CN105263495A - α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂在促进从全身麻醉中苏醒中的用途。
Description
本发明涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)激动剂的医药应用。
在外科手术之前(在围手术期)，对患者进行麻醉；所述麻醉在外科手术期间维持。麻醉有两种主要类型：全身麻醉和局部麻醉。全身麻醉通常在相对大型、复杂的外科手术中进行。仅在美国，每年就有几乎60,000名患者接受外科手术全身麻醉(BrownEL等，NewEnglandJournalofMedicine,2010,363,2638-2650)。
全身麻醉可视为由全身麻醉剂引起的可逆的意识丧失。全身麻醉的特征在于三个时期：诱导期，维持期，和苏醒期。在诱导期，受试对象丧失意识。在维持期中保持所述意识丧失。在苏醒期，受试对象重获意识。当受试对象(i)有意识、(ii)能够回答简单的问题、(iii)能够进行有意运动、(iv)保持足够的换气并且(v)能够保护其气道时，就完成了从麻醉中的苏醒。
全身麻醉的诱导/维持是主动过程，其中，通过用全身麻醉剂处理患者来引起/维持意识丧失。相反，从全身麻醉中苏醒是被动过程，其中仅是停止提供全身麻醉药，这通常是在外科手术结束时进行。
虽然麻醉学中使用的许多其他药物的作用在不需要时会得到药理学上的逆转，例如肌肉松弛药(例如，逆转罗库溴铵作用的舒更葡糖(sugammadex))和阿片样物质(例如作为逆转药的纳洛酮)，但对于由全身麻醉药诱导的意识丧失而言却非如此。
当前的这种被动苏醒临床实践可能是危险的，因为患者可能易受潜在的严重并发症的影响，例如，喉痉挛、呼吸抑制、血液动力学不稳定、麻醉相关的谵妄(delirium)和术后认知功能障碍(POCD)。
此外，医院在对手术室/重症监护病房中的全身麻醉患者的护理方面花费了大量的时间和劳动。
从全身麻醉中苏醒的时间可能是不可预测的，因为这取决于与患者、所给予的麻醉剂类型和手术时长相关的多种因素。根据情况，这种从全身麻醉中的被动苏醒可能需要数小时。从麻醉中苏醒缓慢的原因可包括：用药过量；所给予的麻醉药的持续时间和类型；和其他药物的增强作用。
用药过量可以由例如延迟的药物代谢(例如在肾脏或肝脏衰竭时)和/或对特定药剂的敏感性提高而引起。
所给予的麻醉剂的持续时间和类型：对于吸入型麻醉剂，苏醒的速度与肺泡通气量直接相关。因此，通气不足是苏醒延迟的常见原因。对于静脉内麻醉剂，立即恢复主要取决于从血液和脑向肌肉和脂肪中的再分配。接受丙泊酚来进行诱导和/或维持的患者比接受其他药剂的患者恢复得更快，因为丙泊酚被肝脏快速代谢，并且还可能在其他肝外部位快速代谢。清除半衰期相对较快(10至70分钟)，并且其不会累积。
然而，对于硫喷妥，当通过再分配在5～10分钟内终止了初始药效时，通过肝脏中的氧化代谢以15％/小时的速率发生清除。因此，其具有3.4～22小时的较长的清除半衰期，并且在24小时时，多达30％的剂量可以仍留在体内。因此，在给予多于一个剂量时，累积效应可以变得明显。对于大多数其他的静脉内麻醉药，药物作用的终止取决于代谢或排泄该药物所需的时间(清除或代谢半衰期)，在此情况下，高龄或者肾脏或肝脏疾病可以延长药物作用。
其他药物的增强作用：预先服用镇静剂前驱药(例如苯并二氮类或醇)可以增强麻醉剂和镇痛药的中枢神经系统抑制剂效果，并可以延迟从麻醉中的苏醒。
由于这些原因，需要提供可用于促进从全身麻醉中苏醒的药剂。
已发现某些α7nAChR激动剂可用于促进从全身麻醉中苏醒。
因此，本发明的第一方面涉及α7nAChR激动剂在促进从全身麻醉中苏醒中的应用；
其中，所述α7nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的(i)或(ii)中的化合物
(i)式(I)的化合物
其中，
L1是–CH2-；L2是–CH2-CH2-；且L3是–CH2-或–CH(CH3)-；或者
L1是–CH2-CH2-；L2是–CH2-；且L3是–CH2-CH2-；
L4是选自以下L4a或L4b的基团：
其中，用星号标记的键连接至氮杂双环烷基部分；
R1是甲基；
X1是-O-或–NH-；
A2选自：
其中，用星号标记的键连接至X1；
A1是苯基、吲哚或1,3-二氢吲哚-2-酮，其可以取代有一个或多个R2，R2各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或卤素；或者
(ii)选自由以下化合物组成的组的化合物：
4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
(4S)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
4-(6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
4-(6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
4-(5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-((3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-((3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-((3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-((3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲酰胺；
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲酰胺；
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺；
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺；
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺；
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺；
7,8,9,10-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并(2,3-h)(3)苯并氮杂；
3-[1-(2,4-二甲氧基苯基)-甲-(E)-亚基]-3,4,5,6-四氢[2,3']二吡啶基；
N-甲基-1-{5-[3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
N-甲基-1-{5-[(2R)-3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
N-甲基-1-{5-[(2S)-3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
5-{5-[(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(外)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}-1H-吲哚；
(2’R)-螺-[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3,2‘(3’H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]；
1,4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯基酯；和
5-{6-[1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1H-吲哚。
本发明的另一方面涉及一种促进经全身麻醉剂处理的受试对象从全身麻醉中苏醒的方法，所述方法包括向所述受试对象施用有效量的本发明的α7nAChR激动剂。
本发明的又一方面涉及本发明的α7nAChR激动剂在制备用于促进从全身麻醉中苏醒的药物中的应用。
本发明的又一方面涉及包含本发明的α7nAChR激动剂的静脉内施用药物组合物。
本发明的α7nAChR激动剂：
本文所用的“α7nAChR激动剂”是在体内和体外与包含α7nAChR亚基的受体结合并使该受体活化的化合物。活化可以用WO2001/85727中公开的方法来测量，即，用稳定表达α7nAChR的大鼠垂体细胞系进行的针对同聚体(homomeric)α7nAChR的功能亲和力测定。作为读出结果，使用了与地棘蛙素相比的刺激受体后的钙流入量。本发明所述的“本发明的α7nAChR激动剂”通常诱导由地棘蛙素激发的最大流入量(由地棘蛙素激发)的至少50％的钙流入量，且EC50值至少为1μM。
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂对包含烟碱型乙酰胆碱受体α7亚基的受体具有选择性，这是因为预期这样的激动剂对受治疗的受试对象引起的副作用比非选择性激动剂的副作用更小。对包含烟碱型乙酰胆碱受体α7亚基的受体具有选择性的激动剂对此类受体的功能性亲和力比对任何其他烟碱型乙酰胆碱受体的功能性亲和力都高得多，例如，在EC50值方面具有至少10倍、优选至少20倍、更优选至少50倍的亲和力差异。为了评估本发明的α7nAChR激动剂对其他烟碱型乙酰胆碱受体的亲和力，可以使用WO2001/85727中公开的方法，即，为了评估对人神经元α4β2nAChR的亲和力，使用稳定表达人α4β2亚型的人胚胎肾细胞系进行类似的功能测定；为了评估本发明的化合物对“神经节亚型”和“肌肉型”的烟碱型乙酰胆碱受体的活性，用稳定表达人“神经节亚型”的人胚胎肾细胞系或内源性表达人“肌肉型”烟碱型乙酰胆碱受体的细胞系进行类似的功能测定。
在过去15年间，大量努力聚焦于开发选择性的α7nAChR激动剂，从而发现展现出所述选择性活性的多种不同的化学型。这些努力总结在Horenstein等的综述(MolPharmacol,2008,74,1496-1511)中，该综述描述了不少于9个不同的α7nAChR激动剂家族，在其中多数家族中都发现了选择性激动剂。将该综述的图1所公开的所有化合物都通过援引并入本文中。事实上，具有α7nAChR激动剂作用模式的若干种药物候选物都进入了临床前试验或甚至临床试验(综述见Broad等,DrugsoftheFuture,2007,32(2),161-170；Romanelli等,ExpertOpinTherPatents,2007,17(11),1365-1377)。此类化合物的实例(同样属于多种多样的化学型)有MEM3454、MEM63908、SSR180711、GTS21、EVP6124、ABT107和TC-5619。其他的α7nAChR激动剂及其作为药物的应用可见于例如WO2001/85727、WO2004/022556、WO2005/118535、WO2005/123732、WO2006/005608、WO2007/045478、WO2007/068476和WO2007/068475。
“本发明的α7nAChR激动剂”是游离碱形式或酸加成盐形式的
(i)式(I)的化合物
其中，
L1是–CH2-；L2是–CH2-CH2-；且L3是–CH2-或–CH(CH3)-；或者
L1是–CH2-CH2-；L2是–CH2-；且L3是–CH2-CH2-；
L4是选自以下L4a或L4b的基团：
其中，用星号标记的键连接至氮杂双环烷基部分；
R1是甲基；
X1是-O-或–NH-；
A2选自：
其中，用星号标记的键连接至X1；
A1是苯基、吲哚或1,3-二氢吲哚-2-酮，其可以取代有一个或多个R2，R2各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或卤素；或者
(ii)选自由以下物质组成的组的化合物：
4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
(4S)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
4-(6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
4-(6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
4-(5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-((3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-((3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-((3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-((3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲酰胺；
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲酰胺；
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺；
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺；
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺；
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺；
7,8,9,10-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并(2,3-h)(3)苯并氮杂
3-[1-(2,4-二甲氧基苯基)-甲-(E)-亚基]-3,4,5,6-四氢[2,3']二吡啶基；
N-甲基-1-{5-[3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
N-甲基-1-{5-[(2R)-3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
N-甲基-1-{5-[(2S)-3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
5-{5-[(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(外)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}-1H-吲哚；
(2’R)-螺-[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3,2‘(3’H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]；
1,4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯基酯；和
5-{6-[1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1H-吲哚。
除非另有说明，本发明中所用的表述具有以下含义：
“烷基”表示直链或带支链的烷基基团，例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、正戊基、正己基；C1-6烷基优选表示直链或带支链的C1-4烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“卤代烷基”的烷基部分应当具有与上述“烷基”的定义中所述相同的含义，尤其是对直链性和优选大小而言。
取代有“一歌或多个”的取代基(例如对A1所定义的)优选为取代有1-3个取代基。
卤素通常为氟、氯、溴或碘；优选为氟、氯或溴。卤代烷基基团优选具有1至4个碳原子的链长，并且为例如氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1,1,-二氟-2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1,2,2-四氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基或2,2,3,4,4,4-六氟丁基；优选为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CHF-CH3、–CF2CH3或–CH2CF3。
在本发明的背景下，A1-A3的定义“五元至十元单环或稠合多环芳香环体系”涵盖了C6或C10芳香环。
本发明的α7nAChR激动剂的酸加成盐形式优选为药学上可接受的盐形式。这类盐在本领域是已知的(例如S.M.Berge等，"PharmaceuticalSalts",J.Pharm.Sd.,1977,66:1-19；和“HandbookofPharmaceuticalSalts,Properties,Selection,andUse”,Stahl,RH.,Wermuth,C.G.,Eds.；Wiley-VCHandVHCA:Zurich,2002)。“药学上可接受的盐形式”意指不具有毒性、生物不耐受性或其他方面不合生物需要的性质的盐形式。
对于可能存在于式(I)化合物中的非对称碳原子，除非另有说明，这些化合物可以以光学活性形式存在或以光学异构体的混合物的形式存在，例如，以外消旋混合物或非对映异构混合物的形式存在。除非另有说明，所有光学异构体及其混合物，包括外消旋混合物，都是本发明的一部分。
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)的化合物
其中，
L1是–CH2-；L2是–CH2-CH2-；且L3是–CH2-；
L4是L4b；
A2选自：
其中，用星号标记的键连接至X1；
A1是苯基，其可以取代有一个或多个R2，R2各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或卤素。
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的选自组P1的化合物，其中，组P1是由以下化合物组成的组：
A-1:(S)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-氨基甲酸(S)-1-(2-氟苯基)乙酯；
B-1:(R)-3-(6-对甲基苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
B-2:(R)-3-[6-(2-氟-4-甲基-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
B-3:(R)-3-[6-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
B-4:(2S,3R)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
C-1:(4S,5R)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
C-2:5-{2-[(4S,5R)-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-4-基)氧基]-嘧啶-5-基}-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
C-3:(4S,5R)-4-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
C-4:5-{6-[(4S,5R)-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-4-基)氧基]-哒嗪-3-基}-1,3-二氢-吲哚-2-酮；和
C-5:(1-氮杂双环[3.3.1]壬-4-基)-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基]-胺。
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的选自组P2的化合物，其中，组P2是由以下化合物组成的组：
D-1:具有下式的4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷：
D-1a:(4S)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
D-1b:4-(6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
D-1c:4-(6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
D-1d:4-(5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
D-2:N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
D-2a:N-((3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
D-2b:N-((3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
D-3:N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
D-3a:N-((3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
D-3b:N-((3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
D-4:N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
D-4a:(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
D-5:N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲酰胺；
D-5a:(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲酰胺；
D-5b:N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺；
D-5c:(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺；
D-5d:N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺；
D-5e:(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺；
D-6:7,8,9,10-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并(2,3-h)(3)苯并氮杂；
D-7:3-[1-(2,4-二甲氧基苯基)-甲-(E)-亚基]-3,4,5,6-四氢[2,3']二吡啶基；
D-8:具有下式的N-甲基-1-{5-[3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺：
D-8a:N-甲基-1-{5-[(2R)-3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
D-8b:N-甲基-1-{5-[(2S)-3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
D-9:(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
D-10a:5-{5-[(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
D-10b:5-{5-[(外)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
D-10c:5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
D-10d:5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
D-10e:4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
D-10f:5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}-1H-吲哚；
D-11:(2’R)-螺-[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3,2‘(3’H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]；
D-12:1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯基酯；和
D-13:5-{6-[1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1H-吲哚。
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的化合物A-1。
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂是选自由化合物B-1、B-2、B-3和B-4组成的组的化合物；其中，这些化合物各自为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的化合物B-1。在另一实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂是延胡索酸盐形式的化合物B-1。在又一实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂是化合物B-1的单延胡索酸盐。
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的化合物B-4。
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂是选自由化合物C-1、C-2、C-3、C-4和C-5组成的组的化合物；其中，这些化合物各自为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的化合物C-3。
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的化合物C-4。
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的化合物C-5。
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂是选自由化合物D-1、D-1a、D-1b、D-1c、D-1d、D-4、D-4a和D-9组成的组的化合物；其中，这些化合物各自为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂是选自组P3的化合物；组P3是由化合物A-1、B-1、B-2、B-3、B-4、C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、D-1、D-1a、D-1b、D-1c、D-1d、D-4、D-4a和D-9组成的组；其中，这些化合物各自为游离碱形式或酸加成盐形式。
式(I)化合物(例如化合物A-1、B-1至B4和C-1至C5)及其制备是已知的，见WO2001/85727、WO2004/022556、WO2005/123732、WO2006/005608、WO2007/045478、WO2007/068476和WO2007/068475，或者可以按照与这些参考文献类似的方式制备。
化合物D-1和D-1a可以按照WO2008/058096来制备。
化合物D-2、D-2a、D-2b、D-3、D-3a和D-3b可以按照WO2004/029050和/或WO2010/043515来制备。
化合物D-4和D-4a可以按照WO2004/076449和/或WO2009/018505来制备。
化合物D-5、D-5a至D-5e可以按照WO2004/076449和/或WO2010/085724和/或WO2010/056622来制备。
化合物D-6(伐尼克兰(varenicline))描述于O’Donnell等，JMedChem,2010,53,1222-1237中。
化合物D-7(GTS-21)描述于Haydar等，CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,144-152中。
化合物D-8、D-8a和D-8b描述于WO2007/133155和/或WO2009/066107中。
化合物D-9描述于WO2003/055878中。
化合物D-10a至D-10f描述于WO2007/137030中。
化合物D-11(AZD-0328)描述于Haydar等，CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,144-152中。
化合物D-12(SSR-190771)描述于Horenstein等，MolPharmacol,2008,74,1496-1511中。
化合物D-13(ABT-107)可以按照WO2006/065233和/或WO2007/018738来制备。
促进从全身麻醉中的苏醒：
全身麻醉可视为通过用全身麻醉剂处理患者而主动诱导和维持的可逆的意识丧失。
全身麻醉剂在施用给受试对象时引起全身麻醉。全身麻醉剂包括静脉内麻醉剂和吸入麻醉剂(气体麻醉剂)。
静脉内麻醉剂一旦被注射就会快速到达脑部并引起意识丧失。静脉内麻醉剂分为短效麻醉剂和长效麻醉剂。广泛使用的静脉内麻醉剂是丙泊酚、依托咪酯、巴比妥酸盐(例如美索比妥、硫戊巴比妥和硫喷妥)、苯并二氮类(例如咪达唑仑)和氯胺酮。丙泊酚是用来诱导和维持全身麻醉的最常用的静脉内麻醉剂之一。
吸入麻醉剂通常是可挥发的，并且具有被肺吸收和排出的优点。所述麻醉剂通常使用麻醉机来递送。此类机器使用户可以(i)将吸入麻醉剂、氧气和环境空气混合、(ii)将该混合物施用给患者并且(iii)监视患者和机器参数。液体吸入麻醉剂在该机器中气化。广泛使用的吸入麻醉剂例如有：常与一氧化二氮联合使用的卤化醚(例如地氟烷、异氟烷、七氟烷、恩氟烷和/或甲氧氟烷)；氟烷；和氙。吸入麻醉剂的共同特点在于通常快速地对全身麻醉诱导和从全身麻醉中苏醒。然而，吸入麻醉剂具有呼吸和心血管副作用，并且可以导致咳嗽和喉痉挛。
虽然可以仅通过静脉内麻醉剂或吸入麻醉剂来诱导和维持全身麻醉，但最常见的是联合使用静脉内麻醉剂和吸入麻醉剂。通常，施用静脉内麻醉剂来诱导全身麻醉，并施用吸入麻醉剂来维持。
本文所用的术语“全身麻醉剂”是指在促进从全身麻醉中苏醒的方法的目标受试对象中引起全身麻醉的药剂。所述全身麻醉剂可以是单一的全身麻醉剂或多种不同的全身麻醉剂，例如两种全身麻醉剂。在多种不同的全身麻醉剂的情况下，所述不同的全身麻醉剂可以在全身麻醉的不同时期使用，例如，一种全身麻醉剂用于诱导期，而另一种全身麻醉剂用于维持期。
在一个实施方式中，本发明涉及促进经全身麻醉剂处理的受试对象从全身麻醉中苏醒。
在一个实施方式中，全身麻醉剂选自静脉内麻醉剂和吸入麻醉剂或其组合。
在一个实施方式中，全身麻醉剂选自：丙泊酚；依托咪酯；巴比妥酸盐；苯并二氮；氯胺酮；单独或与一氧化二氮联合的卤化醚；氟烷；和氙；或其组合。
在一个实施方式中，全身麻醉剂是用于诱导期的氯胺酮和用于维持期的七氟烷的组合。
在全身麻醉中，通常还使用其他药物。一个实例是肌肉松弛药(例如罗库溴铵)，其通过使骨骼肌麻痹来便于插管和/或外科手术。另一个实例是阿片样物质，其用作镇痛剂。阿片样物质可以在外科手术之前、过程中或之后用于缓解患者的疼痛。以下阿片样物质通常在全身麻醉过程中使用：阿芬太尼、芬太尼、瑞芬太尼和舒芬太尼。
在全身麻醉过程中，唤醒受试对象是不可能的，该受试对象是无意识的和无反应的。此外，受试对象通常经历呼吸暂停，受试对象的换气是受机械控制的(通常通过插管来控制)。全身麻醉下的受试对象必须接受持续的生理监控以确保安全。常见的监控参数是心电描记术(ECG)、心率、血压、吸入和呼出的气体、血液氧气饱和度(脉搏血氧测定法)和温度。
“从全身麻醉中苏醒”出现在停止施用剂量引起全身麻醉的全身麻醉药之后。从全身麻醉中苏醒的特征在于受试对象恢复意识、恢复回答简单问题的能力、恢复移动力和恢复保持足够的换气/保护气道的能力。觉醒的最初迹象通常是：受试对象从呼吸暂停或机器控制的呼吸转变为无规律的呼吸、并随后转变为有规律的呼吸。从全身麻醉中苏醒可伴有并发症，例如麻醉引起的谵妄和/或POCD。这两种并发症均可以持续到从麻醉中苏醒后。
“麻醉引起的谵妄”可以是描述于Radtke等(MinervaAnestiol2010,76(6),394-403)中的苏醒谵妄或活动减少型苏醒谵妄。谵妄是意识障碍和认知改变或精神游离感，包括幻觉、精神运动性激动和妄想(delusion)，并且可以包括多动、语无伦次、易激惹、尖叫和无意识活动，以及好斗行为和定向障碍。谵妄可以使用Ryker镇静-激动量表(Lepouse等，JAnesthesia,2006,96,747-753)来量化，并且包括对眼睛接触、有目的的行为、意识到周围环境、多动性和不可安慰性等的评估。苏醒谵妄还可称为苏醒激动，其是在手术后短期内出现在儿童和成年人中的现象。在儿童中，苏醒谵妄被定义为意识游离状态，其中，儿童是不可安慰、易激惹、不妥协或不合作的，通常会乱扔东西、哭喊、悲啼或语无伦次。虽然通常是自我限制(5～15分钟)的，但苏醒谵妄可以是严重的并可能造成对儿童、特别是手术部位的物理伤害。
麻醉引起的谵妄的迹象和症状包括激动和交替的昏睡期及其后的激动和定向障碍。还可能出现不当的行为(例如尖叫和踢踹)以及使用污言秽语。此外，患者可能不会对指令产生适当的响应。麻醉引起的谵妄具有使患者和/或医院员工受伤的风险。
在多数吸入药剂(例如地氟烷和七氟烷)和静脉内药剂(例如咪达唑仑、瑞芬太尼和丙泊酚)之后可能出现苏醒谵妄。
苏醒谵妄的生理学成因包括年龄、低氧血症、高碳酸血症、低钠血症、低血糖症、颅内损伤、败血症、戒酒、气道阻塞、胃扩张、膀胱充满、疼痛、体温过低、感觉超负荷、感觉剥夺和电解质紊乱。苏醒谵妄的药理学成因包括快速苏醒、氯胺酮、氟哌利多、苯并二氮类、甲氧氯普胺、阿托品、东莨菪碱、挥发性麻醉剂、中枢抗胆碱能综合征、精神安定药、地高辛、β-受体阻滞药、类固醇、抗惊厥药和口服降血糖药。
苏醒谵妄的风险因素是已知的，例如年龄(2～5岁是最易患的)、潜在医学病况、药物治疗、CNS病症、电解质紊乱、性情、外科手术类型和麻醉剂类型。
术后认知功能障碍(POCD)是指认知功能下降，在手术后通常持续数周或数月。在手术后第一周内，30％～50％的患者具有POCD，且不同年龄无差异。手术后3个月时，10％～15％的患者具有POCD，但此时POCD基本限于老年人(GCrosby和DJCulley,AnesthesiaandAnalgesia,2011,112(5),999-1001)。POCD常见于心脏手术后；也存在于大型非心脏手术后——但发病率较低(LSRasmussen,Bestpractice&researchinclinicalanaesthesiology,2006,20(2),315-330)。POCD患者在手术后第一年的死亡风险增加。POCD的相关性越来越高，尤其是在更多的老年患者能够经历成功的小型和大型手术时。
本文所用的术语“受试对象”是指人类，特别是指患者，例如，围手术期患者。
在一个实施方式中，受试对象是全身麻醉下的围手术期患者。
本文所用的术语“促进从全身麻醉中苏醒”是指提高从全身麻醉中苏醒的速度和/或质量。
本文所用的术语“有效量”通常指在施用给受试对象时足以实现促进从全身麻醉中苏醒(即，足以可测量地促进受试对象从全身麻醉所诱导的无意识中苏醒；例如，与不存在本发明的α7nAChR激动剂时相比，使重获意识的时间以可测量的程度减少；和/或减少麻醉引起的谵妄，和/或减少直到受试对象能够回答简单问题时的时间长度)的本发明的α7nAChR激动剂的量。
有效量将根据以下因素而变化：例如，麻醉的严重程度、持续时间和类型；受试对象的医学病况；外科手术的特性和/或持续时间；以及受试对象的年龄和/或身体状况。
有效量还可以通过生理学效果来检测，例如，从呼吸暂停转变至无规律的呼吸或至有规律的呼吸；翻正时间(例如，翻正反应)；从麻醉诱导的无意识中苏醒的时间；监控脑电图变化(例如，当受试对象在EEG功率谱中从低频率迁移至更高频率时，其中，后者是觉醒状态中存在的主导模式)。测量此类效果的相关测定包括脑电图、观察、谱图、动脉血气和血液动力学记录、呼吸速率测量、平均动脉血压和心率。
促进从全身麻醉中苏醒的一个方面是所述促进应当对患者具有最小限度的不良作用。例如，促进可能干扰许多患者的夜间睡眠。高度相关的是例如能够用于促进从全身麻醉中苏醒且仅极少产生或几乎不产生副作用的药剂。对于促进老年人从全身麻醉中苏醒而言，进一步高度相关的是对可以出现在例如老年患者中的POCD具有正面效果的药剂。
促进从全身麻醉中苏醒的药剂优选缩短在全身麻醉诱导的无意识后达到完整意识功能的时间，并且基本不影响受试对象的外科手术的有效性、手术后恢复期或长期意识功能。
本发明的α7nAChR激动剂通常在施用了全身麻醉剂后施用给受试对象。
在一些实施方式中，在施用了本发明的α7nAChR激动剂后，受试对象不再接受全身麻醉剂处理。在一些上述实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂在停止施用全身麻醉剂后立即施用给受试对象，以使得一旦停止施用全身麻醉剂就将本发明的α7nAChR激动剂施用给受试对象。
在替代性实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂在停止用全身麻醉剂处理之前(例如，在停止处理前即刻，或在外科手术的最后10％内)就施用给受试对象。在这些实施方式中，全身麻醉剂的剂量可以按照与本发明的α7nAChR激动剂的逐渐增加的剂量相反的关系减少，从而使例如全身麻醉剂剂量的减少与本发明的α7nAChR激动剂剂量的增加同步。
在一些实施方式中，使受试对象从全身麻醉中苏醒的方法还包括将本发明的α7nAChR激动剂与至少一种其他治疗剂向所述受试对象施用，其中，所述其他治疗剂可以选自由镇痛剂、止疼药和抗炎剂组成的组。
此外，本发明的α7nAChR激动剂可以施用给在觉醒后有麻醉诱导的谵妄的一种或多种症状的受试对象。此外，本发明的α7nAChR激动剂还可以施用给不经意地或意外地使用了过量全身麻醉剂的无意识的受试对象。
施用/定量给药：
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂通过静脉内或动脉内施用途径来施用。
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂通过静脉内施用途径来施用。
在一个实施方式中，当受试对象不再受全身麻醉剂处理时，本发明的α7nAChR激动剂通过静脉内施用途径来施用。
在一个实施方式中，在停止施用全身麻醉剂之后立即或之前即刻通过静脉内施用途径来向受试对象施用本发明的α7nAChR激动剂。
在一个实施方式中，通过静脉内施用途径持续施用本发明的α7nAChR激动剂，例如在受试对象正在重获意识的整个期间持续施用。
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂通过连续静脉内输注来施用。
在一个实施方式中，连续静脉内输注通过输注泵或重力滴注器来进行。输注泵使得可以对流速和总递送量进行精确的控制。然而，在流速变化不会具有严重后果的情况下，或者如果没有泵可用，往往简单地通过将袋子放在患者高度的上方并利用夹子调控速度来使滴注器简单流动，这是所谓的“重力滴注器”。
在一个实施方式中，连续静脉内输注通过快速输注器来进行。如果患者需要高流速并且IV接入设备具有足以适应该流速的大直径，则可以使用快速输注器。其是放置在流体袋周围以迫使流体进入患者体内的充气式套囊，或者是还可以加热所输注的流体的类似的电气装置。
在一个实施方式中，通过多次(例如两次或多于两次)连续静脉内输注来施用本发明的α7nAChR激动剂，所述多次输注被不输注本发明的α7nAChR激动剂的时段隔开。
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂通过间歇式静脉内输注来施用。
当患者仅在某些时间需要药物治疗且不要求额外的流体时，使用间歇式输注。其可以使用与静脉内滴注(泵或重力滴注)相同的技术，但在给予了完整剂量的药物后，将导管与IV接入设备的连接断开。一些药物也通过IV推压注射或推注来给药，这意味着注射器与IV接入设备连接并且所述药物被直接注射(如果其可能刺激静脉或引起过快效应，则缓慢注射)。一旦将药物注射到IV导管的流体流中，必须有一些手段来确保其从导管抵达患者。通常，这通过使流体流正常流动并由此将药物携带到血流中来实现；但是，有时在注射后使用第二流体注射，即“冲注(flush)”，以将药物更快速地压入血流中。
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂通过推注来施用。本发明的α7nAChR激动剂可以在手术后立即作为推注剂施用并随后随时间进行相继注射(分段式)，例如，每小时一次，直至受试对象重获意识。
对于上述促进方法，适合的剂量将根据例如所用的化合物、主体、促进苏醒所针对的麻醉的特性和严重程度而有所变化。
除非另有说明，本文所用的术语“每日剂量”是指在24小时内施用给受试对象的本发明的α7nAChR激动剂的剂量。
例如，在动物中，所使用的本发明的α7nAChR激动剂的每日剂量可以是1～100mg/kg体重，例如1～50mg/kg体重，例如约10mg/kg。在更大的哺乳动物例如人类中，指示的每日剂量可以为0.5～500mg、例如1～200mg、例如10～100mg、例如约75mg的本发明的α7nAChR激动剂。
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂通过连续静脉内输注在5～60分钟、例如10～60分钟内施用。
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂通过连续静脉内输注在10～30分钟、例如10～20分钟内施用。
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂通过历时至少5分钟的连续静脉内输注来施用。
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂通过历时至多60分钟的连续静脉内输注来施用。
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂通过连续静脉内输注在10～60分钟内以1～200mg的剂量施用。
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂通过连续静脉内输注在10～20分钟内以10～100mg的剂量施用。
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂通过连续静脉内输注在10～60分钟内以约75mg的剂量施用。
在一个实施方式中，本发明的α7nAChR激动剂通过连续静脉内输注在10～20分钟内以约75mg的剂量施用。
患者可以继续接受本发明的α7nAChR激动剂(即使在已发生苏醒后)，这可以特别相关于面临/处于POCD风险的受试对象。在这些情况下，本发明的α7nAChR激动剂可以通过静脉内施用途径施用以促进从全身麻醉中苏醒，并可以通过相同或不同的施用途径(例如通过口服施用)在苏醒后施用。
药物组合物：
本发明提供一种用于促进从全身麻醉中苏醒的药物组合物，所述组合物包含本发明的α7nAChR激动剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。
此类组合物可以以常规方式制造。单位剂型可以包含例如约0.5mg～约50mg、例如约2.5mg～约25mg的一种或多种本发明的α7nAChR激动剂。
为了按照本发明进行使用，本发明的α7nAChR激动剂可以作为单一活性成分施用或与其他活性剂组合施用。
在一个实施方式中，包含本发明的α7nAChR激动剂的所述组合物以单剂量或多剂量形式施用。
在一个实施方式中，包含本发明的α7nAChR激动剂的组合物以有效剂量静脉内施用。
活性成分的剂量取决于温血动物的物种、体重、年龄和个体状况以及个体的药代动力学数据。
药物组合物优选为水溶液形式，例如，处于单位剂量形式。此类组合物优选包含在安瓿瓶或小瓶中。
本发明的药物组合物根据无菌产品的标准方法来制备，包括配料、溶解、pH调节、混合、过滤、填充和抗微生物处理等步骤。
本发明提供一种用于静脉内施用的药物组合物，所述组合物包含本发明的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方式中，所述组合物为水溶液形式。
在一个实施方式中，所述组合物包含0.5mg～50mg、例如2.5mg～25mg的本发明的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂。
在一个实施方式中，所述组合物包含游离碱形式或酸加成盐形式的(R)-3-(6-对甲基苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷作为本发明的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂。
本发明提供一种用于静脉内施用的水溶液形式的药物组合物，所述组合物包含：
0.5mg～50mg的游离碱形式或酸加成盐形式的(R)-3-(6-对甲基苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；和
至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明提供一种用于静脉内施用的水溶液形式的药物组合物，所述组合物包含：
0.5mg～50mg的游离碱形式或酸加成盐形式的(R)-3-(6-对甲基苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；和
氯化钠。
本发明提供一种用于静脉内施用的水溶液形式的药物组合物，所述组合物包含：
0.5mg～50mg的游离碱形式或酸加成盐形式的(R)-3-(6-对甲基苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
氯化钠；和
pH调节剂。
在一个实施方式中，pH调节剂是氢氧化钠。
在一个实施方式中，pH调节剂是盐酸。
以下是本发明的其他实施方式。
本发明的其他实施方式：
实施方式1-1：本发明的α7nAChR激动剂，用于促进从全身麻醉中苏醒；其中，所述α7nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的选自组P1的化合物。
实施方式1-2.如实施方式1-1所述的α7nAChR激动剂，用于促进经全身麻醉剂处理的受试对象从全身麻醉中苏醒。
实施方式1-3.如实施方式1-2所述的α7nAChR激动剂，其中，所述全身麻醉剂选自静脉内麻醉剂和吸入麻醉剂或其组合。
实施方式1-4.如实施方式1-2所述的α7nAChR激动剂，其中，所述全身麻醉剂选自：丙泊酚；依托咪酯；巴比妥酸盐；苯并二氮；氯胺酮；单独或与一氧化二氮联合的卤化醚；氟烷；和氙；或其组合。
实施方式1-5.如实施方式1-2所述的α7nAChR激动剂，其中，所述全身麻醉剂是用于诱导期的氯胺酮和用于维持期的七氟烷的组合。
实施方式1-6.如实施方式1-2所述的α7nAChR激动剂，其中，所述受试对象是围手术期患者。
实施方式1-7.如实施方式1-2所述的α7nAChR激动剂，其中，所述激动剂通过静脉内施用途径来施用。
实施方式1-8.如实施方式1-2所述的α7nAChR激动剂，其中，当受试对象不再受所述全身麻醉剂处理时，所述激动剂通过静脉内施用途径来施用。
实施方式1-9.如实施方式1-7所述的α7nAChR激动剂，其中，所述施用是10～60分钟内的连续静脉内输注。
实施方式1-10.如实施方式1-7所述的α7nAChR激动剂，其中，所述施用是10～20分钟内的连续静脉内输注。
实施方式1-11.如实施方式1-7所述的α7nAChR激动剂，其中，所述激动剂的每日剂量是1mg～200mg。
实施方式1-12.如实施方式1-7所述的α7nAChR激动剂，其中，所述激动剂的每日剂量是10mg～100mg。
实施方式1-13.如实施方式1-7所述的α7nAChR激动剂，其中，所述施用是10～60分钟内连续静脉内输注1mg～200mg所述激动剂。
实施方式1-14.如实施方式1-1所述的α7nAChR激动剂，用于促进经全身麻醉剂处理的受试对象从全身麻醉中苏醒；
其中，全身麻醉剂选自：丙泊酚；依托咪酯；巴比妥酸盐；苯并二氮；氯胺酮；单独或与一氧化二氮联合的卤化醚；氟烷；和氙；或其组合；
其中，所述受试对象是围手术期患者；并且
其中，所述施用是10～60分钟内的连续静脉内输注。
实施方式2-1：本发明的α7nAChR激动剂，用于促进从全身麻醉中苏醒；其中，所述α7nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的选自组P2的化合物。
实施方式2-2.如实施方式2-1所述的α7nAChR激动剂，用于促进经全身麻醉剂处理的受试对象从全身麻醉中苏醒。
实施方式2-3.如实施方式2-2所述的α7nAChR激动剂，其中，所述全身麻醉剂选自静脉内麻醉剂和吸入麻醉剂或其组合。
实施方式2-4.如实施方式2-2所述的α7nAChR激动剂，其中，所述全身麻醉剂选自：丙泊酚；依托咪酯；巴比妥酸盐；苯并二氮；氯胺酮；单独或与一氧化二氮联合的卤化醚；氟烷；和氙；或其组合。
实施方式2-5.如实施方式2-2所述的α7nAChR激动剂，其中，所述全身麻醉剂是用于诱导期的氯胺酮和用于维持期的七氟烷的组合。
实施方式2-6.如实施方式2-2所述的α7nAChR激动剂，其中，所述受试对象是围手术期患者。
实施方式2-7.如实施方式2-2所述的α7nAChR激动剂，其中，所述激动剂通过静脉内施用途径来施用。
实施方式2-8.如实施方式2-2所述的α7nAChR激动剂，其中，当受试对象不再受所述全身麻醉剂处理时，所述激动剂通过静脉内施用途径来施用。
实施方式2-9.如实施方式2-7所述的α7nAChR激动剂，其中，所述施用是10～60分钟内的连续静脉内输注。
实施方式2-10.如实施方式2-7所述的α7nAChR激动剂，其中，所述施用是10～20分钟内的连续静脉内输注。
实施方式2-11.如实施方式2-7所述的α7nAChR激动剂，其中，所述激动剂的每日剂量是1mg～200mg。
实施方式2-12.如实施方式2-7所述的α7nAChR激动剂，其中，所述激动剂的每日剂量是10mg～100mg。
实施方式2-13.如实施方式2-7所述的α7nAChR激动剂，其中，所述施用是10～60分钟内连续静脉内输注1mg～200mg所述激动剂。
实施方式2-14.如实施方式2-1所述的α7nAChR激动剂，用于促进经全身麻醉剂处理的受试对象从全身麻醉中苏醒；
其中，全身麻醉剂选自：丙泊酚；依托咪酯；巴比妥酸盐；苯并二氮；氯胺酮；单独或与一氧化二氮联合的卤化醚；氟烷；和氙；或其组合；
其中，所述受试对象是围手术期患者；并且
其中，所述施用是10～60分钟内的连续静脉内输注。
实施方式3-1：本发明的α7nAChR激动剂，用于促进从全身麻醉中苏醒；其中，所述α7nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的选自组P3的化合物。
实施方式3-2.如实施方式3-1所述的α7nAChR激动剂，用于促进经全身麻醉剂处理的受试对象从全身麻醉中苏醒。
实施方式3-3.如实施方式3-2所述的α7nAChR激动剂，其中，所述全身麻醉剂选自静脉内麻醉剂和吸入麻醉剂或其组合。
实施方式3-4.如实施方式3-2所述的α7nAChR激动剂，其中，所述全身麻醉剂选自：丙泊酚；依托咪酯；巴比妥酸盐；苯并二氮；氯胺酮；单独或与一氧化二氮联合的卤化醚；氟烷；和氙；或其组合。
实施方式3-5.如实施方式3-2所述的α7nAChR激动剂，其中，所述全身麻醉剂是用于诱导期的氯胺酮和用于维持期的七氟烷的组合。
实施方式3-6.如实施方式3-2所述的α7nAChR激动剂，其中，所述受试对象是围手术期患者。
实施方式3-7.如实施方式3-2所述的α7nAChR激动剂，其中，所述激动剂通过静脉内施用途径来施用。
实施方式3-8.如实施方式3-2所述的α7nAChR激动剂，其中，当受试对象不再受所述全身麻醉剂处理时，所述激动剂通过静脉内施用途径来施用。
实施方式3-9.如实施方式3-7所述的α7nAChR激动剂，其中，所述施用是10～60分钟内的连续静脉内输注。
实施方式3-10.如实施方式3-7所述的α7nAChR激动剂，其中，所述施用是10～20分钟内的连续静脉内输注。
实施方式3-11.如实施方式3-7所述的α7nAChR激动剂，其中，所述激动剂的每日剂量是1mg～200mg。
实施方式3-12.如实施方式3-7所述的α7nAChR激动剂，其中，所述激动剂的每日剂量是10mg～100mg。
实施方式3-13.如实施方式3-7所述的α7nAChR激动剂，其中，所述施用是10～60分钟内连续静脉内输注1mg～200mg所述激动剂。
实施方式3-14.如实施方式3-1所述的α7nAChR激动剂，用于促进经全身麻醉剂处理的受试对象从全身麻醉中苏醒；
其中，全身麻醉剂选自：丙泊酚；依托咪酯；巴比妥酸盐；苯并二氮；氯胺酮；单独或与一氧化二氮联合的卤化醚；氟烷；和氙；或其组合；
其中，所述受试对象是围手术期患者；并且
其中，所述施用是10～60分钟内的连续静脉内输注。
本发明的其他实施方式：
实施方式1：一种用于促进从全身麻醉中苏醒的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂；
其中，所述α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的(i)或(ii)中的化合物：
(i)式(I)的化合物
其中，
L1是–CH2-；L2是–CH2-CH2-；且L3是–CH2-或–CH(CH3)-；或者
L1是–CH2-CH2-；L2是–CH2-；且L3是–CH2-CH2-；
L4是选自以下L4a或L4b的基团：
其中，用星号标记的键连接至氮杂双环烷基部分；
R1是甲基；
X1是–O-或–NH-；
A2选自：
其中，用星号标记的键连接至X1；
A1是苯基、吲哚或1,3-二氢吲哚-2-酮，其可以取代有一个或多个R2，R2各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或卤素；或者
(ii)选自由以下化合物组成的组的化合物：
4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
(4S)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
4-(6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
4-(6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
4-(5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-((3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-((3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-((3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-((3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲酰胺；
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲酰胺；
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺；
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺；
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺；
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺；
7,8,9,10-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并(2,3-h)(3)苯并氮杂；
3-[1-(2,4-二甲氧基苯基)-甲-(E)-亚基]-3,4,5,6-四氢[2,3']二吡啶基；
N-甲基-1-{5-[3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
N-甲基-1-{5-[(2R)-3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
N-甲基-1-{5-[(2S)-3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
5-{5-[(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(外)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}-1H-吲哚；
(2’R)-螺-[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3,2‘(3’H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]；
1,4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯基酯；和
5-{6-[1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1H-吲哚。
实施方式2：如实施方式1所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，用于促进经全身麻醉剂处理的受试对象从全身麻醉中苏醒。
实施方式3：如实施方式2所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，其中，所述全身麻醉剂选自静脉内麻醉剂和吸入麻醉剂或其组合。
实施方式4：如实施方式2所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，其中，所述全身麻醉剂选自：丙泊酚；依托咪酯；巴比妥酸盐；苯并二氮；氯胺酮；单独或与一氧化二氮联合的卤化醚；氟烷；和氙；或其组合。
实施方式5：如实施方式2所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，其中，所述全身麻醉剂是用于诱导期的氯胺酮和用于维持期的七氟烷的组合。
实施方式6：如实施方式2所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，其中，所述受试对象是围手术期患者。
实施方式7：如实施方式2所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，其中，所述激动剂通过静脉内施用途径来施用。
实施方式8：如实施方式2所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，其中，当受试对象不再受所述全身麻醉剂处理时，所述激动剂通过静脉内施用途径来施用。
实施方式9：如实施方式7所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，其中，所述施用是10～60分钟内的连续静脉内输注。
实施方式10：如实施方式7所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，其中，所述施用是10～20分钟内的连续静脉内输注。
实施方式11：如实施方式7所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，其中，所述激动剂的每日剂量是1mg～200mg。
实施方式12：如实施方式7所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，其中，所述激动剂的每日剂量是10mg～100mg。
实施方式13：如实施方式7所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，其中，所述施用是10～60分钟内连续静脉内输注1mg～200mg所述激动剂。
实施方式14：如实施方式1所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，其中，所述激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的(R)-3-(6-对甲基苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷。
实施方式15：如实施方式1所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，用于促进经全身麻醉剂处理的受试对象从全身麻醉中苏醒；
其中，全身麻醉剂选自：丙泊酚；依托咪酯；巴比妥酸盐；苯并二氮；氯胺酮；单独或与一氧化二氮联合的卤化醚；氟烷；和氙；或其组合；
其中，所述受试对象是围手术期患者；并且
其中，所述施用是10～60分钟内的连续静脉内输注。
实施方式16：如实施方式15所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，其中，所述激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的(R)-3-(6-对甲基苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷。
实施方式17：如实施方式16所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，其中，所述施用是10～60分钟内连续静脉内输注1mg～200mg所述激动剂。
实施方式18：实施方式1所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂在促进从全身麻醉中苏醒中的应用。
实施方式19：一种促进经全身麻醉剂处理的受试对象从全身麻醉中苏醒的方法，所述方法包括向所述受试对象施用有效量的实施方式1所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂。
实施方式20：实施方式1所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂在制备用于促进从全身麻醉中苏醒的药物中的应用。
实施方式21：一种试剂盒，所述试剂盒包含实施方式1所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂和说明书，所述说明书用于说明在促进经全身麻醉剂处理的受试对象从全身麻醉中苏醒时如何使用所述激动剂。
实施方式22：一种用于静脉内施用的药物组合物，其包含：
实施方式1所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂；和
至少一种药学上可接受的赋形剂。
实施方式23：一种用于静脉内施用的水溶液形式的药物组合物，所述组合物包含：
实施方式1所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂；和
至少一种药学上可接受的赋形剂。
实施方式24：一种用于静脉内施用的水溶液形式的药物组合物，所述组合物包含：
0.5mg～50mg的实施方式1所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂；和
至少一种药学上可接受的赋形剂。
以下非限制性实施例用来说明本公开内容。
制剂实施例：
以下是用于静脉内施用的包含本发明的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的药物组合物的实例。
本发明的α7nAChR激动剂2.5mg25mg
NaCl18mg15mg
用于pH调节的0.01NNaOH或HCl适量适量
注射用水至2.0ml2.0ml
生物学实施例
本发明的α7nAChR激动剂在促进从全身麻醉中苏醒中的有用性可以在大量标准试验中得到确认，这包括以下示出的试验。
1.临床前试验(体内药理学)
1.1阿立新(Orexin)缺陷模型：
a)动物
使用了敲除了阿立新肽基因的雄性转基因小鼠。阿立新缺陷型小鼠表现出具有猝倒事件(据观察为“行为遏止(behavioralarrest)”)和受破坏的睡眠模式(包括片段化睡眠和在其活动期的睡眠)的表型。
b)行为评估
在熄灯期(其为夜行啮齿类动物(例如小鼠)的活动期)的最初数小时期间，用红外摄像机观察并拍摄动物。此时，阿立新缺陷型小鼠显示出最多的“行为遏止”。这些事件的次数可通过呈现新的环境来进一步增加。为此目的，将新的锯末、转动的轮、大理石和隧道布置于测试环境中。对于每小时的记录，“行为遏止”的次数由实验员进行线下计数。行为遏止由相邻框外的总非活性的时期来界定，其持续超过10秒，之前和之后是稳健的运动行为(另见Scammell等，2009,Sleep32(1):111-116)。一些动物被植入了临时的头骨EEG电极，该电极与发射器相连。通过接收器记录EEG并将其储存在PC上供进一步分析。使用EEG来评估和定量睡眠行为和警觉阶段。
c)规程
由于所观察的行为具有较高的个体间和个体内差异，所以使用了交叉设计。此外，为了避免对测试环境习惯化，在测试环境中每周仅测试一次动物。在剩余数天期间，动物在其自己的笼子内。
对于每个实验阶段，在熄灯前3小时，将3-4只小鼠放入测试环境中。第一实验阶段(第一周)用于获得基线(无治疗)。第二和第三阶段(第二周+第三周)用于进行治疗(载质和化合物，交叉设计，熄灯前5分钟施用)。第四阶段(最后阶段)不进行治疗，用于评估治疗后基线。
d)结果
图1描绘了熄灯前即刻口服施用的3mg/kg的化合物B-4对阿立新缺陷型小鼠的发作性睡眠阵发(行为遏止)次数的影响。化合物B-4使整个4小时观察期内的发作性睡眠阵发次数减少了约25％(成对t检验：t14＝2.48，p＝0.03；图1A+1B)。这种减少在第一小时更加显著(约47％；t14＝2.32，p＝0.04；图1C)。
图2描绘了熄灯前即刻口服施用的10mg/kg的化合物B-1对阿立新缺陷型小鼠的发作性睡眠阵发(行为遏止)次数的影响。化合物B-1使观察期的第一小时期间的发作性睡眠阵发次数显著减少了约66％(p<0.05；方差分析)。
1.2EEG数据
a)动物
动物被植入了临时的头骨EEG电极，该电极与发射器相连。在22±1℃的恒温下，按照12:12亮-暗时间表，将动物分组关入笼中(2～4只/笼)。通过接收器记录EEG并将其储存在PC上供进一步分析。使用EEG来评估和定量睡眠行为和警觉阶段。
b)规程
给予动物在记录笼中的1天适应期，该笼连接有记录线缆。在实验的第1天，在自11A.M.(施用载质后15分钟)开始的22小时期间持续进行EEG记录。在实验的第二天，以相同方式进行EEG记录，区别之处在于在施用药物15分钟后开始。以此方式，每只动物充当其自己的对照。在每个实验中同时记录10只动物。如已描述的那样(Vigouret等，1978Pharmacology16Suppl1:156-73)对昼夜循环(REM睡眠、经典睡眠、觉醒状态和被称为“睡意(drowsiness)”的觉醒的非警觉状态)进行自动评估。在本文背景下，“安静觉醒”和“活跃觉醒”分别描述了处在休息和活跃状态的有意识的动物，而“REM”和“NREM”代表睡眠状态。
c)结果
图3描绘了亮灯后6小时(9:00)口服施用给小鼠(n＝10)的30mg/kg化合物B-1对安静觉醒(α频率,9.5-12.5Hz)、活跃觉醒(β频率,12.5-30.5Hz；和γ频率,>30.5Hz)、REM睡眠(θ频率,4.5-9.5Hz)和NREM睡眠(δ频率,<4.5Hz)的影响。所示的评估期为3小时。化合物B-1使NREM睡眠减少并使安静觉醒所花的时间增加。图3的数字评估结果示于表1中。
表1：
1.3τ-甲基组胺
组胺(HA)由结节乳头体核神经元遍及整个脑部释放。有证据表明，组胺能神经元在觉醒状态控制中具有主要作用。在包括脑在内的一些组织中，HA通过组胺-N-甲基转移酶代谢为τ-甲基组胺(tMHA)。
a)规程
在亮灯期的第一小时期间治疗小鼠(n＝8)并在30分钟后处死小鼠。收集脑组织并对其进行LC-MS分析(Croyal等，AnalyticalBiochemistry,2011,409:28-36)以确定t-MHA水平。
b)结果
图4描绘了口服施用给小鼠的不同剂量的化合物B-1和A-1在施用后30分钟对脑tMHA水平的影响。对于所有测试剂量的化合物B-1，tMHA水平都显著升高。对于化合物A-1，在10mg/kg剂量时观察到显著升高。
1.4在非人灵长类动物中的麻醉苏醒迹象
在施用了治疗相关剂量的本发明的α7nAChR激动剂后，在正电子发射层描记术(PET)实验(在其他方面与本公开无关)中看到了从全身麻醉中苏醒的清楚迹象。针对非人灵长类动物(NHP)脑中的α7nAChR进行了上述实验。该实验获得了关于化合物A-1在用氯胺酮/七氟烷麻醉的非人灵长类动物中的效果的数据。
a)方法：
在PET实验的整个期间使动物(食蟹猴，雄性，5.8kg)麻醉，即，麻醉约7.5小时。由于这些实验的特性，保持麻醉是至关重要的。
通过i.m.注射盐酸氯胺酮(10mg/kg,Ketaminol,IntervetAB)来诱导全身麻醉。对动物进行插管，并通过吸入施用七氟烷(1.5-8％,AbbottScandinaviaAB)来维持全身麻醉。通过BairHuggerModel505(ArizantHealthcareInc.,EdenPrairie,MN,USA)来保持体温。在实验过程中持续监控ECG、脉搏、血压、呼吸速率、氧气饱和度和呼吸CO2水平。在全身麻醉过程中，用机器来控制动物的换气(呼吸频率和体积)。动物经历两个连贯的PET扫描。以低至不会具有药效动力学效应的剂量(即，总剂量为0.16μg和0.25μg)i.v.施用PET配体。在第二次PET扫描开始前，用口强饲管向动物施用10mg/kg的化合物A-1。
b)观察：
在施用PET配体之前/过程中/之后以及在PET扫描过程中，未得到任何显著的观察结果。到第一次扫描完成为止，通过施用2.6％～2.9％的七氟烷成功地使麻醉维持了约3小时。
施用化合物A-1后15分钟，出乎意料的是，在NHP中观察到了浅呼吸，这表明动物未接受受控呼吸，而是尝试以潜在无规律的模式进行自发呼吸。呼吸行为的这种变化是从全身麻醉中苏醒的清楚迹象。
由于保持麻醉是至关重要的，因此立即将七氟烷的剂量提高到了1.7倍(从2.9％至5％)。呼吸行为直接变回了不具有浅呼吸的机器控制的呼吸，即，麻醉样呼吸行为。
几分钟后，观察到了血压降低。低血压是七氟烷在人体中的已知不良事件。因此，降低了七氟烷的剂量(从5％至3.7％)。随后不久，这些生命体征变化自动复原，且不需要进一步的干预。对于实验的剩余部分(约2小时)，成功地维持了麻醉，然而，需要比该实验的前一半过程中更高剂量的七氟烷(3.0％～3.7％)。
c)结论：
活体观察表明动物在施用化合物A-1后不久即从麻醉中觉醒，这表明化合物A-1可以导致从全身麻醉中苏醒。
2.临床试验：
可以在例如以下研究设计中进行对本发明的α7nAChR激动剂的临床试验。熟练的医师可以观察患者的多个方面的行为和能力。他会意识到，该研究被认为是指南，并且该研究的某些方面可以根据例如环境和周围情况来修改和重新界定。
将本发明的α7nAChR激动剂静脉内施用至需要全身麻醉的选择的外科手术患者(例如，全静脉内麻醉剂，和/或使用吸入麻醉剂)。
在施用本发明的α7nAChR激动剂后可以对不同的方面进行分析，例如，从麻醉中苏醒(例如，当患者(i)有意识、(ii)能够回答简单的问题、(iii)能够进行有意运动、(iv)保持足够的换气并且(v)能够保护其气道时)的时间和/或并发症的发病率。并发症的实例包括例如喉痉挛、呼吸抑制、血液动力学不稳定、麻醉相关的谵妄(尤其是在儿童中)、呕吐、吸入性肺炎和术后认知功能障碍(POCD)。
针对安慰剂和/或护理标准来测试患者，并比较和分析结果。
附图说明
图1：行为遏止，化合物B-4
图2：行为遏止，化合物B-1
图3：EEG测量，化合物B-1
图4：τ-甲基组胺测量，化合物B-1和A-1
在一些实施方式中，本文提供了提高无意识的受试对象的意识量或精神认知功能的方法，其中，所述受试对象因全身麻醉而变得无意识，所述方法包括向所述受试对象施用本发明的α7nAChR激动剂。
本发明还提供一种试剂盒，所述试剂盒包含本发明的α7nAChR激动剂和说明书，所述说明书用于说明在促进经全身麻醉剂处理的受试对象从全身麻醉中苏醒时如何使用所述激动剂。
Claims (15)
1.一种用于促进从全身麻醉中苏醒的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂；
其中，所述α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的(i)或(ii)中的化合物：
(i)式(I)的化合物
其中，
L1是–CH2-；L2是–CH2-CH2-；且L3是–CH2-或–CH(CH3)-；或者
L1是–CH2-CH2-；L2是–CH2-；且L3是–CH2-CH2-；
L4是选自以下L4a或L4b的基团：
其中，用星号标记的键连接至氮杂双环烷基部分；
R1是甲基；
X1是–O-或–NH-；
A2选自：
其中，用星号标记的键连接至X1；
A1是苯基、吲哚或1,3-二氢吲哚-2-酮，其可以取代有一个或多个R2，R2各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或卤素；或者
(ii)选自由以下化合物组成的组的化合物：
4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
(4S)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
4-(6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
4-(6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
4-(5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-((3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-((3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-((3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-((3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲酰胺；
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲酰胺；
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺；
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺；
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺；
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺；
7,8,9,10-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并(2,3-h)(3)苯并氮杂；
3-[1-(2,4-二甲氧基苯基)-甲-(E)-亚基]-3,4,5,6-四氢[2,3']二吡啶基；
N-甲基-1-{5-[3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
N-甲基-1-{5-[(2R)-3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
N-甲基-1-{5-[(2S)-3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
5-{5-[(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(外)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}-1H-吲哚；
(2’R)-螺-[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3,2‘(3’H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]；
1,4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯基酯；和
5-{6-[1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1H-吲哚。
2.如权利要求1所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，用于促进经全身麻醉剂处理的受试对象从全身麻醉中苏醒。
3.如权利要求2所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，其中，所述全身麻醉剂选自静脉内麻醉剂和吸入麻醉剂或其组合。
4.如权利要求2所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，其中，所述全身麻醉剂选自：丙泊酚；依托咪酯；巴比妥酸盐；苯并二氮；氯胺酮；单独存在或与一氧化二氮联合的卤化醚；氟烷；和氙；或其组合。
5.如权利要求2所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，其中，所述全身麻醉剂是用于诱导期的氯胺酮和用于维持期的七氟烷的组合。
6.如权利要求2所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，其中，所述受试对象是围手术期患者。
7.如权利要求2所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，其中，所述激动剂通过静脉内施用途径来施用。
8.如权利要求2所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，其中，当所述受试对象不再受所述全身麻醉剂处理时，所述激动剂通过静脉内施用途径来施用。
9.如权利要求7所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，其中，所述施用是10～60分钟内的连续静脉内输注。
10.如权利要求7所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，其中，所述激动剂的每日剂量是1mg～200mg。
11.如权利要求7所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，其中，所述施用是10～60分钟内连续静脉内输注1mg～200mg所述激动剂。
12.如权利要求1所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，其中，所述激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的(R)-3-(6-对甲基苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷。
13.权利要求1所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂在促进从全身麻醉中苏醒中的应用。
14.权利要求1所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂在制备用于促进从全身麻醉中苏醒的药物中的应用。
15.一种用于静脉内施用的水溶液形式的药物组合物，所述组合物包含：
权利要求1所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂；和
至少一种药学上可接受的赋形剂。
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