CN104557733A - 异烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种异烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用，以5-氟尿嘧啶作为药物API，选用的药物前驱体为异烟酰胺，该5-氟尿嘧啶药物共晶为单斜晶系，其轴长 轴角α＝89.90～90.10°，β＝98.167～98.267°，γ＝89.90～90.10°；两个5-氟尿嘧啶分子、两个异烟酰胺分子和一个水分子通过氢键作用共同构成5-氟尿嘧啶药物共晶的基本结构单元。可采用常温溶剂慢挥发法和研磨法两种方法制备。本发明共晶结构能够有效地修饰药物的活性成分，与异烟酰胺通过非共价键形成共晶后，不会再与水或其他外界干扰形成其他键，因而可以达到使药物更加稳定的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物共晶，特别是涉及一种以异烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法，属于药物共晶技术领域。
背景技术
1978年，荣获诺贝尔化学奖的法国科学家J.M.Lehn首次提出了“超分子化学”的概念。超分子化学是研究两个或两个以上由分子间作用力聚集在一起而形成的更为复杂、组织有序的具有特定结构和功能的体系的科学。超分子化学以分子间非共价键的弱相互作用结合而成的多分子体系为研究对象，是化学学科研究领域的一个重要扩展，使化学由专门研究共价键和由此形成的多原子聚集体拓展到研究共价键与非共价弱相互作用(包括静电作用、氢键、疏水缔合、芳环堆积作用、范德华力、短程排斥力等)共存时的复杂体系。超分子化学研究的核心部分是通过分子间弱相互作用的协同作用进行的分子识别和自组装，所谓分子识别就是受体对底物选择性结合并产生某种特定结构和特定功能的过程。自组装是指构筑基元依靠分子间相互作用自发地形成有序结构，它是组装的高级层次。由于一个超分子体系中可能同时存在多种弱相互作用力，这些不同的弱相互作用不是孤立的，它们多呈现加和与协同性，并具有一定的方向性和选择性，其总的结合力甚至不亚于化学键，正是这诸多的弱相互作用才构成一个有序的超分子实体。
晶体工程学将超分子化学的原理和方法应用于晶体的设计与生长，通过分子识别和自组装过程的共同作用，得到结构可调控，具有特定物化性质的新晶体。超分子化学和超分子自组装与晶体工程学存在着固有的联系，超分子化学的发展，也必将为晶体工程学注入新的活力。大部分药物分子或离子都包含外部分子识别位置，同时含有能够形成氢键或方向性的非共价键的能力。而晶体工程学提供的这种定向的设计和合成为改善药物性质提供了契机。因此，晶体工程学在药学领域的应用成为必然。以晶体形式存在的药物活性成份(API)，传统上一直局限于盐、多晶形和溶剂化物(包括水合物)。从知识产权和生物利用度上来说，API本身有很高的利用价值，其中结构和组成成分是最重要的组成部分。英国剑桥结构数据库(CSD)是关于分子设计和材料设计的物质结构微观信息的主要来源。药物共晶的严格定义是API与其他生理上可接受的酸、碱、非离子化合物，通过氢键、范德华力、π-π堆积作用、卤键等非共价键作用下结合而成的晶体，其中API与共晶形成物的纯态在室温下均为固体。
溶剂挥发法，溶剂热法，升华法，熔化法，泥浆法，研磨法等多种方法都适用于药物共晶的制备。
药物共晶的合成与制备等同于超分子的合成模式，也就是晶体调用自我现有的分子组装，而不必打破或形成非共价键的一种新型结构。这些新颖的药物共晶可以很大的改善药物在溶解度，分散率，稳定性和生物药效率等方面的性质。总之，药物共晶将有利于提供范围广泛的新型固相，它们具有不同于现有基于固态形式的药物分子的性质，包括熔点，溶解度，溶解速率，化学稳定性，热力学稳定性和生物利用率等方面的性质。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型结构的5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法，并对其晶体结构进行测试，对其性能进行表征。
本发明选用5-氟尿嘧啶原料药作为药物API，选用的药物前驱体为异烟酰胺。
5-氟尿嘧啶作为本发明的药物API，化学名为5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，英文名为5-Fluorouracil，分子式为C4H3FN2O2，其结构式如式a所示。由于5-氟尿嘧啶是第一个根据一定设想而合成的抗代谢药并在临床上是目前应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。5-氟尿嘧啶对RNA的合成也有一定抑制作用。5-氟尿嘧啶的原料药为白色或类白色的结晶或结晶性粉末。
异烟酰胺作为本发明的前驱体，英文名Isonicotinamide，分子式为C6H6N2O，其结构式如式b所示。它可用作医药中间体，异烟酰胺的结构类似烟酰胺，进入细胞可起杀菌作用。在pH较低的条件下，抗菌活性较强，异烟酰胺为二线抗结核药，与其它抗结核药无交叉耐药性，主要用于经一线药物治疗无效的病例。单用异烟酰胺易产生耐药性，需与其它抗结核药物联合应用。异烟酰胺为白色或类白色结晶性粉末。
本发明得到药物共晶的晶体结构简单概括如下：两个5-氟尿嘧啶分子、两个异烟酰胺分子和一个水分子通过氢键作用共同构成5-氟尿嘧啶药物共晶的基本结构单元。异烟酰胺中氨基通过N-H···O氢键与邻近的5-氟尿嘧啶中羰基相连，5-氟尿嘧啶分子中的NH基团与相邻异烟酰胺分子中羰基通过N-H···O氢键相连，5-氟尿嘧啶分子中的NH基团与相邻异烟酰胺分子中吡啶环上的N通过N-H···N氢键相连，氢键的作用构筑了共晶化合物的二维层状结构，在层与层之间，5-氟尿嘧啶分子之间存在着π-π堆积作用，另外异烟酰胺分子之间也存在着π-π堆积作用，π-π堆积作用使得该化合物的二维层状结构拓展为三维超分子网络。其中，异烟酰胺中氨基上的H原子作为氢键给体与5-氟尿嘧啶分子中羰基上的O原子作为氢键受体形成氢键；5-氟尿嘧啶分子中六元环上NH基团的H原子作为氢键给体与异烟酰胺分子中羰基上的O原子作为氢键受体形成氢键；5-氟尿嘧啶分子中六元环上NH基团的H原子作为氢键给体与异烟酰胺分子中六元环上N原子作为氢键受体形成氢键。5-氟尿嘧啶药物共晶为单斜晶系，其轴长 轴角α＝89.90～90.10°，β＝98.167～98.267°，γ＝89.90～90.10°。
XRD谱特征峰值出现在9.25°～9.65°，10.61°～11.01°，11.14°～11.54°，13.99°～14.29°，16.02°～16.42°，17.38°～17.78°，18.74°～19.14°，24.45°～24.85°，26.26°～26.66°，26.93°～27.33°，28.29°～28.69°，30.32°～30.72°。其共晶红外谱图在3373～3353cm-1处的吸收峰可指认为N-H的振动吸收，3171～3051cm-1附近的吸收峰为共晶的O-H产生的，说明含有水并形成了氢键。1748～1728cm-1和1690～1670cm-1处强的吸收峰为C＝O的振动吸收峰，1428～1408cm-1处为芳香骨架振动吸收峰，1260～1240cm-1处的吸收峰可指认为C-F的振动吸收。5-氟尿嘧啶药物共晶热重曲线(空气氛围测试条件)，在52℃～113℃开始失重，到113℃～305℃失重4.5％～95％，然后在535℃～600℃完全分解。以345～349nm波长的光对5-氟尿嘧啶药物共晶化合物进行激发，在422～426nm处出现了一个荧光发射峰。与5-氟尿嘧啶发射的荧光相比，发生了较大程度的红移，并且荧光的强度有所增加，这是由于形成共晶化合物后，整个体系的刚性增强，π*-π跃迁的几率增大所致。
本发明药物共晶的制备方法，其特征在于，采用溶剂室温挥发法，包括以下步骤：
(1)将5-氟尿嘧啶原料药与异烟酰胺按摩尔比1:1分别置于透明玻璃容器中，分别加入溶剂，在溶剂中两种物质的质量浓度为6.0g/L～6.5g/L，并分别在搅拌器上搅拌30分钟；
(2)将上述两种溶液混合，置于搅拌器上搅拌1～2小时；
(3)将上述混合溶液过滤到带盖的透明玻璃瓶中，于室温下放置，通过溶剂慢挥发法10～15天后生成无色棒状共晶，即得到本发明所述的5-氟尿嘧啶药物共晶。
优选所述溶剂为水、甲醇中的一种或两种混合。
本发明药物共晶的制备方法，还可采用研磨法，包括以下步骤：将摩尔比为1：1的5-氟尿嘧啶与异烟酰胺置入直径为8～15cm的玛瑙研钵内，研磨成100～300目的粉末，然后用微量移液枪移入20～50μL去离子水至上述粉末中，其中5-氟尿嘧啶在水中的质量浓度为2.6g/ml～6.5g/ml；之后再迅速均匀的研磨10～20分钟，即得本发明的对5-氟尿嘧啶药物共晶。其得到的无定形粉末与溶剂室温挥发法得到的共晶结构相同，且大大缩短了实验时间和成本。
本发明还涉及5-氟尿嘧啶药物共晶在制备治疗抗肿瘤的药物中的应用。原料药5-氟尿嘧啶是目前临床上应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。5-氟尿嘧啶需经过酶转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸而具有抗肿瘤活性，并通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成。
本发明制备出来的共晶能够有效地修饰药物的活性成分，与异烟酰胺通过非共价键形成共晶后，不会再与水或其他外界干扰形成其他键，因而可以达到使药物更加稳定的效果。当一种药物与前驱体形成共晶后，除了保持了药物本身的治疗特性外，其物理化学性质上如溶解性、稳定性和生物利用度都有了一定程度的改善。本发明制备的药物共晶具有较好的荧光性能，可作为潜在的荧光跟踪药物。发明中制备共晶的方法为溶剂常温慢挥发法和研磨法，这两种方法操作简便易行，便于在工业制药中大量推广，成本低廉。
下面结合附图对本发明的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用作进一步说明。
附图说明
图1：实施例1制备得到的5-氟尿嘧啶药物共晶结构示意图(省去了无序的水分子)；
图2：实施例1制备得到的5-氟尿嘧啶药物共晶层与层之间通过π-π堆积作用形成的超分子网络结构示意图(省去了无序的水分子)；
图3：实施例1制备得到的5-氟尿嘧啶药物共晶的XRD谱图与模拟得到的晶体XRD谱图；
图4：5-氟尿嘧啶原料药的XRD谱图、异烟酰胺的XRD谱图与实施例1制备得到的5-氟尿嘧啶共晶的XRD谱图；
图5：实施例1制备得到的5-氟尿嘧啶共晶的红外光谱图；
图6：5-氟尿嘧啶原料药的热重谱图、异烟酰胺的热重谱图与实施例1制备得到的5-氟尿嘧啶共晶的热重谱图；
图7：5-氟尿嘧啶原料药的荧光谱图、异烟酰胺的荧光谱图与实施例1制备得到的5-氟尿嘧啶共晶的荧光谱图。
具体实施方式
以下是实施例及其试验数据等，但本发明的内容并不局限于这些实施例的范围。
本发明中检测5-氟尿嘧啶药物共晶结构及性能的仪器如下：
1、共晶结构在美国Agilent公司的Xcalibur Eos衍射仪上测定，在293K温度下，采用经石墨单色器单色化的MoKα射线(λ＝0.071073nm)，扫描方式为ω扫描。设定衍射实验时所需电流电压为40mA和50kV。
2、粉末X-射线衍射数据是在德国BRUKER公司的D8型X-射线衍射仪上测定。测试条件：Cu-Kα靶管电压40kV，管电流10mA，扫描速度为0.2°/min。
3、红外光谱是在日本岛津公司的IR prestige-21型傅里叶变换红外光谱仪上完成。扫描波段为4000～400cm-1，样品采用KBr固体压片，分辨率：1cm-1。
4、热重分析实验是在美国PERKIN ELMER公司的TG/DTA 6300热分析仪上进行，本发明采用空气气氛，升温速率为8℃/min。
5、荧光光谱是在Perkin Elmer公司的L-55荧光光谱仪上进行。测试利用固体样品架，分辨率：1nm，狭缝宽度：入射15nm，出射2.5nm，扫描速度：700nm/min。
实施例1
称量：
反应物按5-氟尿嘧啶：异烟酰胺＝1：1的摩尔比投料。分析天平准确称取0.5mmol(65.0mg)5-氟尿嘧啶和0.5mmol(61.0mg)异烟酰胺，置入玻璃容器内。
搅拌溶解：
用量筒量取10.0mL蒸馏水和10.0mL甲醇，将5-氟尿嘧啶溶于10.0mL蒸馏水，异烟酰胺溶于10.0mL甲醇中，并分别置于搅拌器上搅拌30分钟。
混合搅拌过滤：
将5-氟尿嘧啶和异烟酰胺溶液混合，置于搅拌器上搅拌1小时，过滤。
溶剂室温挥发法：
将滤液置于50mL带盖的透明玻璃瓶中，室温下，通过溶剂慢挥发法，10天后得到柱状无色共晶。
将上述实施例1得到的5-氟尿嘧啶药物共晶通过上述仪器设备进行结构表征和性能测试：
如图1所示，两个5-氟尿嘧啶分子、两个异烟酰胺分子和一个水分子通过氢键作用共同构成5-氟尿嘧啶药物共晶的基本结构单元。异烟酰胺中氨基通过N-H···O氢键与邻近的5-氟尿嘧啶中羰基相连，5-氟尿嘧啶分子中的NH基团与相邻异烟酰胺分子中羰基通过N-H···O氢键相连，5-氟尿嘧啶分子中的NH基团与相邻异烟酰胺分子中吡啶环上的N通过N-H···N氢键相连，氢键的作用构筑了共晶化合物的二维层状结构，5-氟尿嘧啶药物共晶为单斜晶系，其轴长轴角α＝90.00°，β＝98.167°，γ＝90.00°。
如图2所示，在层与层之间，5-氟尿嘧啶分子之间存在着π-π堆积作用，另外，异烟酰胺分子之间也存在着π-π堆积作用，π-π堆积作用使得该化合物的二维层状结构拓展为三维超分子网络。
如图3所示，从共晶X-射线衍射谱峰中可以看出，在9.45°、10.81°、11.34°、14.19°、16.22°、17.58°、18.94°、24.65°、26.46°、27.13°、28.49°、30.52°出现一系列特征峰，这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Mercury软件所模拟出来的药物共晶的特征峰是相符的。
图4中3条曲线的XRD谱峰有很大的改变，证明有新相生成，为制备得到的5-氟尿嘧啶和异烟酰胺新共晶结构。
由图5可知，3363cm-1处的吸收峰可指认为N-H的振动吸收，3161cm-1附近的吸收峰为共晶的O-H产生的，说明含有水并形成了氢键，1738cm-1和1680cm-1处强的吸收峰为C＝O的振动吸收峰，1418cm-1处为芳香骨架振动吸收峰，1251cm-1处的吸收峰可指认为C-F的振动吸收。
如图6可知，5-氟尿嘧啶在215℃～260℃开始失重，在260℃～340℃失重了73％，然后在583℃～600℃完全分解。异烟酰胺在135℃～150℃开始失重，在150℃～240℃失重了97％，然后在335℃～600℃完全分解。5-氟尿嘧啶共晶在52℃～113℃开始失重，到113℃～305℃失重4.5％～95％，然后在535℃～600℃完全分解。也可证明有新相生成，且制备得到的新共晶失重温度略低于5-氟尿嘧啶和异烟酰胺。
如图7所示：5-氟尿嘧啶的荧光发射峰位于339nm处，5-氟尿嘧啶共晶的荧光发射位于424nm处，与5-氟尿嘧啶的荧光相比，共晶的荧光发生了红移，且荧光强度略高于5-氟尿嘧啶的荧光强度。这是由于形成共晶化合物后，整个体系的刚性增强，π*-π跃迁的几率增大所致。
实施例2：
称量：
反应物按5-氟尿嘧啶：异烟酰胺＝1：1的摩尔比投料。分析天平准确称取0.5mmol(65.0mg)5-氟尿嘧啶和0.5mmol(61.0mg)异烟酰胺，置入玻璃容器内。
搅拌溶解：
用量筒量取10.0mL蒸馏水，将5-氟尿嘧啶和异烟酰胺分别溶于10.0mL蒸馏水中，并分别置于搅拌器上搅拌30分钟。
混合搅拌过滤：
将5-氟尿嘧啶和异烟酰胺溶液混合，置于搅拌器上搅拌1小时，过滤。
溶剂室温挥发法：
将滤液置于50mL带盖的透明玻璃瓶中，室温下，通过溶剂慢挥发法，15天后得到柱状无色共晶，与实施例1晶体结构相同。共晶仍为单斜晶系，轴长： 轴角α＝90.00°，β＝98.179°，γ＝90.00°。共晶的XRD谱峰在9.49°、10.75°、11.25°、14.07°、16.28°、17.54°、18.86°、24.60°、26.38°、27.21°、28.58°、30.50°出现一系列特征峰。共晶的红外谱图中，3364cm-1处的吸收峰可指认为N-H的振动吸收，3169cm-1附近的吸收峰为共晶的O-H产生的，说明含有水并形成了氢键，1736cm-1和1682cm-1处强的吸收峰为C＝O的振动吸收峰，1420cm-1处为芳香骨架振动吸收峰，1252cm-1处的吸收峰可指认为C-F的振动吸收。共晶的热重曲线：在52℃～113℃开始失重，到113℃～305℃失重4.5％～95％，然后在535℃～600℃完全分解。共晶的荧光谱图：以347nm的波长的光对5-氟尿嘧啶药物共晶化合物进行激发，在425nm处出现了一个荧光发射峰。
实施例3：
5-氟尿嘧啶和异烟酰胺通过研磨法合成共晶
反应物按5-氟尿嘧啶：异烟酰胺＝1：1的摩尔比投料。分析天平准确称取1mmol(130.0mg)5-氟尿嘧啶和1mmol(122.0mg)异烟酰胺，置入玛瑙研钵内，仔细研磨均匀且研细反应物至100～300目的粉末。用微量移液枪移入20μL去离子水至上述粉末中，迅速均匀的研磨20分钟。得到的无定形粉末与实施例1、2的共晶结构相同，且大大缩短了实验时间和成本。
其XRD谱峰在9.46°、10.79°、11.31°、14.10°、16.20°、17.55°、18.96°、24.66°、26.42°、27.15°、28.51°、30.54°出现一系列特征峰。共晶的红外谱图中，3365cm-1处的吸收峰可指认为N-H的振动吸收，3165cm-1附近的吸收峰为共晶的O-H产生的，说明含有水并形成了氢键，1735cm-1和1680cm-1处强的吸收峰为C＝O的振动吸收峰，1422cm-1处为芳香骨架振动吸收峰，1250cm-1处的吸收峰可指认为C-F的振动吸收。共晶的热重曲线：在52℃～113℃开始失重，到113℃～305℃失重4.5％～95％，然后在535℃～600℃完全分解。共晶的荧光谱图：以346nm的波长的光对5-氟尿嘧啶药物共晶化合物进行激发，在424nm处出现了一个荧光发射峰。
实施例1和2通过改变溶剂条件均可得到结构相同、稳定性好的药物共晶。实施例3使用研磨法，滴加入微量去离子水，研磨20分钟后得到对5-氟尿嘧啶共晶。很大程度的缩短了实验周期，减少了合成资金和繁琐的工艺流程，对于工业生产中的大量合成药物共晶具有很大的实际应用意义。采用本发明制备出来的新型共晶结构能够有效地修饰药物的活性成分，与异烟酰胺通过非共价键形成共晶后，不会再与水或其他外界干扰形成其他键，因而可以达到使药物更加稳定的效果。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (7)
1.一种异烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶，以5-氟尿嘧啶为药物活性成分，以异烟酰胺为药物前驱体，该5-氟尿嘧啶药物共晶为单斜晶系，其轴长 轴角α＝89.90～90.10°，β＝98.167～98.267°，γ＝89.90～90.10°；
XRD谱特征峰值出现在9.25°～9.65°，10.61°～11.01°，11.14°～11.54°，13.99°～14.29°，16.02°～16.42°，17.38°～17.78°，18.74°～19.14°，24.45°～24.85°，26.26°～26.66°，26.93°～27.33°，28.29°～28.69°，30.32°～30.72°；
其共晶红外谱图在3373～3353cm-1处的吸收峰为N-H的振动吸收，3171～3051cm-1附近的吸收峰为共晶的O-H产生的，说明含有水并形成了氢键；1748～1728cm-1和1690～1670cm-1处强的吸收峰为C＝O的振动吸收峰，1428～1408cm-1处为芳香骨架振动吸收峰，1260～1240cm-1处的吸收峰为C-F的振动吸收。
2.根据权利要求1所述的药物共晶，其特征在于：所述5-氟尿嘧啶药物共晶热重曲线，在52℃～113℃开始失重，到113℃～305℃失重4.5％～95％，然后在535℃～600℃完全分解。
3.根据权利要求1所述的药物共晶，其特征在于：以345～349nm波长的光对5-氟尿嘧啶药物共晶化合物进行激发，在422～426nm处出现了一个荧光发射峰。
4.权利要求1-3任一项所述的药物共晶的制备方法，其特征在于，采用溶剂室温挥发法，包括以下步骤：
(1)将5-氟尿嘧啶原料药与异烟酰胺按摩尔比1:1分别置于透明玻璃容器中，分别加入溶剂，在溶剂中两种物质的质量浓度为6.0g/L～6.5g/L，并分别在搅拌器上搅拌30分钟；
(2)将上述两种溶液混合，置于搅拌器上搅拌1～2小时；
(3)将上述混合溶液过滤到带盖的透明玻璃瓶中，于室温下放置，通过溶剂慢挥发法10～15天后生成无色棒状共晶，即得到本发明所述的5-氟尿嘧啶药物共晶。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述溶剂为水、甲醇中的一种或两种混合。
6.权利要求1-3任一项所述的药物共晶的制备方法，其特征在于，采用研磨法，包括以下步骤：将摩尔比为1：1的5-氟尿嘧啶与异烟酰胺置入直径为8～15cm的玛瑙研钵内，研磨成100～300目的粉末，然后用微量移液枪移入20～50μL去离子水至上述粉末中，其中5-氟尿嘧啶在水中的质量浓度为2.6g/ml～6.5g/ml；之后再迅速均匀的研磨10～20分钟，即得本发明的对5-氟尿嘧啶药物共晶。
7.权利要求1-3任一项所述的5-氟尿嘧啶药物共晶的应用，其特征在于：将其用于制备治疗抗肿瘤的药物。
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