WO 98/2677 WO 98/2677
2 PCTBE97/00134 -1 _ "Comprimés pharmaceutiaues à libération proloncrée à base de tramadol et leur préparation."
La présente invention est relative à des ~ comprimés pharmaceutiques à libération prolongée contenant comme ingrédient actif du tramadol et/ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ainsi qu'à leur préparation.
Le tramadol, qui répond à la dénomination chimique de (~)-trans-2-[(diméthylamino)méthyl]-1-(3-méthoxyphényl)cyclohexanol, est un analgésique oralement actif bien connu. La molécule de tramadol 1 o présente en fait deux centres chiraux) le principe actif utilisé étant la forme optiquement inactive. Un isomérisme cis-trans est cependant possible dans certaines formulations à base de tramadol.
L'intérët qui se manifeste actuellement en thérapeutique vis-à-vis des formes galéniques dites "à libération prolongée" provient des avantages qu'elles présentent par rapport aux formes conventionnelles, lesquelles libèrent leur principe actif de façon plus rapide ou plus brutale.
Parmi ces avantages, on citera, notamment - leur aptitude à produire dans l'organisme des concentrations en principe actif plus uniformes dans le temps en éliminant les effets "en dents de scie" caractérisés par des pics où la concentration en médicament excède le niveau thérapeutique et engendre des effets secondaires et des vallées où cette même concentration s'abaisse en dessous de la zone efficace;
WÖ 98/26772 PGTBE97/00134 _ -2-- !a possibilité qu'elles offrent d'assurer une imprégnation médica menteuse suffisante de l'organisme pendant les périodes où les prises de médicament sont irrégulières voire absentes par exemple pendant les périodes nocturnes et pour des médicaments à courte durée d'action;
- la diminution des variations interindividuelles des taux sanguins en médicament) obtenue par la prolongation et la régularisation de la résorption;
- la réduction du nombre de prises journalières, ce qui simplifie la 1 o posologie et entraîne une meilleure observance du patient vis-à-vis de cette posologie) - la possibilité d'utiliser des doses élevées de médicament tout en minimisant le risque d'atteindre les concentrations toxiques, particuliè-rement dans le cas de médicaments dont l'indice thérapeutique est peu élevé.
La réalisation de comprimés pharmaceutiques à libération prolongée à base de tramadol fait actuellement appel à plusieurs techniques galéniques et plus particulièrement à la réalisation de matrices lipidiques par un processus de granulation thermoplastique. Ce procédé, fréquemment utilisé pour la réalisation des matrices lipidiques, présente l'avantage qu'il est simple, rapide, peu onéreux et qu'il permet de réaliser le granulé en une seule étape tout en évitant l'utilisation de solvant. Toutefois, les formulations pharmaceutiques à libération prolongée contenant comme ingrédient actif du tramadol et/ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci mélangé à un excipient lipidique réalisées sur la base du processus susmentionné ne se sont pas révélées très satisfaisantes, ayant soit donné lieu à des problèmes de collage aux poinçons lors de la compression du comprimé, soit des vitesses de libération du tramadol trop rapides ou encore un manque de contrôle sur ia libération du tramadol. Un autre inconvénient extrême-2 PCTBE97 / 00134 -1 _ "Prolonged-release pharmaceutical tablets containing tramadol and their preparation. "
The present invention relates to ~ tablets sustained release pharmaceuticals containing as an ingredient active tramadol and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof ci, as well as their preparation.
Tramadol, which has the chemical name of (~) -trans-2 - [(dimethylamino) methyl] -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol, is a well-known orally active pain reliever. The tramadol molecule 1 o actually presents two chiral centers) the active principle used being the optically inactive form. A cis-trans isomerism is however possible in some tramadol-based formulations.
The interest currently manifested in therapy vis-à-vis the so-called "sustained release" dosage forms comes from advantages they have over shapes which release their active ingredient more fast or more brutal.
These advantages include, in particular - their ability to produce concentrations of more uniform over time by eliminating the effects "by sawtooth "characterized by peaks where the concentration of drug exceeds therapeutic level and has effects secondary and valleys where this same concentration lowers in below the effective area;
WÖ 98/26772 PGTBE97 / 00134 _ -2--! Possibility that they offer to provide a medical impregnation sufficient liar of the body during periods when taken of medication are irregular or even absent for example during nocturnal periods and for short-term medications action;
- the decrease in interindividual variations in blood levels in drug) obtained by prolonging and regularizing the absorption;
- the reduction in the number of daily intakes, which simplifies the 1 o dosage and results in better patient compliance with this dosage) - the possibility of using high doses of medication while minimizing the risk of reaching toxic concentrations, particularly rement in the case of drugs whose therapeutic index is not high.
The production of pharmaceutical release tablets tramadol-based regimen currently involves several galenical techniques and more particularly to the realization of lipid matrices by a thermoplastic granulation process. This process, frequently used for the production of lipid matrices, has the advantage that it is simple, fast, inexpensive and that it allows to make the granule in one step while avoiding the use of solvent. However, pharmaceutical release formulations containing active ingredient tramadol and / or a salt pharmaceutically acceptable thereof mixed with an excipient lipid achieved on the basis of the above process have not not found to be very satisfactory, either giving rise to problems gluing to the punches during the compression of the tablet, i.e.
tramadol release speeds too fast or a lack of control over the release of tramadol. Another extreme downside
-3-ment important des formulations et plus particulièrement des comprimés de tramadol à libération prolongée usuels réalisés avec des matrices et/ou excipients lipidiques est qu'ils contiennent des quantités de l'impureté cis-tramadol, à la limite de l'autorisation acceptée, c'est-à-dire des quantités de l'ordre de 0,3 à 0,5 °r6.
La présente invention a pour but de remédier aux inconvénients précités en prévoyant un comprimé pharmaceutique à
libération prolongée contenant comme ingrédient actif du tramadoi etlou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci permettant de 1 o moduler aisément le profil de libération du tramadol et/ou de son sel pharrnaceutiquement acceptable, ne donnant aucun problème d'ordre technologique et dans lequel la présence de l'impureté cis-tramadol ne dépasse pas un pourcentage extrêmement faible.
A cet effet, suivant l'invention, le comprimé comprend, en mélange avec l'ingrédient actif, au moins de l'huile de ricin hydrogénée connue sous la dénomination commerciale de Cutine (marque déposée) HR.
Avantageusement, l'ingrédient actif est le chlorhydrate de tramadol.
2 o Suivant une forme de réalisation avantageuse de l'invention, le mélange susdit comprend de 55 à 65 parties en poids d'ingrédient actif et de 45 à 35 parties en poids de Cutine HR.
Suivant une forme de réalisation particulièrement avanta-geuse de l'invention, ledit mélange comprend 6~ parties en poids de chlorhydrate de tramadol et 39 parties en poids de Cutine HR et il comprend du stéarate de magnésium) la quantité de stéarate de magnésium étant de l'ordre de 0,5 % en poids du mélange de chlor-hydrate de tramadol et de Cutine HR.
L'invention se rapporte également à la préparation de ces comprimés pharmaceutiques du type à libération prolongée, qui consiste . WO 98/Z6772 PCTBE9'7/00134 _ -4-à mélanger l'ingrédient actif et le Cutina HR sous forme de poudres de manière à obtenir un granulé, à laisser reposer à température ambiante le granulé ainsi obtenu, à calibrer celui-ci à la gamme granulométrique appropriée) à mélanger le granulé calibré avec le stéarate de magnésium et à le comprimer pour obtenir un comprimé de poids et de dureté voulus.
Suivant un mode de réalisation avantageux de l'invention, on mélange les poudres d'ingrédient actif et de Cutina HR en partant progressivement d'une gamme de vitesses de 180 à 200 tourslminute 1 o pour arriver à une gamme de vitesses de 270 à 440 tours/minute, la durée de mélange s'étalant sur une période de temps totale de 15 à 29 minutes, préférentiellement de 19 minutes.
Comme on vient de le préciser, le comprimé pharmaceu-tique à libération prolongée contenant comme ingrédient actif du tramadol et/ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, comprend en mélange avec l'ingrédient actif, de l'huile de ricin hydrogénée de la dénomination commerciale Cutina (marque déposée) HR.
Le Cutina (marque déposée) HR est une poudre d'huile de 2 o ricin hydrogénée durcie, blanche à légèrement jaune) de bonne coulabilité. Les caractéristiques techniques du Cutina HR sont les suivantes substance active 99-100 plage de fusion 80-88°C
densité 350-410 g/l indice d'acide maximum 4 indice de saponification 175-180 indice d'iode maximum 5 indice d'hydroxyle 150-160 Wti 98/26772 PCTBE97100134 dimension des particules en micromètres < 10 = 30 10-40 = 60 °%
>40 =10°%
Le tramadol est utilisé dans le comprimé pharmaceutique tel quel ou sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable tel que le chlorhydrate de tramadol. On a obtenu une cinétique de libération du tramadol particulièrement intéressante en mélangeant 55 à 65 parties en poids de tramadol ou de son sel pharmaceutiquement acceptable 1 o avec de 45 à 35 parties en poids de Cutina HR, le mélange le plus approprié étant constitué de 61 parties en poids de chlorhydrate de tramadol et de 39 parties en poids de. Cutina HR. Le comprimé pharma-ceutique de l'invention contiendra également une petite quantité de stéarate de magnésium comme excipient supplémentaire, d'une manière générale à raison de 0,5 % en poids par rapport au mélange d'ingrédient actif, plus particulièrement de chlorhydrate de tramadol et de Cutina HR.
Pour montrer le caractère particulièrement surprenant et inattendu du comprimé pharmaceutique de la présente invention, on a fabriqué des comprimés contenant du chlorhydrate de tramadol avec 2 o d'autres excipients lipidiques que le Cutina HR. Les excipients essayés étaient respectivement l'alcool cétostéarylique, le monostéarate de glycéryle et le Cutina HR, les comprimés contenant 40 % de chlorhydrate de tramadol et 60 % d'excipient lipidique. C'est ainsi que lors de la compression, l'utilisation de l'alcool cétostéarylique a donné de 2 5 gros problèmes de collage aux poinçons. Les résultats de dissolution in vitro sont illustrés à la figure 1. En fait, seul le Cutina HR a permis d'obtenir la vitesse de libération lente souhaitée.
D'autres études ont été réalisées avec le monostéarate de glycéryle et celles-ci ont montré que le pourcentage de monostéarate de 30 glycéryle n'avait en fait pas d'influence sur la vitesse de libération du W0~98/26772 PCTBE97~0134 chlorhydrate de tramadol. Par contre) la figure 2 montre qu'il est possible de moduler très facilement la vitesse de libération du chlorhydrate de tramadol en fonction de la quantité de Cutina HR utilisée. Les différences courbes de la figure 2 ont en fait été obtenues avec des formulations répondant à 40 °% de chlorhydrate de tramadol, respectivement 15) 30, 45 ou 60 °% de Cutina HR et le pourcentage restant étant constitué
d'Emcompress (marque déposée)) un diluant soluble.
La préparation du comprimé pharmaceutique suivant l'invention est très spécifique et consiste d'une manière générale à
1 o mélanger le tramadol ou son sel et le Cutina HR sous forme de poudres de manière à obtenir un granulé, à laisser reposer à température ambiante le granulé obtenu, à calibrer celui-ci à la gamme granulo-métrique appropriée, à mélanger le granulé calibré avec !a quantité de stéarate de magnésium voulue et à comprimer le granulé calibré ainsi obtenu pour obtenir un comprimé de poids et de dureté voulus. On donne ci-après un exemple non limitatif de fabrication de comprimés à
libération prolongée suivant l'invention.
Exemple Préparation de comprimés de 100 mg de la formulation tramadol HCI 61 % en poids Cutina HR 39 % en poids stéarate de magnésium O,b % en poids par rapport au mélange tramadol HCI-Cutina HR.
On a utilisé une cuve de mélange de fis litres à double paroi thermorégulable et un mélangeur GP 6~ à moteur électrique équipé de l'option micro-ondes. On a fabriqué cinq lots de 15 à 18 kg en adoptant le mode opératoire suivant - peser le Cutina HR et le chlorhydrate de tramadol et les introduire 3 o dans la cuve;
WÖ 98/26772 PCTBE97/00134 - mélanger à la vitesse de 180 à 200 tours par minute et préféren-tiellement de 200 tours pendant 5 à 10 minutes et de préférence 7 minutes, puis passer à la vitesse de 270 à 330 tours par minute et préférentiellement de 300 tours pendant 1 à 4 minutes et préféren-tiellement 3 minutes et ensuite passer à la vitesse de 360 à 440 tours par minute et préférentiellement de 400 tours pendant 9 à 15 minutes et de préfërence 9 minutes, ce mélange progressif permettant en fait d'éviter le collage de la poudre aux parois de la cuve par électricité
statique. La durée de mélange totale s'étale par conséquent sur une période de temps pouvant aller de 15 à 29 minutes, préférentiellement de 19 minutes;
apporter de l'énergie supplémentaire au mélange de poudres par l'utilisation des micro-ondes (2 kW);
- abaisser la pression dans la cuve de mélange d'environ 250 à
350 mbars et de préférence d'environ 300 mbars par rapport à la pression atmosphérique pour éviter la perte de rayonnements;
- ajuster la température de la double paroi de la cuve à 55°C-65°C, préférentiellement à 60°C dans un premier temps, puis l'abaisser de façon progressive de manière à ce qu'elle soit inférieure de 1 à 2°C à
2 0 la température du produit;
- lorsque la température du produit atteint 60°C, ajuster la vitesse du mélangeur à 1300-1600 tours par minute, préférentiellement à 1500 tours par minute;
- lorsque l'on observe un pic d'augmentation de puissance consom-mée par le moteur électrique, on arrête le procédé;
- laisser reposer le granulé pendant 2 à 10 minutes, de préférence pendant 3 à 4 minutes;
- à la vidange de la cuve, on fait passer le granulé dans un granulateur oscillant muni d'un tamis de 1,5 mm de manière à
détruire les agglomérats éventuels et on calibre le granulé à la WÖ 98/2û772 PCTBE97I00134 _g_ gamme granulométrique de 400 à 600 micromètres et de préférence à 500 micromètres.
Des comprimés de 7 mm ont été réalisés à l'aide d'une presse alternative à la pression de 6800 kg/cmZ.
L'évolution de la température du produit et de la puissance consommée par le moteur électrique ont été enregistrés parallèlement.
Les enregistrements obtenus ont permis de définir notamment le point final du procédé. En effet, après une diminution de l'amplitude de la variation de puissance (signe d'un meilleur glissement des particules les 1 o unes sur les autres), on enregistre une augmentation de la puissance consommée par le moteur (étape de granulation). Cette puissance chute rapidement et finit par varier de façon. importante (formation d'agrégats).
II est donc impératif d'arrêter les opérations de mélange et de chauffage avant cette diminution de puissance.
Le chauffage de la double paroi thermorégulable de la cuve aux alentours de 60°C permet en fait d'accélérer l'augmentation de la température du produit sans modifier les phénomènes de collage observés localement aux alentours de l'hélice du mélangeur. L'utilisation des micro-ondes permet d'augmenter la quantité d'énergie apportée au 2 0 mélange. On a également vérifié que les micro-ondes n'induisaient pas de transformation isomérique du tramadol (dosage HPLC de l'isomère cis : 0,045 %).
Le test de dissolution (figure 3) in vitro réalisé sur ces comprimés montre un profil de dissolution montrant une libération du chlorhydrate de tramadol sur une période de plus ou moins 16 heures.
Suivant l'invention) on a également constaté que l'utilisation du Cutina HR comme excipient lipidique pour la fabrication de comprimés de chlorhydrate de tramadol à libération prolongés aboutit à
des comprimés contenant sensiblement moins d'impureté cis-tramadol que les comprimés du même type utilisés jusqu'à présent. C'est ainsi _ . w~~7~ PCTBE97/00134 _ _9_ que dans les comprimës ne contenant pas de Cutina HR) cette impureté
est présente dans des quantités de l'ordre de 0,3 à 0,5 %, la limite autorisée étant de 0,5 %. Dans les comprimés de l'invention contenant du Cutina HR, la présence de cette impureté cis-tramadol n'a jamais dépassé 0,05 °%, soit dix fois moins que les comprimés usuels. La figure -3-important formulations and especially tablets usual extended release tramadol made with dies and / or lipid excipients is that they contain amounts of cis-tramadol impurity, at the limit of the authorization accepted, i.e.
quantities of the order of 0.3 to 0.5 ° r6.
The object of the present invention is to remedy the disadvantages mentioned above by providing a pharmaceutical tablet to extended release containing the active ingredient of tramadoi etlou a pharmaceutically acceptable salt thereof making it possible to 1 o easily modulate the release profile of tramadol and / or its salt pharrnaceutically acceptable, giving no problem of order technological and in which the presence of cis-tramadol impurity does not not exceed an extremely small percentage.
To this end, according to the invention, the tablet comprises, in mixture with the active ingredient, at least hydrogenated castor oil known under the trade name of Cutine (registered trademark) HR.
Advantageously, the active ingredient is hydrochloride tramadol.
2 o According to an advantageous embodiment of the invention, the above mixture comprises from 55 to 65 parts by weight active ingredient and 45 to 35 parts by weight of Cutin HR.
According to a particularly advantageous embodiment geuse of the invention, said mixture comprises 6 ~ parts by weight of tramadol hydrochloride and 39 parts by weight of Cutin HR and it includes magnesium stearate) the amount of stearate magnesium being of the order of 0.5% by weight of the mixture of chlor-tramadol and Cutin HR hydrate.
The invention also relates to the preparation of these sustained release type pharmaceutical tablets, which consists of . WO 98 / Z6772 PCTBE9'7 / 00134 _ -4-to mix the active ingredient and Cutina HR in the form of powders so as to obtain a granule, to let stand at room temperature the granulate thus obtained, to calibrate it with the granulometric range appropriate) to mix the calibrated granulate with the stearate of magnesium and to compress it to obtain a tablet of weight and hardness desired.
According to an advantageous embodiment of the invention, the active ingredient and Cutina HR powders are mixed starting gradually from a speed range from 180 to 200 rpm 1 o to reach a range of speeds from 270 to 440 rpm, the mixing time spanning a total period of 15 to 29 minutes, preferably 19 minutes.
As just mentioned, the pharmaceu-sustained release tick containing as active ingredient tramadol and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, includes in mixture with the active ingredient, castor oil hydrogenated by the trade name Cutina (registered trademark) HR.
Cutina (registered trademark) HR is an oil powder of 2 o hardened hydrogenated castor, white to slightly yellow) of good flowability. The technical characteristics of the Cutina HR are:
following active substance 99-100 melting range 80-88 ° C
density 350-410 g / l maximum acid number 4 saponification index 175-180 maximum iodine number 5 hydroxyl number 150-160 Wti 98/26772 PCTBE97100134 particle size in micrometers <10 = 30 10-40 = 60 °%
> 40 = 10 °%
Tramadol is used in the pharmaceutical tablet as is or in the form of a pharmaceutically acceptable salt such than tramadol hydrochloride. We obtained release kinetics particularly interesting tramadol by mixing 55 to 65 parts by weight of tramadol or its pharmaceutically acceptable salt 1 o with from 45 to 35 parts by weight of Cutina HR, the most suitable consisting of 61 parts by weight of hydrochloride tramadol and 39 parts by weight of. Cutina HR. The pharma-the invention will also contain a small amount of magnesium stearate as an additional excipient, in a way general at a rate of 0.5% by weight relative to the ingredient mixture active, more particularly tramadol hydrochloride and Cutina HR.
To show the particularly surprising character and unexpected of the pharmaceutical tablet of the present invention, there is made tablets containing tramadol hydrochloride with 2 o other lipid excipients than Cutina HR. The excipients tested were respectively cetostearyl alcohol, monostearate glyceryl and Cutina HR, tablets containing 40%
tramadol hydrochloride and 60% lipid excipient. Therefore during compression, the use of cetostearyl alcohol gave 2 5 big problems with sticking to punches. The results of dissolution in in vitro are illustrated in Figure 1. In fact, only the Cutina HR allowed obtain the desired slow release speed.
Other studies have been done with monostearate glyceryl and these have shown that the percentage of monostearate Glyceryl did not in fact influence the rate of release of the W0 ~ 98/26772 PCTBE97 ~ 0134 tramadol hydrochloride. On the other hand) figure 2 shows that it is possible very easily modulate the release rate of hydrochloride tramadol depending on the amount of Cutina HR used. The differences Figure 2 curves were actually obtained with formulations corresponding to 40 °% of tramadol hydrochloride, respectively 15) 30, 45 or 60 °% of Cutina HR and the remaining percentage being made up Emcompress (registered trademark)) a soluble thinner.
Preparation of the following pharmaceutical tablet the invention is very specific and generally consists of 1 o mix tramadol or its salt and Cutina HR in the form of powders so as to obtain a granule, to let stand at temperature the granule obtained, calibrate it to the granulo- range metric appropriate, to mix the calibrated granulate with the quantity of desired magnesium stearate and to compress the calibrated granulate as well obtained to obtain a tablet of desired weight and hardness. We gives below a nonlimiting example of the manufacture of tablets for prolonged release according to the invention.
Example Preparation of 100 mg tablets of the formulation tramadol HCI 61% by weight Cutina HR 39% by weight magnesium stearate O, b% by weight relative to HCI-Cutina tramadol mixture HR.
We used a double liter mixing tank thermoregulable wall and a GP 6 ~ mixer with electric motor equipped with microwave option. We made five batches of 15 to 18 kg in adopting the following procedure - weigh the Cutina HR and tramadol hydrochloride and introduce them 3 o in the tank;
WÖ 98/26772 PCTBE97 / 00134 - mix at a speed of 180 to 200 revolutions per minute and preferably 200 turns for 5 to 10 minutes and preferably 7 minutes and then go up to the speed of 270 to 330 rpm and preferably 300 turns for 1 to 4 minutes and preferably 3 minutes and then shift to 360 to 440 rpm per minute and preferably 400 turns for 9 to 15 minutes and preferably 9 minutes, this progressive mixing in fact allowing avoid sticking the powder to the walls of the tank by electricity static. The total mixing time therefore extends over a time period ranging from 15 to 29 minutes, preferably 19 minutes;
add additional energy to the powder mixture by the use of microwaves (2 kW);
- lower the pressure in the mixing tank by about 250 to 350 mbar and preferably around 300 mbar compared to the atmospheric pressure to avoid loss of radiation;
- adjust the temperature of the double wall of the tank to 55 ° C-65 ° C, preferably at 60 ° C first, then lower it by gradually so that it is 1 to 2 ° C lower than The temperature of the product;
- when the product temperature reaches 60 ° C, adjust the speed of the mixer at 1300-1600 rpm, preferably at 1500 Rotations per minute;
- when we observe a peak in power consumption driven by the electric motor, the process is stopped;
- let the granulate sit for 2 to 10 minutes, preferably for 3 to 4 minutes;
- when the tank is emptied, the granule is passed through a oscillating granulator fitted with a 1.5 mm sieve so as to destroy any agglomerates and calibrate the granule with WÖ 98 / 2û772 PCTBE97I00134 _g_ particle size range from 400 to 600 micrometers and preferably at 500 micrometers.
7 mm tablets were made using a alternative press at a pressure of 6800 kg / cmZ.
The evolution of product temperature and power consumed by the electric motor were recorded in parallel.
The records obtained made it possible to define in particular the point end of the process. Indeed, after a decrease in the amplitude of the variation in power (sign of better sliding of the particles 1 o over each other), an increase in power is recorded consumed by the engine (granulation step). This power drops quickly and eventually varies so. important (formation of aggregates).
It is therefore imperative to stop the mixing and heating operations before this decrease in power.
Heating of the thermoregulating double wall of the tank around 60 ° C actually accelerates the increase in temperature of the product without modifying the bonding phenomena observed locally around the mixer propeller. Use microwave increases the amount of energy supplied to the 2 0 mixture. We also checked that the microwaves did not induce isomeric transformation of tramadol (HPLC isomer assay cis: 0.045%).
The in vitro dissolution test (Figure 3) performed on these tablets shows a dissolution profile showing release of the tramadol hydrochloride over a period of more or less 16 hours.
According to the invention) it has also been found that the use Cutina HR as a lipid excipient for the manufacture of tramadol hydrochloride extended-release tablets results in tablets containing significantly less cis-tramadol impurity than tablets of the same type used so far. This is how _. w ~~ 7 ~ PCTBE97 / 00134 _ _9_ only in tablets not containing Cutina HR) this impurity is present in quantities of around 0.3 to 0.5%, the limit allowed is 0.5%. In the tablets of the invention containing of Cutina HR, the presence of this cis-tramadol impurity has never exceeded 0.05%, ten times less than the usual tablets. The figure
4 donne à cet effet la courbe du chromatogramme établie sur un comprimé de l'invention et montre que la quantité de cis par rapport au trans-tramadol est de 0,038 %. 4 gives for this purpose the curve of the chromatogram established on a tablet of the invention and shows that the amount of cis relative to the trans-tramadol is 0.038%.