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CN105906608A - 8-氨基喹啉-松果体素杂联体及其药物组合物 - Google Patents

8-氨基喹啉-松果体素杂联体及其药物组合物 Download PDF

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CN105906608A
CN105906608A CN201610291861.9A CN201610291861A CN105906608A CN 105906608 A CN105906608 A CN 105906608A CN 201610291861 A CN201610291861 A CN 201610291861A CN 105906608 A CN105906608 A CN 105906608A
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lxg
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aminoquinoline
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皮荣标
杨晓红
刘兴国
陈紫薇
王胜男
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Sun Yat Sen University
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Sun Yat Sen University
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

8‑氨基喹啉‑松果体素杂联体及其药物组合物。本发明涉及合成的8‑氨基喹啉‑松果体素杂联体，具有式（Ⅰ）的结构式，这些化合物一方面可以选择性螯合铜离子；另一方面，发挥良好的神经神经元保护作用，改善AD的症状。本发明还涉及包含该杂联体或其药学上可接受的盐的药物组合物或神经元保护剂。本发明还涉及该杂联体的制药用途。

Description

8-氨基喹啉-松果体素杂联体及其药物组合物
技术领域
本发明涉及合成一系列8-氨基喹啉-松果体素杂联体。结构式如式(Ⅰ)所示。它们通过适当的接头连接。一方面可以选择性螯合铜离子；另一方面，同时发挥良好的神经神经元保护作用，改善AD的症状，使得它们成为药物开发的候选物。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种病因未明的神经退行性疾病，其起病隐匿且过程缓慢不可逆，临床上主要以认知和记忆功能减退为特征。AD的主要病理特征有大脑皮质弥漫性萎缩、神经元大量减少、β-淀粉样蛋白形成的老年斑(senile plaques,SPs)及tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维结(neurofibrillary tangles,NFTs)。此外，在AD患者脑内还发现胆碱能神经纤维数目的减少及胆碱能神经元的功能减弱，提示胆碱能神经元的退行性变也可能参与AD的发生。目前关于AD的发病机制尚不十分清楚，有Aβ级联假说、tau蛋白假说、胆碱能缺陷、基因学说、微量元素和雌激素改变，血管源性假说等多种病因假说，但任何一种假说都不能对AD的发病过程作出全面的解释。
近年来研究人员逐渐发现，金属离子在AD病理的发生和发展中起到关键作用，金属内稳态的失调被认为是导致AD疾病的关键因素。金属铜是我们人体所必须的微量元素，是铜蛋白的组成部分。铜离子是具有氧化还原活性的过渡金属离子，在生物体中，铜离子能与多种蛋白质侧基配位原子配位，对维持能量代谢、结缔组织生成、自由基清除、铁活化和神经传递等生理功能至关重要。研究发现AD患者脑部的铜离子氧化还原稳态平衡破坏，铜富集于细胞间隙，组织细胞内的铜相对缺乏。脑组织细胞中铜的缺乏进而会影响AD患者体内铜结合蛋白的活性，包括铜锌超氧化物歧化酶，细胞色素C氧化酶，酪氨酸酶以及多巴胺β-羟化酶等，而这些酶与大脑的新陈代谢过程密切相关。在适度的Cu2+浓度和生理pH条件下，Aβ首先表现出抗氧化作用抑制Cu2+催化的生物分子的氧化，两者以1:1的比例快速形成可逆的复合物，脂质过氧化产物4-羟基壬烯醛(4-hydroxynonenal，4-HNE)的产生明显受到抑制，但当过量的Cu2+存在和或pH值下降时，Aβ和Cu2+形成不可溶的强氧化性复合物。Aβ结合Cu2+之后，将Cu2+还原成Cu+同时产生H2O2，然后通过Fenton反应和Haber-Weiss反应产生 具有高毒性的自由基，最终导致神经元的氧化应激和死亡。5-氯-7-碘-8-羟基喹啉(clioquinol)能够降低AD小鼠模型的脑Aβ沉淀，改善动物的认知功能和提高整体健康状况，成为第一个进入临床研究的抗AD金属离子螯合剂。8-羟基喹啉衍生物PBT-2可显著降低AD动物脑脊液(CSF)中Aβ42水平。在PBT-2的二期临床试验中，药物的耐受性非常好，治疗降低了患者CSF中Aβ42的含量，并改善了病人的健康状况。PBT-2的临床疗效表明，以8-羟基喹啉及8-氨基喹啉为核心骨架为基础开发金属离子调节剂用于AD治疗是切实可行的AD新药开发策略。
松果体素(melatonin)是一种主要由松果体分泌的脂溶性神经内分泌激素，又称褪黑素，它是5-羟色氨酸的衍生物，化学名称为N-乙酰-5-甲氧色胺(N-acetyl-5-methoxytryptamine)。松果体素的生物合成以色氨酸(tryptaphan)为原料，经过羟化、脱羧、N-乙酰化和氧甲基化，最终转化为松果体素。合成以后的松果体素并不储存在松果体，而是随即被动地进入血液循环。松果体素易于透过血脑屏障进入脑组织，具有促进睡眠、调节时差、抗衰老、调节免疫、抗肿瘤等多项生理功能。1992年，Reiter等研究发现老年人合成分泌松果体素的功能减退，而松果体素水平的降低和生理节律紊乱与认知功能的破坏明显相关。AD患者血清、脑室CSF的松果体素较正常人分泌水平降低，伴随有病理改变的AD患者CSF中的松果体素水平降低更加明显，并且具有APOEε4/4基因型患者的CSF松果体素水平明显低于基因型为APOEε3/4的患者，而APOEε4基因型是AD的众所周知的风险因子。近年来研究发现松果体素可以保护神经元免受Aβ的神经毒性损伤。在AD的转基因小鼠模型中，松果体素在一定程度上抑制Aβ的聚集，降低一些蛋白质的异常硝化，同时可以通过抑制体内过度的自由基反应，降低大脑炎症细胞因子水平和升高抗炎性分子的稳定性。因此，松果体素这种明显的神经保护作用为AD疾病的治疗提供了一种新的研究方向。
发明内容
基于以上研究，金属离子在AD病理的发生和发展中起到关键作用，金属离子螯合剂特别是铜离子螯合剂是研发AD药物的重要策略之一。必须提及的是，金属离子如铜离子、锌离子、铁离子等在都是人体内必不可少的重要金属离子，对多种生理功能起到至关重要的作用。因此，用于治疗AD疾病的药物不能是单一的离子螯合剂，而必须是良好的调节剂。
本发明提供式(Ⅰ)的化合物或其互变异构体，药用盐，前药或溶剂化物。
其中，
R选自H、OH、OCH3、OCON(CH3)2和OCON(CH3)CH2CH3；
X选自NH、NHCONH和NHCOCH2NH。
除非另外指明，本发明的化合物还意欲包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有本结构的除了用氘或氚替换氢，或者用13C或14C-富集的碳原子替换碳原子，或15N-富集的氮原子替换氮原子，化合物属于本发明的范围内。
本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包含本发明所述的任一化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一方面提供本发明的任一化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗神经元受损的疾病的药物中的应用。优选地，所述神经元受损的疾病为阿尔茨海默症或脑血管痴呆。
本发明的另一方面提供一种神经元保护剂，其包含本发明所述的任一化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种治疗神经元受损的疾病或保护神经元的方法，所述方法包括将本发明的任一化合物或其药学上可接受的盐与神经元接触。在优选的方法中，所述神经元是体内的神经元细胞，优选是人体内的脑部神经元细胞。
8-氨基喹啉是良好的选择性铜离子螯合调节剂，在一定的生理条件下，二价铜离子被还原为一价铜离子，失去与8-氨基喹啉的螯合能力，从而被释放出来。另一方面，已有的研究表明松果体素具有良好的神经神经元保护作用，同时其能顺利穿透血脑屏障。因此，我们设计了8-氨基喹啉与松果体素杂化体，预期结合二者的治疗特长，再进一步引入目前临床治疗药物靶点胆碱酯酶抑制剂中的有效药效团，以在AD治疗中起到一药“多靶点、多功能”的协同效果。
本发明的化合物存在两个主要的单元：松果体素部分和8-氨基喹啉部分，它们通过适当的接头连接。一方面可以选择性螯合铜离子；另一方面，同时发挥良 好的神经神经元保护作用，改善AD的症状，使得它们成为药物开发的候选物。我们发现变化接头和长度以及环上是否有取代基可以调节选择性和活性。
附图说明
图1.化合物对L-glutamate诱导HT22细胞死亡的保护作用和对HT22细胞的细胞毒性。
图2.化合物促进C17.2神经干细胞的细胞活力。
图3.化合物lxg-P-22与生物体内常见金属离子(铜、锌、镁、钙、锰、钴、镍)的相互作用的紫外-可见光吸收光谱图。
图4.化合物lxg-P-2与生物体内常见金属离子(铜、锌、镁、钙、锰、钴、镍)的相互作用的紫外-可见光吸收光谱图。
具体实施方式
提供下列实施例进一步举例说明本发明，它们不应当认为是对本发明范围的限定。
方案I
实施例1-化合物lxg-P-11的合成
在50mL圆底烧瓶中加入0.71g化合物1，1.67mL i-Pr2NEt及15mL四氢呋喃，在室温下搅拌充分溶解，随后逐滴缓慢加入1.26g化合物2，滴加完后继续室温搅拌反应4小时。反应体系中加入约10mL水，用30mL乙酸乙酯萃取，分离有机相，继续用水和饱和食盐水洗一次。分离有机相，用无水硫酸镁干燥， 过滤后旋转蒸发除去溶剂，得到无色油状产物即为化合物3，称重1.52g，产率95％。产物无需进一步纯化即可直接用于下一步。
在50mL圆底烧瓶中加入0.64g化合物3，0.32g化合物4及15mL乙腈，在室温下搅拌充分溶解，然后加入0.46g DBU。反应体系加热至回流，反应3.5小时，之后冷却至室温，减压旋转除去大部分溶剂。加入乙酸乙酯，用水洗和饱和食盐水洗。分离有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂。所得固体用硅胶柱色谱分离纯化得到白色固体化合物lxg-P-11，称重0.61g，产率92％。
熔点：159-162℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.69(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.56(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),8.12(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),8.08(brs,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.40–7.36(m,3H),7.20(dd,J＝11.1,4.0Hz,1H),7.12(t,J＝7.2Hz,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),4.95(t,J＝5.5Hz,1H),3.70(dd,J＝12.7,6.6Hz,2H),3.07(t,J＝6.7Hz,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.1,147.6,138.2,136.4,136.4,135.8,128.1,127.6,127.3,122.2,122.2,121.4,119.5,119.5,118.8,114.8,113.1,111.2,40.6,25.9.
HRMS ESI(+)m/z calculated for C20H19N4O[M+H]+331.1559,found 331.1557.
实施例2-化合物lxg-P-10的合成
按实施例1所述方案制备化合物3，在50mL圆底烧瓶中加入0.64g化合物3，0.38g化合物5及15mL乙腈，在室温下搅拌充分溶解，然后加入0.46g DBU。反应体系加热至回流，反应3.5小时，之后冷却至室温，减压旋转除去大部分溶剂。加入乙酸乙酯，用水洗和饱和食盐水洗。分离有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂。所得固体用硅胶柱色谱分离纯化得到白色固体化合物lxg-P-10，称重0.61g，产率84％。
熔点：188-191℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),8.69(d,J＝3.3Hz,1H),8.55(d,J＝7.6Hz,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.99(brs,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(dd,J＝8.2,3.7Hz,2H),7.26(t,J＝4.2Hz,2H),7.10–7.01(m,2H),6.86(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),4.98(brs,1H),3.80(s,3H),3.69(q,J＝6.4Hz,2H),3.04(t,J＝6.6Hz,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.1,154.2,147.6,138.1,136.4,135.8,131.5,128.1,127.8,127.6,123.0,121.4,119.6,114.8,112.9,112.6,112.0,100.5,55.9,40.7,25.9.
HRMS ESI(+)m/z calculated for C21H21N4O2[M+H]+361.1665,found 361.1659.
方案II
实施例3-化合物lxg-P-22的合成
在25mL圆底烧瓶中加入0.72g化合物lxg-P-10及10mL干燥二氯甲烷，在氮气保护下置于冰浴中搅拌，缓慢滴加2mL预先备制的浓度为3M的三溴化硼的二氯甲烷溶液。反应体系搅拌反应过夜，滴加碳酸氢钠水溶液终止反应。用THF/EA(1:2)的混合溶剂萃取2次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂。所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化得到白色固体化合物lxg-P-22，称重0.47g，产率68％。
熔点：201-204℃.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(dd,J＝4.1,1.4Hz,1H),8.41(d,J＝7.5Hz,1H),8.18(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.48–7.40(m,3H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(s,1H),7.01(d,J＝2.1Hz,1H),6.68(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),3.55(t,J＝7.3Hz,2H),2.95(t,J＝7.3Hz,2H).
13C NMR(100MHz,MeOD)δ156.7,149.7,147.8,138.3,136.0,135.9,131.8,128.2,128.1,126.8,122.9,121.3,119.4,114.3,111.3,111.2,111.0,102.2,40.3,25.8.
HRMS ESI(+)m/z calculated for C20H19N4O2[M+H]+347.1508,found 347.1504.
实施例4-化合物lxg-P-25的合成
在25mL圆底烧瓶中加入0.35g化合物lxg-P-22及5mL干燥吡啶，依次加入151mg化合物6及0.35mL i-Pr2NEt，反应体系在氮气保护下加热至70℃反应过夜。冷却至室温，减压旋转除去大部分溶剂。加入二氯甲烷，用水洗和饱和食盐水洗。分离有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂。所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化得到白色固体化合物lxg-P-25，称重0.33g，产率80％。
熔点：110-113℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.73–8.63(m,2H),8.59(d,J＝7.7Hz,1H),8.09(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.41–7.32(m,2H),7.26(brs,1H),7.15(d,J＝8.7Hz,1H),6.86(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.75(d,J＝1.7Hz,1H),5.45(brs,1H),3.38(dd,J＝12.6,6.6Hz,2H),3.12(s,3H),3.02(s,3H),2.70(t,J＝6.8Hz,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.5,155.6,147.5,144.6,138.3,136.3,136.2,134.1,128.1,127.6,123.5,121.3,119.3,116.3,114.9,112.9,111.5,111.1,40.1,36.8,36.5,25.5.
HRMS ESI(+)m/z calculated for C23H24N5O3[M+H]+418.1879,found 418.1875.
实施例5-化合物lxg-P-26的合成
在25mL圆底烧瓶中加入0.35g化合物lxg-P-22及5mL干燥吡啶，依次加入169mg化合物7及0.35mL i-Pr2NEt，反应体系在氮气保护下加热至70℃反应过夜。冷却至室温，减压旋转除去大部分溶剂。加入二氯甲烷，用水洗和饱和食盐水洗。分离有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂。所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化得到白色固体化合物lxg-P-26，称重0.33g，产率77％。
熔点：112-115℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.68(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.66(brs,1H),8.58(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),8.09(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(ddd,J＝8.3,2.7,1.4Hz,2H),7.27(d,J＝8.3Hz,1H),7.17(dd,J＝8.4,3.7Hz,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),6.76(d,J＝2.1Hz,1H),5.37(brs,1H),3.55–3.42(m,2H),3.39(d,J＝4.8Hz,2H),3.05(d,J＝34.7Hz,3H),2.71(d,J＝6.5Hz,2H),1.31–1.11(m,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.2,155.6,147.6,144.6,138.3,136.3,136.2,134.1,128.1,127.6,123.5,121.3,119.3,116.3,114.9,112.9,111.5,111.1,44.1,40.1, 34.3,33.8,25.5,13.3,12.6.
HRMS ESI(+)m/z calculated for C24H26N5O3[M+H]+432.2036,found 432.2031.
方案III
实施例6-化合物lxg-P-6的合成
在50mL圆底烧瓶中加入0.8g化合物4及15mL干燥四氢呋喃，在氮气保护下置于冰浴中搅拌，缓慢滴加0.48mL化合物8，随后加入1.39mL三乙胺，反应体系置于室温下搅拌6小时。加水终止反应，用乙酸乙酯萃取，用水洗和饱和食盐水洗，分离有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂。得到白色固体化合物9，称重1.14g，产率96％。产物直接用于下一步。
在25mL圆底烧瓶中加入0.47g化合物9，0.29g化合物1及6mL DMF，随后加入0.7mL i-Pr2NEt及0.36g碘化钠。反应体系加热至80℃反应8小时。冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂。所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化得到白色固体化合物lxg-P-6，称重0.43g，产率63％。
熔点：182-185℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.12(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.65(brs,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(t,J＝7.2Hz,1H),7.00(t,J＝7.2Hz,1H),6.85(brs,1H),6.61(d,J＝2.2Hz,1H),6.58(d,J＝7.2Hz,1H),6.55(brs,1H),3.98(d,J＝6.0Hz,2H),3.61(q,J＝6.6Hz,2H),2.90(t,J＝6.8Hz,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.2,147.4,143.8,138.2,136.2,136.1,128.4,127.6,127.1,122.0,121.9,121.7,119.4,118.6,116.0,112.6,111.1,106.0,48.6,39.2,25.3.
HRMS ESI(+)m/z calculated for C21H20N4ONa[M+Na]+367.1535,found 367.1528.
实施例7-化合物lxg-P-7的合成
在50mL圆底烧瓶中加入0.57g化合物5及10mL干燥四氢呋喃，在氮气保护下置于冰浴中搅拌，缓慢滴加0.29mL化合物8，随后加入0.83mL三乙胺，反应体系置于室温下搅拌6小时。加水终止反应，用乙酸乙酯萃取，用水洗和饱和食盐水洗，分离有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂。得到白色固体化合物10，称重0.74g，产率93％。产物直接用于下一步。
在25mL圆底烧瓶中加入0.53g化合物10，0.29g化合物1及6mL DMF，随后加入0.7mL i-Pr2NEt及0.36g碘化钠。反应体系加热至80℃反应8小时。冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂。所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化得到浅黄色固体化合物lxg-P-7，称重0.57g，产率76％。
熔点：158-161℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.10(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.79(brs,1H),7.41(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),7.16(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),6.87(brs,1H),6.79(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.62–6.53(m,3H),3.96(d,J＝6.0Hz,2H),3.80(s,3H),3.58(q,J＝6.8Hz,2H),2.85(t,J＝6.9Hz,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.4,153.9,147.4,143.8,138.1,136.1,131.4,128.4,127.6,127.5,122.8,121.7,116.1,112.3,112.2,111.9,106.1,100.3,55.9,48.6,39.1,25.4.
HRMS ESI(+)m/z calculated for C22H22N4O2Na[M+Na]+397.1640,found 397.1635.
方案IV
实施例8-化合物lxg-P-12的合成
在25mL圆底烧瓶中加入0.75g化合物lxg-P-7及10mL干燥二氯甲烷，在氮气保护下置于冰浴中搅拌，缓慢滴加2mL预先备制的浓度为3M的三溴化硼的二氯甲烷溶液。反应体系搅拌反应过夜，滴加碳酸氢钠水溶液终止反应。用THF/EA(1:2)的混合溶剂萃取2次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂。所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化得到白色固体化合物lxg-P-12，称重0.51g，产率71％。
熔点：121-124℃.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.46(s,1H),8.78(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.58(s,1H),8.23(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),8.16(t,J＝5.7Hz,1H),7.52(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(dd,J＝8.4,3.8Hz,2H),7.01(d,J＝2.1Hz,1H),6.93(t,J＝5.5Hz,1H),6.84(d,J＝2.1Hz,1H),6.58(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.50(d,J＝7.6Hz,1H),3.88(d,J＝5.5Hz,2H),3.37(dd,J＝14.0,6.7Hz,2H),2.74(t,J＝7.5Hz,2H).
13C NMR(100MHz,DMSO)δ169.7,150.6,147.6,144.6,138.0,136.4,131.3,128.7,128.3,128.2,123.6,122.3,114.4,112.1,111.7,111.2,105.2,102.7,46.8,39.9,25.84.
HRMS ESI(+)m/z calculated for C21H20N4O2Na[M+Na]+383.1484,found 383.1479.
实施例9-化合物lxg-P-24的合成
在25mL圆底烧瓶中加入0.36g化合物lxg-P-12及5mL干燥吡啶，依次加入151mg化合物6及0.35mL i-Pr2NEt，反应体系在氮气保护下加热至70℃反应过夜。冷却至室温，减压旋转除去大部分溶剂。加入二氯甲烷，用水洗和饱和食盐水洗。分离有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂。所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化得到白色固体化合物lxg-P-24，称重0.32g，产率75％。
熔点：97-100℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.20(s,1H),8.07(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.38(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.20(d,J＝2.2Hz,1H),7.16–7.12(m,1H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H),6.83(dt,J＝9.1,4.5Hz,2H),6.64(t,J＝5.9Hz,1H),6.57–6.53(m,1H),6.51(d,J＝2.2Hz,1H),3.93(d,J＝5.9Hz,2H),3.47(q,J＝6.7Hz,2H),3.10(s,3H),3.00(s,3H),2.76(t,J＝6.9Hz,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.4,156.1,147.4,144.8,143.9,138.2,136.1,133.9,128.5,127.6,127.4,123.4,121.7,116.4,115.9,112.5,111.4,110.9,106.0,48.5,39.3,36.7,36.5,25.3.
HRMS ESI(+)m/z calculated for C24H26N5O3[M+H]+432.2036,found 432.2032.
实施例10-化合物lxg-P-17的合成
在25mL圆底烧瓶中加入0.29g化合物lxg-P-12及4mL干燥吡啶，依次加入136mg化合物7及0.28mL i-Pr2NEt，反应体系在氮气保护下加热至70℃反应过夜。冷却至室温，减压旋转除去大部分溶剂。加入二氯甲烷，用水洗和饱和食盐水洗。分离有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂。所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化得到白色固体化合物lxg-P-17，称重0.26g，产率72％。
熔点：87-90℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.10(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.40(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.21(brs,1H),7.15(dd,J＝13.0,4.8Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),6.81(t,J＝5.8Hz,1H),6.63(t,J＝5.9Hz,1H),6.56(dd,J＝5.9,1.6Hz,2H),3.96(d,J＝6.0Hz,2H),3.57–3.36(m,4H),3.08(s,1.5H),3.0(s,1.5H)2.80(t,J＝6.8Hz,2H),1.25(t,J＝ 6.5Hz,1.5H),1.18(t,J＝6.5Hz,1.5H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.4,155.8,147.4,144.8,143.9,138.2,136.1,133.9,128.5,127.7,127.4,123.4,121.7,116.4,115.9,112.5,111.4,110.9,106.0,48.5,44.0,39.3,34.3,33.8,25.3,13.3,12.6.
HRMS ESI(+)m/z calculated for C25H28N5O3[M+H]+446.2192,found 446.2187.
方案V
实施例11-化合物lxg-P-2的合成
在50mL圆底烧瓶中加入1.61g化合物11及20mL乙腈，依次加入3.4g三苯基膦及4.64g四溴化碳。反应体系在室温下搅拌3小时，加入乙酸乙酯及水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相水洗及饱和食盐水洗。分离有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂。所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化得到白色固体化合物13，称重2.02g，产率90％。
在25mL圆底烧瓶中加入0.67g化合物13，0.43g化合物1及10mL丙酮，随后加入0.83g无水碳酸钾。反应体系加热回流10小时，冷却至室温后加入水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，分离有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂。所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化得到浅黄色固体化合物lxg-P-2，称重0.69g，产率80％。
熔点：107-110℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.04(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.34(dd,J＝7.6,5.2Hz,2H),7.20(t,J＝7.2Hz,1H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H),7.05(dd,J＝12.0,5.0Hz,2H),6.73(d,J＝7.6Hz,1H),6.29(brs,1H),3.66(t,J＝7.2Hz,2H),3.23(t,J＝7.2Hz,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.8,144.8,138.3,136.4,136.0,128.7,127.9,127.5,122.1,122.0,121.4,119.4,118.8,113.8,113.7,111.2,104.7,43.7,25.2.
HRMS ESI(+)m/z calculated for C19H18N3[M+H]+288.1501,found 288.1494.
实施例12-化合物lxg-P-20的合成
在25mL圆底烧瓶中加入0.57g化合物12及10mL乙腈，依次加入1.02g三苯基膦及1.39g四溴化碳。反应体系在室温下搅拌3小时，加入乙酸乙酯及水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相水洗及饱和食盐水洗。分离有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂。所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化得到棕色油状化合物14，称重0.51g，产率67％。
在25mL圆底烧瓶中加入0.51g化合物14，0.29g化合物1及8mL丙酮，随后加入0.55g无水碳酸钾。反应体系加热回流10小时，冷却至室温后加入水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，分离有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂。所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化得到浅黄色油状化合物lxg-P-20，称重0.35g，产率55％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.03(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.95(brs,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.33(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(d,J＝2.3Hz,1H),7.06–7.01(m,2H),6.85(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.73(d,J＝7.6Hz,1H),6.31(brs,1H),3.81(s,3H),3.64(t,J＝7.1Hz,2H),3.19(t,J＝7.1Hz,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.0,146.8,144.8,138.3,136.0,131.5,128.8,127.9,127.8,122.8,121.4,113.8,113.5,112.3,111.9,104.7,100.6,55.9,43.8,25.2.
HRMS ESI(+)m/z calculated for C20H20N3O[M+H]+318.1606,found 318.1601.
方案VI
实施例13-化合物lxg-P-23的合成
在25mL圆底烧瓶中加入0.32g化合物lxg-P-20及5mL干燥二氯甲烷，在氮气保护下置于冰浴中搅拌，缓慢滴加1mL预先备制的浓度为3M的三溴化硼的二氯甲烷溶液。反应体系搅拌反应6小时，滴加碳酸氢钠水溶液终止反应。用THF/EA(1:2)的混合溶剂萃取2次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂。所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化得到黄色固体化合物lxg-P-23，称重0.25g，产率82％。
熔点：191-194℃.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(d,J＝2.7Hz,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.43–7.33(m,2H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.10–6.95(m,3H),6.78(d,J＝7.6Hz,1H),6.68(d,J＝8.6Hz,1H),3.59(t,J＝7.0Hz,2H),3.11(t,J＝7.0Hz,2H).
13C NMR(100MHz,CD3OD)δ149.7,146.5,144.6,138.1,135.9,131.8,128.9,128.1,127.5,123.0,121.0,113.6,111.4,111.3,111.0,104.9,102.1,43.5,24.7.
HRMS ESI(+)m/z calculated for C19H18N3O[M+H]+304.1450,found 304.1446.
实施例14-化合物lxg-P-27的合成
在10mL圆底烧瓶中加入90mg化合物lxg-P-23及1.8mL干燥吡啶，依次 加入45mg化合物6及0.11mL i-Pr2NEt，反应体系在氮气保护下加热至70℃反应过夜。冷却至室温，减压旋转除去大部分溶剂。加入二氯甲烷，用水洗和饱和食盐水洗。分离有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂。所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化得到黄色油状化合物lxg-P-27，称重78mg，产率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.28(s,1H),8.04(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.35–7.31(m,2H),7.21(d,J＝8.7Hz,1H),7.03(d,J＝7.5Hz,1H),6.95(d,J＝2.2Hz,1H),6.91(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.70(d,J＝7.5Hz,1H),6.24(brs,1H),3.60(dd,J＝11.3,6.7Hz,2H),3.19–3.07(m,5H),3.02(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.1,146.8,144.9,144.8,138.3,136.0,134.1,128.7,127.9,127.7,123.3,121.3,116.6,113.7,113.6,111.5,111.0,104.8,43.6,36.8,36.5,25.1.
HRMS ESI(+)m/z calculated for C22H23N4O2[M+H]+375.1821,found 375.1815.
实施例15-化合物lxg-P-28的合成
在10mL圆底烧瓶中加入90mg化合物lxg-P-23及1.8mL干燥吡啶，依次加入51mg化合物6及0.11mL i-Pr2NEt，反应体系在氮气保护下加热至70℃反应过夜。冷却至室温，减压旋转除去大部分溶剂。加入二氯甲烷，用水洗和饱和食盐水洗。分离有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂。所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化得到黄色油状化合物lxg-P-28，称重79mg，产率68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.04(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.41–7.29(m,3H),7.22(d,J＝8.7Hz,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.97(d,J＝2.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.71(d,J＝7.4Hz,1H),6.25(brs,1H),3.61(d,J＝3.9Hz,2H),3.55–3.37(m,2H),3.20–3.13(m,2H),3.09(s,1.5H),3.01(s,1.5H),1.26(t,J＝6.9Hz,1.5H),1.20(t,J＝6.9Hz,1.5H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.8,146.8,144.9,144.7,138.2,136.0,134.0,128.7,127.8,127.7,123.3,121.3,113.7,113.6,111.5,111.0,104.7,45.1,44.0,43.6,35.7,25.1,12.8.
HRMS ESI(+)m/z calculated for C23H25N4O2[M+H]+389.1978,found 389.1973.
实施例16–本发明化合物抑制L-glutamate诱导细胞毒性作用
小鼠海马神经元细胞株HT22，用含10％胎牛血清的DMEM完全培养基，在37℃，饱和湿度，含体积分数为5％CO2、95％空气的二氧化碳培养箱中常规培养。取对数生长期细胞，以0.25％胰酶消化后，完全培养基重悬，显微镜下细胞计数板计数并调整细胞浓度为10×104个/ml，接种96孔细胞培养板，100μL/孔，培养过夜，使细胞贴壁。将96孔板中培养基吸走，待测化合物用DMSO溶解，用完全培养基稀释，加入到96孔板中，100μL/孔。预孵育30min后，加入2μL 100mM L-glutamate。模型组不加待测化合物，直接加入2μL 100mM L-glutamate。孵育24h后，每孔加入10μL 5mg/mL MTT，孵育2h，弃去上清，加DMSO 100μL/孔，振荡使生成物formazan充分溶解，在酶标仪上测定各孔吸光度值，测定波长570nm。采用公式化合物促进细胞的存活率(％)＝100％*(A待测化合物-A模型组)/(A模型组-A空白)计算细胞存活率。结果见图1和图2。
实施例17–本发明化合物与生物体内常见金属离子的相互作用
化合物与金属离子(铜离子、锌离子)的相互作用通过紫外-可见光分光光度计进行测定研究。实验操作：将待测化合物母液用甲醇稀释并置于1cm比色皿中，进行紫外-可见吸收光谱测定。然后往比色皿溶液中逐渐滴加不同比例的金属离子溶液(高浓度去离子水溶液，滴加体积不至于影响比色皿中配体化合物浓度)，适当搅拌后测定不同金属离子/化合物(M/L)比例下的紫外-可见吸收光谱图。结果见图3和图4。
实施例18–本发明化合物对乙酰胆碱酯酶(AChE)活性抑制
Ellman(Ellman,G.L.；et al.Biochem.Pharmacol.1961.)报道的比色法在37℃评估AChE抑制活性。测试溶液由以下各项组成：0.1M磷酸盐缓冲液pH8.0，0.5mM5，5’-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB，Ellman’s试剂)，0.03单位AChE(Sigma，来源于电鳗)，和0.5mM乙酰硫代胆碱碘化物作为酶促反应的底物。将待检测的化合物加入测定溶液中并与酶在37℃下预温育20分钟后，加入底物。用分光光度计测量在412nm处5分钟内的吸光度变化，比较反应速率，计算由于测试化合物的存在导致反应速率抑制的百分比。用至少一式三份的测量值计算分应速率，计算相对于不含化合物的对照，由于测试化合物的存在导致的百分比抑制。 测定使AChE酶促反应速率降低50％的化合物浓度(IC50)。将IC50定义为加入化合物后，相对于没有抑制剂下酶活性降低50％时该种化合物的浓度。结果见表1。
表1.化合物抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性
实施例19–本发明化合物对丁酰胆碱酯酶(BuChE)抑制
通过Ellman报道的比色法在37℃评估BuChE抑制活性。测定溶液由以下各项组成：0.05单位来源于人血清的BuChE，0.1M磷酸盐缓冲液(pH8.0)，0.3mM5，5’-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB,Ellman’s试剂)，和0.5mM丁酰硫代胆碱碘化物作为酶促反应的底物。将待检测的化合物加入测定溶液中并与酶在37℃下预温育20分钟后，加入底物。用分光光度计测量在412nm处5分钟内的吸光度变化，比较反应速率，计算由于测试化合物的存在导致反应速率抑制的百分比。用至少一式三份的测量值计算分应速率，计算相对于不含化合物的对照，由于测试化合物的存在导致的百分比抑制。测定使AChE酶促反应速率降低50％的化 合物浓度(IC50)。将IC50定义为加入化合物后，相对于没有抑制剂下酶活性降低50％时该种化合物的浓度。结果见表2。
表2.化合物抑制丁酰胆碱酯酶(BuChE)的活性
实施例20–本发明化合物抑制Aβ自身诱导聚集作用
取用六氟异丙醇(HFIP)使单体化后冻干的Aβ(1-40)和待测化合物溶解于DMSO，用0.215M PBS(pH8.0)稀释。测试溶液由以下各项组成：10μL Aβ(1-40)溶液和10μL待测化合物(终浓度为20μM)或10μL 0.215M PBS(pH 8.0)。37℃孵育24h后，加入180μL 1.5μM硫磺素T溶液，混匀，采用300秒的荧光强度扫描((λexc＝446nm；λem＝490nm)。采用公式抑制率＝100-(IFi/IF0*100]计算待测化合物对Aβ自身诱导聚集的抑制率。其中IF0和IFi分别为Aβ组、Aβ+待测化合物组的测量值。结果见表3。
表3.Th-T荧光法测定化合物抑制淀粉样纤维Aβ的形成
实施例21–本发明化合物的体外血脑屏障透过率
1)取4μL 2％(PBL)溶液加于MAIPs4550的96孔板的疏水膜上，滴加过程中注意移液枪头勿接触膜表面以防破坏膜结构；
2)迅速(10min内)定量吸取200μL待测样品液(0.1mg/ml)加入到96孔板中的膜上方作为给药池，膜另一侧加入200μL PBS(pH＝7.4)为接受池，注意保持接受液与膜的充分接触；
3)室温静止120min后，小心移除给药池，用UV光谱仪测试接受池内化合物吸光度值(250-500nm)；
4)吸取100μL待测样品液与100μL PBS充分混匀，作为理论平衡溶液，测试其吸光度值(250-500nm)，需要用acceptor板测试；
5)根据公式计算logPe值：
P e = - ( V d × V a ( V d + V a ) A × t ) × l n ( 1 - [ d r u g ] a c c e p t o r [ d r u g ] e q u i l i b r i u m )
式中Vd是接受池的体积，Va是接受池的体积，A是膜面积，t是渗透时间，[drug]acceptor是接受池的吸光度，[drug]equilibrium是理论平衡吸光度。
注：Pe×10-6cm s-1值大于5.3，则化合物能够透过血脑屏障，小于2.4被定义为不能透过血脑屏障。结果见表4，以均值±标准差表示。
表4.体外PAMPA-BBB法检测血脑屏障透过率

Claims (5)

1. 式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐，
式（Ⅰ）
其中，
R选自H、OH、OCH3、OCON(CH3)2和OCON(CH3)CH2CH3；
X选自NH、NHCONH和NHCOCH2NH。
2. 一种药物组合物，其包含权利要求1所述的任一化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
3. 权利要求1所述的任一化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗神经元受损的疾病的药物中的应用。
4. 根据权利要求3所述的应用，其中所述神经元受损的疾病为阿尔茨海默症或脑血管痴呆。
5. 一种神经元保护剂，其包含权利要求1所述的任一化合物或其药学上可接受的盐。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106749184A (zh) * 2016-11-15 2017-05-31 中山大学 8‑氨基喹啉‑羟基咔唑杂联体,其制备方法及其药物组合物
CN113387867A (zh) * 2021-07-15 2021-09-14 南华大学 一种氨基甲酸酯类邻氨基苯甲酸色胺衍生物及其制备与应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995014017A1 (en) * 1993-11-17 1995-05-26 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
WO1999007677A1 (en) * 1997-08-06 1999-02-18 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists
WO2006069656A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Fused bicyclic carboxamide derivatives for use as cxcr2 inhibitors in the treatment of inflammation
WO2008000407A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Sanofi-Aventis Inhibitors of cxcr2
CN103180297A (zh) * 2009-12-11 2013-06-26 基因密码公司 使用gdnf家族配体(gfl)模拟剂或ret信号传导通路活化剂促进神经细胞存活的方法
CN103502247A (zh) * 2011-02-01 2014-01-08 默克专利股份公司 7-氮杂吲哚衍生物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995014017A1 (en) * 1993-11-17 1995-05-26 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
WO1999007677A1 (en) * 1997-08-06 1999-02-18 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists
WO2006069656A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Fused bicyclic carboxamide derivatives for use as cxcr2 inhibitors in the treatment of inflammation
WO2008000407A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Sanofi-Aventis Inhibitors of cxcr2
CN103180297A (zh) * 2009-12-11 2013-06-26 基因密码公司 使用gdnf家族配体(gfl)模拟剂或ret信号传导通路活化剂促进神经细胞存活的方法
CN103502247A (zh) * 2011-02-01 2014-01-08 默克专利股份公司 7-氮杂吲哚衍生物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STN: "1371399-02-8", 《REGISTRY》 *
STN: "1900201-51-5", 《REGISTRY》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106749184A (zh) * 2016-11-15 2017-05-31 中山大学 8‑氨基喹啉‑羟基咔唑杂联体,其制备方法及其药物组合物
CN106749184B (zh) * 2016-11-15 2020-07-17 中山大学 8-氨基喹啉-羟基咔唑杂联体，其制备方法及其药物组合物
CN113387867A (zh) * 2021-07-15 2021-09-14 南华大学 一种氨基甲酸酯类邻氨基苯甲酸色胺衍生物及其制备与应用
CN113387867B (zh) * 2021-07-15 2023-03-14 南华大学 一种氨基甲酸酯类邻氨基苯甲酸色胺衍生物及其制备与应用

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