[go: up one dir, main page]

CN105814020A - 用于大规模生产1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法 - Google Patents

用于大规模生产1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105814020A
CN105814020A CN201480065601.9A CN201480065601A CN105814020A CN 105814020 A CN105814020 A CN 105814020A CN 201480065601 A CN201480065601 A CN 201480065601A CN 105814020 A CN105814020 A CN 105814020A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
methoxy
piperazinyl
hours
indole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201480065601.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105814020B (zh
Inventor
罗摩克里希纳·尼罗吉
拉马·萨斯特里·卡姆巴姆帕蒂
阿尼尔·卡巴里·欣德
文卡特斯瓦卢·贾斯蒂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suven Life Sciences Ltd
Original Assignee
Suven Life Sciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suven Life Sciences Ltd filed Critical Suven Life Sciences Ltd
Publication of CN105814020A publication Critical patent/CN105814020A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105814020B publication Critical patent/CN105814020B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

适用于大规模制备1[(2溴苯基)磺酰基]5甲氧基3[(4甲基1哌嗪基)甲基]1H吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法，该化合物是选择性5HT6受体拮抗剂，旨在用于阿尔茨海默病以及其他记忆和认知障碍(例如注意缺陷多动障碍、帕金森病和精神分裂症)的对症治疗。

Description

用于大规模生产1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基) 甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法
技术领域
本发明包括用于合成1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法，其适用于大规模生产。
背景技术
5-HT6受体是用于开发认知增强剂的潜在的治疗靶标之一。5-HT6受体仅位于中枢神经系统，在对于学习和记忆非常重要的区域中。近年来，多个研究表明，5-HT6受体拮抗剂在多种动物模型中表现出对认知的有益效果。多种5-HT6拮抗剂进入了临床。
1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物是最有希望的治疗剂，其是旨在用于阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)以及其他记忆和认知障碍(例如注意缺陷多动障碍(Attention deficient hyperactivity)、帕金森病(Parkinson’s)和精神分裂症)之对症治疗(symptomatic treatment)的选择性5-HT6受体拮抗剂。
目前，1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物正在经历被设计来确认其效力的临床试验。随着其临床测试的到来，对于1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物作为药物的要求显著提高。由于预期的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的商业化，预测未来需要远远更大的量。
对于本领域技术人员来说，众所周知的事实是，与实验室中进行的合成程序相比，在化合物的大规模生产中许多参数将改变。因此，需要建立和优化大规模生产方法。Ramakrishna等在WO 2004/048330中公开了1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚及其可药用盐以及它们的合成。在这里公开的用于制备1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法被证明不太适于大规模生产。因此，非常希望建立1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的生产方法。因此，我们建立并且优化了1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的生产方法，其能够大规模合成1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。
发明概述
本发明的主要目的是提供大规模的良好优化的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供获得显著纯化的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法。
本发明的另一个目的是显示所述方法对于使用标准大规模化学工艺设备大规模生产1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的相容性。
本发明的另一个目的是提供用于大规模生产1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的商业化方法。
发明详述
通过以下给出的方案1示出了用于制备本发明式(I)的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的大规模生产方法：
方案1
步骤(i)：在乙酸和式2的含水甲醛的存在下转化式1的1-甲基哌嗪以获得曼尼希加合物(Mannich adduct)。反应温度可以是15℃至35℃，并且优选在20℃至30℃的温度下。反应持续时间可以是1.5小时至2.5小时，优选地2小时的时间。
步骤(ii)：在甲醇的存在下使上文获得的曼尼希加合物与式3的5-甲氧基吲哚反应以获得式4的工业级曼尼希碱5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚。反应温度可以是15℃至40℃，并且优选在20℃至35℃的温度下。反应持续时间可以是2.5小时至3.5小时，优选地3小时的时间。
步骤(iii)：通过将溶液加热到85℃至95℃保持1小时的时间，然后将溶液冷却到10℃至15℃保持3小时的时间，使上文获得的式4的工业级曼尼希碱5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚在甲苯中结晶。
步骤(iv)：通过将溶液加热到95℃至105℃保持2小时的时间，然后将溶液冷却到10℃至15℃保持3小时的时间，使上文获得的式4的结晶5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚在甲苯中重结晶。
步骤(v)：在氢氧化钾的存在下，使上文获得的式4的结晶5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚与四氢呋喃中的式5的2-溴苯磺酰氯反应，以获得式6的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚。反应温度可以是20℃至40℃，并且优选在25℃至35℃的温度下。反应持续时间可以是3.5小时至4.5小时，优选地4小时的时间。
步骤(vi)：在乙醇和甲磺酸的存在下使上文获得的式6的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚转化成式7的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐。反应温度可以是15℃至35℃，并且优选在25℃至30℃的温度下。反应持续时间可以是18小时至22小时，优选地24小时的时间。
步骤(vii)：在含水乙醇和碳浆(carbon slurry)的存在下转化上文获得的式7的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐，以获得式(I)的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。反应温度可以是75℃至85℃，并且优选在75℃至80℃的温度下。反应持续时间可以是0.5小时至1.5小时，优选地45分钟的时间。
在下文中提供的实施例中给出了本发明的细节。全部过程操作在氮气层(nitrogen blanket)下进行：
实施例1：1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的制备
步骤(i)和(ii)：5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚的制备
步骤(i)：
将1-甲基哌嗪(15Kg，0.15Kg摩尔)添加到反应器中。将物料冷却到5℃至10℃。在维持物料温度为10℃至20℃的情况下，向上述物料中经过30分钟的时间缓慢添加脱矿质水(12Kg)。然后在维持物料温度为10℃至20℃的情况下，经过30分钟将乙酸(6.16Kg，0.103Kg摩尔)添加到上述物料中。将物料在10℃至20℃下进一步再搅拌15至20分钟，并且在维持物料温度为15℃至20℃的情况下，经过60分钟添加甲醛水溶液(15.67Kg，30％w/v，0.1567Kg摩尔)。将所得粘稠红色反应物料在20℃至30℃下再搅拌2小时以获得曼尼希加合物。
步骤(ii)：
同时在一个独立的反应器中，在25℃至35℃下加入125Kg甲醇。添加5-甲氧基吲哚(20Kg，0.1359Kg摩尔)并且搅拌物料以获得澄清溶液。通过反应器夹套中的循环盐水经过1.5小时将物料冷却到8℃至10℃。在保持反应物料的温度为8℃至16℃的情况下，经过50至60分钟从添加容器中将上文制备的曼尼希加合物加入到包含冷却的5-甲氧基吲哚的甲醇溶液的反应器中。在添加完成后，使物料温度升高到20℃至35℃。然后在20℃至35℃下将反应物料再搅拌3小时。在反应结束(薄层色谱)后，将反应物料排放到洁净且干燥的容器中。
在20℃至35℃下向另一个反应器中添加400L脱矿质水，然后添加20Kg碱溶液(lye solution)。在搅拌下将内容物冷却到10℃至15℃。将容器中的上述反应物料添加到反应器中，物料温度维持在10℃至15℃下30至40分钟。若需要，通过添加一些更多的碱溶液将溶液的最终pH调节到9-12。然后用乙酸乙酯萃取产物(1×260L和4×160L)，在整个操作期间物料温度维持在10℃至15℃。每次萃取前将水层的pH调节到9-12。
在20℃至35℃下用盐水溶液(通过将95Kg真空盐(vacuum salt)添加到245Kg脱矿质水中来制备盐水溶液)洗涤(2×170Kg)合并的有机层。在20℃至35℃下，将经盐水洗涤后获得的总有机提取物在搅拌下用35Kg无水硫酸钠干燥30分钟。
过滤有机层并且加入到另一个洁净的反应器中。在20℃至45℃下，于500至600mm Hg真空下完全除去溶剂。
将如此获得的残余物料冷却到室温并且加入60L甲苯，将内容物在20℃至45℃下搅拌15分钟。在45℃至65℃下，于减压(500至700mmHg真空)下蒸馏出溶剂。通过添加60L甲苯并且将内容物在20℃至45℃下搅拌15分钟来再次重复该操作。再次在45℃至65℃下于减压(500至700mm Hg真空)下蒸馏出溶剂以确保乙酸乙酯的完全移除，以避免重结晶步骤期间的损失。将如此获得的残余工业级产物5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚根据下文提供的细节重结晶两次，以获得期望纯度的产物。
步骤(iii)：5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚的结晶
将61Kg甲苯加入到含有工业级产物5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚的上述反应器中。将内容物加热到85℃至95℃并且保持在85℃至95℃下1小时。通过反应器夹套中室温水的循环使如此获得的澄清溶液冷却到30℃至40℃。使物料进一步冷却到10℃至15℃并且在相同温度下保持3小时。通过吸滤器过滤结晶固体物料，用18L冷(10℃至15℃)甲苯洗涤吸滤器上的固体并且充分抽吸。将材料用20L正己烷进一步洗涤并且吸干以获得22.7Kg结晶材料。
步骤(iv)：5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚的重结晶
在搅拌下将40Kg甲苯添加到反应器中，然后添加在第一结晶步骤中获得的5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(22.7Kg)。将内容物加热到95℃至105℃并且保持2小时以获得澄清溶液。通过夹套中室温水的循环使物料冷却到35℃至40℃。进一步冷却到10℃至15℃并且在10℃至15℃下保持3小时。通过吸滤器过滤结晶固体物料，用8L冷(10℃至15℃)甲苯洗涤吸滤器上的固体并且充分抽吸。将材料用15L正己烷进一步洗涤并且吸干。将材料在20℃至25℃的盘式干燥器(tray drier)中进一步干燥以获得作为灰白色结晶粉末的标题产物。
结晶材料的重量：19.95Kg；
产率(基于所加入的5-甲氧基吲哚)：56.6％；
HPLC纯度：99.74％；
总杂质：0.26％；
测定：100.6％；
水分含量0.24％；
熔化范围(℃)：139至140.6；
IR光谱(cm-1)：3125，2951，1875，1622，1585，1492，1351，1288，1215，1059，930，654；
1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.30(3H，s)，2.5(8H，bs)，3.71(2H，s)，3.86(3H，s)，6.83-6.86(1H，dd，J＝8.81，2.7Hz)，7.01(1H，d，J＝2.06Hz)，7.18-7.20(2H，m)，8.91(1H，s)；
13C-NMR(CDCl3，δppm)：45.89，52.79，53.39，55.11，55.83，101.3，111.39，111.75，111.81，124.88，128.45，131.48，153.77；
质量[M+H]+：260.3。
步骤(v)：1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚的制备
在20℃至35℃下将四氢呋喃(85.78Kg)加入到反应器中。然后在20℃至35℃下将结晶的5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(21.5Kg，0.0829Kg摩尔)添加到反应器中并且充分搅拌物料。用夹套中的冷水将物料冷却到10℃至20℃。在搅拌下，于10℃至20℃下经过10分钟将粉状氢氧化钾(16.11Kg)加入到上述混悬液中。观察到轻微放热。将物料温度由15.1℃升高到16.3℃。将物料在10℃至20℃下再搅拌60分钟。在10℃至30℃下，以恒定速率经过60分钟通过添加容器添加41.72Kg四氢呋喃中的2-溴苯磺酰氯(27.71Kg，0.1084Kg摩尔)溶液。反应是放热的，物料温度从16℃升高至30℃。然后从夹套中移除冷水并且将物料在25℃至35℃下搅拌3小时。随着反应的进行，物料因为氯化钾的形成而增稠。通过薄层色谱(洗脱剂体系：8∶2比例的氯仿和甲醇，并且产物是相对非极性的)监测反应的进行。由于薄层色谱显示存在原材料(5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚)，在30℃下经过25分钟将另一批溶解在13.71Kg四氢呋喃中的2-溴苯磺酰氯(4.5Kg，0.0176Kg摩尔)添加到反应物料中。未观察到放热。将反应物料在30℃-35℃下进一步搅拌60分钟。根据薄层色谱，由于不存在原材料，将其用于进一步后处理(workup)。
与此同时，将360L脱矿质水添加到另一个反应器中并且将内容物冷却到10℃-15℃。将以上反应物料在冷水中淬灭60分钟(物料温度为12.1℃)。用氢氧化钾的水溶液将反应物料的pH调节到～9.5。用乙酸乙酯萃取(4×155L)产物，使物料温度保持在10℃-15℃。每次萃取之前将水层的pH调节到～9.5。取合并的有基层用于将产物萃取到含水乙酸中。
将乙酸(8.69Kg，0.1448Kg摩尔)溶解在137L脱矿质水中并且将物料冷却到10℃-15℃。将上述有机萃取物加入到其中并且在10℃-15℃下搅拌30分钟。使物料沉降20分钟，并且将包含产物的底部含水乙酸萃取物分离到新的洁净反应器中。
另外，根据与上文提到的类似的程序，使用3×145Kg的乙酸水溶液(通过将25.74Kg，0.429Kg摩尔的乙酸溶解在412L脱矿质水中制备)，利用新鲜的乙酸水溶液重复萃取和分离过程3次，物料温度保持在10℃-15℃。取合并的含水乙酸萃取物(包含产物)到反应器中。其通过将物料在10℃-15℃下搅拌15分钟，然后沉降15分钟来用44L乙酸乙酯洗涤。分离水性产物层。发现水溶液的pH为4.5。将物料冷却到在10℃-15℃并且用冷苛性碱溶液(31Kg)将溶液pH调节到～9.5。用乙酸乙酯(4×155L)萃取产物，物料温度维持在10℃-15℃。每次萃取前将水层pH调节到～9.5。
在10℃-15℃下用(2×112Kg)盐水溶液(由51.6Kg真空盐和175L水制备)洗涤有机层。在20℃-35℃下用32Kg无水硫酸钠干燥有机层并且过滤到另一个洁净反应中。在500-600mm Hg下通过反应器夹套中50℃-55℃的水的循环除去溶剂。
在除去溶剂后，向反应器中的剩余物料中添加36L甲醇，接着添加72L异丙醇。将反应物料加热到回流温度(65℃-75℃)。在～70℃的物料温度下获得了澄清溶液。用反应器夹套中室温水的循环使物料冷却到35℃-45℃。进一步，通过夹套中盐水的循环冷却到15℃-20℃并且在搅拌下在15℃-20℃下保持2小时。通过吸滤器过滤固体，并且在真空下充分抽吸。滤饼用36L异丙醇(15℃-20℃)洗涤并且充分抽吸。将湿润的固体材料(37.76Kg)放在盘式干燥器中并且在25℃-35℃下风干60分钟。另外，在40℃-45℃下干燥6小时，获得32.64Kg标题产物。
总产率：82.3％(基于所加入的曼妮希碱)
HPLC纯度：99.36％；
单一主要杂质：0.29％；
总杂质：0.64％；
测定：100.5％；
105℃下干燥损失：0.21％；
熔化范围(℃)：128.1-129.2；
IR光谱(cm-1)：2931，2786，1607，1474，1369，1222，1178，1032，737，597；
1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.29(3H，s)，2.32-2.50(8H，bs)，3.62(2H，s)，3.83(3H，s)，6.83-6.86(1H，dd，J＝8.98，2.46Hz)，7.19-7.20(1H，d，J＝2.42Hz)，7.36-7.40(1H，dt，J＝7.68，1.56Hz)，7.45-7.47(1H，t，J＝7.50Hz)，7.53-7.55(1H，d，J＝9.00，Hz)，7.64-7.66(2H，m)，8.03-8.05(1H，dd，J＝7.89，1.54Hz)；
13C-NMR(CDCl3，δppm)：45.94，53.07，53.33，55.17，55.60，103.28，113.20，113.69，117.83，120.42，127.05，127.69，129.57，131.16，131.57，134.48，135.90，138.09，156.12；
质量[M+H]+：478.1，480.1。
步骤(vi)：1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐的制备
在20℃-35℃下将182.5Kg无水乙醇添加到反应器中。然后在20℃-35℃(物料温度)搅拌下一次性加入1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(在以上步骤中获得，32.02Kg，0.067Kg摩尔)，经过60分钟从容纳容器中将甲磺酸(13.9Kg，0.1446Kg摩尔)缓慢添加到上述反应物料中，使物料温度保持在20℃-35℃。在任何阶段均未获得澄清溶液。物料变稠，但是可搅拌。将反应物料搅拌24小时，同时保持物料温度为25℃-30℃。在氮气氛下将物料通过吸滤器过滤并且充分抽吸。将如此获得的滤饼用48L乙醇充分洗涤(浆体洗涤)，充分抽吸，并且滤饼用18L乙醇再次洗涤(喷洒洗涤)，然后用正己烷(27L)洗涤。将其吸干以获得70.23Kg湿饼。将湿饼放在盘式干燥器中并且在20℃-35℃下干燥10小时，获得49.43Kg产物(LOD：～9.57％)。
基于干重的产物重量：44.65Kg
盐产率：定量(基于所加入的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚)；
HPLC纯度：99.69％；
总杂质：0.31％；
盐含量：27.39％。
步骤(vii)：1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的制备
在20℃-35℃下将415Kg含水乙醇(95％乙醇和5％水)添加到反应器中，然后添加1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐(44.65Kg，0.0666Kg摩尔，获自以上步骤)。与此同时，通过将6.7Kg碳粉添加到18Kg含水乙醇(95％乙醇和5％水)中独立地制备碳浆。然后将碳浆转移到反应器中，通过反应器夹套中80℃-90℃热水的循环将反应物料在75℃-80℃下加热45分钟。在75℃-80℃下，将物料热过滤到另一个洁净的反应器中，并且用54.25Kg含水乙醇(95％乙醇和5％水)洗涤碳床。将反应器的内容物在回流温度(76℃-78℃)下加热30分钟以获得澄清溶液。通过向反应器夹套中施加压缩空气，使物料经过10小时自己冷却到45℃。用夹套中循环的冷水进一步冷却到10℃-15℃并且在搅拌下保持3小时。通过离心机过滤结晶材料，用18.6Kg含水乙醇(95％乙醇和5％水)(10℃-15℃)洗涤离心机上的材料并且旋干。在20℃-35℃将全部材料在盘式干燥器上风干14小时。将材料研磨、过筛并且收集在塑料袋(poly bag)中，获得37.7Kg标题产物。对均匀材料采样用于分析。
干产物重量：37.7Kg；
盐产率：82.2％；
HPLC纯度：99.7％；
单杂质：0.3％；
测定：99.9％；
水分含量：2.61％；
盐浓度(二甲磺酸盐)：27.56％
熔化范围(℃)：218.0-220.0；
IR光谱(cm-1)：3148，3012，1611，1590，1471，1446，1439，1382，1220，1194，1180，1045，775，596；
1H-NMR(D2O，δppm)：2.65(6H，s)，2.89(3H，s)，3.52(8H，bs)，3.70(3H，s)，4.46(2H，s)，6.75-6.78(1H，dd，J＝9.07，2.02Hz)，7.10-7.11(1H，d，J＝1.9Hz)，7.32-7.38(2H，m)，7.44-7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，7.54-7.56(1H，dd，J＝7.79Hz)，8.04(1H，s)，8.14-8.16(1H，d，J＝7.94Hz)；
13C-NMR(δppm)：38.42，42.79，48.19，50.35，55.80，102.57，108.20，113.72，114.07，119.62，128.25，128.56，130.17，131.80，132.15，135.28，135.95，156.21；
质量[M+H]+：478，480。
优点：
1.在本专利申请中，公开了用于制备1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的稳健且充分优化的方法。该方法适用于大规模制备1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物而不需要任何试错(trial and error)。
2.利用市售的并且经济上可行的原材料生产了1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚碱的可药用的二甲磺酸盐。
3.通过含水乙酸处理然后从甲醇和异丙醇的混合物中重结晶以除掉密切相关的不期望杂质，所述方法提供了1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚碱的纯化。
4.本专利申请中描述的方法在任何阶段均不涉及柱纯化。在每个阶段开发了结晶方法以获得纯产物，从而消除了材料处理问题。
5.所述方法在所有分离的中间阶段均涉及结晶产物。因此，所公开的方法适用于进一步放大到吨级水平。

Claims (13)

1.适用于大规模生产式(I)的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法，
其包括：
步骤(i)：在15℃至35℃的温度下，在乙酸和式2的含水甲醛的存在下使式1的1-甲基哌嗪反应1.5小时至2.5小时的时间以获得曼尼希加合物；
步骤(ii)：在15℃至40℃的温度下，在甲醇的存在下使所述曼尼希加合物与式3的5-甲氧基吲哚反应2.5小时至3.5小时的时间以获得式4的5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚；
步骤(iii)：通过将溶液加热到85℃至95℃保持1小时的时间，然后将溶液冷却到10℃至15℃保持3小时的时间，使式4的5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚在甲苯中结晶；
步骤(iv)：通过将溶液加热到95℃至105℃保持2小时的时间，然后将溶液冷却到10℃至15℃保持3小时的时间，使式4的5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚在甲苯中重结晶；
步骤(v)：在20℃至40℃的温度下，在四氢呋喃和氢氧化钾的存在下使以上获得的式4的结晶5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚与式5的2-溴苯磺酰氯反应3.5小时至4.5小时的时间，以获得式6的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚；
步骤(vi)：在15℃至35℃的温度下，在乙醇和甲磺酸的存在下使式6的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚转化18小时至22小时的时间，以获得式7的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐；
步骤(vii)：在75℃至85℃的温度下，在含水乙醇和碳浆的存在下使式7的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐转化0.5小时至1.5小时的时间，以获得式(I)的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(i)中使用的温度为20℃至30℃。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(i)中反应的持续时间为2小时。
4.如权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)中使用的温度为20℃至35℃。
5.如权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)中反应的持续时间为3小时。
6.如权利要求1所述的方法，其中步骤(v)中使用的温度为25℃至35℃。
7.如权利要求1所述的方法，其中步骤(v)中反应的持续时间为4小时。
8.如权利要求1所述的方法，其中步骤(vi)中使用的温度为25℃至30℃。
9.如权利要求1所述的方法，其中步骤(vi)中反应的持续时间为24小时。
10.如权利要求1所述的方法，其中步骤(vii)中使用的温度为75℃至80℃。
11.如权利要求1所述的方法，其中步骤(vii)中反应的持续时间为45分钟。
12.如权利要求1所述的方法，其中1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的纯度＞99％。
13.用于制备式(I)的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法，其基本上如本文中参照实施例1所描述。
CN201480065601.9A 2013-12-02 2014-02-20 用于大规模生产1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1h‑吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法 Active CN105814020B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN5537/CHE/2013 2013-12-02
PCT/IN2014/000109 WO2015083179A1 (en) 2013-12-02 2014-02-20 Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate
IN5537CH2013 IN2013CH05537A (zh) 2013-12-02 2014-02-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105814020A true CN105814020A (zh) 2016-07-27
CN105814020B CN105814020B (zh) 2018-04-17

Family

ID=54199404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480065601.9A Active CN105814020B (zh) 2013-12-02 2014-02-20 用于大规模生产1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1h‑吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法

Country Status (28)

Country Link
US (1) US9540321B2 (zh)
EP (1) EP3077375B1 (zh)
JP (1) JP6151453B2 (zh)
KR (1) KR101808792B1 (zh)
CN (1) CN105814020B (zh)
AP (1) AP2016009224A0 (zh)
AU (1) AU2014358682B2 (zh)
BR (1) BR112016010788B1 (zh)
CA (1) CA2929309C (zh)
CY (1) CY1119298T1 (zh)
DK (1) DK3077375T3 (zh)
EA (1) EA028038B1 (zh)
ES (1) ES2638856T3 (zh)
HR (1) HRP20171245T1 (zh)
HU (1) HUE036008T2 (zh)
IL (1) IL245619B (zh)
IN (1) IN2013CH05537A (zh)
LT (1) LT3077375T (zh)
ME (1) ME02843B (zh)
MX (1) MX364930B (zh)
NZ (1) NZ719671A (zh)
PL (1) PL3077375T3 (zh)
PT (1) PT3077375T (zh)
RS (1) RS56323B1 (zh)
SI (1) SI3077375T1 (zh)
SM (1) SMT201700408T1 (zh)
WO (1) WO2015083179A1 (zh)
ZA (1) ZA201602954B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109789098A (zh) * 2016-10-03 2019-05-21 苏文生命科学有限公司 5-ht6拮抗剂的药物组合物
CN111233737A (zh) * 2020-03-16 2020-06-05 东莞市东阳光新药研发有限公司 芳杂环类衍生物的盐及其用途
CN111362858A (zh) * 2020-03-16 2020-07-03 东莞市东阳光新药研发有限公司 芳杂环类衍生物的盐及其用途
CN111362859A (zh) * 2020-03-16 2020-07-03 东莞市东阳光新药研发有限公司 芳杂环类衍生物的盐及其用途

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SMT202000292T1 (it) * 2016-05-18 2020-07-08 Suven Life Sciences Ltd Combinazione di antagonisti del recettore di 5-ht6 puri con inibitori delle acetilcolinesterasi
MA45002B1 (fr) * 2016-05-18 2020-10-28 Suven Life Sciences Ltd Triple combinaison d'antagonistes purs du récepteurs 5-ht6, d'inhibiteurs de l'acétylcholinestérase et d'antagonistes du récepteur nmda
CN109069449A (zh) 2016-05-18 2018-12-21 苏文生命科学有限公司 纯5-ht6受体拮抗剂与nmda受体拮抗剂的组合
US20210346374A1 (en) * 2016-10-03 2021-11-11 Suven Life Sciences Limited Pharmaceutical compositions of 5-ht6 receptor antagonist
NZ761037A (en) * 2017-07-03 2022-10-28 Suven Life Sciences Ltd New uses of a pure 5-ht6 receptor antagonist
CN114901282B (zh) 2019-12-02 2024-06-25 苏文生命科学有限公司 在痴呆患者中治疗行为和精神症状
DK4069231T3 (da) 2019-12-02 2025-08-18 Suven Life Sciences Ltd Kombinationer af masupirdin med donepezil eller memantin til behandling af adfærds- og psykologiske symptomer hos patienter med demens
CN116348108A (zh) 2020-10-13 2023-06-27 勃林格殷格翰国际有限公司 再加工方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004048330A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-10 Suven Life Sciences Limited N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
WO2004055026A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-01 Suven Life Sciences Limited Tetracyclic 3-substituted indoles having serotonin receptor affinity

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2749846B1 (fr) * 1996-06-17 1998-09-11 Pf Medicament Sel de methanesulfonate d'une arylpiperazine derivee de tryptamine et ses solvates pour usage pharmaceutique
US7989639B2 (en) * 2006-06-12 2011-08-02 Novartis Ag Process for making salts of N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004048330A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-10 Suven Life Sciences Limited N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
WO2004055026A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-01 Suven Life Sciences Limited Tetracyclic 3-substituted indoles having serotonin receptor affinity

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109789098A (zh) * 2016-10-03 2019-05-21 苏文生命科学有限公司 5-ht6拮抗剂的药物组合物
CN111233737A (zh) * 2020-03-16 2020-06-05 东莞市东阳光新药研发有限公司 芳杂环类衍生物的盐及其用途
CN111362858A (zh) * 2020-03-16 2020-07-03 东莞市东阳光新药研发有限公司 芳杂环类衍生物的盐及其用途
CN111362859A (zh) * 2020-03-16 2020-07-03 东莞市东阳光新药研发有限公司 芳杂环类衍生物的盐及其用途
CN111233737B (zh) * 2020-03-16 2021-05-11 东莞市东阳光新药研发有限公司 芳杂环类衍生物的盐及其用途
CN111362859B (zh) * 2020-03-16 2021-05-11 东莞市东阳光新药研发有限公司 芳杂环类衍生物的盐及其用途
CN111362858B (zh) * 2020-03-16 2021-05-11 东莞市东阳光新药研发有限公司 芳杂环类衍生物的盐及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
KR101808792B1 (ko) 2017-12-13
AU2014358682B2 (en) 2016-10-20
AP2016009224A0 (en) 2016-05-31
EP3077375B1 (en) 2017-07-19
WO2015083179A1 (en) 2015-06-11
SMT201700408T1 (it) 2017-09-07
CN105814020B (zh) 2018-04-17
PT3077375T (pt) 2017-09-05
KR20160094945A (ko) 2016-08-10
IN2013CH05537A (zh) 2015-06-12
NZ719671A (en) 2017-03-31
ME02843B (me) 2018-01-20
LT3077375T (lt) 2017-09-11
EA028038B1 (ru) 2017-09-29
CA2929309A1 (en) 2015-06-11
US20160297759A1 (en) 2016-10-13
JP6151453B2 (ja) 2017-06-21
JP2016539133A (ja) 2016-12-15
ES2638856T3 (es) 2017-10-24
ZA201602954B (en) 2017-07-26
HK1226396B (zh) 2017-09-29
BR112016010788B1 (pt) 2023-03-21
AU2014358682A1 (en) 2016-06-02
CY1119298T1 (el) 2018-02-14
SI3077375T1 (sl) 2017-10-30
IL245619A0 (en) 2016-06-30
EP3077375A1 (en) 2016-10-12
IL245619B (en) 2018-12-31
CA2929309C (en) 2018-07-03
MX364930B (es) 2019-05-14
US9540321B2 (en) 2017-01-10
PL3077375T3 (pl) 2017-11-30
HRP20171245T1 (hr) 2017-10-20
MX2016006629A (es) 2016-08-08
RS56323B1 (sr) 2017-12-29
HUE036008T2 (hu) 2018-06-28
EA201691161A1 (ru) 2016-09-30
BR112016010788A8 (pt) 2018-01-30
DK3077375T3 (en) 2017-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105814020B (zh) 用于大规模生产1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1h‑吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法
KR102625774B1 (ko) 오메캄티브 메카빌의 합성
CA2793312C (en) Anhydrous lenalidomide form-i
AU2014339136B2 (en) Process for the preparation of a PDE4 inhibitor
EP2718262A1 (en) Apixaban preparation process
TW201609694A (zh) 用於製備３－（３－氯－１ｈ－吡唑－１－基）吡啶的方法（一）
CN111630049B (zh) 用于制备2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1h-咪唑及其硫酸氢盐的方法
WO2008137134A2 (en) Amorphous eletriptan hydrobromide and process for preparing it and other forms of eletriptan hydrobromide
CN105622380B (zh) 一种阿普斯特的制备方法及其中间体
CN101541798A (zh) 米氮平的制造方法
CN102924436A (zh) 一种盐酸法舒地尔的精制方法
CN104703967B (zh) 氟伏沙明游离碱的精制方法及利用其的高纯度马来酸氟伏沙明的制备方法
WO2023125102A1 (zh) 1H-呋喃并[3,2-b]咪唑并[4,5-d]吡啶化合物的合成方法
CN108276299A (zh) 达泊西汀有关物质的合成方法
JP2012506367A (ja) 結晶性モンテルカストの塩
HK1226396A1 (zh) 用於大规模生产1-[(2-溴苯基)磺醯基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-呱嗪基)甲基]-1h-吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法
JP2020536898A (ja) スピロ誘導体を調製するためのプロセス
CN111606929B (zh) 德高替尼的制备方法
CN111320622A (zh) 一种莫西沙星盐酸盐的合成方法
CN101817818B (zh) 一种用于制备孟鲁司特钠的化合物
EP1730153B1 (en) Isopropanol water solvate of olanzapine
CN107652269A (zh) 甲磺酸氟马替尼中间体纯化方法
CN115028589A (zh) 一种阿齐沙坦工艺杂质的制备方法
HK1236833A1 (zh) 1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-呱嗪基)甲基]-1h-吲哚二甲磺酸盐一水合物的活性代谢物和活性代谢物的二甲磺酸二水合物盐

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1226396

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant