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CN104045634A - 含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN104045634A
CN104045634A CN201410252523.5A CN201410252523A CN104045634A CN 104045634 A CN104045634 A CN 104045634A CN 201410252523 A CN201410252523 A CN 201410252523A CN 104045634 A CN104045634 A CN 104045634A
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CN
China
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preparation
phenyl
pyrazole
substituted
difluoromethyl pyrazole
Prior art date
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Pending
Application number
CN201410252523.5A
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English (en)
Inventor
谭成侠
孔晓燕
蓝健
刘幸海
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University of Technology ZJUT
Original Assignee
Zhejiang University of Technology ZJUT
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Publication date
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明涉及含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途，该类化合物的制备方法为：以取代芳基氯化肟与3-二氟甲基吡唑甲酰胺为原料，在极性非质子溶剂中进行反应，经后处理制得所述的含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物。本发明工艺路线短、反应条件温和、在室温下进行反应即可、对设备要求低、后处理方便、制备简单，得到的总收率最高达78.9%，产品熔程短、纯度高，产品的结构经1HNMR及MS确认；本发明得到的产物对黄瓜霜霉病菌和黄瓜白粉病菌均有一定的防效，其中7c、7g、7l对于黄瓜白粉病的抑制活性达到90%，7j达到95%，7g对于黄瓜霜霉病的抑制活性达到80%，故可以用作田间的杀菌剂。

Description

含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
技术领域
      本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
吡唑类衍生物是一种具有广泛生物活性的含氮杂环化合物，吡唑结构已遍及医药、颜料、染料、涂料、香料、食用色素、农药、兽药、触媒、化妆品、洗涤剂、表面活性剂、功能用药剂（如液晶、墨水等）各种领域用的化学品中。吡唑酰胺类化合物含有吡唑基和酰胺基两种高活性的基团结构，往往具有高效广谱的生物活性，通常具有很好的杀虫、杀菌和除草活性。吡唑酰胺类化合物作用机理独特、低毒，吡唑环上的取代位点多，取代位点的不同和取代基的不同使该类化合物具有不同的生物活性，在农药方面具有广泛的应用。20世纪40年代以来不断有报道具有杀虫杀螨、杀菌、除草生物活性的吡唑酰胺类化合物，其中不少化合物已被开发为像吡螨胺、氟吡菌胺等这样的农药新品种。巴斯夫公司开发的吡唑酰胺杀菌剂Bixafen与先正达开发的Isopyrazam均是具有良好杀菌活性的含二氟甲基吡唑甲酰胺杀菌剂。经过近些年的开发研究，目前已发现了大量的含二氟甲基的吡唑甲酰胺类衍生物具有农药杀菌剂、杀虫剂和除草剂，但是杀菌效果并不显著。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物，其具有优异的杀菌活性。
所述的含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物，其特征在于所述化合物结构如式（Ⅰ）所示：
  （Ⅰ）
其中Ar为取代苯基或取代噻吩基；所述取代苯基的苯环上为单取代或多取代，取代噻吩基的噻吩环上为单取代；取代苯基或取代噻吩基中的取代基分别为C1~C10的烷基、C1~C10的烷氧基、芳氧基、C1~C10的卤代烷基、卤素、氰基。
所述的含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物，其特征在于所述的Ar为对2,4,6-三甲基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-异丙基苯基、4-N,N-二甲基苯基、2-氟-6-氯苯基、2,6-二氟苯基、4-氰基苯基、2,3,4-三甲氧基苯基、4-羟基-2-甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、2-羟基苯基、4-叔丁基苯基或2-甲基-噻吩基。
所述的含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于所述的制备方法为：以取代芳基氯化肟与3-二氟甲基吡唑甲酰胺为原料，在极性非质子溶剂中进行反应，经后处理制得所述的含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物，所述的取代芳基氯化肟与3-二氟甲基吡唑甲酰胺式的结构式分别如式（Ⅱ）与式（Ⅲ）所示：
式（Ⅱ）中的Ar与式（Ⅰ）中的Ar相同。
所述的含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于所述的极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺、三氯甲烷、乙腈或四氢呋喃，极性非质子溶剂的投料量为3-二氟甲基吡唑甲酰胺质量的20-50倍。
所述的含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于所述的3-二氟甲基吡唑甲酰胺与取代芳基氯化肟的投料摩尔比1：1-1.1。
所述的含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于该反应在室温下进行。
所述的含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于反应时间为3-8小时，用TLC监测反应终点。
所述的含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于所述的后处理如下：反应完全后，加水和乙酸乙酯，萃取，脱溶，得到粗产品，粗产品经重结晶或柱层析得到产品，重结晶或柱层析所用溶剂为乙酸乙酯、石油醚或者两者混合液。
所述的含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于所述的取代芳基氯化肟由取代苯甲醛肟与N-氯代丁二酰亚胺反应制得，其中取代苯甲醛肟由取代苯甲醛与盐酸羟胺反应制得，其反应方程式如下：
所述的含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物的制备方法作为杀菌剂的用途。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1）本发明工艺路线短、反应条件温和、在室温下进行反应即可、对设备要求低、后处理方便、制备简单，得到的总收率最高达78.9%，产品熔程短、纯度高，产品的结构经1H NMR 及MS确认；
2）本发明得到的一类新的含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物，具有优异的杀菌活性，本发明得到的产物对黄瓜霜霉病菌（Bremia lactucae）和黄瓜白粉病菌（Erysiphaceae）均有一定的防效，其中7c、7g、7l对于黄瓜白粉病的抑制活性达到90%，7j达到95%，7g对于黄瓜霜霉病的抑制活性达到80%，故可以用作田间的杀菌剂。
具体实施方法
本发明的实质性特点可以从下述实施例中得以实现，但这些实施例仅作为说明，而不是对本发明进行限制。
实施例1化合物7a的制备
向50mL的单口烧瓶中加入0.31g (1.93mmol) 2,4,6-三甲基苯甲醛肟，加入10mL DMF溶解，再加入0.31g (2.32mmol) N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，室温下搅拌3h，TLC检测没有原料点，再向反应瓶中加入0.41g(1.93mmol) 3-二氟甲基吡唑甲酰胺（化合物Ⅲ，以下实施例均用化合物Ⅲ表示该化合物），再加入0.29g三乙胺(2.89 mmol)，室温下搅拌5h，TCL检测无原料点。反应毕，向反应瓶中加入20mL去离子水，用乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水洗涤两次，脱溶得到白色固体，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂柱层析得到目标产物7a，即3-二氟甲基-N- (（3-均三甲苯异噁唑-5-基）-甲基-）-5-甲基-1H -吡唑-4-甲酰胺(7a) :白色粉末，产率50.8%，m.p. 47~49℃；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.7(s, 6H, Ar-CH3)，2.31(s, 3H, Ar-CH3)，3.29(s, 3H, pyrazole-CH3)，4.81(d, 2H, J = 8.0 Hz, -CH2)，6.16(s, 1H, isoxazole-H)，6.71~6.86(m, 3H, Ar-H and –CONH)，6.92(t, 1H, J = 24.0Hz, -CHF2)，7.96(s, 1H, pyrazole-H)；MS (ESI) m/z:375 [M+H]+。
实施例2化合物7b的制备（Ⅲ：Ⅱ=1.05）
向50mL的单口烧瓶中加入0.3g (1.93mmol) 4-氯苯甲醛肟，加入10mL DMF溶解，再加入0.31g (2.32mmol) N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，室温下搅拌3h，TLC检测没有原料点，再向反应瓶中加入0.39 g(1.83 mmol)化合物Ⅲ，再加入0.29g三乙胺(2.89mmol)，室温下搅拌5h，TCL检测无原料点。反应毕，向反应瓶中加入20mL去离子水，用乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水洗涤两次，脱溶得到白色固体，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂柱层析得到目标产物7b。3-二氟甲基-N-(（3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基）-甲基-）-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺（7b）：黄色油状液体，产率67%，1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 3.37(s, 3H, pyrazole-CH3)，4.76(d, 2H, J = 8.0Hz, -CH2)，6.52(s, 1H, isoxazole-H)，6.58(s, 1H, –CONH)，6.90(t, 1H, J = 52.0Hz, -CHF2)，7.42(d, 2H, J = 8.0Hz, Ar-H)，7.71(d, 2H, J = 8.0Hz, Ar-H)，7.99(s, 1H, pyrazole-H)；MS (ESI) m/z: 367 [M+H]+。
实施例3化合物7c的制备（Ⅲ：Ⅱ=1.1）
向50mL的单口烧瓶中加入0.3g (1.93mmol) 2-氯苯甲醛肟，加入10mL DMF溶解，再加入0.31g (2.32mmol) N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，室温下搅拌3h，TLC检测没有原料点，再向反应瓶中加入0.41g(1.93mmol)化合物Ⅲ，再加入0.29g三乙胺(2.89mmol)，室温下搅拌5h，TCL检测无原料点。反应毕，向反应瓶中加入20mL去离子水，用乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水洗涤两次，脱溶得到白色固体，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂柱层析得到目标产物7c。3-二氟甲基-N-(（3-(2-氯苯基)异噁唑-5-基）-甲基-）-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺（7c）：黄色油状液体，产率72.4%，1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.94(s, 3H, pyrazole-CH3)，4.81(d, 2H, J = 8.0Hz, -CH2)，6.48(s, 1H, –CONH)，6.70(s, 1H, isoxazole-H), 6.85(t, 1H, J = 36.0Hz, -CHF2)，7.33~7.40(m, 2H, Ar-H)，7.48(d, 1H, J = 8.0Hz, Ar-H)，7.71(d, 1H, J = 8.0Hz, Ar-H)，7.97(s, 1H, pyrazole-H)；MS (ESI) m/z: 367 [M+H]+。
实施例4化合物7d的制备
向50mL的单口烧瓶中加入0.29g (1.93mmol) 4-甲氧基苯甲醛肟，加入10mL DMF溶解，再加入0.31 g (2.32mmol) N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，室温下搅拌3h，TLC检测没有原料点，再向反应瓶中加入0.37g(1.75mmol)化合物Ⅲ，再加入0.29g三乙胺(2.89mmol)，室温下搅拌5h，TCL检测无原料点。反应毕，向反应瓶中加入20mL去离子水，用乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水洗涤两次，脱溶得到白色固体，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂柱层析得到目标产物7d。3-二氟甲基-N-(（3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-基）-甲基-）-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺（7d）：黄色油状液体，产率45.7%，1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.85(s, 3H, -OCH3)， 3.93(s, 3H, pyrazole-CH3)，4.49(d, 2H, J = 8.0Hz, -CH2)，6.49(s, 1H, isoxazole-H)，6.55(s, 1H, –CONH)，6.89(t, 1H, J=36.0Hz, -CHF2)，6.94~6.97(m, 2H, Ar-H)，7.71(d, 2H, J = 8.0Hz, Ar-H)，7.97(s, 1H, pyrazole-H)；MS (ESI) m/z: 363 [M+H]+。
实施例5化合物7e的制备
向50mL的单口烧瓶中加入0.31g (1.93mmol) 4-异丙基苯甲醛肟，加入10mL DMF溶解，再加入0.31g (2.32mmol) N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，室温下搅拌3h，TLC检测没有原料点，再向反应瓶中加入0.39 g(1.83 mmol)化合物Ⅲ，再加入0.29g三乙胺(2.89mmol)，室温下搅拌4h，TCL检测无原料点。反应毕，向反应瓶中加入20mL去离子水，用乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水洗涤两次，脱溶得到白色固体，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂柱层析得到目标产物7e。3-二氟甲基-N-(（3-(4-异丙基苯基)异噁唑-5-基）-甲基-）-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺（7e）：黄色油状液体，产率78.9%，1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 1.28(s, 6H, -CH(CH 3 )2)，2.05(s, 1H, -CH(CH3)2)，3.93(s, 3H, pyrazole-CH3)，4.76(d, 2H, J = 8.0Hz, -CH2)，6.52(s, 1H, isoxazole-H)，6.55(s, 1H, –CON-H)，6.89(t, 1H, J = 36.0Hz, -CHF2)，7.30(d, 2H, J = 8.0Hz, Ar-H)，7.70(d, 2H, J=8.0Hz, Ar-H)，7.97(s, 1H, pyrazole-H)； MS (ESI) m/z: 375 [M+H]+。
实施例6化合物7f的制备
向50mL的单口烧瓶中加入0.31g (1.93mmol) 4-（二甲氨基）苯甲醛肟，加入10mL DMF溶解，再加入0.31g (2.32mmol) N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，室温下搅拌3h，TLC检测没有原料点，再向反应瓶中加入0.41g(1.93mmol)化合物Ⅲ，再加入0.29g三乙胺(2.89mmol)，室温下搅拌4h，TCL检测无原料点。反应毕，向反应瓶中加入20mL去离子水，用乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水洗涤两次，脱溶得到白色固体，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂柱层析得到目标产物7f。3-二氟甲基-N-(（3-(4-（二甲氨基）苯基)异噁唑-5-基）-甲基-）-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺（7f）：黄色油状液体，产率44.4%，1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.02(s, 6H, -N(CH3)2)，3.94(s, 3H, pyrazole-CH3)，4.74(d, 2H, J = 8.0Hz, -CH2)，6.47(s, 1H, isoxazole-H)，6.73~6.82(m, 3H, Ar-H and –CON-H)，6.87(d, 1H, J = 36.0Hz, -CHF2)，7.66(d, 2H, J = 8.0Hz, Ar-H)，7.96(s, 1H, pyrazole-H)；MS (ESI) m/z: 376 [M+H]+。
实施例7化合物7g的制备
向50mL的单口烧瓶中加入0.33g (1.93mmol) 2-氯-6-氟苯甲醛肟，加入10mL DMF溶解，再加入0.31g (2.32mmol) N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，室温下搅拌3h，TLC检测没有原料点，再向反应瓶中加入0.41g(1.93mmol)化合物Ⅲ，再加入0.29g三乙胺(2.89mmol)，室温下搅拌4h，TCL检测无原料点。反应毕，向反应瓶中加入20mL去离子水，用乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水洗涤两次，脱溶得到白色固体，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂柱层析得到目标产物7g。3-二氟甲基-N-(（3-(2-氯-6-氟苯基)异噁唑-5-基）-甲基-）-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺（7g）：黄色油状液体，产率38.9%；1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 3.94(s, 3H, pyrazole-CH3)，4.78(d, 2H, J = 8.0Hz, -CH2)，6.48(s, 1H, isoxazole-H)，6.54(s, 1H, –CONH)，6.89(t, 1H, J=36.0Hz, -CHF2)，7.23~7.36(m, 3H, Ar-H)，7.97(s, 1H, pyrazole-H)； MS (ESI) m/z: 385 [M+H]+。
实施例8化合物7h的制备
向50mL的单口烧瓶中加入0.3g (1.93mmol) 2,6-二氟苯甲醛肟，加入10mL DMF溶解，再加入0.31 g (2.32mmol) N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，室温下搅拌3h，TLC检测没有原料点，再向反应瓶中加入0.39 g(1.83 mmol)化合物Ⅲ，再加入0.29g三乙胺(2.89mmol)，室温下搅拌4h，TCL检测无原料点。反应毕，向反应瓶中加入20mL去离子水，用乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水洗涤两次，脱溶得到白色固体，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂柱层析得到目标产物7h。3-二氟甲基-N-(（3-(2,6-二氟苯基)异噁唑-5-基）-甲基-）-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺（7h）：黄色油状液体，产率77.1%，1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.94(s, 3H, pyrazole-CH3)，4.78(d, 2H, J = 8.0Hz, -CH2)，6.48(s, 1H, isoxazole-H)，6.54(s, 1H, –CON-H)，6.89(t, 1H, J=36.0Hz, -CHF2)，7.23~7.36(m, 3H, Ar-H)，7.97(s, 1H, pyrazole-H)；MS (ESI) m/z: 368 [M+H]+。
实施例9化合物7i的制备
向50mL的单口烧瓶中加入0.28g (1.93mmol) 4-氰基苯甲醛肟，加入10mL DMF溶解，再加入0.31g (2.32mmol) N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，室温下搅拌3h，TLC检测没有原料点，再向反应瓶中加入0.41g(1.93mmol)化合物Ⅲ，再加入0.29g三乙胺(2.89mmol)，室温下搅拌4h，TCL检测无原料点。反应毕，向反应瓶中加入20mL去离子水，用乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水洗涤两次，脱溶得到白色固体，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂柱层析得到目标产物7i。3-二氟甲基-N-(（3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基）-甲基-）-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺（7i）：黄色固体，产率40.3%， m.p. 110-17℃； 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 3.94(s, 3H, pyrazole-CH3)，4.80(d, 2H, J = 8.0Hz, -CH2)，6.70(s, 1H, isoxazole-H)，6.85(t, 1H, J = 36.0Hz, -CHF2)，7.40(d, 2H, J = 8.0Hz, Ar-H)，7.71(d, 2H, J = 8.0Hz, Ar-H)，7.97(s, 1H, pyrazole-H)；MS (ESI) m/z: 358 [M+H]+。
实施例10化合物7j的制备
向50mL的单口烧瓶中加入0.41g (1.93mmol) 2,3,4-三甲氧基苯甲醛肟，加入10mL DMF溶解，再加入0.31g (2.32mmol) N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，室温下搅拌3h，TLC检测没有原料点，再向反应瓶中加入0.41g(1.93mmol)化合物Ⅲ，再加入0.29g三乙胺(2.89mmol)，室温下搅拌4h，TCL检测无原料点。反应毕，向反应瓶中加入20mL去离子水，用乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水洗涤两次，脱溶得到白色固体，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂柱层析得到目标产物7j。3-二氟甲基-N-(（3-(2,3,4-三甲氧基苯基)异噁唑-5-基）-甲基-）-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺（7j）：棕色油状液体，产率45.67 %， 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 3.83(s, 9H, -OCH3)，3.94(s, 3H, pyrazole-CH3)，4.71(d, 2H, J = 8.0Hz, -CH2)，6.48(s, 1H, isoxazole-H)，6.55(s, 1H, –CONH)，6.88(d, 1H, J=36.0Hz, -CHF2)，6.79~6.99(m, 2H, Ar-H)，7.96(s, 1H, pyrazole-H)；MS (ESI) m/z: 423 [M+H]+。
实施例11化合物7k的制备
向50mL的单口烧瓶中加入0.32g (1.93mmol) 4-羟基-2-甲氧基苯甲醛肟，加入10mL DMF溶解，再加入0.31g (2.32mmol) N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，室温下搅拌3h，TLC检测没有原料点，再向反应瓶中加入0.41g(1.93mmol)化合物Ⅲ，再加入0.29g三乙胺(2.89mmol)，室温下搅拌4h，TCL检测无原料点。反应毕，向反应瓶中加入20mL去离子水，用乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水洗涤两次，脱溶得到白色固体，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂柱层析得到目标产物7k。3-二氟甲基-N-(（3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)异噁唑-5-基）-甲基-）-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺（7k）：棕色油状液体，产率 51.9%，1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.75(s, 3H, -OCH3)，3.94(s, 3H, pyrazole-CH3)，4.74(d, 2H, J = 8.0Hz, -CH2)，6.48(s, 1H, isoxazole-H)，6.87(d, 1H, J = 36.0Hz, -CHF2)，6.85~6.96(m, 2H, Ar-Hand –CONH)，7.21(d, 1H, J = 8.0Hz, Ar-H)，7.39(s, 1H, Ar-H), 7.97(s, 1H, pyrazole-H)；MS (ESI) m/z: 379 [M+H]+。
实施例7化合物7l的制备
向50mL的单口烧瓶中加入0.41g (1.93mmol) 3,4,5-三甲氧基苯甲醛肟，加入10mL DMF溶解，再加入0.31g (2.32mmol) N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，室温下搅拌3h，TLC检测没有原料点，再向反应瓶中加入0.41g(1.93mmol)化合物Ⅲ，再加入0.29g三乙胺(2.89mmol)，室温下搅拌4h，TCL检测无原料点。反应毕，向反应瓶中加入20mL去离子水，用乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水洗涤两次，脱溶得到白色固体，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂柱层析得到目标产物7l。3-二氟甲基-N-(（3-(3,4,5-三甲氧基苯基)异噁唑-5-基）-甲基-）-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺（7l）：淡黄色油状液体，产率 40.8%，1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.43(s, 9H, -OCH3)，3.93(s, 3H, pyrazole-CH3)，4.74(d, 2H, J = 8.0Hz, -CH2)，6.47(s, 1H, isoxazole-H)，6.55(s, 1H, –CONH)，6.88(d, 1H, J=36.0Hz, -CHF2)，6.89~6.93(m, 3H, Ar-H and –CONH)，7.97(s, 1H, pyrazole-H)；MS (ESI) m/z: 423 [M+H]+。
实施例13化合物7m的制备
向50mL的单口烧瓶中加入0.35g (1.93mmol) 2,6-二甲氧基苯甲醛肟，加入10mL DMF溶解，再加入0.31g (2.32mmol) N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，室温下搅拌3h，TLC检测没有原料点，再向反应瓶中加入0.41g(1.93mmol)化合物Ⅲ，再加入0.29g三乙胺(2.89mmol)，室温下搅拌4h，TCL检测无原料点。反应毕，向反应瓶中加入20mL去离子水，用乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水洗涤两次，脱溶得到白色固体，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂柱层析得到目标产物7m。3-二氟甲基-N-(（3-(2,6-二甲氧基苯基)异噁唑-5-基）-甲基-）-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺（7m）：淡黄色油状液体，产率 37.7%，1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.77(s, 6H, -OCH3)，3.92(s, 3H, pyrazole-CH3)，4.80(d, 2H, J = 8.0Hz, -CH2)，6.37(s, 1H, isoxazole-H)，6.70(d, 2H, J = 8.0Hz, Ar-H)，6.89(d, 1H, J = 36.0Hz, -CHF2)，6.92(s, 1H, –CONH)，7.40(s, 1H, Ar-H)，7.96(s, 1H, pyrazole-H)；MS (ESI) m/z: 393 [M+H]+。
实施例14化合物7n的制备
向50mL的单口烧瓶中加入0.26g (1.93mmol) 2-羟基苯甲醛肟，加入10mL DMF溶解，再加入0.31g (2.32mmol) N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，室温下搅拌3h，TLC检测没有原料点，再向反应瓶中加入0.41g(1.93mmol)化合物Ⅲ，再加入0.29g三乙胺(2.89mmol)，室温下搅拌4h，TCL检测无原料点。反应毕，向反应瓶中加入20mL去离子水，用乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水洗涤两次，脱溶得到白色固体，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂柱层析得到目标产物7n。3-二氟甲基-N-(（3-(2-羟基苯基)异噁唑-5-基）-甲基-）-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺（7n）：棕色油状液体，产率 71.0%，1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.94(s, 3H, pyrazole-CH3)，4.79(d, 2H, J = 8.0Hz, -CH2)，6.66(s, 1H, isoxazole-H)，6.90(d, 1H, J = 36.0Hz, -CHF2)，6.91~6.99(m, 2H, Ar-H and –CON-H)，7.33(t, 1H, J = 8.0Hz, Ar-H)，7.46(d, 1H, J = 8.0Hz, Ar-H)，7.95(s, 1H, -OH)，8.01(s, 1H, pyrazole-H)；MS (ESI) m/z: 349 [M+H]+。
实施例15化合物7o的制备
向50mL的单口烧瓶中加入0.34g (1.93mmol) 4-叔丁基苯甲醛肟，加入10mL DMF溶解，再加入0.31g (2.32mmol) N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，室温下搅拌2h，TLC检测没有原料点，再向反应瓶中加入0.39 g(1.83 mmol)化合物Ⅲ，再加入0.29g三乙胺(2.89mmol)，室温下搅拌3h，TCL检测无原料点。反应毕，向反应瓶中加入20mL去离子水，用乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水洗涤两次，脱溶得到白色固体，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂柱层析得到目标产物7o。3-二氟甲基-N-(（3-(4-叔丁基苯基)异噁唑-5-基）-甲基-）-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺（7o）：黄色油状液体，产率 89.18%，1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.17(s, 9H, -CH3)，3.93(s, 3H, pyrazole-CH3)，4.76(d, 2H, J = 8.0Hz, -CH2)，6.52(s, 1H, isoxazole-H)，6.55(s, 1H, –CON-H)，6.90(d, 1H, J = 36.0Hz, -CHF2)，7.46(d, 1H, J = 8.0Hz, Ar-H)，7.71(d, 1H, J = 8.0Hz, Ar-H)，7.97(s, 1H, pyrazole-H)；MS (ESI) m/z: 389 [M+H]+。 
实施例16化合物7p的制备
向50mL的单口烧瓶中加入0.27g (1.93mmol) 3-甲基噻吩醛肟，加入10mL DMF溶解，再加入0.31g (2.32mmol) N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，室温下搅拌3h，TLC检测没有原料点，再向反应瓶中加入0.41g(1.93mmol)化合物Ⅲ，再加入0.29g三乙胺(2.89mmol)，室温下搅拌4h，TCL检测无原料点。反应毕，向反应瓶中加入20mL去离子水，用乙酸乙酯萃取，有机相用去离子水洗涤两次，脱溶得到白色固体，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂柱层析得到目标产物7p。3-二氟甲基-N-(（3-(3-甲基噻吩-2-基)异噁唑-5-基）-甲基-）-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺（7p）：棕色油状液体，产率 63.4%，1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.45(s, 3H, thiophene-CH3)，3.94(s, 3H, pyrazole-CH3)，4.76(d, 2H, J = 8.0Hz, -CH2)，6.45(s, 1H, isoxazole-H)，6.89(d, 1H, J = 36.0Hz, -CHF2)，6.93(d, 1H, J = 8.0Hz, thiophene-H)，7.29(d, 1H, J = 8.0Hz, thiophene-H)，7.98(s, 1H, pyrazole-H)；MS (ESI) m/z: 353 [M+H]+。
实施例17  生物活性测试
供试菌株为黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)、黄瓜霜霉病菌（Bremia lactucae）和黄瓜白粉病菌（Erysiphaceae）。以上菌种均保存在冰箱（4~8℃）内，试验前2~3天从试管斜面接种到培养皿中，在适宜的温度下培养供试验用。试验作物为黄瓜，将盆栽黄瓜苗培养至2叶1心期，供试验用。参照《国家南方农药创制中心生测标准程序》，准确称取（精确至0.0001g）一定质量目标化合物，加入含有0.1%吐温-80的N,N-二甲基甲酰胺（DMF），配制成化合物质量分数为5%的母液，用蒸馏水分别稀释成200 mg/L质量浓度的药液。以嘧菌酯原药做阳性对照，以DMF做空白对照。采用温室活体盆栽法测定，将试验作物置于喷雾机上进行叶面喷雾处理，药剂处理后的作物放置阴凉处，于24h后接种病原菌孢子，设3次重复，另设空白对照。接种后的作物置于人工气候室中培养，对以上病害分别培养7d和10d后调查防效。杀菌活性测试结果见表1。
表1 化合物7a-7p在200 mg/L浓度下的杀菌活性
从上表中可以看出，本发明得到的产物7a-7p对黄瓜霜霉病菌（Bremia lactucae）和黄瓜白粉病菌（Erysiphaceae）均有一定的防效，其中7c、7g、7l对于黄瓜白粉病的抑制活性达到90%，7j达到95%，7g对于黄瓜霜霉病的抑制活性达到80%，故可以用作田间的杀菌剂。

Claims (10)

1.含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物，其特征在于所述化合物结构如式（Ⅰ）所示：
  （Ⅰ）
其中Ar为取代苯基或取代噻吩基；所述取代苯基的苯环上为单取代或多取代，取代噻吩基的噻吩环上为单取代；取代苯基或取代噻吩基中的取代基分别为C1~C10的烷基、C1~C10的烷氧基、芳氧基、C1~C10的卤代烷基、卤素、氰基。
2.根据权利要求1所述的含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物，其特征在于所述的Ar为对2,4,6-三甲基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-异丙基苯基、4-N,N-二甲基苯基、2-氟-6-氯苯基、2,6-二氟苯基、4-氰基苯基、2,3,4-三甲氧基苯基、4-羟基-2-甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、2-羟基苯基、4-叔丁基苯基或2-甲基-噻吩基。
3.一种根据权利要求1所述的含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于所述的制备方法为：以取代芳基氯化肟与3-二氟甲基吡唑甲酰胺为原料，在极性非质子溶剂中进行反应，经后处理制得所述的含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物，所述的取代芳基氯化肟与3-二氟甲基吡唑甲酰胺式的结构式分别如式（Ⅱ）、式（Ⅲ）所示：
    式（Ⅱ）中的Ar与式（Ⅰ）中的Ar相同。
4.根据权利要求3所述的含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于所述的极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺、三氯甲烷、乙腈或四氢呋喃，极性非质子溶剂的投料量为3-二氟甲基吡唑甲酰胺质量的20-50倍。
5.根据权利要求3所述的含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于所述的3-二氟甲基吡唑甲酰胺与取代芳基氯化肟的投料摩尔比1：1-1.1。
6.根据权利要求3所述的含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于该反应在室温下进行。
7.根据权利要求3所述的含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于反应时间为3-8小时，用TLC监测反应终点。
8.根据权利要求3所述的含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于所述的后处理如下：反应完全后，加水和乙酸乙酯，萃取，脱溶，得到粗产品，粗产品经重结晶或柱层析得到产品，重结晶或柱层析所用溶剂为乙酸乙酯、石油醚或者两者混合液。
9.根据权利要求3所述的含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于所述的取代芳基氯化肟由取代苯甲醛肟与N-氯代丁二酰亚胺反应制得，其中取代苯甲醛肟由取代苯甲醛与盐酸羟胺反应制得。
10.含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物的制备方法作为杀菌剂的用途。
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