CN104031001B - 一锅烩制备2-[n-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一锅烩制备2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的方法，是将式II化合物加入甲苯中，加热，滴加氯化亚砜，继续升温进行氯代反应，反应完毕后加入2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯，加热回流进行缩合反应，反应结束后搅拌冷却至室温，抽滤，得到式I化合物。本发明的工艺流程简单，有效缩短了生产周期，节省了大量试剂，总收率得到极大提高，生产成本显著下降。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸阿考替胺关键中间体的制备方法，具体涉及一种一锅烩制备2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的方法。属于医药技术领域。
背景技术
盐酸阿考替胺(Acotiamide Hydrochloride Hydrate)，是日本泽里公司开发的一种促进胃蠕动的毒蕈碱M1和M2受体阻断剂，主要用于治疗机能性消化不良、饭后腹胀、上腹部胀等消化器官症状，其结构式如下：
2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑是盐酸阿考替胺的关键中间体，即式I化合物；
目前文献报道的式I化合物制备方法包括：
方法一：通过2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯和2-氨基-4-乙氧羰基-1,3-噻唑缩合得到目标产物，其利用三乙胺作为缚酸剂，2-二甲氨基吡啶作为催化剂，二氯甲烷作为反应溶剂。
方法二：首先以2,4,5-三甲氧基苯甲酸为起始原料，N,N-二甲基甲酰胺为催化剂，在甲苯中通过氯化亚砜氯代得到2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯，浓缩后加入正己烷析晶，再加入1,2-二氯乙烷中与2-氨基-4-乙基羰基-1,3-噻唑缩合得到式I化合物粗品，然后经氢氧化钠中和得到精制品。
方法一直接利用2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯进行反应，但是其不稳定，极易吸潮转为2,4,5-三甲氧基苯甲酸；与2-氨基-4-乙氧羰基-1,3-噻唑缩合过程中需要大量三乙胺为催化剂，成本较高且极易产生胺类遗传毒性物质，同时以二氯甲烷为溶剂，回流反应温度低(35～40℃)，导致收率较低。
方法二以N,N-二甲基甲酰胺为催化剂制备酰氯，极易产生胺类遗传毒性物质，并且，该步反应完毕后需浓缩，加入大量正己烷析晶，而正己烷价格较高，导致成本较高，同时在后处理过程中部分2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯极易吸潮转为2,4,5-三甲氧基苯甲酸，导致下一步收率降低；以1,2-二氯乙烷为缩合反应溶剂，该溶剂回流反应温度为80～85℃，虽然较二氯甲烷回流温度高，但是申请人通过TLC跟踪发现，该温度范围下仍不能使原料反应完全，收率较低，并且该溶剂为制药行业第一类溶剂，是已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂，根据中国药典，应避免使用这类溶剂。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种一锅烩制备2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的方法。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一锅烩制备2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的方法，是将式II化合物加入甲苯中，加热，滴加氯化亚砜，继续升温进行氯代反应，反应完毕后加入2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯，加热回流进行缩合反应，反应结束后搅拌冷却至室温，抽滤，得到式I化合物；
式II化合物与氯化亚砜的物质的量之比为1：1.05～1.10。
式II化合物与甲苯的质量体积比为1g：3mL。
加热至70～75℃，滴加氯化亚砜，并控制滴加过程中的温度范围为80～90℃。
氯代反应的温度为90～95℃。
氯代反应时间为3～4小时。
式II化合物与2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的物质的量之比为1.00～1.05：1。
缩合反应的加热回流温度为105～110℃。
缩合反应时间为5～6小时。
所述的抽滤步骤完成后，经浸洗和减压干燥，获得式I化合物。
所述的浸洗为用甲苯浸洗。
本发明的有益效果：
1、本发明采用一锅烩反应，2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯不经分离，即直接与2-氨基-4-乙氧羰基-1,3-噻唑进行缩合得到式I化合物，节省了大量溶剂，而且避免了2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯在分离过程中水解导致收率降低的问题。
2、本发明采用2,4,5-三甲氧基苯甲酸为起始原料，不加胺类催化剂的情况下，通过适当减少溶剂比例，增加反应液浓度，提高反应温度及延长反应时间使原料反应完毕，节省了催化剂，同时避免了胺类遗传毒性物质的产生，有效保证最终获得药品的质量。
3、本发明避免了1,2-二氯乙烷等制药行业第一类溶剂的使用。
4、本发明选择甲苯作为反应溶剂，提高反应温度，使得原料反应完全，进一步提高了收率，收率达到95％以上，在无需精制的情况下产品纯度达到99.5％以上。
总之，本发明的工艺流程简单，有效缩短了生产周期，节省了大量试剂，总收率有了极大提高，生产成本显著下降。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例1：
将800g(3.77mol)2,4,5-三甲氧基苯甲酸及2.4L甲苯加入5L玻璃反应瓶中，加热升温至70℃，滴加氯化亚砜471g(3.96mol)，滴加过程中放热，控制温度范围为80～90℃，滴加完毕后升温至90℃，保温反应3小时，TLC(乙酸乙酯)检测反应完毕，加入2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯649g(3.77mol)，加热升温至105℃，回流反应5小时，TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1：1，体积比)检测反应完毕，停止加热，搅拌冷却至室温，抽滤，800mL甲苯浸洗，于60℃减压干燥10小时，得到1.35kg产品，纯度：99.8％，收率：97.7％。
实施例2：
将4kg(18.85mol)2,4,5-三甲氧基苯甲酸及12L甲苯加入50L玻璃反应釜中，加热升温至73℃，滴加氯化亚砜2.47kg(20.74mol)，滴加过程中放热，控制温度范围为80～90℃，滴加完毕后升温至95℃，保温反应3小时，TLC(乙酸乙酯)检测反应完毕，加入2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯3.09kg(17.95mol)，加热升温至110℃，回流反应5小时，TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1：1，体积比)检测反应完毕，停止加热，搅拌冷却至室温，以离心机甩滤，4L甲苯浸洗，于60℃减压干燥12小时，得到6.70kg产品，纯度：99.6％，收率：97.0％。
实施例3：
将20kg(94.25mol)2,4,5-三甲氧基苯甲酸及60L甲苯加入200L搪瓷反应釜中，加热升温至75℃，滴加氯化亚砜12.33kg(103.68mol)，滴加过程中放热，控制温度范围为80～90℃，滴加完毕后升温至95℃，保温反应4小时，TLC(乙酸乙酯)检测反应完毕，加入2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯15.46kg(89.76mol)，加热升温至110℃，回流反应6小时，TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1：1，体积比)检测反应完毕，停止加热，通循环水冷却至室温，以离心机甩滤，20L甲苯浸洗，于60℃减压干燥18小时，得到33.1kg产品，纯度：99.7％，收率：95.8％。
对比例：
将80g(0.377mol)2,4,5-三甲氧基苯甲酸及240mL甲苯加入500mL玻璃反应瓶中，加热升温至70℃，滴加氯化亚砜47.1g(0.396mol)，滴加过程中放热，控制温度范围为80～90℃，滴加完毕后升温至90℃，保温反应3小时，TLC(乙酸乙酯)检测反应完毕，降温至85℃，加入2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯64.9g(0.377mol)，85℃保温反应6小时，TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1：1，体积比)检测原料未反应完毕，后延长至10小时，原料仍未反应完毕，停止加热，搅拌冷却至室温，抽滤，80mL甲苯浸洗，于60℃减压干燥5小时，得到112g产品，纯度：95.5％，收率：81.1％。
通过对比例发现，在反应温度低的情况下，原料反应不完全，不仅导致产品收率较低，而且残留的部分原料降低了产品纯度。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (10)
1.一锅烩制备2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的方法，其特征在于，是将式II化合物加入甲苯中，加热，滴加氯化亚砜，继续升温进行氯代反应，反应完毕后加入2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯，加热回流进行缩合反应，反应结束后搅拌冷却至室温，抽滤，得到式I化合物；
2.根据权利要求1所述的一锅烩制备2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的方法，其特征在于，式II化合物与氯化亚砜的物质的量之比为1：1.05～1.10。
3.根据权利要求1所述的一锅烩制备2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的方法，其特征在于，式II化合物与甲苯的质量体积比为1g：3mL。
4.根据权利要求1所述的一锅烩制备2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的方法，其特征在于，加热至70～75℃，滴加氯化亚砜，并控制滴加过程中的温度范围为80～90℃。
5.根据权利要求1所述的一锅烩制备2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的方法，其特征在于，氯代反应的温度为90～95℃。
6.根据权利要求1所述的一锅烩制备2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的方法，其特征在于，氯代反应时间为3～4小时。
7.根据权利要求1所述的一锅烩制备2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的方法，其特征在于，式II化合物与2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的物质的量之比为1.00～1.05：1。
8.根据权利要求1所述的一锅烩制备2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的方法，其特征在于，缩合反应的加热回流温度为105～110℃。
9.根据权利要求1所述的一锅烩制备2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的方法，其特征在于，缩合反应时间为5～6小时。
10.根据权利要求1所述的一锅烩制备2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的方法，其特征在于，所述的抽滤步骤完成后，经浸洗和减压干燥，获得式I化合物。
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2014
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