CA2214320C - Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Abstract

Nouveaux taxoïdes de formule générale (I), <IMG> leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Da ns la formule générale (I), Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) <IMG> dans laquelle R1 représente un radical benzoyle éventuellement substitué ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle éventuellemen t substitué ou hétérocyclyle, R3 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, phényle, napthyle ou hétérocyclique aromatique, R4, représente un radical alcoxy, alcényloxy, alcynyloxy, cycloalcoyloxy ou cycloalcényloxy éventuellement substitué. Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables.

Description

NOUVEAUX TAXOIDES. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT

La présente invention concerne de nouveaux taxoïdes de formule générale :
O

Z-0 ~ õ (I) e.OCOCH3 dans laquelle :
Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :

R (II) OH
dans laquelle :

R1 représente un radical benzoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et le radical trifluoro-méthyle, un radical thénoyle, un radical furoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente:

- un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à
8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de

2 carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 substitué ou non en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle substitué ou non par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et les radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, cyano, carboxy et alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à

atomes de carbone, - un radical phényle ou a- ou (3-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy contenant 1 à
4 atomes de carbone et les radicaux hétérocycliques aromatiques à 5 chaînons, - ou un radical hétérocyclyle saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atornes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atornes de carbone, phényle ou a- ou (3-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl-amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, ou un hétérocycle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle et alcoxycarbonyle, étant 2a entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, a- ou (3-naphtyle et hétérocyclyles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles

3 contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou (3-naphtyles, R4 représente un radical alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, alcényloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcynyloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, cycloalcoyloxy contenant 3 à 6 atomes de carboneau cyrl l.cénylcxy acntEnant 3à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio contenant 1 à 4 atornes de carbone, ou un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyano, carbamoyle, N-alcoyt--arbamoyle ou N,N-dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou forme avec l'atome d'azote auquel elle est Iiée un radical hétérocyclique saturé
contenant 5 ou 6 chaînons et éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote éventuellernent substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone.
De préférence les radicaux aryles pouvant être représentés R3 sont des radicaux phényles ou a- ou (3-naphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis pam-à les atomes d'halogène (fluor,,chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluoro-méthyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres 'radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou (3-naphtyles.
De préférence les radicaux hétérocycliques pouvant être représentés par R3 sont des radicaux hétérocycliques aromatiques ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou

4 différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone.
De préférence le radical R4 représente un radical alcoxy droit ou ramifié
contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical méthoxy, éthoxy, méthyltio, éthylthio, carboxy, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, cyano, carbamoyle, N-méthyl-carbamoyle, N-éthylcarbamoyle, N,N-diméthylcarbarnoyle, N,N-diéthylcarbamoyle, N-pyrrolidinocarbonyle, N-pipéridinocarbonyle ou phényle.
Plus particulièrement, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO-dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore) et les radicaux alcoyles (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino), alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) ou trifluorométhyle ou un radical furyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5 et R4 représente un radical alcoyloxy droit ou ramifié
contenant 1 à 6 atomes de carbone.
Plus particulièrement encore, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical isobutyle, isobutényle, butényle, cyclohexyle, phényle, furyle-2, furyle-3, thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2, thiazolyle-4 ou thiazolyle-5, R4 représente un radical méthoxy ou éthoxy.

5 Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables.
Selon la présente invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) peuvent être obtenus par estérification d'un produit de formule générale :

HO ~ ~ (III) = O
H =

dans laquelle R4 est défini comme précédemment et R5 représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy ou forme une liaison avec l'atome de carbone du radical méthyle en a de façon à former un cycle cyclopropane, au moyen d'un acide de formule générale :
Rl ~, N,R6 O
(IV) dans laquelle Rl et R3 sont définis comme précédemment, ou bien R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, et ou bien R6 et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, ou d'un dérivé de cet acide pour obtenir un ester de formule générale :

6 p RS
R1\ R6 N O
jj.. (V) = ~ = O
ReHn~01 O C

dans laquelle Rl, R3, R4, R5, R6 et R7 sont définis comme précédemment, suivi du remplacement des groupements protecteurs représentés par R7 et/ou R6 et R7 par des atomes d'hydrogène et, lorsque R5 représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy, de l'élimination de ce radical de façon à former un cycle cyclopropane avec l'atorne de carbone du radical méthyle en a.
L'estérification au moyen d'un acide de formule générale (IV) peut être effectuée en présence d'un agent de condensation (carbodiimide, carbonate réactif) et d'un agent d'activation (aminopyridines) dans un solvant organique (éther, ester, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogénés, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre -10 et 90 C.
L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (IV) sous forme d'anhydride symétrique en opérant en présence d'un agent d'activation (aminopyridines) dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogénés, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 90 C.
L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (IV) sous forme d'halogénure ou sous forme d'anhydride mixte avec un acide aliphatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en présence d'une base (amine aliphatique tertiaire) en opérant dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogénés, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 80 C.
De préférence, R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy ou bien R6 et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons.

7 PCT/FR96/00559 Lorsque R6 représente un atome d'hydrogène, R7 représente de préférence =
un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, (3-triméthylsilyléthoxyméthyle, benzyloxycarbonyle ou tétrahydro-pyrannyle.
Lorsque R6 et R7 forment ensemble un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle oxazolidine éventuellement mono-substitué ou gem-disubstitué en position -2.
Le remplacement des groupements protecteurs R7 et/ou R6 et R7 par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon leur nature de la manière suivante :

1) lorsque R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène s'effectué au moyen d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide fluorhydrique) ou organique (acide acétique, acide méthane-sulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 60 C, 2) lorsque R6 et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plus particulièrement un c~=cle oxazolidine de formule générale :

~
Rl-N\ x /O ( ) RsR9 dans laquelle R1 est défini comme précédemment, R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle WO 96/32387 PCT/ITt96/00559

8 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R8 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle et R9 représente un atome d'hydrogène, ou bien R8 et R9 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, le remplacement du groupement protecteur formé par R6 et R7 par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon les significations de Rl, R8 et R9, de la manière suivante :
a) lorsque R1 représente un radical tert-butoxycarbonyle, R8 et R9, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle (benzyle) ou aryle (phényle), ou bien R8 représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle, et R9 représente un atome d'hydrogène, ou bien R8 et R9 forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, le traitement de l'ester de formule générale (V) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit au produit de formule générale :
R`' O Rs H,N O
R O (VII) H
3 pH O

dans laquelle R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle, de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale :
R2-O-CO-X (VIII) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R2 ou -O-CO-O-R2, pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II).

9 De préférence, le produit de formule générale (V) est traité par l'acide formique à une température voisine de 20 C pour fournir le produit de formule générale (VII).
De préférence, l'acylation du produit de formule générale (VII) au moyen d'un chlorure de benzoyle dans lequel le radical phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle ou de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale (VIII) est effectuée dans un solvant organique inerte choisi parmi les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle et les hydrocarbures aliphatiques halogénés tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou organique telle que la triéthylamine. La réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50 C, de préférence voisine de 20 C.

b) lorsque R1 représente un radical benzoyle éventuellement substitué, thénoyle ou furoyle ou un radical R20-CO- dans lequel R2 est défini comme précédemment, R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R9 représente un atome d'hydrogène, le remplacement du groupement protecteur formé par R6 et R7 par des atomes d'hydrogène s'effectue en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluoro-méthanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange en quantité
stoechiométrique ou catalytique, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60 C, de préférence entre 15 et 30 C.
Généralement, lorsque R5 représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy, la transformation du produit obtenu après déprotection en dérivé cyclopropané
s'effectue au moyen d'un halogénure de métal alcalin (iodure de sodium, fluorure de potassium) ou d'un azoture de métal alcalin (azoture de sodium) ou d'un sel d'ammonium en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers (tétrahydrofuranne, diisopropyléther, méthyl t.butyléther), les nitriles (acétonitrile) ou les esters aliphatiques (acétate d'éthyle) seul ou en mélange à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
Selon l'invention, les produits de formule générale (III) dans laquelle R4 est défini comme précédemment et R5 sont définis comme précédemment, peuvent être 5 obtenus à partir de la 10-désacétyl-baccatine III de formule :

HO O OH

10 7 HO (IX) 13 = O
H =

Il peut être particulièrement avantageux de protéger sélectivement les fonctions hydroxy en positions 7 et 13, par exemple sous forme d'un di-éther silylé qui peut être obtenu par action d'un halogénure de silyle de formule générale :

10 (R') 3-Si-Hal (X) dans laquelle les symboles R', identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle, ou un radical phényle, sur la 10-désacétyl-baccatine III pour obtenir un produit de formule générale :

HO O O-Si(R')3 (R')3Si-O O (XI) H =

dans laquelle R' est défini comme précédemment, puis action d'un produit de formule générale :
R'4-Xl (XII)

11 dans laquelle R'4 est tel que R'4-O est identique à R4 défini comme précédemment et Xl représente un reste d'ester réactif ou un atome d'halogène pour obtenir un produit de formule générale :

R4 O O-Si(R')3 (R')3Si-O (XIII) O
H =

Ococ6H5 dans laquelle R' et R4 sont définis comme précédemment, dont les groupements protecteurs silylés sont remplacés par des atomes d'hydrogène pour obtenir un produit de formule générale :

HO (XIV) = O
H =

dans laquelle R4 est défini comme précédemment, qui par traitement par un dérivé de l'acide trifluorométhanesulfonique tel que l'anhydride ou le N-phénvl trifluoro-méthanesulfonimide dans un solvant organique inerte (hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogénés, hydrocarbures aromatiques) en présence d'une base organique telle qu'une amine tertiaire aliphatique (triéthylamine) ou la pyridine à une température comprise entre -50 et +20 C, pour obtenir un produit de formule générale (III) dans laquelle R4 est défini comme précédemment et R5 représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy, qui, par traitement éventuel par un halogénure de métal alcalin (iodure de sodium, fluorure de potassium) ou un azoture de métal alcalin (azoture de sodium) ou un sel d'ammonium en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers (tétrahydrofuranne, diisopropyléther, méthyl t.butyléther), les nitriles (acétonitrile) ou les esters aliphatiques (acétate d'éthyle) seul ou en mélange à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition

12 du mélange réactionnel, conduit à un produit de formule générale (III) dans laquelle R4 est défini comme précédemment et R5 représente une liaison avec l'atome de carbone du radical méthyle en a de façon à former un cycle cyclopropane, c'est-à-dire un produit de forrnule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène.

Les nouveaux produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre des procédés selon l'invention peuvent être purifiés selon les méthodes connues telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés biologiques remarquables.
In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite de cerveau de porc'par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc.
Natl.
Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtubules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad. Sci., 293, série II, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) se * *
sont montrés au moins aussi actifs que le taxol et le Taxotère.
In vivo, les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie intrapéritonéale, ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides.
Les nouveaux produits ont des propriétés anti-tumorales et plus particulièrement une activité sur les tumeurs qui sont résistantes au Taxol ou au Taxotère . De telles tumeurs comprennent les tumeurs du colon qui ont une expression élevée du gène mdr 1 (gène de la multi-drug resistance). La multi-drug resistance est un terme habituel se rapportant à la résistance d'une tumeur à
différents produits de structures et de mécanismes d'action différents. Les taxoïdes sont généralement connus pour être fortement reconnus par des tumeurs expérimentales telles que P388/DOX, une lignée cellulaire sélectionnée pour sa résistance à
la doxorubicine (DOX) et qui surexprime mdr 1.

* (nm3gM de cuarm )

13 Les exemples suivants illustrent la présente invention.

A une suspension de 0,504 g d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1(3,13a méthoxy-10(3 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7(3 taxène-11, 0,38 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylique-5 (2R,4S,5R) et 0,1 g de tamis moléculaire 4Å activé en poudre dans 3,2 cm3 de toluène anhydre, on ajoute successivement, à une température voisine de 20 C, 0,24 g de dicyclohexylcarbodiimide et 30 mg de N,N'-diméthylamino-4 pyridine. Après une heure à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est purifié (dépôt direct sur la colonne) par chromatographie à pression atmosphérique sur 50 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre (gradient d'élution : acétate d'éthyle-dichlorométhane de 0-100 à
10-90 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduité
(0,27 kPa) à 40 C pendant 2 heures. On obtient ainsi 721,3 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 méthoxy-10(3 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. IH (400 MHz ; CDC13 ; ô en ppm ; constantes de couplage J
en Hz) : 1,08 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,17 (s, 3H : CH3) ; 1,21 (s, 3H : CH3) ; 1,56 (s, 3H :
CH3) ; 1,60 (s, 1H : OH en 1) ; 1,71 (s, 3H : CH3) ; 1,91 (s, 3H : COCH3) ;
2,08 et 2,24 (2 dd, J = 16 et 9, 1H chacun : CH2 en 14) ; de 2,15 à 2,30 et 2,78 (2 mts, 1H
chacun : CH2 en 6) ; 3,42 (s, 3H : OCH3) ; 3,83 (s, 3H : ArOCH3) ; 3,84 (d, J
= 7, 1H : H en 3) ; 4,12 et 4,28 (2 d, J 8,5, 1H chacun : CH2 en 20) ; 4,58 (d, J =
5, 1H:
H en 2') ; 4,85 (d large, J = 10, 1H : H en 5) ; 5,01 (s, 1H : H en 10) ; 5,40 (dd, J= 11 et 8, 1H : H en 7) ; 5,47 (mt, 1H : H en 3') ; 5,65 (d, J 7, 1H : H en 2) ;
6,12 (t large, J 9, 1H : H en 13) ; 6,42 (mt, 1H : H en 5') ; 6,94 (d, J = 8,5, 2H : H
aromatiques en ortho du OCH3) ; de 7,20 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3')

14 7,42 (d, J = 8,5, 2H : H aromatiques en méta du OCH3) ; 7,50 (t, J = 7,5, 2H
OCOC6H5 H en méta) ; 7,64 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H en para) ; 8,02 (d, J
7,5, 2H : OCOC6H5 H en ortho).

Une solution de 721 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 méthoxy-10(3 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a dans 13,5 cm3 d'une solution 0,1N d'éthanol chlorhydrique est maintenue sous agitation pendant 1 heure sous atmosphère d'argon à une température voisine de 0 C, puis pendant 4 heures à une température voisine de 20 C, et finalement pendant 16 heures à une température voisine de 0 C. Le m-Alange réactionnel est dilué avec 25 cm3 de dichlorométhane, lavé avec deux fois 5 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésiurri, filtrée sur verre fritté puis concentrée à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi 704 mg d'une meringue jaune pâle que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 70 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant (gradient d'élution acétate d'éthyle-dichlorométhane de 0-100 à 15-85 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40 C pendant 2 heures. On obtient ainsi 539,5 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 méthoxy-10(3 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue ivoire dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. 1H (400 MHz ; CDC13 ; ô en ppm ; constantes de couplage J
en Hz) : 1,22 (s, 3H : CH3) ; 1,25 (s, 3H : CH3) ; 1,37 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,70 (s, 1H :
OH en 1) ; 1,88 (s, 3H: CH3) ; 1,95 (s, 3H: CH3) ; 2,26 et 2,82 (2 mts, 1H
chacun :
CH2 en 6) ; 2,32 (d, J = 9, 2H : CH2 en 14) ; 2,41 (s, 3H : COCH3) ; 3,36 (mf, 1H :
OH en 2') ; 3,47 (s, 3H : OCH3) ; 3,95 (d, J 7, 1H : H en 3) ; 4,19 et 4,35 (2 d, J
8,5, 1H chacun : CH2 en 20) ; 4,63 (mt, 1H : H en 2') ; 4,93 (d large, J = 10, 1H : H
en 5) ; 5,11 (s, 1H : H en 10) ; 5,27 (d large, J= 10, 1H : H en 3') ; 5,40 (d, J = 10, 1H : CONH) ; 5,45 (dd, J= 10,5 et 8, 1H : H en 7) ; 5,70 (d, J= 7, 1H : H en 2) ;
6,26 (t large, J = 9, 1H : H en 13) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') 7,51 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en méta) ; 7,64 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H
en para) ; 8,10 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en ortho).

5 A une solution de 265 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5j3,20 hydroxy-1(3 méthoxy-10(3 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a dans 3 cm3 d'acétonitrile et 0,3 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute, à une température voisine de C, 200 mg de tamis moléculaire 4Å en poudre, puis 300 mg de chlorure de 10 sodium. Après 5 minutes à une température voisine de 20 C, la suspension obtenue, maintenue sous atmosphère d'argon, est porté au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est *
filtré sur verre fritté garni de célite. Après rinçage du verre fritté avec 30 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-dichlorométhane (50-50 en volumes), concentration à
sec du

15 filtrat sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40 C, on obtient 280 mg d'une meringue ivoire que l'on purifie par chromatographie préparative sur *
couche mince : 9 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254, épaisseur 0,25mrn, dépôt en solution dans le dichlorométhane, en éluant par un mélange méthanol-dichlorométhane (5-95 en volumes). Après élution de la zone correspondant au 20 produit principal par un mélange méthanol-dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur verre fritté, puis évaporation des solvants sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40 C, on obtient 142,6 mg de tert-butoxycarbonylarninô-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 méthoxy-10(3 méthylène-7(3,8(3 oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les craractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. 1H (400 MHz ; CDC13 ; température de 333 K ; ô en ppm constantes de couplage J en Hz) : 1,26 (s, 3H : CH3) ; 1,29 (s, 3H : CH3) ;
1,31 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,34 (mt, 1H : H en7) ; 1,65 et 2,33 (2 mts, 1H chacun : CH2 en 19) ; 1,85 (s, 1H : OH en 1) ; 1,88 (s, 3H : CH3) ; 2,12 et de 2,30 à 2,45 * (nargues de aou[eme)

16 (respectivement d large et mt, J = 16, 1H chacun : CH2 en 6) ; 2,24 et de 2,30 à 2,45 (respectivement dd et mt, J = 16 et 9, 1H chacun : CH2 en 14) ; 2,39 (s, 3H
COCH3) ; 3,33 (mf, 1H : OH en 2') ; 3,47 (s, 3H : OCH3) ; 4,06 et 4,32 (2 d, J
8,5, 1H chacun : CH2 en 20) ; 4,12 (d, J = 7, 1H : H en 3) ; 4,62 (mt, 1H : H en 2') ; 4,74 (d, J = 4, 1H : H en 5) ; 4,75 (s, 1H : H en 10) ; 5,28 (d large, J = 10, 1H :
H en 3') 5,37 (d, J 10, 1H : CONH) ; 5,68 (d, J = 7, 1H : H en 2) ; 6,32 (t large, J =
9, 1H :
H en 13) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,52 (t, J = 7,5, OCOC6H5 H en méta) ; 7,62 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H en para) ; 8,16 (d, J
7,5, 2H: OCOC6H5 H en ortho).

12acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1(3,13a méthoxy-10(3 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7(3 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une suspension de 0,5 g d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 trihydroxy-1(3,7(3,13a méthoxy-10(3 oxo-9 taxène-11 dans 10 cm3 de dichloro-méthane anhydre et 0,3 cm3 de pyridine anhydre, refroidie à une température voisine de 0 C, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte 0,31 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 20 C pendant une heure, puis dilué avec 20 cm3 de dichlorométhane et 5 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la phase aqueuse est réextraite avec deux fois 5 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritté et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi 0,79 g d'un solide orange que l'on purifie par chromatographie à
pression atmosphérique sur 50 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre (gradient d'élution : acétate d'éthyle-dichlorométhane de 0-100 à
25-75 en volumes) en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40 C pendant 2 heures. On obtient ainsi 504 mg d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1(3,13a méthoxy-10(3 oxo-9 trifluorométhane-

17 sulfonyloxy-7(3 taxène-11 sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. 1H (400 MHz ; CDC13 ; S en ppm ; constantes de couplage J
en Hz) : 1,10 (s, 3H : CH3) ; 1,19 (s, 3H : CH3) ; 1,86 (s, 3H : CH3) ; 2,09 (d, J= 5, 1H : OH en 13) ; 2,15 (s, 3H : CH3) ; 2,25 et 2,85 (2 mts, 1H chacun : CH2 en 6) ;
2,32 (d, J = 9, 2H : CH2 en 14) ; 2,33 (s, 3H : COCH3) ; 3,48 (s, 3H : OCH3) ;
4,03 (d, J = 7, 1H : H en 3) ; 4,18 et 4,35 (2 d, J = 8,5, 1H chacun : CH2 en 20) ;
4,92 (mt, 1H : H en 13) ; 4,96 (d large, J= 10, 1H : H en 5) ; 5,16 (s, 1H : H en 10) ;
5,53 (dd, J = 11 et 7, 1H : H en 7) ; 5,66 (d, J = 7, 1H : H en 2) ; 7,49 (t, J= 7,5, 2H
:
OCOC6H5 H en méta) ; 7,64 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H en para) ; 8,10 (d, J
7,5, 2H : OCOC6H5 H en ortho).

L'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 trihydroxy-1(3,7(3,13a méthoxy-10(3 oxo-9 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 3,62 g d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 méthoxy-10(3 oxo-9 bis(triéthylsilyloxy)-7(3,13a taxène-11 dans 30 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 0 C, on ajoute lentement 50 cm3 de complexe fluorure d'hydrogène-triéthylamine (3HF.Et3N). Après 48 heures à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est versé sur une suspension de 100 cm3 d'une solution aqueuse sursaturée en hydrogénocarbonate de sodium maintenue à une température voisine de 0 C.
Après décantation, la phase aqueuse est extraite avec trois fois 80 cm3 de dichiorométhane, puis deux fois 80 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40 C.
On obtient ainsi 3,45 g d'une meringue jaune que l'on purifie par chromatographie à
pression atmosphérique sur 150 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (5-95 en volumes) en recueillant des fractions de 35 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à
40 C pendant 2 heures. On obtient ainsi 1,97 g d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a

18 époxy-5(3,20 trihydroxy-1(3,7(3,13a méthoxy-10(3 oxo-9 taxène-11 sous forrne d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de R.M.N. IH (400 MHz ; CDC13 ; 8 en ppm ; constantes de couplage J
en Hz) : 1,10 (s, 3H : CH3) ; 1,19 (s, 3H : CH3) ; 1,48 (d, J = 8,5, 1H : OH en 7) ; 1,70 (s, 3H : CH3) ; 1,81 et 2,61 (2 mts, 1H chacun : CH2 en 6) ; 2,09 (d, J 5, 1H
: OH
en 13) ; 2,11 (s, 3H : CH3) ; 2,30 (s, 3H : COCH3) ; 2,32 (d, J = 9, 2H : CH2 en 14) ; 3,48 (s, 3H : OCH3) ; 3,97 (d, J = 7, 1H : H en 3) ; 4,18 et 4,33 (2 d, J = 8,5, 1H chacun : CH2 en 20) ; 4,31 (mt, 1H : H en 7) ; 4,93 (mt, 1H : H en 13) ;
4,99 (s, 1H : H en 10) ; 5.01 (dlarge,J=10,1H:Hen5);5,66(d,J=7,1H:Hen2);7,49 (t, J 7,5, 2H : OCOC6H5 H en méta) ; 7,63 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H en para) ; 8,12 (d, J = 7,5, 2H: OCOC6H5 H en ortho).

L'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 méthoxy-10(3 oxo-9 bis(triéthylsilyloxy)-7(3,13a taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 5 g d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1(3,10(3 oxo-9 bis(triéthylsilyloxy)-7(3,13a taxène-11 dans 25 cm3 d'iodométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 0 C, on ajoute par ~
portions 375 mg d'hydrure de sodium à 50 % en poids dans l'huile de vaseline.
La solution est maintenue sous agitation 45 minutes à une température voisine de 0 C, puis 5 heures 30 minutes à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est de nouveau refroidi à une température voisine de 0 C, et on ajoute par portions 125 mg d'hydrure de sodium à 50 % en poids dans l'huile de vaseliné Après 1 heure à
20 C, puis 18 heures à 5 C, le mélange réactionnel est dilué avec 50 cm3 de dichlorométhane, versé sur 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et décanté. La phase aqueuse est réextraite par deux fois 30 cm3 de dichlorométhane, puis les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 10 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritté, et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40 C.
On obtient ainsi 5,15 g d'une meringue jaune que l'on purifie par chromatographie à
pression atmosphérique sur 300 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre (gradient d'élution : acétate d'éthyle-dichlorométhane de 0-100 à
* (na3qm da arnatenoe)

19 10-90 en volumes) en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40 C pendant 2 heures. On obtient ainsi 3,62 g d'acétoxy-4a benzoyl-oxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 méthoxy-10(3 oxo-9 bis(triéthylsilyloxy)-7(3,13a taxène-11 sous forme d'une meringue jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. 1H (600 MHz ; CDC13 ; S en ppm ; constantes de couplage J
en Hz) : 0,58 et 0,69 (2 mts, 6H chacun : CH2 éthyle) ; 0,97 et 1,04 (2 t, J =
7,5, 9H
chacun : CH3 éthyle) ; 1,15 (s, 3H : CH3) ; 1,18 (s, 3H : CH3) ; 1,58 (s, 1H :
0H en 1) ; 1,68 (s, 3H : CH3) ; 1,89 et 2,48 (2 mts, 1H chacun : CH2 en 6) ; 2,04 (s, 3H :
CH3) ; 2,15 et 2,23 (2 dd, J = 16 et 9, 1H chacun : CH2 en 14) ; 2,29 (s, 3H
COCH3) ; 3,40 (s, 3H : OCH3) ; 3,83 (d, J = 7, 1H : H en 3) ; 4,15 et 4,30 (2 d, J
8,5, 1H chacun : CH2 en 20) ; 4,43 (dd, J = 11 et 7, 1H : H en 7) ; 4,91 (s, 1H : H en 10) ; 4,96 (d large, J = 10, 1H : H en 5) ; 5,01 (t large, J = 9, 1H : H en 13) ; 5,62 (d, J = 7, 1H : H en 2) ; 7,46 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en méta) ; 7,60 (t, J=
7,5, 1H : OCOC6H 5H en para) ; 8,09 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
L'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1(3,10(3 oxo-9 bis(triéthylsilyloxy)-7(3,13a taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 14 g d'acétoxy-4a benzovloxy-2a époxy-5(3,20 tétrahydroxy-1(3,7(3.10(3,13a oxo-9 taxène-11 dans 50 cm3 de pyridine anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20 C, on ajoute 10,8 cm3 de chlorure de triéthylsilyle. Après 17 heures à une température voisine de

20 C, le mélange réactionnel est porté à une température voisine de 115 C, puis on ajoute 10,8 cm3 de chlorure de triéthylsilyle. Après 3 heures 15 minutes à une température voisine de 115 C, le mélange réactionnel est ramené jusqu'à une température voisine de 20 C, dilué avec 300 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la phase aqueuse est réextraite avec deux fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritté puis concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi 63,1 g d'une huile brune que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 800 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 7 cm de diamètre (gradient d'élution : acétate d'éthyle-dichlorométhane de 0-100 à 5-95 en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3.
5 Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40 C pendant 2 heures. On obtient ainsi 9,77 g d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1(3,10(3 oxo-9 bis(triéthylsilyl-oxy)-7(3,13a taxène-11 sous forme d'une meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
10 - spectre de R.M.N. 1H (400 MHz ; CDC13 ; S en ppm ; cclstantes de couplage J en Hz) : 0,55 et 0,68 (2 mts, 6H chacun : CH2 éthyle) ; 0,94 et 1,03 (2 t, J =
7,5, 9H
chacun : CH3 éthyle) ; 1,08 (s, 3H : CH3) ; 1,17 (s, 3H : CH3) ; 1,58 (s, 1H :
0H en 1) ; 1,73 (s, 3H : CH3) ; 1,91 et 2,57 (2 mts, 1H chacun : CH2 en 6) ; 2,04 (s, 3H :
CH3) ; 2,12 et 2,23 (2 dd, J = 16 et 9, 1H chacun : CH2 en 14) ; 2,30 (s, 3H :
15 COCH3) ; 3,88 (d, J = 7, 1H : H en 3) ; 4,16 et 4,32 (2 d, J = 8,5, 1H
chacun : CH2 en 20) ; 4,27 (d, J = 1, 1H : OH en 10) ; 4,40 (dd, J 11 et 7, 1H : H en 7) ;
4,95 (d large,J=10,1H:Hen5);4,95(mt,1H:Hen13);5,16(d,J=1,1H:Hen10) 5,60 (d, J = 7, 1H : H en 2) ; 7,46 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en méta) ;
7,60 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H en para) ; 8,09 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H ortho).

A une solution de 250 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 éthoxy-10(3 oxo-9 triflûorométhanesulfoyloxy-7(3 taxène=11 yle-13a dans 2,5 cm3 d'acétonitrile et 0,25 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute, à une température voisine de 20 C, 100 mg de tamis moléculaire 4A en poudre, puis 200 mg de chlorure de sodium. Après 10 minutes à une température voisine de 20 C, la suspension obtenue, maintenue sous atmosphère d'argon, est porté au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est dilué avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle et filtré sur verre fritté garni de célite*Après rinçage du verre fritté avec 10 cm3 d'acétate d'éthyle, lavage du filtrat avec deux fois * (newg,,as de aa~rte~e)

21 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, deux fois 10 cm3 d'eau distillée, deux fois 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchage sur sulfate de magnésium, filtration sur verre fritté et concentration à sec du filtrat sous pression réduite (2,7 kPa) à une température 5 voisine de 40 C, on obtient 209 mg d'une meringue jaune que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince : 9 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254, épaisseur 0,5 mm, dépôt en solution dans le dichlorométhane, en éluant par un mélange méthanol-dichlorométhane (5-95 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanol-dichlorométhane 10 (15-85 en volumes), filtration sur verre fritté, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C, on obtient 66,5 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 éthoxy-10(3 méthylène-7(3,8(3 oxo-9 nor-taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue ivoire dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz ; CDC13 ; déplacements chimiques S en ppm constantes de couplage J en Hz) ; 1,25 (s, 3H : CH3) ; 1,33 (t, J = 7, 3H :
CH3 de l'éthyle) ; 1,34 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,35 (s, 3H : CH3) ; 1,37 (mt, 1H : H en 7) ; de 1,55 à 1,70 et de 2,20 à 2,40 (2 mts, 1H chacun : CH2 en 19) ; 1,80 (s, 1H :
OH en 1) ; 1,85 (s, 3H : CH3) ; 2,10 et 2,40 (respectivement d large et dt, J = 15 et J = 15 et 4, 1H chacun : CH2 en 6) ; 2,20 et de 2,20 à 2,40 (respectivement dd et mt, J
= 16 et 9, 1H chacun : CH2 en 14) ; 2,38 (s, 3H : COCH3) ; 3,30 (mt, 1H : OH en 2') ;
3,60 (AB limite, 2H : OCH2 de l'éthyle) ; 4,05 et 4,30 (2 d, J = 8,5, 1H chacun :
CH2 en 20) ; 4,13 (d, J 7,5, 1H : H en 3) ; 4,62 (mt, 1H : H en 2') ; 4,74 (d large, J = 4, 1H :
H en 5) ; 4,83 (s, 1H : H en 10) ; 5,27 (d large, J 10, 1H : H en 3') ; 5,35 (d, J= 10, 1H : CONH) ; 5,67 (d, J = 7,5, 1H : H en 2) ; 6,30 (t large, J = 9, 1H : H en 13) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,52 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H
en méta) ; 7,63 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H en para) ; 8,15 (d, J = 7,5, 2H
OCOC6H5 H en ortho).

22 Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 éthoxy-10(3 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7f3 taxène-11 yle-13a peut être préparé de la manière suivante :
Une solution de 423 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hyclroxy-1(3 éthoxy-10(3 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a dans 7 cm3 d'une solution 0,1N d'éthanol chlorhydrique est maintenue pendant 15 heures sous atmosphère d'argon à une température voisine de 0 C. Le mélange réactionnel est dilué avec 35 cm3 de dichlorométhane, lavé avec deux fois 7 cm3 d'eau distillée puis 7 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritté puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi 358 mg d'un solide brun que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 30 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant (gradient d'élution méthanol-dichlorométhane de 1-99 à 5-95 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C pendant 2 heures. On obtient ainsi 263,1 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 éthoxy-10(3 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz ; CDC13 ; déplacements chimiques S en ppm constantes de couplage J en Hz) : 1,25 (s, 3H : CH3) ; 1,26 (s, 3H : CH3) , 1,27 (t, J = 7, 3H : CH3 de l'éthyle) ; 1,37 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,66 (s, 1H : OH en 1) ; 1,85 (s, 3H : CH3) ; 1,95 (s, 3H : CH3) ; 2,25 et 2,80 (2 mts, 1H chacun : CH2 en 6) ;
2,30 (d, J= 9, 2H : CH2 en 14) ; 2,40 (s, 3H : COCH3) ; 3,35 (d, J 4, 1H : OH
en 2') ; 3,55 et 3,65 (2 mts, 1H chacun : OCH2 de l'éthyle) ; 3,95 (d, J 7,5 Hz, 1H : H
en 3) ; 4,17 et 4,35 (2 d, J = 8,5, 1H chacun : CH2 en 20) ; 4,62 (mt, 1H : H
en 2')

23 4,93 (d large, J= 10, 1H : H en 5) ; 5,17 (s, 1H : H en 10) ; 5,27 (d large, J= 10, 1H:
H en 3') ; 5,37 (d, J = 10, 1H : CONH) ; 5,45 (dd, J = 11 et 6,5, 1H : H en 7) ; 5,73 (d, J = 7,5, 1H : H en 2) ; 6,25 (t large, J = 9, 1H : H en 13) ; de 7,25 à
7,45 (mt, 5H :
H aromatiques en 3') ; 7,52 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en méta) ; 7,63 (t, J
= 7,5, 1H: OCOC6H5 H en para) 8,10 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 éthoxy-10(3 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a peut être préparé de la manière suivante :
A une suspension de 238 mg d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1(3,13a éthoxy-10(3 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7(3 taxène-11, 182 mg d'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylique-5-(2R,4S,5R) dans 2 cm3 de toluène anhydre et 0,2 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement, à une température voisine de 20 C, 116 mg de dicyclohexylcarbodiimide et 13 mg de N,N'-diméthylamino-4 pyridine.
Après 45 minutes à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est purifié (dépôt direct sur la colonne) par chromatographie à pression atmosphérique sur 50 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol -dich lorométh ane (1-99 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché
sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40 C
pendant 2 heures. On obtient ainsi 443,6 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 éthoxy-10(3 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue jaune pâle.

L'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1(3,13a éthoxy-10(3 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7(3 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une suspension de 199 mg d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 trihydroxy-1(3,7(3,13a éthoxy-10(3 oxo-9 taxène-11 dans 2 cm3 de dichlorométhane

24 anhydre et 0,14 cm3 de pyridine anhydre, refroidie à une température voisine de 0 C, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte 0,145 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 0 C pendant une heure, puis on ajoute goutte à goutte 0,07 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 0 C pendant 1,5 heure, dilué avec 1 cm3 d'un mélange méthanol-dichlorométhane (5-95 en volumes), concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30 C. Le résidu brut obtenu est purifié
par chromatographie à pression atmosphérique sur 30 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (2-98 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3.
Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C pendant 2 heures. On obtient ainsi 238,2 mg d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1(3,13a éthoxy-10(3 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7(3 taxène-1 1 sous forme d'une meringue jaune.

L'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 trihydroxy-1(3,7(3,13a éthoxy-10(3 oxo-9 taxène-11 (ou éthoxy-10(3 désacétoxy-10 baccatine III) peut être préparé
de la manière suivante :
A une solution de 591 mg d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 éthoxy-10(3 oxo-9 bistriéthylsilyloxy-7(3,13a taxène-11 dans 6 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20 C, on ajoute 9 cm3 de complexe fluorure d'hydrogène-triéthylamine (3HF.Et3N).
Après 21 heures à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est dilué
avec 40 cm3 de dichlorométhane et versé sur une suspension de 40 cm3 d'une solution aqueuse sursaturée en NaHCO3, maintenue à une température voisine de 0 C. Après dilution avec 10 cm3 d'eau distillée et décantation, la phase aqueuse est réextraite avec deux fois 20 cm3 de diéthyléther. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 20 cm3 d'eau distillée, 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi 370 mg d'une meringue jaune pâle que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 35 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (2-98 en volumes) en recueillant des fractions de 15 cm3.
5 Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C pendant 2 heures. On obtient ainsi 236,2 mg d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 trihydroxy-1(3,7(3,13a éthoxy-10(3 oxo-taxène-11 sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. 1H (400 MHz ; CDC13 ; déplacements chimiques 8 en ppm 10 constantes de couplage J en Hz) : 1,08 (s, 3H : CH3) ; 1,19 (s, 3H : CH3) ;
1,29 (t, J = 7,5, 3H : CH3 éthyle) ; 1,38 (d, J = 9, 1H : OH en 7) ; 1,59 (s, 1H : OH
en 1) ;
1,69 (s, 3H : CH3) ; 1,82 et 2,62 (2 mts, 1H chacun : CH2 en 6) ; 2,02 (d, J
5, 1H :
OH en 13) ; 2,08 (s, 3H : CH3) ; 2,30 (s, 3H : COCH3) ; 2,32 (d, J = 9, 2H :
CH2 en 14) ; 3,56 et 3,67 (2 mts, 1H chacun : OCH2 éthyle) ; 3,98 (d, J = 7, 1H : H
en 3) ;
15 4,18 et 4,33 (2 d, J = 8,5, 1H chacun : CH2 en 20) ; 4,30 (mt, 1H : H en 7) ; 4,90 (mt, 1H : H en 13) ; 4,99 (dd, J = 10 et 1,5, 1H : H en 5) ; 5,05 (s, 1H : H
en 10) ;
5,66 (d, J = 7, 1H : H en 2) ; 7,49 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en méta) ;
7,63 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H en para) ; 8,12 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en ortho).

L'acétoxy-4a benzoyloay-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 éthoxy-10f3 oxo-9 20 bistriéthylsilyloxy-7(3,13a taxène-11 (ou éthoxy-10(3 désacétoxy-10 bistriéthylsilyl-7,13 baccatine III) peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 1 g d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1(3,10(3 oxo-9 bistriéthylsilyloxy-7(3,13a taxène-11 dans 3 cm3 d'iodoéthane et 4 cm3 de diméthylformamide, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine

25 de 20 C, on ajoute par portions 93 mg d'hydrure de sodium à 50 % en poids dans l'huile de vaseline. La solution est maintenue sous agitation pendant 17 heures à une température voisine de 20 C, puis on ajoute par portions 93 mg d'hydrure de sodium à 50 % en poids dans l'huile de vaseline. Après 50 minutes à une température voisine de 20 C le mélange réactionnel est dilué avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle, 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase organique décantée

26 est lavée avec six fois 10 cm3 d'eau distillée, puis 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritté, et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi 1,2 g d'une meringue jaune que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 150 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-dichlorométhane (2-98 puis 5-95 en volumes) en recueillant des fractions de cm3. Les fractions ne contenant que les produits cherchés sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40 C pendant 2 heures. On 10 obtient ainsi 379,2 mg d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-]
(3,10(3 oxo-9 bistriéthylsilyloxy-7(3,13a taxène-11 sous forme d'une meringue jaune pâle et 430 -mg d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 éthoxy-10(3 oxo-9 bistriéthylsilyloxy-7(3,13a taxène-11 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
15 - spectre de R.M.N. 1H (400 MHz ; CDC13 ; déplacements chimiques ô en ppm constantes de couplage J en Hz) : 0,57 et 0,70 (2 mts, 6H chacun : CH2 de l'éthyle) 0,97 et 1,03 (2 t, J = 7,5, 9H chacun : CH3 de l'éthyle) ; 1,13 (s, 3H : CH3) ; 1,20 (s, 3H : CH3) ; 1,29 (t, J = 7,5, 3H : CH3 de l'éthoxy en 10) ; 1,58 (s, 1H : OH
en 1) ;
1,66 (s, 3H : CH3) ; 1,89 et 2,58 (2 mts, 1H chacun : CH2 en 6) ; 2,03 (s, 3H
CH3) ; 2,13 et 2,23 (2 dd, J =16 et 9, 1H chacun : CH2 en 14) ; 2,30 (s, 3H:
COCH3) ; 3,53 (mt, 2H : CH2 de l'éthoxy en 10) ; 3,84 (d, J = 7 Hz, 1H : H en 3) ;
4,15 et 4,30 (2 d, J= 8,5, 1H chacun : CH2 en 20) ; 4,43 (dd, J = 11 et 6,5, 1H: H en 7) ; de 4,90 à 5,00 (mt, 2H : H enl3 et H en 5) ; 5,01 (s, 1H : H en 10) ;
5,61 (d, J
7, 1H : H en 2) ; 7,48 (t, J 7,5, 2H : OCOC6H5 H en méta) ; 7,61 (t, J = 7,5, 1H :
OCOC6H5 H en para) ; 8,10 (d, J= 7,5, 2H : OCOC6H5 H en ortho).

A une solution de 80 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 (propyl-1) oxy-10(3 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a dans 0,8 cm3 d'acétonitrile et 0,8 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute, à une température voisine de

27 20 C, 50 mg de tamis moléculaire 4A en poudre, puis 80 mg de chlorure de sodium.
Après 5 minutes à une température voisine de 20 C, la suspension obtenue, maintenue sous atmosphère d'argon, est porté au reflux pendant 2,5 heures. Après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est filtré sur célite. Après rinçage de la célite avec 5 cm3 d'acétate d'éthyle et concentration à sec du filtrat sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C, on obtient 81,2 mg d'une meringue jaune que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince : 5 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254, épaisseur 0,5 mm, dépôt en solution dans le dichlorométhane, en éluant par un mélange méthanol-dichlorométhane (5-95 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanol-dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur verre fritté, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C, on obtient 36,5 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 (propyl-1)oxy-10(3 méthylène-7(3,8(3 oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue ivoire dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz ; CDC13 ; déplacemènts chimiques ô en ppm constantes de couplage J en Hz) : 0,98 (t, J = 7, 3H : CH3 du propyle) ; 1,23 (s, 3H
CH3) ; 1,33 (s, 3H: CH3) ; 1,33 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,35 (mt, 1H : H en 7) ;
de 1,55 à 1,80 et de 2,20 à 2,40 (2 mts, 1H chacun : CH2 en 19) ; de 1,55 à 1,80 (mt, CH2 central du propyle) ; 1,82 (s, 1H : OH en 1) ; 1,89 (s, 3H : CH3) ; 2,12 et 2,40 (respectivement d large et dt, J = 15 et J 15 et 4, 1 H chacun : CH2 en 6) ;
2,22 et de 2,20 à 2,40 (respectivement dd et mt, J 16 et 9, 1 H chacun : CH2 en 14) ;
2,40 (s, 3H : COCH3) ; 3,30 (mf, 1H : OH en 2') ; 3,42 et 3,55 (2 mts, 1H chacun : OCH2 du propyle) ; 4,04 et 4,32 (2 d, J = 8,5, 1H chacun : CH2 en 20) ; 4,12 (d, J =
7,5, 1H :
H en 3) ; 4,62 (mt, 1H : H en 2') ; 4,73 (d large, J = 4, 1H : H en 5) ; 4,80 (s, 1H : H
en 10) ; 5,30 (d large, J = 10, 1H : H en 3') ; 5,37 (d, J = 10, 1H : CONH) ;
5,68 (d, J = 7,5, 1H : H en 2) ; 6,32 (t large, J = 9, 1H : H en 13) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H
aromatiques en 3') ; 7,52 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en méta) ; 7,62 (t, J =
7,5, 1H: OCOC6H5 H en para) ; 8,12 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en ortho).

28 Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 (propyl-1)oxy-10(3 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a peut être préparé de la manière suivante :
Une solution de 340 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 (propyl-1)oxy-10(3 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a dans 4,6 cm3 d'une solution 0,1N d'éthanol chlorhydrique est maintenue pendant 93 heures sous atmosphère d'argon à une température voisine de 0 C. Le mélange réactionnel est dilué avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé
avec 6 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, 6 cm3 d'eau distillée puis 6 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritté puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi 348 mg d'une laque jaune que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince : 6 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254, épaisseur 1 mm, dépôt en solution dans le dichlorométhane, en éluant deux fois par un mélange méthanol-dichlorométhane (3-97 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanol-dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur verre fritté, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C pendant 2 heures. On obtient ainsi 61,4 mg de tert-butoxycarbonylamino-hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 (propyl-1)oxy-10(3 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. 1H (400 MHz ; CDC13 ; déplacements chimiques ô en ppm constantes de couplage J en Hz) : 0,99 (t, J = 7, 3H : CH3 du propyle) ; 1,24 (s, 3H :
CH3) ; 1,26 (s, 3H : CH3) ; 1,39 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,64 (s, 1H : OH en 1) ;
1,69 (mt, 2H : CH2 central du propyle) ; 1,87 (s, 3H : CH3) ; 1,94 (s, 3H : CH3) ;
2,26 et 2,83 (2 mts, 1H chacun : CH2 en 6) ; 2,32 (d, J = 9, 2H : CH2 en 14) ; 2,40 (s, 3H :
COCH3) ; 3,33 (d, J = 4, 1H : OH en 2') ; 3,44 et 3,59 (2 mts, 1H chacun :
OCH2 du WO 96/32387 PCT/FR96/00559 '

29 propyle) ; 3,97 (d, J = 7,5, 1H : H en 3) ; 4,19 et 4,35 (2 d, J = 8,5, 1H
chacun : CH2 en 20) ; 4,64 (mt, 1H : H en 2') ; 4,93 (d large, J = 10, 1H : H en 5) ; 5,17 (s, 1H : H
en 10) ; 5,27 (d large, J = 10, 1H : H en 3') ; 5,39 (d, J = 10, 1H : CONH) ;
5,46 (dd, J= 11 et 6,5, 1H : H en 7) ; 5,72 (d, J= 7,5, 1H : H en 2) ; 6,25 (t large, J=
9, 1H :
H en 13) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,52 (t, J = 7,5, 2H :
OCOC6H5 H en méta) ; 7,63 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H en para) ; 8,12 (d, J
7,5, 2H : OCOC6H5 H en ortho).

Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 (propyl-1)oxy-10(3 oxo-9 trifluorométhanesulfonyoxy-7(3 taxène-11 yle-13a peut être préparé de la manière suivante :
A une suspension de 204 mg d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1(3,13a (propyl-1)oxy-10(3 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7(3 taxène-11, 177 mg d'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylique-5-(2R,4S,5R) dans 2 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement, à une température voisine de 20 C, 90 mg d'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylique-5-(2R,4S,5R), 60 mg de dicyclohexylcarbodiimide et 6,2 mg de N,N'-diméthylamino-pyridine. Après 65 heures à une température voisine de 20 C, on ajoute successivement, à une température voisine de 20 C, 113 mg de dicyclohehylcarbodiimide et 12,5 mg de N,N'-diméthylamino-4 pyridine. Après 2 heures à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est purifié
(dépôt direct sur la colonne) par chromatographie à pression atmosphérique sur 20 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (4-96 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40 C pendant 2 heures. On obtient ainsi 384 mg d'un solide jaune que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince : 6 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254, épaisseur 2 mm, dépôt en solution dans le dichlorométhane, en éluant deux fois par un mélange méthanol-dichlorométhane (3-97 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanol-dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur verre fritté, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C pendant 2 heures. On obtiént ainsi 323,2 mg de tert-5 butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 (propyl-1)oxy-10(3 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz ; CDC13 ; déplacements chimiques S en Fpm 10 constantes de couplage J en Hz) : 0,96 (t, J = 7, 3H : CH3 du propyle) ;
1,08 (s, 9H :
C(CH3)3) ; 1,19 (s, 6H : CH3) ; 1,50 (s, 1H : OH en 1) ; 1,58 (s, 3H : CH3) ;
1,65 (mt, 2H : CH2 central du propyle) ; 1,80 (s, 3H : CH3) ; 1,88 (mf, 3H : COCH3) 2,04 et 2,12 (2 dd, J = 16 et 9, 1H chacun : CH2 en 14) ; de 2,10 à 2,30 et 2,75 (2 mts, 1H chacun : CH2 en 6) ; 3,35 et 3,50 (2 mts, 1H chacun : OCH2 du propyle) 15 3,81 (s, 3H : ArOCH3) ; 3,82 (d, J = 7,5, 1H : H en 3) ; 4,10 et 4,28 (2 d, J = 8,5, 1H
chacun : CH2 en 20) ; 4,57 (d, J = 4,5, 1H : H en 2') ; 4,80 (d large, J = 10, 1H : H en 5) ; 5,04 (s, 1H : H en 10) ; 5,38 (dd, J = 10,5 et 7, 1H : H en 7) ; 5,45 (mf, 1H : H
3') ; 5,62 (d, J= 7,5, 1H : H en 2) ; 6,08 (t large, J= 9, 1H : H en 13) ;
6,40 (mf étalé, 1H : H en 5') ; 6,92 (d, J = 8,5, 2H : H aromatiques en ortho du OCH3) ; de 7,30 à
20 7,60 (mt, 7H : H aromatiques en 3' et H aromatiques en méta du OCH3) ; 7,50 (t, J=
7,5, 2H : OCOC6H5 H en méta) ; 7,62 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H en para) ;
8,02 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en ortho).

L'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1(3,13a (propyl-1)oxy-10(3 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7(3 taxène-11 peut être préparé de la manière 25 suivante :
A une suspension de 200 mg d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 trihydroxy-1(3,7(3,13a (propyl-1)oxy-10(3 oxo-9 taxène-11 dans 2 cm3 de dichlorométhane anhydre et 0,14 cm3 de pyridine anhydre, refroidie à une température voisine de 0 C, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte à

30 goutte 0,145 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Le mélange réactionnel est

31 agité à une température voisine de 0 C pendant 55 minutes, puis dilué avec 2 cm3 d'un mélange méthanol-dichlorométhane (10-90 en volumes), concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30 C. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie à pression atmosphérique sur 20 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec du dichlorométhane, en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C pendant 2 heures. On obtient ainsi 204 mg d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1(3,13a (propyl-1)oxy-10(3 oxo-9 trifluoro-méthanesulfonyloxy-7(3 taxène-11 sous forme d'une meringue brune.

L'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 trihydroxy-1(3,7(3,13a (propyl-1) oxy-10(3 oxo-9 taxène-11 (ou (propyl-1)oxy-10(3 désacétoxy-10 baccatine III) peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 591 mg d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3(propyl-1)oxy-10(3 oxo-9 bistriéthylsilyloxy-7(3,13a taxène-11 dans 6 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de C, on ajoute 9 cm3 de complexe fluorure d'hydrogène-triéthylamine (3HF.Et3N).
Après 21 heures à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est dilué
avec 40 cm3 de dichlorométhane et versé sur une suspension de 40 cm3 d'une 20 solution aqueuse sursaturée en hydrogénocarbonate de sodium, maintenue à
une température voisine de 0 C. Après dilution avec 10 cm3 d'eau distillée et décantation, la phase aqueuse est réextraite avec deux fois 20 cm3 de diéthyléther. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 20 cm3 d'eau distillée, 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi 370 mg d'une meringue jaune pâle que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 35 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dâns une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (2-98 en volumes) en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées

32 à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C pendant 2 heures. On obtient ainsi 236,2 mg d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 trihydroxy-1(3,7(3,13a (propyl-1) oxy-10(3 oxo-9 taxène-11 sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. 1H (400 MHz ; CDC13 ; déplacements chimiques 8 en ppm ;
constantes de couplage J en Hz) : 1,08 (s, 3H : CH3) ; 1,19 (s, 3H : CH3) ;
1,29 (t, J = 7,5, 3H : CH3 éthyle) ; 1,38 (d, J = 9, 1H : OH en 7) ; 1,59 (s, 1H : OH
en 1) ;
1,69 (s, 3H : CH3) ; 1,82 et 2,62 (2 mts, 1H chacun : CH2 en 6) ; 2,02 (d, J
5, 1H :
OH en 13) ; 2,08 (s, 3H : CH3) ; 2,30 (s, 3H : COCH3) ; 2,32 (d, J = 9, 2H :
CH2 en 14) ; 3,56 et 3,67 (2 mts, 1H chacun : OCH2 éthyle) ; 3,98 (d, J = 7, 1H : H
en 3) ;
4,18 et 4,33 (2 d, J = 8,5, 1H chacun : CH2 en 20) ; 4,30 (mt, 1H : H en 7) ;
4,90 (mt, 1H : H en 13)- ; 4,99 (dd, J = 10 et 1,5, 1H : H en 5) ; 5,05 (s, 1H : H
en 10) ;
5,66 (d, J = 7, 1H : H en 2) ; 7,49 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en méta) ;
7,63 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H en para) ; 8,12 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en ortho).

L'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 (propyl-1) oxy-10(3 oxo-9 bistriéthylsilyloxy-7(3,13a taxène-11 (ou (propyl-1) oxy-10(3 désacétoxy-bistriéthylsilyl-7,13 baccatine III) peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 1 g d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1(3,10(3 oxo-9 bistriéthylsilyloxy-7(3,13a taxène-11 dans 3 cm3 d'iodoéthane et 4 cm3 de diméthylformamide, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20 C, on ajoute par portions 93 mg d'hydrure de sodium à 50 % en poids dans l'huile de vaseline. La solution est maintenue sous agitation 17 heures à une température voisine de 20 C, puis on ajoute par portions 93 mg d'hydrure de sodium à 50 % en poids dans l'huile de vaseline. Après 50 minutes à une température voisine de 20 C le mélange réactionnel est dilué avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle, 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase organique décantée est lavée avec six fois 10 cm3 d'eau distillée, puis 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritté, et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi 1,2 g d'une meringue jaune que l'on purifie par

33 chromatographie à pression atmosphérique sur 150 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-dichlorométhane (2-98 puis 5-95 en volumes) en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions ne contenant que les produits cherchés sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40 C pendant 2 heures. On obtient ainsi 379,2 mg d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1(3,10(3 oxo-9 bistriéthylsilyloxy-7(3,13a taxène-11 sous forme d'une meringue jaune pâle et 430 mg d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 (propyl-1) oxy-10(3 oxo-9 bistriéthylsilyloxy-7(3,13a taxène-11 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. 1H (400 MHz ; CDC13 ; déplacements chimiques ô en ppm constantes de couplage J en Hz) : 0,57 et 0,70 (2 rnts, 6H châcun : CH2 de l'éthyle) 0,97 et 1,03 (2 t, J = 7,5, 9H chacun : CH3 de l'éthyle) ; 1,13 (s, 3H : CH3) ; 1,20 (s, 3H : CH3) ; 1,29 (t, J = 7,5, 3H : CH3 de l'éthoxy en 10) ; 1,58 (s, 1H : OH
en 1) ;
1,66 (s, 3H : CH3) ; 1,89 et 2,58 (2 mts, 1H chacun : CH2 6) ; 2,03 (s, 3H :
CH3) 2,13 et 2,23 (2 dd, J =16 et 9, 1H chacun : CH2 en 14) ; 2,30 (s, 3H: COCH3) ;
3,53 (mt, 2H : CH2 de l'éthoxy en 10) ; 3,84 (d, J = 7, 1H : H en 3) ; 4,15 et 4,30 (2 d, J =
8,5, 1H chacun : CH2 en 20) ; 4,43 (dd, J 11 et 6,5, 1H : H en 7) ; de 4,90 à
5,00 (mt, 2H : H en 13 et H en 5) ; 5,01 (s, 1 H: H en 10) ; 5,61 (d, J= 7, 1 H: H
en 2) ;
7,48 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en méta) ; 7,61 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H
en para) ; 8,10 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en ortho).

Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil

34 digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conciitions pathologiques.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particulièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.
La présente invention comprend également les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables.
Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émulsifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.
Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d`administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.
Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administra.tion intraveineuse dans la mesure où
5 le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérilisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.
Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.
10 Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti-quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale.
15 Le traitement thérapeutique peut être effectué concurremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les 20 interférons (a, (3 ou 8) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la 25 sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme 30 l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré.
Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles.
Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum.
Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.
Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE
*
On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.
La composition est administrée par perfusion pendant 1 heure par introduction dans du soluté physiologique.

* (nerque cb cumuae)

Claims (17)

REVENDICATIONS

1 - Un taxoïde de formule générale:
dans laquelle :

Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :
dans laquelle :
R1 représente:

un radical benzoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et le radical trifluorométhyle;
un radical thénoyle;
un radical furoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente:

- un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à

8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 substitué ou non en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle substitué ou non par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alcoyles contenant

1 à 4 atomes de carbone, et les radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, cyano, carboxy et alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à

atomes de carbone, - un radical phényle ou .alpha.- ou .beta.-naphtyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux hétérocycliques aromatiques à 5 chaînons, - ou un radical hétérocyclyle saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un radical - alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, - alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, - alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, - cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, ou - phényle ou .alpha.- ou .beta.-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl-amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro ou trifluorométhyle, - ou un hétérocycle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle et alcoxycarbonyle, étant entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, .alpha.- ou .beta.-naphtyle et hétérocyclyles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou .alpha.- ou .beta.-naphtyles, R4 représente un radical - alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, - alcényloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, - alcynyloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou raniifiée, - cycloalcoyloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone, ou - cycloalcényloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à
4 atomes de carbone, cyano, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle ou N,N-dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou forme avec l'atome d'azote auquel elle est liée un radical hétérocyclique saturé
contenant 5 ou 6 chaînons et éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone.

2 - Un taxoïde selon la revendication 1 dans lequel Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle, un radical furyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5, et R4 représente un radical alcoxy droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone.

3 - Taxoïdes selon la revendication 1 dans lequel Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical ter-butyle et R3 représente un radical isobutyle, isobutényle, butényle, cyclohexyle, phényle, furyle-2, furyle-3, thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2, thiazolyle-4 ou thiazolyle-5, et R4 représente un radical méthoxy, éthoxy ou propoxy.

4 - Procédé de préparation d'un taxoïde de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) telle que définie dans la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on estérifie un produit de formule générale:

dans laquelle R4 est défini comme dans la revendication 1, et R5 représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy ou forme une liaison avec l'atome de carbone du radical méthyle en .alpha. de façon à former un cycle cyclopropane, au moyen d'un acide de formule générale:

dans laquelle R1 et R3 sont définis comme dans la revendication 1, ou bien R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, et ou bien R6 et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, ou un cycle oxazolidine de formule générale:

dans laquelle R1 et R3 sont définis comme dans la revendication 1, R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R8 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué
par un radical trihalométhyle et R9 représente un atome d'hydrogène, ou bien R8 et R9 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, ou un dérivé de cet acide pour obtenir un ester de formule générale:
dans laquelle R1, R3, R4, R5, R6 et R7 sont définis comme précédemment, puis on remplace les groupements protecteurs représentés par R7 et/ou R6 et R7 par des atomes d'hydrogène en présence d'un acide minéral ou organique utilisé seul ou en mélange en quantité stoechiométrique ou catalytique, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés, les hydrocarbures aromatiques et les nitrites à une température comprise entre -10 et 60°C et, lorsque R5 représente un radical trifluoro-méthanesulfonyloxy, on élimine ce radical de façon à former un cycle cyclopropane avec l'atome de carbone du radical méthyle en .alpha..

- Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on effectue l'estérification au moyen d'un acide de formule générale (IV) en présence d'un agent de condensation et d'un agent d'activation dans un solvant organique à une température comprise entre -10 et 90°C.

6 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on effectue l'estérification au moyen d'un acide de forrnule générale (IV) sous forme d'anhydride symétrique en opérant en présence d'un agent d'activation dans un solvant organique à une température comprise entre 0 et 90°C.

7 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on effectue l'estérification en utilisant l'acide de formule générale (IV) sous forme d'halogénure ou sous forme d'anhydride mixte avec un acide aliphatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en présence d'une base en opérant dans un solvant organique à une température comprise entre 0 et 80°C.

8 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on remplace les groupements protecteurs R7 et/ou R6 et R7 par des atomes d'hydrogène en opérant de la manière suivante :
1) lorsque R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène s'effectue au moyen d'un acide minéral ou organique utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés, les hydrocarbures aromatiques et les nitriles à une température comprise entre -10 et 60°C, 2) lorsque R6 et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 chaînons, 6 chaînons ou un cycle oxazolidine de formule générale:

dans laquelle R1 et R3 sont définis comme dans la revendication 1, R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R8 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué
par un radical trihalométhyle et R9 représente un atome d'hydrogène, ou bien R8 et R9 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, on remplace le groupement protecteur formé par R6 et R7 par des atomes d'hydrogène en opérant, selon les significations de R1, et R0, de la manière suivante:

a) lorsqu R1 représente un radical tert-butoxycarbonyle, R8 et R9 identiques ou différents, représentent un radical alcoyle, un radical aralcoyle ou un radical aryle, ou bien R8 représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle, et R9 représente un atome d'hydrogène, ou bien R8 et R9 forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, on traite l'ester de formule générale (V) par un acide minéral ou organique pour obtenir un produit de formule générale:

dans laquelle R3 et R4 sont définis comme dans la revendication 1, et R5 est défini comme dans la revendication 4, que l'on acyle au moyen de chlorure de benzoyle dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle, de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale:
R2-O-CO-X (VIII) dans laquelle R2 est défini comme dans la revendication 1, et X représente un atome d'halogène, un reste -O-R2 ou -O-CO-O-R2, pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II), telle que définie dans la revendication 1, b) lorsque R1 représente un radical thénoyle, furoyle ou un radical R2O-CO- dans lequel R2 est défini comme précédemment, R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R9 représente un atome d'hydrogène, on remplace le groupement protecteur formé par R6 et R7 par des atomes d'hydrogène en présence d'un acide minéral ou organique utilisé seul ou en mélange en quantité
stoechiométrique ou catalytique, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60°C .

9 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on élimine le radical R5 représentant un radical trifluorométhanesulfonyloxy pour former une liaison avec l'atome de carabone du radical méthyle en a au moyen d'un halogénure de métal alcalin, d'un azoture de métal alcalin ou d'un sel d'ammonium en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers, les nitriles et les esters aliphatiques seul ou en mélange à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

- Procédé de préparation d'un taxoïde de formule générale:
dans laquelle R4 est défini comme dans l'une des revendications 1, 2 et 3 et représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy ou forme une liaison avec l'atome de carbone du radical méthyle en .alpha., caractérisé en ce que l'on traite la

10-désacétyl-baccatine III de formule :

par un halogénure de silyle de formule générale :

(R')3-Si-Hal (X) dans laquelle les symboles R', identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle, ou un radical phényle pour obtenir un produit de formule générale :

dans laquelle R' est défini comme précédemment, que l'on traite par un produit de formule générale :
dans laquelle R'4 est tel que R'4-O est identique à R4 comme dans l'une des revendications 1, 2 et 3 et X1 représente un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif pour obtenir un produit de formule générale:

dans laquelle R' et R4 sont définis comme précédemment, dont on remplace les groupements protecteurs silylés par des atomes d'hydrogène pour obtenir un produit de formule générale :

dans laquelle R4 est défini comme précédemment, que l'on traite par un dérivé
de l'acide trifluorométhanesulfonique dans un solvent organique inerte en présence d'une base organique à une température comprise entre -50°C et 20°C, pour obtenir un produit de formule générale (III) dans laquelle représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy, que l'on traite éven-tuellement par un halogénure de métal alcalin, un azoture de métal alcalin ou un sel d'ammonium en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers, les nitriles et les esters aliphatiques seul ou en mélange à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel, pour obtenir un produit de formule générale (III) dans laquelle R5 forme une liaison avec l'atome de carbone du radical méthyle en a.

11 - Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4.alpha. benzoyloxy-2.alpha. époxy-5.beta.,20 hydroxy-1.beta.
méthoxy-10.beta. méthylène-7.beta.,8.beta.
oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13.alpha..

12 - Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4.alpha. benzoyloxy-2.alpha. époxy-5.beta.,20 hydroxy-1.beta. éthoxy-10.beta. méthylène-7.beta.,8.beta.
oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13.alpha..

13 - Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4.alpha. benzoyloxy-2.alpha. époxy-5.beta.,20 hydroxy-1.beta.
(propyl-1)oxy-10.beta. méthylène-7.beta.,8.beta. oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13.alpha..

14 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un taxoïde de formule générale (I) telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour lequel Z représente un radical de formule générale (II), telle que définie dans la revendication 1, en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables.

15 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 11 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables.

16 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 12 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables .

17 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 13 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables.