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CN104529970A - 制备达格列净的方法 - Google Patents

制备达格列净的方法 Download PDF

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CN104529970A
CN104529970A CN201510009624.4A CN201510009624A CN104529970A CN 104529970 A CN104529970 A CN 104529970A CN 201510009624 A CN201510009624 A CN 201510009624A CN 104529970 A CN104529970 A CN 104529970A
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CN
China
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reaction
compound
formula
solvent
acid
Prior art date
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Pending
Application number
CN201510009624.4A
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English (en)
Inventor
黄坤
吴于兰
姜海龙
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JIANGSU LIANHUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
JIANGSU LIANHUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本申请提供一种制备达格列净的方法，包括以下步骤：a).偶联反应：使作为起始原料的式(Ⅰ)的化合物与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯进行偶联反应，然后进行脱除三甲基硅基反应，以获得式(Ⅱ)的化合物；b).羟基保护反应：使所述式(Ⅱ)的化合物在缚酸剂存在的条件下与羟基保护试剂进行反应，获得式(Ⅲ)的化合物；c).脱甲氧基反应：使所述式(Ⅲ)的化合物精制品与脱甲氧基试剂进行反应以获得式(Ⅳ)的化合物；d).羟基脱保护反应：使所述式(Ⅳ)的化合物与脱保护试剂进行反应以获得式(Ⅴ)的最终产物，使用本申请提供的制备达格列净的方法，能够获得高纯度的达格列净。

Description

制备达格列净的方法
技术领域
本申请涉及医药化工领域，尤其是涉及一种制备达格列净的方法。
背景技术
达格列净(dapagliflozin，ForxigaTM)化学名称为(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(4-乙氧基苯基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇。它是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种新型的抗糖尿病药物，于2012年11月12日被欧洲药品管理局(EMA)批准上市，是第1个获准上市用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂。FDA于2014年1月8日宣布，批准将达格列净用于2型糖尿病的治疗，同时要求生产商就药物相关风险开展上市后研究。
肾功能正常的成人每日大概经肾小球滤过180g的葡萄糖，几乎全部的葡萄糖在肾小管被重吸收，该过程由钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLTs)实现。SGLT2是一种低亲和力、高容量的转运载体，在肾小管近曲小管细胞刷状缘近S1段特异表达，介导了90％滤过葡萄糖的重吸收。达格列净选择性和强效地抑制SGLT2，阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿液中的排泄，从而降低血糖，这种降糖机制不依赖胰岛素的作用。
达格列净的结构如下式(式Ⅴ)所示：
现有技术中关于该式Ⅴ的合成路线主要有以下两种：
(1)国际专利WO03/099836A1及J.Med.Chem.2008,51,1145–1149报道了达格列净的合成工艺。通过2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯通过加成、脱羟基和上保护等步骤得到达格列净Ⅴ，反应路线如下：
(2)Lemaire等人报道了通过2,3,4,6-O-四特戊酰基-α-溴代吡喃葡萄糖为起始原料，经过偶联反应制得重要中间体，(Org.Lett.,Vol.14,No.6,2012)通过这个中间体再进行水解即可以得到达格列净。
(3)国际专利WO2010022313报道了另一条达格列净的合成工艺。通过2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯通过加成、脱甲氧基步骤得到达格列净粗品，再与L-脯氨酸共晶纯化，再游离出达格列净纯品。
以上三种合成达格列净的路线都具有一定的缺点，如：产物纯度不高，不易精制，需要柱层析纯化；需要使用到高危险性的正丁基锂；反应条件苛刻需要-78℃低温；原材料如2,3,4,6-O-四特戊酰基-α-溴代吡喃葡萄糖不容易获得；后处理步骤繁琐等；精制步骤在工艺路线最后步骤，不利于产品的质量控制，存在产品纯度风险。因此在某种程度上都不利于工业化生产。
发明内容
本申请的目的是提供一种制备达格列净的方法，以解决上述问题。
本申请是这样实现的：
一种制备达格列净的方法，包括以下步骤：
a).偶联反应：使作为起始原料的式(Ⅰ)的化合物与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯进行偶联反应，然后进行脱除三甲基硅基反应，以获得式(Ⅱ)的化合物；
b).羟基保护反应：使所述式(Ⅱ)的化合物在缚酸剂存在的条件下与羟基保护试剂进行反应，获得式(Ⅲ)的化合物；
c).脱甲氧基反应：使所述式(Ⅲ)的化合物精制品与脱甲氧基试剂进行反应以获得式(Ⅳ)的化合物；
d).羟基脱保护反应：使所述式(Ⅳ)的化合物与脱保护试剂进行反应以获得式(Ⅴ)的最终产物，
优选地，使作为起始原料的式(Ⅰ)的化合物与所述烷基格式试剂在四氢呋喃或四氢呋喃与正烷烃的混合液中进行反应，反应温度为-30～0℃，反应时间为1～2小时；然后，反应产物与用所述正烷烃稀释的所述2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯进行反应，反应温度为-30～0℃，反应时间为2～3小时；反应结束后，加入脱除三甲基硅基试剂的醇类溶液，进行所述脱除三甲基硅基反应，反应温度为-10～30℃，反应时间为12～20小时。
进一步优选地，所述烷基格式试剂为异丙基氯化镁或正丁基氯化镁；所述正烷烃为正庚烷或正己烷；体系内所有的四氢呋喃与所述正烷烃的体积比为1:1～5:1；所述醇类为甲醇、乙醇、异丙醇的一种；所述脱除三甲基硅基试剂为盐酸、硫酸、甲磺酸、冰乙酸、三氟乙酸。
可选地，所述步骤a)还包括提纯步骤，所述提纯步骤为采用石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷或环戊烷作为溶剂对所述式(Ⅱ)化合物进行萃取提纯。
优选地，所述步骤b)中的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或吡啶；所述缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶组成的组；所述羟基保护试剂为乙酸酐或乙酰氯或苯甲酰氯；并且，反应温度为0～30℃，反应时间为2～5小时。
进一步优选地，所述步骤b)还包括精制步骤，所述精制步骤为采用甲醇、乙醇或异丙醇作为溶剂对所述式(Ⅲ)的化合物进行重结晶。
优选地，所述步骤c)的反应溶剂为乙腈、丙酮的其中一种与氯仿、二氯甲烷的其中一种组成的混合溶剂，反应温度为-20～20℃，反应时间为3～5小时。
进一步优选地，所述步骤c)中的所述脱羟基试剂为三乙基硅烷、三异丙基硅烷中的一种，以及后续滴加的三氟化硼乙醚、三溴化硼中的一种；所述步骤c)还包括重结晶步骤，所述重结晶步骤为采用甲醇、乙醇或异丙醇作为溶剂对所述式(Ⅳ)的化合物进行重结晶。
优选地，所述步骤d)中的所述脱保护试剂为氢氧化钠水溶液、氢氧化锂水溶液或氢氧化钾水溶液。
可选地，所述步骤d)中的反应溶剂为体积比为1:1的四氢呋喃和甲醇或乙醇的混合溶剂，反应温度为20～50℃，反应时间为2～4小时。
通过本申请提供的制备达格列净的方法，能够带来以下有益效果中的至少一个：
第一，提供了一种新的制备方法，能够获得纯度更高的产品且收率较以往路线高；第二，工艺路线中精制步骤与已报道路线相比提前，且每一个工艺步骤都可以进行精制提纯，有利于工业化生产中的中间体质量控制；第三，操作条件温和，避免了使用-78℃低温反应，安全性高；第四，工艺相对简单，因而生产成本较低；第四，原料易得，进一步降低了生产成本。
附图说明
图1为本发明实施例提供的制备达格列净的方法中式(Ⅱ)所示化合物的H谱的示意图；
图2为本发明实施例提供的制备达格列净的方法中式(Ⅳ)所示化合物的H谱的示意图；
图3为本发明实施例提供的制备达格列净的方法中式(Ⅴ)所示化合物的H谱的示意图；
图4为本发明实施例提供的制备达格列净的方法中式(Ⅴ)所示化合物的HPLC谱图的示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本申请作进一步的详细说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本申请，而非对本申请的限定。
本发明目的是提供一种以改良方式大规模合成达格列净的工艺路线，其中反应纯度高，收率高，且操作简便，可避免上述缺点的方法，适宜工业化生产。
本发明提供了一种以改良方式大规模合成达格列净的工艺路线，相比于国内外的其他制备路线有很多优点：一、偶联反应中使用烷基格式试剂，使反应温度低限控制在-30℃以上，避免了-78℃低温反应，且脱三甲基硅基步骤中使用了石油醚、正己烷、正庚烷、环戊烷、环己烷对产物进行萃取提纯，使产物纯度进一步提高；二、将羟基保护步骤提前，可以提前对中间体进行精制，进行中间体控制，且重结晶溶剂为价格廉价的甲醇，乙醇，异丙醇；三、已有路线中羟基保护试剂为乙酸酐，而乙酸酐为易制毒管制品，本发明可使用乙酰氯，苯甲酰氯进行替换，生产方便，成本低；四、原路线脱甲氧基反应后通过与L-脯氨酸共晶才能精制，本发明通过乙酰化后，使用甲醇，乙醇，异丙醇就可以进行重结晶提纯，操作简化，更适宜工业化生产。
在以下实施例中，将详细描述本发明的制备达格列净的方法步骤。
实施例1
步骤a)：2-氯-5-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷(式Ⅱ)的合成
将式Ⅰ化合物(130g,0.35mol)溶于400mL的THF(四氢呋喃)中加入2L反应瓶，冷却至-30℃，滴加iPrMgCl·LiCl(异丙基氯化镁格式试剂，400mL 0.53mol,1.5eq)，反应2h后，将2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(235mL,47mmol,1.4eq)用200mL正庚烷稀释缓慢滴加至体系中，维持体系温度-30℃，滴加完毕继续反应3h。升温至-10℃，滴加40mL甲磺酸的甲醇溶液1000mL，滴加完毕后，-10℃条件下反应12小时。滴加饱和NaHCO3淬灭反应，调节pH至中性，减压旋除有机溶剂，加入400mL石油醚，加热至40℃搅拌半小时后分层。分出水层，水层用300mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用去离子水，饱和食盐水各洗涤一次后，无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得淡黄色油状物产物(115g，收率75％)。其核磁共振氢谱谱图参见图1，具体如下所列：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.53(s,1H),7.40(s,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),4.99(d,J＝5.6,1H),4.80-4.75(m,2H),4.55(t,J＝6.0,1H),4.05-3.94(m,4H),3.74-3.73(m,1H),3.61-3.52(m,2H),3.36-3.22(m,1H),2.93(s,3H),2.87(t,J＝9.2,1H),1.30(t,J＝7.2,3H)。
步骤b)：2-氯-5-(1-甲氧基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷(式Ⅲ)的合成
将步骤a)所得的式Ⅱ化合物(115g，0.26mol)溶于575mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(289mL,2.08mol)与DMAP(4-二甲氨基吡啶，6.34g,0.052mol)，滴加乙酸酐(155mL,2.08mol)于体系中，控制滴加速度，20min滴加完毕。控制反应温度0℃反应2h后加水100mL淬灭反应，分液，水层用150mL二氯甲烷萃取后，合并有机层，用1N的盐酸洗涤一次，饱和食盐水洗涤二次，无水Na2SO4干燥，减压浓缩干溶剂得油状物，加入300mL无水乙醇重结晶，自然冷却至室温有白色固体析出，继续搅拌1h，抽滤，滤饼用无水乙醇浇洗后烘干，得式Ⅲ所示的白色固体化合物(127.5g，收率80％)，HPLC纯度95％。
步骤c)：2-氯-5-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷(式Ⅳ)的合成
将步骤b)所得的式Ⅲ化合物(127.5g，0.21mol)用700mL的乙腈和二氯甲烷(体积比1:1)溶解后，降温至-20℃，加入三乙基硅烷(67mL，0.42mol)，完毕后滴加三氟化硼乙醚(79mL,0.32mol)，控制体系温度-20℃，滴加完毕后反应5h。加入饱和NaHCO3淬灭反应，调节pH在7.5左右，旋去有机溶剂，加入水500mL，用250mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相用去离子水与饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，过滤旋干得Ⅳ粗品，加入200mL无水乙醇重结晶的白色固体Ⅳ纯品(102g，收率85％)，HPLC纯度98.5％。
步骤d)：2-氯-5-(D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷(Ⅴ)的终产物的合成
在500mL三口瓶中加入步骤c)所得的式Ⅳ化合物(102g，0.18mol)，加入500mL四氢呋喃和甲醇(体积比1:1)混合溶剂溶解，将一水合氢氧化锂(5.2g,0.22mol)溶于50mL的水中，滴加入三口瓶中，20℃搅拌4h，加水100mL，旋去有机溶剂，残留物用200mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用饱和氯化铵和饱和食盐水洗涤二次，无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得达格列净终产物(72g，收率98％)。其核磁共振氢谱谱图参见图2，具体如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(dd,J 1＝2.0Hz,J 2＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(t,J＝6.4Hz,2H),4.98(d,J＝4.8Hz,2H),4.86(d,J＝6.0Hz,1H),4.47(t,J＝5.6Hz,1H),4.06-3.95(m,5H),3.73-3.69(m,1H)，3.49-3.43(m,1H)，3.26-3.14(m,4H),1.31(t,J＝6.8,3H)。
其高效液相谱图参见图4，具体为HPLC tR＝10.86min,纯度98.3％。
实施例2
步骤a)：2-氯-5-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷(式Ⅱ)的合成
将式Ⅰ化合物(130g,0.35mol)溶于300mL的THF中加入2L反应瓶，冷却至0℃，滴加正丁基氯化镁氯化锂(0.53mol,1.5eq)，反应2h后，将2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(235mL,47mmol,1.4eq)用100mL正己烷稀释缓慢滴加至体系中，维持体系温度0℃，滴加完毕继续反应3h。升温至30℃，滴加30mL浓盐酸的甲醇溶液1000mL，滴加完毕后反应20小时。次日，滴加饱和NaHCO3淬灭反应，调节pH至中性，减压旋除有机溶剂，加入400mL正己烷，加热至40℃搅拌半小时后分层。分出水层，水层用300mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用去离子水，饱和食盐水各洗涤一次后，无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得淡黄色油状物产物(120g，收率78％)。
步骤b)：2-氯-5-(1-甲氧基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷(式Ⅲ)的合成
将步骤a)所得的式Ⅱ化合物(115g，0.26mol)溶于575mL氯仿中，依次加入三乙胺(289mL,2.08mol)与DMAP(4-二甲氨基吡啶，6.34g，0.052mol)，滴加乙酰氯(147mL，2.08mol)于体系中，控制滴加速度，20min滴加完毕。控制反应温度30℃反应5h后加水100mL淬灭反应，分液，水层用150mL氯仿萃取后，合并有机层，用1N的盐酸洗涤一次，饱和食盐水洗涤二次，无水Na2SO4干燥，减压浓缩干溶剂得油状物，加入300mL甲醇重结晶，自然冷却至室温有白色固体析出，继续搅拌1h，抽滤，滤饼用甲醇浇洗后烘干，得式Ⅲ所示的白色固体化合物(128g，收率81％)，HPLC纯度94％。
步骤c)：2-氯-5-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷(式Ⅳ)的合成
将步骤b)所得的式Ⅲ化合物(127.5g，0.21mol)用700mL的乙腈和氯仿(体积比1:1)溶解后，降温至20℃，加入三异丙基硅烷(67mL，0.42mol)，完毕后滴加三溴化硼(30.25mL,0.32mol)，控制体系温度0℃，滴加完毕后反应2h。加入饱和NaHCO3淬灭反应，调节pH在7.5左右，旋去有机溶剂，加入水500mL，用250mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相用去离子水与饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，过滤旋干得Ⅳ粗品，加入200mL甲醇重结晶的白色固体Ⅳ纯品(103g，收率86％)，HPLC纯度98.2％。
步骤d)：2-氯-5-(D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷(Ⅴ)的终产物的合成
在500mL三口瓶中加入步骤c)所得的式Ⅳ化合物(102g，0.18mol)，加入500mL四氢呋喃和乙醇(体积比1:1)混合溶剂溶解，将氢氧化钠(8.8g,0.22mol)溶于50mL的水中，滴加入三口瓶中，50℃反应2h，加水100mL，旋去有机溶剂，残留物用200mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用饱和氯化铵和饱和食盐水洗涤二次，无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得达格列净Ⅲ终产物(74g，收率99％)，HPLC纯度98％。
实施例3
步骤a)：2-氯-5-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷(式Ⅱ)的合成
将式Ⅰ化合物(130g,0.35mol)溶于400mL的THF(四氢呋喃)中加入2L反应瓶，冷却至-15℃，滴加iPrMgCl·LiCl(异丙基氯化镁格式试剂，400mL 0.53mol,1.5eq)，反应2h后，将2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(235mL,47mmol,1.4eq)用100mL正庚烷稀释缓慢滴加至体系中，维持体系温度-15℃，滴加完毕继续反应2h。升温至10℃，滴加37mL冰醋酸的甲醇溶液1000mL，滴加完毕后反应15小时。滴加饱和NaHCO3淬灭反应，调节pH至中性，减压旋除有机溶剂，加入400mL正庚烷，加热至40℃搅拌半小时后分层。分出水层，水层用300mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用去离子水，饱和食盐水各洗涤一次后，无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得淡黄色油状物产物(118g，收率76％)
步骤b)：2-氯-5-(1-甲氧基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷(式Ⅲ)的合成
将步骤a)所得的式Ⅱ化合物(115g，0.26mol)溶于575mL四氢呋喃中，依次加入二异丙基乙胺(362mL,2.08mol)与DMAP(4-二甲氨基吡啶，6.34g，0.052mol)，滴加苯甲酰氯(238mL，2.08mol)于体系中，控制滴加速度，20min滴加完毕。控制反应温度15℃反应3h后加水100mL淬灭反应，分液，水层用150mL二氯甲烷萃取后，合并有机层，用1N的盐酸洗涤一次，饱和食盐水洗涤二次，无水Na2SO4干燥，减压浓缩干溶剂得油状物，加入300mL异丙醇重结晶，自然冷却至室温有白色固体析出，继续搅拌1h，抽滤，滤饼用异丙醇浇洗后烘干，得式Ⅲ所示的白色固体化合物(128g，收率82％)，HPLC纯度95％。
步骤c)：2-氯-5-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷(式Ⅳ)的合成
将步骤b)所得的式Ⅲ化合物(179.5g，0.21mol)用700mL的丙酮和二氯甲烷(体积比1:1)溶解后，降温至0℃，加入三异丙基硅烷(85mL，0.42mol)，完毕后滴加三氟化硼乙醚(79mL,0.32mol)，控制体系温度0℃，滴加完毕反应4h。加入饱和NaHCO3淬灭反应，调节pH在7.5左右，旋去有机溶剂，加入水500mL，用250mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相用去离子水与饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，过滤旋干得Ⅳ粗品，加入200mL异丙醇重结晶的白色固体Ⅳ纯品(149g，收率86％)，HPLC纯度98.2％。
步骤d)：2-氯-5-(D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷(Ⅴ)的终产物的合成
在500mL三口瓶中加入步骤c)所得的式Ⅳ化合物(148g，0.18mol)，加入500mL四氢呋喃和甲醇(体积比1:1)混合溶剂溶解，将氢氧化钾(12.3g,0.22mol)溶于50mL的水中，滴加入三口瓶中，25℃下搅拌4h，加水100mL，旋去有机溶剂，残留物用200mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用饱和氯化铵和饱和食盐水洗涤二次，无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得达格列净Ⅲ终产物(70.5g，收率96％),HPLC纯度98.1％。
实施例4
步骤a)：2-氯-5-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷(式Ⅱ)的合成
将式Ⅰ化合物(130g,0.35mol)溶于550mL的四氢呋喃和正庚烷(10:1)混合溶剂中加入2L反应瓶，冷却至-20℃，滴加iPrMgCl·LiCl(0.53mol,1.5eq)，反应1h后，将2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(235ml,47mmol,1.4eq)用50mL正庚烷稀释缓慢滴加至体系中，维持体系温度-20℃，滴加完毕继续反应2h。升温至0℃，滴加40mL三氟乙酸的乙醇溶液1000mL，滴加完毕后10℃反应15小时。次日，滴加饱和NaHCO3淬灭反应，调节pH至中性，减压旋除有机溶剂，加入400mL环己烷萃取分层。分出水层，水层用300mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用去离子水，饱和食盐水各洗涤一次后，无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得淡黄色油状物产物(123g，81％)。
步骤b)：2-氯-5-(1-甲氧基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷(式Ⅲ)的合成
将步骤a)所得的式Ⅱ化合物(115g，0.26mol)溶于575mL二氯甲烷中，加入DMAP(4-二甲氨基吡啶，262g，2.13mol)，滴加乙酰氯(147mL，2.08mol)于体系中，控制滴加速度，20min滴加完毕。控制反应温度20℃反应2h后加水100mL淬灭反应，分液，水层用150mL二氯甲烷萃取后，合并有机层，用1N的盐酸洗涤一次，饱和食盐水洗涤二次，无水Na2SO4干燥，减压浓缩干溶剂得油状物，加入300mL乙醇重结晶，自然冷却至室温有白色固体析出，继续搅拌1h，抽滤，滤饼用乙醇浇洗后烘干，得式Ⅲ所示的白色固体化合物(129g，收率82％)，HPLC纯度96％。
步骤c)：2-氯-5-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷(式Ⅳ)的合成
将步骤b)所得的式Ⅲ化合物(127.5g，0.21mol)用700mL的丙酮和氯仿(体积比1:1)溶解后，降温至-10℃，加入三乙基硅烷(67mL，0.42mol)，完毕后滴加三溴化硼(79mL,0.32mol)，控制体系温度-10℃，滴加完毕后反应3h。加入饱和NaHCO3淬灭反应，调节pH在7.5左右，旋去有机溶剂，加入水500mL，用250mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相用去离子水与饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，过滤旋干得Ⅳ粗品，加入200mL无水乙醇重结晶的白色固体Ⅳ纯品(105g，收率87％)，HPLC纯度97.8％。
步骤d)：2-氯-5-(D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷(Ⅴ)的终产物的合成
在500mL三口瓶中加入步骤c)所得的式Ⅳ化合物(102g，0.18mol)，加入500mL四氢呋喃和乙醇(体积比1:1)混合溶剂溶解，将氢氧化钾(12.3g,0.22mol)溶于50mL的水中，滴加入三口瓶中，40℃下搅拌2h，加水100mL，旋去有机溶剂，残留物用200mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用饱和氯化铵和饱和食盐水洗涤二次，无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得达格列净Ⅲ终产物(68g，收率95％),HPLC纯度98％。
实施例5
步骤a)：2-氯-5-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷(式Ⅱ)的合成
将式Ⅰ化合物(130g,0.35mol)溶于300mL的四氢呋喃和正己烷(2:1)混合溶剂中加入2L反应瓶，冷却至0℃，滴加iPrMgCl·LiCl(0.53mol,1.5eq)，反应1.5h后，将2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(235ml,47mmol,1.4eq)用100mL正己烷稀释缓慢滴加至体系中，维持体系温度-20℃，滴加完毕继续反应2.5h。升温至-10℃，滴加40mL硫酸的异丙醇溶液1000mL，滴加完毕后自然升温至室温后反应过夜。次日，滴加饱和NaHCO3淬灭反应，调节pH至中性，减压旋除有机溶剂，加入400mL环戊烷萃取分层。分出水层，水层用300mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用去离子水，饱和食盐水各洗涤一次后，无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得淡黄色油状物产物(122g，81％)。
步骤b)：2-氯-5-(1-甲氧基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷(式Ⅲ)的合成
将步骤a)所得的式Ⅱ化合物(115g，0.26mol)溶于575mL吡啶中，依次加入二异丙基乙胺(289mL,2.08mol)与DMAP(4-二甲氨基吡啶，6.34g,0.052mol)，滴加乙酸酐(155mL,2.08mol)于体系中，控制滴加速度，20min滴加完毕。控制反应温度25℃反应2h后加水100mL淬灭反应，分液，水层用150mL二氯甲烷萃取后，合并有机层，用1N的盐酸洗涤一次，饱和食盐水洗涤二次，无水Na2SO4干燥，减压浓缩干溶剂得油状物，加入300mL乙醇重结晶，自然冷却至室温有白色固体析出，继续搅拌1h，抽滤，滤饼用乙醇浇洗后烘干，得式Ⅲ所示的白色固体化合物(129g，收率82％)，HPLC纯度94％。
步骤c)：2-氯-5-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷(式Ⅳ)的合成
将步骤b)所得的式Ⅲ化合物(127.5g，0.21mol)用700mL的乙腈/氯仿(体积比1:1)溶解后，降温至-5℃，加入三异丙基硅烷(85mL，0.42mol)，完毕后滴加三氟化硼乙醚(79mL,0.32mol)，控制体系温度-5℃，滴加完毕后反应3h。加入饱和NaHCO3淬灭反应，调节pH在7.5左右，旋去有机溶剂，加入水500mL，用250mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相用去离子水与饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，过滤旋干得Ⅳ粗品，加入200mL甲醇重结晶的白色固体Ⅳ纯品(106g，收率88％)，HPLC纯度97.5％。
步骤d)：2-氯-5-(D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷(Ⅴ)的终产物的合成
在500mL三口瓶中加入步骤c)所得的式Ⅳ化合物(102g，0.18mol)，加入500mL四氢呋喃和甲醇(体积比1:1)混合溶剂溶解，将一水合氢氧化锂(5.2g,0.22mol)溶于50mL的水中，滴加入三口瓶中，30℃下搅拌3h，加水100mL，旋去有机溶剂，残留物用200mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用饱和氯化铵和饱和食盐水洗涤二次，无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得达格列净Ⅲ终产物(71g，收率97％),HPLC纯度97.8％。
使用本申请提供的方法，能够安全、简单、低成本的获得纯度较高的达格列净，有利于降低含达格列净的药品的成本和价格。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种制备达格列净的方法，包括以下步骤：
a).偶联反应：使作为起始原料的式(Ⅰ)的化合物与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯进行偶联反应，然后进行脱除三甲基硅基反应，以获得式(Ⅱ)的化合物；
b).羟基保护反应：使所述式(Ⅱ)的化合物在缚酸剂存在的条件下与羟基保护试剂进行反应，获得式(Ⅲ)的化合物；
c).脱甲氧基反应：使所述式(Ⅲ)的化合物精制品与脱甲氧基试剂进行反应以获得式(Ⅳ)的化合物；
d).羟基脱保护反应：使所述式(Ⅳ)的化合物与脱保护试剂进行反应以获得式(Ⅴ)的最终产物，
2.根据权利要求1所述的方法，其中，使作为起始原料的式(Ⅰ)的化合物与所述烷基格式试剂在四氢呋喃或四氢呋喃与正烷烃的混合液中进行反应，反应温度为-30～0℃，反应时间为1～2小时；然后，反应产物与用所述正烷烃稀释的所述2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯进行反应，反应温度为-30～0℃，反应时间为2～3小时；反应结束后，加入脱除三甲基硅基试剂的醇类溶液，进行所述脱除三甲基硅基反应，反应温度为-10～30℃，反应时间为12～20小时。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述烷基格式试剂为异丙基氯化镁或正丁基氯化镁；所述正烷烃为正庚烷或正己烷；体系内所有的四氢呋喃与所述正烷烃的体积比为1:1～5:1；所述醇类为甲醇、乙醇、异丙醇的一种；所述脱除三甲基硅基试剂为盐酸、硫酸、甲磺酸、冰乙酸、三氟乙酸。
4.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其中，所述步骤a)还包括提纯步骤，所述提纯步骤为采用石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷或环戊烷作为溶剂对所述式(Ⅱ)化合物进行萃取提纯。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤b)中的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或吡啶；所述缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶组成的组；所述羟基保护试剂为乙酸酐或乙酰氯或苯甲酰氯；并且，反应温度为0～30℃，反应时间为2～5小时。
6.根据权利要求1或5所述的方法，其中，所述步骤b)还包括精制步骤，所述精制步骤为采用甲醇、乙醇或异丙醇作为溶剂对所述式(Ⅲ)的化合物进行重结晶。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤c)的反应溶剂为乙腈、丙酮的其中一种与氯仿、二氯甲烷的其中一种组成的混合溶剂，反应温度为-20～20℃，反应时间为3～5小时。
8.根据权利要求1或7所述的方法，其中，所述步骤c)中的所述脱羟基试剂为三乙基硅烷、三异丙基硅烷中的一种，以及后续滴加的三氟化硼乙醚、三溴化硼中的一种；所述步骤c)还包括重结晶步骤，所述重结晶步骤为采用甲醇、乙醇或异丙醇作为溶剂对所述式(Ⅳ)的化合物进行重结晶。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤d)中的所述脱保护试剂为氢氧化钠水溶液、氢氧化锂水溶液或氢氧化钾水溶液。
10.根据权利要求1或9所述的方法，其中，所述步骤d)中的反应溶剂为体积比为1:1的四氢呋喃和甲醇或乙醇的混合溶剂，反应温度为20～50℃，反应时间为2～4小时。
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