma almofada de celi-te, o filtrado foi evaporado em vácuo e o material bruto resultante foi purifi-cado por HPLC de fase reversa para obter 370 mg de éster de etila de ácido2-ciclo-hexil-4-etoximetil-oxazol-5-carboxílico como um óleo.
C15H23N04 (281,35), MS(ESI): 282,2 (M+H+).5-Clorometil-2-ciclo-hexil-4-etoximetil-oxazol
<formula>formula see original document page 112</formula>
De acordo com o método descrito para 5-clorometil-4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol, 5-clorometil-2-ciclo-hexil-4-etoximetil-oxazol foi obti-do de éster de etila de ácido 2-ciclo-hexil-4-etoximetil-oxazol-5-carboxílico.C13H20CIN02 (257,76), MS(ESI): 258,2 (M+H+).
<formula>formula see original document page 112</formula>
5-Clorometil-2-ciclo-hexil-4-metoximetil-oxazol
<formula>formula see original document page 112</formula>
14,7 G de éster de etila de ácido 2-(1-bromo-ciclo-hexil)-4-bromometil-oxazol-5-carboxílico foram dissolvidos em 150 ml de metanol.6,03 g de metilato de sódio foram adicionados e a mistura de reação agitadaa 65°C durante uma hora. A mistura de reação resfriada foi acidificada pelaadição de ácido acético (pH ~6). O solvente foi removido em vácuo. O resí-duo foi dissolvido em 250 ml de acetato de etila e lavado com 80 ml de águae salmoura, seco sobre MgS04 e em seguida o solvente foi removido emvácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 5,30 gde éster de metila de ácido 2-ciclo-hex-1-enil-4-metoximetil-oxazol-5-carboxílico como um óleo.
C13H17N04 (251,28), MS(ESI): 252,2 (M+H+), Rf(n-heptano : acetato deetila = 4:1) = 0,14.
Éster de metila de ácido 2-ciclo-hexil-4-metoximetil-oxazol-5-carboxílico
formula>formula see original document page 113</formula>
5,30 G de éster de metila de ácido 2-ciclo-hex-1-enil-4-metoximetil-oxazol-5-carboxílico foram dissolvidos em 40 ml de metanol. 500mg de paládio sobre carvão (10%) foram adicionados e a mistura de reaçãofoi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. O catalisadorfoi filtrado através de uma almofada de celite, o filtrado foi evaporado emvácuo para obter 4,70 g de éster de metila de ácido 2-ciclo-hexil-4-metoximetil-oxazol-5-carboxílico como um óleo.C13H19N04 (253,30), MS(ESI): 254,3 (M+H+).5-Clorometil-2-ciclo-hexil-4-metoximetil-oxazol
<formula>formula see original document page 114</formula>
De acordo com o método descrito para 5-clorometil-4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol, 5-clorometil-2-ciclo-hexil-4-metoximetil-oxazol foiobtido do éster de metila de ácido 2-ciclo-hexil-4-metoximetil-oxazol-5-carboxílico.
C12H18CIN02 (243,74), MS(ESI): 245,2 (M+H+), Rf(n-heptano : acetato deetila = 1:1) = 0,69.
5-Clorometil-2-cido-heptil-4-metoximetil-oxazol
<formula>formula see original document page 114</formula>
De acordo com o método descrito para 5-clorometil-2-ciclo-hexil-4-metoximetil-oxazol, 5-clorometil-2-ciclo-heptil-4-metoximetil-oxazol foi obti-do de éster de etila de ácido 2-ciclo-heptil-4-metil-oxazol-5-carboxilico (deri-vado de ácido ciclo-heptanocarboxílico e 2-cloroacetoacetato de etila comer-cialmente disponíveis de acordo com o método descrito para 5-clorometil-4-metil-2-( 1 -metil-ciclo-hexil)-oxazol).
C13H20CIN02 (257,76), MS(ESI): 258,2 (M+H+).Cis/trans-5-clorometil-4-metoximetil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol
<formula>formula see original document page 115</formula>
De acordo com o método descrito para 5-clorometil-2-ciclo-hexil-4-metoximetil-oxazol, uma mistura de eis e trans 5-clorometil-4-metoximetil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol foi obtida de éster de etila de ácidocis/trans-4-metil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-carboxílico (derivadode ácido 4-trifluorometil-ciclo-hexanocarboxílico e 2-cloroacetoacetato deetila comercialmente disponíveis de acordo com o método descrito para 5-clorometil-4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol).C13H17CIF3N02 (311,73), MS(ESI): 312,1 (M+H+).4-(5-Clorometil-2-ciclo-hexil-oxazol-4-ilmetil)-morfolina
<formula>formula see original document page 115</formula>Ester de etila de ácido 2-ciclo-hex-1-enil-4-morfolin-4-ilmetil-oxazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 116</formula>
1,25 G de éster de etila de ácido 2-(1-bromo-ciclo-hexil)-4-bromometil-oxazol-5-carboxílico foi dissolvido em 15 ml de tetra-hidrofurano.1,38 ml de morfolina e 0,5 ml de DBU foram adicionados e a mistura de rea-ção agitada a 65°C durante três horas. O solvente foi removido em vácuo eo material bruto resultante foi purificado por HPLC de fase reversa. O Iiofili-zado foi dissolvido em acetato de etila e lavado com solução de NaHC03saturada e NaOH a 2N a camada orgânica foi seca sobre MgS04. O solven-te foi removido em vácuo para obter 580 mg de éster de etila de ácido 2-cicio-hex-1-enii-4-morfoiin-4-iimetii-oxazol-5-carboxílico como um óleo.C17H24N204 (320,39), MS(ESI): 321,2 (M+H+).
Éster de etila de ácido 2-ciclo-hexil-4-morfolin-4-ilmetil-oxazol-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 116</formula>
580 Mg de éster de etila de ácido 2-ciclo-hex-1-enil-4-morfolin-4-ilmetil-oxazol-5-carboxílico foram dissolvidos em 15 ml de metanol. 50 mg depaládio sobre carvão (10%) foram adicionados e a mistura de reação foi agi-tada sob uma atmosfera de hidrogênio durante uma hora. O catalisador foifiltrado através de uma almofada de celite, o filtrado foi evaporado em vácuopara obter 570 mg de éster de etila de ácido 2-ciclo-hexil-4-morfolin-4-ilmetil-oxazol-5-carboxílico como um óleo.C17H26N204 (322,41), MS(ESI): 323,3 (M+H+).4-(5-Clorometil-2-ciclo-hexil-oxazol-4-ilmetil)-morfolina
<formula>formula see original document page 117</formula>
De acordo com o método descrito para 5-clorometil-4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol, 4-(5-clorometil-2-ciclo-hexil-oxazol-4-ilmetil)-
morfolina foi obtido de éster de etila de ácido 2-ciclo-hexil-4-morfolin-4-ilmetil-oxazol-5-carboxílico.
C15H23CIN202 (298,82), MS(ESI): 299,2 (M+H+).
(5-Clorometil-2-ciclo-hexil-oxazol-4-ilmetil)-dietil-amina
<formula>formula see original document page 117</formula>
De acordo com o método descrito para 4-(5-clorometil-2-ciclo-hexil-oxazol-4-ilmetil)-morfolina e 5-clorometil-4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol, (5-clorometil-2-ciclo-hexil-oxazol-4-ilmetil)-dietil-amina foi obtido deéster de etila de ácido 2-(1-bromo-ciclo-hexil)-4-bromometil-oxazol-5-carboxílico e dietilamina.
C15H25CIN20 (284,83), MS(ESI): 285,2 (M+H+).
Síntese do bloco de construção de acordo com o processo F:4-Metil-2-(trans-1.4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-carbaldeído
<formula>formula see original document page 117</formula>1,0 G de [4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-metanol foi dissolvido em 30 ml de diclorometano. 4,29 g de dióxido de man-ganês (IV) foram adicionados e a mistura resultante aquecida sob refluxodurante quatro horas. A mistura de reação resfriada foi filtrada através deuma almofada de celite. O filtrado foi evaporado para obter 600 mg de 4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-carbaldeído como um óleoamarelo.
C12H14F3NOS (277,31), MS(ESI): 278,1 (M+H+).
Em um frasco estimulado de argônio foram colocados 107 mgde magnésio. Um cristal pequeno de iodo foi adicionado. Após dez minutos20 ml de dietiléter foram adicionados. 0,1 ml de brometo de benziia foramadicionados. Quando a reação iniciou a cor marrom do iodo desapareceu.
Em seguida 680 mg de brometo de benziia foram adicionados. A temperatu-ra de reação aumentou para 35°C. Quando a temperatura de reaçãodiminuiu para temperatura ambiente ela foi agitada durante mais trinta minu-tos. Em seguida 600 mg de 4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-carbaldeído, dissolvidos em 10 ml de dietiléter, foram adicionados eagitados em temperatura ambiente durante quinze minutos. A mistura dereação foi em seguida resfriada em um banho gelado e extinta pela adiçãode 20 ml de água. A mistura foi extraída três vezes com porções de 50 ml deacetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Mg-S04. O solvente foi evaporado em vácuo para obter 1,10 g de 1-[4-Metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-2-fenil-etanol como um óleoamarelo.
C19H22F3NOS (369,45), MS(ESI): 370,2 (M+H+), Rf(n-heptano:acetato deetila = 2.1) = 0,18.1-[4-Metil-2-(trans-1,4-triflüorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il1-2-piridin-2-il-etanol
<formula>formula see original document page 119</formula>
4,3 ml de solução de brometo de etilmagnésio a 1M foram adi-cionados a uma solução de 0,43 ml de 2-picolina em 40 ml de dibutiléter.A mistura de reação foi agitada em 140°C durante quarenta minutos. Emseguida, uma corrente de argônio foi borbulhada através de uma mistura dereação durante dez minutos. A mistura foi resfriada a 70°C. 1,0 g de 4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-carbaldeido, dissolvido em 50 mlde tetra-hidrofurano, foi adicionado e agitado em temperatura ambiente du-rante trinta minutos. A mistura de reação foi derramada sobre gelo e extraída três vezes com porções de 80 ml de acetato de etila. As camadas orgânicascombinadas foram secas sobre MgS04. O solvente foi evaporado em vácuo.O resíduo resultante foi purificado sobre sílica-gel com o eluente n-heptano:acetato de etila = 40:1 => 1:10 para obter 580 mg de 1-í4-ívíeii!-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-2-piridin-2-il-etanol como um óleo amarelo.
C18H21F3N20S (370,44), MS(ESI): 371,2 (M+H+), Rf(n-heptano:acetato deetila = 1.1) = 0,06.
2-(4-Flúor-fenil)-1-f4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-in-etanol
De acordo com o método descrito para 1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-2-fenil-etanol, 2-(4-flúor-fenil)-1 -[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etanol foi obtido de 4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-carbaldeído (derivado de [4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-metanol de acordo com o método descritopara 4-metil-2-(trans-1,4-trif!uorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-carbaldeído) ebrometo de 4-fluorbenzilmagnésio.
C18H14F4N20S (382,38), MS(ESI): 383,1 (M+H+).
1-[4-Metil-2-(6-trifluorometil-piriclin-3-il)-tiazol-5-in-propan-1-ol
<formula>formula see original document page 120</formula>
De acordo com o método descrito para 1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-2-fenil-etanol, 1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-propan-1-ol foi obtido de 4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-carbaldeído (derivado de [4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-metanol de acordo com o método descrito para 4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-carbaldeído) e brometo de etil-magnésio.
C13H13F3N20S (302,32), MS(ESI): 303,1 (M+H+).
1-[4-Metil-2-(trans-1.4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol
<formula>formula see original document page 120</formula>
De acordo com o método descrito para 1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-2-fenil-etanol, 1 -[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol foi obtido de 4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-carbaldeído e brometo de etilmagnésio.C14H20F3NOS (307,38), MS(ESI): 308 (M+H+).
1-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil]-oxazol-5-il1-propan-1-ol
<formula>formula see original document page 120</formula>De acordo com o método descrito para 1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-2-fenil-etanol, 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-propan-1-ol foi obtido de 4-metil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-carbaldeído (derivado de [4-metil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-metanol de acordo com o método descrito para 4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-carbaldeído) e brometo deetilmagnésio.
C14H20F3N02 (291,32), MS(ESI): 292,2 (M+H+).
Síntese do bloco de construção de acordo com o processo G:2,2,2-Triflúor-1-ftrans-1,4-metil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexilMiazol-5-in-etanol
<formula>formula see original document page 121</formula>
A uma solução gelada de 2,0 g de 4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-carbaldeído (derivado de [4-Metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazo!-5-i!]-metano! de acordo com o método d 6SCrÍÍ0 DS l*€l 4βΙ I IClll2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-carbaldeído) e 1,09 ml de (tri-fluorometil)trimetilsilano em 10 ml de tetra-hidrofurano foram adicionados100 mg de fluoreto de tetrabutilamônio. A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente durante trinta minutos. Em seguida, 20 ml de HCL a2N foram adicionados e a mistura agitada em temperatura ambiente durantetrinta minutos. A mistura foi extraída três vezes com porções de 50 ml deacetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Mg-S04. O solvente foi evaporado em vácuo para obter 1,5 g de 2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etanol como um sólido.C12H8F6N20S (342,26), MS(ESI): 343,1 (M+H+).
<formula>formula see original document page 121</formula>De acordo com o método descrito para 2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etanol, 2,2,2-triflúor-1 -[trans-1,4-metil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-etanol foi obtido de 4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-carbaldeído e (trifluorometil)trimetilsilano.C13H15F6NOS (347,33), MS(ESI): 348,1 (M+H+).
2,2-Diflúor-1-r4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-in-but-3-en-1-ol
<formula>formula see original document page 122</formula>
A uma solução de 5,0 g de 4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-carbaldeído (derivado de [4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-metanol de acordo com o método descrito para 4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-carbaldeído) e 4,33 g de 3-bromo-3,3-difluorpropeno em 25 ml de dimetilformamida. 2,11 g de índio foram adicio-nados e a suspensão resultante foi agitada em um banho ultrassônico duran-te três horas. Em seguida 20 ml de HCL a 1N foram adicionados e a misturaagitada em temperatura ambiente durante trinta minutos. A mistura foi extra-ída três vezes com porções de 50 ml de acetato de etila. As camadas orgâ-nicas combinadas foram secas sobre MgS04. O solvente foi evaporado emvácuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa paraobter 4,67 g de 2,2-diflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-but-3-en-1-ol como um Iiofilizado incolor.C14H11F5N20S (350,31), MS(ESI): 351,1 (M+H+).
2,2-Diflúor-1-f4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-in-butan-1-ol500 Mg de 2,2-difiúor-1-[4-metii-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-
<formula>formula see original document page 122</formula>tiazol-5-il]-but-3-en-1-ol foram dissolvidos em 50 ml de acetato de etila. 50mg de paládio (5% sobre carvão) foram adicionados e a mistura de reaçãoagitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. Apóstrês horas, o catalisador foi filtrado e o filtrado evaporado em vácuo para ob-ter 490 mg de 2,2-diflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-butan-1-ol como um sólido branco.
C14H13F5N20S (352,33), MS(ESI): 353,1 (M+H+).
Síntese do bloco de construção de acordo com o processo H:4-Bromometil-2-cloro-benzonitrila
<formula>formula see original document page 123</formula>
25,0 G de 4-bromo-3-clorotolueno e 21,8 g de cianeto de cobre(I) foram dissolvidos em 200 ml de dimetilformamida e agitados a 150°C du-rante três horas. A mistura de reação resfriada foi diluída pela adição de 300ml de acetato de etila e lavada três vezes com porções de 150 ml de soluçãosaturada de NH4CI. Os precipitados foram filtrados e o filtrado seco sobreMgS04 e em seguida reduzido em vácuo para obter 17,3 g de 2-cloro-4-metil-benzonitrila. Este material foi usado sem purificação na etapa seguinte.C8H6CIN (151,60).4-Bromometil-2-cloro-benzonitrila
<formula>formula see original document page 124</formula>
17,3 G de 2-cloro-4-metil-benzonitrila foram dissolvidos em 50ml de tetraclorometano e aquecidos ao refluxo. Uma mistura de 24,3 g de N-bromossuccinimida e 7,48 g de 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila) foram adicio-nados em cinco porções durante um período de uma hora. A mistura de rea-ção foi aquecida sob refluxo durante mais três horas. A mistura de reaçãoresfriada foi em seguida filtrada através de uma almofada de celite. O filtradofoi lavado com 100 ml de solução de NaHC03 saturada, seco sobre MgS04e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em200 ml de tetra-hidrofurano e resfriado em um banho gelado a O0C. 88,0 mlde fosfito de dietila foram adicionados, seguido pela adição ae 117,0 mi aeN,N-di-isopropiletilamina. O banho de resfriamento foi removido e a misturade reação agitada em temperatura ambiente durante quatro horas. A misturade reação foi derramada em 400 ml de 50% de solução de NaHC03 e extra-ida com 400 ml de dietiléter. A camada orgânica foi separada e lavada com200 ml de 50% de solução de NaHC03 e 200 ml de água e em seguida secasobre MgS04. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo resultante foipurificado sobre sílica-gel com o eluente n-heptano : acetato de etila = 19:1para obter 13,0 g de 4-bromometil-2-vloro-benzonitrila como um sólido.C8H5BrCIN (230,49), Rf(n-heptano : acetato de etila = 4:1) = 0,31.8-Metil-quinolina-5-carbonitrila
<formula>formula see original document page 125</formula>
4,0 G de 8-bromo-5-metil-quinolina e 1,69 g de cianeto de cobre(I) foram dissolvidos em 16 ml de dimetilformamida e agitados a 200°C du-rante trinta minutos sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação res-friada foi derramada em 50 ml de HCL a 2N e extraída com 100 ml de aceta-to de etila. A camada orgânica foi lavada com 50 ml de HCI a 2N e 30 ml desalmoura e em seguida seca sobre MgS04. O solvente foi removido em vá-cuo. O resíduo resultante foi purificado sobre sílica-gel com o eluente n-heptano : acetato de etila = 2:1 para obter 3,0 g de 8-Metil-quinolina-5-carbonitrila.
C11H8N2 (168,20), Rf(n-heptano : acetato de etila = 4:1) = 0,20.8-Bromometil-quinolina-5-carbonitrila
<formula>formula see original document page 125</formula>
De acordo com o método descrito para 4-bromometil-2-cloro-benzonitrila, 8-bromometil-quinolina-5-carbonitrila foi obtida de 8-Metil-quinolina-5-carbonitrila.
C11H7BrN2 (247,10), Rf(n-heptano : acetato de etila = 4:1) = 0,24.4-Bromometil-naftaleno-1-carbonitrila
<formula>formula see original document page 126</formula>
De acordo com o método descrito para 4-bromometil-2-clorobenzonitrila, 4-bromometil-naftaleno-1-carbonitrila foi obtida de 1-ciano-4metilnaftaleno comercialmente disponível.
C12H8BrN (246,11), Rf(n-heptano : acetato de etila = 4:1) = 0,38.
4-Bromometil-2-trifluorometil-benzonitrila
<formula>formula see original document page 126</formula>
De acordo com o método descrito para 4-bromometil-2-clorobenzonitrila, 4-bromometil-2-trifluorometil-benzonitrila foi obtida de 4-metil-2-(trifluorometil)-benzonitrila comercialmente disponível.C9H5BrF3N (264,05), Rf(n-heptano : acetato de etila = 4:1) = 0,25.
2-Bromo-4-bromometil-benzonitrila
<formula>formula see original document page 126</formula>
De acordo com o método descrito para 4-bromometil-2-cloro-benzonitrila, 2-bromo-4-bromometil-benzonitrila foi obtida de 2-bromo-4-metil-benzonitrila comercialmente disponível.
C8H5Br2N (274,94), Rf(n-heptano : acetato de etila = 4:1) = 0,30.6-Bromometil-2-cloro-nicotinonitrila
De acordo com o método descrito para 4-bromometil-2-cloro-benzonitrila, 6-bromometil-2-cloro-nicotinonitrila foi obtida de 2-cloro-6-metil-nicotinonitrila comercialmente disponível.
C7H4BrCIN2 (231,48), Rf(n-heptano : acetato de etila = 1:1) = 0,48.
4-Bromometil-2-flúor-benzonitrila
<formula>formula see original document page 127</formula>
De acordo com o método descrito para 4-bromometil-2-cloro-benzonitrila, 4-bromometil-2-flúor-benzonitrila foi obtida de 2-flúor-4-metil-benzonitrila comercialmente disponível.
C8H5BrFN (214,04), Rf(n-heptano : acetato de etila = 4:1) = 0,25.
Síntese do bloco de construção de acordo com o processo K:[5-Hidroximetil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-4-in-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 128</formula>
Éster de metila de ácido 2-(trans-1,4-Trifluorometil-ciclo-hexilHiazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 128</formula>
A uma solução de 5,2 g de amida de ácido trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexanocarbotioico em 80 mL de etanol foi adicionado go-ta-a-gota 3,4 mL de bromopiruvato de metila. A mistura resultante foi agitadadurante a noite em temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzi-da em seguida 100 mL de acetato de etila foram adicionados. A suspensãoresultante foi agitada durante 45 minutos a O0C e o sólido foi filtrado, lavadocom heptano e éter de di-isopropila para fornecer 5,7 g de éster de metila deácido 2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-4-carboxilico como um sóli-do branco.
C12H14F3N02S (293,31), MS(ESI): 294 (M+H+).Ácido 2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 129</formula>
A uma solução de 6,2 g de éster de metila de ácido 2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-4-carboxílico em 70 mL de etanol a O0C foramadicionados 32 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1M. Amistura resultante foi agitada durante uma hora deixando a temperatura a-quecer até a temperatura ambiente. Mais 5 mL de uma solução aquosa dehidróxido de sódio a 1M foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15minutos em temperatura ambiente. 150 mL de água foram adicionados e amistura de reação foi extraída com 20 mL de acetato de etila. A camada a-quosa foi acidificada com uma solução aquosa saturada de KHS04 e extraí-da várias vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados fo-ram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressãoreduzida para fornecer 4,6 g de ácido 2'(tr3ns-1,4-trif!uoromeíil-ciclo-hexil)-tiazol-4-carboxílico como um sólido bege.C11H12F3N02S (279,28), MS(EI): 279 (M+).
[2-(Trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-4-in-(4-trifluorometil-piperidin-1-il-metanona
<formula>formula see original document page 129</formula>
A uma solução de 17,8 g de ácido 2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-4-carboxílico em 700 mL de diclorometano foram adicionados 12,120 g de cloridrato de 4-trifluorometilpiperidina, 33 mL de N,N-di-isopropiletilamina,16 g de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida e 1,3 g de 1-hidroxibenzotriazol. A mistura resultante foi agitada durante 7 horas em tempe-ratura ambiente. O volume de reação foi reduzido a metade sob pressão redu-zida e a mistura foi derramada em água e extraída com diclorometano. Os ex-tratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados econcentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia de coluna sobre sílica-gel (gradiente de heptano 100 a heptano50/acetato de etila 50) para fornecer 22 g de ácido 2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-4-carboxílico como um sólido branco.C17H20F6N20S (414,42), MS(ESI): 415 (M+H+).
2-(Trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-tiazol-5-carbaldeído
<formula>formula see original document page 130</formula>
A uma solução de 22 g de ácido 2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-4-carboxílico em 300 mL de tetra-hidrofurano a -78°C foi adicio-nado gota-a-gota 47,8 mL de solução de di-isopropil amida de Iitio a 2M emtetra-hidrofurano/heptano. A mistura resultante foi agitada durante 5 minutosa -78°C e 11,7 mL de dimetilformamida anidra foram adicionados. A misturaresultante foi agitada durante 15 minutos a -78°C. 5 mL de acetato de etila e2 mL de água foram adicionados e a temperatura foi deixada aquecer até atemperatura ambiente. A mistura de reação foi derramada em água e extraí-da com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos so-bre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (gra-diente de heptano 100 para heptano 50/acetato de etila 50) para fornecer16,8 g de 2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-tiazol-5-carbaldeído como um sólido branco.C18H20F6N202S (442,43), MS(ESI): 443 (M+H+).f5-Hidroximetil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-4-ilH4-trifluorometil-piperidin-1-iO-metanona
<formula>formula see original document page 131</formula>
A uma solução de 5 g de 2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-tiazol-5-carbaldeído em 90 mL de meta-nol a 0°C foram adicionados 427 mg de boroidreto de sódio. A mistura resul-tante foi agitada durante 15 minutos a OcC e acetato de etila/água foram adi-cionados. A mistura de reação foi extraída três vezes com acetato de etila.Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio,filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 5 g de [5-hidroximetil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-4-il]-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanona como uma goma incolor.C18H22F6N202S (444,41), MS(ESI): 445,0 (M+H+).[2-(Trans-1 4-trífluorometil-cicío-hexi!M-(4-tri.f!|Jorometi!-piperidin-1-i!metilV·tiazol-5-in-metanol
<formula>formula see original document page 131</formula>
A uma solução de 5 g de [5-hidroximetil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-4-il]-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanonaem 50 mL de tetra-hidrofurano em temperatura ambiente foi adicionado 10mL de solução de hidreto de di-isobutil alumínio a 1M em tetra-hidrofurano. Amistura resultante foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente.Mais 11,5 mL de solução de hidreto de di-isobutil alumínio a 1M em tetra-hidrofurano foram adicionados e a mistura foi agitada durante 45 minutos emtemperatura ambiente. Visto que aí está restando material de partida, mais23 mL de solução de hidreto de di-isobutil alumínio a 1M foram adicionadose a mistura foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente. Vistoque aí está restando material de partida, mais 10 mL de solução de hidretode di-isobutil alumínio a 1M foram adicionados e a mistura foi agitada duran-te 30 minutos em temperatura ambiente. O solvente foi parcialmente removi-do sob pressão reduzida e a mistura foi derramada em solução aquosa friade NaHS04 e diclorometano. A mistura de reação foi extraída com dicloro-metano. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato demagnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida; O resíduo foi tritu-rado em di-isopropil éter/heptano e filtrado para fornecer 1,75 g de [2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-metanol como um sólido branco.
C18H24F6N20S (430,46), MS(ESI): 431,1 (M+H+).
1-[2-(Trans-1-4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol
<formula>formula see original document page 132</formula>
[5-(1-Hidróxi-propil)-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-4-il]-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 132</formula>
A uma solução de 0,67 g de 2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-tíazol-5-carbaldeído em 6 ml_ detetra-hidrofurano a 0°C foi adicionado 1,5 mL de solução de brometo demagnésio de etila a 1 Μ. A mistura resultante foi agitada durante 35 minutosa 0°C. Mais 0,5 mL de solução de brometo de magnésio de etila a 1M foiadicionado. Após 10 minutos a 0°C, a mistura de reação foi derramada emacetato de etila/cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetatode etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato demagnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foipurificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (gradiente de heptano99/acetato de etila 1 para heptano 50/acetato de etila 50) para fornecer 0,5 gde [5-(1 -hidróxi-propil)-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-4-il]-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanona como uma goma incolor.
C20H26F6N202S (472,50), MS(ESI): 473,2 (M+H+).
142-(Trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ill-propan-1 -ol
<formula>formula see original document page 133</formula>
A uma solução de 5,9 g de [5-(1-hidróxi-propil)-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-4-il]-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanonaem 60 mL de tetra-hidrofurano em temperatura ambiente foram adicionados15 mL de solução de hidreto de di-isobutil alumínio a 1M em tetra-hidrofurano. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos em tempera-tura ambiente. Mais 5 mL de solução de hidreto de di-isobutil alumínio a IMem tetra-hidrofurano foram adicionados e a mistura foi agitada durante umahora em temperatura ambiente. Visto que aí está restando material de parti-da, mais 5 mL de solução de hidreto de di-isobutil alumínio a 1M foram adi-cionados e a mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambien-te. A mistura foi derramada em uma solução aquosa de NaHS04 e dicloro-metano e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinadosforam secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pres-são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre síli-ca-gel (gradiente de heptano 90/acetato de etila 10 para heptano 50/acetatode etila 50) para fornecer 3,5 g de 1-[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol.C20H28F6N20S (458,51), MS(ESI): 459,1 (M+H+).Síntese do bloco de construção de acordo com o processo L:
2-Difluorometóxi-4-flúor-benzonitrila
<formula>formula see original document page 134</formula>
4-Flúor-2-metóxi-benzonitrila foi preparada de acordo com a pu-blicação anterior:
A uma solução de 1 g de 4-flúor-2-metóxi-benzonitrila em 15 mLde dicloroetano foi adicionado 1,1 g de tricloreto de alumínio. A mistura re-sultante foi refluxada durante 1 dia em seguida derramada vagarosamenteem água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lava-dos duas vezes com 10% de solução aquosa de hidróxido de sódio. As ca-madas básicas combinadas foram lavadas duas vezes com acetato de etila,acidificadas com solução aquosa concentrada de ácido clorídrico e extraídastrês vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foramlavados com água, com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, filtradose concentrados sob pressão reduzida para fornecer 0,78 g de 4-flúor-2-hidróxi-benzonitrila como um sólido branco.
C7H4FNO (137,11), MS(ESI): 138,17 (M+H+).
A uma solução de 4,6 g de 4-flúor-2-hidróxi-benzonitrila em 15mL de dimetilacetamida anidra foram adicionados 6,8 g de clorodifluororace-tato de metila e 6,5 g de carbonato de potássio. A mistura resultante foi des-gaseificada borbulhando-se argônio através dela e aquecida a 110°C duran-te duas horas em seguida 6,5 g de clorodifluororacetato de metila e 6,5 g decarbonato de potássio adicionais foram adicionados. A mistura resultante foiaquecida a 110°C durante outra hora em seguida concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi tomado em acetato de etila, lavado duas vezes comuma solução aquosa molar de hidróxido de sódio, com água e salmoura,seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzi-da. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (gradiente de heptano 100 para heptano 80/acetato de etila 20) para for-necer 4,78 g de 2-difluorometóxi-4-flúor-benzonitrila como um líquido amare-lado.
C8H4F3NO (187,12), MS(ESI): 188,0 (M+H+).2-Difluorometóxi-4,5-diflúor-benzonitrila
<formula>formula see original document page 135</formula>
A uma solução de 1 g de 4,5-diflúor-2-hidróxi-benzonitrila co-mercialmente disponível em 5 ml_ de dimetilacetamida anidra foram adicio-nados 1,3 g de Clorodifluororacetato de metila e 1,28 g de carbonato de po-tássio. A mistura resultante foi desgaseificada borbulhando-se argônio atra-vés dela e aquecida a 11°C durante 1,5 hora em seguida concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi tomado em acetato de etila, lavado duasvezes com uma solução aquosa molar de hidróxido de sódio, com água esalmoura, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pres-são reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna so-bre sílica-gel (gradiente de heptano 100 para heptano 80/acetato de etila 20)para fornecer 0,42 g de 2-difluorometóxi-4,5-diflúor-benzonitrila como umlíquido amarelado.
C8H3F4NO (205,11), MS(EI): 205 (M+).
Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o pro-cesso A:
Exemplo 1
3-{2-Cloro-4-f4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 135</formula><formula>formula see original document page 136</formula>
Exemplo 1
2-Cloro-4-r4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-5-ilmetóxi1-benzonitrila
<formula>formula see original document page 136</formula>
A uma solução de 1,70 g de 2-cloro-4-hidróxi-benzonitrila em ml de dimetilformamida foram adicionados 1,68 g de 5-clorometil-4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol e 4,80 g de carbonato de césio. A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, 100 ml deacetato de etila foram adicionados, a mistura lavada com 40 ml de água esalmoura e em seguida seca sobre MgS04. O solvente foi removido em vá-cuo. O material bruto resultante foi purificado por HPLC de fase reversa paraobter 1,24 g de 2-cloro-4-[4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-5-ilmetóxi]-benzonitrila como Iiofilizado amorfo.
C19H21CIN202 (344,84), MS(ESI): 345,2 (M+H+).
2-Cloro-N-hidróxi-4-[4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexin-oxazol-5-ilmetóxil-benzamidina
<formula>formula see original document page 136</formula>
1,24 G de 2-cloro-4-[4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-5-ilmetóxi]-benzonitrila foi dissolvido em uma mistura de 20 ml de tetra-hidrofurano e 20 ml de metanol. 5,0 q de cloridrato de hidroxilamina foramadicionados seguido pela adição de 10,0 ml de trietilamina. A mistura de re-ação foi agitada a 65°C durante a noite. Os solventes foram removidos emvácuo e o resíduo resultante derramado em água e extraído cinco vezescom acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados comsalmoura, secos sobre MgS04 e o solvente foi evaporado em vácuo paraobter 1,39 g de 2-cloro-N-hidróxi-4-[4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-5-ilmetóxij-benzamidina como um óleo.
C19H24CIN303 (377,87), MS(ESI): 378,2 (M+H+).
3-{2-Cloro-4-r4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-[1,2.4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 137</formula>
oxazol-5-ilmetóxi]-benzamidina foi dissolvido em 10 ml de diclorometano.0,36 ml de piridina e 0,56 ml de fenilcloroformiato foram adicionados e a mis-tura agitada em temperatura ambiente durante dez minutos. A mistura foidiluída pela adição de 30 ml de acetonitrila e 2,75 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno foram adicionados. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura foi evaporada em vá-cuo e o material bruto resultante foi purificado por HPLC de fase reversa pa-ra obter 950 mg de 3-{2-cloro-4-[4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-oxazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona como um Iiofilizado amorfo.C20H22CIN304 (403,87), MS(ESI): 404,1 (M+H+).
Exemplo 2
3-r2-Cloro-4-(2-ciclo-hexil-4-metil-oxazol-5-ilmetóxi)-fenill-4H-[1.2.41oxadiazol-5-ona
Exemplo 1
1,39 G de 2-cloro-N-hidróxi-4-[4-metil-2-(1-metil-ciclo-hexil)-
<formula>formula see original document page 137</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-[2-cloro-4-(2-ciclo-hexil-4-metil-oxazol-5-ilmetóxi)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obti-da de 5-clorometil-2-ciclo-hexil-4-metil-oxazol e 2-cloro-4-hidróxi-benzonitrilacomercialmente disponível.
C19H20CIN304 (389,84), MS (ESI): 390,2 (M+H+).
Exemplo 3
3-(2-Cloro-4-[4-metil-2-(trans-1.4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3a e 3-(2-Cloro-4-f4-metil-2-(cis-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-[1.2,4]oxadiazol-5-ona 3b
<formula>formula see original document page 138</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, uma misturade eis e trans 3-[2-cloro-4-(2-ciclo-hexil-4-metil-oxazol-5-ilmetóxi)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de 5-dorometil-4-metil-2-(cis/trans-1,4-tri-fluorometil-ciclo-hexil)-oxazol. Os diastereoisômeros foram separados porcromatografia sobre uma fase quiral Chiralpak AD-H/45, n-heptano:eta-nol:metanol = 10:1:1+0,1% de ácido trifluoroacético para obter 3-{2-cloro-4-[trans-1,4-metil-2-(4-trifluorometil·ciclo-hexίl)-oxazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3a [C20H19CIF3N304 (457,84), MS (ESI): 458,1(M+H+), Rt = 48,4 minutos] e 3-{2-cloro-4-[4-metil-2-(cis-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3b[C20H19CIF3N304 (457,84), MS (ESI): 458,1 (M+H+), Rt = 8,6 minutos],
Exemplo 4
3-(2-Cloro-4-[2-(trans-1,4-metóxi-ciclo-hexil)-4-metil-oxazol-5-ilmetóxi]-fenil)-4H-[1,2.4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 138</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-{2-cloro-4-[2-(trans-1,4-metóxi-ciclo-hexil)-4-metil-oxazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadia-zol-5-ona foi obtida de 5-clorometil-2-(trans-1,4-metóxi-ciclo-hexil)-4-metil-oxazol e 2-cloro-4-hidróxi-benzonitrila comercialmente disponível.C20H22CIN305 (419,87), MS (ESI): 420,1 (M+H+).Exemplo 5
3-f2-Cloro-4-(2-ciclo-hexil-4-metil-tiazol-5-ilmetóxi)-fenin-4H-f1.2,4bxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 139</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-[2-cloro-4-(2-ciclo-hexil-4-metil-tiazol-5-ilmetóxi)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtidade 5-clorometil-2-ciclo-hexil-4-metil-tiazol e 2-cloro-4-hidróxi-benzonitrila co-mercialmente disponível.
C19H20CIN303S (405,91), MS (ESI): 406,1 (M+H+).Exemplo 6
3-(2-Cloro-4-[4-metil-2-(1-trifluorometanossulfonil-piperidin-4-il)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-f1.2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 139</formula>2-Cloro-4-(4-metil-2-piperidin-4-il-tiazol-5-ilmetóxi)-benzonitrila
<formula>formula see original document page 140</formula>
4,5 G de éster de terc-butila de ácido 4-[5-(3-cloro-4-ciano-fenoximetil)-4-metil-tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico (derivado de éster deterc-butila de ácido 4-(5-clorometil-4-metil-tiazol-2-il)-piperidin-1-carboxílico e2-cloro-4-hidróxi-benzonitrila comercialmente disponível de acordo com ométodo descrito no Exemplo 1) foi dissolvido em 100 ml de diclorometano.20 ml de ácido trifluoroacético foram adicionados e a mistura de reação agi-tada em temperatura ambiente durante uma hora. O solvente foi removidoem vácuo e o resíduo dissolvido em 200 ml de acetato de etila, lavado trêsvezes com solução de NaHC03 saturada e em seguida seco sobre MgS04.O solvente foi removido em vácuo para obter 3,5 g de 2-cloro-4-(4-metil-2-piperidin-4-il-tiazol-5-ilmetóxi)-benzonitrila como sólido incolor.C17H18CIN30S (347,87), MS (ESI): 348,0 (M+H+).
2-Cloro-4-[4-metil-2-(1-trifluorometanossulfonil-piperidin-4-il)-tiazol-5-ilmetó-χi]-benzonitrila
<formula>formula see original document page 140</formula>
500 Mg de 2-cloro-4-(4-metil-2-piperidin-4-il-tiazol-5-ilmetóxi)-benzonitrila foram dissolvidos em 20 ml de diclorometano. 0,25 ml de N,N-Di-isopropiletilamina e 50 mg de dimetilaminopiridina foram adicionados. Emseguida 0,26 ml de cloreto de trifluorometanossulfonila foram adicionados àmistura de reação gelada. O banho de resfriamento foi removido e a misturade reação agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura dereação foi lavada com 10 ml de solução de NaHC03 saturada e em seguidaseca sobre MgS04. O solvente foi removido em vácuo. O material bruto re
sultante foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 350 mg de 2cloro-4-[4-metil-2-(1-trifluorometanosulfonil-piperidin-4-il)-tiazol-5-ilmetóxi]-benzonitrila como sólido amorfo.
C18H17CIF3N303S2 (479,93), MS (ESI): 479,9 (M+H+).
3-{2-Cloro-4-[4-metil-2-(1-trifluorometanossulfonil-piperidin-4-il)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-[1,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 141</formula>
metil-2-(1-trifluorometanossulfonil^iperidin-4-il)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de 2-doro-4-[4-metil-2-(1-trifluorometanossulfonil-piperidin-4-il)-tiazol-5-ilmetóxi]-benzonitrila.C19H18CIF3N405S2 (538,96), MS (ESI): 539,3 (M+H+).
Exemplo 7
3-(2-Cloro-4-{4-metil-2-[1-(2,2,2-triflúor-etil)-piperidin-4-il1-tiazol-5-ilmetóxi)-fenil-etoxi}-fenil)[1,2,4]oxidiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 141</formula>
Exemplo 6
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-{2-cloro-4-[4
<formula>formula see original document page 141</formula>
1. Fenilcloroformiato, piridina
2. DBU1 MeCN2-Cloro-4-(4-metil-2-[1-(2,2,2)-riflúor-etin-piperidin-4-il]-tiazol-5-ilmetóxi)-benzonitrila
<formula>formula see original document page 142</formula>
710 Mg de 2-cloro-4-(4-metil-2-piperidin-4-il-tiazol-5-ilmetóxi)-benzonitrila foram dissolvidos em 20 ml de tetra-hidrofurano. 0,55 ml de N1N-di-isopropiletilamina e 710 mg de 2,2,2-trifluoroetil-trifluorometanossulfonatoforam adicionados e a mistura de reação aquecida sob refluxo durante duashoras. A mistura de reação resfriada foi diluída pela adição de 100 ml de a-cetato de etila, lavada com 20 ml de água e salmoura em seguida seca so-bre MgS04. O solvente foi removido em vácuo para obter 1,0gde 2-cloro-4-{4-metil-2-[1 -(2,2,2-triflúor-etil)-piperidin-4-il]-tiazol-5-ilmetóxi}-benzonitrilabruta.
C19H19CIF3N30S (429,89), MS (ESI): 430,0 (M+H+).
3-(2-Cloro-4-(4-metil-2-[1-(2.2.2-triflúor-etil)-piperidin-4-il]-tiazol-5-ilmetóxi)-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 142</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-(2-cloro-4-{4-metil-2-[1-(2,2,2-triflúor-etil)-piperidin-4-il]-tiazol-5-ilmetóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona foi obtida de 2-cloro-4-{4-metil-2-[1-(2,2,2-triflúor-etil)-piperidin-4-íl]-tiazol-5-ilmetóxi}-benzonitrila.
C20H20CIF3N403S (488,92), MS (ESI): 489,1 (M+H+).Exemplo 8
3-{2-Cloro-4-r4-metil-2-(1-fenil-piperidin-4-il)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-[1,2,4]oxidiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 143</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-{2-cloro-4-[4-metil-2-(1 -fenil-piperidin-4-il)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onafoi obtida de 4-(5-clorometil-4-metil-tiazol-2-il)-1-fenil-piperidina e 2-cloro-4-hidróxi-benzonitrila comercialmente disponível.C24H23CIN403S (482,99), MS (ESI): 483,4 (M+H+).
Exemplo 9
3-{2-Cloro-4-[2-(4,4-diflúor-ciclo-hexil)-4-metoximetil-tiazol-5-ilmetóxil-fenil>-1,2,4]oxidiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 143</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-{2-cloro-4-[2-(4,4-diflúor-ciclo-hexil)-4-metoximetil-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadia-zol-5-ona foi obtida de 5-clorometil-2-(4,4-diflúor-ciclo-hexil)-4-metoximetil-tiazol e 2-cloro-4-hidróxi-benzonitrila comercialmente disponível.C20H20CIF2N304S (471,91), MS (ESI): 472,4 (M+H+).
Exemplo 10
3-(2-Cloro-4-f2-(2-ciclo-hexil-etin-4-metoximetil-tiazol-5-ilmetóxil-fenilMH-[1,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 143</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-{2-cloro-4-[2-(2-ciclo-hexil-etil)-4-metoximetil-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de 5-clorometil-2-(2-ciclo-hexil-etil)-4-metoximetil-tiazol e
2-cloro-4-hidróxi-benzonitrila comercialmente disponível.C22H26CIN304S (463,99), MS (ESI): 464,4 (M+H+).
Exemplo 11
3-í2-Cloro-4-(2-ciclo-heptil-4-metoximetil-tiazol-5-ilmetóxi)-fenil1-4H-[1,2.4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 144</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-[2-cloro-4-(2-ciclo-heptil-4-metoximetil-tiazol-5-ilmetóxi)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foiobtida de 5-clorometil-2-ciclo-heptil-4-metoximetil-tiazol e 2-cloro-4-hidróxi-benzonitrila comercialmente disponível.C21H24CIN304S (449,96), MS (ESI): 450,5 (M+H+).
Exemplo 12
Trans-3-(2-cloro-4-{2-[4-(4-cloro-fenil)-ciclo-hexill-4-metoximetil-tiazol-5-ilmetóxi)-fenil)-4H-H,2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 144</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, trans-3-(2-cloro-4-{2-[4-(4-cloro-fenil)-ciclo-hexil]-4-metoximetil-tiazol-5-ilmetóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de trans-5-clorometil-2-[4-(4-cloro-fenil)-ciclo-hexil]-4-metoximetil-tiazol e 2-cloro-4-hidróxi-benzonitrila comercialmen-te disponível.
C26H25CI2N304S (546,48), MS (ESI): 546,4 (M+H+).Exemplo 13
3-[2-Cloro-4-(2-ciclopentil-4-metoximetil-oxazol-5-ilmetóxi)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 145</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-[2-cloro-4-(2-ciclopentil-4-metoximetil-oxazol-5-ilmetóxi)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onafoi obtida de 5-clorometil-2-ciclopentil-4-metoximetil-oxazol e 2-cloro-4-hidróxi-benzonitrila comercialmente disponível.C19H20CIN305 (405,84), MS (ESI): 406,1 (M+H+).
Exemplo 14
3-{2-Cloro-4-r4-metoximetil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 145</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-{2-cloro-4-[4-metoximetil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-taizol-5-ilmetoxi]-fenil}-4H-[1,2,4]-oxa-diazol-5-ona foi obtida de 5-(5-clorometil-4-metoximetil-tiazol-2-il)-2-trifluorome-til-piridina e 2-cloro-4-hidróxi-benzonitrila comercialmente disponível.C20H14CIF3N404S (498,87), MS (ESI): 499,3 (M+H+).
Exemplo 15
3-[2-Cloro-4-(2-ciclo-hexil-4-etoximetil-oxazol-5-ilmetóxi)-fenil]-4H-[1,2,4]oxa-diazol-5-ona
<formula>formula see original document page 145</formula>De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-[2-cloro-4-(2-ciclo-hexil-4-etoximetil-oxazol-5-ilmetóxi)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foiobtida de 5-clorometil-2-ciclo-hexil-4-etoximetil-oxazol e 2-cloro-4-hidróxi-benzonitrila comercialmente disponível.C21H24CIN305 (433,90), MS (ESI): 434,2 (M+H+).
Exemplo 16
3-f2-Cloro-4-(2-ciclo-hexil-4-metoximetil-oxazol-5-ilmetóxi)-fenil1-4H-[1,2,4]oxidiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 146</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-[2-cloro-4-(2-ciclo-hexil-4-metoximetil-oxazol-5-ilmetóxi)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onafoi obtida de 5-clorometil-2-ciclo-hexil-4-metoximetil-oxazol e 2-cloro-4-hidróxi-benzonitrila comercialmente disponível.C20H22CIN305 (419,87), MS (ESI): 420,1 (M+H+).
Exemplo 17
3-f2-Cloro-4-(2-ciclo-heptil-4-metoximetil-oxazol-5-ilmetóxi)-fenil]-4H-[1,2,4]oxidiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 146</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-[2-cloro-4-(2-ciclo-heptil-4-metoximetil-oxazol-5-ilmetóxi)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onafoi obtida de 5-clorometil-2-ciclo-heptil-4-metoximetil-oxazol e 2-cloro-4-hidróxi-benzonitrila comercialmente disponível.C21H24CIN305 (433,90), MS (ESI): 434,1 (M+H+).Exemplo 18
Trans-3-{2-cloro-4-f4-metoximetil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-ilmetóxfl- fenil)-4H-[1,2,41oxadiazol-5-ona 18a eCis-3-(2-cloro-4-[4-metoximetil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-ilmetóxil- fenil)-4H-f1.2.4]oxadiazol-5-ona 18b
<formula>formula see original document page 147</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, uma misturade eis e trans 3-{2-cloro-4-[4-metoximetil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-ilmetóxi]- fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de cis/trans-5-clorometil-4-metoximetil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol. Os diastereoi-sômeros foram separados por cromatografia sobre uma fase quiral ChiralpakAD-H/45 n-heptano:metanol:etanol = 10:1:1 + 0,1% de ácido trifluoroacéticopara obter trans-3-{2-Cloro-4-[4-metoximetil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-ilmetóxi]- fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 18a [C21H21CIF3N305(487,87), MS (ESI): 488,2 (M+H+), Rt = 24,5 minutos] e cis-3-{2-Cloro-4-[4- metoximetil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 18b [C21H21CIF3N305 (487,87), MS (ESI): 488,2(M+H+), Rt = 8,0 minutos].
Exemplo 19
3-r2-Cloro-4-(2-ciclo-hexil-4-morfolin-4-ilmetil-oxazol-5-ilmetóxi)-fenin-4H- f1.2.4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 147</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-[2-cloro-4-(2-ciclo-hexil-4-morfolin-4-ilmetil-oxazol-5-ilmetóxi)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de 4-(5-clorometil-2-ciclo-hexil-oxazol-4-ilmetil)-morfolina e2-cloro-4-hidróxi-benzonitrila comercialmente disponível.C23H27CIN405 (474,95), MS (ESI): 475,22 (M+H+).
Exemplo 20
3-[2-Cloro-4-(2-ciclo-hexil-4-dietilaminometil-oxazol-5-ilmetóxi)-fenil]-4H-[1,2.4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 148</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-[2-cloro-4-(2-ciclo-hexil-4-dietilaminometil-oxazol-5-ilmetóxi)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de (5-clorometil-2-ciclo-hexil-oxazol-4-ilmetil)-dietil-amina e 2-cloro-4-hidróxi-benzonitrila comercialmente disponível.C23H29CIN404 (460,96), MS (ESI): 461,2 (M+H+).
Exemplo 21
3-[2-Cloro-4-(2-ciclo-hexil-oxazol-4-ilmetóxi)-fenil]-4H-[1,2.4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 148</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-[2-cloro-4-(2-ciclo-hexil-oxazol-4-ilmetóxi)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de 2-ciclo-hexil-4-iodometil-oxazol e 2-cloro-4-hidróxi-benzonitrila comercialmentedisponível.
C18H18CIN304 (375,81), MS (ESI): 376,1 (M+H+).
Exemplo 22
3-{2-Cloro-4-[2-(2-ciclo-hexil-vinil)-4-metoximetil-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil}-4H-[1,2,3]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 148</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-{2-cloro-4-[2-(2-ciclo-hexil-vinil)-4-metoximetil-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H- [1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de 5-clorometil-2-(2-ciclo-hexil-vinil)-4-metoximetil-tiazol e
2-cioro-4-hidróxi-benzonitrila comercialmente disponível.C22H24CIN304S (461,97), MS (ESI): 462,1 (M+H+).
Exemplo 23
3-(2-Cloro-4-r4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-ilHiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-[1.2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 149</formula>
A uma solução gelada de 2,76 g de [4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-metanol, 2,06 g de 2-cloro-4-hidroxibenzonitrila e3,03 g de trifenilfosfina em 30 ml de tetra-hidrofurano foi adicionado 1,74 mlde dietilazodicarboxilato. A mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante a noite. 0,56 ml de 30% de H202 foi adicionado e a mistu-ra de reação diluída pela adição de 200 ml de dietiléter. A camada orgânicafoi lavada com 50 ml de NaOH a 1N e 50 ml de água, seca sobre MgS04.O solvente foi removido em vácuo. O resíduo resultante foi purificado porHPLC de fase reversa para obter 2,02 g de 2-cloro-4-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-ilmetóxi]-benzonitrila como um liofilizado.C18H11CIF3N30S (409,82), MS (ESI): 410,1 (M+H+).3-{2-Cloro-444-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-ilmetóxi1-feni}-4H[1,2,4]oxidiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 150</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-{2-cloro-4-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de 2-cloro-4-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-ilmetóxi]-benzonitrila.C19H12CIF3N403S (468,84), MS (ESI): 469,2 (M+H+).
Exemplo 24
3-(2-Cloro-4-( 1 -[4-metil-2-(trans-1 ^-trifluorometil-ciclo-hexiQ-tiazol-S-in^-fenil-etoxi}-fenil)[1,2,4]oxidiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 150</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-2-fenil-etóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de 2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluoro-metil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-2-fenil-etóxi}-benzonitrila (derivado de 1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-2-fenil-etanol e 2-cloro-4-hidroxibenzonitrila de acordo com o método descrito no Exemplo 23).
A mistura racêmica foi separada em seus enantiômeros porcromatografia sobre fase quiral (Chiralpak AD-H/39) com o eluente n-hepta-no: propanol : etanol= 8:1:1., Rt = 7,13 minutos e 9,94 minutos.C27H25CIF3N303S (564,03), MS (ESI): 564,33 (M+H+).
Os seguintes Exemplos foram preparados de acordo com o pro-cesso D:Exemplo 25
3-(4-r4-(3-Benzilóxi-propil)-2-(6-trifluoromecloro-fenil)-4H-f1,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 151</formula>
4-[4-(3-Benzilóxi-propil)-2-(6-trifluorometil-piYidin-3-il)-tiazol-5-ilmetóxi1-2-cloro-benzonitrila
<formula>formula see original document page 151</formula>
1,44 G de [4-(3-benzilóxi-propil)-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-metanol foram dissolvidos em 15 ml de dimetilformamida. 231 mgde hidreto de sódio (95%) foram adicionados e a mistura de reação agitadaem temperatura ambiente. Após trinta minutos, 549 mg de 2-cloro-4-fluoro-benzonitrila foram adicionados e a mistura de reação agitada em temperaturaambiente durante uma hora. Em seguida, a reação foi extinta pela adição de20 ml de água e extraída três vezes com porções de 50 ml de metiltercbutilé-ter. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04. O solvente foiremovido em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase re-versa para obter 641 mg de 4-[4-(3-benzilóxi-propil)-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-cloro-benzonitrila como Iiofilizado amarelo.C27H21CIF3N302S (544,0), MS (ESI): 544,2 (M+hT), Rf(n-heptano:acetatode etila = 1:1) = 0,66.
3-(4-[4-(3-Benzilóxi-propin-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-cloro-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 152</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-{4-[4-(3-Benzilóxi-ropil)-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-cloro-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de 4-[4-(3-benzilóxi-propil)-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-cloro-benzonitrilaC28H22CIF3N404S (603,02), MS (ESI): 603,3 (M+H+).
Exemplo 26
3-(2-Cloro-4-(1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-propóxi)-fenil)-4H-[1.2,4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 152</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-(2-cloro-4-{1 -[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-i!)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxa-diazol-5-ona foi obtida de 2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-propóxi}-benzonitrila (derivado de 1-[4-Metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-propan-1-ol e 2-cloro-4-fluorobenzonitrila De acordocom o método descrito no Exemplo 25).
C21H16CIF3N403S (496,90), MS (ESI): 497,1 (M+H+).
Exemplo 27
3-(2-Cloro-4-(2-(4-flúor-fenil)-1-r4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-in-etóxi)-fenil)-4H-f1,2,4loxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 153</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-(2-cloro-4-{2-(4-flúor-fenil)-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etóxi}-f^4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de 2-cloro-4-{2-(4-flúor-fenil)-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etóxi}-benzonitrila (derivada de 2-(4-Flúor-fenil)-1 -[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etanol e 2-cloro-4-fluorobenzonitrila de acordo com o método descrito no Exemplo 25).
C26H17CIF4N403S (576,96), MS (ESI): 577,0 (M+H+).Exemplo 28
3-(2-Cloro-442,2,2-triflúor-144-metil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il1-etóxi)-fenil)-4H-[1,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 154</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-(2-cloro-4-{2,2,24riflúor-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-etóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de 2-cloro-4-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-etóxi}-benzonitrila (derivada de 2,2,2-triflúor-1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-etanol e 2-cloro-4-fluorobenzonitrila de acordo com o método descrito no Exemplo 25).C21H18CIF6N303S (541,90), MS (ESI): 542,1 (M+H+).
Exemplo 29
3-(2-Cloro-4-(1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il1-2-piridin-2-il-etoxi}-fenil)-4-H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 154</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-2-piridin-2-il-etóxi}-fenilH[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de 2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-2-piridin-2-il-etóxi}-benzonitrila (derivada de 1-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-2-piridin-2-il-etanol e 2-cloro-4-fluorobenzonitriIa de acordo com o método descrito no Exemplo 25).
C26H24CIF3N403S (565,02), MS (ESI): 565,2 (M+H+).
Os seguintes Exemplos foram preparados de acordo com o processo E:
Exemplo 30
3-(2-Flúor-4-(2.2.2-triflúor-1-[4-metil-2-(trans-1.4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-etoximetil)-fenil)-4H-[1,2.4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 155</formula>
2-Flúor-4-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-in-etoximetil)-benzonitrila
800 Mg de 2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-etanol e 493 mg de 4-bromometil-2-flúor-benzonitrila foramdissolvidos em 25 ml de dimetilformamida e resfriados em um banho gelado.A 0°C 116 mg de hidreto de sódio (95%) foram adicionados. O banho de res-friamento foi removido e a mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante uma hora. Em seguida 10 ml de água foram adicionados ea reação extraída três vezes com porções de 30 ml de acetato de etila. Ascamadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04. O solvente foiremovido em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fasereversa para obter 550 mg de 2-flúor-4-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(trans-1,4trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-benzonitrila.
C21H19F7N20S (480,45), MS (ESI): 481,2 (M+H+).
3-(2-Flúor-4-(2,2,2-triflúor-1-í4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 156</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-(2-flúor-4{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-etoxi-metil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de 2-flúor-4-{2,2,2-triflúor-1·[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-benzoni-trila.
C22H20F7N303S (539,48), MS (ESI): 540,2 (M+H+).
Exemplo 31
3-(2-Flúor-4-(2.2,2-triflúor-1-f4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-ilHiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 156</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-(2-flúor-4-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil^iridin-3-il)-tiazol-5H'l]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de 2-flúor-4-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(6·trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etoximetil}-benzonitrila (derivada de 2,2,2-triflúor-1 -[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etanol e 4-Bromometil·2-flúor-benzonitrila de acordo com o método descrito no Exemplo 30).A mistura racêmica foi separada em seus enantiômeros porcromatografia sobre fase quiral (Chiralpak AD-H/44) com o eluenten-heptano: propanol : etanol= 8:1:1 (pré-condicionando a coluna com 0,1%de ácido trifluoroacético), Rt = 9,51 minutos e 11,49 minutos.
C21H13F7N403S (534,42), MS (ESI): 535,2 (M+H+).
Exemplo 32
3-(4-(2.2.2-Triflúor-1-í4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-ilHiazol-5-il1-etoxi-metilHenilMH-íl-loxadiazol-S-ona
<formula>formula see original document page 157</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-(4-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-pir[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de 4-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etoximetil}-benzonitrila (derivada de 2,2,2-triflúor-1 -[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etanol e comercial-mente disponível 4-bromometil-benzonitrila de acordo com o método descritono Exemplo 30).
C21H14F6N403S (516,43), MS (ESI): 517,1 (M+H+).
Exemplo 33
3-(4-(1-f4-Metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il1-propoximetil)-2-tri-fluorometil-fenil)-4H-M ,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 157</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-(4-{1-[4-me-til-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-propoximetií}-2-tnfluorometi4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de 4-{1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-propoximetil}-2-trifluorometil-benzonitrila (derivada de 1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-propan-1 -ol e 4-bromometil-2-trifluorometil-benzonitrila de acordo com o método descrito no Exemplo 30).C23H18F6N403S (544,48), MS (ESI): 545,1 (M+H+).
Exemplo 34
3-(2-Cloro-4-{2.2,2-triflúor-1-r4-metil-2-(trans-1.4-trifluorometil-ciclo-hexiO-tiazol-5-in-etoximetil)-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-(2-cloro-4-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-etoxi-metil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de 2-cloro-4-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-benzonitrila (deri-vada de 2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-etanol e 4-bromometil-2-cloro-benzonitrila de acordo com o método descri-to no Exemplo 30).
C22H20CIF6N303S (555,93), MS (ESI): 556,0 (M+H+).
Exemplo 35
3-(2-Cloro-4-(2.2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etoximetil)fenil)-4H-n,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 158</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-(2-cloro-4-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de 2-cloro-4-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etoximetil}-benzonitrila (deriva-da de 2,2,2-triflúor-1 -[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etanol e4-bromometil-2-cloro-benzonitrila de acordo com o método descrito no E- xemplo 30).
C21H13CIF6N403S (550,87), MS (ESI): 550,97 (M+H+).
Exemplo 36
3-(8-(2.2.2-Triflúor-1-r4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il1-etoxi-metil)-quinolin-5-il)-4H-í1,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 159</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-(8-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etoximetil}-quinolin5-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de 8-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etoximetil}-quinolina-5-carbonitrÍla (deri-vada de 2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etanol e 8-bromometil-quinolina-5-carbonitrila de acordo com o método descrito noExemplo 30).
C24H15F6N503S (567,47), MS (ESI): 568,0 (M+H+).
Exemplo 37
3-(2-Cloro-6-(2,2,2-triflúor-1-f4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-in- etoximetiD-piridin-3-il)4H-[1,2,3]oxadiazol-S-ona
<formula>formula see original document page 159</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-(2-cloro-6-{2,2,2-triflúor-1 -[4-metil-2-(6-trifluorometiI-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etoximetMpiridin-3-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de 2-cloro-6-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(64rifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etoximetil}-nicotinon (de-rivada de 2,2,2-triflúor-1 -[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etanol e 6-bromometil-2-cloro-nicotinonitrila de acordo com o método descri-to no Exemplo 30).
C20H12CIF6N503S (551,86), MS (ESI): 552,0 (M+H+).
Exemplo 38
3-(2-Ciclopropil-4-(2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-in-tiazol-5-in-etoximetiD-fenil)-4H-[1,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 160</formula>
2-Ciclopropil-4-(2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-ill-etoximetiD-benzonitrila
<formula>formula see original document page 160</formula>
309 Mg de 2-bromo-4-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etoximetil}-benzonitrila (derivada de 2,2,2-trifIúor-1 -[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etanol e 2-bromo-4-bromometil-benzonitrila de acordo com o método descrito no Exemplo 30), 32 mg detriciclo-hexilfosfina, 148 mg de ácido ciclopropilborônico e 470 mg de K3P04mono-hidrato foram dissolvidos em uma mistura de 4 ml de tolueno e 0,4 mlde água. A mistura de reação foi purificada com argônio, em seguida 130 mgde acetato de paládio (II) foram adicionados. A mistura de reação foi agitadaa 100°C durante três horas. A mistura de reação resfriada foi diluída pelaadição de 100 ml de acetato de etila e filtrada através de uma almofada decelite. O filtrado foi lavado duas vezes com 25 ml de água, em seguida secosobre MgS04. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo resultante foipurificado por HPLC de fase reversa para obter 185 mg de 2-ciclopropil-4-
{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-etoximetil}-benzonitrila.
C23H17F6N30S (497,47), MS (ESI): 498,2 (M+H+).
3-(2-CicloproDil-4-(2.2.2-triflúor-1-f4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-ilHiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 161</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-(2-ciclopropil-4-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(64rifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-i^etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de 2-ciclopropil-4-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil^iridin-3-il)-tiazol-5-il]-etoximetil}-benzonitrila.
C24H18F6N403S (556,49), MS (ESI): 557,1 (M+H+).Exemplo 39
3-(2-Ciclopropil-4-{2.2,2-triflúor-1 -r4-metil-2-(trans. 1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il1-etoximetil)-fenil)-4H-[1,2,4loxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 162</formula>
2-Ciclopropil-4-{2,212-triflúor-1-f4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-in-etoximetil>-benzonitrila
<formula>formula see original document page 162</formula>
157 Mg de 2-bromo-4-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-benzonitrila (derivada de 2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-etanol e 2-bromo-4-bromometil-benzonitrila de acordo com o método descrito no Exemplo 30), 8mg de triciclo-hexilfosfina, 32 mg de ácido ciclopropilborônico e 237 mg deK3P04 mono-hidrato foram dissolvidos em uma mistura de 2 ml de tolueno e0,2 ml de água. A mistura de reação foi purificada com argônio, em seguida65 mg de acetato de paládio (II) foram adicionados. A mistura de reação foiagitada a 150°C durante cinco horas. A mistura de reação resfriada foi diluí-da pela adição de 100 ml de acetato de etila e filtrada através de uma almo-fada de celite. O filtrado foi lavado duas vezes com 25 ml de água, em se-guida seco sobre MgS04. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo re-162sultante foi purificado sobre sílica-gel com o eluente n-heptano : acetato deetila = 2:1 para obter 44 mg de 2-ciclopropil-4-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-benzonitrila.C24H24F6N20S (502,53), MS (ESI): 503,2 (M+H+), Rf(n-heptano : acetatode etila = 2:1) = 0,28.
3-(2-Ciclopropil-4-(2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(trans,1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tia2ol-5-in-etoximetil)-fenil)-4H-[1,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 163</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-(2-ciclopro-pil-4-{2,2,2-triflúor-1 -[4-metil-2-(trans, 1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de 2-ciclopropil-4-{2,2,2-triflúor-1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-etoxi-metil}-benzonitrila.
C25H25F6N303S (561,55), MS (ESI): 562,1 (M+H+).
Exemplo 40
3-(4-(2.2-Diflúor-1-í4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-in-butoxime-tilVfenin-4H-[1.2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 163</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-(4-{2,2-diflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-butoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de 4-{2,2-diflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-butoximetil}-benzonitrila (derivada de 2,2-diflúor-1 -[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-butan-1 -ol e 4-bromometil-benzonitrila comercialmente disponível de acordo com o método descrito no Exemplo 30).
A mistura racêmica foi separada em seus enantiômeros porcromatografia sobre fase quiral (Chiralpak AD-H/54) com o eluente n-heptano: etanol= 5:2+ 0,1% de ácido trifluoroacético, Rt = 6,50 minutos e8,77 minutos.
C23H19F5N403S (526,49), MS (ESI): 527,0 (M+H+).
Exemplo 41
3-(2-Cloro-4-(2.2-diflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-in-butoximetil)-fenil)-4H-[1,2,4]loxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 164</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-(2-cloro-4-{2,2-diflúor-1-[4-metil-2-(64rifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-butoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de 2-cloro-4-{2,2-diflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-butoximetil}-benzonitrila (derivada de2,2-diflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-butan-1-ol e4-bromometil-2-cloro-benzonitrila de acordo com o método descrito no Exemplo 30).
C23H18CIF5N403S (560,93), MS (ESI): 561,1 (M+H+).Exemplo 42
3-(442,2-Diflúor-1-[4-metil-2-(6-triflüorometil-piridin-3-ilMiazol-5-in-butoximetil)-naftalen-1 -Η)-4Η-Γ1,2,4loxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 165</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-(4-{2,2-diflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil^iridin-3-il)-tiazol-5-il]-butoximetil}-nafta-len-1-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de 4-{2,2-diflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-butoximetil}-naftaleno-1-carbonitrila (derivada de 2,2-diflúor-1 -[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-butan-1 -ol e 4-bromometil-naftaleno-1-carbonitrila de acordo com o método descrito no Exemplo 30).
C27H21F5N403S (576,55), MS (ESI): 577,2 (M+H+).
Exemplo 43
3-(8-(2,2-Diflúor-1-f4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-in-tiazol-5-il1-butoxime-til}-quinolin-5-il)-4H-[1,2,4] oxadiazol-ona
<formula>formula see original document page 165</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 1, 3-(8-{2,2-diflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-butoximetil}-quino-lin-5-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida de 8-{2,2-diflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-butoximetil}-quinolina-5-carbonitrila (deri-vada de 2,2-diflúor-1-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-butan-1 -ol e 8-bromometil-quinolina-5-carbonitrila de acordo com o método descritono Exemplo 30).
C26H20F5N503S (577,54), MS (ESI): 578,2 (M+H+).Exemplo 44
3-í4-(2-Benzo[b1tiofen-2-il-4-metil-tiazol-5-ilmetóxi)-2-Cloro-fenin-2H-f1,2,41oxa-diazol-5-ona
<formula>formula see original document page 166</formula>
(2-Bromo-4-metil-tiazol-5-il)-metanol
<formula>formula see original document page 166</formula>
Boroidreto de sódio (1,2 g, 31,2 mmols) é cuidadosamente adi-cionado a uma solução de éster de etila de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (3,6 g, 15,6 mmols) em etanol (100 mL) e água (1 mL) e agitadoem temperatura ambiente durante doze horas. O solvente é cuidadosamenteremovido sob pressão reduzida, o resíduo é absorvido em acetato de etila e lavado com água. A fase orgânica é separada e seca sobre MgSO4. O sol-vente orgânico é removido sob pressão reduzida para fornecer 3,2 g de(2-bromo-4-metil-tiazol-5-il)-metanol, o qual foi usado sem outra purificação.C5H6BrNOS (208,08), MS (ESI): 208,0 (M+H+).Éster de 2-bromo-4-metil-tiazol-5-ilmetila de ácido metanossulfônico
<formula>formula see original document page 166</formula>
A uma solução gelada de (2-bromo-4-metil-tiazol-5-il)-metanol(3,2 g, 15,6 mmols) e trietilamina (3,2 mL, 23,4 mmols) em diclorometano (80mL) é vagarosamente adicionado uma solução de cloreto de metanossulfoni-Ia (2,1 g, 18,7 mmols) em diclorometano (20 mL). A mistura é mantida nestatemperatura durante 45 minutos e posteriormente deixada aquecer até a temperatura ambiente. Água (30 mL) é adicionada após 3 horas e a misturaé extraída com acetato de etila. A fase orgânica é separada e seca sobreMgSO4. O solvente orgânico é removido sob pressão reduzida para fornecer3,0 g de éster de 2-bromo-4-metil-tiazol-5-ilmetila de ácido metanossulfônico,o qual foi usado sem outra purificação.4-(2-Bromo-4-metil-tiazol-5-ilmetóxi)-2-dloro-benzonitrila
<formula>formula see original document page 167</formula>
A uma solução de 2-cloro-4-hidróxi-benzonitrila (1,6 g, 10,1mmols) em dimetilformamida seca (30 mL) é cuidadosamente adicionadohidreto de sódio (486 mg, 12,1 mmols). A mistura resultante é agitada duran-te 20 minutos em temperatura ambiente. Uma solução de éster de 2-bromo-4-metil-tiazol-5-ilmetila de ácido metanossulfônico (3,0 g, 10,1 mmols) emdimetilformamida seca (5 mL) é adicionada e a mistura de reação é agitadaem temperatura ambiente. A mistura de reação é diluída com 100 mL deacetato de etila após 5 horas e água (20 mL) é cuidadosamente adicionada(Aviso: desenvolvimento de H2). As fases foram separadas e a fase orgânicaé seca sobre MgSO4. O solvente é removido sob pressão reduzida e o pro-duto bruto é purificado por HPLC de fase reversa para produzir 2,2 g de 4-(2-Bromo-4-metil-tiazol-5-ilmetóxi)-2-Cloro-benzonitrila.
C12H8BrCIN20S (343,63), MS (ESI): 343,0 (M+H+).
4-(2-Bromo-4-metil-tiazol-5-ilmetóxi)-2-cloro-N-hidróxi-benzamidina
<formula>formula see original document page 167</formula>
4-(2-Bromo-4-metil-tiazol-5-ilmetóxi)-2-cloro-benzonitrila (200 mg,0,6 mmol) foi dissolvida em uma mistura de 4 ml de tetra-hidrofurano e 4 mlde metanol. Cloridrato de hidroxilamina (1,0 g, 14,6 mmols) foi adicionado se-guido pela adição de 2,1 ml de trietilamina. A mistura de reação foi agitada a65°C durante a noite. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduoresultante derramado em água e extraído cinco vezes com acetato de etila.Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobreMgS04 e o solvente foi evaporado em vácuo para obter 199 mg de 4-(2-Bromo-4-metil-tiazol-5-ilmetóxi)-2-cloro-N-hidróxi-benzamidina como um óleo.
C12H11BrCIN302S (376,66), MS (ESI): 376,0 (M+H+).3-í4-(2-Bromo-4-metil-tíazol-5-ilmetóxi)-2-Cloro-fenil1-2H-[1.2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 168</formula>
4-(2-Bromo-4-metil-tiazol-5-ilmetóxi)-2-cloro-N-hidróxi-benzamidina (199 mg, 0,5 mmol) foi dissolvida em 6 ml de diclorometano.Piridina (55 mg, 0,7 mmol) e fenilcloroformiato (108 mg, 0,7 mmol) foramadicionados e a mistura agitada em temperatura ambiente durante dez minu-tos. A mistura foi diluída pela adição de 25 ml de acetonitrila e 0,4 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno foi adicionado. A mistura foi agitada em tem-peratura ambiente durante 10 minutos. A mistura foi evaporada em vácuo eo material bruto resultante foi purificado por HPLC de fase reversa para obter142 mg de 3-[4-(2-bromo-4-metil-tiazol-5-ilmetóxi)-2-cloro-fenil]-2H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona como um Iiofilizado amorfo.C13H9BrCIN303S (402,66), MS (ESI): 402,0 (M+H+).3-í4-(2-Benzofbltiofen-2-il-4-metil-tiazol-5-ilmetóxi)-2-cloro-fenill-2H-[1,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 168</formula>
Uma mistura de 3-[4-(2-bromo-4-metil-tiazol-5-ilmetóxi)-2-cloro-fenil]-2H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona (300 mg, 0,7 mmol), ácido benzo[b]tiofeno-2-borônico (142 mg, 0,8 mmol) e carbonato de césio (730 mg, 2,2 mois) emdimetilformamida (5 mL) e água (1 mL) é desgaseificada empregando-seuma corrente de argônio durante 15 minutos. Tetracis-trifenilfosfina-paládio(0) (34 mg, 0,03 mmol) é adicionado e a mistura é aquecida a 40°C durante4 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo absorvidoem água (10 mL) e acetato de etila (30 mL). As fases são separadas e a fa-se aquosa é adicionalmente extraída duas vezes com acetato de etila. Asfases orgânicas combinadas são secas sobre MgSO4 e o solvente é removi-do sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado empregando-se HPLCde fase reversa para obter 147 mg de 3-[4-(2-benzo[b]tiofen-2-il-4-metil-tiazol-5-ilmetóxi)-2-cloro-fenil]-2H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona como um Iiofilizadoamorfo.
C21H14CIN303S2 (455,95), MS (ESI): 456,0 (M+H+).
Exemplo 45
3-(2-Cloro-4-í4-metil-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il Vtiazol-5-ilmetóxi1-fenilV2H-Í1,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 169</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 44, 3-{2-cloro-4-[4-metil-2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-2H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida pela reação de 3-[4-(2-bromo-4-metil-tiazol-5-ilmetóxi)-2-cloro-fenil]-2H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona e 1 -Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan)-1 H-pirazol.
C17H14CIN503S (403,84), MS (ESI): 404,1 (M+H+).
Exemplo 46
3-r2-Cloro-4-(4-metil-2-quinolin-8-il-tiazol-5-ilmetóxi)-fenin-2H-n.2.41oxa-diazol-5-ona
<formula>formula see original document page 169</formula>
De acordo com o método descrito no Exemplo 44, 3-[2-cloro-4-(4-metil-2-quinolin-8-il-tiazol-5-ilmetóxi)-fenil]-2H-[1,2,4]oxadiazol-5-or>a foiobtida pela reação de 3-[4-(2-bromo-4-metil-tiazol-5-ilmetóxi)-2-cloro-fenil]-2H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona e ácido 8-quinolina borônico.
C22H15CIN403S (450,91), MS (ESI): 451,1 (M+H+).
Os seguintes Exemplos foram preparados de acordo com o pro-cesso D:Exemplo 47
3-(2-Metóxi-4-(1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-in-propóxi)-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 170</formula>
2-Metóxi-4-{1-í4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-in-propóxil-benzonitrila
<formula>formula see original document page 170</formula>
A uma solução de 0,7 g de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-propan-1-ol em 3 mL de dimetilformamida a 5°C foram adi-cionados 113 mg de 55% de suspensão de hidreto de sódio em óleo mineral.
A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a 5°C. A mistura resul-tante foi vagarosamente adicionada a uma solução de 429 mg de 4-flúor-2-metóxi-benzonitrila em 1 mL de dimetilformamida a 5°C. A mistura resultantefoi agitada a 5°C deixando a temperatura aquecer até a temperatura ambien-te. Ela foi em seguida aquecida em um tubo selado a 60°C sob irradiação demicro-ondas durante 15 minutos. Após deixá-la resfriar a temperatura ambi-ente, a mistura foi derramada em água e extraída com diclorometano. Osextratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e con-centrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia de coluna sobre sílica-gel (gradiente de heptano 100 para heptano50/acetato de etila 50) para fornecer 1,05 g de 2-metóxi-4-{1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-propóxi}-benzonitrila.C22H25F3N203 (422,45), MS(ESI): (M+H+) 423,4 (M+H+).
N-hidróxi-2-metóxi-4-{ 1 -f4-metil-2-(trans-1.4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il1-propóxi)-benzamidina
<formula>formula see original document page 171</formula>
A uma solução de 1,07 g de 2-metóxi-4-{1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-propóxi}-benzonitrila em 15 mL de meta-nol foram adicionados 7 mL de trietilamina seguido por 792 mg de cloridratode hidroxilamina. A mistura resultante foi aquecida em um tubo selado a140°C sob irradiação de micro-ondas durante 30 minutos. Após deixá-la res-friar a temperatura ambiente, a mistura foi derramada em água e extraídacom diclorometano. Os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato demagnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foipurificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (gradiente de heptano70/acetato de etila 30 para heptano 10/acetato de etila 90) para fornecer 450mg de N-hidróxi-2-metóxi-4-{1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-propóxi}-benzamidina.
C22H28F3N304 (455,48), MS(ESI): 456,0 (M+H+).
3-(2-Metóxi-4-{ 1 -r4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-in-propóxiHenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 171</formula>
A uma solução de 430 mg de N-hidróxi-2-metóxi-4-{1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-propóxi}-benzamidina em 7 mLde tetra-hidrofurano a 0°C foram adicionados 2,3 mL de N,N-di-isopropil-etilamina seguido por 0,120 mL de cloroformiato de fenila. A mistura resul-tante foi agitada durante 5 minutos a 0°C em seguida derramada em água eextraída com diclorometano. Os extratos orgânicos foram secos sobre sulfa-to de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foidissolvido em 7 ml_ de tetra-hidrofurano e 0,5 mL de N,N-di-isopropiletil-amina. A solução resultante foi aquecida em um tubo selado a 150°C sobirradiação de micro-ondas durante 15 minutos. Após deixá-la resfriar à tem-peratura ambiente, a mistura foi derramada em água e extraída com diclo-rometano. Os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio,filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificadopor cromatografia de coluna sobre sílica-gel (heptano 50/acetato de etila 50)seguido pela trituração com diclorometano/di-isopropil éter para fornecer 210mg de 3-(2-metóxi-4-{1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona como um sólido branco.C23H26F3N305 (481,41), MS(ESI): 482,1 (M+H+).
O racemato foi separado em seus enantiômeros por cromatogra-fia de fluido supercrítica sobre fase quiral (Chiralpak AS, coluna 250x50 mm,20 μm) com 30% de iso-propanol/70% de dióxido de carbono como eluente(136 bars, taxa de fluxo: 300 mL/minuto, UV 230 nm). O excesso enantioméri-co de cada enantiômero foi determinado por cromatografia de fluido supercrí-tica analítica sobre fase quiral (Chiralpak AS, coluna 250x4,6 mm, 20 μΐη) com15% de iso-propanol /85% de dióxido de carbono como eluente (100 bars,taxa de fluxo: 3 mL/minuto, UV 254 nm): enantiômero levogiratório: >99% ee,Rt = 6,62 minuto; enantiômero dextrogiratório: >99% ee, Rt = 11,0 minutos.
Exemplo 48
3-(2-Metóxi-4-f4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-ilmetóxn-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 172</formula>De acordo com o método descrito para 3-(2-metóxi-4-{1-[4-metil-
2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxa-diazol-5-ona, 3-{2-metóxi-4-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtida de [4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-metanol e 4-flúor-2-metoxibenzonitrila.C21H22F3N304S (469,49), MS(ESI): 470,1 (M+H+).
Exemplo 49
3-(2-Metóxi-4-{1-f4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexilHiazol-5-in-propóxi)-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 173</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-metóxi-4-{1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, 3-(2-metóxi-4-{1 -[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometíl-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtida de 1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol e 4-flúor-2- metoxibenzonitrila.
C23H26F3N304S (497,54), MS(ESI): 498,1 (M+H+).
O racemato foi separado em seus enantiômeros por cromatogra-fia de fluido supercrítica sobre fase quiral (Chiralpak AS-H, coluna 250x21mm, 5 μιη) com 15% de metanol/85% de dióxido de carbono como eluente (taxa de fluxo: 90 mL/minuto, UV 254 nm). O excesso enantiomérico de cadaenantiômero foi determinado por cromatografia de fluido supercrítica analíti-ca sobre fase quiral (Chiracel AS, coluna 250x4,6 mm, 5 μιη) com 15% demetanol e 0,1% de trietilamina em dióxido de carbono como eluente (100bars, taxa de fluxo: 3 mL/minuto, UV 254 nm): enantiômero levogiratório:>99% ee, Rt = 6,77 minuto; enantiômero dextrogiratório: >99% ee, Rt = 11,0minutos.Exemplo 50
3-(5-Flúor-2-metóxi-4-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil·ciclo-hexil)-tiazol-5-ilmetóxil-fenilV4H-1.2,4-oxacliazol-5-ona
<formula>formula see original document page 174</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-metóxi-4-{1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxa-diazol-5-ona, 3-{5-flúor-2-metóxi-4-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtida de [4-metil-
2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-metanol e 4,5-diflúor-2-metoxibenzonitrila comercialmente disponível.
C21H21F4N304S (487,48), MS(ESI): 488,1 (M+H+).Exemplo 51
3-(5-Flúor-2-metóxi-4-(1-[4-metil-2-(trans-1.4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-in-propóxiMenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 174</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-metóxi-4-{1 -[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxa-diazol-5-ona, 3-(5-flúor-2-metóxi-4-{1 -[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtida de 1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol e 4,5-diflúor-2-metoxibenzonitrila comercialmente disponível.
C23H25F4N304S (515,53), MS(ESI): 516 (M+H+).
O racemato foi separado em seus enantiômeros por cromatogra-fia de fluido supercrítica sobre fase quiral (Chiralcel OJ-H, coluna 250x21mm, 5 μm) com 5% de metanol/95% de dióxido de carbono como eluente(taxa de fluxo: 90 mL/minuto, UV 230 nm). O excesso enantiomérico de cadaenantiômero foi determinado por cromatografia de fluido supercrítica analíti-ca sobre fase quiral (Chiralcel OJ, coluna 250x4,6 mm, 10 μηη) com 15% deiso-propanol /85% de dióxido de carbono como eluente (100 bars, taxa defluxo: 3 mL/minuto, UV 230nm): primeiro enantiômero: 92,4% ee, Rt = 9,03minutos; segundo enantiômero: >99% ee, Rt = 12,48 minutos.
Exemplo 52
3-(2-Difluorometóxi-4-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 175</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-metóxi-4-{1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxa-diazol-5-ona, 3-{2-difluorometóxi-4-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtida de [4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-metanol e 2-difluorometóxi-4-flúor-benzonitrila.
C21H20F5N304S (505,47), MS(ESI): 506,0 (M+H+).Exemplo 53
3-(2-Difluorometóxi-4-(1-[4-metil-2-(trans-1.4-trifluorometil-ciclo-hexil]-tiazol-5-il]-propóxi)-fenil)-4H-1,2.4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 176</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-metóxi-4-{1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxa-diazol-5-ona, 3-(2-difluorometóxi-4-{1 -[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtida de 1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol e 2-difluoro-metóxi-4-flúor-benzonitrila.
C23H24F5N304S (533,52), MS(ESI): 534,1 (M+H+).
Exemplo 54
3-{2-Difluorometóxi-5-flúor-4-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-ilmetóxp-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 176</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-metóxi-4-{1 -[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxa-diazol-5-ona, 3-{2-difluorometóxi-5-flúor-4-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtida de [4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-metanol e 2-difluorome-tóxi-4,5-diflúor-benzonitrila.
C21H19F6N304S (523,46), MS(ESI): 524,1 (M+H+).
Exemplo 55
3-(2-Difluorometóxi-5-flúor-4-(1-[4-metil-2-(trans-1l4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il1-propóxi)-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 177</formula>
2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxa-diazol-5-ona, 3-(2-difluorometóxi-5-flúor-4-{1 -[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorome-til-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtida de1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol e 2-di-fluorometóxi-4,5-diflúor-benzonitrila.C23H23F6N304S (551,51), MS(ESI): 552,0 (M+H+).
Exemplo 56
3-l2-Metóxi-4-f2-(trans-1.4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperi-din-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-1,2.4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 177</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-metóxi-4-{1-[4-metil-
De acordo com o método descrito para 3-(2-metóxi-4-{1 -[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxa-diazol-5-ona, 3-{2-metóxi-4-[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluoro-metil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foiobtida de [2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-metanol e 4-flúor-2-metoxibenzonitrila.
C27H30F6N404S (620,19), MS(ESI): 621,2 (M+H+).
Exemplo 57
3-(2-Metóxi-4-{1-f2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il1-propóxi)-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 178</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-metóxi-4-{1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxa-diazol-5-ona, 3-(2-metóxi-4-{1 -[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]^ropóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadia5-ona foi obtida de 1-[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1 -ol e 4-flúor-2-metoxibenzonitrila.
C29H34F6N404S (648,67), MS(ESI): 649,3 (M+H+).
O racemato foi separado em seus enantiômeros por cromatogra-fia de fluido supercrítica sobre fase quiral (Chiralpak AS-H, coluna 250x50mm, 5 μm) com 15% de metanol/85% de dióxido de carbono como eluente(128 bars, taxa de fluxo: 100 mL/minuto, UV 254nm). O excesso enantiomé-rico de cada enantiômero foi determinado por cromatografia de fluido super-crítica analítica sobre fase quiral (Chiracel AS-H, coluna 250x4,6 mm, 5 μιτι)com 15% de metanol/85% de dióxido de carbono como eluente (100 bars,taxa de fluxo: 3 mL/minuto, UV 254 nm): primeiro enantiômero: >99% ee, Rt= 4,24 minuto; segundo enantiômero: >99% ee, Rt = 8,83 minutos.-Exemplo 58
3-[5-Flúor-2-metóxi-4-f2-(trans-1.4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-1.2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 179</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-metóxi-4-{1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5H'l]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadia-zol-5-ona, 3-{5-fIúor-2-metóxi-4-[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluo-rometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi ob-tida de [2-(trans-1,4-trifIuorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)- tiazol-5-il]-metanol e 4,5-diflúor-2-metoxibenzonitrila comercialmente disponível.C27H29F7N404S (638,61), MS(ESI): 639,2 (M+H+).
Exemplo 59
3-(5-Flúor-2-metóxi-4-(1-[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluoro-metil-piperidin-1-ilmetilHiazol-5-il1-propóxi)-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
De acordo com o método descrito para 3-(2-metóxi-4-{1-[4-metil-2-(trans-1,44rifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadia-zol-5-ona, 3-(5-flúor-2-metóxi-4-{1 -[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtida de 1-[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1 -ol e 4,5-diflúor-2-metoxibenzonitrilacomercialmente disponível.
C29H33F7N404S (666,66), MS(ESI): 667,2 (M+H+).
O racemato foi separado em seus enantiômeros por cromatogra-fia de fluido supercrítica sobre fase quiral (Chiralcel OD, coluna 250x20 mm,5 μm) com 15% a 75% de metanol/25% de mistura de iso-propanol/85% dedióxido de carbono como eluente (148 bars, taxa de fluxo: 100 mL/minuto,UV 230 nm). O excesso enantiomérico de cada enantiômero foi determinadopor cromatografia de fluido supercrítica analítica sobre fase quiral (ChiralpakOD, coluna 250x4,6 mm, 5 μm) com 10% a 75% de metanol/25% de misturade iso-propanol/90% de dióxido de carbono como eluente (100 bars, taxa defluxo: 3 mL/minuto, UV 230nm): primeiro enantiômero: >99% ee, Rt = 4,99minutos; segundo enantiômero: >99% ee, Rt = 5,98 minutos.
Exemplo 60
3-(2-Difluorometóxi-4-[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexi0-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxn-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 180</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-metóxi-4-{1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, 3-{2-difluorometóxi-4-[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluoro-metil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtidade [2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-il]-metanol e 2-difluorometóxi-4-flúor-benzonitrila.C21H20F5N304S (505,47), MS(ESI): 506,0 (M+H+).Exemplo 61
3-(2-Difluorometóxi-4-{1-f2-(trans-1,4-trifluorompiperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il1-propóxi)-fenil)-4H-1,2.4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 181</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-metóxi-4-{1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, 3-(2-difluorometóxi-4-{1 -[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-
trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-onafoi obtida de 1-[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1 -ol e 2-difluorometóxi-4-fIúor-benzonitrila.C29H32F8N404S (684,65), MS(ESI): 685,1 (M+H+).
Exemplo 62
3-(2-Difluorometóxi-5-flúor-4-[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluoro-metil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxiHenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 181</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-metóxi-4-{1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxa-diazol-5-ona, 3-{2-difluorometóxi-5-flúor-4-[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil^^^oxadiazol-5-ona foi obtida de [2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-il]-metanol e 2-difluorometóxi-4,5-diflúor-benzonitrila.
C27H27F9N404S (674,59), MS(ESI): 675,1 (M+H+).
Exemplo 63
3-(2-Difluorometóxi-5-flúor-4-(1-[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluo-rometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-in-propóxi)-fenil)-4H-1.2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 182</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-metóxi-4-{1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)<)xazol-5-il]^ropóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, 3-(2-difluorometóxi-5-flúor-4-{1 -[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ifoi obtida de 1-[2-(trans-1>4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1 -ol e 2-difluorometóxi-4,5-diflúor-benzonitrila.C29H31F9N404S (702,64), MS(ESI): 703,0 (M+H+).
Exemplo 64
3-(5-Flúor-2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-(1-[2-(trans-1.4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ill-propóxi)-fenil)-4H-1,2.4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 182</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-metóxi-4-{1-[4-metil-2-(trans-1,4-trífluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxa-
diazol-5-ona, 3-(5-fIúor-2-(2,2,2-trifIúor-etóxi)-4-{ 1 -[2-(trans-1,4-trifluorometil-
ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fen
1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtida de 1-[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-
(4-trifluorometíl-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1 -ol e 4,5-diflúor-2-
(2,2,2-triflúor-etóxi)-benzonitrila.
C30H32F10N4O4S (734,66), MS(ESI): 735,0 (M+H+).
Os seguintes Exemplos foram preparados de acordo com o pro-cesso A:Exemplo 65
342-Flúor-4-r4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 183</formula>
2-Flúor-4-f4-metil-2-(trans-1.4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-ilmetóxi1-benzonitrila
<formula>formula see original document page 183</formula>
De acordo com o método descrito para 2-cloro-4-[4-metil-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-ilmetóxi]-benzonitrila, 2-flúor-4-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-ilmetóxi]-benzonitrila foi obtido de[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-metanol e 2-flúor-4-hidróxi-benzonitrila.
C19H18F4N20S (398,43), MS(ESI): 399,0 (M+H+).342-Flúor-4-r4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-1.2.4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 184</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-metóxi-4-{1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-oxazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2l4-oxadiazol-5-ona, 3-{2-flúor-4-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtida de 2-flúor-4-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-ilmetóxi]-benzonitrila.C20H19F4N303S (457,45), MS(ESI): 458,0 (M+H+).
Exemplo 66
3-(2-Flúor-4-(1-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-in-propóxiHenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 184</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{2-flúor-4-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, 3-(2-flúor-4-{1 -[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtida de 1-[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5propan-1-ol e 2-flúor-4-hidróxi-benzonitrila.
C22H23F4N303S (485,50), MS(ESI): 486,1 (M+H+).O racemato foi separado em seus enantiômeros por HPLC so-bre fase quiral (Chiralpak QN-AX, coluna 35x6 cm, 10 μιη) com 100% demetanol como eluente (taxa de fluxo: 103 mL/minuto, UV 254 nm). O exces-so enantiomérico de cada enantiômero foi determinado por HPLC analíticasobre fase quiral (Chiralpak 50801, coluna 250x4,6 mm, 20 μίτι) com 2% demetanol/2% de iso-propanol/96% de acetonitrila como eluente (3 bars, taxade fluxo: 3 mL/minuto, UV 254 nm): enantiômero dextrogiratório: >99% ee,Rt = 5,21 minuto; enantiômero levogiratório: >99% ee, Rt = 8,14 minutos.
Exemplo 67
3-(2-Flúor-4-r2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxn-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona3-(2-Flúor-4-f2-(trans-1.4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-tiazol-5-ilmetóxn-fenilMH-1,2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 186</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{2-flúor-4-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, 3-{2-flúor-4-[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -carbonil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foiobtida de [5-hidroximetil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-4-il]-(4-trifluorometil-piperidin-1 -il)-metanona e 2-flúor-4-hidróxi-benzonitrila.C26H25F7N404S (622,57), MS(ESI): 623,0 (M+H+).
3-(2-Flúor-4-[2-(trans-1.4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenilMH-1,2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 186</formula>
A uma solução de 140 mg de 3-{2-flúor-4-[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona em 3 mL de tetra-hidrofurano emtemperatura ambiente foi adicionado 1,1 mL de solução de hidreto de di-isobutil alumínio a 1M em tetra-hidrofurano. A mistura resultante foi agitadadurante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura foi derramada em umasolução aquosa de NaHS04 e diclorometano e extraída com diclorometano.
Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio,filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de camada fina preparativa sobre sílica-gel (diclorometano93/acetona 7) para fornecer 37 mg de 3-{2-flúor-4-[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona como um sólido branco.
C26H27F7N403S (608,58), MS(ESI): 609,1 (M+H+).
Exemplo 68
3-(2-Flúor-4-(1-r2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperi-din-1-ilmetil)-tiazol-5-il1-propóxi)-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 187</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{2-flúor-4-[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, 3-(2-flúor-4-{1 -[2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil^^ ,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtida de [5-(1-hidróxi-propil)-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-4-il]-(4-trifluorometil-piperidin-1 -il)-metanona e 2-flúor-4-hidróxi-benzonitrila.
C28H31F7N403S (636,64), MS(ESI): 637,1 (M+H+).
Os seguintes Exemplos foram preparados de acordo com o pro-cesso J:Exemplo 69
3-[4-[4-Metil-2-(trans-1.4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-ilmetóxn-2-(2.2.2-triflúor-etóxi)-fenill-4H-1.2.4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 188</formula>
A uma solução de 96 μL de trifluoroetanol a 0°C foi vagarosamenteadicionado 1,31 mL de uma solução molar de terc-butóxido de potássio emterc-butanol. A solução resultante foi vagarosamente adicionada a uma soluçãode 100 mg de 3-{2-flúor-4-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona em 4 mL de tetra-hidrofurano a 0°C.
A mistura resultante foi agitada durante a noite deixando a temperatura aqueceraté a temperatura ambiente em seguida aquecida a 120°C durante 45 minutossob irradiação de micro-ondas em um tubo selado. Uma solução contendo 48μL de trifluoroetanol e 0,65 mL de uma solução molar de terc-butóxido de po-tássio em terc-butanol foi adicionado e a mistura foi aquecida a 120°C durante20 minutos sob irradiação de micro-ondas em um tubo selado. A mistura foiconcentrada sob pressão reduzida e o resíduo tomado em 25 mL de acetato deetila e 25 mL de água. A camada aquosa foi separada e extraída três vezescom 10 mL de acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secos sobre sulfatode magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto brutofoi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (gradiente de heptano100 a heptano 30/acetato de etila 70) seguido por cromatografia de camadafina preparativa sobre sílica-gel (heptano 30/acetato de etila 70) para fornecer24 mg de 3-[4-[4-metil-2-(trans-1,4-trifluorometil-ciclo-hexil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-fenil]-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona como um sólido branco.C22H21F6N304S (537,48), MS(ESI): 538,0 (M+H+).

Claims (31)

1. Compostos da fórmula I1<formula>formula see original document page 189</formula>fórmula Iem queB é C(R4) ou N;R1 é H1 halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, (C3-C7) cicloalquila, SCH3, CN, em que alquila e alqui-Ieno são não-substituídos ou de 1 a 5 vezes substituído por F;R2, R3, R4 são independentementeH, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-C>-(C0-C4) al-quileno-H, SCH3, CN, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou 1 avezes substituídos por F;R2 e R3 junto, com os átomos de C aos quais eles são ligados, formam umanel de (C6-C10) arila ou (C5-C10) heteroarila;X é O, S, S(O)1 S(0)2, 0-CH2, S-CH2, CH2-0, CH2-S;um de U e V é N o outro é S ou O;W é uma ligação, (C1-C8) alquileno, (C2-C8) alquenile-no, os quais são não-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por OH e F;Y é uma ligação, O, S, S(O), S(0)2, N(R6);R5 é H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C13) ci-cloalquila, (C0-C4) alquileno-(C6-C14) arila, (C2-C8) alquenila, (C0-C4) al-quileno-(C3-C15) heterocicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo-alquenila, (C0-C4) alquileno-(C5-C15) heteroarila, em que alquila e alquilenopodem ser mono, di ou trissubstituídos por (C1-C4) alquila e 0-(CQ-C4)alquileno-H, em que alquila e alquileno podem ser de 1 a 5 vezes substituí-dos por F, e em que cicloalquila, arila, heterocicloalquila, heterocicloalquenilae heteroarila são mono, di ou trissubstituídos por F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) al-quila e O-(C0-C4) alquileno-H;R6 é H, (C1-C8) alquila ou (C2-C8) alquenila, os quais sãonão-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por F e O-(C0-C4)-alquileno-H;R5 e R6 junto, com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga-dos (Y = N(R6)), formam (C3-C9)-heterocicloalquila, (C3-C9)-heterocicloalquenila ou (C5-C9)-heteroarila que pode conter adicionalmentede 1 a 3 heteroátomos N, O, S e que é não-substituído ou mono ou dissubs-tituído por F, CF3, (C1-C4) alquila, 0-(C1-C4) alquila, OH, CH2-OH, S02-(C1-C4) alquila, CO-(C1-C4) alquila, CO-NH2, NH-CO-(C1-C4) alquila, (C6-C14) arila e (C5-C15) heteroarila;Z é uma ligação, (C1-C8) alquileno, (C2-C8) alquenileno,(C2-C8) alquilideno, (C1-C6) alquileno-0-(C1 -C6) alquila;A é (C3-C13) cicloalquila ou (C4-C15) heterocicloalquila,(C4-C15) heterocicloalquenila ou anel de (C5-C15) heteroarila;R7, R8 são independentemente H, halogênio, (C1-C8) alquila,(C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, SCF3, SF5, S(0)2CF3, 0-(C6-C12)arila, (C6-C12) arila, N02, em que alquila e alquileno são não-substituídos oumono, di ou trissubstituídos por F e arila é não-substituída ou mono, di ou tris-substituída por halogênio, (C1-C4) alquila ou 0-(C1-C4) alquila;R9 e R10 são independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6)alquenila, (C0-C6) alquileno-(C6-C14) arila, (C0-C6) alquileno-(C5-C15) he-teroarila, (C0-C6) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, (C0-C6) alquileno-(C3-C8)cicloalquenila, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono, diou trissubstituídos por F e arila e heteroarila são não-substituídos ou mono,di ou trissubstituídos por halogênio, (C1-C4) alquila ou 0-(C1-C4) alquila;em todas as formas estereoisoméricas e misturas em qualquer relação, eseus sais farmaceuticamente aceitáveis e formas tautoméricas.
2. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em queB é C(R4) ou Ν;R1 é H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, (C3-C7) cicloalquila, em que alquila e alquileno sãonão-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por F;R2 é H;R3 é H ou halogênio;R4 é H;R2 e R3 junto, com os átomos de C aos quais eles são ligados,formam um anel de (C6) arila ou (C5-C6) heteroarila;X é O, 0-CH2;um de U e V é N o outro é S ou O;W é uma ligação, (C1-C5) alquileno;Y é uma ligação, O, N(R6);R5 é H1 (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-(C6-C14) arila;R6 é H, (C1-C8) alquila;R5 e R6 junto, com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga-dos (Y = N(R6)), formam (C3-C9)-heterocicloalquila, que é não-substituídoou monossubstituído por CF3;Z é uma ligação, (C1-C4) alquileno, (C2-C4) alquenileno;A é (C3-C8) cicloalquila, (C5-C6) heterocicloalquila ou umanel de (C5-C12) heteroarila;R7 é H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-C>-(C0-C4) al-quileno-H, S(0)2CF3, (C6-C12) arila, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por F e arila é não-substituída oumono, di ou trissubstituída por halogênio;R8 é H;R9 é H, (C1-C6) alquila, (C0-C6) alquileno-(C6-C14) a-ril(C0-C6) alquileno-(C5-C15) heteroarila, em que alquila e alquileno sãonão-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por F e arila é não-substituída ou mono, di ou trissubstituída por halogênio;R10 éH.
3. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2,em queB é CH ou NR1 é H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, (C3-C7) cicloalquila, em que alquila e alquileno sãonão-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por F;R2, R4 são H;R3 é H ou F;R2 e R3 junto, com os átomos de C aos quais eles são ligados,formam (C6)-arila ou (C5-C6) heteroarila;X é O, OCH2;V é N eU é O, S;W é uma ligação, (C1-C4) alquileno;Y é uma ligação, O, N(R6);R5 é H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila,em que alquila e alquileno podem ser mono, di ou trissubstituídos por F1 (C1-C4) alquila e O-(C0-C4) alquileno-H;R6 é H, (C1-C4) alquila;R5 e R6 junto, com o átomo de nitrogênio ao qual eles são Iiga-dos (Y = N(R6)), formam (C3-C6)-heterocicloalquila, que pode conter adicio-nalmente 1 heteroátomo N ou O e que é não-substituído ou mono ou dis-substituído por F, CF3, CH3, OCH3 e fenila;Z é uma ligação, (C1-C4) alquileno, (C2-C4) alquenileno;A é (C5-C8) cicloalquila ou (C5-C10) heterocicloalquila,(C5-C10) heterocicloalquenila ou anel de (C5-C10) heteroarila;R7, R8 são independentemente H, halogênio, (C1-C8) alquila,(C0-C4) alquilen-O-(C0-C4) alquileno-H, (C6-C12) arila, S(0)2CF3, em quealquila e alquileno são não-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por Fe arila é substituída por halogênio;R9 H, (C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila,(C0-C4) alquileno-(C5-C6) heteroarila, em que alquila, alquileno, arila e hete-roarila são não-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por F;R10 éH.
4. Compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a-3, em que:B é C(R4);R1 é H1 halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, (C3-C7) cicloalquila, em que alquila e alquileno sãonão-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por F;R2, R4 são H;R3 é H, F;X éO, S;V é N eU é O, S;W é uma ligação, (C1-C4) alquileno;Y é uma ligação, O, N(R6);R5 é H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C6) cicloal-quila, (C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, (C0-C4) alquileno-(C4-C6) heteroci-cloalquila, (C0-C4) alquileno-(C4-C6) heterocicloalquenila, (C0-C4) alquile-no-(C5-C6) heteroarila, em que alquila e alquileno podem ser mono, di outrissubstituídos por F, (C1-C4) alquila e O-(C0-C4) alquileno-H e em que ci- cloalquila, arila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila e heteroarila são mo-no, di ou trissubstituídos por F, CF3, (C1-C4) alquila e O-(C0-C4) alquileno-H;R6 é H, (C1-C4) alquila;R5 e R6 junto, com o átomo de nitrogênio ao qual eles são Iiga-dos (Y = N(R6)), formam (C3-C6)-heterocicloalquila, (C3-C6)-heterocicloalquenila ou (C5-C6)-heteroarila que pode conter adicionalmente-1 heteroátomo N ou O e o qual é não-substituído ou mono ou dissubstituídopor F, CF3, CH3, OCH3, fenila e (C5-C6) heteroarila;Z é uma ligação, (C1-C4) alquileno, (C2-C4) alquilideno, (C1 -CA) alquileno-0-(C1 -C4) alquila;A é (C5-C8) cicloalquila ou (C5-C10) heterocicloalquila,(C5-C10) heterocicloalquenila ou anel de (C5-C10) heteroarila;R7, R8 são independentemente H1 halogênio, (C1-C8) alquila,(C0-C4) alquilen-O-(C0-C4) alquileno-H, (C6-C12) arila, em que alquila ealquileno são não-substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por F e arila ésubstituída por halogênio;R9 e R10 são independentemente H, (C1-C4) alquila, (C0-C4)alquileno-fenila, (C0-C4) alquileno-(C5-C6) heteroarila.
5. Compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a-4,em queR1 é H1 F, Cl, CH3, OCH3, OCHF2, OCH2CF3 ou ciclo-propila.
6. Compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a-5, em queR1 é OCH3, OCHF2 ou OCH2CF3.
7. Compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a-5, em queR1 é H, F1 Cl1 CH3 ou ciclopropila.
8. Compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a-7, em queR2 e R3 são H.
9. Compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a-8, em queX é O ou 0-CH2-.
10. Compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a-9, em queV é N e U é O; ouV é N e UéS.
11. Compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a-10, em que R5 e R6 junto, com o átomo de nitrogênio aos quais eles sãoligados, formam (C3-C7)-heterocicloalquila, que pode conter adicionalmente-1 a 2 heteroátomos N, O, S, os quais são não-substituídos ou mono ou dis-substituídos por F, CF3, CH3, ou OCH3.
12. Compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a- 11, em queZ é uma ligação.
13. Compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 12, em queR7 é H, F1 CH3, CH2CH3, CF3, OCH3, fenila; e R8 é H.
14. Compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 13, em queR9 é etila, CF2CH2CH3, CF3, CH2-fenila, CH2-(4-F fenila), CH2-piridila eR10 éH.
15. Compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 14, em queA é ciclo-hexila,R7 é 4-CF3,R8 é H eR1 é 0-CH3, 0-CH2CF3 ou -0-CHF2.
16. Compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 15, em queW é -CH2-,Y é uma ligação eR5 é H.
17. Compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 16, em queB é C(R4);R1 é H, F, Cl;R2, R3, R4 são H;X é O ou 0-CH2;V é N;U é S;W é -CH2-;Y é uma ligação;R5 é H;Z é uma ligação;A é piridinila ou ciclo-hexila;R7 é CF3;R8 é H;R9 é CH2-CH3, CF3, CF2-CH2-CH3, CH2-4F-fenila, CH2-piridila eR10 éH.
18. Compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a-17, em queB é C(R4);R1 é 0-CH3, 0-CH2CF3 ou -0-CHF2;R2, R4 são H;R3 é H ou F;X éO;V é N;U é O ou S;W é uma ligação ou -CH2-;Y é uma ligação ou N(R6);R5 é CH3;R6 é CH3;R5 e R6 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formamum anel de piperidina o qual é substituído por CF3;Z é uma ligação;A é ciclo-hexila;R7 é 4-CF3;R8 é H;R9 é H ou etila;R10 éH.
19. Produto farmacêutico compreendendo um ou mais compos-tos da fórmula I como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 18.
20. Produto farmacêutico compreendendo um ou mais compostosda fórmula I como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 18 euma ou mais substâncias ativas que possuem efeitos favoráveis sobre dis-túrbios metabólicos ou distúrbios freqüentemente associados com estes.
21. Produto farmacêutico compreendendo um ou mais compostosda fórmula I como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 18 e umou mais antidiabéticos.
22. Produto farmacêutico compreendendo um ou mais compostosda fórmula I como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 18 e umou mais moduladores de lipídeo.
23. Uso dos compostos da fórmula I como definidos em uma oumais das reivindicações 1 a 18, para o tratamento e/ou prevenção de distúr-bios de metabolismo de ácido graxo e distúrbios de utilização de glicose.
24. Uso dos compostos da fórmula I como definidos em uma oumais das reivindicações 1 a 18, para o tratamento e/ou prevenção de distúr-bios nos quais a resistência à insulina está envolvida.
25. Uso dos compostos da fórmula I como definidos em uma oumais das reivindicações 1 a 18, para o tratamento e/ou prevenção de diabe-tes melito incluindo a prevenção das seqüelas associadas a ela.
26. Uso dos compostos da fórmula I como definidos em uma oumais das reivindicações 1 a 18, para o tratamento e/ou prevenção de dislipi-demias e suas seqüelas.
27. Uso dos compostos da fórmula I como definidos em uma oumais das reivindicações 1 a 18, para o tratamento e/ou prevenção de condi-ções que podem ser associadas com a síndrome metabólica.
28. Uso dos compostos da fórmula I como definidos em uma oumais das reivindicações 1 a 18, para o tratamento e/ou prevenção de desmi-elinação e outros distúrbios neurodegenerativos do sistema nervoso centrale periférico.
29. Uso de compostos como definidos em uma ou mais das rei-vindicações 1 a 18, em combinação com pelo menos um outro compostoativo para o tratamento de distúrbios de metabolismo de ácido graxo e dis-túrbios de utilização de glicose.
30. Uso de compostos como definidos em uma ou mais das rei-vindicações 1 a 18, em combinação com pelo menos um outro compostoativo para o tratamento de distúrbios nos quais a resistência à insulina estáenvolvida.
31. Processo para preparar produto farmacêutico compreenden-do um ou mais dos compostos como definidos em uma ou mais das reivindi-cações 1 a 18, que compreende misturar o composto ativo com um veículofarmaceuticamente adequado e trazer esta mistura em uma forma adequadapara administração.
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