CN105263477B - 用于放射性同位素结合微粒的组合物和相关方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及可用放射性同位素标记的聚合物材料，用于制造被标记的聚合物材料的方法，和在分析性和治疗性应用中使用所述材料的方法。具体地，本公开涉及可注射且可植入的微粒，例如微球，其与放射性同位素相缔合以使得所述微粒具治疗性且可检测。含有放射性同位素的微粒可用于栓塞和其他治疗性医学应用。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月13日提交的名称为“COMPOSITIONS AND ASSOCIATEDMETHODS FOR RADIOISOTOPE-BINDING MICROPARTICLES”的美国临时专利申请No.61/779,712的权益，所述临时专利申请的公开内容以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开大体上涉及含有放射性同位素的微粒的组合物，其递送方法，其治疗使用方法，以及其试剂盒。在某些方面，本公开涉及用于递送含有放射性同位素的聚合物微球来治疗某些癌症的组合物和方法。
附图说明
图1是在冻干后且在偶联至螯合剂之前的实例4的微粒的显微镜图像。
图2是在偶联至螯合剂的第一程序(procedure)之后且在声波处理之前的实例4的微粒的显微镜图像。
图3是在偶联至螯合剂的第一程序之后且在声波处理之后的实例4的微粒的显微镜图像。
图4在偶联至螯合剂的第二程序之后且在声波处理之前的实例4的微粒的显微镜图像。
图5是在偶联至螯合剂的第二程序之后且在声波处理之后的实例4的微粒的显微镜图像。
图6是在冻干前且在偶联至螯合剂之前的实例5的微粒的显微镜图像。
图7是在冻干后且在偶联至螯合剂之前的实例5的微粒的显微镜图像。
图8是在偶联至螯合剂之后的实例6的微粒的显微镜图像。
图9是在偶联至螯合剂之后的实例7的微粒的显微镜图像。
图10是在偶联至螯合剂之后且在筛分后的实例7的微粒的显微镜图像。
图11是在偶联至螯合剂之后且在筛分后的实例7的微粒的另一个显微镜图像。
具体实施方式
本公开提供含有放射性同位素的微粒的组合物，其递送方法，其治疗使用方法，以及其试剂盒。
治疗性血管栓塞术被用于在体内治疗或预防某些病理情况。一般来说，它们是在成像控制下使用导管或注射器进行以将固体或液体栓塞剂定位在目标血管中。
栓塞可以用来部分地或完全地闭塞多种器官(包括大脑、肝脏和脊髓)的血管，这导致血流量减少或血管完全闭塞。栓塞的一种应用是停止或减少出血情况下的血流量。另一种应用是停止递送血液供应和营养物质到组织，例如，以减少或禁止血液供应到实体肿瘤。在血管畸形的情况下，栓塞可以使血液流向正常组织，有助于手术并限制出血风险。根据病理状况，栓塞可用于临时性以及永久性治疗目标。
栓塞已经用多种材料进行，例如小片的耐用物品，包括玻璃、聚乙烯醇粒子、明胶粒子、液体栓塞产品和球状固体水凝胶。市售的栓塞材料可能难以看到或在体内追踪，因为它们是相对透明的，在施用之前和期间在正常光线下不能清楚地看到，或者在施用后难以检测，因为它们不透射线并且缺乏使其可使用磁共振成像、超声或核医学程序检测的特征。
生物相容性聚合物材料(包括血管闭塞栓子)的标记可用于适当地检测、控制和/或研究所植入或注射材料的效果。化学染料、磁共振剂和造影/不透射线剂都已经用来提供这些目的。占植入材料的绝大多数的聚合物材料的不透射线的标记受到了最多的关注。为了提高聚合物的放射线可见性，可向聚合物中掺入重元素以增加平均电子密度和比重。然而，不透射线的聚合物材料仅通过x射线可见，这可能不适于在特定的医学情形中使用。另一种用于标记生物相容性聚合物材料的方法将是有利的。
一种潜在的方法是通过同位素标记，包括用放射性同位素标记。用放射性同位素标记的生物相容性聚合物材料可能在治疗上有用，例如来治疗肿瘤，以及用于分析性或诊断性目的。
然而，某些放射性同位素与聚合物微粒的连接具有挑战性。必须在用于标记的同位素活性与所选的聚合物材料类型之间找到平衡，因为放射性可能影响聚合物的物理稳定性。在一些情况下，降解聚合物材料的同位素的使用对于例如可生物降解的聚合物材料可为有利的。在其他情况下，更耐用的聚合物材料的使用是有利的。也应考虑放射性同位素与微粒缔合的方式(即，共价或离子性)和时间选择(即在即将注射/植入之前或在微粒聚合期间)，并且也将可能随用途而定。
另外，用于放射性核素治疗的微粒(微球)的开发因难以测定微球的体内生物分布而复杂化。微粒的生物分布对于放射疗法是重要的，因为微粒与肿瘤或待治疗的生理区域应紧密物理接近。将材料与能够发射可检测的无危险的信号的微粒缔合可为有用的，所述信号将允许测定组织中的辐射剂量分布。因此，逃脱有效的放射疗法的任何肿瘤组织(“冷点”)可以被检测到，并且将指示再次治疗。这种信号的实例是适当能量的γ光子(伽马光子)。发射适于诊断成像的γ光子的放射性同位素包括锝-99m、铟-111、镓-67、碘-131、钬-166、铼-188、铼-186、镧-140、钐-153、镝-166、铒-169、镱-175、镥-177和铊-201。类似地，可使用18F(作为其阴离子)，但18F不直接发射γ光子；其发射正电子，所述正电子与周围的电子反应产生γ光子。
大多数临床放射性药物是并有γ发射放射性核素的诊断剂，所述放射性核素由于其配位配体的物理或代谢性质而在静脉内注射后定位于特定器官中。所得图像可以反映器官结构或功能。这些图像是通过检测由放射性分子发射的电离辐射分布的γ相机获得的。
哺乳动物癌症通常是使用γ相机来鉴定，所述γ相机通过检测由给与经历全身扫描的患者的放射性药物所发射的辐射而提供体内潜在肿瘤的图像。在这些系统方法中，疑似肿瘤区域收集较高浓度的放射性药物，其产生较高的计数率以及因此肿瘤区域与其周围之间的可检测对比度。
γ相机具有将由患者身体发射的γ光子聚集的准直器、将γ光子转化成光线光子或闪烁的闪烁器，和光电倍增管阵列，所述光电倍增管中的每个将闪烁转化成电脉冲。这种检测系统之后是处理和显示单元，其可用于获得在采集图像期间放射性同位素在患者中的分布的图像投影。
在放射性核素疗法中使用生物相容性聚合物材料表明，放射性标记的微粒(包括微球)可为罹患多种类型的癌症的患者提供有前途的治疗选择。对于具有非常差的预后和/或不具有其他适当疗法的癌症，例如肝脏的原发性和转移性恶性肿瘤，这种治疗选择可能是特别理想的。经由肝动脉递送微粒希望对于原发性和转移性肝癌特别有效，因为这些肿瘤相比于正常肝组织是充分血管化的并且从肝动脉接收其大部分血液供应。另外，许多种类的放射性标记的粒子和放射性核素已经测试用于包括肝脏、肺、舌、脾脏和四肢软组织的器官中的多种肿瘤的局部治疗。参见例如Gonsalves等，ExpertRev.Gastroenterol.Hepatol.(胃肠病学及肝病学专家评论)2(4),453-456(2008)；和Liepe等，Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals(癌症生物疗法和放射性药物)，15(3),261-265(2000)。
相比于通过放射性射束进行外部递送，放射性的内部递送允许使用较小穿透性的放射源，并且根据定义，无需横穿健康组织以到达靶标。因此，利用放射性微粒进行肿瘤血管床的栓塞允许直接向肿瘤递送大辐射剂量，同时最小化向周围组织的辐射损伤。就地辐射也可以减轻再通(与粒子栓塞相关的缺点)。这种类型的治疗提供了合适的放射性粒子(例如，高能β发射体)的高选择性施用以向肿瘤递送高剂量的治疗辐射，其中对周围组织的损伤尽可能小。
与在中子活化后发射β粒子的材料相缔合的玻璃、树脂、白蛋白和聚合物微粒已被描述。基于聚合物的微粒相比于其他材料具有许多优点，特别是其近等离子体密度、生物相容性，和如果需要的话，其进行生物降解的能力。可通过通常在反应器核心内或接近反应器核心处使β粒子缔合材料经受高通量的热中子来实现中子活化。
可通过经由导管进行放射性栓塞或用针直接注射微粒至肿瘤中来治疗具有原发性或转移性肿瘤的患者。以前的研究描述，经由导管向患者施用微粒，由此将导管尖端置于肝动脉中。粒子最终进入并固定在肝脏和肿瘤的微血管中，保留至放射性同位素完全衰变。肝脏内的血液流动也可通过推注血管收缩剂而短暂地重定向以利于肿瘤，并且然后粒子可栓塞进入动脉循环中。虽然外部射束照射在高于30-35Gy的剂量下造成放射性肝炎，但使用这种内部放射性核素疗法，肝脏可耐受高达80-150Gy。在这种治疗后，通常报道患者寿命增加、疼痛缓解、肿瘤反应和总体临床改善。
用于微粒栓子的商业放射性粒子可含有放射性β发射粒子和化学染料、磁共振剂或造影剂。然而，一般来说，这些微粒缺乏使其可使用核医学程序如通过γ相机可视化来检测的特征。
因此，需要对一般性可植入或可注射聚合物材料和特别是小的栓塞材料进行标记的方法，以使得所述材料可容易地通过放射成像技术来检测。同时，在植入或注射位点，标记应该是生物相容的和物理稳定的。
本公开提供与放射性同位素缔合的聚合物材料，用于制造被标记的聚合物材料的方法，包含所述材料的可注射溶液和试剂盒，以及在预防性和治疗性应用中使用所述材料的方法。本公开描述两种经由螯合将放射性同位素与聚合物材料缔合的方法；一种涉及螯合部分与用于形成材料的聚合物(即呈单体形式)的聚合，并且一种涉及在材料已经初始聚合后向所述聚合物材料添加螯合部分。在本文中讨论了这些方法。
I.定义
除非另外明确定义，否则如本文使用的技术术语具有其在本领域中所理解的普通含义。为清楚起见，对以下术语进行明确定义。
冠词“一个”和“一种”在本文中用于指一个或多于一个(即至少一个)语法对象的物品。例如，“元素”是指一个元素或多于一个的元素。
如本文所用，术语“金属”是指具有化学上的金属特性的元素，包括碱金属、碱土金属、过渡金属、后过渡金属、准金属、稀土金属、镧系元素和锕系元素。金属可能是放射性同位素。
如本文所用，术语“螯合物”或“螯合”是指描述配体(或“螯合剂”)与金属阳离子(例如，同位素)之间的相互作用的物理化学过程，其中所述金属阳离子是通过至少两个键与螯合剂缔合，从而限定具有金属的环。所述键可通过任何类型的物理或化学相互作用形成，包括共价键、离子键或范德华键。
如本文所用，术语“放射性核素”是指放射性的同位素(即放射性同位素)或元素。
在整个本申请中，对微粒的提及是指形成各种尺寸主体的由聚合物或聚合物组合制成的粒子，包括可能不规则成形并且形状可能是球形的粒子。微粒包括例如微球或微珠。微粒可包括与其缔合或螯合的放射性同位素，例如在复合材料中。
如本文所用，术语“微球”是指形状基本上为球形并且直径等于或小于约2mm的微粒。例如，微粒的形状可能基本上是球形的并且直径等于或小于约1mm。
如本文所用的“基本上球形的”一般是指接近于完美球体的形状，其被定义为呈现最低外表面积的体积。具体地，如本文所用的“基本上球形的”是指，当检视粒子的任何横截面时，平均长径与平均短径之间的差异小于20％，例如小于10％。本文公开的微球的表面在高达1000倍的放大倍率下看来可能是光滑的。除了粒子之外，所述微球还可包含如本文所描述和定义的其他材料。
如本文所用，短语“使用时间”是指微球被植入患者或受试者中所持续的时段。
如本文所用，短语“与…缔合”是指其中两种或更多种物质具有任何类型的物理接触的状况。例如，当聚合物材料通过任何类型的物理或化学相互作用，例如通过共价键、离子键或范德华键，或通过浸渍、插入或吸收，与金属或金属粒子“相缔合”时，所述金属粒子可沉积在聚合物材料的表面上，在材料内，或者如果所述材料是多孔的，则在所述材料的孔隙内。短语“与…缔合”包括例如螯合。如本文所用，当聚合物材料与金属或金属粒子(例如，金属阳离子)相缔合时，其被金属或金属化合物粒子“标记”。
如本文所用，术语“植入”是指至少部分地放置或包埋在哺乳动物组织内的物质。“可植入”物质能够通过各种方式放置或包埋在组织内。例如，在本文的含义内，传统的假体装置是植入物，诸如微粒的物质也是植入物，其被放置在哺乳动物的真皮组织内或被哺乳动物的真皮组织涵盖。
如本文所用，术语“栓塞化”和“栓塞”是指血管的闭塞或阻塞。由于生理条件引起的血液凝块或栓子，或由于栓塞材料的人工行为，可能发生闭塞或阻塞。在这方面，根据本发明，栓子不同于植入物。
如本文所用，术语“聚合物”和“聚合”是指通过两个或更多个单体单元的化学缔合形成的分子。所述单体单元通常通过共价键缔合。聚合物中的两个或更多个单体单元可能都相同，在这种情况下聚合物被称为均聚物。它们也可能是不同的，并且因此聚合物将是不同单体单元的组合。这些聚合物被称为共聚物。
如本文所用，术语“水凝胶”是指包含至少50重量％水的聚合物组合物，并且可以包含多种聚合物组合物和孔结构。
术语“造影增强”是指通过用于监测和检测材料的方法，例如通过射线照相术或荧光透视法，能够在注射到哺乳动物受试者中期间被监测到的所述材料。造影增强剂的非限制性实例是不透射线的材料、顺磁性材料、重原子、过渡金属、镧系元素、锕系元素和染料。包括不透射线的材料的造影增强剂可为水溶性的或水不溶性的。水溶性不透射线的材料的非限制性实例包括甲泛葡胺、碘帕醇、碘酞酸钠、碘代乙酰胺钠和葡甲胺。水不溶性不透射线的材料的非限制性实例包括金属和金属氧化物，例如铁、金、钛、银、不锈钢、其氧化物、氧化铝和氧化锆。
如本文所用，术语“可注射”是指能够经由针、导管或其他类似方式施用、递送或运载到体内。
“患者”是指其中如本文所公开的放射性核素标记的微球将具有有益效果的动物。在一个实施例中，患者是人类。
II.组合物
本文所述的组合物是可包括至少一个聚合单体、螯合剂和放射性同位素的微粒，其可通过所述螯合剂螯合以将所述放射性同位素与所述聚合单体缔合。当然，如果需要的话，本文所述的组合物可包括一种或多种另外的成分，例如造影增强剂。此外，如本领域技术人员借助于本公开所理解，可使用本文所述的组合物的组分的变化和组合。例如，可使用两种或更多种交联剂。可选地，微粒的两种或更多种组合物可用于递送一种或多种放射性同位素。在一个实施例中，所述微粒包括两种聚合单体的共聚物。
根据本公开，含放射性同位素的聚合物材料(“复合材料”)可用于医学应用中，并且它们适于作为可植入和/或可注射装置。在某些实施例中，所述复合材料呈微粒形式并且可用作用于预防性或治疗性栓塞的栓子。因此，本公开的复合材料适于以小粒子如微粒或微球形式用于可注射植入或栓塞。这些微粒在注射到体内之后可能难以检测。在某些实施例中，所述微粒可通过使其与合适的β发射和/或γ发射放射性同位素缔合而可检测。
使用微粒用于治疗各种疾病的放射性核素治疗技术依赖于微粒向靶标的精确和准确递送。这种治疗选择提供如下希望：直接向患病区域递送治疗，同时最小化对周围健康组织的损伤、与常规的治疗选择如化学疗法、放射疗法或手术切除相关的严重缺点。然而，使用放射性核素微粒(包括微球)进行治疗的有效性可以通过其在使用点处(例如，在医院的放射室处)的配制来改进。这允许医师向患者规定自定义剂量的辐射。因此，在使用点处可与放射性同位素缔合的微粒是合乎需要的。如本文所公开，包含聚合物和螯合剂的微粒已经被设计以与发射治疗性β粒子的放射性同位素缔合。在某些实施例中，发射治疗性β粒子的放射性同位素也发射诊断性γ射线。
在某些实施例中，聚合物材料包含基于生物相容性的、亲水性的、基本上球形的、非生物可降解的和无毒的聚合物的微球。所述微球是可注射的和/或可植入的并且可能不容易通过哺乳动物的免疫、淋巴、肾脏、肝脏、肺或胃肠系统或以其他方式消化或消除。在一些实施例中，所述微球可被哺乳动物消除。
如上文所讨论，可在指导和监测、包括荧光透视或X射线指导下，使用血管造影技术进行栓塞，以向血管或动脉递送栓塞剂。此外，可在栓塞之前、同时或之后向患者施用血管扩张剂(例如，腺苷)，以有利于所述栓塞术。
虽然本公开的部分包括与栓塞术的特定临床应用有关的语言，但所有类型的栓塞过程都被认为是在所述方法的预期之内。具体地，医学或栓塞领域的技术人员将理解和认识到，可以如何通过向所希望的血管身体部位指导递送机制并向所述部位递送一定量的微球而将如本文所述的微粒用于各种栓塞过程中，以造成一个或多个所希望的血管的限制、阻塞、填充或堵塞和通过血管的血流量的降低或停止。在向任何特定栓塞术应用所述方法时，可能被考虑、控制或调节的因素可包括所选的微粒组合物(例如，负责不透射线的粒子基质的成像、追踪和检测)；向身体部位递送的微粒量；递送方法，包括所用的特定设备(例如，导管)和用于将设备的分配端放置在所希望的身体部位的方法和途径。这些因素中的每个将被本领域的普通技术人员所理解，并且可容易地处理以将所述方法应用于无数的栓塞过程。
借助于本公开，本领域技术人员应理解，多种单体、螯合剂和放射性同位素可并入本文公开的微粒中。所公开的单体、螯合剂和放射性同位素是作为实例而非限制。
(i)单体
如本文所公开的微粒可由任何亲水性聚合物或共聚物制造。所述聚合物材料包括天然和合成聚合物。例如，天然聚合物或其衍生物可包含明胶、交联明胶、氧化淀粉、藻酸盐、结冷胶、阿拉伯树胶、半乳聚糖、阿拉伯半乳聚糖、壳聚糖、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、羧甲基纤维素、氧化纤维素或相关聚合物。在某些实施例中，所述材料包含一种或多种聚合物，其选自丙烯酸酯类、丙烯酰胺类、丙烯酸类、乙烯类、缩醛类、烯丙基类、纤维素类、甲基丙烯酸酯类、聚酰胺类、聚碳酸酯类、聚酯类、聚酰亚胺类、聚烯烃类、聚磷酸酯类、聚氨酯类、硅酮类、苯乙烯类和/或多糖类。
在某些实施例中，一个或多个聚合单体选自以下中的至少一种：丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酰胺、丙烯酸钠、乙二醇甲基丙烯酸酯磷酸酯、N-[三(羟基甲基)甲基]-丙烯酰胺、乙烯基膦酸酯、N,N-亚甲基-双丙烯酰胺、N',N'-二烯丙基-酒石二酰胺和乙二醛-双丙烯酰胺。在某些实施例中，微粒的聚合物材料是或被制成弹性体、水凝胶、水可溶胀的聚合物或它们的组合。
所述聚合物可以是交联的。所述交联剂可以是可生物降解的或不可生物降解的。所述交联剂可以能够被患者再吸收，或者它可以是不可再吸收的。
在一个实施例中，所述聚合物材料是聚甲基丙烯酸酯，例如聚(甲基丙烯酸甲酯)或聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)。
在一个实施例中，所述聚合物材料可包含丙烯酸钠。在一个实施例中，所述聚合物材料可包含N-[三(羟基甲基)甲基]-丙烯酰胺与丙烯酸钠的共聚物。所述单体可以是亲水性聚合物或共聚物，并且所述聚合物材料可包含一种以上的单体。
在某些实施例中，所述微粒包含包括亲水性共聚物的聚合物材料，所述亲水性共聚物以共聚合形式含有约1重量％至约99重量％的丙烯酸钠和约99重量％至约1重量％的N-[三(羟基甲基)甲基]-丙烯酰胺。
在一个实施例中，所述聚合物材料呈微粒形式，其尺寸范围为约1μm至约2000μm。在一些实施例中，所述微粒是基本上球形的微球，其尺寸范围为约10μm至约200μm。在某些实施例中，直径范围为约25μm至约35μm。在其他实施例中，直径为不大于约25μm，或不小于约35μm。在一个实施例中，直径为约30μm。
本公开的微粒适于治疗性血管栓塞目的。
(ii)螯合剂
如本文所公开的微粒可包括螯合剂。在一个实施例中，所述螯合剂螯合放射性同位素并将其与聚合单体缔合。在一个实施例中，所述螯合剂可能足够短以保持可溶于水中，但又足够长以螯合适当的放射性同位素。例如，所述螯合剂可含有4-18个非氢原子的主链，所述非氢原子包括碳、氧、硫和氮原子。所述螯合剂可为部分或完全环状的或杂环状的，例如包括环醚、吡啶或咪唑环。螯合剂的类型改变，并且它们可在大约生理pH下以其共轭碱形式存在。
在某些实施例中，所述微粒包含螯合剂以与放射性同位素缔合。所述螯合剂可在微粒聚合后链接至所述微粒，或者它可在微粒以单体形式聚合期间并入所述微粒中。在某些实施例中，所述螯合剂可在另一个步骤中(例如，通过接枝反应)引入聚合物中。
可链接至微粒的示例性螯合剂包括巯基乙酰基三甘氨酸(MAG-3)、和EDTA及其衍生物，包括EGTA、BAPTA、DOTA、DTPA-单酰胺、DOTA-R、DO3A-R、NOTA-Bn-R、NODASA-R和NODAGA-R。这些示例性螯合剂更详细地讨论于下文。
巯基乙酰基三甘氨酸可螯合Re并且进一步与肽偶联，如下文所示：
以类似方式，用可聚合基团如甲基丙烯酸酯基置换经由上文示出的酯键的肽基，允许使用巯基乙酰基三甘氨酸螯合基团以与微球缔合：
在微粒聚合期间使用这种单体将允许巯基乙酰基三甘氨酸并入微粒的聚合物中。
可选地，可聚合基团可经由酯化直接链接至巯基乙酰基三甘氨酸，其中不具有插入的CH2基团：
类似地，可聚合基团可经由酰胺化直接链接至巯基乙酰基三甘氨酸基团，其中具有或不具有插入的CH2基团：
在一个实施例中，所述可聚合基团是丙烯酸酯衍生物，例如甲基丙烯酰胺。例如，酰胺链接的和酯链接的巯基乙酰基三甘氨酸螯合基团可与甲基丙烯酰胺一起使用以将MAG-3螯合基团与可聚合基团链接，其中具有或不具有插入的CH2基团：
例如，以下MAG-3衍生物可用作螯合剂：
在一个实施例中，所述螯合剂是以式I示出的MAG-3衍生物：
其含有可聚合基团，其中n可为1至18(包括端点)；Xa和Xb可独立地为O、S或N；并且R可为烷基或H。在某些实施例中，n为3，Xa和Xb为O，并且R为甲基。在其他实施例中，n为1。在其他实施例中，n为1至10(包括端点)；或为1至4(包括端点)。所述螯合剂可在粒子以例如单体形式聚合期间并入微粒中。
在一些实施例中，所述螯合剂是MAG-3衍生物，其在微粒已经形成后经由微粒中存在的官能团结合至所述微粒。例如，所述微粒可含有羧酸酯基官能团，其可与MAG-3衍生物的胺基反应：
EDTA和其衍生物可与众多金属(包括铼(Re))络合。EDTA或乙二胺四乙酸的结构为：
可聚合基团如甲基丙烯酸酯基与EDTA经由例如酯键或酰胺键连接，将允许使用EDTA螯合基团以与微球缔合：
在微粒聚合期间使用这种单体将允许EDTA并入所述微粒的聚合物中。
可选地，可聚合基团可经由酯化直接链接至EDTA基团，其中不具有插入的CH2基团：
EDTA具有许多已知的衍生物，包括EGTA、BAPTA和DOTA：
以下示例性EDTA衍生物可以螯合Re：
将可聚合基团如甲基丙烯酸酯基与EDTA衍生物经由例如所述衍生物的一个或多个羧酸基团的酯键或酰胺键或以R基团形式连接，将允许使用EDTA衍生物螯合基团以与微粒缔合：
在微粒聚合期间使用这种单体将允许EDTA衍生物并入所述微粒的聚合物中。
可选地，可聚合基团可经由酯化或酰胺化直接链接至EDTA衍生物基团，其中不具有插入的CH2基团：
在一个实施例中，所述螯合剂是化合物A的DOTA衍生物：
其含有可聚合基团，其中n可为0至16(包括端点)；Xa和Xb可独立地为O、S或N；Z可为C、O、S或N；并且R可为烷基或H。在某些实施例中，n为1，Xa和Xb为O，并且R为甲基。在其他实施例中，n为0。在其他实施例中，n为0至10(包括端点)；或为0至4(包括端点)。所述螯合剂可在粒子以例如单体形式聚合期间并入微粒中。
在一些实施例中，所述螯合剂是DOTA衍生物，其在微粒已经形成后经由微粒中存在的官能团结合至所述微粒。例如，所述微粒可含有胺官能团，其可与DOTA的一个或多个酸性基团反应：
冠醚的衍生物也可作为螯合剂在微粒聚合期间或之后并入所述微粒中。如本领域技术人员借助于本公开所理解，可使用各种尺寸的冠醚环。在某些实施例中，螯合剂是化合物B，可聚合苯并-18-冠-6：
可在聚合期间并入微粒中的非限制性示例性螯合剂包括由以下形成的那些：亚氨基二乙酸；苯乙烯；丙烯酸丁酯；甲基丙烯酸缩水甘油酯；EDTA；氨基羧酸，例如亚烷基二胺-N,N,N',N'-四乙酸-(甲基)丙烯酰胺(MAM-EDTA)；丙烯酸；甲基丙烯酸丁酯；丙烯酸溴甲酯；α-氯甲基丙烯酰氯；异烟腙；2-甲基丙烯酰氧基-5-甲基二苯甲酮；吡哆醛异烟腙；肽；低聚物；氨基酸；磷二酰胺酯吗啉基低聚物；二巯基琥珀酸；三胺五乙酸；巯基乙酰基三甘氨酸(MAG-3)；羟基次乙基二膦酸酯；4-十六烷基-2,2,9,9-四甲基-4,7-二氮杂-1,10-癸烷二硫醇(HDD)；半胱氨酸乙酯二聚体/碘油混合物；或双(二乙基二硫代氨基甲酸)次氮(DEDC)螯合剂。这些示例性螯合剂更详细地讨论于下文。
可在聚合期间并入微粒中的螯合剂包括由亚氨基二乙酸、苯乙烯或丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯形成的那些。亚氨基二乙酸(IDA)可与呈单体形式或在甲基丙烯酸缩水甘油酯聚合后的甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)反应，形成GMA-IDA聚合物(示于下文)。
GMA的共聚物也可使用苯乙烯或丙烯酸丁酯合成。基于GMA-IDA的共聚物可与各种金属(包括Cd、Cu、Ni、Zn和Co)络合。一种络合方案示于下文：
可并入微粒中的螯合剂也包括由氨基羧酸如亚烷基二胺-N,N,N',N'-四乙酸-(甲基)丙烯酰胺(MAM)和EDTA形成的那些。EDTA可添加至水溶性聚烯丙基胺中以螯合稀土金属，包括Y、Er、Tm、Ho和Dy。另一种用途包括添加氨基羧酸和HEMA(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)的螯合单体，其然后可以与金属离子络合。这种类型的螯合单体的两个实例是：
在上文所示的氨基羧酸中存在甲基丙烯酸酯可聚合基团允许使用这些化合物作为螯合基团以与微粒缔合。在微粒聚合期间使用这种单体将允许氨基羧酸衍生物并入所述微粒的聚合物中。
MAM-EDTA单体，例如下文所示的一种，可溶于水中并且对于钙离子具有亲和力。这些由EDTA酸酐和羟基丙烯酰胺制备，并且随后的聚合物可抵抗水解。
在上文所示的MAM-EDTA单体中存在甲基丙烯酰胺可聚合基团允许使用这些化合物作为螯合基团以与微粒缔合。在微粒聚合期间使用这种单体将允许MAM-EDTA衍生物并入所述微粒的聚合物中。
丙烯酸、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、苯乙烯、亚氨基二乙酸、丙烯酸溴甲酯和/或α-氯甲基丙烯酰氯的共聚物也可以用作螯合剂。
可并入微粒中的螯合剂也包括由异烟腙形成的那些。基于甲基丙烯酰氧基二苯甲酮的聚合物可使用例如DVB作为交联剂制备，然后用异烟腙处理。下文示出衍生自2-甲基丙烯酰氧基-5-甲基二苯甲酮和吡哆醛异烟腙的用于这些类型的螯合剂的示例性单体。
类似地，可以使用与例如Re、Y和/或I络合的磷二酰胺酯吗啉基低聚物、二巯基琥珀酸、三胺五乙酸和MAG3、羟基次乙基二膦酸酯、4-十六烷基-2,2,9,9-四甲基-4,7-二氮杂-1,10-癸烷二硫醇(HDD)、半胱氨酸乙酯二聚体/碘油混合物和双(二乙基二硫代氨基甲酸)次氮(DEDC)螯合剂。
这些试剂可含有化学部分，包括杂环化合物，例如冠醚、吡啶、咪唑、噻吩、噻唑、呋喃、嘌呤、嘧啶、羟基喹啉、金属络合染料等。
在一个实施例中，所述螯合剂是由亚氨基二乙酸和甲基丙烯酸缩水甘油酯形成。
在一个实施例中，所述螯合剂以微粒的约1重量％至约20重量％的量存在。
在某些实施例中，提供具有式II结构的微粒：
P-X-M
式II
其中P是包含选自以下中的至少一种的聚合单体的聚合物：丙烯酸酯类、丙烯酰胺类、丙烯酸类、乙烯类、缩醛类、烯丙基类、纤维素类、甲基丙烯酸酯类、聚酰胺类、聚碳酸酯类、聚酯类、聚酰亚胺类、聚烯烃类、聚磷酸酯类、聚氨酯类、硅酮类、苯乙烯类和多糖类；
其中X代表Y-Z，
其中Z是选自以下中的至少一种的螯合基团：巯基乙酰基三甘氨酸(MAG-3)、巯基乙酰基三甘氨酸衍生物；EDTA；EDTA衍生物，包括EGTA、BAPTA、DOTA、DTPA-单酰胺、DO3A、NOTA-Bn、NODASA和NODAGA；冠醚、亚氨基二乙酸；苯乙烯；丙烯酸丁酯；甲基丙烯酸缩水甘油酯；氨基羧酸，例如亚烷基二胺-N,N,N',N'-四乙酸-(甲基)丙烯酰胺(MAM-EDTA)；丙烯酸；甲基丙烯酸丁酯；丙烯酸溴甲酯；α-氯甲基丙烯酰氯；异烟腙；2-甲基丙烯酰氧基-5-甲基二苯甲酮；吡哆醛异烟腙；肽；低聚物；氨基酸；磷二酰胺酯吗啉基低聚物；二巯基琥珀酸；三胺五乙酸；羟基次乙基二膦酸酯；4-十六烷基-2,2,9,9-四甲基-4,7-二氮杂-1,10-癸烷二硫醇(HDD)；半胱氨酸乙酯二聚体/碘油混合物；和双(二乙基二硫代氨基甲酸)次氮(DEDC)螯合剂；
其中Y包含具有1-18个独立地选自C、N、O或S中的至少一种的非氢原子的链；和
其中M是放射性同位素。
在一个实施例中，所述螯合基团在例如呈单体形式的粒子聚合期间并入微粒中。所述螯合基团可含有双键，例如甲基丙烯酰基或丙烯酰基部分。
在某些实施例中，所述螯合基团是在聚合物微粒已经形成后经由微粒中存在的官能团结合至所述微粒的。例如，微粒可含有胺或酸官能团，其可充当柄部以共价结合至螯合基团如MAG-3或MAG-3衍生物。
(iii)放射性同位素
在一些实施例中，所述微粒与作为β发射体的放射性同位素缔合。在某些实施例中，所述微粒与作为β发射体和γ发射体的放射性同位素缔合。在β粒子衰变期间，不稳定核中的中子转化为质子、电子和中微子。另外，产生能量并且以向电子和中微子提供的动能形式释放。通过组织传递，喷射出的β粒子与其他原子相互作用并且失去能量，导致激发和离子化的原子。这些活化的物质负责治疗效果。在γ粒子衰变期间，产生能量并以光子形式释放。这些活化的物质负责诊断效果，从而允许在体内通过例如γ相机来检测微粒。
本文公开的微粒任选地含有过渡金属、镧系元素或IIIA-IVA族氧化物、氢氧化物、醇盐、羧酸盐或它们的组合，其具有在约1μm至约2000μm范围内的尺寸。可选地，所述尺寸可在约1μm至约100μm、或约10μm至约40μm的范围内。
在某些实施例中，所述放射性同位素是铼，包括186Re和188Re。
放射性同位素在聚合物内的缔合可为如下的结果：放射性同位素直接沉积在聚合物材料上或其中，或从金属盐溶液(例如，金属卤化物、磺酸盐、羧酸盐、硝酸盐或烷醇的溶液)的沉淀、还原或氧化过程，或这些过程中的任何的组合。可选地，金属、金属阳离子和/或金属氧化物的粒子在聚合物内的缔合可通过在含放射性同位素的溶液、悬浮液或胶体的存在下进行聚合来实现。
在一个实施例中，适于本申请的放射性核素对微粒的螯合剂具有亲和力。这种亲和力可通过将放射性同位素并入合适的化学物质例如络合离子或胶体中而赋予。这种放射性同位素的实例是与锡络合的186Re，其可以例如通过用SnCl2处理高铼酸186Re的水溶液来制备。
铼是以其186Re和188Re同位素形式用于放射疗法中的元素。186Re具有约90小时的半衰期并且衰变发射出β粒子和γ粒子。188Re具有约17小时的半衰期并且也衰变发射出β粒子和γ粒子，但其β粒子具有较高的最大能量(约2.12MeV，相比于1.08MeV)。因此，铼放射性同位素可用于提供诊断性和治疗性辐射。
某些呈离子形式的其他放射性同位素可对微粒具有足够的亲和力；实例是呈其3+离子形式的90Y。β发射放射性同位素也可发射γ光子，其可例如通过γ相机检测以用于成像目的。合适的β发射放射性核素选自镧系元素、钇、锶、金、磷和铱。也涵盖放射性钯(103Pd)和镱(169Yb)，但其发射软x射线，而不是β粒子。在某些实施例中，放射性核素是90Y、32P、99mTc、111In、67Ga、166Dy、201Th、131I、140La、153Sm、165Dy、166Ho、169Er、175Yb、177Lu、186Re、188Re或它们的组合。
天然的铼由两种同位素185Re和187Re构成，其在中子活化后分别形成β发射186Re和188Re放射性同位素。铼放射性同位素的核和辐射剂量测量特性与90Y相当，但它们也具有可成像的γ光子。与铼放射性同位素一样，166Ho发射β粒子和γ光子，131I也是一样。
可通过使聚合物与放射性同位素接触，或通过用非放射性前体同位素浸渍的聚合物材料的中子活化，形成基于放射性聚合物的微粒。可在聚合物制造成微粒形式期间或之后并入放射性。在一个实施例中，放射性同位素在与聚合物缔合之前被中子活化，以限制聚合物经由中子活化而降解。
在一个实施例中，可通过188W/188Re产生剂提供放射性以提供呈[188ReO4]-阴离子形式的无载体188Re。
所公开的微粒可容易地在使用点、例如在医院的放射室进行放射性标记。这种特征允许医师向患者规定自定义剂量的辐射。所述微粒可用预期用于治疗目的的同位素(例如，β发射体)和/或用于成像目的的同位素(例如，γ发射体)进行放射性标记。本文所述的微粒吸引这些物质，从而促进适当给药并最小化不希望的放射性废物。
可测量放射性同位素的结合，并且在一个实施例中，所述放射性同位素不是在大于其原始水平的约3重量％的程度上从微粒中浸出。在另一个实施例中，所述放射性同位素不是在大于其原始水平的约1重量％的程度上从微粒中浸出。
在一个实施例中，所述放射性同位素以微粒的约1重量％至约30重量％范围内的量存在。
在某些实施例中，所述微粒可与另外的成像剂以及放射性同位素缔合。例如，除了与放射性同位素缔合之外，所述微粒可包含MRI可检测的成像剂(例如，氧化铁)。在一些实施例中，所述微粒进一步包含碘化的MRI可检测的成像剂。
III.试剂盒
本公开的方法也可使用栓塞试剂盒来实施。这些试剂盒可含有呈无菌形式的微粒，并且可包括可接受的重构液体如盐水的无菌容器。合适的重构液体公开于Remington'sPharmaceutical Sciences和The United States Pharmacopia The National Formulary中。如果需要的话，这些试剂盒还可包括其他常规的试剂盒组分，例如，一种或多种载体，和/或一种或多种用于混合的其他小瓶。试剂盒中还可包括呈插页或标签形式的说明书，其指示栓塞组合物和载体的量、用于混合这些组分的准则，和施用方案。可使用本领域技术人员已知的常规灭菌和冻干方法来进行试剂盒中包括的容器和任何材料的灭菌以及栓塞组合物的冻干(也称为冷冻干燥)。在一些实施例中，冻干材料可储存在真空下或惰性气氛中。
可用于栓塞试剂盒中的冻干助剂包括但不限于甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、葡聚糖、Ficoll和聚乙烯吡咯烷(PVP)。可用于栓塞试剂盒中的稳定化助剂包括但不限于抗坏血酸、半胱氨酸、单硫代甘油、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、龙胆酸和肌醇。可用于栓塞试剂盒中的抑菌剂包括但不限于苯甲醇、苯扎氯铵、氯丁醇，和对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸丁酯。栓塞试剂盒中的组分也可以提供一种以上的功能。例如，还原剂也可以作为稳定化助剂，缓冲剂也可以作为配体，并且冻干助剂也可以作为辅助或共配体。
栓塞试剂盒的每种组分的绝对和相对量在一些情况下是通过对所述组分特定的多种考虑因素来确定并且在其他情况下取决于另一种组分的量或任选的组分的存在和量。一般来说，使用将得到制剂的所希望作用的每种组分的最小量。所述制剂的所希望作用是栓塞试剂盒的最终使用者可在受试者将不受伤害的高确定程度下实施本发明的栓塞方法。
所述栓塞试剂盒还可含有用于训练最终使用者的书面说明书。这些说明书可附添至一个或多个小瓶，或附添至其中一个或多个小瓶被包装以便装运的容器，或者可为单独的插页，被称为包装插页。
本公开提供一种用于进行哺乳动物的预防性或治疗性治疗的试剂盒。所述试剂盒可包括无菌容器和能够与放射性同位素缔合的无菌和生物相容性的聚合物微粒。在另一个实施例中，用于进行哺乳动物的预防性或治疗性治疗的试剂盒包含针或导管；用于通过所述针或导管注射液体基组合物的构件；和能够与放射性同位素缔合的无菌聚合物微粒。在一个实施例中，所述试剂盒的微粒可能已经与放射性同位素缔合。在这方面，本发明的试剂盒也涵盖本文公开的微粒的多种实施例。
IV.方法
本公开还涉及一种制备放射性同位素标记的微粒的方法，其包括以下步骤：1)制造微粒，和2)将所得微粒与放射性同位素相缔合。
本公开的另一方面涉及一种治疗罹患医学病况的哺乳动物的方法，其包括以下步骤：向所述哺乳动物施用治疗有效量的包含单体、螯合剂和放射性同位素的放射性微粒。
本公开的另一个方面涉及使放射性过渡金属、镧系元素或第13-14族金属粒子与聚合物材料螯合的方法。在一个实施例中，所述方法涉及与所述聚合单体螯合的放射性同位素。在一个实施例中，所述螯合方法可能涉及足够短以保持可溶于水中、但又足够长以螯合适当的放射性同位素的螯合剂。例如，所述螯合剂可含有4-18个非氢原子的主链，所述非氢原子包括碳、氧和氮原子。所述螯合剂可为部分或完全环状的或杂环状的，例如包括冠醚、吡啶或咪唑环。螯合剂的类型改变，并且它们在大约生理pH下可为其共轭碱形式。
在某些实施例中，所述螯合方法涉及在微粒单体聚合后与所述微粒链接的螯合剂。可选地，所述螯合方法涉及在聚合期间并入微粒中的螯合剂，即其中所述螯合剂是单体。在某些实施例中，所述螯合剂可在单独的步骤中(例如，通过接枝或偶联反应)引入聚合物中。
因此，可通过使聚合物材料与放射性同位素溶液在足以使所述同位素与所述聚合物材料螯合的温度下接触一段时间，而使放射性过渡金属、镧系元素或第13-14族金属粒子与所述聚合物材料螯合。在一个实施例中，所述方法涉及预期用于治疗目的的同位素(例如，β发射体)和用于成像目的的同位素(例如，γ发射体)。在一个实施例中，所述方法涉及由188W/188Re产生剂提供的放射性同位素以提供呈其[188ReO4]-阴离子形式的无载体188Re，其可与聚合物材料螯合。在某些实施例中，所述聚合物材料也与除放射性同位素之外的成像剂缔合，例如包含碘的MRI可检测成像剂。
使放射性同位素与聚合物材料螯合的另一种方法包括将放射性同位素或其相应盐溶液或胶体添加至所述聚合物材料的初始聚合溶液或悬浮液中。在这种聚合/缔合方法中，在聚合物材料自身的聚合方法中优选不存在变化。因此，可通过将放射性同位素溶液、胶体或悬浮液添加至初始聚合溶液或悬浮液中而将产生聚合物材料的任何聚合方法并入本公开的方法中。
可测量螯合放射性同位素的方法。在一个实施例中，螯合放射性同位素的方法产生放射性同位素标记的微粒，其中在特定量的时间内，例如一个月、三个月、六个月或一年，所述放射性同位素不是在大于其原始水平的约10重量％的程度上从所述微粒中浸出。在另一个实施例中，螯合放射性同位素的方法产生放射性同位素标记的微粒，其中在一个月、三个月、六个月或一年内，所述放射性同位素不是在大于其原始水平的约3重量％的程度上从所述微粒中浸出。在另一个实施例中，螯合放射性同位素的方法产生放射性同位素标记的微粒，其中在一个月、三个月、六个月或一年内，所述放射性同位素不是在大于其原始水平的约1重量％的程度上从所述微粒中浸出。
本公开的另一个方面涉及将放射性过渡金属、镧系元素或第13-14族金属粒子与聚合物材料缔合的方法。所述缔合方法可以至少三种方式实现。首先，所述粒子可经由化学反应与所述聚合物材料缔合，或沉淀在所述聚合物材料的孔隙中。其次，可通过所述材料与所述粒子的溶液或悬浮液的直接接触而将所述粒子沉积在所述聚合物材料上和/或其中。第三，可通过将放射性同位素盐溶液、悬浮液或胶体引入聚合物材料的初始聚合溶液或悬浮液中，或者在初始聚合后，产生含放射性同位素的聚合物材料，以与螯合剂缔合。在所有三种方法中，将金属粒子与聚合物材料缔合或在其孔隙内，从而能够在植入应用中检测和控制这些材料。上述各种聚合物材料适于本文所述的缔合方法。
因此，可通过使聚合物材料与放射性同位素盐溶液在足以使同位素盐结合、缔合、还原、氧化或沉淀成沉积在所述聚合物材料上或其中的含同位素粒子的温度下接触一段时间而将放射性过渡金属、镧系元素或第13-14族金属粒子与所述聚合物材料缔合。在某些实施例中，所述聚合物材料是多孔的并且所述方法使得所述多孔材料在材料孔隙内包含金属粒子的至少一部分。在这些情况下，所述金属粒子的尺寸可能大于或小于所述材料的孔隙尺寸，如由孔隙的横截面所测量。
使放射性同位素与聚合物材料缔合的另一种方法包括将放射性同位素粒子或其相应盐溶液或胶体添加至所述聚合物材料的初始聚合溶液或悬浮液中。在一个实施例中，所产生的聚合物材料是多孔的并且所述方法使得所述多孔材料在材料孔隙内包含放射性同位素的至少一部分。在这种聚合/缔合方法中，在聚合物材料自身的聚合方法中优选不存在变化。因此，可通过将放射性同位素盐溶液、胶体或悬浮液添加至初始聚合溶液或悬浮液中而将产生聚合物材料的任何聚合方法并入本发明的方法中。
在一个实施例中，所述方法涉及预期用于治疗目的的同位素(例如，β发射体)和用于成像目的的同位素(例如，γ发射体)。在一个实施例中，所述方法涉及由188W/188Re产生剂提供的放射性同位素以提供呈其[188ReO4]-阴离子形式的无载体188Re，其可与聚合物材料缔合。在某些实施例中，所述方法涉及除放射性同位素之外的成像剂，例如包含碘的MRI可检测成像剂。
可测量缔合放射性同位素的方法。在一个实施例中，缔合放射性同位素的方法产生放射性同位素标记的微粒，其中在特定量的时间内，例如一个月、三个月、六个月或一年，所述放射性同位素不是在大于其原始水平的约10重量％的程度上从所述微粒中浸出。在另一个实施例中，缔合放射性同位素的方法产生放射性同位素标记的微粒，其中在一个月、三个月、六个月或一年内，所述放射性同位素不是在大于其原始水平的约3重量％的程度上从所述微粒中浸出。在另一个实施例中，缔合放射性同位素的方法产生放射性同位素标记的微粒，其中在一个月、三个月、六个月或一年内，所述放射性同位素不是在大于其原始水平的约1重量％的程度上从所述微粒中浸出。
可通过使用注射器或导管，单独地或与血管收缩剂组合，或通过可有效造成微球被包埋在例如癌性或带肿瘤组织中的任何其他施用方式，将微球施用至患者。
为了施用，可将微球悬浮在生物相容性流体介质中。所述介质可具有减缓或防止微球在施用程序期间从悬浮液中沉降出来的足够密度或粘度。所述介质还可为充分不透明的以可通过x射线成像检测(即不透射线)以允许注射的可视化。用于微球悬浮液的示例性液体媒介物包括氯化钠水溶液，浓度为0.9重量％；聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，由GAF公司以商品名称Plasdone K-30和Povidone销售；由瑞典乌普萨拉的阿玛西亚生物科学公司(Amersham Biosciences,Uppsala,Sweden)以商品名称Visipaque或Omnipaque销售的造影介质；由密苏里州圣路易斯的万灵科公司(Mallinckrodt,Inc,St.Louis,Mo.)以商品名称Optiray销售的造影介质；由挪威奥斯陆的Nyegard公司(Nyegard&Co.,Oslo,Norway)以商品名称Metrizamide销售的造影介质；由E.R.施贵宝公司(E.R.Squibb&Co.)以商品名称Renografin 76销售的造影介质；50％右旋糖溶液和盐水。
被放射性标记的微球也可与增强放射疗法功效的药剂如放射增敏剂组合施用至患者。不希望受理论约束，放射增敏剂被认为通过放大放射疗法对细胞的损伤，或通过抑制辐射损伤细胞的自身增殖或修复，来增强辐射的治疗效果。放射增敏剂的实例包括吉西他滨(gemcitabine)、多西他赛(docetaxel)和硝化咪唑，例如甲硝唑(metronidazole)和尼莫唑(nimorazole)。
本文所包括的具体实例仅具有说明性目的，而不应视为对本公开的限制。以下实例中所用的任何剂和试剂是可购得的或者可由有机合成领域的技术人员根据标准文献程序来制备。
实例1：MAG-3螯合基团(化合物4)的合成
经由以下合成路线来合成MAG-3基团(化合物4)：
向化合物1(H-Gly-Gly-Gly-OH；30g)于200mL水和200mL丙酮中的悬浮液中添加碳酸钾(44g)。将混合物冷却至0℃并且逐滴添加氯乙酰氯(化合物2；15.1mL)，并且将混合物在0℃下搅拌1.5小时。在减压下除去丙酮并且将所得溶液在0℃下用12N HCl酸化，然后使其在4℃下静置2小时。将沉淀物收集在布氏漏斗中，用水和丙酮冲洗，然后在真空下干燥，得到26.9g(64％产率)呈白色固体状的化合物3。1H NMR(400mHz；DMSO-d6):δ；12.5(br.s.,1H),8.4(t,1H),8.3(t,1H),8.2(t,1H),4.1(s,2H),3.8(m,6H)。
将钠(7.8g)于甲醇(300mL)中的溶液冷却至0℃并且添加硫代苯甲酸(46.5mL)。将化合物3(30g)于甲醇(1L)中的悬浮液添加至所述溶液中，并且将混合物回流4小时，然后在环境温度下再搅拌12小时。在减压下除去甲醇以提供残余物，向其中添加300mL的2N HCl并且然后将其搅拌1小时。过滤(布氏漏斗)沉淀物，用水和氯仿洗涤并干燥，得到呈粉红色固体状的化合物4(36.9g，89％产率)。通过溶解在温热甲醇/水(8/2)的混合物中来纯化粗物质，得到根据HPLC在240nm下的纯度>95％的物质。1H NMR(400mHz；DMSO-d6):δ；12.6(br.s,1H)；8.5(t,1H),8.2(dt,2H),7.9(d,2H),7.7(t,1H),7.6(t,2H),3.9(s,2H),3.8(m,6H)。MSESI(m/z):MH+368.1,735.3；M-366.1,733.3。
实例2：O链接的MAG-3配体的合成
经由以下合成路线，通过来自化合物4的酯键，将MAG-3螯合基团(化合物4)链接至甲基丙烯酰基可聚合基团(化合物8)：
向3-(BOC-氨基)-1-丙醇(化合物5；9.8mL)和DIEA(19mL)的混合物中添加化合物4(20g)于DMF(144mL)中的溶液。将混合物冷却至0℃，并且在搅拌下添加HATU(21.7g)，然后将溶液在0℃下搅拌1小时并且进一步在环境温度下搅拌12小时。在减压下除去DMF，并且将残余物用二乙醚和乙酸乙酯的混合物(1:1)湿磨12小时。将所得固体收集在布氏漏斗中，用乙腈湿磨12小时，然后再次经由布氏漏斗过滤，得到呈栗色固体状的化合物6(22g，79％产率)，根据HPLC(254nm)的纯度为90％。1H NMR(400mHz；DMSO-d6):δ；8.5(t,1H),8.3(m,2H),7.9(m,2H),7.7(t,1H),7.6(t,2H),6.9(t,1H),4.0(m,2H)；3.9(s,2H),3.7-3.8(m,6H),3.0(m,2H),1.7(m,2H),1.4(s,9H)。MS ESI(m/z):MH+525.3,425.2；M-569.4,523.3,362.2。
向冷却至-15℃的化合物6(1g)于无水DCM(4mL)中的溶液中逐滴添加TFA(2.9mL)。在-10℃下2小时后，添加二乙醚以形成沉淀物，将其收集在布氏漏斗中并用二乙醚洗涤。将产物冻干，得到呈白色固体状的化合物7的三氟乙酸盐(590mg，59％产率)，纯度为约70-90％。1H NMR(400mHz；DMSO-d6):δ；8.5(m,1H),8.3(m,2H),7.9(m,2H),7.7(m,3H),7.6(t,2H),4.1(m,2H)；3.9(s,2H),3.7-3.8(m,8H),2.9(m,2H),1.9(m,2H)。
向化合物7/TFA(990mg)于DCM/THF混合物(10mL/10mL)中的冷却(0℃)悬浮液中，首先逐滴添加甲基丙烯酰氯(化合物8；2.7mL)，然后逐滴添加DIEA(5mL)。将反应混合物在0℃下搅拌2.5小时，然后在减压下浓缩，得到产物，经由硅胶色谱法(DCM/MeOH 97/3)纯化，得到呈米色固体状的化合物9(250mg，27％产率)，纯度>95％。1H NMR(400mHz；DMSO-d6):ppmδ；8.5(m,1H),8.2(m,2H),7.9(m,3H),7.7(m,1H),7.6(t,2H),5.6(s,1H),5.3,(s,1H),4.1(t,2H)；3.9(s,2H),3.8-3.9(m,6H),3.2(m,2H),1.9(s,3H),1.8(t,2H)。
实例3：N链接的MAG-3配体的合成
以类似方式，经由以下合成路线，通过将化合物4的酯基改变为酰胺基团而将MAG-3螯合基团(化合物4)链接至甲基丙烯酰基：
以如下方式合成化合物15。在氩气下，将Boc2O(30g)于DCM(160mL)中的溶液逐滴添加至1,2-丙二胺(化合物14；18.4mL)和三乙胺(114mL)于DCM(330mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将溶液用2N碳酸氢钠(150mL)中和并用DCM(2×)萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到白色固体，将其经硅胶(DCM/MeOH 9:1，然后DCM/MeOH/Et3N 8:8:1)纯化，得到呈无色油状的化合物15(13g，59％产率)。1H NMR(400mHz；CDCl3):δ；4.9(br.s,1H),3.2(m,2H)；2.7(t,2H),1.6(m,2H),1.5(m,11H)。
向化合物4(26.8g)于DMF(260mL)中的溶液中添加HATU(929.1g)和DIEA(12.3mL)。将溶液搅拌10分钟，此时添加化合物15(14g)于DMF(50mL)中的溶液。将溶液在室温下搅拌过夜。添加DCM(200mL)并且过滤(布氏漏斗)固体并用乙腈(250mL)湿磨两次，得到呈浅粉色固体状的化合物16(35.2g，92％产率)，在245nm下的纯度为96％。1H NMR(400mHz；DMSO-d6):δ；8.5(t,1H),8.2(t,1H),8.1(t,1H),7.9(d,2H),7.7(m,2H),7.6(t,2H),6.8(m,1H),3.9(s,2H),3.8(m,5H),3.7(d,2H),2.9(m,2H),2.7(m,2H),1.5(m,2H),1.4(s,9H)。MS ESI(m/z):MH+524.3,424.3；M-568.3,522.3,361.2。
将4N HCl于二噁烷(186mL)中的溶液添加至化合物16(48.6g)于THF(600mL)中的40℃溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌过夜，然后在0℃下冷却1小时。将所得沉淀物过滤(布氏漏斗)并用400mL乙腈湿磨，得到呈盐酸盐形式的化合物12(37.1g，87％产率)，纯度为约85-90％。将固体溶解在水中，过滤并冻干，得到呈白色固体状的呈盐酸盐形式的化合物12(30.2g，70％产率)，根据HPLC(254nm)的纯度>98％。1H NMR(400mHz；DMSO-d6):δ；8.6(m,1H),8.3(m,1H),8.2(m,1H),7.9-8.0(m,5H),7.7(m,1H),7.6(t,2H),3.9(s,2H),3.7-3.8(m,4H),3.7(d,2H),3.1(m,2H),2.7(m,2H),1.7(m,2H)。MS ESI(m/z):MH+424.2；M-468.2,261.1。
向化合物12/HCl(14.4g)于350mL DCM中的冷却(0℃)悬浮液中逐滴添加甲基丙烯酰氯(化合物8；15.1mL)和DIEA(27.3mL)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后升温至环境温度并且用布氏漏斗收集固体。将产物用150mL水洗涤并干燥为浅粉色固体，其纯度为约80-90％。将固体用乙腈(120mL)湿磨1小时，过滤，并在加热至120℃下再次悬浮在100mLDMSO中以达到完全溶解。将在冷却下沉淀的固体过滤，并用乙腈冲洗并在真空下干燥。获得呈浅粉色固体状的化合物13(5.4g；35％产率)，根据HPLC(265nm)的纯度为约90％。1H NMR(400mHz；DMSO-d6):δ；8.5(t,1H),8.3(t,1H),8.2(t,1H),7.9-8.0(m,3H),7.7(m,2H),7.6(t,2H),5.6(s,1H),5.3(s,1H),3.9(s,2H),3.7-3.8(m,4H),3.7(d,2H),3.1(m,4H),1.9(s,3H),1.6(m,2H)。MS ESI(m/z):MH+492.4；M-329.2。
因为甲基丙烯酰氯(化合物8)与化合物12/HCl的偶联的产率低，所以获得化合物13的代替性、更会聚途径，如以下方案中所示：
向化合物15(3.9g)于无水DCM(40mL)中的溶液中添加甲基丙烯酰氯(化合物8；4.4mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。添加2N碳酸氢钠溶液并且用DCM(3×)萃取混合物。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将产物经硅胶(DCM，然后DCM/MeOH97/3)纯化，得到呈白色固体状的化合物17(2.7g，50％产率)，根据HPLC(254nm)的纯度为约98％。1H NMR(400mHz；DMSO-d6):ppmδ；7.9(m,1H),6.8(m,1H),5.6(s,1H),5.3(s,1H),3.1(m,2H),2.9(m,2H),1.9(m,3H),1.5(t,2H),1.4(s,9H)。MS ESI(m/z):MH+243.1,187.1,126.1；M-287.2。
在室温下向化合物17(10.5g)于30mL MeOH中的溶液中添加4N HCl/二噁烷溶液(21.7mL)，并且将混合物搅拌16小时。在减压下浓缩溶液并且用80mL甲苯湿磨固体。在过滤(布氏漏斗)后，获得呈白色固体状的化合物18(7.5g，96％产率)。1H NMR(400mHz；DMSO-d6):ppmδ；8.2(m,1H),8.0(m,3H),6.3(br.s),5.7(s,1H),5.3(s,1H),3.2(m,2H),2.8(m,2H),1.9(s,3H),1.7(m,2H)。
向HATU(11.9g)和DIEA(5.2mL)的溶液中添加化合物4(11g)于120mL DMF中的溶液。在搅拌10分钟后，添加化合物18(5.88g)、DIEA(5.2mL)和催化量的吩噻嗪于DMF(24mL)中的溶液。在16小时后通过HPLC监测反应，但发现未经历完全转化，因此添加另外一定量的HATU(7g)和化合物18(8.9g)、DIEA(8.7mL)于DMF(30mL)中的溶液。将混合物再搅拌16小时。在添加DCM(100mL)后，将固体过滤(布氏漏斗)并用乙腈(150mL)湿磨两次，得到呈浅粉色固体状的化合物13(13.7g，92％产率)，纯度为约95％(265nm)。1H NMR(400mHz；DMSO-d6):δ；8.5(t,1H),8.3(t,1H),8.2(t,1H),7.9-8.0(m,3H),7.7(m,2H),7.6(t,2H),5.6(s,1H),5.3(s,1H),3.9(s,2H),3.7-3.8(m,4H),3.7(d,2H),3.1(m,4H),1.9(s,3H),1.6(m,2H)。MS ESI(m/z):MH+492.4；M-329.2。
MAG-3与微粒的链接
可通过至少两种一般方法将MAG-3螯合基团链接至微粒：(1)通过经由链接子向所述螯合基团添加可聚合基团，和通过聚合形成微粒(例如，在其他可聚合单体存在下)，或(2)通过分别地形成微粒，然后在材料已经初始聚合后经由链接子将所述螯合基团与所述微粒偶联。这些一般方法的实例示于下文：
方法1：
方法2：
实例4：方法1的实例
方法1的实例示于以下方案中：
使用丙烯酸钠和N-三-羟基-甲基甲基丙烯酰胺单体，使用水/油乳液-悬浮液-聚合方法来制备微球。在这种方法中，在50℃下将6.75g的N,N-亚甲基-双丙烯酰胺、25.18g的N-三-羟基-甲基甲基丙烯酰胺和2.2g的丙烯酸钠(97％)添加至250mL乙酸盐缓冲液(用58gNaCl、27.2g乙酸钠、400mL水和300mL甘油制备，用乙酸调节pH至6.0)中。用50％乙酸水溶液调节水相的pH以维持pH为6.0。过滤水相并且添加过硫酸铵溶液(0.34g过硫酸铵于5mL水中)。通过在60℃下利用机械搅拌器在288rpm下将水相分散在油相中来形成乳液。添加1mLTEMED(N,N,N',N'-四亚乙基戊胺)来催化反应。将乳液搅拌90分钟。当聚合反应完成时，添加去离子水并且将悬浮液在3500rpm下离心5分钟。将微球与上清液分离并用去离子水洗涤4次。利用HCl 1N将微球酸化为pH 1.5并且用去离子水洗涤6次。
将微球样品悬浮在0.9％NaCl水溶液中以用于粒度测定分析(Ellix软件)。结果显示，微球的直径范围为约27.26μm至约140.34μm，其中平均直径为约73.71μm。
使用与用于分析图像的计算机链接的光学显微镜，在微球冻干后评估所述微球的形态。在冻干后的实例4的微球的显微镜结果示于图1中。如图像中所示，在实例4中形成的微球是基本上球形的。
实例4的微粒与MAG-3配体的偶联
将以下两种程序用于MAG-3配体与实例4的微粒的接枝或偶联。
在第一程序中，将干燥微球(250mg)分散在3.6mL DMF溶剂中。将DIEA(52.5mg)和化合物12的盐酸盐(98mg)添加至浆液中。将悬浮液放置在冰浴中并且在0℃下向悬浮液中添加HATU(81mg)，由此悬浮液变成荧光黄色。将悬浮液在0℃下保持1小时并且在室温下保持19小时。将微球与上清液分离并用去离子水洗涤4次。
在第二程序中，将干燥微球(250mg)分散在3.6mL DMF溶剂中。将DIEA(52.5mg)添加至浆液中。将悬浮液置于冰浴中并且在0℃下向所述悬浮液中添加HATU(81mg)。在HATU添加后两分钟，添加化合物12的盐酸盐(98mg)，由此悬浮液变成赭黄色。将悬浮液在0℃下保持1小时并且在室温下保持19小时。将微球与上清液分离并用去离子水洗涤4次。
使用与用于分析图像的计算机链接的光学显微镜，在分散微粒聚集体的声波处理之前和之后，评估来自每个程序的微球样品的形态。
在声波处理之前的实例4的第一程序的微球的显微镜结果示于图2中。在声波处理之后的实例4的第一程序的微球的显微镜结果示于图3中。如图像中所示，通过实例4的微球与MAG-3偶联形成的微球是基本上球形的。
在声波处理之前的实例4的第二程序的微球的显微镜结果示于图4中。在声波处理之后的实例4的第二程序的微球的显微镜结果示于图5中。如图像中所示，通过实例4的微球与MAG-3偶联形成的微球是基本上球形的。
实例5：方法1的另一种实例
方法1的另一种实例为如下：
使用丙烯酸钠单体，使用水/油乳液-悬浮液-聚合方法来制备微球。在这种方法中，在40℃下将6.75g的N,N-亚甲基-双丙烯酰胺和27g的丙烯酸钠(97％)添加至250mL乙酸盐缓冲液(用58g NaCl、27.2g乙酸钠、400mL水和300mL甘油制备，用乙酸调节pH至6.0)中。用50％乙酸水溶液调节水相的pH以维持pH为6.0。过滤水相并且添加过硫酸铵溶液(0.34g过硫酸铵于5mL水中)。通过在60℃下利用机械搅拌器在288rpm下将水相分散在油相中来形成乳液。添加1mL TEMED(N,N,N',N'-四亚乙基戊胺)来催化反应。将乳液搅拌90分钟。当聚合反应完成时，添加盐水溶液(2.7％NaCl水溶液)并且将悬浮液在3500rpm下离心5分钟。将微球与上清液分离并用盐水溶液洗涤4次。利用HCl 1N将微球酸化为pH 1.5并且用盐水溶液洗涤两次并用去离子水洗涤6次。
将微球样品悬浮在0.9％NaCl水溶液中以用于粒度测定分析(Ellix软件)。结果显示，微球的直径范围为约11.66μm至约68.24μm，其中平均直径为约30.23μm。
使用与用于分析图像的计算机链接的光学显微镜，在冻干之前和之后评估所述微球的形态。
在冻干前的实例5的微球的显微镜结果示于图6中。在冻干后的实例5的微球的显微镜结果示于图7中。如图像中所示，在实例5中形成的微球是基本上球形的。
实例5的微粒与MAG-3配体的偶联
将下列程序用于MAG-3配体与实例5的微粒的偶联。
将干燥微球(250mg)分散在4.5mL DMF溶剂中。将DIEA(52.5mg)和化合物12的盐酸盐(98mg)添加至浆液中。将悬浮液放置在冰浴中并且在0℃下向悬浮液中添加HATU(81mg)，由此悬浮液变成荧光黄色。将悬浮液在0℃下保持1小时并且在室温下保持21小时。将微球与上清液分离并用去离子水洗涤4次。
将相同的一般程序用于MAG-3配体与尺寸为20μm的羧酸酯官能化聚苯乙烯微粒样品(获自德国艾珀尔海姆的波利赛斯公司(Polysciences,Inc.(Ellelhieim,Germany)))偶联。将干燥微球(25mg)分散在2.7mL DMF溶剂中。将DIEA(5.2mg)和化合物12的盐酸盐(9.8mg)添加至浆液中。将悬浮液放置在冰浴中并且在0℃下向悬浮液中添加HATU(8.1mg)，由此悬浮液变成荧光黄色。将悬浮液在0℃下保持1小时并且在室温下保持19小时。将微球与上清液分离并用去离子水洗涤4次。
实例6：方法2的实例
方法2的实例示于以下方案中：
使用水/油乳液-悬浮液聚合方法来制备含有MAG-3螯合基团的微球。将化合物13(1.08g)溶解在50mL的pH 6乙酸钠缓冲液中。N,N-亚甲基-双丙烯酰胺(6.75g)和N-三-羟基-甲基甲基丙烯酰胺(25.92g)添加至化合物13的溶液中，并且用另外的缓冲液将体积调节至200mL。将溶液加热至50℃。过滤水相并且添加过硫酸铵水溶液(0.34g于5mL水中)。将混合物倒入含有3.5g表面活性剂(Arlacel)的1L石蜡油中。通过在60℃下利用机械搅拌器在288rpm下将水相分散成油相中来形成乳液。添加1mL TEMED(N,N,N',N'-四亚乙基戊胺)来催化反应。将乳液搅拌至少90分钟，此时添加去离子水并且将悬浮液在3500rpm下离心5分钟。将微球与上清液分离并用去离子水洗涤四次。
如通过在经受聚合的单体混合物中使用的化合物13的量所测定，这些微球含有约3％的化合物13。
实例7：方法2的另一种实例
方法2的另一种实例为如下：
使用水/油乳液-悬浮液聚合方法来制备含有MAG-3螯合基团的微球。将化合物13(2.15g)溶解在50mL的pH 6乙酸钠缓冲液中。N,N-亚甲基-双丙烯酰胺(6.75g)和N-三-羟基-甲基甲基丙烯酰胺(24.85g)添加至化合物13的溶液中，并且用另外的缓冲液将体积调节至200mL。将溶液加热至50℃。过滤水相并且添加过硫酸铵水溶液(0.34g于5mL水中)。将混合物倒入含有3.5g表面活性剂(Arlacel)的1L石蜡油中。通过在60℃下利用机械搅拌器在288rpm下将水相分散在油相中来形成乳液。添加1mL TEMED(N,N,N',N'-四亚乙基戊胺)来催化反应。将乳液搅拌至少90分钟，此时添加去离子水并且将悬浮液在3500rpm下离心5分钟。将微球与上清液分离并用去离子水洗涤四次。
如通过在经受聚合的单体混合物中使用的化合物13的量所测定，这些微球含有约6％的化合物13。
实例6和7的微球的分析
将由实例6和7形成的每个微球样品悬浮在0.9％NaCl水溶液中以用于粒度测定分析(Ellix软件)。结果示于下表中：
| 微球 | 最小直径(μm) | 最大直径(μm) | 平均直径(μm) |
| 3％化合物13 | 15.91 | 102.61 | 38.21 |
| 6％化合物13 | 14.59 | 118.22 | 46.92 |
使用与用于分析图像的计算机链接的光学显微镜，评估所述微球的形态和其可分散性。
实例6的微球的显微镜结果示于图8中。如图像中所示，在实例6中形成的微球是基本上球形的。
实例7的微球的显微镜结果示于图9中。如图像中所示，在实例7中形成的微球是基本上球形的。
可将微球过筛以得到所希望的尺寸范围。例如，在获取显微镜图像后将实例6和7的微球过筛，得到约20μm至约40μm的尺寸范围。图10和图11示出实例7的过筛微球样品的显微镜结果。
实例8：方法2的另一个实例
方法2的另一种具体实例为如下：
在含有100mL脱矿化水的烧杯中溶解58g氯化钠和27g乙酸钠。添加400mL甘油并且然后将pH调节为5.9至6.1。然后添加90g N-三-羟基-甲基甲基丙烯酰胺、35g化合物13和10g N,N-亚甲基-双丙烯酰胺。在60-70℃下加热并且添加100mL的热的300mg/ml明胶溶液。通过添加热水将混合物的总体积调节至980ml并且然后添加20ml的70mg/ml过硫酸铵溶液和4ml的N,N,N',N'-四甲基乙二胺。
在50-70℃下在搅拌下将这种溶液倒入石蜡油中。几分钟后，通过温度增加表明丙烯酸系单体的聚合反应。然后通过倾析回收微球，小心地洗涤，筛选并在高压釜中在缓冲介质中灭菌。
在将球回收后，可借助于25％戊二醛溶液来分配明胶。在4℃下在搅拌下进行处理过夜。接着用脱矿化水洗涤。
铼与偶联至微球的MAG-3配体的螯合
经由以下合成路线，MAG-3螯合基团可用于螯合放射性同位素如188铼：
实例9：铼与MAG-3链接的微球的螯合
在适当pH下的0.5M磷酸盐缓冲液和含SnCl2二水合物的0.05N HCl中，用获自现场188W/188Re产生剂的放射性高铼酸盐[188ReO4]-处理来自实例4、5、6、7或8中任一者的微球样品，并使其在60℃下静置30分钟。将样品在1600xg下离心10分钟，除去上清液，并且所述微球适用于患者的放射性栓塞中。
实例10：铼与MAG-3链接的微球的螯合的另一个实例
也可用1mL的188Re高铼酸钠洗脱液于0.9％盐水(NaCl于水中)中的溶液处理来自实例4、5、6、7或8中任一者的微球样品，然后在玻璃小瓶中与30mg抗坏血酸、40mg草酸钾和7.8mg SnCl2混合。然后向溶液中添加约5mg微球。可在室温下或在90℃下发生反应。当溶液被加热时，反应速率增大。在大约一小时后，将微球离心并且可将沉积物用0.1N HCl洗涤并用水洗涤两次。
本领域的技术人员应认识到或能够仅使用常规实验来确定本文所述发明的特定实施例的许多等效形式。这些等效形式旨在由以下权利要求书涵盖。
Claims (28)
1.一种基本上球形的微球，其包含
具有1微米至2000微米范围内的直径的微球形式的聚合物材料，所述聚合物材料是亲水性且非生物可降解的，所述聚合物材料包含一种或多种聚合单体，所述单体选自丙烯酸酯、丙烯酰胺、丙烯酸类和乙烯类；和
螯合剂，所述螯合剂与一种或多种聚合单体聚合，所述螯合剂被构造以螯合放射性同位素，所述螯合剂包含：
其中n是1至18，包括端点；
Xa和Xb可独立地为O、S或N；并且
R可为烷基或H。
2.根据权利要求1所述的微球，其中所述聚合物材料包含丙烯酰胺。
3.根据权利要求1所述的微球，其中所述聚合物材料包含一个或多个聚合单体，所述单体选自以下中的至少一种：N-[三(羟基甲基)甲基]-丙烯酰胺和丙烯酸钠。
4.根据权利要求1所述的微球，其中所述聚合物材料包含N-[三(羟基甲基)甲基]-丙烯酰胺和丙烯酸钠的共聚物。
5.根据权利要求1所述的微球，其中所述螯合剂是在所述聚合物微球已经形成后共价结合至所述微球的。
6.根据权利要求1所述的微球，其中所述螯合剂是在所述微球聚合期间与所述微球缔合的。
7.根据权利要求1所述的微球，所述微球还包含放射性同位素。
8.根据权利要求7所述的微球，其中所述放射性同位素是β发射体和γ发射体两者。
9.根据权利要求7所述的微球，其中所述放射性同位素选自以下中的至少一种：90Y、32P、99mTc、111In、67Ga、166Dy、201Th、131I、140La、153Sm、165Dy、166Ho、169Er、175Yb、177Lu、186Re和188Re。
10.根据权利要求9所述的微球，其中所述放射性同位素是186Re或188Re。
11.根据权利要求7所述的微球，其中所述聚合物材料包含一个或多个聚合单体，所述单体选自以下中的至少一种：N-[三(羟基甲基)甲基]-丙烯酰胺和丙烯酸钠；并且其中所述放射性同位素是186Re或188Re。
12.根据权利要求7所述的微球，其中在三个月的时期内，所述放射性同位素不是在大于其原始水平的3重量％的程度上从所述微球中浸出。
13.根据权利要求7所述的微球，其中在三个月的时期内，所述放射性同位素不是在大于其原始水平的1重量％的程度上从所述微球中浸出。
14.根据权利要求1所述的微球，其中所述微球进一步包含造影增强剂。
15.根据权利要求14所述的微球，其中所述造影增强剂选自不透射线的材料、顺磁性材料、重原子、过渡金属、镧系元素、锕系元素和染料。
16.根据权利要求1所述的微球，其中所述微球的直径范围为10微米至200微米。
17.根据权利要求1所述的微球，其中所述微球的直径范围为25微米至35微米。
18.根据权利要求1所述的微球，其中所述微球的直径为30微米。
19.根据权利要求1所述的微球，其中所述微球是栓塞微球。
20.一种式II的微球：
P-X-M
式II
其中P是包含一种或多种聚合单体的亲水性且非生物可降解聚合物，所述单体选自：丙烯酸酯类、丙烯酰胺类、丙烯酸类和乙烯类；
其中X代表螯合基团，和
其中M是放射性同位素；
其中，所述螯合基团包含
其中n是1至18，包括端点；
Xa和Xb可独立地为O、S或N；并且
R可为烷基或H。
21.根据权利要求20所述的微球，其中所述螯合剂是在所述聚合物微球已经形成后共价结合至所述微球的。
22.根据权利要求20所述的微球，其中所述螯合剂是在所述微球聚合期间与所述微球缔合的。
23.一种制备放射性同位素标记的微球的方法，其包括以下步骤：
1)制造根据权利要求1至22中任一项所述的微球，和
2)将所得微球与放射性同位素相缔合。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述微球的制造包括在所述微球的聚合期间使螯合剂聚合。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述微球的制造包括在所述微球已经形成后使所述螯合剂与所述微球共价结合。
26.根据权利要求23所述的方法，其中所述微球与放射性同位素的缔合是在所述放射性同位素的活化之后进行的。
27.根据权利要求23所述的方法，其中所述微球与放射性同位素的缔合是在所述放射性同位素的活化之前进行的。
28.一种用于进行哺乳动物预防性或治疗性治疗的试剂盒，其中所述试剂盒包含无菌容器和根据权利要求1至22中任一项所述的无菌和生物相容性的聚合物微球。
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