CN105025883A - 右哌甲酯或其盐的调节释放的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种右哌甲酯或其盐的调节释放的药物组合物。具体说，本发明提供了一种包含多个组分的调节释放的药物组合物，每个组分同时显示右哌甲酯或其盐的速释和延长释放。给予需要的患者时，该组合物可以在24小时的时间段内提供治疗有效的血药浓度以治疗伴多动治疗注意缺陷障碍。本发明还涉及这类组合物的制备方法。
Description
发明领域
本发明提供了右哌甲酯或其盐的调节释放的药物组合物。通过利用显示右哌甲酯或其盐相继速释和延长释放的多个哌甲酯组分，该组合物提供了哌甲酯以脉冲方式释放。该组合物可提供在24小时的时间段内右哌甲酯的治疗有效血药浓度，其基本上类似于相继给予速释剂型所产生的血浆分布。
背景技术
与药物化合物的给药相关的血浆分布可以描述为“脉冲式分布”，其中可观察到活性成分高浓度的脉冲以及间插有低浓度谷。包含两个峰的脉冲式分布可描述为“双峰”。类似地，给药后产生这种分布的组合物或剂型可以被称为显示活性成分的“脉冲式释放”。
常规频繁给药方案(即以周期性间隔给予速释(IR)剂型)常常产生脉冲式血浆分布。在这种情况下，给予每个IR剂量后可观察到血浆药物浓度的峰，而相邻的给药时间点之间产生谷(低药物浓度的区域)。这种给药方案(及其所得脉冲式血浆分布)具有与之相关的特定的药理和治疗效果。例如，认为峰之间活性成分的血药浓度下降产生的清洗期是导致患者对各类药物的耐受性降低或防止耐受性的因素。
许多控制释放的药物制剂旨在产生药物化合物的零级释放。事实上，这些制剂的具体目的常常是尽可能减小与常规频繁给药方案相关的药物血浆水平的峰谷变化。然而，由于零级释放药物递送体系所实现的恒定或者几乎恒定的血浆水平，导致一些脉冲式体系所固有的治疗和药理学效果可能丧失或者降低。因此，需要一种调节释放的组合物或制剂，其基本模拟频繁IR给药方案，同时降低频繁给药需求。
可能产生患者耐受性的一个常见的药物例子是哌甲酯。哌甲酯，或α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯，是一种影响中枢神经和呼吸系统的刺激物，其主要用于治疗注意力缺陷障碍。从胃肠道(GIT)吸收之后，常规IR片剂口服给药后药物效果持续3-6小时，或者延长释放的制剂口服给药后一直到约8小时。口服剂量一般在每天5-30毫克的范围内，例外情况下提高至60毫克/天。根据常规给药方案，哌甲酯每天给予两次，通常在早餐前给予一次，午餐前给予第二次。最后的日剂量优选在临睡前几小时内给予。与哌甲酯治疗有关的副作用包括失眠和产生患者耐受性。
早期开发了各种制剂以在长时间内提供药物递送。
PCT申请公开第WO 98/14168号公开了一种制剂以及以持续和恒定递增速率给予哌甲酯的方法。所述剂型包括多个珠，所述珠包括水凝胶基质及其中增加量的活性成分，用各种用量的释放速率控制材料进行包衣。
PCT申请公开第WO 97/03672号公开了一种包含右哌甲酯的持续释放的制剂。但是，该制剂不能以脉冲方式递送活性成分。
美国专利4,728,512,4,794,001和4,904,476涉及提供三种不同释放的制剂。制剂包括含有活性医药物质的三组球体：第一组未包衣并且在摄取后快速崩解以释放初始剂量的医药物质；第二组用pH敏感性包衣进行包衣以提供第二剂型；第三组用pH非依赖性包衣进行包衣即提供第三剂量。
美国专利5,837,284考虑了具有速释和延迟释放颗粒的哌甲酯剂型。延迟释放通过采用甲基丙烯酸铵pH非依赖性聚合物连同某些填充剂来实现。
美国专利6,228,398公开了一种右哌甲酯的多颗粒调节释放的组合物，以脉冲或双峰模式递送活性成分。该多颗粒调节释放的组合物包含独特的速释组分和调节释放的组分。
本领域已知的右哌甲酯制剂是复杂剂型。预计这类剂型的制造成分非常高，因而导致高的治疗成本。因此，需要开发一种右哌甲酯的调节释放剂型，其具有适中的货物成本，不仅能够快速起效，而且具有显著更长的作用持续时间。
本发明提供了一种改善的右哌甲酯的调节释放的药物组合物，将为现有制剂提供可选方案，能够在24小时的时间内提供治疗有效的血药浓度，基本类似于相继给药后速释剂型所产生的血浆分布。
本发明的发明人意外地发现，可以开发包含多个右哌甲酯组分的调节释放的制剂，显示右哌甲酯或其盐相继的速释和延长释放。该组合物也可提供在24小时的时间段内治疗有效的血药浓度，其基本上类似于相继给予的速释剂型所产生的血浆分布。
发明内容
一方面，提供了一种包含多个组分的调节释放的药物组合物，每个组分同时显示右哌甲酯或其盐的速释和延长释放。
另一方面，提供了一种包含多个组分的调节释放的药物组合物，所述的多个组分由一个或多个延长释放的组分以及一个或多个速释组分构成，各包含右哌甲酯或其盐。
又一方面，提供了一种包含多个组分的调节释放的药物组合物，每个组分由以下构成：
(a)包含右哌甲酯或其盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的芯体；
(b)在芯体上的包含一种或多种释放控制物质的至少一个层；
(c)任选地，在步骤(b)制备的芯体上的屏障层，和
(d)在步骤(b)或(c)制备的芯体上的包含右哌甲酯或其盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的显示速释的至少一个层。
又一方面，提供了一种包含多个组分的调节释放的药物组合物，每个组分由以下构成：
(a)惰性芯体；
(b)在惰性芯体上涂覆的包含右哌甲酯或其盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的至少一个层；
(c)在步骤(b)制备的芯体上的包含一种或多种释放控制物质的至少一个层；
(d)任选地，在步骤(c)制备的芯体上的屏障层，和
(e)在步骤(c)或(d)制备的芯体上的包含右哌甲酯或其盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的显示速释的至少一个层。
又一方面，提供了一种包含多个组分的调节释放的药物组合物，每个组分由以下构成：
(a)芯体，所述芯体包含右哌甲酯或其盐以及一种或多种释放控制物质的基质，任选地含有一种或多种药学上可接受的赋形剂；
(b)任选地，在所述芯体上涂覆的屏障层，和
(c)在步骤(a)或(b)制备的芯体上的包含右哌甲酯或其盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的显示速释的至少一个层。
在另一方面，提供了一种包含同时显示右哌甲酯或其盐的速释和延长释放的多个组分的调节释放的药物组合物，其中，所述组合物包含约0.1％至约95％w/w，优选5％至约85％w/w的右哌甲酯或其盐。
在另一方面，提供了一种包含同时显示右哌甲酯或其盐的速释和延长释放的多个组分的调节释放的药物组合物，其中，所述组合物中释放调节物质的用量占组合物的约5.0％至约95％w/w，优选约15％至约70％w/w。
在另一方面，提供了一种包含同时显示右哌甲酯或其盐的速释和延长释放的多个组分的调节释放的药物组合物，其中，所述组合物在24小时的时间段内提供治疗有效血药浓度的右哌甲酯或其盐。
在另一方面，提供了一种包含同时显示右哌甲酯或其盐的速释和延长释放的多个组分的右哌甲酯或其盐的调节释放的药物组合物，其中，所述组合物与以商品名销售的右哌甲酯制剂生物等效。
另一方面，提供了一种制备右哌甲酯或其盐的调节释放的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：
(a)提供芯体，所述芯体包含右哌甲酯或其盐，包含一种或多种释放控制物质，以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；
(b)任选地，提供在所述芯体上的至少一个层；和
(c)提供在步骤(a)或(b)制备的芯体上的包含右哌甲酯或其盐的至少一个层。
另一方面，提供了一种制备右哌甲酯或其盐的调节释放的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：
(a)制备包含右哌甲酯或其盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的芯体；
(b)提供在芯体上的包含一种或多种释放控制物质的至少一个包衣层；
(c)任选地，提供在步骤(b)制备的芯体上的至少一个屏障层，和
(d)提供在步骤(b)或(c)制备的芯体上的包含右哌甲酯或其盐的至少一个层，
其中，所述步骤(a)的芯体是(i)在惰性颗粒上涂覆右哌甲酯或其盐的形式，或者(ii)包含右哌甲酯或其盐以及一种或多种释放控制物质的基质的形式。
另一方面，提供了一种制备右哌甲酯或其药学上可接受的盐的调节释放的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：
(a)提供惰性芯体；
(b)在惰性芯体上涂覆包含右哌甲酯或其盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的至少一个层；
(c)提供在步骤(b)制备的芯体上的包含一种或多种释放控制物质的至少一个层；
(d)任选地，提供在步骤(c)制备的芯体上的至少一个屏障层；
(e)提供在步骤(c)或(d)制备的芯体上的包含右哌甲酯或其盐的至少一个层；和
(f)将步骤(e)制备的芯体配制成合适的剂型。
在另一方面，提供了一种右哌甲酯或其盐的调节释放的组合物，其中，所述组合物包含同时显示右哌甲酯或其盐的速释或延长释放的多个组分，特征在于，在25℃、40％相对湿度或者在40℃、60％相对湿度下储存至少3个月时所述组合物保留至少90％w/w右哌甲酯或其盐的效能。
在另一方面，提供了一种在6岁及以上患者中治疗伴多动注意缺陷障碍(ADHD)的方法，包括给予通篇本发明大致描述的右哌甲酯或其盐的调节释放的组合物。
发明详述
本发明涉及一种右哌甲酯或其盐的调节释放的药物组合物。该组合物包含同时显示右哌甲酯或其盐的速释或延长释放的多个组分，具体说，每个组分相继显示右哌甲酯的速释和延长释放。给予需要的患者时，该组合物可以在24小时的时间段内提供治疗有效的血药浓度以治疗伴多动治疗注意缺陷障碍。
用于制备本发明调节释放的组合物的释放调节物质包括但不限于：水溶性或非水溶性释放调节物质。
可使用的释放调节物质选自下组：亲水试剂(例如，水溶性聚合物)，亲脂试剂(例如，非水溶性聚合物)和惰性基质试剂，其中，所述亲水试剂选自：遇水形成凝胶的药物赋形剂，包括纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素等；非纤维素多糖，例如半乳甘露聚糖、瓜尔胶、角豆树胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、果胶等；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯乙酸酯聚合物和共聚物；丙烯酸聚合物和共聚物，聚环氧乙烷以及它们的混合物；亲脂试剂选自：蜡，例如白蜡、蜂蜡、巴西棕榈蜡等；脂肪酸和醇，例如硬脂酸、棕榈酸、月桂酸等，十六醇，鲸蜡硬脂醇，硬脂醇等；脂肪酸酯，例如丙二醇的单硬脂酸酯，蔗糖的脂肪酸酯，蔗糖二硬脂酸酯等；以及甘油酯，例如单-、二-或三甘油酯，例如软脂精、硬脂精、二十二烷酸、月桂精、棕榈精(myristin)、氢化植物油、蓖麻油、棉籽油、二十二烷酸甘油酯等；乙基纤维素；丙烯酸聚合物和共聚物(可以商品名购得)；以及它们的混合物；惰性试剂选自：在胃肠液中不溶且不消化的热塑性聚合物，例如聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯乙酸酯/氯乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酰胺、硅酮、乙基纤维素、聚苯乙烯、以及它们的混合物。
在一个实施方式中，组合物中使用的释放调节物质的量可以是约5.0％至约95％w/w，优选约15％至约70％w/w。
通篇说明书中使用的术语“右哌甲酯”不仅指右哌甲酯本身，而且包括其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的水合物、药学上可接受的对映体、药学上可接受的衍生物、药学上可接受的多晶型以及药学上可接受的前药。
通篇说明书使用的“调节释放”应适用于以任何方式改变活性成分的释放的剂型、基质、颗粒、包衣、其一部分、或者组合物。调节释放的类型包括控制释放、延期释放、持续释放、延长释放、延迟释放等。
通篇说明书使用的术语“组分”是指通过本领域技术人员已知的标准方法制备的干混物或混合物(例如粉末)、微片剂、团粒、珠或颗粒，其中，所述标准方法包括但不限于压制、制粒、喷雾包衣、挤压/滚圆。
“惰性芯体”可包括常规用于制药工业并且易于获得的惰性球粒(non-pareil)。惰性球粒可以是任何药学上可接受的赋形剂，例如淀粉、糖、微晶纤维素、植物树胶、蜡等。优选地，惰性球粒是淀粉和糖。惰性球粒的尺寸为0.1mm-2mm。
说明书通篇使用的术语“基质”是指一种或多种释放调节物质以及任选地一种或多种药物赋形剂、以及它们的混合物内包含药物的分散体。
术语“药学上可接受的赋形剂”包括适用于给予活性药物成分的药学上可接受的材料、组合物或载体。每种赋形剂必须是“可接受的”，这意味着它与该制剂的其它成分相容，并且对患者无害。赋形剂包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、矫味剂等。
本发明的组合物可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，包括但不限于稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、稳定剂和矫味剂。
稀释剂可增加固体药物组合物的体积。固体组合物的示例性稀释剂包括但不限于：微晶纤维素、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡聚糖、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、三碱式磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉末化纤维素、氯化钠、山梨糖醇和滑石粉。
压制的固体药物组合物可包括功能包括帮助压制后活性成分和其他赋形剂粘合在一起的赋形剂。固体药物组合物的示例性的粘合剂包括但不限于：阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、液状葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、预胶化淀粉、藻酸钠和淀粉。
崩解剂增加致密的固体药物组合物(例如)在患者胃部的溶出速率。示例性的崩解剂包括但不限于：海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾、粉末化纤维素、预胶化淀粉、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉。
可添加助流剂以提高非致密固体组合物的流动性并提升剂量准确性。可用作助流剂的示例性的赋形剂包括但不限于：胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末化纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸钙。
可以将润滑剂加入组合物中以减少粘结并有助于产品脱模。示例性的润滑剂包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酰甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂酰硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。
在一个实施方式中，调节释放的药物组合物包括多个组分，每个组分由以下构成：
(a)包含右哌甲酯或其盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的芯体；
(b)在芯体上的包含一种或多种释放控制物质的至少一个层；
(c)任选地，在步骤(b)制备的芯体上的屏障层，和
(d)在步骤(b)或(c)制备的芯体上的包含右哌甲酯或其盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的显示速释的至少一个层。
在另一个实施方式中，调节释放的药物组合物包括多个组分，每个组分由以下构成：
(a)惰性芯体；
(b)在惰性芯体上涂覆的包含右哌甲酯或其盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的至少一个层；
(c)在步骤(b)制备的芯体上的包含一种或多种释放控制物质的至少一个层；
(d)任选地，在步骤(c)制备的芯体上的屏障层，和
(e)在步骤(c)或(d)制备的芯体上的包含右哌甲酯或其盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的显示速释的至少一个层。
在一个实施方式中，本发明调节释放的组合物与以商品名销售的右哌甲酯制剂生物等效。
在另一个实施方式中，组分可以密封包衣。优选地，组分密封包衣并最终薄膜包衣。最终的组合物可以用现成的颜色混合系统(Opadry颜色混合系统)包衣。
本文所述本发明的组合物可以通过制药领域普通技术人员已知的各种工艺进行制备。所述工艺包括直接压制、湿法制粒、干法制粒、流化床制粒、熔融制粒、热熔挤出、喷雾包衣、喷雾干燥和溶液蒸发。
右哌甲酯或其盐的调节释放的组合物可以以胶囊、片剂、囊片、或一种或多种微片剂、或者它们的组合的形式进行开发。优选地，剂型是胶囊的形式。
本发明还提供了一种在6岁及以上患者中治疗伴多动注意缺陷障碍(ADHD)的方法，包括给予通篇本发明大致描述的右哌甲酯或其药学上可接受的盐的调节释放的组合物。
通过以下实施例进一步说明本发明，提供所述实施例仅为作为本发明的示例，并不构成对本发明范围的限制。某些修改和等同形式对本领域技术人员是显而易见的，意在包括于本发明的范围内。
实施例1：右哌甲酯延长释放的胶囊
表1
*干聚合物重量–基于分散体质量进行计算
工艺：通过挤出-滚圆制备右哌甲酯的芯体团粒。采用羟丙甲纤维素的粘合剂溶液制备右哌甲酯和微晶纤维素的颗粒。然后在流化床包衣机中采用Opadry澄清YS1R7006对团粒进行密封包衣，然后干燥。
采用流化床包衣机，将密封包衣的团粒用尤特奇RL和尤特奇RS进一步包衣，以形成持续释放的团粒。采用流化床包衣机，用Opadry澄清YS1R7006对该团粒再次进行密封包衣。采用羟丙甲纤维素的粘合剂溶液在密封包衣的团粒上进一步进行药物负载。在流化床包衣机中采用Opadry澄清YS1R7006对载药团粒进行进一步的密封包衣，然后干燥。将团粒填充到尺寸‘2’的硬明胶胶囊。
Claims (14)
1.一种包含多个组分的右哌甲酯或其盐的调节释放的药物组合物，其中，每个组分同时显示右哌甲酯或其盐的速释和延长释放。
2.如权利要求1所述的调节释放的药物组合物，其特征在于，所述组分由以下构成：
(a)包含右哌甲酯或其盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的芯体；
(b)在芯体上的包含一种或多种释放控制物质的至少一个层；
(c)任选地，在步骤(b)制备的芯体上的屏障层，和
(d)在步骤(b)或(c)制备的芯体上的包含右哌甲酯或其盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的显示速释的至少一个层。
3.如权利要求1所述的调节释放的药物组合物，其特征在于，所述组分由以下构成：
(a)惰性芯体；
(b)在惰性芯体上涂覆的包含右哌甲酯或其盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的至少一个层；
(c)在步骤(b)制备的芯体上的包含一种或多种释放控制物质的至少一个层；
(d)任选地，在步骤(c)制备的芯体上的屏障层，和
(e)在步骤(c)或(d)制备的芯体上的包含右哌甲酯或其盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的显示速释的至少一个层。
4.如权利要求1所述的调节释放的药物组合物，其特征在于，所述组合物是以下形式：胶囊、片剂、囊片、一种或多种微片剂、或者它们的组合。
5.如权利要求1所述的调节释放的药物组合物，其特征在于，基于组合物的重量，所述组合物包含约5-85重量％的右哌甲酯或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的调节释放的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含，基于右哌甲酯或其盐的重量，约5.0-95重量％的释放调节物质。
7.如权利要求1所述的调节释放的药物组合物，其特征在于，所述释放调节物质包括一种或多种亲水试剂、亲脂试剂、惰性基质试剂或它们的混合物。
8.一种制备右哌甲酯或其盐的调节释放的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供芯体，所述芯体包含右哌甲酯或其盐，包含一种或多种释放控制物质，以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；
(b)任选地，提供在所述芯体上的至少一个层；和
(c)提供在步骤(a)或(b)制备的芯体上的包含右哌甲酯或其盐的至少一个层。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)的芯体是(i)在惰性颗粒上涂覆右哌甲酯或其盐的形式，或者(ii)包含右哌甲酯或其盐以及一种或多种释放控制物质的形式。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)的芯体通过以下进行制备：在惰性芯体上涂覆包含右哌甲酯或其盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的至少一个层。
11.一种如权利要求8所述方法制备的调节释放的药物组合物，其特征在于，所述组合物是以下形式：胶囊、片剂、囊片、一种或多种微片剂、或者它们的组合。
12.如权利要求1所述的调节释放的药物组合物，其特征在于，所述组合物通过包括以下步骤的方法进行制备：
(a)提供惰性芯体；
(b)在惰性芯体上涂覆包含右哌甲酯或其盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的至少一个层；
(c)提供在步骤(b)制备的芯体上的包含一种或多种释放控制物质的至少一个层；
(d)任选地，提供在步骤(c)制备的芯体上的至少一个屏障层；和
(e)提供在步骤(c)或(d)制备的芯体上的包含右哌甲酯或其盐的至少一个层；和
(f)将步骤(e)制备的芯体配制成合适的剂型。
13.如权利要求1所述的调节释放的药物组合物，其特征在于，所述组合物通过包括以下步骤的方法进行制备：
(a)提供惰性芯体；
(b)在惰性芯体上涂覆包含右哌甲酯或其盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的至少一个层；
(c)提供在步骤(b)制备的芯体上的包含一种或多种释放控制物质的至少一个层；
(d)任选地，提供在步骤(c)制备的芯体上的至少一个屏障层；
(e)提供在步骤(c)或(d)制备的芯体上的包含右哌甲酯或其盐的至少一个层；和
(f)将步骤(e)制备的芯体配制成合适的剂型。
14.一种在6岁及以上患者中治疗伴多动注意缺陷障碍(ADHD)的方法，包括给予如权利要求1所述的调节释放的组合物。
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