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CN104822680B - 咪唑并吡啶化合物 - Google Patents

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CN104822680B
CN104822680B CN201380062525.1A CN201380062525A CN104822680B CN 104822680 B CN104822680 B CN 104822680B CN 201380062525 A CN201380062525 A CN 201380062525A CN 104822680 B CN104822680 B CN 104822680B
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花泽毅
八谷俊郎
八谷俊一郎
柴田洋
古贺祐司
沟口亮
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Abstract

本发明提供具有可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激活作用并且基于cGMP信号的改善的各种心血管疾病的治疗或预防用药物组合物。发现由式(I)表示的在咪唑并[1,2‑a]吡啶骨架的3位具有氨基甲酰基且在8位具有经由亚甲基氧基键合的特定环基的咪唑并[1,2‑a]吡啶化合物或其盐具有sGC激活作用，作为sGC相关的各种心血管疾病、尤其是外周动脉疾病、间歇性跛行、重症下肢缺血、高血压及肺性高血压的治疗或预防用药物组合物的有效成分有用，从而完成了本发明。(式中，A1为环己基、被1～3个F取代的苯基或3‑氟吡啶‑2‑基；R为由下述式(i)～(vii)中的任意一个表示的基团。)

Description

咪唑并吡啶化合物
技术领域
本发明涉及作为具有可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激活作用并且基于环磷酸鸟苷(cGMP)信号的改善的各种心血管疾病的治疗或预防用药物组合物的有效成分有用的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物。
背景技术
cGMP是重要的细胞内信使，通过cGMP依赖性蛋白激酶、磷酸二酯酶以及离子通道的调节，参与平滑肌细胞的松弛及增殖、血小板凝集及胶粘、以及神经细胞的信号传递等各种生理现象的控制。该cGMP作为对各种细胞外以及细胞内刺激的应答，由三磷酸鸟苷(GTP)通过鸟苷酸环化酶催化生成。鸟苷酸环化酶目前为止已经报道了两组。即为由肽信使(例如心房利钠肽或脑利钠肽等)刺激的膜结合性鸟苷酸环化酶以及由一氧化氮(NO)刺激的sGC。
关于sGC，已知如下情况。即，sGC是对维持生物体的体内平衡发挥非常重要的作用的信息传递物质即NO的最重要的靶分子之一，形成NO/sGC/cGMP系。报道称该酶由两个亚单位构成且每一个异二聚体含有一个血红素，血红素对于激活机理而言发挥中心的作用。认为NO通过与血红素的铁原子结合，酶变成活性构象。因此，在不含血红素的酶制备物中，不能受到NO刺激。一氧化碳(CO)也能够与血红素的中心铁原子结合，但CO引起的刺激显著低于NO引起的刺激。
sGC由α和β亚单位构成。报道了序列、组织特异性分布、以及在不同的生长阶段中的表达彼此不同的几个亚单位的亚型。在也包括人的哺乳类中研究各个亚单位的分布，α1和β1亚单位在大部分的脏器中表达，这些α1β1的形式广泛认为是按功能发挥作用的异二聚体的形式。报道称在与α1β1相比少数的脏器中确认到α2亚单位。α2亚单位在脑、肺、大肠、心脏、脾脏、子宫和胎盘中比α1表达得更多。被称为α3和β3的亚单位能从人脑分离出，与α1和β1相同。另外，根据最近的研究，示出了包括在催化性区域中介入的α2i亚单位。上述所有亚单位在催化性区域中显示出高同源性。
在高血糖、血脂异常、高血压等病理条件下，报道了由于游离基的产生增加等原因，引起对NO等sGC激活因子的生成的抑制或分解的促进。随着sGC激活因子的减少，NO/sGC/cGMP信号减弱，引起例如血压上升、血小板激活、或细胞增殖和细胞粘着的增加。结果，引起各种心血管疾病、即高血压(包括肺性高血压)、动脉粥样硬化症、腰椎管狭窄症、外周动脉疾病、间歇性跛行、重症下肢缺血、稳定或者不稳定心绞痛、心力衰竭、血栓症、脑中风、性腺机能减退等。因此，期待以sGC的激活作为机制的新型药剂通过使cGMP生成正常化从而对上述疾病的治疗或预防有用。
作为sGC激活剂，已知例如：后述的依赖于NO供体等血红素基使sGC激活的“血红素依赖性激活剂”和不依赖于血红素基的“血红素非依赖性激活剂”(非专利文献1)。
为了激活sGC，至今广泛使用有机硝酸盐等被称为NO供体的一组化合物。这些化合物为血红素依赖性激活剂，其通过在体内代谢而产生NO，该NO通过与血红素的中心铁原子结合而将sGC激活。但是，NO供体除了副作用之外，还具有表现出耐性、效果减少等重大的缺点，期望不具有这些缺点的新型sGC激活剂。
作为具有sGC激活作用的化合物，例如报道了以下的式(a)～(c)的化合物(专利文献1)。
(式(a)的化合物为吡唑并[3,4]缩合二环性化合物，式(b)和(c)的化合物为咪唑并[1,5]缩合二环性化合物。另外，式(a)～(c)中的任意一种中，Q均是指取代杂环。具体参见该文献)。
该文献未公开或启示具有咪唑并[1,2-a]吡啶骨架的化合物。
此外，作为激活sGC的化合物，在国际公开公报WO2000/06569、WO2000/21954、WO2001/83490、WO2003/004503、WO2003/095451、WO2003/086407、WO2003/097063、WO2007/124854、WO2007/128454、WO2008/031513、WO2008/061657、WO2010/078900、WO2010/079120、WO2011/147809、WO2012/004258、WO2012/004259、WO2012/010576、WO2012/010577、WO2012/010578、WO2012/028647、WO2012/059548、WO2012/059549、WO2012/143510、WO2012/152629、WO2012/152630、WO2013/004785、WO2013/030288、WO2013/104597、WO2013/104598以及WO2013/104703中公开了吡唑衍生物和吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物。但是，这些文献均未公开或启示具有咪唑并[1,2-a]吡啶骨架的化合物。
另外，作为sGC激活剂，报道了下述式(d)的化合物(专利文献2)。
(式中、Z为O、S或N(R7)，R7为H或烷基，R6为芳基、芳基链烯基、杂环、-(链烯基)-(杂环)、或杂环烷基。具体参见该文献。)
然而，该文献未公开或启示具有咪唑并[1,2-a]吡啶骨架的化合物。
此外，作为sGC激活剂，报道了1H-吡唑-5-甲酸衍生物(专利文献3)、联芳基衍生物(专利文献4)、以及苄基吲唑衍生物(非专利文献2)。
另外，作为具有咪唑并[1,2-a]吡啶骨架的化合物，例如作为H+/K+-ATPase抑制剂，报道了对消化道溃疡的治疗有用的下述式(e)的化合物(非专利文献3)。
(式中，R是指取代烷氧基、R'是指H或苯乙基、R2是指H或低级烷基、R3是指取代烷基等。具体参见该文献。)
该文献未公开或启示sGC激活剂，式(e)的化合物的R3不包括氨基羰基。
另外，作为缓激肽拮抗剂，报道了对过敏、炎症、疼痛等的治疗有用的下述式(f)的化合物(专利文献5)。
(式中，R1～R3各自是指氢或低级烷基等，R4是指可具有适当的取代基的芳基等，Q是指O或NH等，X1是指N或C-R5，Y1和Y2各自是指单键或低级亚烷基，环A是指六元环的各种含氮杂环。具体参见该文献。)
该文献未公开或启示sGC激活剂，并且式(f)的化合物的R1不包含氨基羰基。
另外，报道了具有H+/K+-ATPase抑制活性、对抑制胃酸分泌有用的下述式(g)的化合物(专利文献6)。
(式中，R1为CH3或CH2OH，R2和R3各自为低级烷基，R4为H或卤素，R5为H、卤素或低级烷基，X为NH或O。具体参见该文献。)
该文献未公开或启示sGC激活剂，并且式(g)的化合物的R1不包含氨基羰基。
另外，作为心离子通道调节剂和抗心律失常药，报道了下述式(h)的化合物(专利文献7)。
(式中，R2、R15、R16和R18为Br、Cl、F、羧基、H、-OH、羟甲基等，R1为H、C1-6烷基、芳基、苄基等。具体参见该文献。)
该文献未公开或启示sGC激活剂，并且式(h)的化合物的R16不包含氨基羰基。
另外，报道了作为细菌感染症、特别是结核治疗药有用的下述式(i)的化合物(专利文献8)。
(式中，X、Y和Z为CH等，n为0～3,m为0～4,R1为-C(O)N(R4)2等，R2为C1-10烷基等，R3为-OR6等，R6为可被取代的C1-10烷基等。具体参见该文献)
该文献具体公开了X、Y和Z为CH、n为0、R1为-C(O)N(R4)2、R2为C1-10烷基、m为1、R3为-OR6、且R6为H、甲基或二氟甲基的化合物。但是，该文献未公开或启示sGC激活剂。
另外，报道了具有sGC活性、且对心血管疾病、尤其是与外周动脉疾病相伴的间歇性跛行和重症下肢缺血、以及高血压等有用的下述式(j)的化合物(专利文献9)。
(式中，A1为可被取代的环烷基或可被取代的芳基等，R1为H等，R2为R0等，R0为低级烷基，R3为H等，R4为-Y-A2等，Y为可被取代的C1-10亚烷基等，A2是可被取代的杂芳基。具体参见该文献。)
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2008/031513号单行本
专利文献2：国际公开第2003/076408号单行本
专利文献3：国际公开第2000/027394号单行本
专利文献4：国际公开第2001/032604号单行本
专利文献5：日本特开平7-242666号公报
专利文献6：国际公开第1998/37080号单行本
专利文献7：国际公开第2001/096335号单行本
专利文献8：国际公开第2011/113606号单行本
专利文献9：国际公开第2012/165399号单行本
非专利文献1：ジャーナル·オブ·カルディオバスキュラー·ファーマコロジー誌(Journal of Cardiovascular Pharmacology)、2010年、第56卷、第229页
非专利文献2：ブラッド誌(Blood)、1994年、第84卷、第4226页
非专利文献3：ジャーナル·オブ·メディシナル·ケミストリー誌(Journal ofMedicinal Chemistry)、1985年、第28卷、第876页
发明内容
发明所要解决的问题
提供含有作为具有sGC激活作用且基于cGMP信号的改善的各种心血管疾病的治疗或预防用药物组合物的有效成分有用的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的药物组合物。
用于解决问题的手段
本发明人对具有sGC激活作用的化合物进行了深入的研究，结果发现，在3位具有氨基甲酰基且在8位具有通过亚甲基氧基键合的环基的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物及其盐具有sGC激活作用，作为sGC相关的各种心血管疾病、特别是外周动脉疾病、间歇性跛行、重症下肢缺血、高血压和肺性高血压的治疗或预防用药物组合物的有效成分有用，从而完成了本发明。
需要说明的是，本发明的由式(I)表示的化合物的取代基A1为环基，在这方面与上述专利文献8中公开的具体化合物结构不同。
另外，作为本申请的主张优先权的基础的申请是在上述专利文献9的公开前进行的。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、以及含有式(I)的化合物或其盐和制药学上容许的赋形剂的药物组合物。
(式中，A1为环己基、被1～3个F取代的苯基或3-氟吡啶-2-基，
R为由下述式(i)～(vii)中的任意一个表示的基团，
R1为未取代的或被选自D组中的相同或不同的1～4个取代基取代的、含有1～4个选自氧、硫和氮的杂原子的5～6元杂芳基，但不是未取代的吡啶；
D组是由被选自由OH、OR0、COOH、COOR0、CONH2、CONHR0、CON(R0)2、NH2、NHR0、N(R0)2、CN、碳原子数3～8的环烷基和卤素组成的组中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷基、-O-(被选自由OH、OR0、COOH、COOR0、CONH2、CONHR0、CON(R0)2、NH2、NHR0、N(R0)2、CN、碳原子数3～8的环烷基和卤素组成的组中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷基)、R0、OH、OR0、COOH、COOR0、CONH2；CONHR0、CON(R0)2、NH2、NHR0、N(R0)2、CN、碳原子数3～8的环烷基；卤素和(未取代的或被低级烷基取代的四唑基)组成的组；
R0相同或不同，为低级烷基；
R2为被选自由OH、OR0、COOH、COOR0、CONH2、CONHR0、CON(R0)2、NH2、NHR0、N(R0)2、CN、碳原子数3～8的环烷基和卤素组成的组中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷基、-O-(被选自由OH、OR0、COOH、COOR0、CONH2、CONHR0、CON(R0)2、NH2、NHR0、N(R0)2、CN、碳原子数3～8的环烷基和卤素组成的组中的相同或不同的1～2个取代基取代的低级烷基)、OH、OR0、COOR0、CONH2、CONHR0、CON(R0)2、NH2、NHR0、N(R0)2、CN、碳原子数3～8的环烷基、卤素或四唑基；
R3为未取代的或被选自D组中的相同或不同的1～4个取代基取代的、含有1～4个选自氧、硫和氮的杂原子的5～6元杂芳基，但不是未取代的吡啶基、呋喃基、噻吩基和4,6-二氨基-1,3,5-三嗪-2-基；
R4为未取代的或被选自D组中的相同或不同的1～4个取代基取代的、含有1～4个选自氧、硫和氮的杂原子的5～6元杂芳基；
被选自由被选自由OH、OR0、COOH、COOR0、CONH2、CONHR0、CON(R0)2、NH2、NHR0、N(R0)2、CN、碳原子数3～8的环烷基和卤素组成的组中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷基、-O-(被选自由OH、OR0、COOH、COOR0、CONH2、CONHR0、CON(R0)2、NH2、NHR0、N(R0)2、CN、碳原子数3～8的环烷基和卤素组成的组中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷基)、OH、OR0、COOR0、CONH2、CONHR0、CON(R0)2、NH2、NHR0、N(R0)2、CN、碳原子数3～8的环烷基、卤素和(未取代的或被低级烷基取代的四唑基)组成的组中的相同或不同的1～4个取代基取代的苯基，但R4不是未取代的吡啶基；
R5为H或R0；
B为苯环或吡啶环；
R6为未取代的或被选自D组中的相同或不同的1～4个取代基取代的、含有1～4个选自氧、硫和氮的杂原子的5～6元杂芳基，并且，
Me为甲基。)
需要说明的是，本说明书中的化学式中的标记也用在其它化学式中的情况下，只要没有特别说明，同一标记表示相同的含义。
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐的sGC相关的心血管疾病治疗或预防用药物组合物。需要说明的是，该药物组合物包括含有式(I)的化合物或其盐的sGC相关的心血管疾病治疗剂或预防剂。
另外，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在制造sGC相关的心血管疾病的治疗或预防用药物组合物中的应用、式(I)的化合物或其盐在治疗或预防sGC相关的心血管疾病中的应用、用于治疗或预防sGC相关的心血管疾病的式(I)的化合物或其盐、以及包括向对象给用有效量的式(I)的化合物或其盐的sGC相关的心血管疾病的治疗或预防方法。需要说明的是，“对象”是需要该治疗或预防的人或其它动物，作为一个方式，为需要该治疗或预防的人。
发明效果
式(I)的化合物或其盐具有sGC激活作用，可以作为sGC相关的心血管疾病、例如高血压、动脉粥样硬化症、腰椎管狭窄症、外周动脉疾病、间歇性跛行、重症下肢缺血、稳定或不稳定心绞痛、心力衰竭、血栓症、脑中风、性腺机能减退、肺性高血压等的治疗或预防用药物组合物的有效成分使用。
附图说明
图1表示实施例113的化合物的粉末X射线衍射图样。
图2表示实施例115的化合物的粉末X射线衍射图样。
图3表示实施例116的化合物的粉末X射线衍射图样。
图4表示实施例117的化合物的粉末X射线衍射图样。
图5表示实施例118的化合物的粉末X射线衍射图样。
具体实施方式
以下，详细说明本发明。
本说明书中，“心血管疾病”是基于心脏和血管等循环器官的不适的疾病。这些之中，“sGC相关的心血管疾病”是指已知涉及NO/sGC/cGMP系的、通过激活sGC能够治疗或预防的心血管疾病，例如为高血压、肺性高血压、动脉粥样硬化症、腰椎管狭窄症、外周动脉疾病、间歇性跛行、重症下肢缺血、稳定或者不稳定心绞痛、心力衰竭、血栓症、脑中风、性腺机能减退等。在此，作为外周动脉疾病，可以列举：血栓闭塞性脉管炎、外周动脉闭塞症、雷诺氏病或雷诺氏综合症。
“外周动脉疾病”是由于动脉硬化、血栓形成等原因使动脉发生狭窄、闭塞，末梢、特别是下肢成阻血状态而出现冷感、间歇性跛行、疼痛、重症下肢缺血(下肢的溃疡/坏死)等症状的疾病。关于外周动脉疾病的诊断和治疗的方针，可以参见下述文献。
·Eur.J.Vasc.Endovasc.Surg.，2007，33(1)，S1
作为“间歇性跛行”的一个方式，为伴随外周动脉疾病的间歇性跛行，作为另一方式，为伴随外周动脉闭塞症的间歇性跛行。
作为“重症下肢缺血”的一个方式，为伴随外周动脉疾病的重症下肢缺血，作为另一方式，为伴随外周动脉闭塞症的重症下肢缺血。
另外，作为“sGC相关的心血管疾病”的另一方式，为高血压或肺性高血压。
作为上述“高血压”的一个方式，为原发性高血压、血压日内变动异常、肾实质性高血压、肾血管性高血压、原发性醛甾酮症、库欣综合症、蛰伏脂肪瘤、或伴随内分泌疾病的高血压。
作为上述“肺性高血压”的一个方式，为肺动脉性肺性高血压、伴随心脏疾病的肺性高血压、伴随慢性阻塞性肺疾病或间质性肺疾病等肺疾病的肺性高血压、伴随慢性血栓性或阻塞性疾病的肺性高血压。
作为本发明药物组合物的用途，为血栓闭塞性脉管炎、外周动脉闭塞症、间歇性跛行、重症下肢缺血、雷诺氏病、雷诺氏综合症、高血压或肺性高血压，作为另一方式，为伴随外周动脉疾病的间歇性跛行或重症下肢缺血，作为又一方式，为伴随外周动脉疾病的间歇性跛行，作为再一方式，为伴随外周动脉疾病的重症下肢缺血。
“低级烷基”是从直链或支链的碳原子数为1至6(以下简称为C1-6)的饱和烃中除去任意一个氢原子而得到的一价基团，具体而言，为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为另一方式，为C1-4烷基，作为再一方式，为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
“碳原子数3～8的环烷基”是指3～8元的单环饱和烃环基，具体来说，可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，作为一个方式，为碳原子数为3～6的环烷基，作为另一方式，为环丙基。
“卤素”为F、Cl、Br或I，作为一个方式，为F或Cl，作为另一方式，为F。
“卤代低级烷基”为被一个以上的卤素取代的C1-6烷基。作为另一方式，为被1～5个的卤素取代的低级烷基，作为又一方式，为三氟甲基，作为再一方式，为二氟甲基。
“含有1～4个选自氧、硫和氮的杂原子的5～6元杂芳基”具体是指吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、唑基、吡唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、1,2,4-二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-二唑基等。作为另一方式，为吡啶基、嘧啶基、噻唑基、唑基、吡唑基、四唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-二唑基。作为又一方式，为噻唑基、四唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基、1,3,4-噻二唑基和四唑基。作为再一方式，为四唑基、1,3,4-二唑基和1,3,4-噻二唑基。作为再一方式，为四唑基。作为再一方式，为1,3,4-二唑基。作为再一方式，为1,3,4-噻二唑基。
作为A1中的“被1～3个F取代的苯基”，例如为2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,3,6-三氟苯基等。作为一个方式，为2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基，作为另一方式，为2,3-二氟苯基，作为再一方式，为2,6-二氟苯基。
以下示出本发明的式(I)的化合物或其盐中的一个方式。
(1)A1为环己基、2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基或3-氟吡啶-2-基的化合物或其盐。作为另一方式，A1为环己基或2,6-二氟苯基的化合物或其盐。作为再一方式，A1为2,6-二氟苯基的化合物或其盐。
(2)R为由(i)、(ii)或(iv)中的任意一个表示的基团的化合物或其盐。作为另一方式，R为由(i)、(iii)或(iv)中的任意一个表示的基团的化合物或其盐。作为再一方式，R为由(i)或(iv)表示的基团的化合物或其盐。作为再一方式，R为由(iv)表示的基团的化合物或其盐。
(3)R1为各自被选自由R0、OR0、卤代低级烷基、碳原子数3～8的环烷基和卤素组成的组中的相同或不同的1～3个取代基取代的、吡啶基、噻唑基、唑基、吡唑基、四唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-二唑基的化合物或其盐。作为另一方式，R1为各自被选自由甲基、乙基、甲氧基、环丙基、二氟甲基和卤素组成的组中的相同或不同的1～3个取代基取代的、吡啶基、噻唑基、唑基、吡唑基、四唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-二唑基的化合物或其盐。作为再一方式，R1为各自被选自由甲基、二氟甲基和卤素组成的组中的相同或不同的1～2个取代基取代的、吡啶基、噻唑基或四唑基的化合物或其盐。作为再一方式，R1为被二氟甲基取代的四唑基的化合物或其盐。
(4)R2为F、CH2OH、CONHMe或CON(Me)2的化合物或其盐。作为另一方式，R2为F或CH2OH的化合物或其盐。作为再一方式，R2为F的化合物或其盐。
(5)R3为各自被选自被选自由OH、OR0和卤素组成的组中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷基、碳原子数3～8的环烷基、R0和OR0中的相同或不同的1～3个取代基取代的、吡啶基、噻唑基、吡唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-二唑基或四唑基的化合物或其盐。作为另一方式，R3为各自被选自由甲基、乙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、甲氧基、羟乙基和甲氧基乙基组成的组中的相同或不同的1～3个取代基取代的、吡啶基、噻唑基、吡唑基、1,3,4-二唑基或四唑基的化合物或其盐。作为再一方式，R3为被乙基或二氟甲基取代的四唑基的化合物或其盐。
(6)R4为未取代的或被选自D1组中的相同或不同的1～3个取代基取代的、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-二唑基；
被选自D1组中的相同或不同的1～3个取代基取代的吡啶基；或
被选自由被选自由OH、NH2和N(R0)2组成的组中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷基、-O-(被OH取代的低级烷基)、OR0、CONH2、CONHR0、CON(R0)2、CN、卤素和(未取代的或被低级烷基取代的四唑基)组成的组中的相同或不同的1～4个取代基取代的苯基，在此，
D1组为由被选自由OH、OR0和卤素组成的组中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷基、R0和碳原子数3～6的环烷基组成的组的化合物或其盐。
作为另一方式，R4为各自未取代的、嘧啶基、噻唑基、唑基、吡唑基、四唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-二唑基；
各自被选自由甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、2-羟基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、甲氧基乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基和环丙基甲基组成的组中的相同或不同的1～2个取代基取代的、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、唑基、吡唑基、四唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-二唑基；或
被选自由CN、CH2OH、CONH2、F和(未取代的或被低级烷基取代的四唑基)组成的组中的相同或不同的1～2个取代基取代的苯基的化合物或其盐。
作为再一方式，R4为各自未取代的、嘧啶基、噻唑基、唑基、吡唑基、四唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-二唑基；或
各自被选自由甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、2-羟基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、甲氧基乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基和环丙基甲基组成的组中的相同或不同的1～2个取代基取代的、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、唑基、吡唑基、四唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-二唑基的化合物或其盐。
作为再一方式，R4为各自被选自由甲基、乙基、羟甲基、二氟甲基和三氟甲基组成的组中的相同或不同的1～2个取代基取代的、噻唑基、唑基、吡唑基、四唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-二唑基；或
被1～2个F取代的苯基的化合物或其盐。
作为再一方式，R4为各自被选自由甲基、乙基和二氟甲基组成的组中的相同或不同的1～2个取代基取代的、噻唑基、四唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-二唑基的化合物或其盐。
作为再一方式，R4为被选自由甲基或二氟甲基组成的组中的相同或不同的1～2个取代基取代的、四唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-二唑基的化合物或其盐。
作为再一方式，R4为被甲基取代的1,3,4-噻二唑基的化合物或其盐。
作为再一方式，R4为被甲基取代的1,3,4-二唑基的化合物或其盐。
作为再一方式，R4为被二氟甲基取代的四唑基的化合物或其盐。
(7)R5为H或甲基、B为苯环或吡啶环的化合物或其盐。
(8)R6为未取代的或各自被相同或不同的1～2个R0取代的、吡啶基或噻唑基的化合物或其盐。作为另一方式，为R6为未取代的或各自被1～2个甲基取代的、吡啶基或噻唑基的化合物或其盐。
(9)上述(1)～(8)中记载的基团中的两种以上的组合的化合物或其盐。
本发明包括如上述(9)所记载的、上述(1)～(8)所述的方式中的任意两种以上的组合的化合物或其盐，作为其具体例还可以举出以下方式。
(10)式(I)所述的化合物或其盐，其中，
A1为环己基、2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基或3-氟吡啶-2-基；
R1为各自被选自由R0、OR0、卤代低级烷基、碳原子数3～8的环烷基和卤素组成的组中的相同或不同的1～3个取代基取代的、吡啶基、噻唑基、唑基、吡唑基、四唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-二唑基；
R2为F、CH2OH、CONHMe或CON(Me)2；
R3为各自被选自由被选自由OH、OR0和卤素组成的组中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷基、碳原子数3～8的环烷基、R0和OR0组成的组中的相同或不同的1～3个取代基取代的、吡啶基、噻唑基、吡唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-二唑基或四唑基；
R4为未取代的或各自被选自D1组中的相同或不同的1～3个取代基取代的、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-二唑基；
被选自D1组中的相同或不同的1～3个取代基取代的吡啶基；或
被选自由被选自由OH、NH2和N(R0)2组成的组中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷基、-O-(被OH取代的低级烷基)、OR0、CONH2、CONHR0、CON(R0)2、CN、卤素和(未取代的或被低级烷基取代的四唑基)组成的组中的相同或不同的1～4个取代基取代的苯基；
D1组为被选自由OH、OR0和卤素组成的组中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷基、R0和碳原子数3～6的环烷基；
R5为H或甲基；
R6为未取代的或各自被相同或不同的1～2个R0取代的、吡啶基或噻唑基。
(11)如(10)所述的化合物或其盐，其中，
R1为各自被选自由甲基、乙基、甲氧基、环丙基、二氟甲基和卤素组成的组中的相同或不同的1～3个取代基取代的、吡啶基、噻唑基、唑基、吡唑基、四唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-二唑基；
R2为F或CH2OH；
R3为各自被选自由甲基、乙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、甲氧基、羟乙基和甲氧基乙基组成的组中的相同或不同的1～3个取代基取代的、吡啶基、噻唑基、吡唑基、1,3,4-二唑基或四唑基；
R4为各自未取代的、嘧啶基、噻唑基、唑基、吡唑基、四唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-二唑基；
各自被选自由甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、2-羟基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、甲氧基乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基和环丙基甲基组成的组中的相同或不同的1～2个取代基取代的、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、唑基、吡唑基、四唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-二唑基；或
被选自由CN、CH2OH、CONH2、F和(未取代的或被低级烷基取代的四唑基)组成的组中的相同或不同的1～2个取代基取代的苯基；
R6为未取代的或各自被1～2个甲基取代的、吡啶基或噻唑基。
(12)如(11)所述的化合物或其盐，其中，
R为由式(iv)表示的基团；
R4为各自未取代的、嘧啶基、噻唑基、唑基、吡唑基、四唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-二唑基；或
各自被选自由甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、2-羟基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、甲氧基乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基和环丙基甲基组成的组中的相同或不同的1～2个取代基取代的、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、唑基、吡唑基、四唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-二唑基。
(13)如(11)所述的化合物或其盐，其中，
A1为2,6-二氟苯基；
R为由式(i)、(iii)或(iv)中的任意一个表示的基团；
R1为各自被选自由甲基、二氟甲基和卤素组成的组中的相同或不同的1～2个取代基取代的、吡啶基、噻唑基或四唑基；
R3为被乙基或二氟甲基取代的四唑基；
R4为各自被选自甲基、乙基、羟甲基、二氟甲基和三氟甲基组成的组中的相同或不同的1～2个取代基取代的、噻唑基、唑基、吡唑基、四唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-二唑基；或
被1～2个F取代的苯基。
(14)如(11)所述的化合物或其盐，其中，
A1为2,6-二氟苯基；
R为由式(i)、(ii)或(iv)中的任意一个表示的基团；
R1为被二氟甲基取代的四唑基；
R2为F；
R4为各自被选自由甲基、乙基和二氟甲基组成的组中的相同或不同的1～2个取代基取代的、噻唑基、四唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-二唑基。
(15)如(11)所述的化合物或其盐，其中，
A1为2,6-二氟苯基；
R为由式(i)或(iv)中的任意一个表示的基团；
R1为被二氟甲基取代的四唑基；
R4为各自被选自由甲基或二氟甲基组成的组中的相同或不同的1～2个取代基取代的、四唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-二唑基。
(16)如(15)所述的化合物或其盐，其中，
R为由式(i)表示的基团；
R1为被二氟甲基取代的四唑基。
(17)如(15)所述的化合物或其盐，其中，
R为由式(iv)表示的基团；
R4为被甲基取代的1,3,4-噻二唑基。
(18)如(15)所述的化合物或其盐，其中，
R为由式(iv)表示的基团；
R4为被甲基取代的1,3,4-二唑基。
(19)如(15)所述的化合物或其盐，其中，
R为由式(iv)表示的基团；
R4为被二氟甲基取代的四唑基。
式(I)的化合物中，根据取代基种类，可能存在互变异构体或几何异构体。本说明书中，式(I)的化合物有时只记载了异构体的一种形态，但本发明也包含该形态以外的异构体、将异构体分离而得到的物质或者它们的混合物。
另外，式(I)的化合物包括具有不对称碳的物质，存在基于该不对称碳的光学异构体。此外，根据取代基种类，有时具有不对称碳原子、轴手性，可能存在基于不对称碳原子、轴手性的光学异构体。本发明还包含将式(I)的化合物的各光学异构体分离而得到的物质、或者包括外消旋体在内的它们的任意比例的混合物。在此，外消旋体是指光学活性体和其对映异构体(镜像异构体)的1：1的混合物、光学惰性的化合物。需要说明的是，本文中，化学名的前面带有“rac-”的化合物表示是外消旋体。
以下示出本发明的不同方式。
作为一种方式，可以举出选自下述组中的化合物或它们的盐。
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[1-羟基-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2S)-1-羟基-2-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{1-羟基-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基]丙烷-2-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、和
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2R)-1-羟基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。
作为另一方式，可以举出选自下述组中的化合物或它们的盐。
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[1-羟基-2-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-羟基丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、和
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[2-(4-氟苯基)-1,3-二羟基丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。
作为再一方式，可以举出选自下述组中的化合物或它们的盐。
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{2-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]-1,3-二羟基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2S)-1-羟基-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{(2R)-2-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]-1-羟基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、和
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2S)-1-羟基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。
此外，本发明还包括式(I)的化合物的制药学上容许的前药。制药学上容许的前药是指具有可以通过溶剂解或在生理学条件下转换为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以举出例如Prog.Med.,5,2157-2161(1985)、“医药品的开发”(广川书店、1990年)第7卷分子设计163-198中所述的基团。
另外，式(I)的化合物的盐是指式(I)的化合物的制药学上容许的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或与碱的盐。具体来说，可以举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐；与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐；铵盐等。
此外，本发明还包含式(I)的化合物及其盐的各种水合物、溶剂化物、共晶以及同质多晶的物质。另外，本发明还包括利用各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。
(制造方法)
式(I)的化合物及其盐可以利用基于其基础骨架或取代基的种类的特征而应用各种公知的合成方法进行制造。此时，根据官能团的种类，有时在原料至中间体的阶段将该官能团置换成适当的保护基(可容易地转化成该官能团的基团)在制造技术上是有效的。作为这种官能团，可以列举例如伍茨(P.G.M.Wuts)和格林(T.W.Greene)著的“Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)”中所述的保护基等，根据反应条件适当选用这些保护基即可。这种方法中，引入该保护基并进行反应后，根据需要除去保护基，由此可以得到所期望的化合物。
另外，与上述保护基同样，式(I)的化合物的前药可以通过在原料至中间体的阶段引入特定基团、或者使用所得到的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。本领域技术人员可以通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等公知方法来进行反应。
以下对式(I)的化合物的典型的制造方法进行说明。各制法也可以参照该说明所附的参考文献进行。需要说明的是，本发明的制造方法不限于以下所示的例子。
(常规制法)
(第一制法)
式(I)的化合物可以通过羧酸化合物(II)与胺化合物(III)的反应进行制造。需要说明的是，本制法中，化合物(II)和(III)可以根据需要用保护基将官能团保护，在反应后施以脱保护反应和/或本领域技术人员公知的基团的修饰反应，从而可以制造式(I)的化合物。
本制法中，使用等量或一方过量的式(II)的化合物和式(III)的化合物，将它们的混合物在缩合剂的存在下在对反应惰性的溶剂中在冷却下～加热下、优选在-20℃～60℃通常搅拌0.1小时～5天。作为此处所用的溶剂的例子，没有特别限定，可以举出苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类；二乙醚、四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)；二甲亚砜(DMSO)；乙酸乙酯；乙腈；或水；以及它们的混合物。作为缩合剂的例子，可以举出1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(WSC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、三氯氧磷，但不限于此。有时反应中优选使用添加剂(例如1-羟基苯并三唑)(HOBt)。在三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、4-二甲基氨基吡啶或N-甲基吗啉(NMM)等有机碱的存在下、或者在碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应有时在使反应顺利进行方面是有利的。
另外，也可以使用将式(II)的化合物转变成反应性衍生物后与式(III)的化合物进行反应的方法。作为式(II)的化合物的反应性衍生物的例子，可以举出与三氯氧磷、亚硫酰氯、草酰氯等卤化剂反应而得到的酰氯、与氯甲酸异丁酯等反应而得到的混合酸酐、与1-羟基苯并三唑等缩合而得到的活性酯等。这些反应性衍生物与式(III)的化合物之间的反应可以在卤代烃类、芳香族烃类、醚类等对反应惰性的溶剂中在冷却下～加热下、优选在-20℃～60℃进行。作为本反应的参考文献，可以参见例如下述文献。
·S.R.Sandler和W.Karo著、“Organic Functional Group Preparations”、第2版、第一卷、Academic Press Inc.、1991年
·日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”第16卷(2005年)(丸善)
另外，将利用本制法制造的式(I)的化合物作为原料，通过施以公知的或对本领域技术人员显而易见的官能团的修饰反应，可以制造另外的式(I)的化合物。
(第2制法)
(式中，L表示离去基团，例如卤素。)
另外，式(I)的化合物可以通过式(IV)的化合物与式(Va)的化合物或式(Vb)的化合物之间的反应来制造。
使用式(Va)的化合物的情况下，可以使用将公知的偶氮二羧酸酯类或偶氮二酰胺类与公知的膦类一起用作试剂的方法、或者使用氰基亚甲基三正丁基膦(角田试剂)等的方法等所谓的光延反应或其变形方法，它们是本领域技术人员熟知的反应。
本反应中，使用等量或一方过量的式(IV)的化合物和式(Va)的化合物，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中在冷却下～加热回流下、优选在0℃～150℃通常搅拌0.1小时～5天。作为此处使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以举出芳香族烃类、醚类、卤代烃类、DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈及它们混合物。
作为本反应的参考文献，可以参见例如以下文献。
·Mitsunobu，O.；Synthesis(1981),1
·Tsunoda，T.等人，Tetrahedron Letters(1995)36,2529，ibid，(1996)37,2463
另一方面，在使用式(Vb)的化合物的制法中，使用等量或一方过量的式(IV)的化合物和式(Vb)的化合物，将它们的混合物在碱的存在下在对反应惰性的溶剂中在冷却～加热回流下、优选在0℃～80℃通常搅拌0.1小时～5天。作为此处使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以举出芳香族烃类、醚类、卤代烃类、DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈及它们的混合物。碱的例子包括：三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯、正丁基锂等有机碱；碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾等无机碱。有时在四正丁基氯化铵等相转移催化剂的存在下进行反应是有利的。
作为本反应的参考文献，可以参见例如以下文献。
·S.R.Sandler和W.Karo著、“Organic Functional Group Preparations”、第2版、第一卷、Academic Press Inc.、1991年
·日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
上述制造方法中的原料化合物可以使用例如下述方法、后述的制造例中所述的方法、公知的方法、或者它们的变形方法来制造。
(原料合成1)
(式中，R'为低级烷基等，例如甲基或乙基)
作为原料的式(II)的化合物可以如下制造：通过式(VI)的化合物与式(VII)的化合物之间的反应制造式(VIII)的化合物，接着进行水解，由此制造式(II)的化合物。
在制造式(VIII)的化合物的反应中，使用等量或一方过量的式(VI)的化合物和式(VII)的化合物，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中在室温～加热下、优选在60℃～150℃通常搅拌0.1小时～5天。作为此处使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以举出苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类；1,2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类；二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；N,N-二甲基乙酰胺；二甲亚砜；乙酸乙酯；乙腈；或水；以及这些的混合物。另外，在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、2,6-二甲基吡啶或N-甲基吗啉(NMM)等有机碱的存在下、或在碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应有时在使反应顺利进行的方面是有利的。
从式(VIII)的化合物制造式(II)的化合物的水解反应可以通过公知的或对本领域技术人员显而易见的方法进行。
(原料合成2)
(式中，P为保护基团，例如苄基)
原料化合物(IV)可以通过利用化合物(IX)与化合物(III)的反应制造化合物(X)，接着进行脱保护来制造。化合物(IX)与化合物(III)的反应可以与前述的第一制法同样地进行。另外，脱保护可以通过公知的或对本领域技术人员显而易见的方法来进行。
式(I)的化合物以游离化合物、其盐、水合物、溶剂化物或者同质多晶的物质的形式被分离、纯化。式(I)的化合物的盐可以通过常规方法制造。
分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、分级层析等常规化学操作来进行。
式(I)的化合物根据取代基的种类有时存在基于不对称碳的光学异构体。本发明的各种异构体可以通过选择适当的原料化合物进行制造，或者利用异构体间的物理化学性质的差异进行分离。例如，光学异构体可以通过外消旋体的常规光学拆分法(例如，与光学活性的碱或酸衍生出非对映异构体盐的分级结晶、使用手性柱等的层析等)而得到，另外，也可以由适当的光学活性的原料化合物来制造。
(试验例)
式(I)的化合物的药理活性通过如下试验进行确认。
需要说明的是，为了方便起见，将浓度mol/l表示成M。例如，1M氢氧化钠水溶液是指1mol/l的氢氧化钠水溶液。
试验例1：sGC激活试验
对于sGC的活性，通过测定由纯化人sGC产生的cGMP量进行评价。
使用sGCα1基因(NCBI accession No.BC028384.2)和sGCβ1基因(NCBI accessionNo.BC047620.1)，制作了N末端FLAG标签融合sGCα1及sGCβ1表达杆状病毒。使这些病毒感染昆虫细胞Sf9(目录编号11496-015、Gibco公司)并表达蛋白质。使用M2亲和凝胶(Sigma公司)从昆虫细胞的细胞裂解物纯化出N末端FLAG标签融合sGCα1和sGCβ1的异二聚体，从而得到了人sGC。
将实施例化合物溶解于DMSO，用超纯水稀释至20倍。将稀释后的实施例化合物溶液(最大100μM)2μl、基质溶液[0.5μM三乙醇胺缓冲液、0.03μM二硫苏糖醇、0.01μM GTP、0.04μM氯化镁、0.03μM硝普酸钠]2μl以及人酶混悬液6μl添加到384孔板(Greiner bio-one公司制)中，在室温下温育1小时。cGMP量的测定使用HTRF试剂(Cisbio公司)来进行。
对于实施例化合物的sGC激活作用，将添加制造例200所示的化合物、即8-(环己基甲氧基)-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(最大100μM)时的最大活性设为100％，以提供其50％活性的实施例化合物浓度(EC50)的形式来计算。需要说明的是，相比于未添加化合物时的sGC活性，添加8-(环己基甲氧基)-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐时的sGC的最大活性为10倍以上，确认具有良好的sGC激活作用。另外，添加公知的sGC激活剂YC-1(lificiguat、[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-2-呋喃基]甲醇)时的最大活性为添加8-(环己基甲氧基)-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐时的最大活性的52％，YC-1的EC50值为50μM。以下示出作为本发明的式(I)的化合物的几个实施例化合物的试验结果。需要说明的是，表中，Ex.表示实施例编号。
[表1]
Ex. EC50(μM) Ex. EC50(μM)
1 5.5 41 5.3
2 2.6 42 33
3 0.72 43 14
4 1.4 44 16
5 6.4 45 9.1
6 1.7 46 20
7a 9.6 47 13
8 5.7 48 2.7
9 0.72 49 25
11 1.3 50 7.9
12 0.78 51 12
13 0.84 52 2.2
14 4.4 53 1.7
15 2.8 54 2.7
16 2.1 55 2.0
18 1.6 56 8.5
19 3.6 57 3.7
21 4.0 58 3.3
23 9.8 59 1.9
24 3.6 60 12
26 24 61 6.4
27 12 62 6.5
28 13 64 30
29 17 66 16
30 5.6 67 24
31 4.9 68 14
32 8.2 69 4.6
33 7.4 70 3.8
34 11 71 21
35 6.4 72 2.7
36 11 73a 6.4
37 7.1 74 12
38 2.5 75 9.1
39 4.6 76 5.8
40 3.8 77 1.3
[表2]
Ex. EC50(μM) Ex. ECs0(μM)
78 5.1 99 17
80 7.1 100 20
83 2.7 101 26
84 7.1 102 2.6
85 2.9 103 6.1
86 5.6 104 7.5
87 5.9 105 11
88 5.3 106 9.1
89 11 107a 1.5
90 9.8 108a 4.6
91 1.5 109 23
92 1.4 110 12
93 21 111 0.56
94 14 81 16
95 18 82 21
96 3.4 114 0.73
97 3.5 117 5.5
98 24 118 1.1
试验例2：体内血流增加作用
戊巴比妥麻醉大鼠中的后肢血流增加作用通过以下的试验方法来确认。
使用11-14周龄的Wistar系雄性大鼠(日本SLC株式会社)。在实施例化合物中根据化合物适当加入N，N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇400、吐温80、0.5％甲基纤维素水溶液、0.5M碳酸氢钠水溶液、0.1M盐酸来溶解，从而制备给药溶液。将制备的给药溶液经口给药，2小时后，腹腔内给药戊巴比妥60mg/kg而实施麻醉，然后进行后肢血流增加作用的评价。后肢血流使用激光血流图像化装置(PIM II；Integral公司)进行测定。将溶剂给用组的平均血流量设为100％，由于给用化合物而血流量为130％以上的情况下判断为显示出有效性。
本发明的实施例2、7a、8、31、40、52、54、67、69、76和107a的化合物在3mg/kg的用量下显示出血流增加作用。另外，实施例1、11、18、19、36、37、38、39、70、72、81、83和118的化合物在1mg/kg的用量下显示出血流增加作用。此外，实施例9、35、41、77、91、96和108a的化合物在0.3mg/kg的用量下显示出血流增加作用。此外，实施例6和117的化合物在0.1mg/kg的用量下显示出血流增加作用，实施例114的化合物在0.03mg/kg的用量下显示出血流增加作用。
试验例3：体内的降压作用的测定
动物使用13-18周龄的Wistar系雄性大鼠(日本SLC株式会社)。在给药3天前在通过腹腔内给药戊巴比妥60mg/kg实施麻醉后由总颈动脉插入填充有肝素生理盐水(200U/mL，味の素ファルマ株式会社)的插管(PE-50，日本ベクトンディッキンソン株式会社)并留置。插管另一端通到皮下，在颈背部露出。在恢复期后，将留置插管与压力传感器(LifekitDTS DX-100，日本光电株式会社)连接，通过放大器(AP-641G，日本光电株式会社)、PowerLab(ML870PowerLab8/30，エー·ディー·インスツルメンツ·ジャパン)，记录血压波形。心率使用心率计(AT-601G，日本光电)计算。在血压稳定后，单次经口给用药物，经时测定血压和心率。被检化合物通过将N,N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇400、吐温80、0.5％甲基纤维素水溶液、0.5M碳酸氢钠水溶液、0.1M盐酸根据化合物适当加入并溶解来进行给药。
以下示出评价结果。需要说明的是，表中的给药剂量表示经口给药时的给药剂量，例如3的情况下是指3mg/kg。另外，血压下降表示距平均血压的给药前的值的最大变化值，例如-63表示下降63mmHg。
[表3]
Ex. 给药剂量 血压下降
2 3 -56
8 3 -29
9 3 -63
54 3 -56
96 1 -21
114 0.3 -35
117 1 -35
118 3 -61
由上述试验例1的结果确认了本发明化合物的sGC激活作用。另外，对于一些化合物，确认了血流增加作用，结果显示出试验例2所示的增加作用。血流改善作用对于外周动脉疾病的治疗是有效的，因而期待式(I)的化合物可用于sGC相关的心血管疾病、尤其是外周动脉疾病以及与此相伴的间歇性跛行和重症下肢缺血的治疗等。
另外，对于一些化合物，确认了降压作用，结果如上述试验例3所示，确认了本发明的多个实施例化合物具有降压作用。因此，期待式(I)的化合物可用于高血压的治疗等。
含有一种或两种以上式(I)的化合物或其盐作为有效成分的药物组合物可以使用本领域中通常使用的赋形剂、即药剂用赋形剂、药剂用载体等通过通常使用的方法来制备。
给药可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口给药，或者利用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给药中的任意一种形态。
作为用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如润滑剂、崩解剂、稳定剂、助溶剂。片剂或丸剂可以根据需要由糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。
用于经口给药的液体组合物包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或者酏剂等，含有一般使用的惰性稀释剂例如纯化水或乙醇。该液体组合物除了含有惰性稀释剂以外，还可以含有增溶剂、湿润剂、助悬剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂包含无菌的水性或非水性的溶液剂、助悬剂或者乳浊剂。作为水性的溶剂，例如包括注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水溶性的溶剂，例如有乙醇等醇类。这样的组合物可以还含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或助溶剂。这些组合物可以通过例如通过除菌过滤器过滤、配合杀菌剂或者照射来灭菌。另外，这些组合物也可以制成无菌的固体组合物并在使用前溶解或悬浊到无菌水或者无菌的注射用溶剂中来使用。
作为外用剂，包括：软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶浆剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液剂、悬浊剂、乳剂等。
吸入剂、滴鼻剂等经粘膜剂可以使用固态、液态或半固态的物质，根据现有公知的方法来制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的器具。例如，可以使用计量给药吸入器具等公知的器具或喷雾器，将化合物单独或以配方混合物的粉末的形式给药，或者与医药上可容许的载体组合而以溶液或悬浊液的形式给药。干燥粉末吸入器等可以用于单次或多次给药，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当的喷射剂例如氯氟烷烃、氢氟烷烃或二氧化碳等适当气体的加压气溶胶喷雾剂等形式。
通常，在经口给药的情况下，每天的给药量相对于单位体重为约0.001mg/kg～约100mg/kg，优选为0.1～30mg/kg、进一步优选为0.1～10mg/kg是适当的，将该给药量以一次或分2至4次给药。在静脉内给药的情况下，每天的给药量相对于单位体重为约0.0001mg/kg～约10mg/kg是适当的，一天一次或分多次给药。另外，作为经粘膜剂，将按体重计为约0.001mg/kg～100mg/kg的给药剂量一天一次或分多次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当确定。
根据给药途径、剂型、给药部位、赋形剂或添加剂的种类而不同，本发明的药物组合物含有0.01～100重量％、作为一个方式为0.01～50重量％的作为有效成分的一种或一种以上的式(I)的化合物或其盐。
式(I)的化合物可以与上文中认为式(I)的化合物显示有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂联用。该联用可以同时给药或者连续地或间隔所期望的时间间隔分别给药。同时给药制剂可以为配合剂，也可以分别形成制剂。
实施例
以下，基于实施例对式(I)的化合物的制造方法进行更详细的说明。需要说明的是，本发明不限于下述实施例中记载的化合物。另外，原料化合物的制造方法示于制造例中。在以下所示的实施例记载的制造方法以外，还可以使用这些制造方法的组合或对本领域技术人员显而易见的方法来制造式(I)的化合物。
另外，实施例、制造例和后述表中，有时使用以下的缩略语。
PEx：制造例编号、Ex：实施例编号、No.：化合物编号、Str：结构式、DATA：物理化学数据(ESI+：ESI-MS[M+H]+或ESI-MS[M]+；ESI-：ESI-MS[M-H]-；CI+：CI-MS[M+H]+；EI：EI[M]+；APCI/ESI+：APCI/ESI-MS[M+H]+或APCI/ESI-MS[M]+(APCI/ESI是指APCI和ESI同时测定)；NMR：1H-NMR中的峰的δ(ppm)、只要没有特别说明就为400MHz)、Me：甲基、Et：乙基、tBu：叔丁基、cPr：环丙基、iPr：异丙基、cHex：环己基、Ph：苯基、Bn：苄基、Ac：乙酰基、Boc：叔丁氧羰基、Z：苄氧羰基、TMS：三甲基甲硅烷基、TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基、TBDPS：叔丁基二苯基甲硅烷基、Syn：制造方法(Syn一栏的编号表示该化合物是通过与具有该编号作为制造例化合物编号或实施例化合物编号的化合物同样的方法，使用对应的原料来制造的。例如Syn一栏为Ex2的化合物表示通过与实施例2的化合物同样的方法来制造，Syn一栏为PEx2的化合物表示通过与制造例2的化合物同样的方法来制造，Syn一栏为PEx1,PEx16的化合物表示在与制造例1的化合物同样的制造方法之后接着通过与制造例16的化合物同样的制造方法进行制造)、(rac)：表示化合物为外消旋体。
另外，对于一个实施例化合物或制造例化合物，将由两个结构式表示的化合物一并记载时，除了结构式以外记载有and的情况表示以由这些结构式表示的化合物的混合物的形式得到，除了结构式以外记载有or的情况表示得到了由这些结构式表示的化合物中的任意一个。另外，后述的实施例107a和107b分别表示两个结构式中的任意一种结构。同样地，后述的实施例108a和108b分别表示两个结构式中的任意一种结构。此外，在结构式中双键交叉的化合物表示该双键的E形式和Z形式的混合物。此外，结构式中的HCl表示该化合物为盐酸盐，结构式中的TFA表示该化合物为三氟乙酸盐，结构式中的PhSO3H表示该化合物为苯磺酸盐，结构式中的HBr表示该化合物为氢溴酸盐。
此外，本说明书的本文中，关于具有手性位置的化合物，对于在该手性位置上键合的取代基的立体构型没有任何说明表述的情况是指未提及该取代基的立体构型，而在后述的化合物表的结构式中，在手性位置上键合的取代基以平面结构描绘且对该取代基的立体构型没有任何说明表述的情况是指该化合物为外消旋体。
关于光学异构体的分离和分析，有时使用Waters公司制超临界流体色谱装置在以下条件下进行，下述表中Rt表示化合物的保留时间。
(分离条件A)柱：Daicel公司CHIRALPAK IA，5μm，10mm×250mm；流动相：二氧化碳65％/甲醇35％；流速：10ml/分钟；压力：100巴；检测波长：220-300nm；温度：40℃；进样体积；50μl；样品浓度10mg/ml(甲醇：乙腈＝3：2)
(分析条件A、以下记为AC-A)柱：Daicel公司CHIRALPAK IA，5μm，4.6mm×250mm；流动相：二氧化碳65％/甲醇35％；流速：3ml/分钟；压力：100巴；检测波长：220-300nm；温度：40℃
(分离条件B)柱：Daicel公司CHIRALCEL OD-H，5μm，10mm×250mm；流动相：二氧化碳75％/甲醇25％；流速：15ml/分钟；压力：100巴；检测波长：220-300nm；温度：40℃；进样体积；170μl；样品浓度10mg/ml(甲醇：乙腈＝3：2)
(分析条件B、以下记为AC-B)柱：Daicel公司CHIRALCEL OD-H，5μm，4.6mm×250mm；流动相：二氧化碳70％/甲醇30％；流速：3ml/分钟；压力：100巴；检测波长：220-300nm；温度：40℃
比旋光度[α]D使用堀场制作所制的SEPA-300在溶剂：甲醇、光路长度：50mm的条件下进行测定。后述表中的浓度c的单位为g/100ml。
另外，粉末X射线衍射使用RINT-TTRII，在真空管：Cu、管电流：300mA、管电压：50kV、采样步长：0.020°、扫描速度：4°/分钟、波长：测定衍射角范围(2θ)：2.5～40°的条件下进行测定。
需要说明的是，对于粉末X射线衍射谱图，在数据的性质上，在晶体的相同性认定方面，重要的是晶格间距、整体的图样，衍射角及衍射强度会根据晶体生长的方向、粒子的尺寸、测定条件而略微改变，因而不应被严格地解释。
另外，制造例61～78、81～199、201～213、215～262、268～287、290和308～310的化合物与后述制造例1～60、79、80、200、214、263～267、288和289所述的方法、以及后述实施例1、3和6～8同样地进行制造，因此仅记载在后述表中。
制造例1
将8-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯500mg、2,3-二氟溴苄0.35ml、碳酸钾650mg的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)8.6ml悬浮液在60℃下搅拌1小时。将反应混合物放置冷却至室温，然后加入水并滤取所产生的固体，用水进行洗涤。用二异丙醚洗涤固体，得到了8-[(2,3-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯650mg。
制造例2
在3-(环己基甲氧基)吡啶-2-胺5.8g的甲苯100ml溶液中加入2-氯-3-氧丁酸乙酯4.3ml和三乙胺4.3ml，在加热回流下搅拌整晚。在反应混合物中加入2-氯-3-氧丁酸乙酯1ml和三乙胺1ml，在加热回流下搅拌6.5小时。在反应混合物加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸钠对有机层进行干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化。在所得到的纯化物中加入乙酸乙酯和己烷并加热搅拌，然后在冰冷下进行搅拌。滤取所生成的固体，得到了8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯4.0g。
制造例3
将8-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯2g、(3-氟吡啶-2-基)甲醇2g、氰基亚甲基三正丁基膦4g、甲苯40ml的混合物在110℃下搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物，加入水，滤取析出的固体。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯2.15g。
制造例4
在N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯2.54g的甲苯15ml溶液中加入4-溴-1-甲基-1H-吡唑1.52g、双(三叔丁基膦)钯(0)522mg、磷酸三钾6g，在100℃搅拌12小时。将反应混合物放置冷却至室温后，进行硅藻土过滤，在减压下浓缩滤液。在所得到的残渣中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了[(二苯基亚甲基)氨基](1-甲基-1H-吡唑4-基)乙酸乙酯328mg。
制造例5
将(2-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯1.50g、磷酸三钾3.90g、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦348mg、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)195mg、(1Z)-丙-1-烯-1-基硼酸905mg、1,4-二氧杂环己烷30ml和水7.5ml的混合液在90℃下搅拌15小时。将反应混合物放置冷却至室温后，进行硅藻土过滤。在减压下将滤液浓缩，然后在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用水和饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤后，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。用硅胶层析将所得到的残渣纯化，得到了{2-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]苄基}氨基甲酸叔丁酯1.36g。
制造例6
将4-溴苯甲酸甲酯2.0g、硝基乙烷1.3ml、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)172mg、2-(二叔丁基膦)-2'-甲基联苯232mg、碳酸铯3.33g和1,2-二甲氧基乙烷(DME)44ml的混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物放置冷却至室温，然后加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，然后用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了4-(1-硝基乙基)苯甲酸甲酯1.44g。
制造例7
在[(二苯基亚甲基)氨基](1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯228mg的1,4-二氧杂环己烷2.8ml溶液中加入1M盐酸1.9ml，在室温下搅拌2.5小时。在减压下将反应混合物浓缩，用二乙醚对所得到的残渣进行洗涤，在水层中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行萃取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂，得到了氨基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯91mg。
制造例8
向(R)-N-[(1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺184mg的甲醇2ml溶液加入4M氯化氢/1,4-二氧杂环己烷溶液2ml，在室温下搅拌2小时。在减压下将反应混合物浓缩，加入1M盐酸，用乙酸乙酯进行洗涤。在减压下将水层浓缩，得到了(2S)-2-氨基-2-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醇盐酸盐112mg。
制造例9
在{(1R)-2-(苄氧基)-1-[1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯400mg的二氯甲烷10ml溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯0.9ml，在室温下搅拌2小时。在冰和1M盐酸的混合物中加入反应混合物，用二氯甲烷进行萃取。用无水硫酸钠对有机层进行干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂，得到了[(1R)-2-(苄氧基)-1-(2H-四唑-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯343mg。
制造例10
将[(1R)-2-(苄氧基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯166mg、10％钯-碳(含水物)40mg、乙醇8ml的混合物在四个大气压的氢气气氛下在室温下搅拌18小时。对反应混合物进行硅藻土过滤，在减压下将滤液浓缩，得到了[(1R)-2-羟基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯106mg。
制造例11
在[(1R)-2-羟基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯106mg的甲醇3ml溶液中加入4M氯化氢/1,4-二氧杂环己烷溶液1.5ml，在室温下搅拌2小时。在减压下将反应混合物浓缩，得到了(2R)-2-氨基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙醇盐酸盐78mg。
制造例12
在N-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)苄基]-2,2,2-三氟乙酰胺2.19g、甲醇22ml的混合物中加入2M氢氧化钠水溶液5.0ml，在50℃搅拌24小时。将反应混合物放置冷却至室温，然后在减压下进行浓缩，加水，用氯仿进行萃取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂，得到了1-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)苯基]甲胺1.52g。
制造例13
在(S)-N-[(2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺254mg的四氢呋喃(THF)6.9ml溶液中加入4M氯化氢/1,4-二氧杂环己烷溶液1.1ml，在室温下搅拌4小时。在反应混合物中加入三乙胺0.62ml，然后加入水，用氯仿进行萃取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。在所得到的残渣中加入乙酸乙酯，滤掉不溶物。在减压下将滤液浓缩，得到了(2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)丙-2-胺185mg。
制造例14
在2,2,4-三甲基-4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯84mg的二氯甲烷1.5ml溶液中加入三氟乙酸500μl，在室温下搅拌2小时。在减压下将反应混合物浓缩，加入甲醇，再次蒸馏掉溶剂，得到了2-氨基-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)丙-1-醇三氟乙酸盐76mg。
制造例15
在冰冷下向8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸167mg、二氯甲烷1.5ml的混合物中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺90μl，然后在室温下搅拌30分钟。在冰冷下加入2-氨基-2-(嘧啶-5-基)丙酸乙酯93mg的二氯甲烷1.5ml溶液和三乙胺0.15ml，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入水，用氯仿进行萃取。用水和饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-(嘧啶-5-基)丙酸乙酯56mg。
制造例16
在冰冷下向8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸200mg、二氯甲烷6ml、DMF 1滴的混合物中加入草酰氯110μl，在室温下搅拌30分钟。在减压下将反应混合物浓缩，在冰冷下向所得到的残渣中加入THF 10ml、二异丙基乙胺300μl、1-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)苯基]甲胺170mg的THF 5ml溶液，在室温下搅拌24小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)苄基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺278mg。
制造例17
在-78℃下向5-甲基-1,3-噻唑330mg的THF 3.4ml溶液中加入2.69M正丁基锂/己烷溶液1.2ml，搅拌45分钟。在反应混合物中滴加(R)-N-[(1E)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺509mg的甲苯3.4ml溶液，升温至0℃后搅拌2小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，分别得到了低极性化合物(R)-N-[(1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺584mg、以及高极性化合物(R)-N-[(1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺130mg。
该制造例化合物及参照该制造例合成的化合物的绝对立体构型根据文献J.Org.Chem.,(2001)66,8772-8778由1H-NMR的化学位移值、薄层层析法的Rf值、反应的主产物/副产物收率的信息来推定。
制造例18
在-78℃下向(S)-N-[(2E)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-亚基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺398mg的甲苯5.4ml溶液中加入2.0M三甲基铝/甲苯溶液0.77ml，搅拌30分钟。在-78℃下向该反应混合物中加入1M苯基锂/环己烷-乙醚溶液2ml，搅拌1小时后，升温至0℃，搅拌1小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了高极性化合物(S)-N-[(2R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基丙烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺191mg和低极性化合物(S)-N-[(2S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基丙烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺88mg。绝对立体构型通过和文献J.Org.Chem.,(2001)66,8772-8778记载的光学异构体比对1H-NMR来确定。
另外，参照该制造例合成的化合物的绝对立体构型参考上述文献由1H-NMR的化学位移值、薄层层析法的Rf值、反应的主产物/副产物收率的信息来推定。
制造例19
在-78℃下向(S)-N-[(2R)-2-(3-溴苯基)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺403mg的THF 4ml溶液加入1.63M正丁基锂/己烷溶液1.4ml，搅拌30分钟，然后滴加氯甲酸甲酯283μl，搅拌1小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将残渣纯化，得到了3-[(6R,8S)-2,2,3,3,6,9,9-七甲基-8-氧代-4-氧杂-8λ4-硫杂-7-氮杂-3-硅杂癸烷-6-基]苯甲酸甲酯280mg。
制造例20
在-78℃下向2-甲基-1,3-噻唑1.5g的THF 20ml溶液加入2.76M正丁基锂/己烷溶液5.5ml，搅拌30分钟。在该反应混合物滴加2-氧代丙酸乙酯2ml的THF10ml溶液，在-78℃下搅拌1小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了2-羟基-2-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)丙酸乙酯1.05g。
制造例21
在-78℃下向2-溴-4-甲基吡啶2.01g的THF 10ml溶液中加入2.69M正丁基锂/己烷溶液4.3ml，搅拌30分钟。在该反应混合物中滴加2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-酮1g的THF 5ml溶液，在-78℃下搅拌2小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用水、饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了2,2-二甲基-5-(4-甲基吡啶-2-基)-1,3-二氧杂环己烷-5-醇700mg。
制造例22
向1-苯基环戊-3-烯-1-胺226mg的二氯甲烷10ml溶液加入三乙胺0.4ml和二碳酸二叔丁酯620mg，在室温下搅拌6小时。在减压下将反应混合物浓缩，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了(1-苯基环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯52mg。
制造例23
在0℃下在1,3-噻唑-5-基甲醇2.12g的二氯甲烷48ml溶液中加入叔丁基二苯基氯硅烷5.2ml和咪唑2.5g，在室温下搅拌15小时。在反应混合物中加入水，用无水硫酸镁对有机层进行干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1,3-噻唑6.47g。
制造例24
在室温下将锌粉末7g分四次加入2,2-二甲基-5-硝基-1,3-二氧杂环己烷-5-甲酸乙酯5.0g的乙酸50ml溶液中，在45℃下搅拌4小时。滤掉反应混合物的不溶物，用氯仿进行洗涤。在减压下将滤液浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和。向其中加入氯仿100ml，在0℃下向所得到的混合物加入碳酸氢钠2.7g和氯甲酸苄酯3.7ml，在室温下搅拌2小时。用无水硫酸钠对所得到的有机层进行干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-甲酸乙酯6.6g。
制造例25
在冰冷下向2,2-二甲基-5-(5-甲基吡啶-2-基)-1,3-二氧杂环己烷-5-甲酸钠1.18g、1,4-二氧杂环己烷12ml、水2.4ml的混合物中加入碳酸氢钠730mg、氯甲酸异丁酯0.85ml，搅拌1小时。追加1,4-二氧杂环己烷12ml、水2.4ml，升温至室温并搅拌1小时。再次对反应混合物进行冰冷，加入碳酸氢钠730mg、氯甲酸异丁酯0.85ml，在室温下搅拌30分钟。在冰冷下向反应混合物加入叠氮化钠2.82g的水9.6ml溶液，在该温度下搅拌10分钟、在室温下搅拌30分钟。在冰冷下向反应混合物加入水，用二乙醚进行萃取。用饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。在所得到的残渣中加入甲苯12ml，在100℃下搅拌20分钟。将反应混合物放置冷却至室温，加入苯甲醇2.3ml，再次在100℃下搅拌16小时。将反应混合物放置冷却至室温后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了[2,2-二甲基-5-(5-甲基吡啶-2-基)-1,3-二氧杂环己烷-5-基]氨基甲酸苄酯1.19g。
制造例26
在冰冷下向5-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-甲酸钠398mg、1,4-二氧杂环己烷7.7ml、水1.6ml的混合物中加入碳酸氢钠462mg、氯甲酸异丁酯0.54ml，搅拌2小时。在冰冷下向反应混合物中加入叠氮化钠893mg的水3.4ml溶液，在室温下搅拌1小时。在冰冷下向反应混合物加入水，用二乙醚进行萃取。用饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。在所得到的残渣中加入甲苯3.4ml，在100℃下搅拌1小时。将反应混合物放置冷却至室温，加入2-(三甲基甲硅烷基)乙醇1ml，再次在100℃下搅拌20小时。将反应混合物放置冷却至室温后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了[5-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基]氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯156mg。
制造例27
在0℃下向氢化锂铝4mg、THF0.2ml的混合物中滴加2-氨基-2-(嘧啶-2-基)丙酸乙酯20mg的THF0.2ml溶液，在相同温度下搅拌7小时。加入氢化锂铝2.5mg，在0℃下搅拌1小时。在0℃下依次加入水32μl、15％氢氧化钠水溶液32μl、水96μl。硅藻土过滤掉反应混合物的不溶物，用乙酸乙酯进行洗涤后，在减压下将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了2-氨基-2-(嘧啶-2-基)丙-1-醇7mg。
制造例28
在5-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-5-硝基-1,3-二氧杂环己烷490mg的乙酸7.4ml溶液中加入锌粉末628mg，在室温下搅拌2小时。滤掉不溶物，用氯仿进行洗涤后，在减压下将滤液浓缩。在所得到的残渣中加入1M氢氧化钠水溶液，用氯仿进行萃取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，5-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-胺325mg。
制造例29
将2-叠氮基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯250mg、钯-碳-乙二胺络合物50mg、乙醇2.5ml的混合物在一个大气压的氢气气氛下搅拌16小时。对反应混合物进行硅藻土过滤，在减压下将滤液浓缩。在所得到的残渣中加入乙醇2.5ml、钯-碳-乙二胺络合物50mg，在一个大气压的氢气气氛下搅拌4小时。对反应混合物进行硅藻土过滤，在减压下将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了2-氨基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯95mg。
制造例30
在氩气气氛下向3-(2,2-二甲基-5-硝基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)苯甲酸甲酯2.18g的乙醇26ml和THF 7ml溶液中加入雷尼镍(Aldrich公司制、用水和乙醇对1.2ml悬浮液进行了洗涤)的乙醇5ml悬浮液，在四个大气压的氢气气氛下于室温下搅拌7小时。对反应混合物进行硅藻土过滤，在减压下将滤液浓缩。在氩气气氛下向所得到的残渣的乙醇26ml和THF 7ml溶液中加入雷尼镍(Aldrich公司制、用水和乙醇对1.2ml悬浮液进行了洗涤)的乙醇5ml悬浮液，在四个大气压的氢气气氛下于室温下搅拌16小时。对反应混合物进行硅藻土过滤，在减压下将滤液浓缩，得到了3-(5-氨基-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)苯甲酸甲酯2.09g。
制造例31
在冰冷下向[(二苯基亚甲基)氨基](嘧啶-5-基)乙酸乙酯456mg的DMF 4.5ml溶液中加入氢化钠(55％矿物油含有品)69mg，搅拌30分钟。在反应混合物中加入碘甲烷0.1ml，在室温下搅拌1.5小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用水和饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了2-[(二苯基亚甲基)氨基]-2-(嘧啶-5-基)丙酸乙酯224mg。
制造例32
在4-(1-硝基乙基)苯甲酸甲酯1.44g、DMF 29ml的混合物中加入多聚甲醛612mg、甲醇钠150mg，在室温下搅拌18小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，然后蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了4-(1-羟基-2-硝基丙烷-2-基)苯甲酸甲酯730mg。
制造例33
在冰冷下向(5-甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯575mg、DMF 11.5ml的混合物中加入多聚甲醛314mg、甲醇钠38mg，在室温下搅拌24小时。对反应混合物进行冰冷，加入乙酸50μl，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了3-羟基-2-(羟甲基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)丙酸甲酯462mg。
制造例34
在氩气气氛下向用干冰-丙酮浴冷却的(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧代乙酸乙酯500mg的THF7.5ml溶液中加入3.0M甲基溴化镁/二乙醚溶液1.56ml，搅拌1小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了2-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑4-基)丙酸乙酯302mg。
制造例35
在冰冷下向亚氨二甲酸二叔丁酯1.73g的DMF 16ml溶液中加入叔丁醇钾894mg，在室温下搅拌1小时。在冰冷下向反应混合物加入3-溴-4-(氯甲基)吡啶1.37g的DMF 3ml溶液，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用水和饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了[(3-溴吡啶-4-基)甲基]亚氨二甲酸二叔丁酯2.32g。
制造例36
在苯氧基二苯基膦724mg的甲苯3.5ml溶液中加入三甲基硅基甲基叠氮化物0.39ml，在80℃下搅拌20分钟。接着加入2-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑4-基)丙酸乙酯172mg的甲苯3.5ml溶液和叠氮化三甲基硅烷0.35ml，在室温下搅拌24小时。在减压下将反应混合物浓缩，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，以和杂质的混合物的形式得到了2-叠氮基-2-(1-甲基-1H-吡唑4-基)丙酸乙酯250mg。
制造例37
在冰冷下用时30分钟向亚硝酸银4.16g和二乙醚22ml的混合物中滴加3-(溴甲基)苯甲酸甲酯4.06g的二乙醚15ml溶液，搅拌3小时。滤掉不溶物，在减压下将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了3-(硝基甲基)苯甲酸甲酯2.58g。
制造例38
向6-甲氧基烟碱醛5g的乙醇100ml溶液中加入碳酸钾10g和羟胺盐酸盐4.0g，在加热回流下搅拌3小时。将反应混合物放置冷却至室温后，滤掉不溶物，将滤液浓缩。在所得到的残渣中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏掉溶剂，得到了N-羟基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)甲亚胺5.42g。
制造例39
在室温下向N-羟基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)甲亚胺2g、乙腈50ml及磷酸缓冲水溶液(pH6.9)50ml的混合物中加入过氧硫酸氢钾(Oxone：2KHSO5·KHSO4·K2SO4)20g的水50ml和丙酮50ml混合液，在45℃下搅拌4小时。滤掉不溶物，用二乙醚进行洗涤。用饱和亚硫酸钠水溶液及饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了2-甲氧基-5-(硝基甲基)吡啶251mg。
制造例40
在冰冷下向(1-苯基环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯610mg的二氯甲烷18ml溶液加入碳酸氢钠398mg及间氯过氧苯甲酸(含水品)812mg，在室温下搅拌16小时。在反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了[(1R,3r,5S)-3-苯基-6-氧杂双环[3.1.0]己-3-基]氨基甲酸叔丁酯或[(1R,3s,5S)-3-苯基-6-氧杂双环[3.1.0]己-3-基]氨基甲酸叔丁酯393mg。
制造例41
在[(1R,3r,5S)-3-苯基-6-氧杂双环[3.1.0]己-3-基]氨基甲酸叔丁酯或[(1R,3s,5S)-3-苯基-6-氧杂双环[3.1.0]己-3-基]氨基甲酸叔丁酯130mg的THF 0.65ml和水0.65ml溶液中加入四正丁基硫酸氢铵32.5mg，在70℃下搅拌2天。在反应混合物中加入水，用氯仿进行萃取。用饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将残渣纯化，得到了rac-[(3R,4R)-3,4-二羟基-1-苯基环戊基]氨基甲酸叔丁酯31mg。
制造例42
将1,3-二甲基-1H-吡唑与1,5-二甲基-1H-吡唑的混合物4.98g和氯氧代乙酸乙酯17.3ml的混合物在90℃下搅拌18小时。将反应混合物放置冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释，缓慢添加冰水。在该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤。将所得到的混合物用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂，得到了(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氧代乙酸乙酯和(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氧代乙酸乙酯的混合物3.74g。
制造例43
在rac-(1R,2R,5R)-5-苯基-6-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-醇370mg的乙腈22ml溶液中加入高氯酸锂1.34g、叠氮化钠410mg，在65℃搅拌3小时，接着升温至80℃，搅拌18小时。将反应混合物放置冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂。在残渣中加入乙腈15ml、高氯酸锂1.34g、叠氮化钠410mg，在80℃下搅拌18小时。将反应混合物放置冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂，得到了rac-(1R,2S,3S)-3-叠氮基-3-苯基环戊烷-1,2-二醇460mg。
制造例44
在2,2,2-三氟-N-(2-乙烯基苄基)乙酰胺1.7g、N-甲基吗啉N-氧化物1.31g、THF43ml、水17ml的混合物中加入2.5％四氧化锇水溶液1.85ml，在室温下搅拌16小时。在反应混合物中加入10％硫代硫酸钠水溶液，在室温下搅拌，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁进行洗涤，然后在减压下蒸馏掉溶剂，得到了N-[2-(1,2-二羟乙基)苄基]-2,2,2-三氟乙酰胺1.94g。
制造例45
在AD mix-α3.30g、甲烷磺酰胺200mg、叔丁醇12.5ml和水12.5ml的混合物中加入{2-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]苄基}氨基甲酸叔丁酯500mg的叔丁醇5ml溶液，在室温下搅拌12小时。在反应混合物中加入硫代硫酸钠，用氯仿进行萃取。用饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了{2-[(1S,2R)-1,2-二羟基丙基]苄基}氨基甲酸叔丁酯449mg。
参照所得到的化合物及上述的制造例合成的化合物的绝对立体构型根据文献Chem.Rev.,(1994)volume94,issue8,2483来推定。
制造例46
在冰冷下向{(2S)-3-(苄氧基)-1-[(2-氰基乙基)氨基]-1-氧代丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯410mg、三苯基膦400mg和乙腈10ml的混合物中加入偶氮二甲酸二异丙酯310μl和叠氮化三甲基硅烷210μl，在室温下搅拌22小时。在减压下将反应混合物浓缩，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了{(1R)-2-(苄氧基)-1-[1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯280mg。
制造例47
在N-(1-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-氰基丙烷-2-基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺60mg的DMF2ml溶液中加入叠氮化钠70mg及氯化铵60mg，在120℃下搅拌4小时。将反应混合物放置冷却至室温后加水，用氯仿进行萃取。用饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化。在所得到的粗纯化物中加入乙酸乙酯，滤取不溶物，在减压下进行干燥，由此得到了8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[1-羟基-2-(2H-四唑-5-基)丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺19mg。
制造例48
在氩气氛下向[2,2-二甲基-5-(丙-2-炔-1-基氨基甲酰基)-1,3-二氧杂环己烷-5-基]氨基甲酸苄酯400mg的二氯甲烷4ml溶液中加入氯化金(III)104mg，在室温下搅拌3天。在减压下将反应混合物浓缩，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了[2,2-二甲基-5-(5-甲基-1,3-唑-2-基)-1,3二氧杂环己烷-5-基]氨基甲酸苄酯35mg。
制造例49
在4-[(2-乙酰基肼基)羰基]-2,2,4-三甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯320mg的二氯乙烷10ml溶液中加入Burgess试剂((甲氧基羰酰磺胺酰)三乙基氢氧化铵分子内盐)358mg，在80℃下搅拌2小时。在减压下将反应混合物浓缩，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了2,2,4-三甲基-4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯84mg。
制造例50
在冰冷下向N-[2-(1,2-二羟基乙基)苄基]-2,2,2-三氟乙酰胺1.93g、丙酮20ml的混合物中加入2-甲氧基丙-1-烯1.1ml、4-甲基苯磺酸一水合物140mg，在室温下搅拌2小时。在冰冷下向反应混合物加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用水、饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了N-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)苄基]-2,2,2-三氟乙酰胺2.2g。
制造例51
在[2,2-二甲基-5-(5-甲基-1,3-唑-2-基)-1,3-二氧杂环己烷-5-基]氨基甲酸苄酯35mg的乙醇2ml溶液中加入10％钯-碳(含水品)10mg，在一个气压的氢气气氛下在室温下搅拌4小时。对反应混合物进行硅藻土过滤，在减压下将滤液浓缩，得到了2,2-二甲基-5-(5-甲基-1,3-唑-2-基)-1,3-二氧杂环己烷-5-胺21.4mg。
制造例52
在N-(1-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-氰基丙烷-2-基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺300mg的甲苯6ml溶液中加入叠氮三甲基锡240mg，在加热回流下搅拌4小时。将反应混合物放置冷却至室温后，添加甲醇10ml及1M盐酸10ml，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入1M氢氧化钠进行中和后，用乙酸乙酯进行萃取。用水和饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了N-[1-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(2H-四唑-5-基)丙烷-2-基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺292mg。
制造例53
在4-[(2-乙酰基肼基)羰基]-2,2,4-三甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯420mg的甲苯13ml溶液中加入2,4-双(4-甲氧苯基)-1,3-二硫代-2,4-二磷-2,4-硫醚309mg，在110℃下搅拌5小时。在减压下将反应混合物浓缩。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了2,2,4-三甲基-4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯228mg。
制造例54
在3-(叔丁氧基羰基)-2,2,4-三甲基-1,3-唑烷-4-甲酸430mg的DMF 4ml溶液中加入1,1'-羰基二咪唑296mg，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入N-羟基乙脒146mg，在室温下搅拌1小时，在110℃下搅拌2小时后，再在130℃下搅拌整晚。将反应混合物放置冷却至室温，在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了2,2,4-三甲基-4-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯390mg。
制造例55
将乙酸铜(II)137mg、2,2'-联吡啶121mg和二氯乙烷10ml的混合物加热至内温70℃，在该混合物中加入N-[1-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(2H-四唑-5-基)丙烷-2-基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺501mg、环丙基硼酸135mg、碳酸钠182mg和二氯乙烷10ml的混合物，在70℃下搅拌4小时。将反应混合物放置冷却至室温后，加入饱和氯化铵水溶液和水，用氯仿将水层萃取后，将有机层合并，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了N-[1-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-环丙基-2H-四唑-5-基)丙烷-2-基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺280mg。
制造例56
将4-硫代氨基甲酰基-2,2,4-三甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯244mg、1-溴丙酮0.1ml的乙醇10ml溶液在75℃下搅拌2小时。在减压下将反应混合物浓缩，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了2,2,4-三甲基-4-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯102mg。
制造例57
在4-(N'-羟基甲脒基)-2,2,4-三甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯146mg的二氯甲烷4ml溶液中加入乙酸酐55μl，在室温下搅拌1小时。在减压下将反应混合物浓缩，在所得到的残渣中加入DMF4ml，在110℃下搅拌15小时。在减压下将反应混合物浓缩，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了2,2,4-三甲基-4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯113mg。
制造例58
在冰冷下向(S)-1-(2-溴苯基)乙胺2g、二氯甲烷20ml的混合物中加入三乙胺2.1ml、三氟乙酸酐1.7ml，在室温下搅拌4小时。在冰冷下向反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了N-[(1S)-1-(2-溴苯基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺2.84g。
制造例59
在2,2-二甲基-5-(5-甲基吡啶-2-基)-1,3-二氧杂环己烷-5-甲酸甲酯1.17g、THF14ml、甲醇14ml的混合物中加入1M氢氧化钠水溶液4.7ml，在50℃下搅拌20小时。将反应混合物放置冷却至室温后，在减压下蒸馏掉溶剂，得到了2,2-二甲基-5-(5-甲基吡啶-2-基)-1,3-二氧杂环己烷-5-甲酸钠1.19g。
制造例60
在水浴下向2-(5-叠氮基-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)-5-甲基-1,3-噻唑1.03g的乙酸20ml溶液中加入锌粉末1.33g，在室温下搅拌整晚。滤掉反应混合物的不溶物，在减压下将滤液浓缩。用硅胶柱将所得到的残渣纯化，得到了2,2-二甲基-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,3-二氧杂环己烷-5-胺232mg。
制造例79
使用制造例25的化合物，以与上述制造例10同样的方法进行制造。
制造例80
使用制造例121的化合物，以与上述制造例10同样的方法进行制造。
制造例200
在以与后述实施例1同样的方法制造的、8-(环己基甲氧基)-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺1.28g的乙酸乙酯30ml悬浮液中加入4M盐酸/乙酸乙酯溶液1.2ml，在室温下搅拌。滤取不溶物，在减压下干燥，由此得到了8-(环己基甲氧基)-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐1.41g。
制造例214
使用制造例26的化合物，以与后述实施例8同样的方法进行制造。
制造例263
将4-氰基-2,2,4-三甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯317mg、叠氮化三甲基硅烷307mg、二丁基氧化锡67mg和甲苯10ml的混合物在加热回流下搅拌8小时。将反应混合物放置冷却至室温后，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了2,2,4-三甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯168mg。
制造例264
在8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{2,2-二甲基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1,3-二氧杂环己烷-5-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺75mg的甲醇0.4ml和水0.4ml溶液中加入4M盐酸/1,4-二氧杂环己烷溶液1.6ml，在室温下搅拌3天。在减压下将反应混合物浓缩，得到了8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[1,3-二羟基-2-(1H-吡唑-4-基)丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐74mg。
制造例265
在4-(硝基甲基)-1H-吡唑430mg的乙酸乙酯4.3ml溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃0.62ml和4-甲基苯磺酸一水合物129mg，在室温下搅拌3小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了4-(硝基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑213mg。
制造例266
在2-叠氮基-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯和2-叠氮基-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯的混合物1.31g的乙酸乙酯20ml溶液中加入10％钯-碳(含水品)130mg，在一个大气压的氢气气氛下在室温下搅拌18小时。对反应混合物进行硅藻土过滤，在减压下将滤液浓缩，得到了2-氨基-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯和2-氨基-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸乙酯的混合物1.13g。
制造例267
在0℃下向4-(肼基羰基)-2,2,4-三甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯458mg的二氯甲烷20ml溶液中加入三乙胺0.7ml和三氟乙酸酐0.5ml，升温至室温，搅拌1小时后，在加热回流下搅拌2小时。将反应混合物放置冷却至室温后，在减压下蒸馏掉溶剂，加入二氯乙烷15ml、三乙胺1.0ml和三氟乙酸酐0.5ml，在加热回流下搅拌1小时。将反应混合物放置冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行萃取。在减压下将有机层浓缩，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了2,2,4-三甲基-4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基]-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯392mg。
制造例288
在1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙酮761mg的THF 20ml溶液中加入原钛酸四乙酯2.1ml和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺490mg，在70℃下搅拌8小时。将反应混合物放置冷却至室温后，加入饱和氯化钠水溶液并搅拌，进行硅藻土过滤。用乙酸乙酯对滤液进行萃取。用饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了(S)-N-[(2E)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-亚基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
制造例289
在氩气氛下向N-(2-溴苄基)-2,2,2-三氟乙酰胺2.47g和甲苯25ml的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)1.02g、三丁基乙烯基锡3.10g，在130℃下搅拌17小时。将反应混合物放置冷却至室温后，加入乙酸乙酯和10％氟化钾水溶液，进行搅拌。对反应混合物进行硅藻土过滤，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了2,2,2-三氟-N-(2-乙烯基苄基)乙酰胺1.71g。
制造例291
在氮气气氛下将3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺5.0g、2-氯乙酰乙酸乙酯4.1ml、2,6-二甲基吡啶3.5ml和甲苯50ml的混合物在130℃下搅拌24小时。放置冷却至室温后，用水、1M氢氧化钠水溶液、10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液对反应混合物进行洗涤。在减压下将有机层浓缩，得到了8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯5.47g。
制造例292
在8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯5.41g的乙醇32ml悬浮液中滴加5M氢氧化钠水溶液6.2ml，在60℃下搅拌1.5小时。在50℃下向反应混合物中滴加2M盐酸15.8ml后，再加入2M盐酸1.5ml。滤取不溶物，用乙醇/水＝1：1对固体进行洗涤，得到了8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸3.46g。
制造例293
在氩气气流下在冰冷下向8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸32.5g的二氯甲烷807ml悬浮液中加入DMF 190μl及草酰氯17.2ml，在室温下搅拌80分钟。在减压下将反应混合物浓缩，得到了氯化8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基盐酸盐38.0g。
制造例294
在氩气气流下在室温下向5-氨基-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-甲腈10.4g、三乙胺27.8ml和二氯乙烷280ml的混合物中加入氯化8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基盐酸盐27.2g和二氯乙烷12ml，在70℃下搅拌2小时。放置冷却至室温后，滤掉不溶物，用二氯乙烷洗涤。用10％柠檬酸水溶液将滤液洗涤三次，用氯仿对水层进行萃取。将有机层合并，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。将所得到的残渣用乙酸乙酯进行两次共沸。在所得到的残渣中加入THF，滤掉不溶物，用THF进行洗涤。将滤液浓缩，通过硅胶柱色谱法将残渣纯化，得到了N-(5-氰基-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺27.7g。
制造例295
在氮气气流下在室温下向N-(5-氰基-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺27.7g的DMF 280ml溶液中加入氯化铵10.0g和叠氮化钠12.0g，在120℃下搅拌2小时。将反应混合物放置冷却至室温后，滤掉不溶物，用DMF进行洗涤。将滤液加到水中，在室温下搅拌2天。滤掉所产生的不溶物，用水进行洗涤。在减压下对所得到的残渣进行干燥，由此得到了8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[2,2-二甲基-5-(2H-四唑-5-基)-1,3-二氧杂环己烷-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺29.2g。
制造例296
在氮气流下于108℃下向碳酸钾1.1g和DMF 13ml的混合物中滴加8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[2,2-二甲基-5-(2H-四唑-5-基)-1,3-二氧杂环己烷-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺1.92g、氯二氟乙酸钠1.2g和DMF 11ml的混合物，在相同温度下搅拌10分钟。将反应混合物放置冷却至室温后，将其加到水中，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。在所得到的残渣中加入乙醇12ml，在70℃下搅拌30分钟后，在室温下搅拌3天。滤取不溶物，用乙醇洗涤。在减压下进行干燥，由此得到了8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{5-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺和8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{5-[1-(二氟甲基)-1H-四唑-5-基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的混合物(约2：1)1.51g。
制造例297
在氮气气流下在冰冷下向(4S)-4-氨基甲酰基-2,2,4-三甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯11.0g、THF170ml的混合物中滴加三乙胺11.0ml和三氟乙酸酐8.0ml，升温至室温，搅拌30分钟。将反应混合物加到水中，用乙酸乙酯进行萃取。用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏掉溶剂，得到了(4R)-4-氰基-2,2,4-三甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯8.22g。
制造例298
在(4R)-4-氰基-2,2,4-三甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯6.96g、三乙胺盐酸盐12.5g、甲苯105ml的混合物中加入叠氮化钠5.84g，在103℃搅拌3小时。滤掉不溶物，将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化两次，由此得到了(4R)-2,2,4-三甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯7.65g。
制造例299
在氮气气流下在冰冷下向(4R)-2,2,4-三甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯9.89g、碳酸钾11g、乙腈200ml的混合物中滴加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸7.5ml，升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物加到饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了(4R)-4-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]-2,2,4-三甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯7.59g。
制造例300
在(4R)-4-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]-2,2,4-三甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯8.76g的二氯甲烷40ml溶液中加入三氟乙酸20ml，在室温下搅拌4小时。在减压下将反应混合物浓缩，将残渣用甲苯进行三次共沸。在所得到的残渣的DMF80ml溶液中加入1H-咪唑9.05g和叔丁基二甲基氯硅烷6.10g，在室温下搅拌过夜。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用水、饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了(2R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]丙烷-2-胺7.84g。
制造例301
在氮气气氛下向(2R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]丙烷-2-胺5.55g、三乙胺7.5ml、4-二甲氨基吡啶220mg、1,2-二氯乙烷110ml的混合物中加入氯化8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基盐酸盐8.88g，在70℃下搅拌2小时。将反应混合物放置冷却至室温后，将其加到水和乙酸乙酯的混合物中。滤掉不溶物，用乙酸乙酯进行洗涤，用乙酸乙酯对水层进行萃取。将有机层合并，用水及饱和氯化钠水溶液进行洗涤，无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了N-{(2R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]丙烷-2-基}-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺8.70g。
制造例302
在(4S)-3-(叔丁氧基羰基)-2,2,4-三甲基-1,3-唑烷-4-甲酸1.00g、乙酰肼400mg、1-羟基苯并三唑850mg、二异丙基乙胺2.0ml和DMF20ml的混合物中加入N-[3-(二甲氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐1.2g，在室温下搅拌5小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用水、饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了(4S)-4-[(2-乙酰基肼基)羰基]-2,2,4-三甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯1.11g。
制造例303
在(4S)-4-[(2-乙酰基肼基)羰基]-2,2,4-三甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯1.11g的二氯乙烷25ml溶液中加入Burgess试剂(((甲氧基羰酰磺胺酰)三乙基氢氧化铵分子内盐)1.0g，在80℃下搅拌2小时。在减压下将反应混合物浓缩，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了(4S)-2,2,4-三甲基-4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯845mg。
制造例304
在(4S)-2,2,4-三甲基-4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯220mg的二氯甲烷3.0ml溶液中加入三氟乙酸1.5ml，在室温下搅拌3小时。在减压下将反应混合物浓缩，将所得到的残渣用甲醇进行共沸，由此以粗产物的形式得到了(2S)-2-氨基-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)丙-1-醇三氟乙酸盐266mg。在未进行进一步纯化的情况下用于后续反应。
制造例305
在(4S)-4-[(2-乙酰基肼基)羰基]-2,2,4-三甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯3.36g的甲苯100ml溶液中加入2,4-双(4-甲氧苯基)-1,3,2,4-二硫二磷杂丁环-2,4-硫化物2.8g，在110℃下搅拌4小时。在减压下将反应混合物浓缩，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了(4S)-2,2,4-三甲基-4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯2.39g。
制造例306
在(4S)-2,2,4-三甲基-4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯1.2g的二氯甲烷12ml溶液中加入三氟乙酸4ml，在室温下搅拌4小时。在减压下将反应混合物浓缩，将所得到的残渣用甲醇进行共沸，由此以粗产物的形式得到了(2S)-2-氨基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1-醇三氟乙酸盐1.59g。
制造例307
通过硅胶柱色谱法(山善Hi-Flash Column(注册商标)Amino 40μm，36g)将(2S)-2-氨基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1-醇三氟乙酸盐803mg纯化，得到了(2S)-2-氨基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1-醇330mg。
以下，以实施例的形式示出本发明的式(I)的化合物的制造方法。需要说明的是，实施例9～104、106、109～111的化合物与后述实施例1～8、105、107和108所述的方法、以及上述制造例8、11、16、和47同样地进行制造，因此仅记载在后述表中。
实施例1
在8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸165mg、2-氨基-2-(5-乙基-1,3,4-二唑-2-基)丙-1-醇三氟乙酸盐160mg、1-羟基苯并三唑90mg、二异丙基乙胺0.35ml和DMF 4ml的混合物中加入N-[3-(二甲氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐130mg，在室温下搅拌整晚。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用水和饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁对有机层进行干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化。在所得到的粗纯化物中加入乙酸乙酯和二异丙醚，滤取不溶物，在减压下进行干燥，由此得到了8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[2-(5-乙基-1,3,4-二唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺59mg。
实施例2
在0℃下向2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)丙酸乙酯110mg的乙醇3.3ml和四氢呋喃0.66ml溶液中加入硼氢化钠40mg，在室温下搅拌16小时。在反应混合物中加入水，用氯仿进行萃取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[1-羟基-2-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺80mg。
实施例3
在3-[(2R)-2-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-1-羟基丙烷-2-基]苯甲酸甲酯86mg、甲醇1.9ml、THF 1.9ml的混合物中加入1M氢氧化钠水溶液0.36ml，在40℃下搅拌16小时。将反应混合物放置冷却至室温后，加入1M盐酸，用氯仿进行萃取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了3-[(2R)-2-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-1-羟基丙烷-2-基]苯甲酸52mg。
实施例4
在-78℃下向4-{2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-1-羟基丙烷-2-基}苯甲酸甲酯35mg的THF 1.4ml溶液中滴加1M二异丁基氢化铝/甲苯溶液0.17ml，在0℃下搅拌3小时。在0℃下向反应混合物中加入1M二异丁基氢化铝/甲苯溶液0.14ml，搅拌1小时。在反应混合物中加入饱和酒石酸钾钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将残渣纯化，得到了8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{1-羟基-2-[4-(羟甲基)苯基]丙烷-2-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺20mg。
实施例5
在冰冷下向8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)苄基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺273mg、二氧杂环己烷3ml、甲醇3ml的混合物中加入1M盐酸6ml，在室温下搅拌16小时。对反应混合物进行冰冷后，一点一点加入碳酸氢钠0.6g使之呈弱碱性。滤取所析出的固体，用水进行洗涤，得到了8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[2-(1,2-二羟乙基)苄基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺236mg。
实施例6
在内温95℃下向碳酸钾153mg和DMF 5ml的混合物中滴加N-[1-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(2H-四唑-5-基)丙烷-2-基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺346mg和氯二氟乙酸钠158mg的DMF 3ml溶液，在相同温度下搅拌1小时。放置冷却至室温后，加水，用乙酸乙酯进行萃取。用水和饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化。在所得到的粗纯化物中加入乙酸乙酯和二异丙醚，滤取不溶物。在减压下进行干燥，由此得到了8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{2-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]-1-羟基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺98mg。
实施例7
在8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[1-羟基-2-(2H-四唑-5-基)丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺245mg的DMF 5ml溶液中加入碳酸钾200mg、碘甲烷50μl，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用水和饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化。在所得到的粗纯化物中加入异丙醇和二异丙醚，滤取不溶物，在减压下进行干燥，由此得到了8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[1-羟基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺73mg(Ex7a)。另外，在其它粗纯化物中加入二异丙醚，滤取不溶物。在减压下进行干燥，由此得到了8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[1-羟基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺27mg(Ex7b)。
实施例8
在N-[1-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)丙烷-2-基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺137mg的THF 3ml溶液中加入1M四丁基氟化铵/THF溶液0.3ml，在室温下搅拌2小时。在减压下将反应混合物浓缩，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化。在所得到的粗纯化物中加入乙酸乙酯，滤取不溶物，用二异丙醚进行洗涤。在减压下进行干燥，由此得到了8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-羟基丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺75mg。
实施例105
在N-[1-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(2H-四唑-5-基)丙烷-2-基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺180mg的DMF 3ml溶液中加入碳酸钾100mg和2,2-二甲基环氧乙烷50μl，在60℃下搅拌4小时后，在100℃下搅拌整晚。在反应混合物中加入碳酸钾100mg和2,2-二甲基环氧乙烷50μl，在微波辐射条件下在140℃下搅拌1小时。在反应混合物中加入2,2-二甲基环氧乙烷50μl，在微波辐射条件下在150℃下搅拌1小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用水和饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化。在所得到的粗纯化物中加入乙酸乙酯和二异丙醚，滤取不溶物。在减压下进行干燥，由此得到了8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{1-羟基-2-[2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2H-四唑-5-基]丙烷-2-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺42mg。
实施例107
使用Waters公司制超临界流体色谱装置，将8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{1-羟基-2-[4-(羟甲基)苯基]丙烷-2-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺106mg在分离条件A下进行分离，分别得到了光学异构体41mg(Ex107a)和39mg(Ex107b)。
实施例108
使用Waters公司制超临界流体色谱装置，将8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[1-羟基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺370mg在分离条件B下进行分离。向各光学异构体中加入乙酸乙酯和二异丙醚，滤取不溶物。在减压下进行干燥，分别得到了140mg(Ex108a)和136mg(Ex108b)。
实施例112
将8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{5-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺和8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{5-[1-(二氟甲基)-1H-四唑-5-基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的混合物23.6g、甲醇220ml、1M盐酸220ml的混合物在室温下搅拌14小时。在减压下将反应混合物浓缩，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿/甲醇＝9：1进行萃取。用饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了粗纯化物15.1g。在该粗纯化物中加入乙酸乙酯30ml和二异丙醚150ml，在室温下搅拌1小时。滤出不溶物，用二异丙醚100ml洗涤固体。在减压下进行干燥，得到了8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{2-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]-1,3-二羟基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺12.9g。
实施例113
在8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{2-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]-1,3-二羟基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺459mg的乙醇1.85ml溶液中滴加47％氢溴酸105μl，在室温下搅拌4天。滤取不溶物，用乙醇460μl进行洗涤。进行减压干燥，由此得到了8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{2-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]-1,3-二羟基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺氢溴酸盐的晶体443mg。
实施例113中得到的晶体在粉末X射线衍射中在2θ(°)7.9、8.8、10.2、11.1、13.1、13.5、13.7、14.4、14.7和15.8的附近有峰。
实施例114
在N-{(2R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]丙烷-2-基}-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺463mg的THF 8ml溶液中加入1M四丁基氟化铵/THF溶液1ml，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入水，用氯仿进行萃取。在减压下将有机层浓缩，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化。在所得到的粗纯化物中加入乙酸乙酯，进而添加二异丙醚。在85℃的油浴中将该混合物搅拌1小时，放置冷却至室温，搅拌过夜。滤取不溶物，用二异丙醚洗涤固体，得到了8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{(2R)-2-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]-1-羟基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺260mg。
实施例115
在50℃下向8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{(2R)-2-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]-1-羟基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺94.1mg和乙醇750μl的混合物中滴加47％氢溴酸21μl。放置冷却至室温，搅拌过夜。滤出不溶物，用乙醇100μl洗涤固体，在减压下进行干燥，由此得到了8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{(2R)-2-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]-1-羟基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺氢溴酸盐的晶体45mg。
实施例115中得到的晶体在粉末X射线衍射中在2θ(°)5.6、9.9、10.2、11.2、12.2、12.4、13.1、14.7、14.9和15.6的附近有峰。
实施例116
在55℃下向8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{(2R)-2-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]-1-羟基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺400mg和乙醇3.2ml的混合物中加入苯磺酸一水合物300mg。在40～50℃下向反应混合物中滴加乙酸乙酯6.4ml，边放置冷却至室温，边搅拌过夜。滤出不溶物，用乙酸乙酯对固体进行洗涤，在减压下进行干燥，由此得到了8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{(2R)-2-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]-1-羟基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺苯磺酸盐的晶体503mg。
实施例116中得到的晶体在粉末X射线衍射中在2θ(°)5.7、9.6、10.2、11.0、12.4、14.2、16.3、17.2、18.8和19.1的附近有峰。
实施例117
在冰冷下向(2S)-2-氨基-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)丙-1-醇三氟乙酸盐102mg和二氯甲烷6ml的混合物中加入三乙胺500μl和氯化8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基盐酸盐422mg，在室温下搅拌过夜。在反应混合物中加入水和氯仿，用氯仿对水层进行萃取。将有机层合并，在减压下进行浓缩，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2S)-1-羟基-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的晶体124mg。
实施例117中得到的晶体在粉末X射线衍射中在2θ(°)10.6、11.3、13.7、14.5、15.2、16.4、17.1、17.7、18.8和19.3的附近有峰。
实施例118
在8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸750mg、(2S)-2-氨基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-1-醇325mg、1-羟基苯并三唑400mg、二异丙基乙胺1.5ml和DMF 18ml的混合物中加入N-[3-(二甲氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐550mg，在室温下搅拌过夜。在反应混合物加入乙酸乙酯，用水和饱和氯化钠水溶液进行洗涤。对有机层进行无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到了8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2S)-1-羟基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的晶体184mg。
实施例118中得到的晶体在粉末X射线衍射中在2θ(°)8.3、10.9、11.4、12.1、12.9、13.9、14.6、15.1、16.6和17.1的附近有峰。
将制造例化合物的结构分别示于后述表4～表39中，将物理化学数据及制造方法示于后述表40～51中。
将实施例化合物的结构分别示于后述表52～表73中，将物理化学数据及制造方法分别示于后述表74～83中。
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
PEx PSyn DATA
72 PFx8 ESI+：182
73 PEx8 ESI+：159
74 PEx8 ESI+：159
75 PEx8 ESI+：189
76 PEx8 ESI+：189
77 PEx8 ESI+：189
78 PEx8 ESI+：189
79 PEx10 ESI+：223
80 PEx10 ESI+：227
81 PEx10 ESI+：244
82 PEx11 ESI+：144
83 PEx11 ESI+：194
84 PEx11 ESI+：182
85 PEx11 ESI+：182
86 PEx11 ESI+：182
87 PEx11 ESI+：182
88 PEx12 ESI+：222
89 PEx14 ESI+：174
90 PEx14 ESI+：157
91 PEx14 ESI+：158
92 PEx14 ESI+：173
93 PEx14 ESI+：158
94 PEx14 ESI+：144
95 PEx14 ESI+：158
96 PEx14 ESI+：170
97 PEx16 APCI/ESI+：566
98 PEx16 ESI+：526
99 PEx16 ESI+：526
100 PEx16 APCI/ESI+：523
101 PEx16 ESI+：527
102 PEx16 ESI+：522
103 PEx16 ESI+：498
[表44]
[表45]
[表46]
PEx PSyn DATA
134 PEx30 ESI+：210
135 PEx31 ESI+：360
136 PEx32 ESI+：278[M+Na]+
137 PEx32 ESI+：258
138 PEx32 ESI+：238[M+Na]+
139 PEx32 ESI+：229
140 PEx32 ESI+：194
141 PEx33 ESI+：260，262
142 PEx32 ESI+：202
143 PEx39 ESI+：156
144 PEx32 ESI+：186
145 PEx33 ESI+：244
146 PEx36 ESI+：255
147 PEx36 ESI+：241
148 PEx36 ESI+：249
149 PEx36 ESI+：261
150 PEx36 ESI+：281
151 PEx36 APCI/ESI+：255
152 PEx38 ESI+：140
153 PEx39 ESI+：142
154 PEx40 CI+：177
155 PEx40 ESI+：313[M+Na]+
156 PEx43，PEx29 ESI+：194
157 PEx44 ESI-：276
158 PEx45 ESI+：304[M+Nal+
159 PEx45 ESI+：304[M+Na]+
160 PFx45 ESI+：304[M+Na]+
161 PEx47 ESI+：500
162 PEx47 ESI+：470
163 PEx47 APCI/ESI+：414
164 PEx48 ESI+：297
165 PEx49 ESI+：284
[表47]
PEx PSyn DATA
166 PEx49 ESI+：320[M+Na]+
167 PEx49 ESI+：310
168 PEx50 ESI+：318[M+Na]+
169 PEx50 ESI+：266
170 PEx50 ESI+：278[M+Na]+
171 PEx50 ESI+：278[M+Na]+
172 PEx50 ESI+：284
173 PEx50 ESI+：269
174 PEx50 ESI-：316
175 PEx50 ESI+：256[M+Na]+
176 PEx50 ESI+：322，324[M+Na]+
177 PEx50 ESI+：242
178 PEx59 APCI/ESI+：256
179 PEx59 ESI+：272，274
180 Ex1 ESI+：510
181 Ex1 ESI+：480
182 Ex1 ESI+：510
183 Ex1 ESI+：528
184 Ex1 ESI+：492
185 Ex1 APCI/ESI+：484
186 Ex1 ESI+：348
187 Ex1 APCI/ESI+：539
188 Ex1 ESI+：347
189 Ex1 APCI/ESI+：513
190 Ex1 ESI+：526
191 Ex1 ESI+：523
192 Ex1 ESI+：535
193 Ex1 ESI+：505
194 Ex1 APCI/ESI+：555
195 Ex1 ESI+：543，545
196 Ex1 ESI+：512
197 Ex1 ESI+：338[M+Na]+
[表48]
PEx PSyn DATA
198 Ex1 ESI+：297
199 Ex1 APCI/ESI+：529
200 Ex1，PEx200 ESI+：408
201 Ex1 ESI+：324[M+Na]+
202 Ex1 ESI+：338[M+Na]+
203 Ex1 ESI+：350[M+Na]+
204 Ex3 ESI+：496
205 Ex3 ESI+：302
206 Ex3 ESI+：310
207 Ex3 ESI+：289
208a Ex7 ESI+：334
208b Ex7 ESI+：334
209a Ex7 ESI+：514
209b Ex7 ESI+：514
210a Ex7 ESI+：484
210b Ex7 ESI+：484
211 Ex7 APCI/ESI+：710
212 Ex7 ESI+：964
213 Ex8 CI+：177
214 Ex8 APCI/ESI+：243，245
215 PEx5 ESI+：349
216 PEx5 ESI+：349
217 PEx8 ESI+：177
218 PEx10 CI+：258
219 PEx10 CI+：272
220 PEx10 ESI+：280
221 PEx11 ESI+：158
222 PEx11 APCI/ESI+：180
223 PEx11 ESI+：183
224 PEx11 ESI+：183
225 PEx11 ESI+：194
226 PEx14 ESI+：158
[表49]
PEx PSyn DATA
227 PEx14 ESI+：172
228 PEx14 ESI+：184
229 PEx14 ESI+：212
230 PEx16 ESI+：484
231 PEx16 ESI+：498
232 PEx16 ESI+：510
233 PEx18 ESI+：395
234 PEx19 ESI+：294
235 PEx28 CI+：226
236 PEx28 ESI+：212
237 PEx28 ESI+：282
238 PEx32 ESI+：216
239 PEx32 ESI+：202
240 PEx32 ESI+：272
241 PEx34 ESI+：213
242 PEx35 ESI+：387，389
243 PEx36 ESI+：238
244 PEx38 ESI+：140
245 PEx38 ESI+：196
246 PEx39 ESI+：156
247 PEx39 ESI+：142
248 PEx39 CI+：128
249 PEx44 ESI+：383
250 PEx44 ESI+：383
251 PEx49 ESI+：348
252 PEx49 ESI+：312
253 PEx49 ESI+：324
254 PEx49 ESI+：362
255 PEx49 ESI+：374
256 PEx50 ESI+：256
257 PEx50 ESI+：264[M+Na]+
258 PEx50 ESI+：312
[表50]
PEx PSyn DATA
259 PEx51 ESI+：214
260 PEx51 ESI+：228
261 PEx51 ESI+：240
262 PEx52 ESI+：652
263 PEx263 ESI+：306[M+Na]+
264 PEx264 ESI+：458
265 PEx265 ESI+：212
266 PFx266 APCI/ESI+：212
267 PEx267 EST+：374[M+Na]+
268 Ex1 ESI+：366
269 Ex1 ESI+：512
270 Ex1 ESI+：582
271 Ex1 ESI+：330
272 Ex1 ESI+：380
273 Ex1 ESI+：364[M+Na]+
274 Ex1 ESI+：392
275 Ex1 ESI+：512
276 Ex1 ESI+：512
277 Ex1 ESI+：494
278 Ex1 ESI+：274
279 Ex1 ESI+：515
280 Ex3 ESI+：480
281a Ex6 ESI+：392[M+Na]+
281b Ex6 ESI+：550
282 Ex6 ESI+：520
283 Ex7 ESI+：370[M+Na]+
284 Ex7 ESI+：384[M+Na]+
285 Ex7 ESI+：736
286 Ex7 ESI+：298
287 Ex7 ESI+：934
288 PEx288 ESI+：292
289 PEx289 ESI+：230
[表51]
[表52]
[表53]
[表54]
[表55]
[表56]
[表57]
[表58]
[表59]
[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]
[表65]
[表66]
[表67]
[表68]
[表69]
[表70]
[表71]
[表72]
[表73]
[表74]
[表75]
[表76]
[表77]
[表78]
[表79]
[表80]
[表81]
[表82]
[表83]
另外，表84～表90中示出式(I)的化合物的其它化合物的结构。它们可以通过使用上述制造方法、实施例所述的方法、以及对本领域技术人员显而易见的方法或者它们的变形方法容易地进行制造。
[表84]
[表85]
[表86]
[表87]
[表88]
[表89]
[表90]
产业实用性
式(I)的化合物具有sGC激活作用，可以用作sGC相关的心血管疾病、例如高血压、动脉粥样硬化症、腰椎管狭窄症、外周动脉疾病及伴随其的间歇性跛行和重症下肢缺血、稳定或不稳定心绞痛、心力衰竭、血栓症、脑中风、性腺机能减退或肺性高血压的预防或治疗用药物组合物的有效成分。

Claims (13)

1.一种化合物或其盐，其中，所述化合物为8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{2-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]-1-羟基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{(2R)-2-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]-1-羟基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。
3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，所述盐为8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{(2R)-2-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]-1-羟基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺氢溴酸盐。
4.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，所述盐为8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{(2R)-2-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]-1-羟基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺苯磺酸盐。
5.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，所述盐为在2θ＝5.6°、9.9°、10.2°、11.2°、12.2°、12.4°、13.1°、14.7°、14.9°和15.6°处具有粉末X射线衍射峰的晶体。
6.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，所述盐为在2θ＝5.7°、9.6°、10.2°、11.0°、12.4°、14.2°、16.3°、17.2°、18.8°和19.1°处具有粉末X射线衍射峰的晶体。
7.一种化合物或其盐，其中，所述化合物为8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{2-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]-1,3-二羟基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。
8.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中，所述盐为8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{2-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]-1,3-二羟基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺氢溴酸盐。
9.如权利要求8所述的化合物或其盐，其中，所述盐为在2θ＝7.9°、8.8°、10.2°、11.1°、13.1°、13.5°、13.7°、14.4°、14.7°和15.8°处具有粉末X射线衍射峰的晶体。
10.一种药物组合物，其含有权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂。
11.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐在制造血栓闭塞性脉管炎、外周动脉闭塞症、间歇性跛行、重症下肢缺血、雷诺氏病、雷诺氏综合症、高血压或肺性高血压的预防或治疗用药物组合物中的应用。
12.一种药物组合物，其含有权利要求7或8所述的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂。
13.权利要求7或8所述的化合物或其盐在制造血栓闭塞性脉管炎、外周动脉闭塞症、间歇性跛行、重症下肢缺血、雷诺氏病、雷诺氏综合症、高血压或肺性高血压的预防或治疗用药物组合物中的应用。
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