CN106278968B

CN106278968B - 一种合成硫代氨基酸衍生物的方法

Info

Publication number: CN106278968B
Application number: CN201510266315.5A
Authority: CN
Inventors: 赵梅欣; 蒋荣辉; 毕红磊; 朱会凯; 景磊; 施敏
Original assignee: East China University of Science and Technology
Current assignee: East China University of Science and Technology
Priority date: 2015-05-22
Filing date: 2015-05-22
Publication date: 2018-02-13
Anticipated expiration: 2035-05-22
Also published as: CN106278968A

Abstract

本发明涉及一种简便的合成硫代氨基酸衍生物的新方法。所述的硫代氨基酸衍生物是：以5mol％三乙烯二胺(DABCO)和AgOAc为催化剂协同催化异氰基乙酸酯衍生物与N‑硫基丁二酰亚胺衍生物的亚磺酰化反应，所得的α‑硫代‑α‑取代异氰基乙酸酯化合物I在酸性条件下水解可以高产率地水解得到N‑甲酰基保护的α‑硫代‑α‑氨基酸衍生物II。该方法反应简单，条件温和、产率高、具有很高的原子经济性，同时利用金属和有机分子协同催化，大大提高了反应的效率，可快速大量合成各种取代的硫代异氰基乙酸酯和硫代氨基酸衍生物组合库，加速药物先导化合物的发现。

Description

一种合成硫代氨基酸衍生物的方法

技术领域

本发明涉及一种新颖、简便地合成硫代氨基酸衍生物的新方法。

背景技术

有机硫化物广泛存在于许多天然产物和具有生物活性的分子中。α-硫代-α-氨基酸衍生物更是许多具有重要生物活性和药用价值的天然产物和非天然产物的重要结构片段，因此其合成也吸引了许多化学家的注意。目前，有关这类化合物的合成主要是利用氨基酸的前合成子，如吖内酯、哌啶2,5-二酮等与亲电性的硫代试剂反应制备。

异氰基乙酸酯作为一类重要的合成中间体，通过其与含有C＝O,C＝C,C＝N,N＝N双键的亲电试剂不对称[3+2]环加成反应，可以快速简便的构建噁唑啉、二氢吡咯、咪唑啉，1,2,4-三唑等含氮杂环化合物，近年来得到了系统的研究和广泛的关注。然而，异氰基乙酸酯作为氨基酸的前体，利用其亲核性与含硫亲电试剂的亚磺酰化反应构建α-硫代氨基酸酯及其衍生物的反应至今未见报道。

据我们所知，以异氰基乙酸酯和N-芳(烷)硫基丁二酰亚胺为原料，通过亚磺酰化方法来合成α-硫代氨基酸酯及其衍生物的方法还未见报道。

发明内容

本发明的目的之一在于，提供一种α-硫代-α-取代异氰基乙酸酯化合物和α-硫代-α-氨基酸衍生物，其结构如式I和II所示：

式I和II中，

R¹可以为氢、C1～C6直链或支链的烷基、C3～C8环烷基、C2～C6烯基、炔基或芳基；

R²可以为C1～C6直链或支链的烷基、芳基或芳烷基；

R³可以为氢或处于苯环上不同取代位置的甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基等给电子或吸电子基团。

m可以为0～3的整数。

在本发明一个优选的技术方案中，R¹，R²和R³分别独立选自：烷基、芳基或氢等官能团，烷基、芳基、苄基等官能团，氢或处于苯环上不同取代位置的甲基、甲氧基、卤素等给电子或吸电子基团；m可以为0或1。

最佳的技术方案是：R¹为烷基或芳基，R²为烷基或苄基；R³为氢或处于苯环上不同取代位置的甲基、甲氧基、氟、氯、溴等基团；m为0。

本发明目的之二在于，提供一种简便快速的制备式Ⅰ和式II所示化合物的方法。该方法反应简单、条件温和、产率高、具有很高的原子经济性，可快速大量合成各种取代的α-硫代-α-取代异氰基乙酸酯化合物和α-硫代-α-氨基酸衍生物组合库，加速药物先导化合物的发现。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是将异氰基乙酸酯III与N-芳(烷)硫代丁二酰亚胺IV在5mol％当量的有机碱(如三乙胺，DBU，DABCO等)及路易斯酸(Lewis acid如AgOAc,AgSbF₆,Cu₂O等)协同催化下反应，生成一系列具有不同取代基的α-硫代-α-取代异氰基乙酸酯化合物(式I所示化合物)。然后将化合物I在酸性条件下(如三氟乙酸，盐酸等)水解，即可高收率地得到具有不同取代基的α-硫代-α-氨基酸衍生物(式II所示化合物)，其合成路线如下所示：

其中，R¹～R³和m的定义与前文所述相同。

所述反应在下述任意一种溶剂中进行：四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、乙酸乙酯、甲醇；所述的反应温度为室温-50℃(T)。所述式III所示的异氰基乙酸酯类化合物和所述式IV所示的N-硫代丁二酰亚胺的摩尔比为1:3～3:1。

最佳的技术方案是：R¹为烷基或芳基，R²为烷基或苄基；R³为氢或处于苯环上不同取代位置的甲基、甲氧基、氟、氯、溴等基团；m为0。其中，最佳技术方案中对于α-硫代-α-取代异氰基乙酸酯化合物的合成所用溶剂为四氢呋喃，DABCO和AgOAc作为催化剂；而对于α-硫代-α-氨基酸衍生物的合成则所用溶剂为二氯甲烷，1.2当量的三氟乙酸作为催化剂。

本发明采用的原料中，基本作为商品获得，由于大多数异氰基乙酸酯和N-硫代丁二酰亚胺目前尚未见有商品，因此需要用氨基酸类化合物和硫酚按照文献中提供的方法制备[i.异氰基乙酸酯化合物的制备：Org.Lett.,2003,5,3759；Org.Lett.,2011,13,328；ii.N-硫代丁二酰亚胺的制备：J.Org.Chem.,2008,73,7783.)。关于这些底物的制备已有文献报道，且不是本发明所讨论的重点，因此不作过多的描述。

在本发明中，以四氢呋喃、三氯甲烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、乙酸乙酯、甲醇中的任意一种作溶剂，将异氰基乙酸酯III和N-硫代丁二酰亚胺化合物IV按照1:1.2的摩尔比混合，以5mol％DABCO和5mol％AgOAc作催化剂，室温下反应10分钟，浓缩反应液并通过硅胶柱层析可以以优秀的收率得到α-硫代-α-取代异氰基乙酸酯化合物I。随后，以二氯甲烷为溶剂，以TFA为催化剂，将化合物I在室温下反应1小时，浓缩反应液并通过硅胶柱层析可以以优秀的收率得到α-硫代-α-氨基酸衍生物II。

本发明所合成的硫代异氰基乙酸酯化合物和α-硫代-α-氨基酸衍生物，典型地包括下列结构式的化合物，但并不局限于此。

除有特别说明以外，实施例中所说的室温是指：15-25℃；薄层层析(TLC)采用山东黄海化学试剂公司生产的型号为HSGF 254的硅胶板；柱层析采用山东黄海化学试剂公司生产的300～400目的硅胶；展开剂和洗脱剂中所述的比例均为体积比；

有益效果

我们首次发明了以5mol％三乙烯二胺(DABCO)和AgOAc为催化剂协同催化的异氰基乙酸酯衍生物与N-芳(烷)硫基丁二酰亚胺衍生物的亚磺酰化反应，所得产物在酸性条件下水解可以高产率地水解得到N-甲酰基保护的α-硫代-α-氨基酸衍生物。与此前报道的此类化合物的构建方法相比，该方法的一个显著的特点是反应简单、条件温和、产率高、具有很高的原子经济性，同时利用金属和有机分子协同催化，大大提高了反应的效率。此外，异氰基乙酸酯和N-芳(烷)硫基丁二酰亚胺均为易得的原料，而构建出的α-硫代-α-氨基酸衍生物具有潜在的生物和药物活性，在药物先导化合物的发现中可能具有潜在的应用。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容。因此，所举之例并不限制本发明的保护范围。

实施例1

利用5mol％DABCO和5mol％AgOAc催化α-苯基异氰基乙酸甲酯和N-苯硫基取代丁二酰亚胺的亚磺酰化反应，合成2-苯基-2-苯硫基异氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝Ph，R²＝Me,R³＝Ph)(化合物I-a)。

反应式为：

具体步骤如下：

将α-苯基异氰基乙酸酯III-1(0.24mmol)、N-苯硫基丁二酰亚胺IV-1(0.20mmol)、DABCO(0.01mmol,5mol％)和AgOAc(0.01mmol,5mol％)依次加入到反应管中，然后加入THF溶剂(2mL)溶解。在25℃下搅拌10分钟至TLC显示反应结束。减压旋掉溶剂，所得粗产物通过硅胶柱层析进行分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1)，得到相应的产物I-1，产率：95％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS):δ7.74-7.72(m,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.46-7.40(m,4H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H),3.74(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS):δ165.7,163.9,136.9,133.0,131.0,129.8,129.3,128.81,128.76,126.3,75.5,54.4.IR(film)ν2128,1750,1491,1474,1439,1240,1186cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₆H₁₃NO₂SK[M+K]+:322.0304；found:322.0306.

实施例2

除以α-(4-氟苯基)异氰基乙酸甲酯替代实施例1中α-苯基异氰基乙酸甲酯外，其它步骤与实施例1相同，可制得化合物2-(4-氟苯基)-2-苯硫基异氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝4-FC₆H₄，R²＝Me,R³＝Ph)(化合物I-2)。

其具体合成步骤参考实施例1。

产率：91％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.73(ddt,J＝8.8,4.8,2.0Hz,2H),7.52(dt,J＝8.0,1.2Hz,2H),7.47(tt,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.37(tt,J＝7.6,1.6Hz,2H),7.10(t,J＝8.8Hz,2H),3.73(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ165.5,164.2,163.3(d,J＝248.9Hz),136.8,131.1,129.3,128.8(d,J＝3.2Hz),128.53,128.52(d,J＝8.6Hz),115.6(d,J＝21.9Hz),74.9,54.4；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-111.3.IR(film)ν2128,1751,1604,1506,1473,1439,1237,1165cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₆H₁₃NO₂SF[M+H]⁺:302.0651；found:302.0646.

实施例3

除以α-(4-氯苯基)异氰基乙酸甲酯替代实施例1中α-苯基异氰基乙酸甲酯外，其它步骤与实施例1相同，可制得化合物2-(4-氯苯基)-2-苯硫基异氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝4-ClC₆H₄，R²＝Me,R³＝Ph)(化合物I-3)。

其具体合成步骤参考实施例1。

产率：95％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.67(dt,J＝7.2,2.0Hz,2H),7.51(dd,J＝7.2,1.6Hz,2H),7.47(tt,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.40-7.35(m,4H),3.74(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ165.4,164.5,136.9,136.0,131.6,131.2,129.4,128.9,128.5,127.9,74.9,54.5.IR(film)ν2128,1750,1489,1401,1240,1186,1096cm^-1；HRMS(EI)Calcd.forC₁₆H₁₃NO₂SCl[M+H]⁺:318.0356；found:318.0313.

实施例4

除以α-(4-溴苯基)异氰基乙酸甲酯替代实施例1中α-苯基异氰基乙酸甲酯外，其它步骤与实施例1相同，可制得化合物2-(4-溴苯基)-2-苯硫基异氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝4-BrC₆H₄，R²＝Me,R³＝Ph)(化合物I-4)。

其具体合成步骤参考实施例1。

产率：96％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.61(d,dt,J＝8.8,2.0Hz,2H),7.54(dt,J＝8.8,2.0Hz,2H),7.52-7.48(m,2H),7.46(dt,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,2H),3.73(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ165.3,164.5,136.9,132.2,131.9,131.2,129.4,128.4,128.2,124.2,75.0,54.5.IR(film)ν2129,1751,1487,1397,1243cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₆H₁₃NO₂SBr[M+H]+:361.9843；found:361.9846.

实施例5

除以α-(4-甲氧基苯基)异氰基乙酸甲酯替代实施例1中α-苯基异氰基乙酸甲酯外，其它步骤与实施例1相同，可制得化合物2-(4-甲氧基苯基)-2-苯硫基异氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝4-MeOC₆H₄，R²＝Me,R³＝Ph)(化合物I-5)。

其具体合成步骤参考实施例1。

产率：96％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.66(dt,J＝8.8,3.2Hz,2H),7.53(dd,J＝8.4,1.2Hz,2H),7.46(tt,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,2H),6.92(dt,J＝8.8,3.2Hz,2H),3.83(s,3H),3.72(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ165.9,163.5,160.6,136.8,131.0,129.2,129.0,127.9,124.8,114.0,75.2,55.4,54.3.IR(film)ν2130,1750,1607,1509,1440,1306,1255,1180cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₇H₁₆NO₃S[M+H]⁺:314.0851；found:314.0843.

实施例6

除以α-(4-甲基苯基)异氰基乙酸甲酯替代实施例1中α-苯基异氰基乙酸甲酯外，其它步骤与实施例1相同，可制得化合物2-(4-甲基苯基)-2-苯硫基异氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝4-MeC₆H₄，R²＝Me,R³＝Ph)(化合物I-6)。

其具体合成步骤参考实施例1。

产率：95％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝7.6Hz,2H),7.46(t,J＝7.2Hz,1H),7.37(t,J＝7.2Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),3.72(s,3H),2.38(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ165.8,163.6,139.9,136.8,131.0,130.1,129.4,129.2,129.0,126.3,75.5,54.3,21.1.IR(film)ν2129,1750,1509,1439,1240,1185cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₇H₁₅NO₂SK[M+K]⁺:336.0461；found:336.0458.

实施例7

除以α-(3-氟基苯基)异氰基乙酸甲酯替代实施例1中α-苯基异氰基乙酸甲酯外，其它步骤与实施例1相同，可制得化合物2-(3-氟苯基)-2-苯硫基异氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝3-FC₆H₄，R²＝Me,R³＝Ph)(化合物I-7)。

其具体合成步骤参考实施例1。

产率：92％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.53-7.45(m,5H),7.41-7.35(m,3H),7.11(tdd,J＝8.0,2.4,0.8Hz,1H),3.75(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ165.2.164.4,162.5(d,J＝246.1Hz),136.8,135.4(d,J＝7.5Hz),131.2,130.2(d,J＝8.2Hz),129.3,128.3,122.0(d,J＝3.2Hz),116.8(d,J＝20.8Hz),114.0(d,J＝24.8Hz),74.8,54.5；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-111.1.IR(film)ν2129,1752,1592,1487,1440,1239cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₆H₁₂NO₂SFNa[M+Na]⁺:324.0470；found:324.0469.

实施例8

除以α-(3-甲基苯基)异氰基乙酸甲酯替代实施例1中α-苯基异氰基乙酸甲酯外，其它步骤与实施例1相同，可制得化合物2-(3-甲基苯基)-2-苯硫基异氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝3-MeC₆H₄，R²＝Me,R³＝Ph)(化合物I-8)。

其具体合成步骤参考实施例1。

产率：94％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.55-7.53(m,4H),7.46(tt,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.37(tt,J＝7.6,1.6Hz,2H),7.31(td,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.2Hz,1H),3.73(s,3H),2.39(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ166.1,163.2,137.4,135.7,132.4,132.1,131.0,129.7,129.1,128.1,126.8,126.1,74.7,54.3,20.2.IR(film)ν2129,1751,1439,1236cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₇H₁₅NO₂SNa[M+Na]+:320.0721；found:320.0719.

实施例9

除以α-(2-氟苯基)异氰基乙酸甲酯替代实施例1中α-苯基异氰基乙酸甲酯外，其它步骤与实施例1相同，可制得化合物2-(2-氟苯基)-2-苯硫基异氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝2-FC₆H₄，R²＝Me,R³＝Ph)(化合物I-9)。

其具体合成步骤参考实施例1。

产率：90％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.36(tt,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.33-7.28(m,3H),7.23(t,J＝7.6Hz,2H),7.18(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.04(ddd,J＝11.2,8.4,0.8Hz,1H),6.98(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),3.74(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ165.0,163.6,158.8(d,J＝249.2Hz),137.5,131.7(d,J＝8.4Hz),131.1,129.2,127.81,127.79(d,J＝3.1 Hz),124.0(d,J＝3.4Hz),122.8(d,J＝10.8Hz),116.3(d,J＝20.6Hz),71.5,54.5；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-110.3.IR(film)ν2123,1758,1489,1455,1439,1242cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₆H₁₂NO₂SFNa[M+Na]⁺:324.0470；found:324.0465.

实施例10

除以α-(2-甲基苯基)异氰基乙酸甲酯替代实施例1中α-苯基异氰基乙酸甲酯外，其它步骤与实施例1相同，可制得化合物2-(2-甲基苯基)-2-苯硫基异氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝2-MeC₆H₄，R²＝Me,R³＝Ph)(化合物I-10)。

其具体合成步骤参考实施例1。

产率：91％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.47-7.43(m,2H),7.44(d,J＝7.6Hz,2H),7.35-7.31(m,2H),7.29(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),3.77(s,3H),2.42(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ166.1,163.2,137.5,135.7,132.4,132.1,131.0,129.7,129.1,128.1,126.8,126.1,74.6,54.3,20.2.IR(film)ν2123,1751,1439,1241cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₇H₁₆NO₂S[M+H]⁺:298.0902；found:298.0892.

实施例11

除以α-苯基异氰基乙酸叔丁酯替代实施例1中α-苯基异氰基乙酸甲酯外，其它步骤与实施例1相同，可制得化合物2-苯基-2-苯硫基异氰基乙酸叔丁酯(式I中，R¹＝Ph，R²＝t-Bu,R³＝Ph)(化合物I-11)。

其具体合成步骤参考实施例1。

产率：95％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.70-7.68(m,2H),7.51(dd,J＝8.0,1.2Hz,2H),7.44-7.37(m,4H),7.33(t,J＝7.6Hz,2H),1.39(s,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ163.6,163.0,136.8,133.7,130.6,129.4,129.2,129.1,128.6,126.2,85.4,76.0,27.5.IR(film)ν2128,1744,1371,1252,1150cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₉H₁₉NO₂SNa[M+Na]⁺:348.1034；found:348.1032.

实施例12

除以α-苯基异氰基乙酸苄酯替代实施例1中α-苯基异氰基乙酸甲酯外，其它步骤与实施例1相同，可制得化合物2-苯基-2-苯硫基异氰基乙酸苄酯(式I中，R¹＝Ph，R²＝Bn,R³＝Ph)(化合物I-12)。

其具体合成步骤参考实施例1。

产率：95％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.76-7.74(m,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.44-7.41(m,4H),7.33(dd,J＝7.2,2.4Hz,4H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.23-7.21(m,2H),5.15(s,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ164.9,163.8,136.7,134.1,133.3,132.9,130.9,129.6,129.1,128.6,128.5,128.0,126.3,75.4,69.1.IR(film)ν2127,1747,1450,1217cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₂₂H₁₇NO₂SK[M+K]⁺:398.0617；found:398.0618.

实施例13

除以α-异丙基异氰基乙酸甲酯替代实施例1中α-苯基异氰基乙酸甲酯外，其它步骤与实施例1相同，可制得化合物2-异丙基-2-苯硫基异氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝i-Pr，R²＝Me,R³＝Ph)(化合物I-13)。

其具体合成步骤参考实施例1。

产率：91％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.58(dt,J＝6.8,1.6Hz,2H),7.47(tt,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.40(t,J＝6.8Hz,2H),3.56(s,3H),2.59(heptet,J＝2.4Hz,1H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ166.5.162.5,136.6,130.8,129.3,128.6,78.1,53.3,35.7,18.4,16.9.IR(film)ν2126,1749,1439,1251cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₃H₁₅NO₂SNa[M+Na]⁺:272.0721；found:272.0711.

实施例14

除以α-苄基异氰基乙酸甲酯替代实施例1中α-苯基异氰基乙酸甲酯外，其它步骤与实施例1相同，可制得化合物2-苄基-2-苯硫基异氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝Bn，R²＝Me,R³＝Ph)(化合物I-14)。

其具体合成步骤参考实施例1。

产率：94％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.64-7.62(m,2H),7.49(tt,J＝7.6,2.4Hz,1H),7.44-7.40(m,2H),7.36-7.30(m,5H),3.62(d,J＝13.6Hz,1H),3.56(s,3H),3.30(d,J＝13.6Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ165.9,163.4,136.8,132.9,131.1,130.4,129.4,128.7,128.3,72.6,53.5,43.9.IR(film)ν2129,1746,1439,1266,1205cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₇H₁₅NO₂SK[M+K]⁺:336.0461；found:336.0460.

实施例15

除以N-(4-氯苯)硫基丁二酰亚胺替代实施例1中N-苯硫基丁二酰亚胺外，其它步骤与实施例1相同，可制得化合物2-苯基-2-(4-氯苯)硫基异氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝Ph，R²＝Me,R³＝4-ClC₆H₄)(化合物I-15)。

其具体合成步骤参考实施例1。

产率：94％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.70-7.68(m,2H),7.43-7.41(m,5H),7.33(dt,J＝6.4,2.0Hz,2H),3.76(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ165.5,164.1,138.1,137.8,132.8,129.9,129.6,128.8,127.2,126.2,75.5,54.5.IR(film)ν2128,1751,1476,1242cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₆H₁₂NO₂SClNa[M+Na]⁺:340.0175；found:340.0171.

实施例16

除以N-(4-溴苯)硫基丁二酰亚胺替代实施例1中N-苯硫基丁二酰亚胺外，其它步骤与实施例1相同，可制得化合物2-苯基-2-(4-溴苯)硫基异氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝Ph，R²＝Me,R³＝4-BrC₆H₄)(化合物I-16)。

其具体合成步骤参考实施例1。

产率：96％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.70-7.67(m,2H),7.48(dt,J＝8.4,2.4Hz,2H),7.44-7.40(m,3H),7.34(dt,J＝8.4,2.4Hz,2H),3.77(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ165.5,164.2,138.3,132.8,132.5,129.9,128.9,127.8,126.244,126.236,75.4,54.5.IR(film)ν2127,1750,1567,1449,1385,1240cm^-1；HRMS(EI)Calcd.forC₁₆H₁₂NO₂S⁷⁹Br and for C₁₆H₁₂NO₂S⁸¹Br[M+H]⁺:360.9772and 362.9752；found:360.9768and 362.9738.

实施例17

除以N-(4-甲基苯)硫基丁二酰亚胺替代实施例1中N-苯硫基丁二酰亚胺外，其它步骤与实施例1相同，可制得化合物2-苯基-2-(4-甲基苯)硫基异氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝Ph，R²＝Me,R³＝4-MeC₆H₄)(化合物I-17)。

其具体合成步骤参考实施例1。

产率：95％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.75-7.73(m,2H),7.44-7.40(m,5H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),3.74(s,3H),2.37(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ165.8,163.7,141.6,136.8,133.1,130.1,129.7,128.7,126.4,125.3,75.6,54.3,21.5.IR(film)ν2128,1750,1491,1449,1240cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₇H₁₆NO₂SNa[M+Na]⁺:320.0721；found:320.0717.

实施例18

除以N-(3-甲基苯)硫基丁二酰亚胺替代实施例1中N-苯硫基丁二酰亚胺外，其它步骤与实施例1相同，可制得化合物2-苯基-2-(3-甲基苯)硫基异氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝Ph，R²＝Me,R³＝3-MeC₆H₄)(化合物I-18)。

其具体合成步骤参考实施例1。

产率：96％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.77-7.74(m,2H),7.45-7.43(m,3H),7.34(s,2H),7.28-7.24(m,2H),3.76(s,3H),2.35(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ165.8,163.7,139.1,137.4,133.8,133.1,131.8,129.7,129.0,128.7,128.5,126.4,75.5,54.3,21.2.IR(film)ν2128,1750,1475,1449,1239cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₇H₁₆NO₂SNa[M+Na]⁺:320.0721；found:320.0717.

实施例19

将上面合成得到的2-苯基-2-苯硫基异氰基乙酸甲酯在三氟乙酸条件下水解，合成2-苯硫基-N-甲酰基苯甘氨酸甲酯(式II中，R¹＝Ph，R²＝Me,R³＝Ph)(化合物II-1)。

反应式为：

具体步骤如下：

将2-苯基-2-苯硫基异氰基乙酸甲酯I-1(0.1mmol)用二氯甲烷(1mL)溶解，然后加入三氟乙酸(0.12mmol,1.2eq.)。在25℃下搅拌1小时至TLC显示反应结束。将反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和成弱碱性，然后用二氯甲烷进行萃取(3×5mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压旋掉溶剂，所得粗产物通过硅胶柱层析进行分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/2)，得到相应的产物II-1，产率：93％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ8.30-8.23(m,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1.2H),7.63(d,J＝7.6Hz,0.8H),7.47-7.33(m,8H),7.05and 7.02(s,1H),3.71and 3.70(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ170.2,169.3,165.4,158.8,137.4,137.2,137.0,136.2,130.7,130.2,129.8,129.5,129.4,129.2,129.1,128.65,128.56,128.4,127.6,126.8,72.8,72.3,54.0,53.9.IR(film)ν3289,1735,1666,1491,1260,1060cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₆H₁₅NO₃SNa[M+Na]⁺:324.0670；found:324.0667。

Claims

1.一种制备式I或式II所示化合物的方法，其特征在于，所述方法的主要步骤是：将式III所示化合物与式IV所示化合物在5mol％DABCO以及5mol％AgOAc作为催化剂，二氯甲烷作为溶剂的条件下发生亚磺酰化反应，得到式I所示化合物，将式I所示化合物在三氟乙酸条件下水解，得到式II所示化合物；

式中，R¹为氢、C₁～C₆直链或支链的烷基、C₃～C₈环烷基、C₂～C₆烯基、炔基或芳基；

R²为C₁～C₆直链或支链的烷基、芳基或芳烷基；

R³为氢或处于苯环上不同取代位置的甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基；

m为0～3的整数。

2.如权利要求1所述方法，其特征在于，其中R¹为烷基、芳基或氢；R²为烷基、芳基或苄基；R³为氢或处于苯环上不同取代位置的甲基、甲氧基或卤素；m为0或1。

3.如权利要求2述方法，其特征在于，其中R¹为烷基或芳基；R²为烷基或苄基；R³为氢或处于苯环上不同取代位置的甲基、甲氧基、氟、氯或溴；m为0。