CN104860992A - 一种高纯度福司氟康唑制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明所使用的福司氟康唑的制备方法采用了两步，第一步是用氟康唑和三氯化磷反应，其反应条件温和、易控制，收率高；第二步是用强氧化剂氧化氟康唑亚磷酸酯，反应时间短，后处理简，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯度福司氟康唑制备方法，此种制备方法简单实用收率高，杂质少尤其适合工业化生产。
背景技术
氟康唑是一种三唑抗真菌药，临床主要用于治疗深部由于念珠菌、隐球菌和其他条件致病性酵母菌或真菌引起的感染。
美国辉瑞公司上市的新一代抗真菌药物，氟代三唑类广谱抗真菌药，抗菌谱和酮康唑相似，长效，对深部感染真菌药有效，抗真菌作用强，口服吸收良好。主要用于白色含球，念珠球菌病和隐球菌病，对癌症患者的口咽念珠菌感染也有效；其作用机理是抑制真菌细胞膜必要成分麦角甾醇合成酶，使麦角甾醇合成受阻，破坏真菌细胞的完整性，从而影响真菌的生长、繁殖。对白色念珠菌、须发癣菌、犬小豹子菌、絮状表皮癣菌、鼠球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、烟曲霉菌等真菌有极强的抗菌作用。
福司氟康唑为氟康唑的前体药物，福司氟康唑在体内能代谢为氟康唑而发挥药效作用，其水溶性优于氟康唑，同等给药量，福司氟康唑只需要很小体积，从而降低容量负荷。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备高纯度福司氟康唑方法，此种制备方法简单实用收率高，杂质少尤其适合工业化生产。
本发明的另一目的提供了一种制备福司氟康唑的中间体化合物(I)，结构式如下：
(Ⅰ)
本发明的一种制备福司氟康唑的方法是通过如下步骤实施的：
1、将氟康唑在二氯甲烷中再加入缚酸剂存在下与三氯化磷反应；
2、第一步反应结束后，将水慢慢加入到反应步骤1中进行水解反应，制备福司氟康唑的中间体化合物（I）；
3、将中间体化合物（I）和碱加入到在水溶液，搅拌溶清，在慢慢加入氧化剂反应；
4、第三步反应结束后，过滤反应液，用pH调节剂调节反应液pH1～2，-10℃～10℃搅拌4小时，过滤，得福司氟康唑粗品。
具体反应方程式如下：
其中步骤1所述的反应温度-10℃～30℃；所述的缚酸剂为1-甲基咪唑、1H-四唑、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、乙二胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠，其用量为氟康唑摩尔量的1～5倍量，优选4倍量。
步骤2所述的水解的温度为-20℃～20℃。
步骤3所述的碱为三乙胺、乙二胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠，其用量为氟康唑亚磷酸酯摩尔量的1～4倍量，优选2倍量。氧化剂为高锰酸或其盐、高氯酸或其盐、高铁酸或其盐、高硫酸或其盐；其用量为氟康唑亚磷酸酯摩尔量的1～2倍量，优选1倍量。氧化反应温度为0℃～20℃。
步骤4所述的pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸、硫酸。
本发明涉及的制备福司氟康唑新的中间体化合物（I）也包含此化合物的水合物和无水合物。
本发明的制备方法与现有技术比较有如下优势：
本发明与现有技术制备福司氟康唑比较，现有技术合成福司氟康唑步骤复杂，反应时间较长 ，而且使用到高压氢化反应釜，这在工业生产后安全系数降低，在氢化的步骤使用到贵金属钯，增加了生产成本；而我公司所发明的福司氟康唑制备方法简单，仅使用了两步，就能得到目标产物，且反应条件温和实用收率高，反应时间短，环境污染下，所得到的福司氟康唑纯度高，没有用到高压氢化反应釜和钯炭，尤其适合工业化生产。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1：福司氟康唑的制备
取氟康唑10g和10.7g1-甲基咪唑溶解在100ml二氯甲烷中，0℃条件下慢慢滴加三氯化磷溶液5.4g，滴毕，20℃搅拌反应1小时，降温至0℃，慢慢加入6ml水，搅拌水解反应30分钟，除去水层，二氯甲烷层减压蒸出溶剂，残余物为氟康唑亚磷酸酯，得到氟康唑亚磷酸酯9g。取9g氟康唑亚磷酸酯和碳酸钠2.6g溶解在18ml水中，放入冰浴搅拌，慢慢加高锰酸钾4g，15℃搅拌反应2小时，过滤，用盐酸调节溶液的pH至2左右，搅拌，有大量固体析出，过滤析出的固体得到福司氟康唑7.2g。
实施例2：福氟康唑的制备
取氟康唑200g和161g1-甲基咪唑溶解在1800ml二氯甲烷中，5℃条件下慢慢滴加三氯化磷溶液135g，滴毕，10℃搅拌反应1小时，降温至-5℃，慢慢加入235ml水，搅拌水解反应50分钟，除去水层，二氯甲烷层减压蒸出溶剂，残余物为氟康唑亚磷酸酯，得到氟康唑亚磷酸酯195g。取195g氟康唑亚磷酸酯和碳酸氢钠44g溶解在600ml水中，在-5℃搅拌，慢慢加高锰酸钾125g，10℃搅拌反应2小时，过滤，用盐酸调节溶液的pH至2左右，0℃搅拌4小时，有大量固体析出，过滤析出的固体得到福司氟康唑136g。
实施例3：福司氟康唑的制备
取氟康唑50g和33g三乙胺溶解在1500ml二氯甲烷中，10℃条件下慢慢滴加三氯化磷溶液25g，滴毕，20℃搅拌反应1小时，降温至10℃，慢慢加入25ml水，搅拌水解反应30分钟，除去水层，二氯甲烷层减压蒸出溶剂，残余物为氟康唑亚磷酸酯，得到氟康唑亚磷酸酯40g。取40g氟康唑亚磷酸酯和二乙胺31g溶解在400ml水中，在-10℃搅拌，慢慢加高锰酸钾34g，0℃搅拌反应2小时，过滤，用乙酸调节溶液的pH至2左右，-10℃搅拌4小时，有大量固体析出，过滤析出的固体得到福司氟康唑21g。
实施例4：福司氟康唑的制备
取氟康唑100g和70g碳酸氢钠溶解在500ml二氯甲烷中，20℃条件下慢慢滴加三氯化磷溶液55g，滴毕，20℃搅拌反应1小时，降温至10℃，慢慢加入100ml水，搅拌水解反应30分钟，除去水层，二氯甲烷层减压蒸出溶剂，残余物为氟康唑亚磷酸酯，得到氟康唑亚磷酸酯91g。取91g氟康唑亚磷酸酯和碳酸钾50g溶解在100ml水中，在-10℃搅拌，慢慢加高锰酸钾70g，0℃搅拌反应2小时，过滤，用磷酸调节溶液的pH至2左右，-10℃搅拌4小时，有大量固体析出，过滤析出的固体得到福司氟康唑88g。
实施例5：福司氟康唑的制备
取氟康唑100g和40g吡啶溶解在400ml二氯甲烷中，-5℃条件下慢慢滴加三氯化磷溶液60g，滴毕，0℃搅拌反应1小时，降温至10℃，慢慢加入40ml水，搅拌水解反应20分钟，除去水层，二氯甲烷层减压蒸出溶剂，残余物为氟康唑亚磷酸酯，得到氟康唑亚磷酸酯88g。取88g氟康唑亚磷酸酯和乙酸钠60g溶解在200ml水中，在-10℃搅拌，慢慢加高锰酸钾70g，0℃搅拌反应2小时，过滤，用盐酸调节溶液的pH至2左右，-10℃搅拌4小时，有大量固体析出，过滤析出的固体得到福司氟康唑73g。
实施例6：福司氟康唑的制备
取氟康唑500g和400g1-甲基咪唑溶解在2500ml二氯甲烷中，0℃条件下慢慢滴加三氯化磷溶液290g，滴毕，20℃搅拌反应1小时，降温至10℃，慢慢加入25ml水，搅拌水解反应30分钟，除去水层，二氯甲烷层减压蒸出溶剂，残余物为氟康唑亚磷酸酯，得到氟康唑亚磷酸酯486g。取486g氟康唑亚磷酸酯和氢氧化钠50g溶解在500ml水中，在-10℃搅拌，慢慢加高锰酸钾311g，0℃搅拌反应2小时，过滤，用硫酸调节溶液的pH至2左右，0℃搅拌4小时，有大量固体析出，过滤析出的固体得到福司氟康唑410g。
实施例7：氟康唑亚磷酸酯水合物的制备
取氟康唑亚磷酸酯10g用5倍量的90%的异丙醇水溶液，在50℃条件下搅拌30分钟，过滤，滤液室温析晶24小时，过滤得氟康唑亚磷酸酯水合物。
实施例8：氟康唑亚磷酸酯水合物的制备
取氟康唑亚磷酸酯100g用8倍量的90%的异丙醇水溶液，在50℃条件下搅拌15分钟，过滤，滤液室温析晶24小时，过滤得氟康唑亚磷酸酯水合物。
实施例9：氟康唑亚磷酸酯水合物的制备
取氟康唑亚磷酸酯100g用4倍量的90%的异丙醇水溶液，在60℃条件下搅拌20分钟，过滤，滤液室温析晶24小时，过滤得氟康唑亚磷酸酯水合物。
实施例10：氟康唑亚磷酸酯无水合物的制备
取氟康唑亚磷酸酯100g用10倍量的异丙醇，在60℃条件下搅拌40分钟，过滤，滤液室温析晶24小时，过滤得氟康唑亚磷酸酯无水合物。
实施例11：氟康唑亚磷酸酯无水合物的制备
取氟康唑亚磷酸酯100g用15倍量的异丙醇，在50℃条件下搅拌30分钟，过滤，滤液室温析晶24小时，过滤得氟康唑亚磷酸酯无水合物。
实施例12：氟康唑亚磷酸酯无水合物的制备
取氟康唑亚磷酸酯100g用10倍量的丙酮，在40℃条件下搅拌60分钟，过滤，滤液室温析晶24小时，过滤得氟康唑亚磷酸酯无水合物。
实施例13：氟康唑亚磷酸酯无水合物的制备
取氟康唑亚磷酸酯100g用12倍量的丙酮，在50℃条件下搅拌50分钟，过滤，滤液室温析晶24小时，过滤得氟康唑亚磷酸酯无水合物。
实施例14：药理药效学实验
1、大鼠体内念珠菌感染
所有实验中皆使用不含特定病原的大鼠（体重为200-300g）。将导管置入有待接受静脉灌注处理之动物的左颈静脉中，将静脉结合，并将导管连接至微量控制灌注泵上。将动物经由阴茎之侧静脉或经由所植入之导管，以念珠菌（4,000CFU/g体重）感染。于感染后1小时开始，进行静脉内治疗（5mg/kg/天）。对每组实验动物（每组实验动物数目列示于“N”栏中），记录于各天数内之平均存活时间（MST），以及存活百分率（%surv）。对各组于试验期间死亡之动物以及于试验中存活但后来被杀死之动物，研究计数其深层组织（肝、脾、肾、肺于脑）中，念珠菌数量。测量于培养物阳性肝脏中残余之CFU/g，并列示于表1（静脉内处理后），以平均log10CFU/g表示。表1中的“%neg”表示于处理后呈培养物-阴性之深层组织百分率。因此，较有效之试验化合物的“MST”、“%surv”及“%neg”各栏中具有高的值，而“CFU/g”栏中具有低的值。
表1
通过数据可知，福司氟康唑和氟康唑亚磷酸酯均有较强的抗真菌感染的能力。
Claims (11)
1.福司氟康唑的制备方法如下所述：
取氟康唑和缚酸剂溶解在二氯甲烷中，在-10℃～30℃慢慢滴加三氯化磷溶液，滴毕，搅拌反应1小时，再降温至20℃～-20℃，慢慢滴加水，-20℃～20℃搅拌水解反应5～120分钟，除去水层，有机层减压蒸出溶剂，残余物为氟康唑亚磷酸酯，然后将氟康唑亚磷酸酯和碱溶解在水中，-20℃～20℃搅拌，慢慢加入氧化剂，加完后0℃～40℃搅拌反应2小时，过滤，用酸调节反应液的pH至1～2左右，-10℃～10℃搅拌4小时，有大量固体析出，过滤析出的固体得到福司氟康唑。
2.根据权利要求1所述的氟康唑亚磷酸酯，其结构式如下：
。
3.根据权利要求1、2所述的氟康唑亚磷酸酯，其包括氟康唑亚磷酸酯无水合物、氟康唑亚磷酸酯0.5～7个水合物。
4.根据权利要求1所述的缚酸剂,包括1-甲基咪唑、1H-四唑、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、乙二胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠；其特征在于弱碱所用的量为氟康唑摩尔量的1～5倍量，优选4倍量。
5.根据权利要求1所述的二氯甲烷，其特征在于所用的量为氟康唑（w/v）的1到30倍量，优选10倍量。
6.根据权利要求1所述的三氯化磷，其特征在于所用的量为氟康唑摩尔比的1～1.5倍，优选1.2倍。
7.根据权利要求1所述的水解所用的水，其特征在于所用的量为氟康唑摩尔比的2～50倍，优选10倍。
8.根据权利要求1所述的碱，包括三乙胺、乙二胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠；其特征在于碱所用的量为氟康唑亚磷酸酯摩尔量的1～4倍量，优选2倍量。
9.根据权利要求1所述氧化所用的水，其特征在于所用的量为氟康唑亚磷酸酯（w/v）的1～10倍。
10.根据权利要求1所述的氧化剂，包括高锰酸或其盐、高氯酸或其盐、高铁酸或其盐、高硫酸或其盐；其特征在于氧化剂所用的量为氟康唑亚磷酸酯摩尔量的1～2倍量，优选1倍量。
11.根据权利要求1所述的酸，其包括盐酸、乙酸、硫酸、磷酸。
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