CN104230731A - 造影剂中间体三碘异酞酰氯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种造影剂中间体三碘异酞酰氯的制备方法。其包括以下步骤：将5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸，二氯亚砜和DMF加入到乙酸异丁酯中，加热反应完毕，冷却将反应液倒入冰水中，加入饱和碳酸氢钠溶液至pH到11-13，析出黄色固体并过滤，用乙酸异丁酯重结晶提纯、干燥，得到5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯。本方法简便易于操作，总体产率和产品纯度较原有方法大大提高。后处理操作简单，高效。且本专利中加入的碱DMF,可以在后处理中，用水除去，简单方便。用少量的乙酸异丁基酯重结晶后，所得精制产品，经HPLC检测纯度高达99.5％。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种造影剂中间体三碘异酞酰氯的制备方法。
背景技术
X射线造影剂是X射线诊断学中的一种重要诊断用药。其中又以非离子型造影剂如碘海醇、碘帕醇、碘佛醇等应用最广，发展最快，目前已经广泛应用于尿路、血管、心室、脑室、淋巴管道、胃肠造影剂和CT检查中许多病变的造影检查，具有造影密度高、毒性低、性能稳定的特点。
大部分非离子型造影剂在很多情况下，都是由5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸酰氯合成得到的，例如，英国专利GB1472050中报道的碘帕醇合成方法中，就是通过5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸酰氯合成碘帕醇的，中国专利2006100531275中提供的碘海醇制备方法，以及该专利中叙述的传统碘海醇制备方法，也均是以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸酰氯为起始原料，经4步反应合成碘海醇的。因此，以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸酰氯代替5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸作为合成非离子型造影剂的中间体更合理一些，是非离子型造影剂合成工艺发展的必然选择。
Tim Wharton and Lon J.Wilson在文献Bioorganic&Medicinal Chemistry10(2002)3545–3554中采用将5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸在大量二氯亚砜中回流6小时，反应完后将二氯亚砜旋干，加乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠和碳酸氢钠水溶液洗一遍，收集有机相，用柱层析提纯产物，产率89.3％。
该方法在没有溶剂的情况下在二氯亚砜中进行，将会引起严重的工业安全性问题，一方面很难将固体状起始产品一步步地加入热的二氯亚砜中，另一方面，两种试剂冷混合和持续加热的加料方式会产生短效反应，带来不可预见的影响。二氯亚砜受热分解后生成二氧化硫和氯化氢气体，造成大气污染。且该方法后处理麻烦，需要柱层析提纯产物，而且产率低，不利于工业化大规模生产。
Wistrand等在专利WO2009/005365中采用了如下的合成方法，将5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸，二氯亚砜和吡啶在1,2二氯乙烷中加热到70℃，另一部分二氯亚砜在1.5到2小时 内逐滴加入，混合物在85℃反应六小时，之后将混合反应物冷却到室温，倒入冰水中。析出黄色沉淀，过滤，空气中干燥之后用水冲洗到PH值为5，滤饼放入真空干燥箱中在50℃中干燥3小时，即得5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸酰氯。
该方法采用分步加入二氯亚砜，操作过程较复杂，不利于工业扩大生产。且分步加入的二氯亚砜总量多于本发明用的二氯亚砜的量4倍，存在安全隐患且不环保。采用该方法只有96％的产率，低于本发明的产率，说明本发明使用较少的二氯亚砜已经足以使反应完全，过量使用的二氯亚砜纯属浪费。
Zambon团队在专利WO96/16927中采用了如下的合成方法：在-30℃下，将二氯亚砜慢慢加入装有二氯甲烷，三乙胺，水的反应瓶中，接着加入5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸，搅拌1.5小时后，另一部分二氯亚砜慢慢的滴加到反应液中，在43℃下回流28小时，反应完，冷却至室温，慢慢加入二氯甲烷的水溶液，析出大量固体，抽滤，干燥，即得5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸酰氯。
该方法中采用的是2个当量的三乙胺作为碱来参与反应，而本发明中只采用1％的DMF来参与反应，大大减少了碱的用量，且产率更高，纯度也更高。而且上述专利中方法分步缓慢加入二氯亚砜，操作过程较复杂，不利于工业扩大生产。
发明内容
本发明目的在于提供一种5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸酰氯的简易制备方法，该合成方法简单、反应步骤短、易操作，有机溶剂消耗量小，后处理简单，产品纯度高，产品收率高，纯度高，环保压力小，便于工业生产。
为达到上述目的，采用技术方案如下：
一种造影剂中间体三碘异酞酰氯的制备方法，包括以下步骤：
将5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸，二氯亚砜和DMF加入到乙酸异丁酯中，加热反应完毕，冷却将反应液倒入冰水中，加入饱和碳酸氢钠溶液至pH到11-13，析出黄色固体并过滤，用乙酸异丁酯重结晶提纯、干燥，得到5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯。
按上述方案，以摩尔比计，5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸：二氯亚砜＝1:2～1:2.5；5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸：DMF＝1：0.01～1：0.02。
按上述方案，加入到乙酸异丁基酯中5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸的浓度为0.03mol/L～0.035mol/L。
按上述方案，反应温度为70～100℃，反应时间为4～6小时。
按上述方案，用乙酸异丁酯重结晶时，其用量为3～3.5ml/g。即每一克待重结晶固体用3～3.5ml乙酸异丁酯。
本发明的合成方法所涉及反应方程式和工艺流程如下：
本方法采用一次性加入2.5个当量的二氯亚砜，相对于一般方法有大大的减少，二氯亚砜受公安部门管制，属于危险品，有强烈刺激气味，易分解产生二氧化硫，氯化氢等易产生酸雨的气体，造成大气污染，所以要尽可能的减少二氯亚砜的使用量。
采用乙酸异丁基酯作溶剂，该溶剂沸点高，易回收，且低毒，LD5015400mg/kg(大鼠经口)，是具有柔和水果酯香味的水白色液体，常作果实香精，用于调配香蕉、菠萝、复盆子和梨味香精；调制香料，作玫瑰的调配剂，而文献方法采用1,2-二氯乙烷作溶剂，该溶剂毒性较大，670mg/kg(大鼠经口)，沸点较低，易挥发。
后处理操作简单，高效，将反应液直接倒入冰水中，慢慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，析出黄色固体，过滤，即得粗产品，且产率高达99％。而专利WO2009/005365中，报道的将反应液倒入冰水中，即析出固体，而实际操作中没有固体析出。且本方法中加入的碱DMF,可以在后处理中，用水除去，简单方便。
本发明的有益效果在于：
本方法简便易于操作，总体产率和产品纯度较原有方法大大提高。
减少了二氯亚砜的用量，采用2.5个当量的二氯亚砜足以使反应以高产率高纯度的进行完全。
本方法后处理操作简单，高效。且本专利中加入的碱DMF,可以在后处理中，用水除去，简单方便。
本方法中将所得到的粗品，用少量的乙酸异丁基酯重结晶后，所得精制产品，经HPLC检测纯度高达99.5％。
说明书附图
图1：实施例1所得产物5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的高效液相色谱图。
图2：实施例1所得产物5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的红外吸收光谱图。
图3：实施例1所得产物5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
以下具体实施例进一步阐释本发明的技术方案，但不作为对本发明保护范围的限制。
本发明造影剂中间体三碘异酞酰氯制备过程如下：
将5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸，二氯亚砜和DMF加入到乙酸异丁基酯中，加热反应完毕，冷却将反应液倒入冰水中，加入饱和碳酸氢钠溶液至pH到11-13，析出黄色固体，过滤、提纯、干燥，得到5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯。
优化地，以摩尔比计，5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸：二氯亚砜＝1:2～1:2.5；5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸：DMF＝1：0.01～1：0.02。
优化地，加入到乙酸异丁基酯中5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸的浓度为0.03mol/L～0.035mol/L。
优化地，反应温度为70～100℃，反应时间为4～6小时。
优化地，用乙酸异丁酯重结晶时，其用量为3～3.5ml/g。
实施例1
将5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸10g(18mmol)，二氯亚砜3.3ml(45mmol)和DMF19.7mg(1.5％，0.27mmol)加入到600ml乙酸异丁基酯中，在70℃下加热反应6h，冷却至室温，将反应液倒入1000ml冰水中，慢慢加入饱和碳酸氢钠溶液，直至pH＝12，析出大量黄色固体，过滤得到固体12g，用36ml乙酸异丁酯重结晶，干燥，得到5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯10.5g，产率为99.1％。
附图1为本实施例所得产物5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的高效液相色谱图(SYMMETRY C185μm，4.6*250mm Column,柱温30℃，波长254nm,水:乙腈＝20：80)。由图所得，在7.24min左右是主产物峰，在5.24,6.82,10.98min处分别有三个基本可以忽略的杂质峰。由面积归一化法，可得该产品纯度高达99.5％。
附图2为本实施例所得产物5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的红外吸收光谱图(IR光谱测试仪器：BrukerVECTOR-22，测试条件：KBr压片)。由图可得，在3469,3370cm-1处为N-H峰，在1769cm-1处为C＝O峰，与文献报道的谱图一致，可见该化合物是正确的。
附图3为本实施例所得产物5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的核磁共振碳谱图(NMR VARIANMercury Plus400型测试条件：400MHz)。由图可得，该结构有五类化学环境不同的 碳，分别位于170.26,170.01,149.10,148.62,148.22ppm，与文献报道的谱图一致，可见该化合物是正确的。
实施例2
将5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸30g(54mmol)，二氯亚砜9.4ml(135mmol)和DMF40mg(用量为1％，0.54mmol)加入到1800ml乙酸异丁基酯中，在70℃下加热反应6h，冷却至室温，将反应液倒入2000ml冰水中，慢慢加入饱和碳酸氢钠溶液，直至pH＝12，析出大量黄色固体，过滤得到固体37g，用119ml乙酸异丁酯重结晶，干燥，得到5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯31.6g，产率为98.8％。
实施例3
将5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸100g(180mmol)，二氯亚砜33ml(450mmol)和DMF260mg(用量为2％，3.6mmol)加入到5143ml乙酸异丁基酯中，100℃加热反应4h，冷却至室温，将反应液倒入7000ml冰水中，慢慢加入饱和碳酸氢钠溶液，直至pH＝12，析出大量黄色固体，过滤得到固体120g，用360ml乙酸异丁酯重结晶，干燥，得到5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯105.5g，产率为99.2％。
Claims (5)
1.一种造影剂中间体三碘异酞酰氯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
将5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸，二氯亚砜和DMF加入到乙酸异丁酯中，加热反应完毕，冷却将反应液倒入冰水中，加入饱和碳酸氢钠溶液至pH到11-13，析出黄色固体并过滤，用乙酸异丁酯重结晶提纯、干燥，得到5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯。
2.如权利要求1所述造影剂中间体三碘异酞酰氯的制备方法，其特征在于以摩尔比计，5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸：二氯亚砜＝1:2～1:2.5；5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸：DMF＝1：0.01～1：0.02。
3.如权利要求1所述造影剂中间体三碘异酞酰氯的制备方法，其特征在于加入到乙酸异丁基酯中5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸的浓度为0.03mol/L～0.035mol/L。
4.如权利要求1所述造影剂中间体三碘异酞酰氯的制备方法，其特征在于反应温度为70～100℃，反应时间为4～6小时。
5.如权利要求1所述造影剂中间体三碘异酞酰氯的制备方法，其特征在于用乙酸异丁酯重结晶时，其用量为3～3.5ml/g。
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