CN104003958A - 新的盐酸阿考替胺水合物晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种化学式（I）所示的盐酸阿考替胺水合物的晶型及其制备方法，具体而言，本发明公开了一种B型结晶盐酸阿考替胺水合物及其制备方法，其XRPD特征峰如图1所示。本发明所制备的B型结晶盐酸阿考替胺水合物晶型稳定、溶解性好，适合药物开发，所用制备方法安全简便、可操作性强。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及盐酸阿考替胺一水合物新晶型及其制备方法。
背景技术
2013年6月6日, 日本泽里新药株式会社和安斯特莱斯制药公司联合开发的盐酸阿考替胺三水合物，在日本上市，商品名为Acofide®。化学名为：N-[2-(双异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-4-噻唑甲酰胺盐酸盐三水合物，是功能性消化不良用药，主要用于上腹部不适、恶心、呕吐、胃灼热、厌食、腹胀气、慢性胃炎、反流性食管炎和胃切除术后综合征的预防和治疗。
随着环境和饮食结构的改变，消化不良发病率逐年升高。全球的消化不良患者的发病率比例接近，约占19%～41%。功能性消化不良属于一种慢性或者间歇性的上消化道感染的症状，它的患病无器质性原因，主要症状是上腹部不适，疼痛，早饱、恶心以及呕吐和烧心，由于病症会持续或者反复性的出现，使人相当痛苦，饱受病痛的折磨，严重影响患者的生活质量。
盐酸阿考替胺三水合物是全球批准的第一个功能性消化不良的治疗药物，具有良好的疗效和高安全性，改变了全球功能性消化不良的治疗现状，给功能性消化不良患者带来了新的治疗选择。
目前，已有多篇文献报导了盐酸阿考替胺三水合物的制备及应用。如：CN1063442C、WO9858918/EP0994108/CN1084739C、WO2012077673/CN103237781A/TW201229024A、 CN101006040B、CN 102125551A等。
迄今为止尚未有文献提及盐酸阿考替胺一水合物的晶型及制备方法，更未提及有关其晶型的光谱特性。
众所周知，对于药用化合物而言，溶解性非常重要，直接影响药物的生物利用度和疗效，研究开发有利药用特征的晶型意义重大。
本发明提供了一种盐酸阿考替胺一水合物新晶型及其制备方法，此方法所得到的B型结晶盐酸阿考替胺水合物晶型稳定，我们对盐酸阿考替胺水合物B晶型的溶解度进行考察，得到如下结果：
表
1
盐酸阿考替胺水合物
B
晶型的饱和溶解度（
37
℃）
| 产品名称 | pH1.0 | pH6.8 |
| 盐酸阿考替胺水合物B晶型 | 1.54mg/ml | 46.18mg/ml |
以上结果表明本发明的盐酸阿考替胺水合物B晶型具有良好的溶解性，有利于药物的吸收，同时经长期和加速稳定性考察质量合格，适合药物开发。
发明内容
本发明的目的在于提供一种B型结晶盐酸阿考替胺水合物，其特征在于：其粉末X-射线衍射图谱在2θ=6.25±0.2°、9.69±0.2°、11.13±0.2°、12.45±0.2°、14.45±0.2°、15.20±0.2°、18.20±0.2°、19.36±0.2°、20.72±0.2°、23.13±0.2°、23.74±0.2°、24.87±0.2°、26.29±0.2°、27.32±0.2°、27.85±0.2°以及29.12±0.2°处有特征峰，如图1所示（其中“±0.2°”为允许的测量误差范围）。
所述B型结晶盐酸阿考替胺水合物的差热分析图谱（DSC）在173-181℃处有熔化 吸热峰，优选在175-179℃处有熔化吸热峰（加热速率为10.00℃/min），如图2所示。
所述B型结晶盐酸阿考替胺水合物DSC-TGA迹线在100-190℃处有3.0%-5.0%的失重，如图3所示。
以上所述盐酸阿考替胺水合物是指盐酸阿考替胺一水合物。
本发明的另一个目的在于提供了上述B型结晶盐酸阿考替胺水合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将盐酸阿考替胺三水合物置于适量的溶剂中，加热回流溶解；
（2）冷却，析出结晶物；
（3）过滤分离从步骤（2）中获得的结晶固体，鼓风干燥，于室温条件或高湿（湿度大于60%）条件下放置，得B型结晶盐酸阿考替胺水合物。
所述方法步骤（1）中的有机溶剂选自5个碳原子以内的酮、8个碳原子以内的醚、4个碳原子以内的醇或极性有机溶剂。优选为，酮是丙酮、丁酮；醚是四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环；醇是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇；极性有机溶剂是乙腈、DMF、DMSO。
所述的方法步骤（3）中，过滤分离从步骤（2）中获得的结晶固体，并鼓风干燥，于室温或高湿(湿度大于60%)条件下放置，直至水分为3.0%-5.0%，得到B型结晶盐酸阿考替胺水合物。
本发明提供的B型结晶盐酸阿考替胺水合物晶型稳定、溶解性好，适合药物开发。
附图说明
图1为本发明提供的B型结晶盐酸阿考替胺水合物的X-射线粉末衍射图谱。
图2为本发明提供的B型结晶盐酸阿考替胺水合物的DSC图谱。
图3为本发明提供的B型结晶盐酸阿考替胺水合物的DSC-TGA图谱。
具体实施方式
下面通过实施例进一步的详细说明本发明，但不作为对本发明的限制。
以下实施例中用到的盐酸阿考替胺三水合物，按照专利CN101006040A描述的方法进行制备所得。
实施例1
取3.0 g盐酸阿考替胺三水合物溶解在12g DMF中，加热回流至溶解，冷却至20℃，过滤。滤饼于50℃鼓风干燥，在室温下空气中放置24小时，直至水分为3.0%-5.0%，得B型结晶盐酸阿考替胺水合物1.75g，收率为62.5％。
实施例2
取3.0 g盐酸阿考替胺三水合物溶解在12g甲醇中，加热回流至溶解，冷却至20℃，过滤。滤饼于50℃鼓风干燥，在室温下空气中放置24小时，直至水分为3.0%-5.0%，得B型结晶盐酸阿考替胺水合物1.16g，收率为41.4％。
Claims (7)
1.B型结晶盐酸阿考替胺水合物，其特征在于，其粉末X-射线衍射图谱在2θ=6.25±0.2°、9.69±0.2°、11.13±0.2°、12.45±0.2°、14.45±0.2°、15.20±0.2°、18.20±0.2°、19.36±0.2°、20.72±0.2°、23.13±0.2°、23.74±0.2°、24.87±0.2°、26.29±0.2°、27.32±0.2°、27.85±0.2°以及29.12±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的B型结晶盐酸阿考替胺水合物，其特征在于：所述B型结晶盐酸阿考替胺水合物的差热分析图谱（DSC）在173-181℃处有熔化吸热峰，优选在175-179℃处有熔化吸热峰（加热速率为10.00℃/min）。
3.根据权利要求1所述的B型结晶盐酸阿考替胺水合物，其特征在于：所述B型结晶盐酸阿考替胺水合物的DSC-TGA迹线在100-190℃处有3.0%-5.0%的失重。
4.根据权利要求1-3所述的B型盐酸阿考替胺水合物，其特征在于：所述盐酸阿考替胺水合物为盐酸阿考替胺一水合物。
5.制备如权利要求1所述的B型结晶盐酸阿考替胺水合物的方法，包括以下步骤：
（1）将盐酸阿考替胺三水合物置于适量的溶剂中，加热回流溶解；
（2）冷却，析出结晶物；
（3）过滤分离从步骤（2）中获得的结晶固体，鼓风干燥，于室温或高湿(湿度大于60%)条件下放置，得B型结晶盐酸阿考替胺水合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：方法步骤（1）中，所述的溶剂选自5个碳原子以内的酮、8个碳原子以内的醚、4个碳原子以内的醇或极性有机溶剂；优选为，酮是丙酮、丁酮；醚是四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环；醇是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇；极性有机溶剂是乙腈、DMF、DMSO。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述方法的步骤（3）中，过滤分离从步骤（2）中获得的结晶固体，并鼓风干燥，于室温或高湿(湿度大于60%)条件下放置，直至水分为3.0%-5.0%，得到B型结晶盐酸阿考替胺水合物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140827 |