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CN104271580A - 吡咯并三嗪酮衍生物 - Google Patents

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CN104271580A
CN104271580A CN201380023419.2A CN201380023419A CN104271580A CN 104271580 A CN104271580 A CN 104271580A CN 201380023419 A CN201380023419 A CN 201380023419A CN 104271580 A CN104271580 A CN 104271580A
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Abstract

式I的化合物其中X、R1和Y具有权利要求1中表示的含义，为端锚聚合酶和PARP-1的抑制剂，并且可尤其用于治疗疾病例如癌症、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。

Description

吡咯并三嗪酮衍生物
发明背景
本发明的目的在于发现具有有价值性质的新化合物，特别是可用于制备药物的那些化合物。
本发明涉及抑制端锚聚合酶(TANK)和多聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-1的活性的双环吡嗪酮衍生物。因此，本发明的化合物可用于治疗疾病例如癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。本发明还提供用于制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和利用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
核酶多聚(ADP-核糖)聚合酶-1 (PARP-1)是PARP酶家族的成员。该不断增加的酶家族由PARP例如PARP-1、PARP-2、PARP-3和Vault-PARP；和端锚聚合酶(TANK)例如TANK-1和TANK-2组成。PARP亦称为多聚(腺苷5'-二磷酸-核糖)聚合酶或PARS (多聚(ADP-核糖)合成酶)。
对于有丝分裂纺锤体相关的多聚(ADP-核糖)的聚合，TANK-1似乎是需要的。TANK-1的多聚(ADP-核糖基)作用活性对于准确形成和维持纺锤体两极性而言可能是决定性的。此外，对于分裂后期之前的正常端粒分离，TANK-1的PARP活性已证明是需要的。端锚聚合酶PARP活性的干扰导致异常有丝分裂，其引起可能归因于纺锤体检查点激活的短暂细胞周期停滞，然后细胞死亡。因此，预期端锚聚合酶的抑制对增殖性肿瘤细胞具有细胞毒性作用(WO 2008/107478)。
在临床癌症研究中，PARP抑制剂由M. Rouleau等描述于Nature Reviews, Volume 10, 293-301 (表2，第298页)。
根据Horvath和Szabo的综述(Drug News Perspect 20(3), April 2007, 171-181)，最近的研究证明PARP抑制剂增加癌细胞死亡，这主要是由于它们在各种水平上干扰DNA修复。最近的研究亦已证明，PARP抑制剂通过抑制生长因子表达或通过抑制生长因子诱导的细胞增殖反应而抑制血管发生。这些发现还可能牵涉到PARP抑制剂的体内抗癌作用的模式。
Tentori等的研究(Eur. J. Cancer, 2007, 43 (14) 2124-2133)还显示PARP抑制剂废除VEGF或胎盘生长因子诱导的迁移和阻止基于细胞的系统中的管状网络形成，并损害体内血管发生。该研究还证明，在PARP-1敲除小鼠中，生长因子诱导的血管发生有缺陷。研究的结果为抗血管发生而靶向PARP提供了证据，这为PARP抑制剂在癌症治疗中的用途增加新的治疗暗示。
众所周知，保守信号转导途径中的缺陷在基本上所有癌症的起源和行为中起关键作用(E.A.Fearon, Cancer Cell, Vol. 16, Issue 5, 2009, 366-368)。Wnt途径是抗癌疗法的靶标。Wnt途径的重要特征是β-连环蛋白经由β-连环蛋白破坏复合物的受调节蛋白水解(降解)。蛋白质例如WTX、APC或Axin与降解过程有关。β-连环蛋白的适当降解对避免已在许多癌症中观察到的Wnt途径的不适当激活而言是重要的。端锚聚合酶抑制Axin的活性，并因此抑制β-连环蛋白的降解。因此，端锚聚合酶抑制剂增加β-连环蛋白的降解。近期在杂志Nature中的论文不仅为调节蛋白质的Wnt信号转导提供重要的新见解，而且还支持拮抗β-连环蛋白水平的方法和经由小分子的定位(Huang等, 2009; Nature, Vol 461, 614-620)。化合物XAV939抑制DLD-1-癌细胞的生长。他们发现通过增加AXIN1和AXIN2蛋白的水平，XAV9393阻滞Wnt-刺激的β-连环蛋白集聚。作者后续的工作确定XAV939通过抑制端锚聚合酶1和2 (TNKS1和TNKS2)调节AXIN水平，这两者都是多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)蛋白家族的成员(S.J. Hsiao等, Biochimie 90, 2008, 83-92)。
已发现，本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时是良好耐受的。
本发明特别涉及抑制端锚聚合酶1和2的式I的化合物、包含这些化合物的组合物和其用于治疗TANK诱导的疾病和症状的方法。
式I的化合物可进一步用于分离TANK和研究TANK的活性或表达。此外，它们特别适合用于与TANK活性不受调控或扰乱有关的疾病的诊断方法。
宿主或患者可属于任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。动物模型具有实验研究的益处，只要是用于治疗人类疾病的模型。
具体细胞对用本发明化合物治疗的敏感性可通过体外试验来确定。典型地，将细胞培养物与各种浓度的本发明化合物混合一段时间，所述时间足以允许活性剂例如抗IgM诱发细胞应答例如表面标记物的表达，通常约1小时和1周之间。可使用来自血液或来自活检样品的培养细胞进行体外试验。表达的表面标记物的量通过流式细胞术使用识别所述标志物的特异性抗体来评价。
剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而改变。治疗剂量通常足以显著降低靶组织中不需要的细胞群，同时患者的生活力得以维持。通常连续治疗直至发生显著降低，例如细胞负荷降低至少约50%，并且可连续治疗直至体内基本上不再有不需要的细胞被检测到。
现有技术
其它吡咯并三嗪衍生物在WO 2004/087056和WO 2008/092861中描述为中间体。
发明简述
本发明涉及式I的化合物和其药学上可用的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物
其中
X表示N或CR1，
R1表示H、F、Cl、CH3、CH2OH、CH2Cl、CH2Br、CF3、CHF2或CH2F，
R2表示H或A，
Y表示Ar1、Het1或Cyc，
Ar1表示苯基或萘基，其未被取代或被Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet2、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR2、[C(R2)2]pCON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pAr2、O[C(R2)2]pHet2、NHCOOA、NHCON(R2)2、CHO和/或COA一、二或三取代，
Ar2表示苯基，其未被取代或被Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet3、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR、[C(R2)2]pN(R2)2、N(R2)2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pHet3、NHCOOA、NHCON(R2)2、CHO和/或COA一或二取代，
Het1表示吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢咪唑基、四氢呋喃基、四氢吡唑基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、[1,3]二氧杂环戊烷基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，其每一个未被取代或被Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet2、[C(R2)2]pAr2、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR2、[C(R2)2]pCON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pAr2、O[C(R2)2]pHet2、NHCOOA、NHCON(R2)2、CHO、COA、=S、=NR和/或=O一或二取代，
Cyc表示具有3、4、5、6或7个C原子的环状烷基，其可以未被取代或被A、Hal、CN或Ar2或Het2一取代，
Het2表示吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢咪唑基、四氢呋喃基、四氢吡唑基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、[1,3]二氧杂环戊烷基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，其每一个未被取代或被Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet3、[C(R2)2]pOHet3、[C(R2)2]pAr2、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR2、[C(R2)2]pCON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pAr2、O[C(R2)2]pHet3、NHCOOA、NHCON(R2)2、CHO、COA、=S、=NR和/或=O一或二取代，
Het3表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、[1,3]二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基或哌嗪基，其每一个未被取代或被Hal、CN、OR2、COOR2、CON(R2)2、S(O)nA、S(O)nAr、COA、A和/或=O一或二取代，
A表示具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个非相邻的CH-和/或CH2-基团可被N、O和/或S原子置换，并且其中1-7个H原子可被F或Cl置换，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示0、1或2，
m表示1、2或3，
p表示0、1、2、3或4，
条件是如果R1不存在，则Y不是4-氟苯基、3-溴苯基或5-氯-2-氟苯基。
本发明还涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋物、非对映体和水合物以及溶剂合物。
本发明涉及式I的化合物和式Ia的其互变异构体
其中X、R1和Y具有对式I的化合物所表示的含义。
此外，本发明涉及式I化合物的药学上可接受的衍生物。
术语化合物的溶剂合物意指将惰性溶剂分子内收到化合物上，其因为它们相互的吸引力而形成。溶剂合物为例如一水合物或二水合物或醇盐。
应理解，本发明还涉及盐的溶剂合物。
术语药学上可接受的衍生物意指例如本发明化合物的盐，并且亦指所谓的前药化合物。
如本文所用并且除非另外指明，否则术语“前药”意指式I化合物的衍生物，其可在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或以其它方式反应，以提供活性化合物，特别是式I的化合物。前药的实例包括但不限于式I化合物的衍生物和代谢产物，其包含可生物水解的部分例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。在某些实施方案中，具有羧基官能团的化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。羧酸酯适宜通过使存在于分子上的任何羧酸部分酯化而形成。前药通常可使用公知的方法制备，例如Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery第六版(Donald J. Abraham编辑, 2001, Wiley)和Design and Application of Prodrugs (H.Bundgaard编辑, 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)中描述的那些。
表述“有效量”表示药物或药学有效成分的量，其在组织、系统、动物或人中引起生物学或医学反应，所述反应是例如研究者或医师所探求或需要的。
此外，表述“治疗有效量”表示与未接受该量的相应受试者相比，具有下列结果的量：改善治疗、治愈、预防或消除疾病、综合征、病况、症状、病症或副作用，或者减少疾病、症状或病症的进展。
表述“治疗有效量”还包括有效增加正常生理学功能的量。
本发明还涉及式I化合物的混合物例如两种立体异构体以例如1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的比例的混合物的用途。
这些是特别优选的立体异构化合物的混合物。
“互变异构体”是指彼此处于平衡的化合物异构形式。异构形式的浓度将取决于化合物所存在的环境，并且可以根据例如化合物是固体还是在有机或水性溶液中而不同。
本发明涉及式I化合物和其盐，并且涉及式I化合物和其药学上可用的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体的制备方法，其特征在于
a)将式II的化合物与NH3、无机碱或碱金属的醇盐反应
其中R1和Y具有权利要求1中表示的含义，
或者
b)通过以下将基团转化成另一基团Y
i)将卤素原子转化成酯基团，
ii)将酯基团转化成醇基团，
iii)在Suzuki偶联中将卤化苯环转化成芳化苯环，
和/或
将式I的碱或酸转化成其盐之一。
上文和下文中，基团R1和Y具有对式I表示的含义，除非明确另外说明。
A表示烷基，其是非支链(线性)或支链的，并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选表示甲基，此外表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还表示戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，此外优选表示例如三氟甲基。
A非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1-三氟乙基。
此外，A优选表示CH2OCH3、CH2CH2OH或CH2CH2OCH3。
环状烷基具有3-7个C原子，优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
X优选表示N、CH、CCF3或CCH3。
R1特别优选表示H、F、Cl或CH3。
R2特别优选表示H或CH3。
Ar1优选表示o-、m-或p-甲苯基、o-、m-或p-乙基苯基、o-、m-或p-丙基苯基、o-、m-或p-异丙基苯基、o-、m-或p-叔丁基苯基、o-、m-或p-羟基苯基、o-、m-或p-硝基苯基、o-、m-或p-氨基苯基、o-、m-或p-(N-甲基氨基)苯基、o-、m-或p-(N-甲基氨基羰基)苯基、o-、m-或p-甲氧基苯基、o-、m-或p-乙氧基苯基、o-、m-或p-乙氧基羰基苯基、o-、m-或p-(N,N-二甲基氨基)苯基、o-、m-或p-(N,N-二甲基氨基羰基)苯基、o-、m-或p-(N-乙基氨基)苯基、o-、m-或p-(N,N-二乙基氨基)苯基、o-、m-或p-氟苯基、o-、m-或p-溴苯基、o-、m-或p-氯苯基、o-、m-或p-(甲基磺酰胺基)苯基、o-、m-或p-(甲基磺酰基)苯基、o-、m-或p-氰基苯基、o-、m-或p-羧基苯基、o-、m-或p-甲氧基羰基苯基、o-、m-或p-甲酰基苯基、o-、m-或p-乙酰基苯基、o-、m-或p-氨基磺酰基苯基、o-、m-或p-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基、o-、m-或p-[3-(N,N-二乙基氨基)丙氧基]苯基，此外优选2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基、2,4-或2,5-二硝基苯基、2,5-或3,4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N,N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N,N-二甲基氨基苯基、2,3-二氨基苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羟基-3,5-二氯苯基、p-碘苯基、3,6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。
Ar1另外优选表示苯基，其被Hal、A、[C(R2)2]pHet2或[C(R2)2]pCOOR2一取代。
Ar2优选表示o-、m-或p-甲苯基、o-、m-或p-乙基苯基、o-、m-或p-丙基苯基、o-、m-或p-异丙基苯基、o-、m-或p-叔丁基苯基、o-、m-或p-羟基苯基、o-、m-或p-硝基苯基、o-、m-或p-氨基苯基、o-、m-或p-(N-甲基氨基)苯基、o-、m-或p-(N-甲基氨基羰基)苯基、o-、m-或p-甲氧基苯基、o-、m-或p-乙氧基苯基、o-、m-或p-乙氧基羰基苯基、o-、m-或p-(N,N-二甲基氨基)苯基、o-、m-或p-(N,N-二甲基氨基羰基)苯基、o-、m-或p-(N-乙基氨基)苯基、o-、m-或p-(N,N-二乙基氨基)苯基、o-、m-或p-氟苯基、o-、m-或p-溴苯基、o-、m-或p-氯苯基、o-、m-或p-(甲基磺酰胺基)苯基、o-、m-或p-(甲基磺酰基)苯基、o-、m-或p-氰基苯基、o-、m-或p-羧基苯基、o-、m-或p-甲氧基羰基苯基、o-、m-或p-甲酰基苯基、o-、m-或p-乙酰基苯基、o-、m-或p-氨基磺酰基苯基、o-、m-或p-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基、o-、m-或p-[3-(N,N-二乙基氨基)丙氧基]苯基，此外优选2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基、2,4-或2,5-二硝基苯基、2,5-或3,4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N,N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N,N-二甲基氨基苯基、2,3-二氨基苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羟基-3,5-二氯苯基、p-碘苯基、3,6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。
Ar2另外优选表示苯基，其未被取代或被[C(R2)2]pOR2一取代。
Het1优选表示吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢咪唑基、四氢呋喃基、四氢吡唑基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、[1,3]二氧杂环戊烷基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，其每一个未被取代或被A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pHet2和/或[C(R2)2]pAr2一或二取代。
Het1特别优选表示吡咯烷基、哌啶基或吡唑基，其每一个未被取代或被A一取代。
Het2优选表示吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢咪唑基、四氢呋喃基、四氢吡唑基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、[1,3]二氧杂环戊烷基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，其每一个未被取代或被A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pHet3和/或[C(R2)2]pOHet3一或二取代。
Het2特别优选表示吡咯烷基、哌啶基或吡唑基，其每一个被A一取代。
Het3优选表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、[1,3]二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基或哌嗪基。
Het3特别优选表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或四氢吡喃基。
Hal优选表示F、Cl或Br，但还表示I，特别优选表示F或Cl。
在本发明全文中，出现超过一次的所有基团可以相同或不同，即彼此独立。
式I化合物可具有一个或多个手性中心，并且因此可以各种立体异构形式存在。式I包括所有的这些形式。
因此，本发明特别涉及式I的化合物，其中所述基团中的至少一个具有上文指出的优选含义之一。一些优选的化合物组可通过下列子式Ia至Id表示，其与式I一致，并且其中未较详细指明的基团具有对式I指出的含义，但其中
在Ia中，Ar1表示苯基，其被Hal、A、[C(R2)2]pHet2或[C(R2)2]pCOOR2一取代；
在Ib中，Het1表示吡咯烷基、哌啶基或吡唑基，其每一个未被取代或被A一取代；
在Ic中，Het2表示吡咯烷基、哌啶基或吡唑基，其每一个被A一取代；
在Id中，R1表示H、F、Cl或CH3，
R2表示H，
X表示N、CH、CCF3或CCH3，
Y表示Ar1、Het1或Cyc，
Ar1表示苯基，其被Hal、A、[C(R2)2]pHet2或[C(R2)2]pCOOR2一取代，
Het1表示吡咯烷基、哌啶基或吡唑基，其每一个未被取代或被A一取代；
Cyc表示具有3、4、5、6或7个C原子的环状烷基，其可未被取代或被A、Hal、CN或Ar2或Het2一取代，
Het2表示吡咯烷基、哌啶基或吡唑基，其每一个被A一取代，
A表示具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个非相邻的CH-和/或CH2-基团可被O原子置换，并且其中1-7个H原子可被F或Cl置换，
Hal表示F、Cl、Br或I，
p表示0或1，
条件是如果R1是CH2OH，则Ar1 不是2,4-二氯苯基；
和其药学上可用的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
此外，式I的化合物以及用于其制备的起始材料通过本身已知的方法制备，如在文献中所述(例如在标准著作中，例如Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)，确切的说，在已知并适合所述反应的反应条件下制备。此处还可利用本文未较详细提及的本身已知的变体。
式II的起始化合物通常是已知的。然而，如果它们是新的，则它们可通过本身已知的方法制备。
式I的化合物可优选通过将式II化合物与NH3、无机碱或碱金属的醇盐反应来获得。
无机碱优选表示碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属的另一种弱酸的盐，碱金属优选钾、钠、钙或铯。
碱金属的醇盐优选表示碱金属(优选钾、钠、钙或铯)的醇盐，所述醇优选甲醇或乙醇。
根据所用的条件，反应时间介于几分钟和14天之间，反应温度介于约-10℃和140℃之间，通常在30℃和130℃之间，特别在约60℃和约120℃之间。反应在惰性溶剂中进行。
合适的惰性溶剂的实例是烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇单甲基或单乙基醚、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯；或所述溶剂的混合物。
特别优选为甲醇。
此外，式I化合物可通过以下将基团Y转化为另一基团Y来获得，
i)将卤素原子转化成酯基团，
ii)将酯基团转化成醇基团，
iii)在Suzuki偶联中将卤化苯环转化成芳化苯环。
步骤i)：
将卤素原子转化成酯基团优选用一氧化碳进行，优选在有机溶剂中，优选在甲醇和/或甲苯中在标准条件下进行。
优选所述反应在压力、优选2-4巴下进行。
优选添加钯和/或铁络合物，优选的络合物是(1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁)二氯钯(II)或1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁。
根据所用的条件，反应时间介于几分钟和14天之间，反应温度介于约40℃和140℃之间，通常在60℃和130℃之间，特别在约90℃和约110℃之间。
步骤ii)：
将酯基团转化成醇基团，优选在氯化铈(III)的存在下，在标准条件下用含烷基氯化镁的THF进行，或用含氢化铝锂的THF进行。
步骤iii)：
将卤化苯环转化成芳化苯环在Suzuki偶联的标准条件下进行。
步骤iv)：
将卤化烷基转化成烷基优选用含LiAlH4的THF或用含锌的乙酸在标准条件下进行。
酯可被皂化，例如使用乙酸或使用含NaOH或KOH的水、水/THF或水/二噁烷在介于0和100℃之间的温度下进行。
药学上的盐和其它形式
本发明的所述化合物可以其最终非盐形式使用。另一方面，本发明还包括呈药学上可接受的盐形式的这些化合物的用途，所述化合物可通过本领域已知的程序来源于各种有机和无机酸和碱。式I化合物的药学上可接受的盐形式大部分通过常规方法制备。如果式I化合物含有羧基，其合适的盐之一可以通过将化合物与合适的碱反应得到相应的碱加成盐而形成。这样的碱为例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，例如哌啶、二乙胺和N-甲基谷氨酰胺。同样包括式I化合物的铝盐。在某些式I化合物的情况下，酸加成盐可通过用药学上可接受的有机和无机酸处理这些化合物而形成，所述酸例如氢卤酸例如盐酸、氢溴酸或氢碘酸；其它无机酸和其相应的盐例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基和单芳基磺酸盐例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸和其相应的盐例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的药学上可接受的酸加成盐包括以下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯代苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、半乳糖二酸盐(galacterate) (来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡糖庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、酞酸盐，但这不表示限制。
此外，本发明化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这不意指表示限制。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐；和碱土金属盐钙盐和镁盐。来源于药学上可接受的有机无毒碱的式I化合物的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(亦包括天然存在的取代的胺)、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N,N'-二苄基亚乙基二胺(苄星青霉素)、二环己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、亚乙基二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因(lidocaine)、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲胺(缓血酸胺)，但这不意指表示限制。
含有碱性含氮基团的本发明的化合物可使用以下作用剂季铵化，例如(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸盐；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。可使用这样的盐制备本发明的水溶性和油溶性化合物两者。
上述优选的药学上的盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、特戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和缓血酸胺，但这不意指表示限制。
特别优选的是盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。
通过以下制备式I碱性化合物的酸加成盐：将游离碱形式与足够量的所需酸接触，以常规方式引起盐形成。游离碱可通过使盐形式与碱接触并以常规方式分离游离碱而再生。关于某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解度，游离碱形式在某个方面不同于其相应的盐形式；然而，为本发明的目的，盐在其它方面与其各自的游离碱形式一致。
如所述，式I化合物的药学上可接受的碱加成盐用金属或胺例如碱金属和碱土金属或有机胺形成。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N,N’-二苄基亚乙基二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、亚乙基二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
通过以下制备本发明的酸性化合物的碱加成盐：将游离酸形式与足够量的所需碱接触，以常规方式引起盐形成。游离酸可通过将盐形式与酸接触并以常规方式分离游离酸而再生。关于某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解度，游离酸形式在某一方面不同于其相应的盐形式；然而，为本发明的目的，盐在其它方面与其各自的游离酸形式一致。
如果本发明的化合物含有超过1个能够形成该类型的药学上可接受的盐的基团，则本发明还包括多盐。典型的多盐形式包括例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、富马酸氢盐、二葡甲胺、磷酸氢盐、二钠和三盐酸盐，但这不意指表示限制。
关于上文所述，可见在本文前后关系中表述“药学上可接受的盐”用于指包含呈其盐之一形式的式I化合物的活性成分，特别是如果与游离形式的活性成分或活性成分较早使用的任何其它盐形式相比，该盐形式赋予活性成分改进的药代动力学性质。活性成分的药学上可接受的盐形式还可首次为该活性成分提供合乎需要的药代动力学性质，其较早并没有所述药代动力学性质，并且关于其在机体内的治疗功效甚至可能对该活性成分的药效学具有积极影响。
同位素
此外，式I化合物旨在包括其同位素标记形式。式I化合物的同位素标记形式与该化合物相同，不同之处在于以下事实：化合物的一个或多个原子已被具有不同于通常天然存在的原子的原子质量或质量数的原子质量或质量数的一个或多个原子置换。容易市购可得并且可通过熟知方法掺入到式I化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36CI。含有一个或多个上述同位素和/或其它原子的其它同位素的式I化合物、其前药或两者任一的药学上可接受的盐旨在为本发明的一部分。同位素标记的式I化合物可以多种有利方式使用。例如，其中已掺入例如放射性同位素例如3H或14C的同位素标记的式I化合物适合用于药物和/或基底组织分配测定法(substrate tissue distribution assay)。特别优选这些放射性同位素即氚(3H)和碳-14 (14C)，这是因为制备简单和极好的可检测性。较重同位素例如氘(2H)掺入到式I化合物中具有治疗优势，这是因为该同位素标记化合物的较高的代谢稳定性。较高代谢稳定性直接转变为增加的体内半衰期或较低的剂量，在大多数情况下其代表本发明的优选实施方案。同位素标记的式I化合物可通常通过以下制备：进行在本文的合成流程和相关描述、实施例部分和制备部分中公开的程序，将非同位素标记的反应物更换为容易获得的同位素标记反应物。
氘(2H)还可掺入到式I化合物中用于通过一级动力学同位素效应操纵化合物的氧化代谢的目的。一级动力学同位素效应是由同位素核交换导致的化学反应速率的改变，其继而通过在这种同位素交换后为共价键形成所必需的基态能量变化而引起。较重同位素的交换通常导致化学键的基态能量的降低并因此引起限速键断裂(rate-limiting bond breakage)速率的下降。如果键断裂发生在沿着多产物反应坐标(coordinate of a multi-product reaction)的鞍点区(saddle-point region)或鞍点区附近，产物分配比率可显著改变。为了解释：如果氘在非-可交换的位置键合于碳原子，kM/kD = 2-7的率差(rate difference)是典型的。如果这种率差被成功应用于易受氧化作用影响的式I化合物，则这种化合物的体内分布概况(profile)可显著改善并导致改进的药代动力学特性。
当发现和开发治疗剂时，本领域技术人员试图使药代动力学参数最优化，同时保留所需的体外特性。合理的是假定许多具有不良药代动力学概况的化合物易受氧化代谢的影响。目前可获得的体外肝微粒体测定提供关于这种类型氧化代谢的过程的有价值信息，其继而允许合理设计具有通过抵抗这样的氧化代谢而改进稳定性的氘化式I化合物。由此式I化合物的药代动力学概况获得显著改进，并可根据体内半衰期(t/2)的增加，最大疗效时的浓度(Cmax)，剂量反应曲线下面积(AUC)和F；并根据减少的清除、剂量和材料成本进行定量表示。
以下意欲举例说明上文：具有对于氧化代谢的多个潜在攻击位点(例如键合于氮原子的苄型氢原子和氢原子)的式I化合物被制备为一系列类似物，其中氢原子的多种组合被氘原子替代，以使这些氢原子中的一些、大多数或全部都已被氘原子替代。半衰期测定使得能够有利和精确测定改进对氧化代谢的抵抗的改进程度。以这种方式确定的是，由于这种类型的氘-氢交换，母体化合物的半衰期可延长多达100%。
式I化合物中的氘-氢交换也可用于获得起始化合物的代谢谱的有利改善，以减少或消除不需要的毒性代谢物。例如，如果毒性代谢物通过氧化性碳-氢(C-H)键断裂开而产生，则可合理地假定氘化类似物将极大地减少或消除不需要的代谢物的产生，即使特定的氧化不是限速步骤。更多的关于涉及氘-氢交换的现有技术水平的信息可参见例如Hanzlik等, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider等, J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994，和Jarman等Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993。
本发明进一步涉及包含至少一种式I化合物和/或其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和立体异构体(包括其以所有比例的混合物)和任选的赋形剂和/或辅剂的药物。
药物制剂可以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给予。这样的单位可包含例如0.5 mg-1 g、优选1 mg-700 mg、尤其优选5 mg-100 mg的本发明化合物，这取决于所治疗的病况、给药方法和患者的年龄、体重和状况，或者药物制剂可以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给予。优选的剂量单位制剂是包含活性成分的如上指出的每日剂量或部分剂量，或者其相当部分的那些制剂。此外，该类型的药物制剂可使用制药领域通常已知的方法制备。
药物制剂可适于通过任何所需的合适方法给予，例如通过口腔(包括含服或舌下)、直肠、鼻、局部(包括含服、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)方法。这样的制剂可使用制药领域已知的任何方法制备，例如通过将活性成分与一种或多种赋形剂或辅剂混合。
适于口腔给予的药物制剂可作为分开的单位例如胶囊剂或片剂；粉剂或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用泡沫或泡沫食物；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂给予。
因此，例如，在以片剂或胶囊剂形式口腔给予的情况下，可将活性成分组分与口服无毒和药学上可接受的惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等混合。通过将化合物研磨成合适的细粒度并将其与以类似方式捣碎的药学赋形剂(例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇)混合来制备粉剂。矫味剂、防腐剂、分散剂和染料同样可存在。
通过制备上述粉剂混合物并将其填充到成型的明胶外壳中来制备胶囊剂。助流剂和润滑剂例如高分散的硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇，可在填充操作之前添加至粉剂混合物中。崩解剂或助溶剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠，同样可添加以提高服用胶囊后的药物利用率。
此外，如果需要或必要的话，合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料可同样掺入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米制成的甜味剂、天然和合成的橡胶例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括而不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂通过以下配制：例如制备粉末混合物，将混合物制粒或干压，添加润滑剂和崩解剂并挤压整个混合物得到片剂。粉末混合物通过将以合适方式捣碎的化合物与上文所述的稀释剂或基质以及任选的粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解延缓剂(例如石蜡)、吸收促进剂(例如季盐)和/或吸收剂(例如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合来制备。可通过将粉末混合物用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、acadia粘胶或纤维素或聚合材料的溶液浸湿并挤压过筛来将其粒化。作为粒化的备选方法，粉末混合物可通过压片机，得到不均匀形状的小块，将其破碎形成颗粒。可通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油使颗粒润滑，以防止粘合至片剂铸模。然后将经润滑的混合物挤压得到片剂。本发明的化合物还可与自由流动的惰性赋形剂混合，然后直接压成片剂而不进行粒化或干压步骤。可存在由虫胶密封层、糖或聚合材料层和蜡抛光层组成的透明或不透明的保护层。可添加染料到这些涂层中以能够区分不同的剂量单位。
口服液体例如溶液、糖浆和酏剂可呈剂量单位形式制备，使得给定量包含预定量的化合物。糖浆可通过将化合物溶解于含合适矫味剂的水性溶液中制备，而酏剂是用非毒性醇载体制备。可通过分散化合物到非毒性载体配制混悬剂。同样可添加增溶剂和乳化剂例如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、矫味添加剂例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
如果需要的话，用于口腔给予的剂量单位制剂可包封在微胶囊中。亦可以延长或延缓释放的方式制备所述制剂，例如通过将颗粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡等中。
式I化合物和其盐、溶剂合物和生理上的功能性衍生物亦可以脂质体递送系统的形式给予，所述系统例如小的单层囊泡、大的单层囊泡和多层囊泡。脂质体可自各种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
式I化合物和其盐、溶剂合物和生理上的功能性衍生物亦可使用单克隆抗体作为单独载体递送，其中化合物分子与单克隆抗体偶联。亦可将所述化合物偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或聚氧乙烯聚赖氨酸，其被棕榈酰基取代。此外，化合物还可与一类生物可降解的聚合物偶联，其适于实现药物的控制释放，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、缩醛树脂、聚二羟基吡喃、聚腈基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于经皮给予的药物制剂可作为与受试者表皮长期紧密接触的独立石膏给予。因此，例如，活性成分可自石膏通过如Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)中通用术语所述的离子电渗疗法递送。
适于局部给予的药物化合物可配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于治疗眼睛或其它外部组织例如口或皮肤，制剂优选作为局部软膏剂或乳膏剂施用。在给予软膏剂制剂的情况下，活性成分可与石蜡或水混溶性乳膏基质一起使用。或者，活性成分可用水包油乳膏基质或油包水基质配制成乳膏剂。
适合局部施用至眼睛的药物制剂包括眼滴剂，其中活性成分溶于或混悬于合适载体中，特别是水溶性溶剂。
适于在口内局部施用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠施用的药物制剂可以栓剂或灌肠剂的形式给予。
适于经鼻给予的药物制剂(其中载体物质为固体)包含具有例如20-500微米范围内的粒径的粗的粉末，将其以嗅入的方式给予，即通过自置于鼻附近的含有粉末的容器经由鼻道快速吸入。用于作为鼻喷雾剂或鼻滴剂给予的合适制剂(具有液体作为载体物质)包含在水或油中的活性成分溶液。
适于通过吸入给予的药物制剂包含细粒粉末或雾滴，其可通过各种类型的含气雾剂、雾化器或吸入器的加压分配器产生。
适于阴道给予的药物制剂可作为阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂制剂给予。
适于胃肠外给予的药物制剂包括包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质的水性和非水性无菌注射溶液，借助于此所述制剂与待治疗受试者血液等渗；和可包含混悬介质和增稠剂的水性和非水性无菌混悬液。可在单剂量或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶中给予制剂，并且以冷冻干燥(冻干)状态储存，使得仅需要在临用前添加无菌载体溶液例如注射用水。按照配方制备的注射溶液和混悬液可自无菌粉末、颗粒或片剂制备。
显然，除了上述特别提及的组分外，对于特定类型的制剂，制剂还可包含本领域常用的其它作用剂；因此，例如，适于口腔给予的制剂可包含矫味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于多种因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的准确病况和其严重性、制剂性质和给药方法，并且其最终通过治疗医生或兽医确定。然而，本发明化合物的有效量通常范围在0.1-100 mg/kg受试者体重(哺乳动物)/天，特别典型范围为1-10 mg/kg体重/天。因此，对于体重70 kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常在70-700 mg之间，其中该量可作为每天的单剂量或通常以每天的一系列部分剂量(例如2、3、4、5或6)给予，使得每日总剂量相同。其盐、溶剂合物和生理上的功能性衍生物的有效量可根据本发明化合物本身的有效量部分确定。可认为，类似的剂量适于治疗上述的其它病况。
该类型的组合治疗可借助于同时、连续或分别分配该治疗的各组分来实现。该类型的组合产品使用本发明的化合物。
此外本发明涉及包含至少一种式I化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物和立体异构体(包括其以所有比例的混合物)以及至少一种另外的药物活性成分的药物。
本发明还涉及由以下的分开包装组成的套装(set)(药盒)：
(a) 有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，
和
(b) 有效量的另外的药物活性成分。
所述套装包含合适的容器例如盒、单个小瓶、袋或安瓿。套装可例如包含单独的安瓿，其各自含有有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物和立体异构体(包括其以所有比例的混合物)，
和有效量的呈溶解或冻干形式的其它药物活性成分。
本文所用的"治疗"意指整体或部分缓解与病症或疾病相关的症状，或者减慢或停止这些症状的进一步进展或恶化，或者防止或预防具有发展疾病或病症风险的受试者的疾病或病症。
与式(I)化合物有关的术语"有效量"可意指这样的量，其能够整体或部分缓解与病症或疾病相关的症状，或者减慢或停止这些症状的进一步进展或恶化，或者防止或预防患有本文所公开的疾病或具有发展所述疾病的风险的受试者的疾病或病症，所述疾病例如炎性病况、免疫病况、癌症或代谢病况。
在一个实施方案中，式(I)化合物的有效量是例如在体内或体外抑制细胞内的端锚聚合酶的量。在一些实施方案中，与未处理细胞中的端锚聚合酶活性相比，有效量的式(I)化合物抑制细胞内的端锚聚合酶达10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或99%。式(I)化合物的有效量(例如在药物组合物中)可以为产生所需效果的水平；例如，对于口腔和胃肠外给予两者而言，在单位剂量中约0.005 mg/kg受试者体重至约10 mg/kg受试者体重。
用途
本发明的化合物适合作为在治疗癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症中用于哺乳动物、尤其是人类的药物活性成分。
本发明包括式I的化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症的药物中的用途。
炎性疾病的实例包括类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、迟发型过敏性反应等。
还包括式I的化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防哺乳动物中端锚聚合酶诱导的疾病或端锚聚合酶诱导的病况的药物中的用途，其中对于该方法，将治疗有效量的本发明化合物给予需要所述治疗的患病哺乳动物。治疗量根据具体疾病而改变，可由本领域技术人员决定而无需过度努力。
表述“端锚聚合酶诱导的疾病或病况”是指取决于一种或多种端锚聚合酶的活性的病理状况。与端锚聚合酶活性相关的疾病包括癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。
本发明特别涉及式I的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，其用于治疗其中端锚聚合酶的抑制、调控和/或调节抑制起作用的疾病。
本发明特别涉及式I的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，其用于抑制端锚聚合酶。
本发明特别涉及式I的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，其用于治疗癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。
本发明特别涉及用于治疗或预防癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症的方法，包括给予有需要的受试者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或溶剂合物。
式I的化合物可用于治疗或预防的代表性癌症包括但不限于头、颈、眼、口、咽喉、食道、支气管、咽、喉、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、宫颈、乳腺、卵巢、睾丸或其它生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺、脑、中枢神经系统的癌症、实体瘤和血液瘤(blood-borne tumor)。
式I的化合物可用于治疗或预防的代表性心血管疾病包括但不限于再狭窄、动脉粥样硬化和其后果，例如中风、心肌梗死、对心、肺、肠、肾、肝、胰腺、脾或脑的局部缺血损伤。
本发明涉及治疗增生性、自身免疫性、抗炎性或传染性疾病病症的方法，包括给予有需要的受试者治疗有效量的式I化合物。
优选本发明涉及其中疾病是癌症的方法。
特别优选本发明涉及其中疾病是癌症的方法，其中与给予至少一种其它活性药剂同时、序贯或交替给药。
所公开的式I化合物可与其它已知的治疗剂组合给予，所述治疗剂包括抗癌药。此处所用的术语“抗癌药”涉及为治疗癌症目的而给予患有癌症的患者的任何药剂。
本文定义的抗癌治疗可作为单一疗法施用，或者除了本发明化合物之外还可包括常规手术或放射疗法或化学疗法。所述化学疗法可包括一种或多种以下类型的抗肿瘤药：
(i) 医学肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤/DNA损伤剂和其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法兰、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝脲)、抗代谢物(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、氨甲喋呤、胞嘧啶阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)、抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光神霉素)、抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨；和紫杉烷类，如紫杉醇和泰索帝)、拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、依立替康和喜树碱)和细胞分化剂(例如全-反式-维甲酸、13-顺式-维甲酸和芬维A胺)；
(ii) 细胞生长抑制剂，例如抗雌激素药(例如他莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体下调剂(例如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕酮(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-还原酶的抑制剂例如非那司提；
(iii) 抑制癌细胞侵袭的药剂(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他，和尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂)；
(iv) 生长因子功能的抑制剂，例如所述抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗erbbl抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib, AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib, OSI-774)和6-丙烯酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板来源的生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v) 抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]、化合物例如在公布的国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些)和通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管他丁)；
(vi) 血管损伤剂，例如考布他汀A4和在国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii) 反义疗法，例如针对上文所列靶标的那些，例如ISIS 2503，一种抗Ras反义；
(viii) 基因治疗方法，包括例如用于置换异常基因(例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的方法、GDEPT (基因定向的酶前药疗法)方法(例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸腺嘧啶激酶或细菌硝基还原酶的那些)和用于提高患者对化学疗法或放射疗法耐受性的方法(例如多重耐药性基因疗法)；和
(ix) 免疫治疗方法，包括例如用于增加患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内方法例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染、用于降低T细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞的方法例如细胞因子转染的树突细胞、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
优选(但不排他)下表1的药物与式I化合物组合。
下列缩写分别指下文的定义：
aq(水性)、h (小时)、g(克)、L (升)、mg (毫克)、MHz(兆赫)、min. (分钟)、mm (毫米)、mmol (毫摩尔)、mM(毫体积摩尔)、m.p. (熔点)、eq (当量)、mL (毫升)、L(微升)、ACN (乙腈)、AcOH (乙酸)、CDCl3 (氘化氯仿)、CD3OD (氘化甲醇)、CH3CN (乙腈)、c-hex (环己烷)、DCC (二环己基碳二亚胺)、DCM (二氯甲烷)、DIC (二异丙基碳二亚胺)、DIEA (二异丙基乙胺)、DMF (二甲基甲酰胺)、DMSO (二甲亚砜)、DMSO-d6 (氘化二甲亚砜)、EDC (1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺)、ESI (电喷射离子化)、EtOAc (乙酸乙酯)、Et2O (乙醚)、EtOH (乙醇)、HATU (二甲基氨基-([1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐)、HPLC (高效液相色谱)、i-PrOH (2-丙醇)、K2CO3 (碳酸钾)、LC(液相色谱)、MeOH (甲醇)、MgSO4 (硫酸镁)、MS (质谱)、MTBE (甲基叔丁醚)、NaHCO3 (碳酸氢钠)、NaBH4 (硼氢化钠)、NMM (N-甲基吗啉)、NMR (核磁共振)、PyBOP (苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-六氟磷酸盐)、RT (室温)、Rt(保留时间)、SPE (固相提取)、TBTU (2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟硼酸盐)、TEA (三乙胺)、TFA (三氟乙酸)、THF (四氢呋喃)、TLC (薄层色谱)、UV (紫外线)。
体外测定法描述
缩写：
GST = 谷胱甘肽-S-转移酶
FRET= 荧光共振能量转移
HTRF® = (均相时间分辨荧光)
HEPES = 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸缓冲液
DTT = 二硫苏糖醇
BSA = 牛血清白蛋白
CHAPS = 去垢剂；
CHAPS = 3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸盐
Streptavidin-XLent®是一种高级链霉抗生物素-XL665缀合物，已对其偶联条件进行优化，获得对于某些测定法、特别是需要高灵敏度的测定法的性能增强的缀合物。
端锚聚合酶1和2的生化活性测试：自动聚ADP核糖化测定。
自动聚ADP核糖化(autoparsylation)测定按两步进行：酶促反应，其中GST标记的端锚聚合酶-1、各个端锚聚合酶-2将生物素化的ADP-核糖从生物素化的NAD (作为共底物)转移至其自身；和检测反应，其中分析与酶的GST标签结合的穴状化合物标记的抗GST和与生物素-聚ADP核糖化残基结合的Xlent®标记的链霉抗生物素之间的时间解析FRET。直接通过HTRF信号的增加可检测自动聚ADP核糖化活性。
在Greiner低容量nb 384孔微量滴定板中，以384孔HTRF® (Cisbio, Codolet, France)测定形式进行自动聚ADP核糖化测定，并将其用于高通量筛选。将250 nM GST标记的端锚聚合酶-1 (1023-1327 aa)、各自约250 nM GST标记的端锚聚合酶-2 (873-1166 aa)和5 µM bio-NAD (Biolog, Life science Inst., Bremen, Germany)作为共底物在5 µl (50 mM HEPES、4 mM氯化镁、0.05 % Pluronic F-68、1.4 mM DTT、0.5 % DMSO、pH 7.7)的总体积中在测试化合物(10倍稀释浓度)不存在或存在下在30℃孵育90分钟。通过添加1 µl 50 mM EDTA溶液终止反应。添加2 µl的检测溶液(1.6 µM SA-Xlent® (Cisbio, Codolet, France)、7.4 nM 抗-GST-K® (Eu-标记的抗-GST, Cisbio, Codolet, France)，于50 mM HEPES、800 mM KF、0.1 % BSA、20 mM EDTA、0.1 % CHAPS、pH 7.0中)。在室温孵育1h后，在激发波长340 nm (激光模式)和发射波长615 nm和665 nm下用Envision多模式阅读器(Perkin Elmer LAS Germany GmbH)测量HTRF。测定发射信号的比率。所用的满值是无抑制剂反应。所用的药理学的零值是终浓度为5 µM的XAV-939 (Tocris)。使用来自GeneData的程序Symyx Assay Explorer®或Condosseo®测定抑制值(IC50)。
端锚聚合酶的细胞抑制测量
因为已描述端锚聚合酶调节Axin2的分子水平(Huang等, 2009; Nature)，所以在基于Luminex的测定中，Axin2水平的增加用作端锚聚合酶细胞抑制测定的读出。
将结肠癌细胞系DLD1的细胞铺板于96孔板中，其中1.5x104个细胞/孔。第二天，将细胞用7步连续稀释的测试化合物(含有0.3%的最终DMSO浓度)一式三份处理。24小时后，将细胞在裂解缓冲液(20mM Tris/HCl pH 8.0、150 mM NaCl、1% NP40、10%甘油)中裂解，并将裂解液通过穿过96孔滤板(0.65µm)离心而澄清。通过用与荧光羧基珠粒结合的单克隆抗-Axin2抗体(R&D Systems #MAB6078)孵育，自细胞裂解液分离Axin2蛋白。然后，用多克隆抗- Axin2抗体(Cell Signaling #2151)和合适的PE-荧光第二抗体特异性检测结合的Axin2。按照制造商的说明书，在Luminex200机(Luminex Corporation)上通过计数100个事件/孔，测定分离的Axin2蛋白的量。测试化合物对端锚聚合酶的抑制产生较高水平的Axin2，其与可检测的荧光增加正相关。作为对照，用仅溶剂(中性对照)和端锚聚合酶参考抑制剂IWR-2 (3E-06 M) (其称为Axin2最大增加的对照)处理细胞。对于分析，将获得的数据针对未处理的溶剂对照标准化，并使用Assay Explorer软件(Accelrys)拟合以测定EC 50 值。
PARP1测定法描述
PARP-1的生化活性测试：自动聚ADP核糖化测定
自动聚ADP核糖化测定按两步进行：酶促反应，其中His标记的Parp-1将生物素化的ADP-核糖/ADP-核糖从生物素化的NAD/NAD (作为共底物)转移至其自身；和检测反应，其中分析与酶的His标签结合的穴状化合物标记的抗-His抗体和与生物素-聚ADP核糖化残基结合的Xlent®标记的链霉抗生物素之间的时间解析FRET。通过HTRF信号的增加可直接检测自动聚ADP核糖化活性。
在Greiner低容量nb 384孔微量滴定板中，以384孔HTRF® (Cisbio, Codolet, France)测定形式进行自动聚ADP核糖化测定。将35 nM His标记的Parp-1 (人，重组体, Enzo Life Sciences GmbH, Lörrach, Germany)以及125 nM bio-NAD (Biolog, Life science Inst., Bremen, Germany)和800 nM NAD (作为共底物)的混合物在6 µl (100 mM Tris/HCl、4 mM氯化镁、0.01 % IGEPAL® CA630、1mM DTT 、0.5 % DMSO、pH 8、13 ng/µl活化的DNA (BPS Bioscience, San Diego, US))的总体积中在测试化合物(10倍稀释浓度)不存在或存在下在23℃孵育150分钟。通过添加4 µl终止/检测溶液(70 nM SA-Xlent® (Cisbio, Codolet, France)、2.5 nM抗-His-K® (Eu-标记的抗-His, Cisbio, Codolet, France)，于50 mM HEPES、400 mM KF、0.1 % BSA、20 mM EDTA、pH 7.0中)终止反应。室温孵育1h后，用Envision多模式阅读器(Perkin Elmer LAS Germany GmbH)测量HTRF，激发波长为340 nm (激光模式)和发射波长为615 nm和665 nm。测定发射信号的比率。所用的满值是无抑制剂反应。所用的药理学的零值是终浓度为1 µM的Olaparib (Lclabs, Woburn, US)。使用来自GeneData的程序Symyx Assay Explorer®或Condosseo®测定抑制值(IC50)。
TNKS1和TNKS2 ELISA测定法的描述
TNKS 1和2的生化活性测试：活性ELISA (自动聚ADP核糖化测定)
对于TNKS 1和2的自动聚ADP核糖化活性的分析，进行活性ELISA：在第一步中，在谷胱甘肽包被的板上捕获GST标记的TNKS。然后，在所述化合物的缺少/存在下进行用生物素化的NAD的活性测定。在酶促反应期间，GST标记的TNKS将生物素化的ADP-核糖从生物素化的NAD (作为共底物)转移至其自身。对于检测，添加链霉抗生物素-HRP缀合物，其结合生物素化的TNKS并由此被捕获至板上。生物素化的各个自动聚ADP核糖化TNKS的量用HRP的发光底物检测。发光信号的水平与自动聚ADP核糖化TNKS的量正相关，并由此与TNKS的活性正相关。
在384孔谷胱甘肽包被的微量滴定板(Express capture Glutathione coated plate, Biocat, Heidelberg, Germany)上进行活性ELISA。将板用PBS预平衡。然后，将板在4℃用50 µl含20 ng/孔GST标记的Tnks-1 (1023-1327 aa, 内部制备)、各个GST标记的Tnks-2 (873-1166 aa，内部制备)的测定缓冲液(50 mM HEPES、4 mM氯化镁、0.05 % Pluronic F-68、2 mM DTT、pH 7.7)孵育过夜。用PBS-Tween-20将板洗涤3次。通过用50 µl封闭缓冲液(PBS、0.05 % Tween-20、0.5 % BSA)在室温孵育20分钟，将各孔封闭。之后用PBS-Tween-20将板洗涤3次。在含10 µM bio-NAD (Biolog, Life science Inst., Bremen, Germany)作为共底物的50 µl反应溶液(50 mM HEPES、4 mM氯化镁、0.05 % Pluronic F-68、1.4 mM DTT、0.5 % DMSO、pH 7.7)中在测试化合物(10倍稀释浓度)不存在或存在下在30℃进行酶促反应1小时。通过用PBS-Tween-20洗涤3次终止反应。对于检测，添加50 µl含20ng/µl链霉抗生物素HRP缀合物(MoBiTec, Göttingen, Germany)的PBS/0.05%Tween-20/0.01%BSA，并在室温下将板孵育30分钟。用PBS-Tween-20洗涤3次后，添加50 µl的SuperSignal ELISA Femto最大灵敏度底物溶液(ThermoFisherScientific (Pierce), Bonn, Germany)。室温下孵育1分钟后，用Envision多模式阅读器(Perkin Elmer LAS Germany GmbH)在700 nm测量发光信号。所用的满值是无抑制剂反应。所用的药理学的零值是终浓度为5 µM的XAV-939 (Tocris)。使用来自GeneData的程序Symyx Assay Explorer®或Condosseo®测定抑制值(IC50)。
上文和下文中，所有温度以℃表示。在下列实施例中，“常规后处理(work-up)”是指：根据终产物的组成，如有必要则添加水，如有必要则调整pH至2-10的值，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，有机相经硫酸钠干燥并蒸发，并将残余物通过色谱法在硅胶上纯化和/或通过结晶纯化。硅胶上Rf值；洗脱液：乙酸乙酯/甲醇9:1。
HPLC/MS条件A
柱：Chromolith Performance ROD RP-18e, 50 x 4.6 mm2
梯度：A:B = 在2.8分钟内96:4至0:100
流速：2.40 ml/min
洗脱液A：水 + 0.05 %甲酸
洗脱液B：乙腈 + 0.04 %甲酸
波长：220 nm
质谱分析：正模式
HPLC/MS条件B
柱：Chromolith Performance ROD RP-18e, 100 x 3 mm2
梯度：A:B = 在3.5分钟内99:1至0:100
流速：2.0 ml/min
洗脱液A：水 + 0.05 %甲酸
洗脱液B：乙腈 + 0.04 %甲酸
波长：220 nm
质谱分析：正模式
HPLC/MS条件C
柱：Chromolith Performance ROD RP-18e, 100 x 3 mm2
梯度：A:B = 在1.8分钟内99:1至0:100
流速：2.0 ml/min
洗脱液A：水 + 0.05 %甲酸
洗脱液B：乙腈 + 0.04 %甲酸
波长：220 nm
质谱分析：正模式
在Bruker DPX-300、DRX-400或AVII-400光谱仪上使用氘化溶剂的残余信号作为内部参比记录1H NMR。相对于残余溶剂信号，以ppm报告化学位移(δ) (对于DMSO-d6中的1H NMR，δ = 2.49 ppm)。如下报告1H NMR数据：化学位移(多重性、偶合常数和氢的数量)。多重性如下简写：s (单峰)、d (双重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、m (多重峰)、br (峰宽)。
在来自Personal Chemistry的单模式微波反应器EmrysTM Optimiser上进行微波化学。
实施例 1
2-p-甲苯基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮("A1")的合成
将三乙胺(277 µl，2.00 mmol)添加至含1-氨基-1H-吡咯-2-甲酸酰胺(250 mg，2.00 mmol)的乙腈(4.0 ml)的混悬液中。在用冰进行外部冷却下，逐滴添加含4-甲基苯甲酰氯 (264 µl，2.00 mmol)的二氯甲烷(0.6 ml)溶液。将反应混合物在室温搅拌18小时。将溶剂蒸发并将残余物溶于二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液。形成沉淀物，将其滤出，用水洗涤并在真空下干燥，得到1-(4-甲基-苯甲酰基氨基)-1H-吡咯-2-甲酸酰胺，为白色晶体；HPLC/MS 1.57 min (A)、[M+H] 244；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.42 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.1, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.0, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.83 (dd, J=4.2, 1.8, 1H), 6.78 (bs, 1H), 6.08 (dd, J=4.1, 2.8, 1H), 2.38 (s, 3H)。
将含1-(4-甲基-苯甲酰基氨基)-1H-吡咯-2-甲酸酰胺(111 mg，0.457 mmol)的25%氨水溶液(0.7 ml)的混悬液在密封的反应管中加热至100℃并在该温度下搅拌40小时。使反应混合物冷却至室温并用氮气吹扫。添加1 N盐酸水溶液使pH值到达2。滤出固体，并用水洗涤。用甲醇/二氯甲烷作为洗脱液的硅胶柱色谱得到2-p-甲苯基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮，为白色晶体；HPLC/MS 2.45 min (B)，[M+H] 226；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.89 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.3, 2H), 7.65 (dd, J=2.6, 1.7, 1H), 7.34 (d, J=8.0, 2H), 6.93 (dd, J=4.3, 1.6, 1H), 6.58 (dd, J=4.3, 2.7, 1H), 2.38 (s, 3H)。
实施例 2
4-(4-氧代-3,4-二氢-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-苯甲酸甲酯("A2")的合成
将三乙胺(554 µl, 4.00 mmol)添加至含1-氨基-1H-吡咯-2-甲酸酰胺(501 mg, 4.00 mmol)的乙腈(8.0 ml)的混悬液中。然后，缓慢添加含4-氯羰基苯甲酸甲酯(264 µl, 2.00 mmol)的二氯甲烷(4.0 ml)的混悬液。将反应混合物在室温搅拌18小时。将溶剂蒸发，并用水研磨残余物。滤出固体，用水洗涤，并在真空下干燥，得到4-[(2-氨基甲酰基吡咯-1-基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯，为白色晶体；HPLC/MS 1.45 min (C), [M+H] 288。
将钠(65.3 mg, 2.84 mmol)溶于甲醇(5.0 ml)。然后，添加4-[(2-氨基甲酰基吡咯-1-基)氨基甲酰基]苯甲酸酯(544 mg, 1.90 mmol)。将混合物在微波反应器中在150℃下照射1小时。将溶剂蒸发，并用水研磨残余物。滤出固体，并用水洗涤。对残余物进行硅胶柱色谱，用甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，得到4-(4-氧代-3,4-二氢-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-苯甲酸甲酯，为白色蓬松固体；HPLC/MS 1.72 min (C), [M+H] 270；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.10 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.6, 2H), 8.09 (d, J=8.5, 2H), 7.70 (m, 1H), 6.96 (dd, J=4.2, 1.5, 1H), 6.62 (dd, J=4.2, 2.7, 1H), 3.90 (s, 3H)。
类似获得下列化合物：
2-(4-叔丁基-苯基)-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮("A3")
HPLC/MS 2.05 min (C), [M+H] 268;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.87 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.5, 2H), 7.66 (dd, J=2.5, 1.7, 1H), 7.55 (d, J=8.5, 2H), 6.93 (dd, J=4.3, 1.6, 1H), 6.58 (dd, J=4.2, 2.7, 1H), 1.32 (s, 9H)。
2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮("A4")
HPLC/MS 1.41 min (A), [M+H] 261;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.54 (s, 1H), 7.52 (dd, J=2.4, 1.8, 1H), 6.84 (dd, J=4.3, 1.6, 1H), 6.51 (dd, J=4.3, 2.7, 1H), 4.45 (d, J=13.0, 1H), 3.91 (d, J=13.8, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.59 (td, J=12.8, 2.2, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.93 (t, J=13.1, 2H), 1.70 (qd, J=12.4, 4.7, 1H), 1.54 (qd, J=12.4, 3.8, 1H)。
实施例 3
2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮("A5")的合成
向含4-(4-氧代-3,4-二氢-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-苯甲酸甲酯(109 mg, 0.405 mmol)的THF (1.6 ml)混悬液中添加氯化铈(III) (110 mg, 0.445 mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后添加甲基氯化镁(在THF中的20%溶液, 617 µl, 1.70 mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌另一小时。将水小心地添加至反应混合物。将混合物在1 N HCl和二氯甲烷之间进行分配。将有机相经硫酸钠干燥，并蒸发。对残余物进行硅胶柱色谱，用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮，为浅褐色粉末；HPLC/MS 1.58 min (C), [M+H] 270；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.88 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.5, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.61 (d, J=8.5, 2H), 6.93 (dd, J=4.2, 1.5, 1H), 6.58 (dd, J=4.2, 2.7, 1H), 5.13 (s, 1H), 1.46 (s, 6H)。
类似制备下列化合物：
2-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯基]-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮("A14")
HPLC/MS 1.82 min (C), [M+H] 298;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.89 (s, 1H), 7.96 – 7.88 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 2.6, 1.7 Hz, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 4.3, 2.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 1.86 – 1.66 (m, 4H), 0.66 (t, J = 7.3 Hz, 6H)。
实施例 4
2-(4-溴-苯基)-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮("A6")和2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮("A7")的合成
将三乙胺(3.10 ml, 22.4 mmol)添加至含1-氨基-1H-吡咯-2-甲酸酰胺(1.25 g, 10.0 mmol)的二氯甲烷(13 ml)的混悬液中。然后，缓慢添加4-溴-苯甲酰氯 (2.19 g, 10.0 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水和1 N HCl洗涤。蒸发有机相，得到粗制的1-(4-溴-苯甲酰基氨基)-1H-吡咯-2-甲酸酰胺，为浅橙色固体，将其原样用于下一反应；HPLC/MS 1.56 min (C), [M+H] 308/310。
将前一步骤获得的粗制产物在甲醇(30 ml)中制浆，并添加2 N NaOH水溶液(15 ml, 30 mmol)。将混合物在80℃下搅拌6天。在真空下将甲醇从反应混合物中馏出，并用盐酸水溶液(25%重量)将得到的含水混悬液酸化。滤出所得固体，用水洗涤并干燥。将残余物自2-丙醇结晶，得到2-(4-溴-苯基)-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮，为灰白色固体；HPLC/MS 1.85 min (C), [M+H] 290/292；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.04 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.7, 2H), 7.75 (d, J=8.7, 2H), 7.68 (dd, J=2.6, 1.7, 1H), 6.95 (dd, J=4.3, 1.6, 1H), 6.60 (dd, J=4.3, 2.7, 1H)。
将含2-(4-溴-苯基)-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(58.0 mg, 0.200 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(45.8 mg, 0.22 mmol)和碳酸氢钠(20.2 mg, 0.24 mmol)的0.4 ml DMF和0.2 ml水的混悬液用氮气吹洗，并加热至40℃。然后，添加双(三苯基膦)-氯化钯(II) (2.8 mg, 0.004 mmol)。将反应混合物加热至80℃并在该温度下搅拌18小时。将混合物冷却至室温并添加过量的水。将所得的沉淀物滤出，用水洗涤并在真空下干燥。将残余物在硅胶柱色谱上分离，用甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，得到2-[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮，为灰白色晶体；HPLC/MS 1.64 min (C), [M+H] 292；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.91 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.73 (d, J=8.5, 2H), 7.66 (dd, J=2.5, 1.7, 1H), 6.93 (dd, J=4.3, 1.6, 1H), 6.59 (dd, J=4.3, 2.7, 1H), 3.88 (s, 3H)。
实施例 5
4-(4-氧代-3,4-二氢-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-苯甲酸甲酯("A2")的备选合成
在高压釜中，将含2-(4-溴-苯基)-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]­三嗪-4-酮(325 mg, 1.12 mmol)和三乙胺(170 mg, 1.68 mmol)的甲醇(10 ml)和甲苯(6 ml)的溶液用氮气吹洗。添加(1,1'-双(二­苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II) (28 mg, 0.034 mmol)和1,1-双-(二苯基膦基)-二茂铁(25 mg, 0.045 mmol)。然后用一氧化碳充满高压釜并加热至100℃。将高压釜保持在该温度下16小时，其中一氧化碳压力为2-4巴。将高压釜恢复至大气压。将反应混合物蒸发，并将残余物自2-丙醇结晶，得到4-(4-氧代-3,4-二氢-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-苯甲酸甲酯，为浅橙色粉末；HPLC/MS 1.73 min (C), [M+H] 270。
实施例 6
2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-6-甲基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮("A11")的合成
"A11"：
HPLC/MS 2.29 min (B), [M+H] 284;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.84 (s, 1H), 7.95 – 7.84 (m, 2H), 7.65 – 7.55 (m, 2H), 7.47 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.45 (s, 6H)。
类似合成以下化合物：
6-氟-2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮("A12")
。
实施例 7
6-甲基-2-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-3H-吡咯并­-[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮("A13")的合成
"A13"：
HPLC/MS 2.40 min (B), [M+H] 306;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.79 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 – 7.92 (m, 3H), 7.75 – 7.67 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
实施例 8
2-{4-[1-(2-羟基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-苯基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮("A15")的合成
向含2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(53.9 mg, 0.20 mmol)的乙烷-1,2-二醇(0.7 ml)的混悬液中添加甲苯-4-磺酸一水合物(3.8 mg, 20 µmol)。将反应混合物在室温下搅拌7天。向反应混合物中添加水。滤出所得沉淀物，用水洗涤并在真空下干燥。进行硅胶柱色谱，用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到2-{4-[1-(2-羟基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-苯基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮，为白色晶体；HPLC/MS 2.18 min (B), [M+H] 314;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.91 (s, 1H), 8.00 – 7.91 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.63 – 7.55 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 4.3, 2.6 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.50 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.50 (s, 6H)。
实施例 9
2-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-苯基]-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]­三嗪-4-酮("A16")的合成
在用冰的外部冷却下，向含2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(135 mg, 0.50 mmol)和叠氮化钠(71.5 mg, 1.1 mmol)的二氯甲烷(1 ml)的混悬液中逐滴添加含三氟乙酸(316 µl, 4.1 mmol)的二氯甲烷(0.6 ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌3天。添加水(5 ml)和25%氨水 (0.5 ml)。分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并蒸发得到2-[4-(1-叠氮基-1-甲基-乙基)-苯基]-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮，为白色固体；HPLC/MS 1.98 min (C), [M+H] 295。
向含2-[4-(1-叠氮基-1-甲基-乙基)-苯基]-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]­三嗪-4-酮(115 mg, 0.39 mmol)的2 ml THF的溶液中添加锌粉(128 mg, 1.96 mmol)和乙酸 (225 µl, 3.93 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。将混悬液用THF稀释，并用少量25%盐酸酸化。将混合物抽吸过滤。将滤液用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，得到2-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-苯基]-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮甲酸盐，为白色固体；HPLC/MS 1.25 min (C), [M-NH2]+ 252;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.32 (s, 1H), 8.01 – 7.93 (m, 2H), 7.73 – 7.67 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 2.7, 1.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 4.3, 2.6 Hz, 1H), NH-质子不可见。
实施例 10
6-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-2-甲基-5H-1,5,7,7a-四氮杂-茚-4-酮("A17")的合成
将含氯化铵(6.69 g, 125 mmol)的乙醚(250 ml)的混悬液冷却至-5℃，并缓慢添加32%氨水(10.4 ml, 84 mmol)。然后，经10分钟逐滴添加次氯酸钠水溶液 (6-14%活性氯, 185 ml)。将混合物在-5℃搅拌20分钟。用盐水洗涤分离的有机相，经氯化钙在-60℃干燥1小时，并过滤得到约0.45 M含氯胺的乙醚溶液(270 ml)，将其直接用于下一步骤。
向含5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(4.63 g, 30.0 mmol)的60 ml DMF溶液中在氮气下添加叔丁酸钾(6.73 g, 60.0 mmol)。在室温下搅拌20分钟后，缓慢添加上文得到的氯胺溶液(270 ml, 约120 mmol)，之后将混合物在室温下搅拌10分钟。将反应混合物抽吸过滤，并用叔丁基甲基醚洗涤残余物。将滤液在饱和亚硫酸氢钠溶液和叔丁基甲基醚之间进行分配。将有机相经硫酸钠干燥，并蒸发。对残余物进行硅胶柱色谱，用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到两种异构体：
第一种洗脱的异构体：2-氨基-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯，为棕色油状物；HPLC/MS 1.82 min (B), [M+H] 170;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 6.72 (bs, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
第二种洗脱的异构体：1-氨基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，为浅褐色固体；HPLC/MS 1.70 min (B), [M+H] 170;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 6.46 (s, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
向含2-氨基-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(310 mg, 1.83 mmol)的二氯甲烷(4 ml)溶液中添加三乙胺(887 µl, 6.40 mmol)。然后，缓慢添加含4-溴苯甲酰氯(803 mg, 3.66 mmol)的二氯甲烷(2 ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在水和二氯甲烷之间进行分配。用1 N HCl洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并蒸发。对残余物进行硅胶柱色谱，用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到2-(4-溴-苯甲酰基氨基)-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯，为棕色油状物；HPLC/MS 2.10 min (A), [M+H] 352/354。
向含2-(4-溴-苯甲酰基氨基)-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(444 mg, 1.26 mmol)的甲醇(6.5 ml)溶液中添加32%氨水(10 ml, 80.6 mmol)，并将得到的黄色溶液加热至60℃，并在该温度下搅拌3天。将反应混合物冷却至室温并蒸发。将残余物溶于水，滤出固体，用水洗涤，并在真空下干燥，得到2-(4-溴-苯甲酰基氨基)-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰胺[HPLC/MS 1.90 min (B), [M+H] 323/325; 2.40 min (C), [M+H] 305/307]和6-(4-溴-苯基)-2-甲基-5H-1,5,7,7a-四氮杂-茚-4-酮的混合物，为白色固体，将其原样用于下一步骤。
向含上文的粗制产物(209 mg)的2-丙醇(4.4 ml)溶液中添加2 N NaOH (1.61 ml, 3.2 mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并用2 N HCl中和。滤出所得沉淀物，用水洗涤并干燥。对残余物进行硅胶柱色谱，用环己烷/乙酸乙酯得到6-(4-溴-苯基)-2-甲基-5H-1,5,7,7a-四氮杂-茚-4-酮，为白色固体；HPLC/MS 2.39 min (B), [M+H] 305/307;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.66 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 2.37 (s, 3H)。
在高压釜中，将含6-(4-溴-苯基)-2-甲基-5H-1,5,7,7a-四氮杂-茚-4-酮(55 mg, 0.18 mmol)和三乙胺(38 µl, 0.28 mmol)的甲醇(5 ml)和THF(5 ml)的溶液用氮气吹洗。添加(1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II) (4.5 mg, 0.005 mmol)和1,1-双-(二苯基膦基)-二茂铁(25 mg, 0.007 mmol)。然后，用一氧化碳充满高压釜，并加热至100℃。将高压釜在该温度下保持16小时，其中一氧化碳压力为2-4巴。将高压釜恢复至大气压。将反应混合物蒸发，并将残余物自甲醇结晶，得到4-(2-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1,5,7,7a-四氮杂-茚-6-基)-苯甲酸甲酯，为浅灰色固体；HPLC/MS 2.19 min (B), [M+H] 285。
将含4-(2-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1,5,7,7a-四氮杂-茚-6-基)-苯甲酸甲酯(40 mg, 0.14 mmol)的THF (0.6 ml)的混悬液用氮气吹洗，并添加氯化铈(III) (38 mg, 0.15 mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后添加甲基氯化镁(在THF中的20%溶液, 190 µl, 0.58 mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。将反应混合物在THF和饱和氯化钠溶液之间进行分配。将有机相经硫酸钠干燥，并蒸发。对残余物进行硅胶柱色谱，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液，得到6-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-2-甲基-5H-1,5,7,7a-四氮杂-茚-4-酮，为白色粉末；HPLC/MS 1.70 min (B), [M+H] 285;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.55 (s, 1H), 7.99 – 7.91 (m, 2H), 7.69 – 7.61 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.48 (s, 6H)。
实施例 11
6-氟-2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮("A12")的备选合成
将含氯化铵(1.34 g, 25 mmol)的乙醚(50 ml)混悬液冷却至-5℃，并缓慢添加32%氨水(2.08 ml, 16.8 mmol)。然后，经10分钟逐滴添加次氯酸钠水溶液 (6-14%活性氯, 37 ml)。将混合物在-5℃下搅拌20分钟。将分离的有机相用盐水洗涤，并-60℃下经氯化钙干燥2小时。滤出氯化钙，并用乙醚洗涤，作为滤液得到约0.45 M含氯胺的乙醚溶液(110 ml)，将其直接用于下一步骤。
向含4-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.57 g, 10.0 mmol)的20 ml DMF溶液中在氮气下添加叔丁酸钾(2.24 g, 20.0 mmol)。在室温下搅拌90分钟后，缓慢添加上文的氯胺溶液(110 ml, 约25 mmol)，之后将混合物在室温下搅拌5分钟。将反应混合物在饱和亚硫酸氢钠溶液和叔丁基甲基醚之间进行分配。将有机相经硫酸钠干燥，并蒸发。对残余物进行硅胶柱色谱，用环己烷/二氯甲烷作为洗脱液，得到1-氨基-4-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，为白色固体；HPLC/MS 2.21 min (B), [M+H] 173;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.05 (dd, J = 3.2, 2.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
类似制备以下化合物：
1-氨基-4-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；白色固体；HPLC/MS 2.20 min (B), [M+H] 175;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 3.76 (s, 3H)。
1-氨基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；黄色油状物；HPLC/MS 1.77 min (C), [M+H] 169.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 6.64 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.80 (dd, J = 4.2, 0.8 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
向含1-氨基-4-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.18 g, 6.88 mmol)的二氯甲烷(14 ml)溶液中添加三乙胺(3.34 ml, 24.1 mmol)。然后，分批添加4-溴苯甲酰氯(3.02 g, 13.8 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在水和二氯甲烷之间进行分配。将有机层用1 N HCl洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。对残余物进行硅胶柱色谱，用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到1-(4-溴-苯甲酰基氨基)-4-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，为白色固体；HPLC/MS 2.78 min (B), [M+H] 355/357。
向含1-(4-溴-苯甲酰基氨基)-4-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(533 mg, 1.50 mmol)的甲醇(8 ml)溶液中添加32%氨水(6.8 ml, 172 mmol)，并将所得黄色溶液加热至80℃，并在该温度下搅拌3天。将反应混合物冷却至室温并蒸发，得到1-(4-溴-苯甲酰基氨基)-4-氟-1H-吡咯-2-甲酸酰胺[HPLC/MS 2.22 min (B), [M+H] 326/328; 2.78 min (C), [M+H] 308/310]和2-(4-溴-苯基)-6-氟-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮的混合物，为浅黄色固体，将其原样用于下一步骤。
向含1-(4-溴-苯甲酰基氨基)-4-氟-1H-吡咯-2-甲酸酰胺和2-(4-溴-苯基)-6-氟-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮的混合物(317 mg)的2-丙醇(8 ml)溶液中添加2 N NaOH (2.82 ml, 5.6 mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3天。将反应混合物冷却至室温并用2 N HCl中和。滤出得到的沉淀物，用水洗涤并自2-丙醇结晶，得到2-(4-溴-苯基)-6-氟-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮，为白色固体；HPLC/MS 2.77 min (B), [M+H] 308/310。
在高压釜中，将含2-(4-溴-苯基)-6-氟-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(462 mg, 1.50 mmol)和三乙胺(320 µl, 2.27 mmol)的甲醇(10 ml)和甲苯(10 ml)的溶液用氮气吹洗。添加(1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II) (37 mg, 0.045 mmol)和1,1-双-(二苯基膦基)-二茂铁(34 mg, 0.06 mmol)。然后，用一氧化碳充满高压釜，并加热至105℃。将高压釜保持在该温度下16小时，其中一氧化碳压力为2-4.5巴。将高压釜恢复至大气压。让反应混合物达到室温。滤出沉淀物，用甲醇洗涤并在真空下干燥，得到4-(6-氟-4-氧代-3,4-二氢-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-苯甲酸甲酯，为白色粉末；HPLC/MS 2.53 min (B), [M+H] 288。
将含4-(6-氟-4-氧代-3,4-二氢-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-苯甲酸甲酯(394 mg, 1.37 mmol)的THF (5.8 ml)的混悬液用氮气吹洗，并添加氯化铈(III) (373 mg, 1.51 mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后添加甲基氯化镁(在THF中3.0 M, 1.92 ml, 5.75 mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在THF和饱和氯化钠溶液之间进行分配。将有机相经硫酸钠干燥，蒸发并自叔丁基甲基醚结晶，得到6-氟-2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮，为白色粉末；HPLC/MS 2.29 min (B), [M+H] 288;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.14 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 3.2, 2.1 Hz, 1H), 7.65 – 7.58 (m, 2H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 1.46 (s, 6H)。
类似制备以下化合物：
6-氯-2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮("A18")
HPLC/MS 1.79 min (C), [M+H] 304;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.13 (s, 1H), 7.93 – 7.88 (m, 2H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 – 7.58 (m, 2H), 6.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 1.46 (s, 6H);
2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮 ("A19")
HPLC/MS 2.39 min (B), [M+H] 284; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.78 (s, 1H), 7.98 – 7.90 (m, 2H), 7.65 – 7.57 (m, 2H), 6.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.46 (s, 6H)。
实施例 12
2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-三氟甲基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮("A20")的合成
在用冰的外部冷却下，向含2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(135 mg, 0.50 mmol)和双(三氟甲基亚硫酰基氧基)锌(497 mg, 1.50 mmol)的二氯甲烷(2.0 ml)和水(0.8 ml)的双相混合物的混悬液中添加叔丁基过氧化氢(在水中的70%溶液, 342 µl, 2.50 mmol)。让混合物达到室温。添加二甲基亚砜(1.0 ml)，并将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并添加饱和碳酸氢钠溶液。滤出固体，并分离滤液的有机相。滤液的水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并蒸发。对残余物进行硅胶柱色谱，用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-三氟甲基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮，为白色粉末；HPLC/MS 1.89 min (C), [M+H] 338;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.43 (s, 1H), 7.95 – 7.88 (m, 2H), 7.69 – 7.62 (m, 2H), 7.12 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 1.47 (s, 6H)。
实施例 13
2-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]­三嗪-4-酮("A21")的合成
用氮气吹洗15 ml反应小瓶，并填装无水THF (2.5 ml)、镁屑(55.5 mg, 2.28 mmol)和氯化铈(III) (20.5 mg, 0.084 mmol)。将混悬液冷却至0℃，添加1,4-二溴丁烷(157 µl, 1.33 mmol)。让混悬液达到室温，在该温度下搅拌30分钟，并再次冷却至0℃。然后，逐滴添加含4-(4-氧代-3,4-二氢-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-苯甲酸甲酯(113 mg, 0.42 mmol)的THF (1 ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，并在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机相经硫酸钠干燥，并蒸发。对残余物进行硅胶柱色谱，用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到2-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮，为白色固体；HPLC/MS 1.75 (C), [M+H] 296; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.92 (s, 1H), 7.98 – 7.89 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.65 – 7.59 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 4.3, 2.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 1.95 – 1.85 (m, 6H), 1.83 – 1.74 (m, 2H)。
药理学数据
表2：式I的一些代表性化合物对端锚聚合酶的抑制
IC50：< 0.3 　M = A　0.3 - 3 　M = B　 3-50 　M = C
表2所示的化合物是本发明特别优选的化合物。
表3：式I的一些代表性化合物对端锚聚合酶的抑制
IC50：< 0.3 　M = A　0.3 - 3 　M = B　 3-50 　M = C
表3所示的化合物是本发明特别优选的化合物。
下列实施例涉及药物：
实施例 A ：注射小瓶
使用2 N盐酸将含100 g式I活性成分和5 g磷酸氢二钠的3 L双蒸水溶液调整至pH 6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5 mg活性成分。
实施例 B ：栓剂
将20 g式I活性成分和100 g大豆卵磷脂及1400 g可可脂的混合物熔化，倾入至模型中并使之冷却。各个栓剂含有20 mg活性成分。
实施例 C ：溶液剂
自1 g式I活性成分、9.38 g NaH2PO4·2 H2O、28.48 g Na2HPO4·12 H2O和0.1 g氯化苯甲烃铵/940 ml双蒸水制备溶液。将pH调整至6.8，并将溶液配制到1 L和通过辐射灭菌。该溶液可以滴眼剂形式使用。
实施例 D ：软膏剂
将500 mg式I活性成分与99.5 g凡士林在无菌条件下混合。
实施例 E ：片剂
将1 kg式I活性成分、4 kg乳糖、1.2 kg马铃薯淀粉、0.2 kg滑石粉和0.1 kg硬脂酸镁的混合物以常规方式挤压，以使得各片剂含有10 mg活性成分的方式得到片剂。
实施例 F ：锭剂
类似于实施例E挤压片剂，并随后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料的糖衣包覆。
实施例 G ：胶囊剂
将2 kg式I活性成分以常规方式引入至硬明胶胶囊中，使得各胶囊含有20 mg活性成分。
实施例 H ：安瓿剂
将含1 kg式I活性成分的60 L双蒸水溶液无菌过滤，转移至安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。各安瓿含有10 mg活性成分。

Claims (13)

1. 式I的化合物和其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，
其中
X表示N或CR1，
R1表示H、F、Cl、CH3、CH2OH、CH2Cl、CH2Br、CF3、CHF2或CH2F，
R2表示H或A，
Y表示Ar1、Het1或Cyc，
Ar1表示苯基或萘基，其未被取代或被Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet2、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR2、[C(R2)2]pCON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pAr2、O[C(R2)2]pHet2、NHCOOA、NHCON(R2)2、CHO和/或COA一、二或三取代，
Ar2表示苯基，其未被取代或被Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet3、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR、[C(R2)2]pN(R2)2、N(R2)2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pHet3、NHCOOA、NHCON(R2)2、CHO和/或COA一或二取代，
Het1表示吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢咪唑基、四氢呋喃基、四氢吡唑基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、[1,3]二氧杂环戊烷基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，其每一个未被取代或被Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet2、[C(R2)2]pAr2、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR2、[C(R2)2]pCON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pAr2、O[C(R2)2]pHet2、NHCOOA、NHCON(R2)2、CHO、COA、=S、=NR和/或=O一或二取代，
Cyc表示具有3、4、5、6或7个C原子的环状烷基，其可未被取代或被A、Hal、CN或Ar2或Het2一取代，
Het2表示吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢咪唑基、四氢呋喃基、四氢吡唑基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、[1,3]二氧杂环戊烷基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，其每一个未被取代或被Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet3、[C(R2)2]pOHet3、[C(R2)2]pAr2、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR2、[C(R2)2]pCON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pAr2、O[C(R2)2]pHet3、NHCOOA、NHCON(R2)2、CHO、COA、=S、=NR和/或=O一或二取代，
Het3表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、[1,3]二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基或哌嗪基，其每一个未被取代或被Hal、CN、OR2、COOR2、CON(R2)2、S(O)nA、S(O)nAr、COA、A和/或=O一或二取代，
A表示具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个非相邻的CH-和/或CH2-基团可被N、O和/或S原子置换，并且其中1-7个H原子可被F或Cl置换，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示0、1或2，
m表示1、2或3，
p表示0、1、2、3或4，
条件是如果R1不存在，则Y不是4-氟苯基、3-溴苯基或5-氯-2-氟苯基。
2. 权利要求1的化合物和其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
Ar1表示苯基，其被Hal、A、[C(R2)2]pHet2或[C(R2)2]pCOOR2一取代。
3. 权利要求1或2的化合物和其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
Het1表示吡咯烷基、哌啶基或吡唑基，其每一个未被取代或被A一取代。
4. 权利要求1-3中一项或多项的化合物和其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
Het2表示吡咯烷基、哌啶基或吡唑基，其每一个被A一取代。
5. 权利要求1-4中一项或多项的化合物和其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
X表示N、CH、CCF3或CCH3。
6. 权利要求1-5中一项或多项的化合物和其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
X表示N、CH、CCF3或CCH3，
R1表示H、F、Cl或CH3，
R2表示H，
Y表示Ar1、Het1或Cyc，
Ar1表示苯基，其被Hal、A、[C(R2)2]pHet2或[C(R2)2]pCOOR2一取代，
Het1表示吡咯烷基、哌啶基或吡唑基，其每一个未被取代或被A一取代，
Cyc表示具有3、4、5、6或7个C原子的环状烷基，其可未被取代或被A、Hal、CN或Ar2或Het2一取代，
Het2表示吡咯烷基、哌啶基或吡唑基，其每一个被A一取代，
A表示具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个非相邻的CH-和/或CH2-基团可被O原子置换，并且其中1-7个H原子可被F或Cl置换，
Hal表示F、Cl、Br或I，
p表示0或1，
条件是如果R1不存在，则Y不是4-氟苯基、3-溴苯基或5-氯-2-氟苯基。
7. 权利要求1的化合物和其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，所述化合物选自
编号 名称 "A1" 2-p-甲苯基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮 "A2" 4-(4-氧代-3,4-二氢-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-苯甲酸甲酯 "A3" 2-(4-叔丁基-苯基)-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮 "A4" 2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮 "A5" 2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3H-吡咯并-[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮 "A6" 2-(4-溴-苯基)-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮 "A7" 2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-3H-吡咯并-[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮 "A8" 2-(4-吡咯烷-1-基苯基)-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮 "A9" 2-环己基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮 "A10" 2-(1-叔丁基吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮 "A11" 2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-6-甲基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮 "A12" 6-氟-2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮 "A13" 6-甲基-2-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-3H-吡咯并-[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮 "A14" 2-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯基]-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮 "A15" 2-{4-[1-(2-羟基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-苯基}-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮 "A16" 2-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-苯基]-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮 "A17" 6-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-2-甲基-5H-1,5,7,7a-四氮杂-茚-4-酮 "A18" 6-氯-2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮 "A19" 2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮 "A20" 2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-三氟甲基-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮 "A21" 2-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-4-酮
。
8. 制备权利要求1-7的式I化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于
a)将式II的化合物与NH3、无机碱或碱金属的醇盐反应，
其中X、R1和Y具有权利要求1表示的含义，
或者
b)通过以下将基团Y转化成另一基团Y
i)将卤素原子转化成酯基团，
ii)将酯基团转化成醇基团，
iii)在Suzuki偶联中将卤代苯环转化成芳化苯环，
和/或
将式I的碱或酸转化成其盐之一。
9. 药物，所述药物包含至少一种式I的化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及任选药学上可接受的载体、赋形剂或溶媒。
10. 式I的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于治疗和/或预防癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。
11. 权利要求10的化合物，其用于治疗和/或预防选自以下的疾病：头癌、颈癌、眼癌、口癌、咽喉癌、食管癌、支气管癌、喉癌、咽癌、胸癌、骨癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、泌尿膀胱癌、子宫癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌或其它生殖器官癌、皮肤癌、甲状腺癌、血癌、淋巴结癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、中枢神经系统癌、实体瘤和血液瘤。
12. 药物，所述药物包含至少一种式I的化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及至少一种另外的药物活性成分。
13. 套装(药盒)，其由以下分开的包装组成：
(a)有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，
和
(b)有效量的另外的药物活性成分。
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