CN106045923A

CN106045923A - 一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN106045923A
Application number: CN201610158223.XA
Authority: CN
Inventors: 陈俐娟; 龙超峰; 陈小新; 刘卓伟; 叶昊宇; 谢称石
Original assignee: Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-03-17
Filing date: 2016-03-17
Publication date: 2016-10-26

Abstract

本发明提供一种式I所示化合物或其药物可接受的盐，涉及具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的4‑芳氨基喹唑啉异羟肟酸类的新型化合物、所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物和药物组合物在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物中的用途；旨在通过药物设计及合成手段获取一系列基于对4‑芳氨基喹唑啉为酶表面识别区及连接区进行优化，具有亚型选择性和良好药代动力学特性的选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以提高抗肿瘤活性的同时减少对正常组织或细胞的影响。

Description

一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年3月18日递交的中国专利申请号为201510119932.2的专利申请的权益，在此将其全部内容引入作为参考。

技术领域

本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的4-芳氨基喹唑啉异羟肟酸类的新型化合物、所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物和药物组合物在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物中的用途。

背景技术

肿瘤是威胁人类健康的重大疾病，肿瘤的治疗一直被全世界所密切关注。传统的化学治疗药物非特异性地阻断细胞分裂从而引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体的正常细胞。此外，许多细胞毒性药物治疗范围有限，易引起不良反应，长期给药会产生耐药性问题。

近年来，随着组合化学、分子生物学技术、基于结构的药物设计以及计算机科学等技术的迅速发展，从细胞、分子水平进一步认识了肿瘤发病机制，肿瘤生物治疗有了长足的进步，进入了分子靶向治疗时代。靶向抗癌药物可靶向于特异性通路，阻止肿瘤生长并减少对正常细胞的毒性。它们的共同特点是：具有非细胞毒性和肿瘤细胞靶向性；具有细胞调节、稳定作用；临床研究中一般不能达到的剂量限制性毒性和最大耐受剂量；可杀灭化疗不敏感或耐药的肿瘤细胞，与常规治疗(放疗、化疗)合用有更好的效果。

目前人们已经发现了很多抗肿瘤靶点，其中组蛋白去乙酰化酶和微管是目前抗癌新药开发的重要靶标。

导致肿瘤基因表达及基因表达产物活性异常的因素来自两大方面的改变，即遗传(Genetics)和表观遗传(Epigenetics)的改变。其中，表观遗传是指影响基因的转录活性而不涉及DNA序列改变的一类基因表达的调控方式，其分子基础主要涉及到两方面：一个是针对DNA的甲基化修饰，另一个是针对染色质组蛋白的乙酰化修饰。染色质的组蛋白乙酰化和去乙酰化是调节基因表达的关键环节之一，而两类酶决定着组蛋白的乙酰化程度，即组蛋白乙酰基转移酶(Histone acetyltransferases，HAT)和组蛋白去乙酰化酶(Histonedeacetylases，HDAC)。组蛋白的乙酰化是一类催化脱去组蛋白的赖氨酸上乙酰基的酶，其在染色质固缩及染色质重塑及所决定的基因调控上起着关键作用，是表观遗传调控的重要组成部分，而这一调控机制的异常，则与肿瘤的发生和发展密切相关。HDAC包括四大类18个不同的亚型(I类：HDAC1、2、3、8；II类：HDAC4、5、6、7、9、10；III类：Sirt1-7；IV类：HDAC11)。HDAC与组蛋白乙酰基转移酶(HAT)共同调节组蛋白的乙酰化修饰，HAT对组蛋白上特定赖氨酸残基进行乙酰化，而HDAC负责移除该残基的修饰(J Mol Biol，17-31，2004，388：1)。组蛋白的乙酰化导致染色质结构变得松弛，从而有利于其他DNA结合蛋白的结合，它们对胞浆内多种蛋白，如抑癌因子p53，分子伴侣蛋白(Johnstone&Licht，Cancer Cell 4，13-18，2003)，DNA损伤修复蛋白Ku70(Kerr等，Cell Death and Differentiation 19，1317-1327，2012)，微管蛋白α-tubulin等都具有去乙酰化作用。恰好在肿瘤中，这些对胞浆中各种蛋白的去乙酰化作用往往导致有利于肿瘤抵抗化疗药物、逃避程序性细胞死亡的作用，如p53蛋白的去乙酰化会促进该蛋白的降解(Kim等，Apoptosis 18，110-120，2013)。因此，针对HDAC这一类影响表观遗传的重要分子靶标开展的小分子药物研发，已经成为目前国际肿瘤靶向治疗领域的热点。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂是近年来抗肿瘤药物研究领域中的热点之一。研究表明，组蛋白乙酰化酶抑制剂可以有效地抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞分化和凋亡和抗肿瘤血管生成，对肿瘤细胞的迁移、侵袭和转移具有抑制作用。按结构可分为四类：(一)异羟肟酸类似物，代表化合物有SAHA(2006年批准上市，应用于CTCL)，Panobinostat(2015年批准上市，用于多发性骨髓瘤的治疗，Belinostat(临床II期)等；(二)苯甲酰胺类似物，代表化合物有Entinostat(临床II期)，Mocetinostat(临床II期)，Chidamide(2014年上市，治疗CTCL)等；(三)环肽类，代表化合物有Romidepsin(2009年批准上市，应用于CTCL)；(四)脂肪族羧酸类，代表化合物有Valproic acid(临床III期)，VP-101(临床II期)等。此外，还有一些抑制剂因其分子结构特别而没有归入上述四类，如RG2833(临床I期)，CXD101(临床II期)等。(Giannini等，Future Med.Chem.4(11)，1439-1460，2012；Zhiming Li等，Int.J.Biol.Sci.10(7)，757-770，2014)。

SAHA(又称为Vorinostat)属于异羟肟酸类，是首个上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于治疗皮肤T细胞淋巴癌(CTCL)，其在实体瘤治疗中的应用也处于临床试验阶段，Chidamide也于2014年12月上市，治疗CTCL.2015年2月，Panobinostat也刚获批上市，治疗多发性骨髓瘤。由美国Celgene公司开发的Romidepsin(FK228)是环四肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，于2009年被美国批准上市用于CTCL的治疗，于2011年美国FDA批准上市用于复发性/难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的治疗，但由于SAHA、Panobinostat和FK228均属于HDAC非选择性抑制剂，由于对较多的信号通路均有抑制作用，其毒副作用较强。已有临床数据表明，SAHA可导致血栓形成和神经毒性，而FK228与用药有关的3级以上不良反应的发生率高达66％，并有心脏毒性。此外，SAHA和FK228这两个药物与临床有效直接关联的吸收峰浓度明显高于其体外抑制正常或肿瘤细胞生长所需浓度，从而对正常细胞产生直接的细胞毒作用，增加了药物使用的毒副作用，严重限制了他们在肿瘤治疗中联合其它不同作用机制药物进行肿瘤综合治疗的应用。德国Bayer和美国Syndax开发的Entinostat(MS-275)开发的基于苯甲酰胺类HDAC抑制剂的临床前动物试验表明，该化合物对血癌、肺癌、直肠癌等具有明显的抗癌活性，为选择性HDAC抑制剂，但由于其人体清除半衰期接近100个小时，药物暴露量差异大，在人体临床试验中显示出极差的耐受性，无法提高给药剂量。中国抗癌原创新药西达苯胺，是全球首个获准上市的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶口服抑制剂，也是中国首个授权美国等发达国家专利使用的原创新药于2014年12月上市，标志着我国基于结构的分子设计、靶点研究、安全评价、临床开发到实现产业化全过程的整合核心技术与能力得以显着提升，是我国医药行业的历史性突破。至今，全球已有多种HDAC抑制剂上市或进入了临床评价。

异羟肟酸类HDAC抑制剂由酶表面识别区(Cap)、连接区(Linker)和锌离子结合区(ZBG)组成。为发现较SAHA抑制酶活性更好的化合物，研究人员对该类化合物进行了大量的研究，其中保持金属结合区的异羟肟酸基团不变，对酶表面识别区和连接区进行结构优化，以发现活性更强、选择性和安全性更高的衍生物为异羟肟酸抑制剂的主要研究方向。而提高抗肿瘤活性的同时，减少对正常组织或细胞的影响，是人们所十分关注的课题。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明旨在通过药物设计及合成手段获取一系列基于对4-芳氨基喹唑啉为酶表面识别区及连接区进行优化，具有亚型选择性和良好药代动力学特性的选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂。

因此，本发明的一个目的在于提供一种具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的4-芳氨基喹唑啉异羟肟酸类的新型化合物或其药物可接受的盐，以提高抗肿瘤活性的同时减少对正常组织或细胞的影响。

本发明的另一个目的在于提供所述新型化合物或其药物可接受的盐的制备方法。

本发明的再一个目的在于提供所述新型化合物或其药物可接受的盐在制药方面的用途。

本发明的又一个目的在于提供以所述化合物或其药物可接受的盐为主要活性成分的药物组合物。

为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

本发明提供了一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁为一个或多个取代基；

R₁、R₂和R₃各自独立地是氢、卤素、C_1-10的烷基、含氧醚链、含氮烷链、R₄O-、R₄OC(O)-、R₄C(O)O-、-NH₂、-NO₂、羟氨基、R₄NHR₅、R₄CONH-、R₄NHCO-、胍基、脲基、三氟甲基、C_1-10的烷磺酰基、取代苯磺酰基、取代苯基、苯基或杂环基，其中R₄为C_1-10的烷基或苄基，R₅为氢或C_1-10的烷基；

Linker是键；-(CH₂)_n-、-(CH₂)_nO-、-O(CH₂)_n-、-O(CH₂)_nC(O)-、-C(O)(CH₂)_nO-、-OC(O)(CH₂)_n-、-(CH₂)_nC(O)O-、-(CH₂)_nC(O)NH-、-C(O)NH(CH₂)_n-、-(CH₂)_n磺酰基-、-磺酰基(CH₂)_n-，其中n为1至10的整数；或是取代苯磺酰基、取代苯基、苯基或杂环基；

优选地，所述取代苯基的苯环上含有1至4个取代基，所述取代苯基的取代基是卤素、-OH、-NO₂、氰基、烷氧基、C_1-4的烷基或氨基基团；

优选地，所述杂环基是含一个或多个杂原子的饱和或不饱和的五元杂环基或六元杂环基；所述杂原子选自氮、氧或硫；

优选地，所述卤素是氟、氯、溴或碘。

在上述基团中，所述C_1-10烷基是包含1-10个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃，该烷基可以被取代(例如可以是吡咯烷-1-基-C_2-10烷基、吗啉-1-基-C_2-10烷基或哌嗪-1-C_2-10烷基)或者未被取代；优选地，本发明采用的C_1-10烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基、环己基、庚基、辛基、壬基或癸基；

优选地，本发明采用的R₄O-是苄氧基、吡咯烷-1-基-C_2-10烷氧基、吗啉-1-基-C_2-10烷氧基或哌嗪-1-C_2-10烷氧基；

优选地，本发明采用的R₄OC(O)-是乙烷氧基羰基、丙烷氧基羰基、丁烷氧基羰基、异丁烷氧基羰基、戊烷氧基羰基、己烷氧基羰基、庚烷氧基羰基、辛烷氧基羰基、壬烷氧基羰基或癸烷氧基羰基；

本发明采用的R₄C(O)O-是乙酯、丙酯、丁酯、异丁酯、戊酯、己酯、庚酯、辛酯、壬酯或癸酯；

优选地，本发明采用的R₄NHR₅是氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、1-氨基丁基、2-氨基丁基、1-氨基戊基、1-氨基己基、1-氨基庚基、1-氨基辛基、1-氨基壬基、1-氨基癸基、N-甲氨基、N-乙胺基、N-丙氨基、N-丁氨基、N-戊氨基、N-己氨基、N-庚氨基、N-辛氨基、N-壬氨基或N-癸氨基；

优选地，本发明采用的R₄CONH-是乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、异丁酰胺基、戊酰胺基、己酰胺基、庚酰胺基、辛酰胺基、壬酰胺基或癸酰胺基；

所述C_1-10的烷磺酰基是如上定义的C_1-10烷基与磺酰基相连，并且经由磺酰基与式(I)连接；优选地，本发明采用的C_1-10的烷磺酰基是甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基、庚磺酰基、辛磺酰基、壬磺酰基或癸磺酰基；

所述药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、枸橼酸盐、三氟醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸盐或甲磺酸盐。

优选地，本发明提供了一种式(II)所示化合物或其药物可接受的盐：

其中，R₂、R₃各自独立地是氢、卤素、C_1-10的烷基、含氧醚链、含氮烷链、R₄O-、R₄OC(O)-、R₄C(O)O-、-NH₂、-NO₂、羟氨基、R₄NHR₅、R₄CONH-、R₄NHCO-、胍基、脲基、三氟甲基、C_1-10的烷磺酰基、取代苯磺酰基、取代苯基、苯基或杂环基，其中R₄为C_1-10的烷基或苄基，R₅为氢或C_1-10的烷基；优选地，R₂、R₃各自独立地是氢或C_1-6的烷基；更优选地，R₂、R₃各自独立地是氢或C_1-4的烷基；最优选地，R₂、R₃各自独立地是氢或甲基；

Linker是键；-(CH₂)_n-、-(CH₂)_nO-、-O(CH₂)_n-、-O(CH₂)_nC(O)-、-C(O)(CH₂)_nO-、-OC(O)(CH₂)_n-、-(CH₂)_nC(O)O-、-(CH₂)_nC(O)NH-、-C(O)NH(CH₂)_n-、-(CH₂)_n磺酰基、-磺酰基(CH₂)_n-，其中n为1至10的整数；或是取代苯磺酰基、取代苯基、苯基或杂环基；

优选地，所述卤素是氟、氯、溴或碘。

优选地，Linker是-(CH₂)_n-，其中n为1至10的整数；或是-(CH₂)_m苯-、-苯(CH₂)_m-，其中m为0至5的整数；或是含1或2个杂原子的饱和或不饱和的五元杂环基或六元杂环基，所述杂原子选自氮；更优选地，Linker是-(CH₂)_n-，其中n为1至5的整数；或是-(CH₂)_m苯-，其中m为0至5的整数；或是含1或2个氮原子的饱和或不饱和的六元杂环基，优选含1个氮原子的不饱和的六元杂环基；

优选地，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、枸橼酸盐、三氟醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸盐或甲磺酸盐；

根据本发明的具体实施方式，上述式(I)所述化合物或式(II)所述化合物或其药学上可接受的盐选自于：

(II-1)N-羟基-2-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)乙酰胺；

(II-2)N-羟基-4-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酰胺；

(II-3)N-羟基-5-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)戊酰胺；

(II-4)N-羟基-6-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)己酰胺；

(II-5)N-羟基-4-((4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺；

(II-6)N-羟基-4-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)苯甲酰胺；

(II-7)N-羟基-6-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)烟酰胺；

(II-8)N-羟基-5-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)吡啶酰胺；

(II-9)N-羟基-2-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-5-酰胺；

(II-10)N-羟基-5-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-2-酰胺；

(II-11)N-羟基-5-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基吡嗪-2-酰胺；

(II-12)N-羟基-2-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)乙酰胺；

(II-13)N-羟基-4-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酰胺；

(II-14)N-羟基-5-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)戊酰胺；

(II-15)N-羟基-6-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)己酰胺；

(II-16)N-羟基-4-((4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺；

(II-17)N-羟基-4-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)苯甲酰胺；

(II-18)N-羟基-6-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)烟酰胺；

(II-19)N-羟基-5-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基吡啶酰胺；

(II-20)N-羟基-2-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-5-甲酰胺；

(II-21)N-羟基-5-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-2-甲酰胺；

(II-22)N-羟基-5-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺；

(II-23)N-羟基-2-(4-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)乙酰胺；

(II-24)N-羟基-3-(4-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丙酰胺；

(II-25)N-羟基-4-(4-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酰胺；

(II-26)N-羟基-5-(4-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)戊酰胺；

(II-27)N-羟基-6-(4-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)己酰胺；

优选地，本发明提供了一种式(III)所示化合物或其药物可接受的盐：

其中，R₁、R₂、R₃各自独立地是氢、卤素、C_1-10的烷基、含氧醚链、含氮烷链、R₄O-、R₄OC(O)-、R₄C(O)O-、-NH₂、-NO₂、羟氨基、R₄NHR₅、R₄CONH-、R₄NHCO-、胍基、脲基、三氟甲基、C_1-10的烷磺酰基、取代苯磺酰基、取代苯基、苯基或杂环基，其中R₄为C_1-10的烷基或苄基，R₅为氢或C_1-10的烷基；优选地，R₁是氢或C_1-6烷氧基；更优选地，R₁是氢或C_1-4烷氧基；最优选地，R₁是氢或甲氧基；优选地，R₂、R₃独立地是氢或C_1-6烷基；更优选地，R₂、R₃独立地是氢或C_1-4烷基；最优选地，R₂、R₃独立地是氢或甲基；

优选地，所述的卤素是氟、氯、溴或碘。

优选地，Linker是-(CH₂)_nO-、-O(CH₂)_n-，其中n为1至10的整数；更优选地，Linker是-(CH₂)_nO-，其中n为1至10的整数；最优选地，Linker是-(CH₂)_nO-，其中n为1至5的整数；

根据本发明的具体实施方式，上述式(I)所述化合物或式(III)所述化合物或其药物可接受的盐，选自于：

(III-1)N-羟基-2-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)乙酰胺；

(III-2)N-羟基-4-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酰胺；

(III-3)N-羟基-5-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)戊酰胺；

(III-4)N-羟基-6-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)己酰胺；

(III-5)N-羟基-4-((2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺；

(III-6)N-羟基-4-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)苯甲酰胺；

(III-7)N-羟基-6-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)烟酰胺；

(III-8)N-羟基-5-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)吡啶酰胺；

(III-9)N-羟基-2-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-5-甲酰胺

(III-10)N-羟基-5-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-2-甲酰胺

(III-11)N-羟基-5-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺

(III-12)N-羟基-2-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)乙酰胺；

(III-13)N-羟基-4-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酰胺；

(III-14)N-羟基-5-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)戊酰胺；

(III-15)N-羟基-6-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)己酰胺；

(III-16)N-羟基-4-((3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺；

(III-17)N-羟基-4-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)苯甲酰胺；

(III-18)N-羟基-6-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)烟酰胺；

(III-19)N-羟基-5-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)吡啶酰胺；

(III-20)N-羟基-2-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-5-甲酰胺；

(III-21)N-羟基-5-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-2-甲酰胺；

(III-22)N-羟基-5-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺；

优选地，本发明提供了一种式(IV)所示化合物或其药物可接受的盐：

其中，R₂独立地是氢、卤素、C_1-10的烷基、含氧醚链、含氮烷链、R₄O-、R₄OC(O)-、R₄C(O)O-、-NH₂、-NO₂、羟氨基、R₄-O-CH₂-、R₄-O-CH₂-O-CH₂-、R₄NHR₅、R₄CONH-、R₄NHCO-、胍基、脲基、三氟甲基、C_1-10的烷磺酰基、取代苯磺酰基、取代苯基、苯基或杂环基，其中R₄为C_1-10的烷基或苄基，R₅为氢或C_1-10的烷基；优选地，R₂独立地是氢或C_1-6烷基；

根据本发明的具体实施方式，上述式(I)所述化合物或式(IV)所述化合物或其药物可接受的盐选自于：

(IV-1)4-(5-(乙基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)-2-甲氧基苯基)-N-羟基丁酰胺；

(IV-2)N-羟基-4-(2-甲氧基-5-((2-甲基-4-喹唑啉基)(丙基)氨基)苯氧基)丁酰胺；

(IV-3)4-(5-(丁基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)-2-甲氧基苯基)-N-羟基丁酰胺；

(IV-4)N-羟基-4-(2-甲氧基-5-((2-甲基-4-喹唑啉基)(戊基)氨基)苯氧基)丁酰胺；

(IV-5)N-羟基-4-(2-甲氧基-5-((甲氧基甲基)(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酰胺；

(IV-6)N-羟基-4-(2-甲氧基-5-(((甲氧基甲氧基)甲基)(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酰胺；

本发明提供了上述式(I)所示化合物或其药物可接受的盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)将式(1-1)所示化合物加入至POCl₃或SOCl₂中，加入DMF，反应生成式(1-2)所示化合物：

(2)在(Me)₂CHOH存在下，使式(1-2)所示化合物与式(1-3)所示化合物反应生成式(1-4)所示化合物：

(3)将式(1-4)所示化合物加入MeOH中，并加入NH₂OH和KOH，反应生成式(I)所示化合物；

其中，R1、R2、R3、Linker和n如上文所定义。

根据本发明的具体实施方式，通式(I)的合成路线为：

本发明提供了上述式(II)所示化合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)将式(2-1)所示化合物加入至MOMCl中，加入DIPEA，反应生成式(2-2)所示化合物：

(2)将式(2-2)所示化合物加入MeOH，并加入Pd/C和H₂，反应生成式(2-3)所示化合物：

(3)将式(2-4)所示化合物加入DMF，并加入POCl₃或SOCl₂，反应生成式(2-5)所示化合物：

(4)在(Me)₂CHOH存在下，使式(2-3)所示化合物与式(2-5)所示化合物反应生成式(2-6)所示化合物：

(5)使式(2-6)所示化合物与式(2-7)所示化合物反应生成式(2-8)所示化合物：

(6)将式(2-8)所示化合物加入MeOH，并加入NH₂OH和KOH，，反应生成式(II)所示化合物；

其中，X为卤素F、Cl、Br、I；R1、R2、R3、Linker如上文所定义。

根据本发明的具体实施方式，通式(II)的合成路线为：

本发明提供了上述式(III)所示化合物或其药物可接受的盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)将式(3-1)所示化合物加入至MOMCl中，加入NaH，反应生成式(3-2)所示化合物：

(2)将式(3-2)所示化合物加入MeOH，并加入Pd/C和H₂，反应生成式(3-3)所示化合物：

(3)将式(3-4)所示化合物加入DMF，并加入POCl₃或SOCl₂，，反应生成式(3-5)所示化合物：

(4)在(Me)₂CHOH存在下，使式(3-3)所示化合物与式(3-5)所示化合物反应生成式(3-6)所示化合物：

(5)使式(3-6)所示化合物与式(3-7)所示化合物反应生成式(3-8)所示化合物：

(6)将式(3-8)所示化合物加入MeOH，并加入NH₂OH和KOH，反应生成式(III)所示化合物；

其中，X为卤素F、Cl、Br、I；R1、R2、R3、Linker如上文所定义。

根据本发明的具体实施方式，通式(III)的合成路线为：

本发明提供了上述式(IV)所示化合物或其药物可接受的盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)将式(4-1)所示化合物与式(4-2)所示化合物反应生成式(4-3)所示化合物：

(2)将式(4-3)所示化合物中加入Pd/C和H2，反应生成式(4-4)所示化合物：

(3)将式(4-5)所示化合物加入DMF，并加入POCl₃或SOCl₂，，反应生成式(4-6)所示化合物：

(4)在(Me)₂CHOH存在下，使式(4-6)所示化合物与式(4-4)所示化合物反应生成式(4-7)所示化合物：

(5)将式(4-7)所示化合物加入R ₂ X，反应生成式(4-8)所示化合物：

(6)将式(4-8)所示化合物加入MeOH，并加入NH₂OH和KOH，反应生成式(IV)所示化合物。

其中，X为卤素F、Cl、Br、I；R2如上文所定义。

根据本发明的具体实施方式，通式(IV)的合成路线为：

本发明提供了上述所有所述化合物或其药物可接受的盐在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物中的用途。

本发明提供了上述所有所述化合物或其药物可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的用途。

所述肿瘤包括血液瘤和实体瘤；

优选地，所述血液瘤为淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病；优选地，所述淋巴瘤为B细胞淋巴瘤Ramos、HBL-1；优选地，所述多发性骨髓瘤为多发性骨髓瘤MM1S；优选地，所述白血病为慢性骨髓单核细胞白血病MV4-11；

优选地，所述实体瘤为肺癌、胃癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺腺癌；优选地，所述乳腺癌为人源乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231；优选地，所述结肠癌为结肠癌HCT116；优选地，所述卵巢癌为卵巢癌A2780s；

优选地，所述肿瘤为淋巴瘤、多发性骨髓瘤MM1S、HBL-1，人源乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231，慢性骨髓单核细胞白血病MV4-11、肺腺癌、结肠癌HCT116和卵巢癌A2780s；其中所述淋巴瘤优选为B细胞淋巴瘤Ramos。

本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含上述所有所述化合物或其药物可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。

所述药物组合物为片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液；

优选地，所述药学上可接受的辅料包括下述的一种或多种：稀释剂、增溶剂、崩解剂、悬浮剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、包裹剂或色素。

一种治疗肿瘤的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗有效量的本发明所述的化合物或其药物可接受的盐。

所述肿瘤包括血液瘤和实体瘤；

一种用于抑制组蛋白去乙酰化酶的方法，该方法包括给有需要的患者施用治疗有效量的本发明所述的化合物或其药物可接受的盐。

本发明所述的4-芳氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物为具有如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

通式(I)中各个基团、取代基如上文所定义。

为方便理解本发明，从式(I)结构的化合物中优选了下述具体化合物，但本发明不限于下述化合物：

II-1 N-羟基-2-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)乙酰胺；

II-2 N-羟基-4-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酰胺；

II-3 N-羟基-5-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)戊酰胺；

II-4 N-羟基-6-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)己酰胺；

II-5 N-羟基-4-((4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺；

II-6 N-羟基-4-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)苯甲酰胺；

II-7 N-羟基-6-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)烟酰胺；

II-8 N-羟基-5-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)吡啶酰胺；

II-9 N-羟基-2-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-5-酰胺；

II-10 N-羟基-5-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-2-酰胺；

II-11 N-羟基-5-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基吡嗪-2-酰胺；

II-12 N-羟基-2-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)乙酰胺；

II-13 N-羟基-4-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酰胺；

II-14 N-羟基-5-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)戊酰胺；

II-15 N-羟基-6-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)己酰胺；

II-16 N-羟基-4-((4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺；

II-17 N-羟基-4-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)苯甲酰胺；

II-18 N-羟基-6-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)烟酰胺；

II-19 N-羟基-5-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基吡啶酰胺；

II-20 N-羟基-2-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-5-甲酰胺；

II-21 N-羟基-5-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-2-甲酰胺；

II-22 N-羟基-5-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺；

II-23 N-羟基-2-(4-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)乙酰胺；

II-24 N-羟基-3-(4-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丙酰胺；

II-25 N-羟基-4-(4-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酰胺；

II-26 N-羟基-5-(4-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)戊酰胺；

II-27 N-羟基-6-(4-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)己酰胺。

III-1 N-羟基-2-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)乙酰胺；

III-2 N-羟基-4-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酰胺；

III-3 N-羟基-5-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)戊酰胺；

III-4 N-羟基-6-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)己酰胺；

III-5 N-羟基-4-((2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺；

III-6 N-羟基-4-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)苯甲酰胺；

III-7 N-羟基-6-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)烟酰胺；

III-8 N-羟基-5-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)吡啶酰胺；

III-9 N-羟基-2-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-5-甲酰胺；

III-10 N-羟基-5-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-2-甲酰胺；

III-11 N-羟基-5-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺；

III-12 N-羟基-2-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)乙酰胺；

III-13 N-羟基-4-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酰胺；

III-14 N-羟基-5-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)戊酰胺；

III-15 N-羟基-6-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)己酰胺；

III-16 N-羟基-4-((3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺；

III-17 N-羟基-4-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)苯甲酰胺；

III-18 N-羟基-6-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)烟酰胺；

III-19 N-羟基-5-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)吡啶酰胺；

III-20 N-羟基-2-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-5-甲酰胺；

III-21 N-羟基-5-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-2-甲酰胺；

III-22 N-羟基-5-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺。

IV-1 4-(5-(乙基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)-2-甲氧基苯基)-N-羟基丁酰胺；

IV-2 N-羟基-4-(2-甲氧基-5-((2-甲基-4-喹唑啉基)(丙基)氨基)苯氧基)丁酰胺；

IV-3 4-(5-(丁基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)-2-甲氧基苯基)-N-羟基丁酰胺；

IV-4 N-羟基-4-(2-甲氧基-5-((2-甲基-4-喹唑啉基)(戊基)氨基)苯氧基)丁酰胺；

IV-5 N-羟基-4-(2-甲氧基-5-((甲氧基甲基)(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酰胺；

IV-6 N-羟基-4-(2-甲氧基-5-(((甲氧基甲氧基)甲基)(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酰胺。

优选化合物编号及相应结构

所述的化合物可以与无机酸、有机酸成盐，得到的化合物的盐形式物质，所述的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、枸橼酸盐、三氟醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸或甲磺酸盐等。

本发明提供式I、II、III、IV所示的类似物的制备方法，路线如下所示：

路线一：通式(I)的合成路线：

路线二：通式(II)的合成路线：

路线三：通式(III)的合成路线：

路线四：通式(IV)的合成路线：

综上所述，本发明提供了一种新型的具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的4-芳氨基喹唑啉异羟肟酸类的新型化合物。实验证明，相比现有的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本发明通过药物设计及合成手段获取一系列基于对4-芳氨基喹唑啉为酶表面识别区及连接区进行优化，具有亚型选择性和良好人体药代动力学特性的选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施例：

图1为本发明所述化合物(II-2)与化合物(III-2)在MV4-11模型上的治疗效果；

图2为本发明所述化合物(II-2)、化合物(III-1)和化合物(III-2)在HCT116结肠癌模型上的治疗效果；

图3为本发明所述化合物(III-2)及阳性对照SAHA处理结肠癌HCT116细胞16h后，western实验检测HDAC底物的乙酰化水平变化；

图4为本发明所述化合物(III-2)处理慢性白血病细胞NV4-11细胞16h后，western实验检测HDAC底物的乙酰化水平变化；

图5为本发明所述化合物III-2在结肠癌HCT116模型上的治疗效果；

图6为本发明所述化合物III-2在卵巢癌A2780s模型上的治疗效果；

图7为本发明所述化合物III-2在B细胞淋巴瘤HBL-1模型上的治疗效果；

图8为本发明所述化合物III-2在B细胞淋巴瘤Ramos模型上的治疗效果。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均可自常规生化试剂商店或药品经营企业购买得到。

实施例1

化合物1-(甲氧基甲氧基)-4-硝基苯(F1)的合成

向300ml二氯甲烷中加入100mmol对硝基苯酚，冰水浴，搅拌。然后依次滴加DIPEA120mmol、MOMC1200mmol，完成后室温搅拌，反应3h后反应液依次用饱和食盐水、水、1N的盐酸和饱和食盐水洗涤，其有机层减压旋干后得到暗红色油状目标产品。

实施例2

化合物4-(甲氧基甲氧基)苯胺(F2)的合成

向250ml甲醇中加入化合物F1100mmol、10％的Pd/C5mmol，通入氢气，室温反应过夜，反应完全后硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，合并有机层，无水NaSO₄干燥，减压旋干，得到了暗红色油状目标产品。

实施例3

化合物4-(甲氧基甲氧基)-N-甲基苯胺(F3)的合成

将100mmol Na分批多次加入到200ml甲醇中，反应完全后将20mmol化合物F2及28mmol多聚甲醛加入到反应瓶中，室温反应过夜。然后分批加入20mmol NaBH4，加热回流2h。反应液减压浓缩，剩余物加入2N的NaOH溶液，用叔丁基甲醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到暗红色油状目标产品。

实施例4

化合物2-甲基-4-氯喹唑啉(F4)的合成

将2-甲基-4-羟基喹唑啉100mmol加入到50ml的POCl₃中，然后滴入3滴DMF，加热回流。反应完全后，反应液减压移除，得到油状目标产品。

实施例5

化合物4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯酚(F5)的合成

向装有100mmol化合物F4的反应瓶中加入200ml异丙醇，然后加入100mmol化合物F3，室温搅拌，反应完全后反应液加压浓缩。剩余物加入到乙酸乙酯和浓盐酸中，搅拌，TLC检测，反应完全后，加入饱和NaHCO₃溶液，调节pH＝7左右。收集乙酸乙酯层，并用乙酸乙酯萃取水相，合并有机层。减压浓缩得到固体产品，用乙醇重结晶，得到浅灰色的固体产品。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.71(s，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(d，J＝7.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H)，7.08(d，J＝7.2Hz，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，3.52(s，3H)，2.62(s，3H).

实施例6

化合物2-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)乙酸酯(F6)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F5、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol溴乙酸乙酯，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例7

化合物(II-1)N-羟基-2-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)乙酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F6、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶，得到目标产品(II-1)。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.86(s，1H)，9.00(s，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(t，J＝7.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(t，J＝7.2Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.6Hz，1H)，4.49(s，2H)，3.50(s，3H)，2.59(s，3H)。

实施例8

化合物2-(4-甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酸酯(F7)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F5、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol溴丁酸乙酯，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例9

化合物(II-2)N-羟基-2-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F7、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(II-2)。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.43(s，1H)，8.75(s，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(t，J＝7.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.6Hz，2H)，7.06(t，J＝7.4Hz，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，3H)，3.97(t，J＝6.1Hz，2H)，3.49(s，3H)，2.59(s，3H)，2.14(t，J＝7.2Hz，2H)，1.98-1.91(m，2H)。

实施例10

化合物2-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)戊酸酯(F8)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F5、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol溴戊酸乙酯，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例11

化合物(II-3)N-羟基-2-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)戊酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F8、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(II-3)。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.38(s，1H)，8.70(s，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(t，J＝7.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，3H)，3.98(t，J＝5.8Hz，2H)，3.49(s，3H)，2.59(s，3H)，2.03(t，J＝6.9Hz，2H)，1.74-1.61(m，4H)。

实施例12

化合物2-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)己酸酯(F9)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F5、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol溴己酸乙酯，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例13

化合物(II-4)N-羟基-2-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)己酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F6、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(II-4)。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.36(s，1H)，8.70(s，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62-7.55(m，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(t，J＝7.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，3H)，3.96(t，J＝6.4Hz，2H)，3.49(s，3H)，2.58(s，3H)，1.98(t，J＝7.2Hz，2H)，1.79-1.65(m，2H)，1.62-1.50(m，2H)，1.43-1.37(m，2H)。

实施例14

化合物4-((4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)甲基)苯甲酸乙酯(F10) 的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F5、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol对甲酸乙酯苄溴，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例15

化合物(II-5)N-羟基-4-((4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F10、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(II-5)。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.25(s，1H)，9.08(s，1H)，7.78(d，J＝7.9Hz，2H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(t，J＝7.4Hz，1H)，7.53(d，J＝7.9Hz，2H)，7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.49(s，3H)，2.58(s，3H)。

实施例16

化合物4-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)苯甲酸甲酯(F11)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F5、N，N-二甲基甘氨酸、碘化亚铜、Cs₂CO₃、1，4-二氧六环和2mmol对溴苯甲酸甲酯，氮气保护下加热到80℃反应24h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例17

化合物(II-6)N-羟基-4-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)苯甲酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F11、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(II-6)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.21(s，1H)，9.04(s，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，2H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(t，J＝7.3Hz，1H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(d，J＝7.9Hz，1H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，3.55(s，3H)，2.61(s，3H).

实施例18

化合物6-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)烟酸甲酯(F12)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F5、N，N-二甲基甘氨酸、碘化亚铜、Cs₂CO₃、1，4-二氧六环和2mmol 2-氯-4-烟酸甲酯，氮气保护下加热到80℃反应24h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.73(d，J＝2.2Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(t，J＝7.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.14(d，J＝7.1Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.58(s，3H)，2.62(s，3H).

实施例19

化合物(II-7)N-羟基-6-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)烟酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F12、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(II-7)。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.28(s，1H)，9.14(s，1H)，8.53(d，J＝2.3Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(t，J＝7.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(d，J＝6.8Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，3.58(s，3H)，2.61(s，3H)。

实施例20

化合物5-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)烟酸甲酯(F13)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F5、N，N-二甲基甘氨酸、碘化亚铜、Cs₂CO₃、1，4-二氧六环和2mmol 5-氯吡啶-2-羧酸甲酯，氮气保护下加热到80℃反应24h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例21

化合物(II-8)N-羟基-5-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F13、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(II-8)。

实施例22

化合物2-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-5-甲酯(F14)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F5、N，N-二甲基甘氨酸、碘化亚铜、Cs₂CO₃、1，4-二氧六环和2mmol 2-氯嘧啶-5-羧酸甲酯，氮气保护下加热到80℃反应24h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例23

化合物(II-9)N-羟基-2-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-5-甲酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F14、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(II-9)。

实施例24

化合物5-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-2-甲酸甲酯(F15)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F5、N，N-二甲基甘氨酸、碘化亚铜、Cs₂CO₃、1，4-二氧六环和2mmol 5-溴-2-嘧啶甲酸甲酯，氮气保护下加热到80℃反应24h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例25

化合物(II-10)N-羟基-5-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-2-甲酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F15、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(II-10)。

实施例26

化合物5-(4-甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(F16)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F5、N，N-二甲基甘氨酸、碘化亚铜、Cs₂CO₃、1，4--二氧六环和2mmol 5-溴吡嗪-2-羧酸甲酯，氮气保护下加热到80℃反应24h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例27

化合物(II-11)N-羟基-5-(4-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基吡嗪-2-甲酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F16、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(II-11)。

实施例28

化合物4-氯喹唑啉(F17)的合成

将4-羟基喹唑啉100mmol加入到50ml的POCl₃中，然后滴入3滴DMF，加热回流。反应完全后，反应液减压移除，得到油状目标产品。

实施例29

化合物4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯酚(F18)的合成

向装有100mmol化合物F13的反应瓶中加入200ml异丙醇，然后加入100mmol化合物F3，室温搅拌，反应完全后反应液加压浓缩。向浓缩后的剩余物中加入饱和NaHCO3溶液，调节pH＝8，析出固体，抽滤干燥，用乙醇重结晶，得到浅灰色的固体产品。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.04(s，1H)，8.91(d，J＝1.8Hz，1H)，7.86(d，J＝7.9Hz，1H)，7.79(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝7.3Hz，2H)，6.91(d，J＝8.3Hz，3H)，3.64(s，3H)。

实施例30

2-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基乙酸乙酯(F19)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F18、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol溴乙酸乙酯，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例31

化合物(II-12)N-羟基-2-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)乙酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F19、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(II-12)。

实施例32

4-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁乙酯(F20)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F18、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol丁酸乙酯，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.80(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.15-7.08(m，2H)，7.05(d，J＝3.6Hz，2H)，6.94-6.87(m，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，4.03(t，J＝6.1Hz，2H)，3.60(s，3H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)，2.14(p，J＝6.8Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H).

实施例33

化合物(II-13)N-羟基-4-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F20、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(II-13)。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.43(s，1H)，8.71(s，2H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18-7.11(m，1H)，7.01(d，J＝8.9Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，3.98(t，J＝6.3Hz，2H)，3.51(s，3H)，2.14(t，J＝7.4Hz，2H)，1.96(dd，J＝13.9，6.6Hz，2H)。

实施例34

化合物2-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)戊酸酯(F21)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F18、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol溴戊酸乙酯，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.80(s，1H)，7.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62-7.54(m，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝3.9Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，4.00(t，J＝5.6Hz，2H)，3.60(s，3H)，2.40(t，J＝6.9Hz，2H)，1.90-1.80(m，4H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)。

实施例35

化合物(II-14)N-羟基-2-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)戊酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F21、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(II-14)。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.38(s，1H)，8.71(s，2H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17-7.11(m，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，3.98(t，J＝5.9Hz，2H)，3.50(s，3H)，2.03(t，J＝6.9Hz，2H)，1.77-1.58(m，4H)。

实施例36

化合物2-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)己酸酯(F22)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F18、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol溴己酸乙酯，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.80(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(dt，J＝8.3，4.2Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝3.7Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.98(t，J＝6.4Hz，2H)，3.60(s，3H)，2.35(t，J＝7.4Hz，2H)，1.89-1.79(m，2H)，1.79-1.69(m，2H)，1.68-1.60(m，2H)，1.60-1.48(m，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H).

实施例37

化合物(II-15)N-羟基-2-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)己酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F23、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶，得到目标产品(II-15)。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.35(s，1H)，8.71(s，1H)，8.70(s，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.19(d，J＝8.9Hz，2H)，7.17-7.11(m，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.9Hz，2H)，3.97(t，J＝6.4Hz，2H)，3.50(s，3H)，1.98(t，J＝7.3Hz，2H)，1.78-1.65(m，2H)，1.63-1.49(m，2H)，1.44-1.35(m，2H).

实施例38

化合物4-((4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(F24)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F18、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol对甲酸甲酯苄溴，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.81(s，1H)，8.08(d，J＝8.3Hz，2H)，7.87(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09-7.01(m，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，5.16(s，2H)，3.93(s，3H)，3.61(s，3H).

实施例39

化合物(II-16)N-羟基-4-((4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F24、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶，得到目标产品(II-16)。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.24(s，1H)，9.12(s，1H)，8.71(s，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41(d，J＝7.9Hz，1H)，7.22(d，J＝8.9Hz，2H)，7.15-7.10(m，1H)，7.08(d，J＝8.9Hz，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.51(s，3H)。

实施例40

化合物4-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)苯甲酸甲酯(F25)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F18、N，N-二甲基甘氨酸、碘化亚铜、Cs₂CO₃、1，4-二氧六环和2mmol对溴苯甲酸甲酯，氮气保护下加热到80℃反应24h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例41

化合物(II-17)N-羟基-4-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)苯甲酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F25、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(II-17)。

实施例42

化合物6-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)烟酸甲酯(F26)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F18、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol的2-氯-4-烟酸甲酯，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.86(s，1H)，8.84(d，J＝2.0Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.3Hz，1H)，7.64-7.59(m，1H)，7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24-7.19(m，3H)，7.17(dd，J＝5.6，2.9Hz，1H)，7.15-7.09(m，2H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.68(s，3H).

实施例43

化合物(II-18)N-羟基-6-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)烟酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F26、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶，得到目标产品(II-18)。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.76(s，1H)，8.52(d，J＝1.6Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68(t，J＝7.4Hz，1H)，7.32(d，J＝8.7Hz，2H)，7.21(t，J＝9.4Hz，3H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.6Hz，1H)，3.58(s，3H)。

实施例44

化合物5-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)吡啶甲酸甲酯(F27)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F18、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol的5-氯吡啶-2-羧酸甲酯，氮气环境下加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例45

化合物(II-19)N-羟基-5-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基吡啶酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F27、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶，得到目标产品(II-19)。

实施例46

化合物2-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯(F28)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F18、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol的2-氯嘧啶-5-羧酸甲酯，氮气环境下加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例47

化合物(II-20)N-羟基-2-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-5-甲酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F28、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶，得到目标产品(II-20)。

实施例48

化合物5-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-2-甲酸甲酯(F29)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F18、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol的5-溴-2-嘧啶甲酸甲酯，氮气环境下加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例49

化合物(II-21)N-羟基-5-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-2-甲酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F29、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶，得到目标产品(II-21)。

实施例50

化合物5-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(F30)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F18、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol的5-溴吡嗪-2-羧酸甲酯，氮气环境下加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例51

化合物(II-22)N-羟基-5-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F30、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶，得到目标产品(II-22)。

实施例52

化合物4-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯酚(F31)的合成

向装有100mmol化合物F4的反应瓶中加入200ml异丙醇，然后加入100mmol化合物F2，室温搅拌，反应完全后反应液加压浓缩。剩余物加入到乙酸乙酯和浓盐酸中，搅拌，TLC检测，反应完全后，加入饱和NaHCO₃溶液，调节pH＝7左右。收集乙酸乙酯层，并用乙酸乙酯萃取水相，合并有机层。减压浓缩得到固体产品，用乙醇重结晶，得到浅灰色的固体产品。

实施例53

化合物2-(4-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)乙酸乙酯(F32)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F31、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol溴乙酸乙酯，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例54

化合物(II-23)N-羟基-2-(4-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)乙酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F32、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶，得到目标产品(II-23)。

实施例55

化合物3-(4-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丙酸乙酯(F33)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F31、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol溴丙酸乙酯，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.58(s，1H)，8.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79(d，J＝8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，4.22(t，J＝6.0Hz，2H)，3.66(s，3H)，2.81(t，J＝5.9Hz，2H)，2.47(s，3H)。

实施例56

化合物(II-24)N-羟基-3-(4-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丙酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F33、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶，得到目标产品(II-24)。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.72(s，1H)，8.53(s，1H)，8.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(t，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，6.98(d，J＝9.0Hz，2H)，4.22(t，J＝6.0Hz，2H)，3.66(s，3H)，2.82(t，J＝6.0Hz，2H).

实施例57

化合物4-(4-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酸乙酯(F34)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F31、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol溴丁酸乙酯，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例58

化合物(II-25)N-羟基-4-(4-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F34、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶，得到目标产品(II-25)。

实施例59

化合物5-(4-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)戊酸乙酯(F35)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F31、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol溴戊酸乙酯，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例60

化合物(II-26)N-羟基-5-(4-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)戊酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F35、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶，得到目标产品(II-26)。

实施例61

化合物6-(4-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)己酸乙酯(F36)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F31、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol溴己酸乙酯，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例62

化合物(II-27)N-羟基-6-(4-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)己酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F36、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶，得到目标产品(II-27)。

实施例63

化合物1-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)-4-硝基苯(F37)的合成

向300ml二氯甲烷中加入100mmol的2-甲氧基-5-硝基苯酚，冰水浴，搅拌。然后依次滴加DIPEA120mmol、MOMC1200mmol，完成后室温搅拌，反应3h后反应液依次用饱和食盐水、水、1N的盐酸和饱和食盐水洗涤，其有机层减压旋干后得到暗红色油状目标产品。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.04(d，J＝2.6Hz，1H)，7.97(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.95(d，J＝9.0Hz，1H)，5.30(s，2H)，3.99(s，3H)，3.54(s，3H)。

实施例64

化合物4-甲氧基-3-(甲氧基甲氧基)苯胺(F38)的合成

向250ml甲醇中加入化合物F37100mmol、10％的Pd/C5mmol，通入氢气，室温反应过夜，反应完全后硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，合并有机层，无水NaSO₄干燥，减压旋干，得到了暗红色油状目标产品。

实施例65

化合物4-甲氧基-3-(甲氧基甲氧基)-N-甲基苯胺(F39)的合成

将100mmol Na分批多次加入到200ml甲醇中，反应完全后将20mmol化合物F38及28mmol多聚甲醛加入到反应瓶中，室温反应过夜。然后分批加入20mmol NaBH4，加热回流2h。反应液减压浓缩，剩余物加入2N的NaOH溶液，用叔丁基甲醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到暗红色油状目标产品。

实施例66

化合物2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯酚(F40)的合成

向装有100mmol化合物F4的反应瓶中加入200ml异丙醇，然后加入100mmol化合物F39，室温搅拌，反应完全后反应液加压浓缩。剩余物加入到乙酸乙酯和浓盐酸中，搅拌，TLC检测，反应完全后，加入饱和NaHCO₃溶液，调节pH＝7左右。收集乙酸乙酯层，并用乙酸乙酯萃取水相，合并有机层。减压浓缩得到固体产品，用乙醇重结晶，得到浅灰色的固体产品。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.31(s，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.13-7.03(m，2H)，6.94(dd，J＝7.1，1.9Hz，1H)，6.64(dd，J＝7.4，2.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.47(s，3H)，2.58(s，3H)。

实施例67

化合物2-(2-(甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)乙酸乙酯 (F41)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F40、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol溴乙酸乙酯，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(t，J＝7.4Hz，1H)，7.06(t，J＝7.5Hz，1H)，6.99(d，J＝8.4，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，6.92(d，J＝2.2Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.01(q，J＝7.1Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.48(s，3H)，2.58(s，3H)，1.10(t，J＝7.1Hz，3H)。

实施例68

化合物(III-1)N-羟基-2-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)乙酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F41、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶，得到目标产品(III-1)。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.71(s，1H)，8.99(s，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(t，J＝7.4Hz，1H)，7.07(t，J＝7.2Hz，1H)，7.04-6.93(m，3H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.79(s，3H)，3.49(s，3H)，2.59(s，3H)。

实施例69

化合物2-(2-(甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酸乙酯 (F42)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F40、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol溴丁酸乙酯，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06(t，J＝7.6Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝3.7Hz，1H)，6.94(d，J＝2.4Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，3.90(t，J＝6.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.50(s，3H)，2.58(s，3H)，2.39(t，J＝7.3Hz，2H)，1.88(p，J＝6.8Hz，2H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)。

实施例70

化合物(III-2)N-羟基-2-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F42、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶，得到目标产品(III-2)。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.41(s，1H)，8.69(s，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(t，J＝7.2Hz，1H)，7.07(t，J＝7.3Hz，1H)，6.99(d，J＝8.6Hz，1H)，6.97(d，J＝2.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，3.88(t，J＝6.3Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.50(s，3H)，2.58(s，3H)，2.09(t，J＝7.4Hz，2H)，1.93-1.81(m，2H)。

实施例71

2-(2-(甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)戊酸乙酯(F43)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F40、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol溴戊酸乙酯，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.57(t，J＝7.5Hz，1H)，77.06(t，J＝8Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.04(q，J＝7.1Hz，3H)，3.88(t，J＝5.8Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.50(s，3H)，2.58(s，3H)，2.31(t，J＝6.9Hz，2H)，1.67-1.59(m，4H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)。

实施例72

化合物(III-3)N-羟基-2-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)戊酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F43、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶，得到目标产品(III-3)。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.35(s，1H)，8.69(s，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(d，J＝2.4Hz，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，3.88(t，J＝5.6Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.51(s，3H)，2.58(s，3H)，1.99-1.94(m，2H)，1.70-1.52(m，4H)。

实施例73

2-(2-(甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)己酸乙酯(F44)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F40、2mmol C_s2CO₃、1ml DMF和2mmol溴己酸乙酯，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(t，J＝7.0Hz，1H)，7.06(t，J＝7.5Hz，1H)，7.00(d，J＝7.9Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.70(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，4.04(q，J＝7.1Hz，3H)，3.86(t，J＝6.5Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.50(s，3H)，2.58(s，3H)，2.27(t，J＝7.4Hz，3H)，1.65-1.58(m，2H)，1.57-1.49(m，2H)，1.41-1.27(m，2H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)。

实施例74

化合物(III-4)N-羟基-2-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)己酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F44、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶，得到目标产品(III-4)。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.35(s，1H)，8.67(s，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(t，J＝7.1Hz，1H)，7.06(t，J＝7.4Hz，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝5.3，3.0Hz，2H)，6.70(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，3.85(t，J＝6.4Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.50(s，3H)，2.58(s，3H)，1.94(t，J＝7.2Hz，2H)，1.67-1.56(m，2H)，1.56-1.44(m，2H)，1.37-1.26(m，2H)。

实施例75

化合物4-((2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)甲基苯甲酸甲酯(F45)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F40、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol 4-溴甲基苯甲酸甲酯，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例76

化合物(III-5)N-羟基-4-((2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F45、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶，得到目标产品(III-5)。

实施例77

化合物4-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)苯甲酸甲酯 (F46)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F40、N，N-二甲基甘氨酸、碘化亚铜、Cs₂CO₃、1，4-二氧六环和2mmol对溴苯甲酸甲酯，氮气保护下加热到80℃反应24h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例78

化合物(III-6)N-羟基-4-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)苯甲酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F46、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(III-6)。

实施例79

化合物6-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)烟酸甲酯(F47) 的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F40、N，N-二甲基甘氨酸、碘化亚铜、Cs₂CO₃、1，4-二氧六环和2mmol 6-氯烟酸甲酯，氮气保护下加热到80℃反应24h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例80

化合物(III-7)N-羟基-6-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)烟酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F47、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(III-7)。

实施例81

化合物5-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)吡啶甲酸甲酯 (F48)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F40、N，N-二甲基甘氨酸、碘化亚铜、Cs₂CO₃、1，4-二氧六环和2mmol 5-氯吡啶-2-羧酸甲酯，氮气保护下加热到80℃反应24h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例82

化合物(III-8)N-羟基-5-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)吡啶酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F48、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(III-8)。

实施例83

化合物2-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯(F49)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F40、N，N-二甲基甘氨酸、碘化亚铜、Cs₂CO₃、1，4-二氧六环和2mmol 2-氯嘧啶-5-羧酸甲酯，氮气保护下加热到80℃反应24h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例84

化合物(III-9)N-羟基-2-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-5-甲酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F49、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(III-9)。

实施例85

化合物5-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-2-甲酸甲酯(F50)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F40、N，N-二甲基甘氨酸、碘化亚铜、Cs₂CO₃、1，4-二氧六环和2mmol 5-溴-2-嘧啶甲酸甲酯，氮气保护下加热到80℃反应24h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例86

化合物(III-10)N-羟基-5-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-2-甲酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F50、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(III-10)。

实施例87

化合物5-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(F51)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F40、N，N-二甲基甘氨酸、碘化亚铜、Cs₂CO₃、1，4-二氧六环和2mmol 5-溴吡嗪-2-羧酸甲酯，氮气保护下加热到80℃反应24h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例88

化合物(III-11)N-羟基-5-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F51、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(III-11)。

实施例89

1-(甲氧基甲氧基)-3-硝基苯(F52)的合成

向300ml二氯甲烷中加入100mmol的3-硝基苯酚，冰水浴，搅拌。然后依次滴加DIPEAl20mmol、MOMCl200mmol，完成后室温搅拌，反应3h后反应液依次用饱和食盐水、水、1N的盐酸和饱和食盐水洗涤，其有机层减压旋干后得到暗红色油状目标产品。

实施例90

3-(甲氧基甲氧基)苯胺(F53)的合成

向250ml甲醇中加入化合物F52100mmol、10％的Pd/C5mmol，通入氢气，室温反应过夜，反应完全后硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，合并有机层，无水NaSO₄干燥，减压旋干，得到了暗红色油状目标产品。

实施例91

3-(甲氧基甲氧基)-N-甲基苯胺(F54)的合成

将100mmol Na分批多次加入到200ml甲醇中，反应完全后将20mmol化合物F53及28mmol多聚甲醛加入到反应瓶中，室温反应过夜。然后分批加入20mmol NaBH4，加热回流2h。反应液减压浓缩，剩余物加入2N的NaOH溶液，用叔丁基甲醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到暗红色油状目标产品。

实施例92

3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯酚(F55)的合成

向装有100mmol化合物F4的反应瓶中加入200ml异丙醇，然后加入100mmol化合物F54，室温搅拌，反应完全后反应液加压浓缩。剩余物加入到乙酸乙酯和浓盐酸中，搅拌，TLC检测，反应完全后，加入饱和NaHCO₃溶液，调节pH＝7左右。收集乙酸乙酯层，并用乙酸乙酯萃取水相，合并有机层。减压浓缩得到固体产品，用乙醇重结晶，得到浅灰色的固体产品。

实施例93

2-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)乙酸乙酯(F56)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F55、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol溴乙酸乙酯，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.71(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34(t，J＝8.1Hz，1H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，6.93(dd，J＝14.1，8.0Hz，3H)，4.69(s，2H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，3.31(s，3H)，2.54(s，3H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3H)。

实施例94

化合物(III-12)N-羟基-2-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)乙酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F56、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶，得到目标产品(III-12)。

MS(ESI，m/z)：339.36[M+H]+。

实施例95

化合物2-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酸乙酯(F57)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F55、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol溴丁酸乙酯，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(t，J＝7.2Hz，1H)，7.31(t，J＝8.1Hz，1H)，7.07(t，J＝7.5Hz，1H)，7.01-6.97(m，1H)，6.94(s，1H)，6.88(s，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，4.13(t，J＝7.0Hz，2H)，4.01(q，J＝7.1Hz，2H)，3.31(s，3H)，2.59(s，3H)，2.40(t，J＝7.1Hz，2H)，1.98-1.89(m，2H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)。

实施例96

化合物(III-13)N-羟基-2-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F57、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶，得到目标产品(III-13)。

MS(ESI，m/z)：367.58[M+H]+。

实施例97

化合物2-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)戊酸乙酯(F58)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F55、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol溴戊酸乙酯，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60(t，J＝7.3Hz，1H)，7.31(t，J＝8.1Hz，1H)，7.06(t，J＝7.4Hz，1H)，6.96(t，J＝8.1Hz，2H)，6.86(s，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，4.10(t，J＝7.1Hz，2H)，4.04-3.97(m，2H)，3.31(s，3H)，2.59(s，3H)，2.36(t，J＝7.1Hz，2H)，1.68(dd，J＝14.1，7.2Hz，2H)，1.60(dd，J＝14.6，7.4Hz，2H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)。

实施例98

化合物(III-14)N-羟基-2-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)戊酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F58、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶，得到目标产品(III-14)。

MS(ESI，m/z)：381.65[M+H]+。

实施例99

化合物2-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)己酸乙酯(F59)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F55、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol溴己酸乙酯，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

MS(ESI，m/z)：408.21[M+H]+

实施例100

化合物(III-15)N-羟基-2-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)己酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F59、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶，得到目标产品(III-15)。

MS(ESI，m/z)：395.36[M+H]⁺

实施例101

化合物4-((3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(F60) 的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F55、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol 4-溴甲基苯甲酸甲酯，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例102

化合物(III-16)N-羟基-4-((3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)甲基) 苯甲酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F60、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶，得到目标产品(III-16)。

实施例103

化合物4-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)苯甲酸甲酯(F61)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F55、N，N-二甲基甘氨酸、碘化亚铜、Cs₂CO₃、1，4-二氧六环和2mmol对溴苯甲酸甲酯，氮气保护下加热到80℃反应24h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例104

化合物(III-17)N-羟基-4-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)苯甲酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F61、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(III-17)。

实施例105

化合物6-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)烟酸甲酯(F62)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F55、N，N-二甲基甘氨酸、碘化亚铜、Cs₂CO₃、1，4-二氧六环和2mmol 6-氯烟酸甲酯，氮气保护下加热到80℃反应24h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例106

化合物(III-18)N-羟基-6-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)烟酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F62、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(III-18)。

实施例107

化合物5-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)吡啶甲酸甲酯(F63)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F55、N，N-二甲基甘氨酸、碘化亚铜、Cs₂CO₃、1，4-二氧六环和2mmol 5-氯吡啶-2-羧酸甲酯，氮气保护下加热到80℃反应24h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例108

化合物(III-19)N-羟基-5-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)吡啶酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F63、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(III-19)。

实施例109

化合物2-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯(F64)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F55、N，N-二甲基甘氨酸、碘化亚铜、Cs₂CO₃、1，4-二氧六环和2mmol 2-氯嘧啶-5-羧酸甲酯，氮气保护下加热到80℃反应24h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例110

化合物(III-20)N-羟基-2-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-5- 甲酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F64、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(III-20)。

实施例111

化合物5-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-2-甲酸甲酯(F65)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F55、N，N-二甲基甘氨酸、碘化亚铜、Cs₂CO₃、1，4-二氧六环和2mmol 5-溴-2-嘧啶甲酸甲酯，氮气保护下加热到80℃反应24h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例112

化合物(III-21)N-羟基-5-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-2- 甲酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F65、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(III-21)。

实施例113

化合物5-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(F66)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F55、N，N-二甲基甘氨酸、碘化亚铜、Cs₂CO₃、1，4-二氧六环和2mmol 5-溴吡嗪-2-羧酸甲酯，氮气保护下加热到80℃反应24h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例114

化合物(III-22)N-羟基-5-(3-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)吡嗪-2- 甲酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F66、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(III-22)。

实施例115

化合物4-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸乙酯(F67)的合成

向反应瓶中加入2-甲氧基-5-硝基苯酚，20％的KOH水溶液。60℃反应3h，加6N的HCl调节pH＝7左右，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，然后用饱和NaCO₃溶液洗涤3次。剩余有机相减压浓缩，得到目标产品。

实施例116

化合物4-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)丁酸乙酯(F68)的合成

向250ml甲醇中加入化合物F67100mmol、10％的Pd/C5mmol，通入氢气，室温反应过夜，反应完全后硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，合并有机层，无水NaSO₄干燥，减压旋干，得到了暗红色油状目标产品。

实施例117

化合物4-(2-甲氧基-5-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酸乙酯(F69)的合成、

向装有100mmol化合物F4的反应瓶中加入200ml异丙醇，然后加入100mmol化合物F68，室温搅拌，反应完全后反应液加压浓缩。剩余物加入到乙酸乙酯和浓盐酸中，搅拌，TLC检测，反应完全后，加入饱和NaHCO₃溶液，调节pH＝7左右。收集乙酸乙酯层，并用乙酸乙酯萃取水相，合并有机层。减压浓缩得到固体产品，用乙醇重结晶，得到浅灰色的固体产品。

实施例118

化合物4-(5-(乙基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)-2-甲氧基苯氧基)丁酸乙酯(F70) 的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F69、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol碘乙烷，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例119

化合物(IV-1)4-(5-(乙基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)-2-甲氧基苯基)-N-羟基丁酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F70、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(IV-1)。

实施例120

化合物4-(2-甲氧基-5-((2-甲基-4-喹唑啉基)(丙基)氨基)苯氧基)丁酸乙酯 (F71)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F69、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol碘丙烷，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例121

化合物(IV-2)N-羟基-4-(2-甲氧基-5-((2-甲基-4-喹唑啉基)(丙基)氨基)苯氧基)丁酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F71、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(IV-2)。

实施例122

化合物4-(5-(丁基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)-2-甲氧基苯氧基)丁酸乙酯(F72) 的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F69、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol碘丁烷，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例123

化合物(IV-3)4-(5-(丁基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)-2-甲氧基苯基)-N-羟基丁酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F72、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(IV-3)。

实施例124

化合物4-(2-甲氧基-5-((2-甲基-4-喹唑啉基)(戊基)氨基)苯氧基)丁酸乙酯 (F73)的合成

实施例125

化合物(IV-4)N-羟基-4-(2-甲氧基-5-((2-甲基-4-喹唑啉基)(戊基)氨基)苯氧基)丁酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F73、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(IV-4)。

实施例126

化合物4-(2-甲氧基-5-((甲氧基甲基)(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酸乙酯(F74)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F69、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol MOMCl，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例127

化合物(IV-5)N-羟基-4-(2-甲氧基-5-((甲氧基甲基)(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F74、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(IV-5)。

实施例128

化合物4-(2-甲氧基-5-(((甲氧基甲氧基)甲基)(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酸乙酯(F75)的合成

向反应瓶中依次加入1mmol化合物F69、2mmol Cs₂CO₃、1ml DMF和2mmol 1-碘甲基甲氧基甲氧基，加热到80℃反应2h，反应完全后加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥；后加压浓缩，然后用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色油状液体目标产品。

实施例129

化合物(IV-6)N-羟基-4-(2-甲氧基-5-(((甲氧基甲氧基)甲基)(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酰胺的合成

向反应瓶中依次加入0.5mmol化合物F75、含有2.5ml的4N羟胺的甲醇溶液10mmol和0.75mmol KOH，室温搅拌过夜；将反应液倾倒入50ml水中，用冰乙酸调节pH为7～8，生成大量的白色固体，抽滤干燥，乙醇重结晶。得到目标产品(IV-6)。

实施例130

下述实验用于确定本发明所述化合物抑制HDAC类激酶活性以及体外抗增殖活性以及体内抗肿瘤活性。

1、测定本发明所述小分子化合物抑制HDAC活性的体外实验

通过荧光偶联的乙酰化肽段底物法(Lys-Ac-AMC)测定抑制HDAC活性。HDAC 1蛋白购买自BPS Bioscience公司，反应缓冲液体系为改良的三羟甲基氨基甲烷缓冲液(pH7.0)。本发明小分子化合物由100％DMSO溶解配制。HDAC按一定浓度配制于缓冲液中作为酶溶液；胰蛋白酶(trypsin)和偶联荧光基团4-氨基-7-香豆素的乙酰化肽段(Ac-peptide)底物按一定浓度配制于缓冲液中作为底物溶液。化合物按设计浓度分别为10uM、1uM、0.5uM、0.1uM、0.05uM、0.01uM、0.005uM、0.001uM、0.00005加入384孔板中的反应孔，然后反应孔中加入15μlHDAC溶液(0对照孔加15μl空白缓冲液)，在室温孵育15分钟，随后加入10μl底物溶液开始反应，反应中HDAC1蛋白终浓度为6nM，trypsin终浓度为0.05μM，Ac-peptide终浓度为8μM。将384孔板在室温下避光进行孵育，孵育1小时后，用酶标仪测定荧光强度(发射波长355nm，吸收波长460nm)；结果数据通过GraphPad Prism软件分析，按公式：

Y＝本底数据+(顶部数据-本底数据)/(1+10^((LogIC50-X)a曲线斜率))计算IC50值，其中，Y为抑制率(％)，X为化合物浓度。

2、细胞增殖活性测定

肿瘤细胞系A375：人黑素瘤细胞；H460：肺腺癌细胞；Hela：人宫颈癌细胞；HepG2：人肝癌细胞；SKOV-3：人卵巢癌细胞，都购买自ATCC并按ATCC推荐培养方法培养至对数生长状态。对数生长期的细胞按2000-3000个/孔铺板于96孔板中，如果是贴壁生长细胞待细胞贴壁，然后按设定浓度向实验孔中加化合物孵育96h后，代表实体瘤模型的肿瘤细胞用MTT法，代表血液瘤模型的肿瘤细胞用cck-8法测定细胞增殖活性。结果数据通过Graph PadPrism软件分析，

按公式：Y＝本底数据+(顶部数据-本底数据)/(1+10^((LogIC50-X)a曲线斜率))计算IC₅₀值，其中，Y为抑制率(％)，X为化合物浓度。

表1：优选化合物的体外抗肿瘤细胞增值的活性

a：IC₅₀＞1μM；b：0.1μM＜IC₅₀＜1μM；c：0.01μM＜IC₅₀＜0.1μM；d：IC₅₀＜0.01μM。

3、部分化合物对HDAC1、HDAC6以及HDAC8的半数抑制活性测定

表2：部分化合物对HDAC 1，6，8的IC₅₀

4、部分化合物针对组氨酸乙酰化酶各亚型的选择性

表3：部分化合物对HDAC1、HDAC6和HDAC8的活性及选择性

5、化合物II-2和III-2在MV4-11慢性骨髓单核细胞白血病模型上的治疗效果

实验用体重18～20g的雌性NOD/SCID鼠，皮下接种5.0×10⁵MV4-11细胞，共接种24只，并随即分成4组，化合物II-2，III-2和SAHA(阳性药物组)设剂量为50mg/kg，生理盐水组作为阴性对照组，于接种肿瘤细胞后的第十天静脉注射给药，隔天给药一次，共连续给药12次，于停药后称重，观察小鼠肿瘤体积、生成率，瘤重研究结果见附图1。实验结果表明，与空白对照组相比，化合物III-2组显著抑制荷瘤裸鼠肿瘤的生长(P＜0.01)，且化合物III-2活性优于优于阳性对照组SAHA。治疗组瘤重显著小于对照组。

6、化合物II-2，III-1和III-2在结肠癌HCT116模型上的治疗效果

实验用体重18～20g的雌性裸鼠，皮下接种5.0×105HCT116细胞，共接种28只，并随即分成4组，化合物II-2，III-2和SAHA设剂量为50mg/kg，III-1设剂量为10mg/kg，生理盐水组作为阴性对照组。于接种肿瘤细胞后的第十天II-2，III-1和III-2静脉注射给药；SAHA腹腔给药，隔天给药一次，共连续给药9次，于停药后称重，观察小鼠肿瘤体积、生成率，瘤重研究结果见附图2。

实验结果表明，与空白对照组相比，化合物II-2，III-1和III-2组显著延长小鼠的存活天数作用(P＜0.01)，且化合物II-2，III-1和III-2延长小鼠的存活天数优于阳性对照组。治疗组瘤重显著小于对照组。

7、优选化合物III-2检测乙酰化蛋白水平的western blot实验

按设计浓度向已经贴壁的每组约2×10⁶个hct116细胞或5×10⁶个MV4-11加化合物或阳性对照化合物，处理4小时后，加胰酶消化收集细胞。将细胞用冷PBS洗2次后，加RIPA裂解液裂解细胞(RIPA裂解液购买自碧云天，货号P0013B，临使用时加1mM浓度的PMSF)。冰上裂解30分钟，其间间隙涡旋。再在冰浴上对裂解液进行超声处理(超声3秒，间歇10秒，每组反复超声5次)。在4℃以12,000g离心20分钟，收集上清液，加SDS-PAGE蛋白上样缓冲液(购买自碧云天，货号P0015F)混匀后置于沸水中加热5分钟，即为蛋白样品。用BCA法对样品进行蛋白浓度定量。每组取20μg总蛋白进行15％浓度SDS-PAGE电泳，并再选取一额外孔道上样5μl预染蛋白marker(购买自Thermo，货号26616)以对比蛋白分子量及检测转膜结果。待溴酚蓝条带电泳至接近凝胶底部时，终止电泳，将凝胶上蛋白转至0.22μm孔径PVDF膜。以200mA恒定电流转膜1.5小时后，取出PVDF膜，在5％脱脂牛奶中封闭1小时。封闭完成后，在4℃孵育一抗过夜(Ac-H3抗体购买自santa cruz，货号sc-56616；Ac-α-tubulin抗体购买自santa cruz，货号sc-23950)。用TBS/T洗膜3次，每次10分钟。室温孵育过氧化辣根酶偶联的二抗1小时，再用TBS/T洗膜3次，每次10分钟。将膜再用TBS洗5分钟，到暗室中利用胶片曝光显影。检测的GAPDH蛋白为内参蛋白(GAPDH抗体购买自中杉金桥，货号TA-08)。

由附图3和附图4可知，阳性药物SAHA为广谱的HDACi抑制剂，对tubulin和H3的乙酰化都能上调，而III-2是HDAC6的选择性抑制剂，而HDAC6为与a-tubulin的去乙酰化相关蛋白酶，因此通过western blot对III-2抑制a-tubulin的去乙酰化作用进行了验证，发现III-2能剂量依赖地上调乙酰化a-tubulin蛋白酶，同时也验证了其对Ac-H3的去乙酰化作用。

8、优选化合物III-2对HDAC各亚型的活性研究

表4：优选化合物III-2对HDAC各亚型的活性及与阳性ACY-1215、LBH-589和SAHA对比

9、优选化合物111-2对多种肿瘤细胞株的抗增殖活性研究

表5：优选化合物III-2对多种肿瘤细胞株的抗增殖活性及与阳性ACY-121和SAHA对比

10、优选化合物III-2的生物利用度实验

对SD大鼠进行口服和静脉注射化合物，并在0.25、0.5、1、2、4、8和24h时间点采集血液样品。血浆通过离心后分离并加入到含有EDTA的培养基中。静脉：8mg/kg的化合物溶于2％DMA(二甲胺)，15％聚乙二醇400，77％羧甲基-β-环糊精，调至pH＝7。口服：40mg/kg化合物混悬液溶于2％高取代羟丙基纤维素，0.1％吐温80。化合物在血浆中的表达通过LC-MS/MS测定。

表6：优选化合物111-2在SD大鼠上的生物利用度

11、优选化合物III-2在结肠癌HCT116模型上的治疗效果

实验用体重18～20g的雌性裸鼠，皮下接种5.0×10⁶HCT116细胞，共接种42只，并随机分成6组，优选化合物III-2设置6.25mg/kg、12.5mg/kg、25mg/kg和50mg/kg共4个剂量梯度，对照药物SAHA设剂量为100mg/kg，生理盐水组作为溶剂对照组。于接种肿瘤细胞后的第十天III-2和SAHA经灌胃给药，隔天给药一次，共连续给药8次(实验过程中III-212.5mg/kg剂量组两只实验动物意外死亡)。于停药后称重，观察小鼠肿瘤体积、生成率，瘤重研究结果见附图5。

实验结果表明，与溶剂组相比，6.25、12.5、25和50mg/kg剂量的III-2抑瘤率分别为51.28％，58.64％，60.37％和66.05％；对照药物SAHA组的抑瘤率为59.23％。因此，III-2具有显著抑制结肠癌HCT116皮下瘤模型生长效果，并且其效果优于对照药物SAHA。

12、优选化合物III-2在卵巢癌A2780s模型上的治疗效果

实验用体重16～20g的雌性裸鼠，皮下接种5.0×10⁶A2780s细胞，共接种30只，并随机分成5组，优选化合物III-2设置12.5mg/kg、25mg/kg和50mg/kg共3个剂量梯度，对照药物SAHA设剂量为100mg/kg，生理盐水组作为溶剂对照组。于接种肿瘤细胞后的第十二天III-2和SAHA经灌胃给药，隔天给药一次，共连续给药16次，于停药后称重(III-2 50mg/kg组和SAHA组各发生一只小鼠死亡)，观察小鼠肿瘤体积、生成率，瘤重研究结果见附图6。

实验结果表明，与溶剂组相比，12.5、25和50mg/kg剂量的III-2抑瘤率分别为78.49％，82.02％和81.70％；对照药物SAHA组的抑瘤率为72.46％。因此，III-2具有显著抑制卵巢癌A2780s皮下瘤模型生长效果，并且其效果优于对照药物SAHA。

13、优选化合物III-2在B细胞淋巴瘤HBL-1模型上的治疗效果

实验用体重20～25g的雌性NOD/SCID小鼠，皮下接种1×10⁷HBL-1细胞，共接种48只，并随机分成6组，优选化合物III-2设置10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg和80mg/kg共4个剂量梯度，以HDAC6选择性抑制剂ACY1215作为对照药物，剂量为40mg/kg，生理盐水组作为溶剂对照组。于接种肿瘤细胞后的第十四天III-2和ACY1215经灌胃给药，隔天给药一次，共连续给药9次，于停药后称重，观察小鼠肿瘤体积、生成率，瘤重研究结果见附图7。

实验结果表明，与溶剂组相比，10、20、40和80mg/kg剂量的III-2抑瘤率分别为31.70％，25.23％，58.22％和56.88％；对照药物ACY1215组的抑瘤率为26.75％。因此，III-2具有显著抑制B细胞淋巴瘤HBL-1皮下瘤模型生长效果，并且其效果优于对照药物ACY1215。

14、优选化合物III-2在B细胞淋巴瘤Ramos模型上的治疗效果

实验用体重20～24g的雌性NOD/SCID小鼠，皮下接种1×10⁷Ramos细胞，共接种48只，并随机分成6组，优选化合物III-2设置10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg和80mg/kg共4个剂量梯度，以HDAC6选择性抑制剂ACY1215作为对照药物，剂量为40mg/kg，生理盐水组作为溶剂对照组。于接种肿瘤细胞后的第八天III-2和ACY1215经灌胃给药，隔天给药一次，共连续给药6次，于停药后称重(实验过程中III-280mg/kg剂量组出现一只小鼠死亡现象，此剂量可能对个别个体表现出毒性)，观察小鼠肿瘤体积、生成率，瘤重研究结果见附图8。

实验结果表明，与溶剂组相比，10、20mg/kg两个剂量的III-2无抑制肿瘤生长效果，40和80mg/kg剂量的III-2抑瘤率分别为22.54％和58.79％；对照药物ACY1215组无抑制肿瘤生长效果。因此，III-2在80mg/kg剂量下具有显著抑制B细胞淋巴瘤Ramos皮下瘤模型生长效果，并且其效果优于对照药物ACY1215。

Claims

1.一种式I所示化合物或其药物可接受的盐：

其中，R₁为一个或多个取代基；

Linker是键；-(CH₂)_n-、-(CH₂)_nO-、-O(CH₂)_n-、-O(CH₂)_nC(O)-、-C(O)(CH₂)_nO-、-OC(O)(CH₂)_n-、-(CH₂)_nC(O)O-、-(CH₂)_nC(O)NH-、-C(O)NH(CH₂)_n-、-(CH₂)_n磺酰基-、-磺酰基(CH₂)_n-，其中n为1至10的整数；或是取代苯基磺酰基、取代苯基、苯基或杂环基；

优选地，所述卤素是氟、氯、溴或碘；

2.根据权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式II所示：

Linker是键；-(CH₂)_n-、-(CH₂)_nO-、-O(CH₂)_n-、-O(CH₂)_nC(O)-、-C(O)(CH₂)_nO-、-OC(O)(CH₂)_n-、-(CH₂)_nC(O)O-、-(CH₂)_nC(O)NH-、-C(O)NH(CH₂)_n-、-(CH₂)_n磺酰基、-磺酰基(CH₂)_n-，其中n为1至10的整数；或是芳磺酰基、取代苯基、苯基或杂环基；

优选地，所述卤素是氟、氯、溴或碘；

优选地，Linker是-(CH₂)_n-，其中n＝1-10；或是-(CH₂)_m苯-、-苯(CH₂)_m-，其中m为0至5的整数；或是含1或2个杂原子的饱和或不饱和的五元杂环基或六元杂环基，所述杂原子选自氮；更优选地，Linker是-(CH₂)_n-，其中n为1至5的整数；或是-(CH₂)_m苯-，其中m为0至5的整数；或是含1或2个氮原子的饱和或不饱和的六元杂环基，优选含1个氮原子的不饱和的六元杂环基；

优选地，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、枸橼酸盐、三氟醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸盐或甲磺酸盐。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药物可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自于：

(II-12)N-羟基-2-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)乙酰胺；

(II-13)N-羟基-4-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酰胺；

(II-14)N-羟基-5-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)戊酰胺；

(II-15)N-羟基-6-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)己酰胺；

(II-17)N-羟基-4-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)苯甲酰胺；

(II-18)N-羟基-6-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)烟酰胺；

(II-19)N-羟基-5-(4-(甲基(4-喹唑啉基)氨基)苯氧基吡啶酰胺；

(II-23)N-羟基-2-(4-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)乙酰胺；

(II-24)N-羟基-3-(4-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丙酰胺；

(II-25)N-羟基-4-(4-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酰胺；

(II-26)N-羟基-5-(4-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)戊酰胺；

(II-27)N-羟基-6-(4-((2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)己酰胺；

4.根据权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其特征在于所述化合物如式III所示：

Linker是键；-(CH₂)_n-、-(CH₂)_nO-、-O(CH₂)_n-、-O(CH₂)_nC(O)-、-C(O)(CH₂)_nO-、-OC(O)(CH₂)_n-、-(CH₂)_nC(O)O-、-(CH₂)_nC(O)NH-、-C(O)NH(CH₂)_n-、-(CH₂)_n磺酰基-、-磺酰基(CH₂)_n-，其中n为1至10的整数；或是芳磺酰基、取代苯基、苯基或杂环基；

优选地，所述的卤素是氟、氯、溴或碘；

5.根据权利要求1或4所述的化合物或其药物可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自于：

(III-9)N-羟基-2-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-5-甲酰胺；

(III-10)N-羟基-5-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)嘧啶-2-甲酰胺；

(III-11)N-羟基-5-(2-甲氧基-5-(甲基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺；

6.根据权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式IV所示：

其中，R₂独立地是氢、卤素、C_1-10的烷基、含氧醚链、含氮烷链、R₄O-、R₄OC(O)-、R₄C(O)O-、-NH₂、-NO₂、羟氨基、R₄-O-CH₂-、R₄-O-CH₂-O-CH₂-、R₄NHR₅、R₄CONH-、R₄NHCO-、胍基、脲基、三氟甲基、C_1-10的烷磺酰基、芳磺酰基、取代苯基、苯基或杂环基，其中R₄为C_1-10的烷基或苄基，R₅为氢或C_1-10的烷基；优选地，R₂独立地是氢或C_1-6烷基；

7.根据权利要求1或6所述的化合物或其药物可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自于：

(Ⅳ-1)4-(5-(乙基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)-2-甲氧基苯基)-N-羟基丁酰胺；

(Ⅳ-2)N-羟基-4-(2-甲氧基-5-((2-甲基-4-喹唑啉基)(丙基)氨基)苯氧基)丁酰胺；

(Ⅳ-3)4-(5-(丁基(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)-2-甲氧基苯基)-N-羟基丁酰胺；

(Ⅳ-4)N-羟基-4-(2-甲氧基-5-((2-甲基-4-喹唑啉基)(戊基)氨基)苯氧基)丁酰胺；

(Ⅳ-5)N-羟基-4-(2-甲氧基-5-((甲氧基甲基)(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酰胺；

(Ⅳ-6)N-羟基-4-(2-甲氧基-5-(((甲氧基甲氧基)甲基)(2-甲基-4-喹唑啉基)氨基)苯氧基)丁酰胺；

8.如权利要求1所述式I所示化合物或其药物可接受的盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤:

(2)在(Me)₂CHOH存在下，使式(1-2)所示化合物与式(1-3)所示化合物反应生成式(1-4)所示化合物：；

(3)将式(1-4)所示化合物加入MeOH中，并加入NH₂OH和KOH，反应生成式I所示化合物；

其中，R1、R2、R3、Linker和n如上文所定义。

9.如权利要求2或3所述式II所示化合物或其药物可接受的盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

其中，X为卤素F、Cl、Br、I；R1、R2、R3、Linker如上文所定义。

10.如权利要求4或5所述式III所示化合物或其药物可接受的盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤:

其中，X为卤素F、Cl、Br、I；R1、R2、R3、Linker如上文所定义。

11.如权利要求6或7所述式IV所示化合物或其药物可接受的盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤:

(5)将式(4-7)所示化合物加入R₂X，反应生成式(4-8)所示化合物：

(6)将式(4-8)所示化合物加入MeOH，并加入NH₂OH和KOH，反应生成式(Ⅳ)所示化合物；

其中，X为卤素F、Cl、Br、I；R2如上文所定义。

12.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物中的用途。

13.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的用途。

14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述肿瘤包括血液瘤和实体瘤；

15.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。

16.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液；