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CN106573106B - 用于皮内和/或皮下注射糊剂的注射器、试剂盒和方法 - Google Patents

用于皮内和/或皮下注射糊剂的注射器、试剂盒和方法 Download PDF

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CN106573106B
CN106573106B CN201580042185.5A CN201580042185A CN106573106B CN 106573106 B CN106573106 B CN 106573106B CN 201580042185 A CN201580042185 A CN 201580042185A CN 106573106 B CN106573106 B CN 106573106B
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Xeris Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本公开包括注射器、包含注射器的试剂盒以及相关方法。一些注射器是预装载有糊剂的，其具有：注射器主体，其限定具有内部第一横截面尺寸的储液器；设置在储液器内的糊剂，该糊剂具有大于50mg/mL的固体浓度；针头，其限定具有小于第一横截面尺寸的内部第二横截面尺寸的内腔，该针头被配置为与储液器流体连通，使得能够皮内递送糊剂；和柱塞和/或活塞，其设置在储液器内，并被配置为移动以通过内腔从储液器分配糊剂。一些注射器包括设置在注射器主体上并与储液器流体连通的接头(例如，鲁尔接头)，和设置在鲁尔接头上以密封储液器的密封盖。

Description

用于皮内和/或皮下注射糊剂的注射器、试剂盒和方法
背景技术
本申请要求2014年8月6日提交的美国临时申请第62/034,004号的优先权的权益，其在此通过引用完整地并入。
1.技术领域
本发明一般涉及皮内和/或皮下注射，更具体来说而并非限制，涉及糊剂的皮内和/或皮下注射。
2.相关技术说明
糊剂或分散在非溶剂液体中的固体的两相混合物(例如相对于固体)可以是用于递送药剂的有效结构(例如皮内地)。例如，糊剂可以实现比典型的溶液(例如水基溶液)高得多的固体浓度，同时相对于水溶液也提供更高的稳定性。
糊剂是半固体剂型，其包含高百分比的具有硬稠度的精细分散的固体(例如粉末颗粒)。糊剂的实际的固体含量会主要地取决于成分粉末的性质。为了制备糊剂，加入到粉末中的流体的最小量必须足够涂覆各单个粉末颗粒并制备围绕各单个粉末颗粒的流体单层。值得注意的是，理想的情况是其中全部的粉末-粉末接触被完全破坏，然而在现实中很多微粒化的粉末是高度黏着的，尽管应用了高剪切混合技术，全部直接粉末-粉末接触的完全破坏可能是不可行的。于是，将额外的流体加入到混合物中以填充粉末颗粒之间的孔隙间隙(即空隙体积)，因此当超过糊剂的屈服应力时，使得颗粒能够作为流体流动。相应地，与具有较低的表面积/体积比的粉末相比，具有非常低密度(即高的表面积/体积比)的粉末会需要更大量的流体以形成糊剂。因此，糊剂的固体含量百分比会大幅改变。
尽管是两相体系并因此通常落入悬浮液的分类中，糊剂从物理上与传统悬浮液的区别在于：组合物中颗粒物质(例如粉末)的浓度为使得颗粒由于与邻近颗粒的空间相互作用而被防止在流体中沉降。与凝胶、霜剂、泡沫和其他“半固体”药物剂型相比，这为糊剂提供了使糊剂具有高黏性的硬稠度。
相应地，这类糊剂的皮内递送(例如注射)可能造成困难。具体来说，当与传统的水溶液相比时，这类糊剂典型地具有明显更高的黏度，一般认为使用传统注射器的这类高黏度糊剂的注射是困难的，如果不是不可能的话(例如，由于例如大针头的使用，需要过多的力和/或造成过多的疼痛)。此外，作为包含均匀分散的颗粒物质的液体的两相混合物，这些组合物特别容易受到递送装置的部分和/或全部堵塞的影响，为皮内递送治疗性糊剂的潜力增加了额外的限制。
已经描述了注射糊剂的方法。例如，美国专利公开2006/0211982号描述了用于用于皮内施用的治疗性糊剂的制备。美国专利公开2006/0211982号描述了作为一般在标准的注射器中显示出差的流动性质的糊剂制剂，以及需要新的针头/注射器设计用于递送这些制剂。为了实现递送，注射装置优选地包括柱塞，其可以安装到针头的内腔中，并以以下方式运作：使得装载到装置中的全部量的治疗性制剂被装载到针头的内腔，然后在施用时使用正位移输送设计将其推出到患者中。相应地，如现有技术所描述的，这种类型的构造会需要柱塞，其安装到针头的内腔内，并在激活时以以下方式朝向针头的末端移位：基本上所装载的治疗性制剂的全部(例如接近或等于100％)被推出针头并进入到注射部位中。
如本领域中所熟知的，商业上可购得的注射器具有为针头内腔的内径的几倍的内筒直径。另外，现有技术中描述的注射装置仅能够通过标准的针头递送非常小体积的糊剂和/或流体。例如，用于皮下注射的典型针头是27-gauge(或27G)、超薄壁(UTW)6-mm长针头。该针头具有约300μm(0.300mm)的内径。以高6mm、直径0.300mm的圆柱体作为针头的内部体积的模型，可以包含在这种针头内的糊剂的体积为4.24×10-4cm3或约0.42μL。用于皮内递送的典型注射体积通常为100μL至1000μL(0.1mL至1.0mL)，且根据症状、药物等，所递送的体积甚至可以更大(例如2000μL或3000μL).因此，大部分治疗相关体积的递送会需要非常长且非常大(相对于内径)的针头。
如现有技术中进一步讨论的，“注射装置的针头部分的长度为约6cm至8cm，因而提供了具有足以容纳半固体治疗性制剂的剂量和柱塞的内部体积的内腔”，美国专利公开2006/0211982号的第[0115]段。用于真皮内(I.D)和皮下(S.C.)施用的典型针头长度为低于0.5英寸(或1.3cm)。更深的肌肉内(I.M.)注射一般采用仅1.0英寸至1.5英寸(或2.5cm至3.8cm)的针头。相应地，预期用于黏性的治疗性糊剂的施用的针头必须是商业上可购得的针头的至少两倍长。然而，即使使用这些长且专门设计的针头，并且即使假设较大的内径，可以放置到内腔内的体积可能仍然远低于达到治疗剂量所需的体积。例如，8-cm长、18G(0.84mm的内径)的内部体积仅为4.4×10-2cm3或约44μL。
除了由整个剂量被包含在针头的内腔内的布置可以施用的小体积之外，这类长针头通常必须专门制造，并且由于其长度可能对一些患者来说是令人恐惧或排斥的。此外，由于注射疼痛会与针头的整体尺寸相关，所以这类大针头可能是非常疼的，因此不利地影响患者对需要用这类大针头多次注射的给药方案的依从。
相应地，本领域中需要在使用与通常用于皮内施用的针头结合的标准注射器递送包含治疗剂(例如蛋白质糊剂)的高度浓缩的、黏性的非牛顿流体中使用的组合物、方法和装置。还需要用于递送可能超过针头内腔体积的一定体积的治疗性糊剂的组合物、方法和/或装置。
发明内容
本文描述的本发明的各个方面涉及以下出人意料的发现：可以从标准的注射器/针头组合容易地递送高黏度的非牛顿流体如糊剂(甚至高黏度的牛顿流体)。本发明的注射器、试剂盒和/或方法的一些实施方案被配置为提供糊剂的皮内递送。在一些方面，具有大于50、60、70、80、90或100毫克每毫升(mg/mL)的固体浓度的糊剂被预装载到注射器主体的储液器内。通过设置在注射器主体上的被配置为可释放地保护针头(例如具有18Gauge至30Gauge的尺寸的针头)的鲁尔接头，本发明的注射器、试剂盒和/或方法的一些实施方案被配置为提供使用常规针头尺寸的较大体积(例如50μL、100μL或200μL至1000μL、2000μL或3000μL)的高黏度糊剂的皮内递送。因此，本发明的注射器、试剂盒和/或方法的一些实施方案被配置为减少对定制(例如单件式)的注射器和针头设计的需求。
本发明的注射器、试剂盒和/或方法的一些实施方案包括：限定储液器的注射器主体；设置在储液器内的糊剂，该糊剂具有至少约、约、或大于50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL或100mg/mL的固体浓度；设置在储液器内并被配置为移动以从储液器分配糊剂的柱塞和/或活塞；设置在注射器主体上并与储液器流体连通的鲁尔接头；和设置在鲁尔接头上以密封储液器的密封盖。一些实施方案包括限定内腔的针头，该针头被配置为经由鲁尔接头与注射器主体结合以使得能够皮内递送糊剂，其中储液器具有大于内腔的内部第二横截面尺寸的内部第一横截面尺寸。本发明的预装载注射器的实施方案可以具有经由鲁尔锁接头或鲁尔滑动(“slip-tip”)接头固定至注射器的针头。本发明的替代实施方案可以具有使用例如桩式针头(staked-needle)构造永久性固定至注射器主体的针头，其中针头不像使用鲁尔接头时可从注射器主体移去。
本发明的注射器、试剂盒和/或方法的一些实施方案包括：限定具有内部第一横截面尺寸的储液器的注射器主体；设置在储液器内的糊剂，该糊剂具有至少约、约、或大于50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL或100mg/mL的固体浓度；限定具有小于第一横截面尺寸的内部第二横截面尺寸的内腔的针头，该针头被配置为与储液器流体连通，使得能够皮内递送糊剂；设置在储液器内并被配置为移动以通过内腔从储液器分配糊剂的柱塞。
在本发明的预装载注射器的一些实施方案中，糊剂具有15μL、50μL、100μL或500μL至1000μL、2000μL或3000μL的体积。在一些方面，糊剂可以具有15μL至1000μL的体积。在一些实施方案中，糊剂具有大于50μL的体积。在一些实施方案中，糊剂具有大于100μL的体积。
本发明的预装载注射器的一些实施方案被配置为在施加至柱塞的具有约或最多50、60或70牛顿(N)大小的力下，以至少约、约、或大于15微升每秒(μL/s)的流速分配糊剂。在一些方面，施加至柱塞的力可以低于5N、10N、20N、25N、30N、35N、40N、45N、50N、55N、60N、65N或70N。在另一方面，施加至柱塞的力可以低于25N。一些实施方案被配置为在施加至柱塞的具有约或最多50N至70N大小的力下以大于65μL/s的流速分配糊剂。
本发明的试剂盒的一些实施方案包括：注射器主体，其限定具有内部第一横截面尺寸的储液器；和针头，其被配置为与注射器主体结合，并限定具有小于第一横截面尺寸的内部第二横截面尺寸的内腔；和糊剂，其具有大于50mg/mL至100mg/mL的固体浓度。在一些实施方案中，糊剂设置在储液器内。在一些实施方案中，注射器主体包括：与储液器流体连通的鲁尔接头(例如鲁尔锁接头或鲁尔滑动接头)；和设置在鲁尔接头上以密封储液器的密封盖；其中针头被配置为经由鲁尔接头与注射器主体结合。在一些实施方案中，储液器具有50μL、75μL或100μL至1000μL、2000μL或3000μL的体积。
本发明的试剂盒的一些实施方案包括柱塞，其设置在储液器内，并被配置为在施加至柱塞的具有小于25N大小的力下移动以通过内腔以大于30μL/s的流速从储液器分配糊剂。一些实施方案包括柱塞，其设置在储液器内，并被配置为在施加至柱塞的具有小于25N大小的力下移动以通过内腔以大于65μL/s的流速从储液器分配糊剂。
替代实施方案为使用团注注射器(bolus injector)，其已知为贴附式泵(patchpump)或大容量注射器。在一些方面，贴附式泵可以用于黏性糊剂向患者的延长递送。这些注射器的实例包括SmartDoseTM电子可穿戴团注注射器(West Pharmaceutical Services,Inc.)和Lapas团注注射器(Bespak)。这些装置可以被佩戴在身体上，并可以以相对于传统自动注射器或人工操作注射器较慢的输注速率提供高浓度糊剂的自动皮内递送。在这些装置中，糊剂被填充到内部储液器中，并以低的体积流速(相对于人工注射器和自动注射器装置)缓慢地输注到患者。这些装置可以是穿戴式的，类似于黏附于皮肤的贴剂，在几分钟或最高约一小时的时间内递送药物。作为可以用于这些系统的体积流速的非限制性实例，在10分钟的时间内递送3mL的治疗性糊剂会需要5μL/s的递送速率。在1小时的时间内递送3mL体积的糊剂会需要0.83μL/s的递送速率。
本发明的用于皮内注射一定体积糊剂的方法的一些实施方案包括移动注射器的柱塞以通过注射器的针头的内腔从注射器的储液器分配糊剂，储液器具有大于内腔的内部第二横截面尺寸的内部第一横截面尺寸，其中第二横截面尺寸为0.1mm至0.9mm，其中糊剂具有大于50mg/L至100mg/L的固体浓度，包括其中所有的值和范围，其中随着以2毫米每秒至50毫米每秒(mm/s)的速率移动柱塞，以大于30μL/s的流速分配糊剂。一些实施方案包括将针头插入到患者的皮肤组织中，和/或将针头穿过患者的皮肤组织。一些实施方案包括从储液器的鲁尔接头移除密封盖。一些实施方案包括经由设置在针头和储液器中的至少一个上的鲁尔接头使针头和储液器结合。在一些实施方案中，糊剂的流速基本上与柱塞移动的速率成线性比例关系。
在本发明的方法的一些实施方案中，注射的糊剂体积大于10μL。在一些实施方案中，注射的糊剂体积为15μL、30μL或100μL至1200μL、2000μL或3000μL。在一些实施方案中，注射的糊剂体积为30μL至100μL。
在本发明的注射器、试剂盒和/或方法的一些实施方案中，第一横截面尺寸为第二横截面尺寸的3至16倍。在一些实施方案中，第一横截面尺寸为1mm、2mm、3mm、4mm至5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm，包括其中所有的值和范围。在一些实施方案中，第二横截面尺寸为0.1mm、0.2mm、0.3mm或0.4mm至0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm或0.9mm，包括其中所有的值和范围。
在本发明的注射器、试剂盒和/或方法的一些实施方案中，针头具有18Gauge或更小的尺寸。在一些实施方案中，针头具有27Gauge或更小的尺寸。在一些实施方案中，针头具有30Gauge的尺寸。在一些实施方案中，针头具有小于或约50mm的长度。在一些实施方案中，针头具有小于或约40mm的长度。在一些实施方案中，针头具有小于或约13mm的长度。在一些实施方案中，针头具有约6mm的长度。
在本发明的注射器、试剂盒和/或方法的一些实施方案中，糊剂具有大于200mg/mL的固体浓度。在一些实施方案中，糊剂具有200mg/mL至600mg/mL的固体浓度。在一些实施方案中，糊剂具有300mg/mL至500mg/mL的固体浓度。在一些实施方案中，糊剂具有1％至99％的固体含量。在一些实施方案中，糊剂具有30％至60％的固体含量。在一些实施方案中，糊剂具有40％至50％的固体含量。在一些实施方案中，糊剂具有1.0g/mL、1.1g/mL、1.2g/mL、1.3g/mL至1.4g/mL、1.5g/mL、1.6g/mL、1.7g/mL、1.8g/mL、1.9g/mL、2.0g/mL的密度，包括其中全部的值和范围。
如本公开中所使用的，糊剂是分散在液体(例如生物相容的稀释剂)中的固体(例如，含药物的粉末，以及如果需要的话，稳定化赋形剂)的两相混合物，该液体对于固体是非溶剂(例如，因而稀释剂是典型的、但并非总是本质上亲脂的)。糊剂表现为固体，直至被施加足够大的负载或应力(通常被称为“屈服应力”)，在该点，糊剂如液体般流动(例如，糊剂可以被定义为半固体)。糊剂可以显示出非牛顿流体行为，特别是剪切变稀的流动性质。
术语“结合”被定义为连接，但不必直接连接，也不必机械地连接；“结合”的两项可以是彼此一体的。
除非本公开明确要求，元素前不使用数量词可以表示“一个或更多个”的意思。
如本领域普通技术人员所理解的，术语“基本上”被定义为大部分但不必全部为所指定的事物(所指定的事物包括，例如，基本上90度包括90度，基本上平行包括平行)。在任何公开的实施方案中，术语“基本上”、“大约”和“约”可以用在所指定的“[百分比]内”代替，其中该百分比包括0.1％、1％、5％、10％和20％。
如本文所使用的，术语“皮内注射”包括表皮注射、真皮注射、皮下注射或肌肉内注射。
如本文所使用的，“相”被定义为体系的均质的、物理上明显区别的部分，其通过边界表面与体系的其他部分分隔。已知物质有三种主要的相(固、液和气)。例如，包含悬浮在对于颗粒物质是非溶剂的液体中的颗粒物质的体系被认为是两相体系。相反，由在整个液体中均匀分布使得在大分子和液体分子之间不存在明显边界的有机大分子组成的体系被认为是单相溶液。
如本文所使用的，术语“固体含量”反映每糊剂质量中固体(例如颗粒粉末)的质量百分比。例如，固体含量为40％的糊剂是两相混合物，其中固体相包含总糊剂的40％(质量百分比)。具有例如1.2g/mL的整体密度的固体含量为40％的糊剂会包含每毫升糊剂的固体质量。
如本文所使用的，“半固体”是显示出塑性流动行为的材料的属性。半固体材料不是流动畅通的，在室温下不容易符合其容器，且在低剪切应力下不流动。因此，半固体具有在塑性(即不可逆转的)变形发生之前必须超过的屈服应力。
相应地，半固体不是特定的物理组合物或药物剂型，而是指材料的物理性质。因此，由于多种材料尽管是物理上不同的组合物，但是会具有半固体材料的属性，所以它们可以被认为是半固体。例如，USP-NF描述了霜剂和含药泡沫具有半固体稠度，因此两者均可以被认为是半固体流体或半固体，尽管在其他方面是物理上不同的组合物。类似地，凝胶和糊剂通常都被称为半固体，尽管其在物理上是不同的。凝胶被USP-NF定义为以下剂型：小颗粒的半固体分散体或与包含凝胶剂以提供刚性的溶液相互渗透的大分子的溶液。因此，凝胶可以是单相体系或两相体系。如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2006)中所定义的，由于包含凝胶的成分可以不是完全可溶的或不溶的，或它们可以形成聚集体并散射光，因此凝胶体系可以是澄清的或浑浊的。凝胶被定义为“半刚性的体系，其中分散介质的移动被分散相中的颗粒或溶剂化大分子的交错三维网络限制……交错和间接的内摩擦是增加的黏度和半固体状态的原因”。
其中大分子以大分子和液体之间不存在明显边界的方式分布在整个液体中的凝胶被称为单相凝胶。在凝胶质量由小的不同颗粒的絮凝物构成的情况下，凝胶被归类为两相体系，并通常被称为乳浆剂或乳状物。由于凝胶和乳浆剂各自包含胶体尺寸的颗粒，所以它们被认为是胶体分散体。对于“胶体”物质通常接受的尺寸范围是颗粒为1nm至0.5μm。
与此相比，糊剂可以被定义为包含高百分比的具有硬稠度的精细分散的固体的半固体剂型。如之前讨论的，糊剂的实际固体含量会主要取决于成分粉末的性质。为了制备糊剂，加入到粉末中的流体的最小量必须足够涂覆各单个粉末颗粒并制备围绕各单个粉末颗粒的流体单层。值得注意的是，理想的情况是其中全部的粉末-粉末接触被完全破坏，然而在现实中很多微粒化的粉末是高度黏着的，尽管应用了高剪切混合技术，全部直接粉末-粉末接触的完全破坏可能是不可行的。于是，将额外的流体加入到混合物中以填充粉末颗粒之间的孔隙(即空隙体积)，因此当超过糊剂的屈服应力时，使得颗粒能够作为流体流动。相应地，与具有较低的表面积/体积比的粉末相比，具有非常低密度(即高的表面积/体积比)的粉末会需要更大量的流体以形成糊剂。因此，凝胶和糊剂都可以具有半固体特性，且都可以被称为半固体，但是它们是物理上不同的剂型。具体来说，糊剂的固体浓度一般大得多，颗粒通常比胶体范围的上限(0.5μm)大得多。总的来说，USP-NF将至少六种不同的剂型定义为半固体，包括霜剂、泡沫、凝胶、胶冻剂和糊剂。然而，本领域技术人员容易知道并理解，这些药物剂型是物理上不同的组合物，尽管它们全部具有半固体属性并因此被广义地称为半固体。
本文所用的“非牛顿的”定义黏度取决于剪切速率或剪切速率历史的流体。这与黏度通常独立于施加的剪切速率的牛顿流体不同。
本文所用的“触变的”定义显示出剪切变稀性质的流体。更具体来说，触变流体显示出时间依赖的剪切变稀性质，这与可以以显示出时间无关的剪切变稀特征的流体为特征的假塑性流体不同。然而，出于该应用的目的，触变流体一般描述剪切变稀流体。
本文所用的术语“药学上可接受的”表好似适合用于普通的药物应用，即在患者中不引起严重的副作用。
术语“药学上可接受的载体”表示药学上可接受的溶剂、悬浮液或用于将本发明的化合物递送到动物或人类的载剂。载体可以是液体、半固体或固体。
术语“药学上可接受的”成分、赋形剂或组分是与合理的收益/风险比相称的适合对人类和/或动物使用而没有过度不利副作用(例如毒性、刺激性和过敏反应)的成分、赋形剂或组分。
术语“治疗剂”表示无论是单独地还是与其他药物赋形剂或惰性成分组合，在对人类或动物施用时实现期望的、有益的且通常药理学的效果的试剂。在本发明的一些方面，治疗剂包括在病症、病痛或疾病的预防、诊断、缓解、治疗或医治中使用的药物、疫苗等。
术语“化学稳定性”表示关于治疗剂，形成由化学途径如氧化或水解所产生的可接受百分比的降解产品。具体地，如果在产品的预期储存温度(例如4℃(冷冻的)或25℃(室温))下储存一年后，或者产品在30℃/60％相对湿度下储存一年后，或者产品在40℃/75％相对湿度下储存一个月、优选三个月后，形成不超过约20％的分解产品，那么认为制剂是化学稳定的。
术语“物理稳定性”表示关于治疗剂，形成可接受百分比的聚集体(例如二聚体、三聚体和更大形式)。具体地，如果在产品的预期储存温度(例如室温)下储存一年后，或者产品在30℃/60％相对湿度下储存一年后，或者产品在40℃/75％相对湿度下储存一个月、优选三个月后，形成不超过约15％的聚集体，那么认为制剂是物理稳定的。
术语“稳定制剂”表示在室温下储存两个月后保留至少约65％的化学和物理稳定的治疗剂。特别优选的制剂是在这些条件下保留至少约80％化学和物理稳定的治疗剂的那些。
术语“生物利用度”为了本发明的目的被定义为从制剂吸收治疗剂的程度。
术语“系统的”表示关于对患者有益的试剂的递送或施用，该有益的试剂在患者的血浆中以生物显著的水平可检测。
术语“浆剂”指稀的糊剂。
术语“控制释放”为了本发明的目的被定义为在约一小时或更长、优选12小时或更长的时间内以使得血液(例如血浆)浓度保持在治疗范围内、但是低于中毒浓度的速度释放治疗剂。
此外，以特定方式配置的装置或系统至少以那种方式配置，但它也可以以与具体描述的那些方式不同的其他方式进行配置。
术语“包括”(任何形式)、“具有”(任何形式)、“包含”(任何形式)和“含有”(任何形式)是开放式连接动词。因此，包括、具有、包含或含有一种或更多种元素的装置拥有那一种或更多种元素，但不限于仅拥有那些元素。同样地，包括、具有、包含或含有一种或更多种步骤的方法拥有那一种或更多种步骤，但不限于仅拥有那一种或更多种步骤。
任何装置、系统和方法的任何实施方案都可以由任何所述步骤、元素和/或特征构成或基本由任何所述步骤、元素和/或特征构成，而不是包括、包含、含有、具有任何所述步骤、元素和/或特征。因此，在任何权利要求中，可以用术语“由……构成”或“基本由……构成”替换任何上述开放性连接动词，以使给定权利要求的范围从其本来使用开放式连接动词的范围发生变化。
即使没有描述或说明，一个实施方案的一个或更多个特征可以应用于其他实施方案，除非本公开或实施方案的性质明确禁止。
以下描述与上述实施方案和其他实施方案相关的一些细节。
附图说明
以下附图以举例和非限制性的方式进行说明。出于简明与清晰的目的，给定结构的每个特征并非总是在出现该结构的每个图中都标出。相同的附图标记并非必需表明相同的结构。相反，相同的附图标记可以用于表明相似的特征或具有相似功能的特征，如不同的附图标记可能表示的那样。按比例绘制这些图(除非另外说明)，这意味着至少对于图中示出的实施方案，所示出元素的尺寸相对于彼此是精确的。
图1是常规注射器，其示出对注射力的各种示例性贡献。
图2A是本发明的预装载注射器的一个实施方案的侧视图，其示出可拆卸的针头。
图2B是图2A的实施方案的侧视图，其示出密封盖。
图2C和2D分别是图2A的实施方案的储液器和针头的横截面端视图。
图3是对于在第一流速下的多种注射器的储液器体积，注射力相对于柱塞移动的图。
图4是对于在第二流速下的多种注射器的储液器体积，注射力相对于柱塞移动的图。
图5是在第一和第二流速下的平均注射力相对于注射器的储液器的横截面积的图。
图6是对于在第一流速下的注射器的注射力相对于柱塞移动的图。
图7是本发明的试剂盒的一个实施方案的俯视图。
图8示出了当表现出部分和完全堵塞时，以33.3μL/s的体积流速通过27G UTW、6mm的针头从4.6mm储液器中递送的糊剂。
图9示出了使用质构仪测量的从注射器递送糊剂所需的力(其中绘制驱动柱塞所需的力相对于柱塞距离的图)。
具体实施方案
在一定程度上并非与本发明公开不一致，美国专利第8,790,679号明确地通过引用完整地并入本文。
现在参照附图，更具体来说参照图1，所示出的是传统注射器10的图，其示出对注射力的各种示例性贡献(例如，引起从注射器流动所需的力，通常是施加至注射器柱塞的)。在该图中，注射器10显示为具有储液器14(含有物质18)，针头22和柱塞26。如所示的，分配流体(例如包括糊剂、黏性的牛顿流体和/或非牛顿流体和/或触变流体等)所需的总力通常为以下三个具体区域内或附近产生的力组合：储液器出口30、针头22和储液器/柱塞界面34。例如，在储液器出口30处，物质18可以流过的横截面积会急剧减小，随着物质被迫流过储液器出口30并进入到针头22中，这可能导致黏性阻力。这种黏性阻力也可以出现在通过针头22(例如其与储液器14相比具有较小的横截面积)的流动中。另外，在所示出的实例中，柱塞26被配置为在储液器/柱塞界面34(例如，密封界面和/或摩擦配合界面)直接与储液器14交界，且可以随着柱塞相对储液器14移动而产生摩擦力。这些黏性的和/或摩擦的注射力贡献可以为包含给定物质18的给定注射器10额外的提供总的注射力。
如以下会讨论的，可以表明对于给定的注射器、针头和/或物质的组合的注射力和/或流动阻力可以主要由储液器出口(例如30)附近的黏性效应控制，例如，由于该区域附近的横截面积的急剧变化。另外，已经观察到在糊剂从注射器储液器和进入到针头中的递送期间，包含有黏着力、微粒化的粉末的糊剂可以表现出部分和/或完全的堵塞，该粉末极易于形成粗大的聚集体(其中聚集体由在混合期间并没有完全被分散的两种或更多种粉末颗粒组成)。完全的堵塞导致从装置的流体流动的完全阻碍。与此相比，部分的堵塞不会导致流体流动的完全阻碍，但其可以被认为带来递送期间的力/压力的突然增加，导致流体递送期间的不连续。图8示出了当表现出部分和完全堵塞时，以33.3μL/s的体积流速通过27GUTW、6mm的针头从4.6mm储液器中递送的糊剂。
图2A-2D示出了本发明的预装载注射器的第一实施方案，由附图标记38标记。在所示的实施方案中，预装载注射器38包括注射器主体42，其限定具有内部第一横截面尺寸(例如直径)50的储液器46。在该实施方案中，储液器46包括基本上圆形的横截面；然而，在其他实施方案中，储液器46可以包括任何合适的横截面，例如正方形、矩形和/或其他多边形、圆形、椭圆形和/或其他圆形等，且横截面不需要从储液器的一端到另一端恒定不变。表1提供了储液器的尺寸的非限制性实例，其可以适合用于本发明的注射器的一些实施方案。
表1.符合本发明的注射器的一些实施方案的示例性储液器尺寸
Figure BDA0001220911570000131
本公开的储液器的体积、内径(例如第一横截面尺寸50)、横截面积等可以小于以上表1中所列的任意数值中的任一个、在以上表1中所列的任意数值中的任两个值之间、或大于以上表1中所列的任意数值中的任一个。
在示出的实施方案中，注射器38包括与储液器46流体连通的鲁尔接头54(例如设置在注射器主体42上)。在示出的实施方案中，鲁尔接头54被配置为使得针头58能够与注射器主体42可拆卸的结合，例如，使得能够通过针头从储液器皮内递送糊剂62(以下更详细的描述)。以这种方式，可以提供没有连接至注射器主体的针头的本发明的预装载注射器的实施方案，其可以使得临床医生能够根据可能的需要选择、替换、改变针头等。在示出的实施方案中，注射器38包括密封盖66，其被配置为密封储液器46(例如，其可以是与注射器主体42可拆卸地结合，例如，经由鲁尔接头54)。密封盖66可以用于密封储液器以防止糊剂62的偶然损失、污染等，并可以从储液器移除以使得能够连接针头58。可以提供具有连接至注射器主体42的针头58的本发明的预装载注射器的其他实施方案，鲁尔接头54和密封盖66可以被省略。
在示出的实施方案中，针头58被配置为与储液器46流体连通，使得能够皮内递送糊剂62。在该实施方案中，针头58限定具有小于储液器46的内部第一横截面尺寸50的内部第二横截面尺寸74的内腔70。例如，在该实施方案中，第一横截面尺寸50是第二横截面尺寸74的3至16倍。然而，在其他实施方案中，第一横截面尺寸50可以是第二横截面尺寸74的1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5或20中任意两个值之间的倍数或大于其中任一值的倍数。对于其他实例，在该实施方案中，第一横截面尺寸50是1mm至5mm，且第二横截面尺寸74是0.1mm至0.9mm。
在示出的实施方案中，针头58是27Gauge的针头；然而在其他实施方案中，针头58可以包括任意合适的尺寸，例如18Gauge或更小(其中更小指具有更小内径或者更大Gauge的针头)、27Gauge或更小、30Gauge或更小、或大于18Gauge的尺寸，且可以包括任意合适的壁尺寸(例如，超薄壁、薄壁、常规壁等)。为了说明，30Gauge的常规壁的针头可以具有与33Gauge的超薄壁的针头大约相同的中值内径(例如第二横截面尺寸)。30Gauge或更小的针头通常被认为是无痛的，这是因为一些患者在皮肤组织被刺穿时可能不会感受到不适(或任何感受)。本公开的针头可以包括任何合适的长度，例如小于50mm、小于40mm、小于10mm、约6mm、6mm和/或任何其他合适的长度。例如，本公开的针头可以包括大于1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm、50mm、75mm、100mm、125mm、150mm、175mm、200mm、250mm、300mm、350mm、400mm、450mm或更大中任一个或在其中任两个之间的长度。
在示出的实施方案中，注射器38包括柱塞78，其设置在储液器46内，并被配置为移动(例如相对于储液器)以从储液器分散糊剂62。
在示出的实施方案中，糊剂62设置在储液器46内(例如，注射器38是预装载的)。储液器46可以由适用于预期应用且与糊剂62相容的任何材料制成。储液器材料的非限制性实例包括玻璃(例如硼硅酸盐玻璃)和塑料(例如聚丙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯等)。如上所述，储液器46可以包括任何合适的尺寸，以及任何合适体积的储液器可以包含糊剂62。例如，在一些实施方案中，糊剂62具有15μL至1000μL的体积。在一些实施方案中，糊剂可以具有大于50μL的体积，以及在一些实施方案中，糊剂可以具有大于100μL的体积。在一些实施方案中，糊剂可以具有大于1000μL的体积，以及在一些实施方案中，糊剂可以具有大于2000μL的体积。设置在储液器46内的糊剂62的体积有时可以被称为注射体积(例如，在要从注射器注射和/或分配基本上全部体积的糊剂时)。
适合与本发明的注射器一起使用的糊剂可以包含任何合适的材料性质(例如，固体浓度、固体含量、黏度分布、密度等)。例如，糊剂62可以包含大于100mg/mL、大于200mg/mL、或300mg/mL至500mg/mL的固体浓度(例如，大于100mg/mL、125mg/mL、150mg/mL、175mg/mL、200mg/mL、225mg/mL、250mg/mL、275mg/mL、300mg/mL、325mg/mL、350mg/mL、375mg/mL、400mg/mL、425mg/mL、450mg/mL、475mg/mL、500mg/mL或更大中任一个、或在其中任两个个之间)。还例如，糊剂62可以包含30％至40％(例如35％)(例如大于1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多中任一个、或在其中任两个个之间)的固体含量(例如，相对于糊剂总质量的粉末质量)。还例如，糊剂62可以包含1.1g/mL至1.4g/mL(例如1.25g/mL)(例如大于1.0g/mL、1.1g/mL、1.2g/mL、1.3g/mL、1.4g/mL、1.5g/mL、1.6g/mL、1.7g/mL、1.8g/mL、1.9g/mL、2g/mL或更大中任一个、或在其中任两个之间)的密度。
在一些方面，合适的糊剂可以是具有35％的固体含量、1.3g/mL的密度和约450mg/mL的固体浓度的蛋白质糊剂。在一个实例中，可以通过从不同注射器(例如具有不同的第一横截面尺寸50和/或体积的储液器)中分配糊剂来测试、表征、或优化这种糊剂，各注射器装配有27Gauge的超薄壁的针头58(例如具有0.3mm的第二横截面尺寸74)。
针头58内的流动阻力(例如与注射力相反的)可以取决于通过针头的流体(例如糊剂62)的体积流速，该体积流速也可以等于通过与针头流体连通的储液器46的流体的体积流速(例如考虑到质量守恒)。如果流体流速与具有不同的尺寸和/或体积的储液器、但基本上相同的针头的注射器相匹配，那么各注射器的针头内的流动阻力可以基本上与其他注射器的针头内的流动阻力相同，因此，注射器中总的注射力的任何差异可以由注射器的储液器出口(例如30)附近的黏度效应控制。
体积流速可以取决于储液器的横截面积(例如第一横截面尺寸50)和柱塞78的速度。因此，具有不同储液器的注射器之间的体积流速可以通过改变注射器中所施加的柱塞速度而匹配。例如，与具有内部横截面尺寸较大的储液器(例如1000μL体积的储液器)的注射器相比，具有内部横截面尺寸较小的储液器(例如100μL体积的储液器)的注射器会需要更高的柱塞速度以达到给定的流速。还例如，对于具有体积和内部尺寸不同的储液器的四个示例性注射器，表2提供了实现两个特定体积流速：33.3μL/s和67.0μL/s所需要的各自的柱塞速度。
表2：符合本发明的注射器的一些实施方案的储液器的两个示例性流速下的柱塞速度
Figure BDA0001220911570000161
如所示的，本发明的注射器(例如38)的一些实施方案被配置为随着以2mm/s至40mm/s的速率移动柱塞78，以大于30μL/s的流速分配糊剂。同时，如描述的实施例所示的，糊剂的流速与柱塞移动的速率基本上成线性比例关系。
图3和图4是示出对于表1和表2中提供的注射器，在表2中提供的流速下，注射力(纵坐标，单位为牛顿)相对于柱塞移动(横坐标，单位为毫米)的图。如所示的，对于给定的流速，与对于具有内部横截面尺寸较大的储液器的注射器观察到的相比，具有内部横截面尺寸50较小的储液器的注射器可以以更低的注射力大小下产生更平滑(例如更平坦)的注射力曲线。较平滑的注射力曲线的一个含义是在从储液器到针头中的糊剂流动期间没有堵塞。随着流速增加，与具有内部横截面尺寸较大的储液器的注射器相比，具有内部横截面尺寸较小的储液器的注射器可以经历更小的注射力增加。此外，已经注意到具有内部横截面尺寸较小的储液器的注射器较不易受到部分或完全堵塞的影响。
图5是对于表1和表2中提供的注射器、在表2中提供的流速下，平均注射力相对于注射器储液器横截面积的图。如所示的，在给定流速下，与具有较大内部横截面尺寸的注射器相比，具有内部横截面尺寸较小的储液器的注射器可以需要更小的注射力，和/或可以更不易受到注射力增加的影响，注射力增加可以是由流速增加和/或堵塞形成引起的。
图6是注射器的注射力相对于柱塞移动的图，该注射器具有第一内部横截面尺寸50为1.03mm的储液器46、具有内部第二横截面尺寸74为0.160mm且长度为13mm的内腔70的针头58(例如30Gauge的针头)，在用于产生33.3μL/s的流速的40mm/s的柱塞78速度下，分配如上所述的固体含量为35％的蛋白质糊剂。如所示的，用5.38N大小的力，注射力曲线是平滑的(即无堵塞形成)。
通常地，人工注射力的上限(例如，考虑到患者和/或临床医生的舒适度)为约25N。如所示的，本发明的注射器的一些实施方案被配置为在施加至柱塞的具有低于25N大小(例如小于20N、15N、10N或5N)的力下，以大于30μL/s的流速分配糊剂(例如62)。一些实施方案被配置为在施加至柱塞的具有低于25N大小(例如小于20N、15N、10N或5N)的力下，以大于65μL/s的流速分配糊剂。
因此，使用本发明的注射器的实施方案，可以使用较小的注射力(例如25N至5N或更小)通过较细的针头(例如18Gauge至30Gauge或更小)皮内和/或皮下递送糊剂。
除了实现对于人工注射的低注射力之外，本发明的替代实施方案使得能够借助自动注射器通过较细的针头皮内和/或皮下平缓递送糊剂(即没有部分和/或完全的堵塞)，其中驱动柱塞/活塞的力是部分或全部由外部源提供的(即使活塞/柱塞移位和递送糊剂的能量并非直接由患者/临床医生提供)。这种外部能量源可以是在患者通过例如按压按钮激活自动注射装置时驱动该装置的活塞/柱塞的压缩弹簧或压缩气体。
本发明的注射器的一些实施方案可以被配置为提供任意合适的注射力、流速、柱塞速度等，例如通过改变糊剂的黏度、固体浓度、固体含量、密度等，针头的尺寸、Gauge、长度、内腔内部横截面尺寸等，注射器储液器的尺寸、体积、横截面积、内部横截面尺寸等。
图7示出了本发明的试剂盒的实施方案82。本发明的试剂盒的注射器可以包括以上描述的注射器38的任何特征和/或全部特征。如所示的，试剂盒82包含注射器(例如38)，其被示出为具有与注射器主体42分离的针头58(例如具有密封储液器46的密封盖66)。在所示的实施方案中，试剂盒82包括一个或更多的针头(例如58)(例如，以使得临床医生能够选择、改变、替换针头等)。在所示的实施方案中，试剂盒82包括一个或更多个容器86，其可以用于储存糊剂(例如62)(例如使得组合的注射器38(例如具有连接至注射器主体42的针头58)可以装载糊剂，例如通过用针头刺穿容器86的密封件，并将柱塞78从注射器主体42拉走)。然而，在一些实施方案中，注射器38可以是预装载的(例如如上所述)。
本发明的用于皮内注射一定体积糊剂(例如62)的方法的一些实施方案包括移动注射器(例如38)的柱塞(例如78)以通过注射器的针头(例如58)的内腔(例如70)从注射器的储液器(例如46)分配糊剂，储液器具有大于内腔的内部第二横截面尺寸(例如74)的内部第一横截面尺寸(例如50)，其中第二横截面尺寸为0.1mm至0.9mm，其中糊剂具有大于100mg/L的固体浓度，其中，随着以2mm/s至40mm/s的速率移动柱塞，以大于30μL/s的流速分配糊剂。一些方法包括从储液器的接头(例如鲁尔接头54)移除密封盖(例如66)。一些方法包括经由设置在针头和储液器中的至少一个上的鲁尔接头使针头与储液器结合。一些方法包括将针头插入到患者的皮肤组织中，和/或将针头穿过患者的皮肤组织。
在一些方法中，糊剂的注射体积大于10μL。在一些方法中，糊剂的注射体积为15μL、500μL或1000μL至1200μL、2000μL或3000μL。在一些方法中，糊剂的注射体积为30μL至100μL。
以上说明书和实施例提供了示例性实施方案的结构和用途的完整说明。尽管以上在一定程度上具体地或参照一个或更多个个别实施方案已经描述了一些实施方案，但是本领域技术人员可以在不脱离本发明的范围的情况下对公开的实施方案做出许多改变。如此，方法和系统的各个示例性实施方案并不旨在限定所公开的具体形式。相反，它们包括落入权利要求范围内的所有变化方案和替代方案，并与所示的实施方案不同的实施方案可以包括所示的实施方案的特征中的一部分或全部。例如，元素可以被省略或作为一个整体结构相结合，和/或连接可以被替换。此外，在恰当的情况下，上述实施例中任一个的方面可以与其他所述实施例中任一个的方面结合以形成其他的具有可比较的或不同的性质和/或功能的实施例，并解决相同或不同的问题。类似地，应理解上述益处和优点可以涉及一个实施方案或可以涉及几个实施方案。
权利要求并不旨在包括手段加功能限定或步骤加功能限定，且不应被解释为包括手段加功能限定或步骤加功能限定，除非在使用短语“用于……的手段”或“用于……的步骤”的给定权利要求中明确记载了该限定。
实施例
以下实施例以及附图被包括以证明本发明的优选实施方案。本领域技术人员应理解，以下实施例中所公开的技术代表本发明人发现的在本发明的实践中发挥良好作用的技术。然而，根据本公开，本领域技术人员应理解，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可以在所公开的具体实施方案中做出许多改变，并仍然获得相同或相似的结果。
实施例1
含单克隆抗体的喷雾干燥粉末
通过混配粉末与Miglyol 812，含单克隆抗体的喷雾干燥粉末(其中干燥粉末含约70％(重量/重量)蛋白质)用于制备高浓度糊剂制剂，以得到在非溶剂中分散的mAb粉末颗粒的均匀两相悬浮液。最终的糊剂浓度为每克粉末含1.6mL流体。由于Miglyol在25℃下的密度为0.95g/mL，得到的糊剂的固体含量为约40％。测量的糊剂密度为1.12g/mL，相应的固体浓度为448mg/mL。
该糊剂被装载到具有不同内径的玻璃注射器中，并通过经由鲁尔锁接头固定至注射器的27G、UTW 6-mm的针头(中值内径＝300μm)进行递送。使用质构仪测量从注射器递送糊剂所需的力(绘制力相对于柱塞距离的图)。
如下表中所示，当通过相同的针头以相同的体积流速递送相同的糊剂时，具有较窄的内部横截面尺寸的注射器极大地降低了递送浓缩的、高黏度的糊剂所需的力。较低的注射力有利于递送，并改善整体施用简易性。
对于每个注射器的N＝3次重复，平均注射滑动力在表3中示出：
表3
注射器 柱塞速度 流速 副本1 副本2 副本3 平均值 标准差
0.50mL 7.83mm/s 66.7μL/s 12.15N 12.51N 12.49N 12.38N 0.20N
1.00mL 4.01mm/s 66.7μL/s 22.44N 22.30N 22.58N 22.44N 0.14N
实施例2
含磨碎的赋形剂粉末的模型糊剂
通过混配微粒化的乳糖颗粒(D50≤10μm)与甘油三乙酸酯(在25℃下黏度约为18cP的甘油三酸酯)制备仅含赋形剂颗粒的模型糊剂，以制备含固体含量为38％的两相组合物。测得的糊剂密度为1.24g/mL，相应的固体浓度为约470mg/mL。乳糖-甘油三乙酸酯糊剂被装载到不同内径的玻璃注射器中，并通过经由鲁尔锁接头固定至注射器的0.5英寸长、30G(30gauge)、常规壁的针头(中值内径＝160μm)进行递送。使用质构仪测量从注射器递送糊剂所需的力(其中，绘制驱动柱塞所需的力相对于柱塞距离的图)(图9)。
如下表中所示，当通过相同的针头以相同的体积流速递送相同的糊剂时，具有较窄的内部横截面尺寸的注射器极大地降低了递送浓缩的、高黏度的糊剂所需的力。较低的注射力有利于递送，并改善整体施用简易性。
表4
针头内腔直径 注射器筒内径 柱塞速度 体积流速 重复3
0.160mm 1.03mm 40.00mm/s 33.3μL/s 3.6N
0.160mm 1.46mm 19.91mm/s 33.3μL/s 7.2N
0.160mm 2.30mm 8.02mm/s 33.3μL/s 16.2N
0.160mm 3.30mm 3.90mm/s 33.3μL/s 26.6N
0.160mm 4.61mm 2.00mm/s 33.3μL/s 51.4N
此外，随着注射器筒的内径减小，注意到乳糖-甘油三乙酸酯糊剂的注射力的平滑度得到改善，这反映了在糊剂递送期间减少的部分堵塞的趋势。该特征对于两相组合物如糊剂的递送是特别重要的，糊剂中颗粒物质在通过窄内径针头递送期间会使组合物易于部分和/或完全堵塞，这是因为尽管应用了高剪切混合技术，高黏着的粉末颗粒可能并没有完全被破坏。相应地，公开的本发明的同样重要的特征是以下能力：通过常用于皮内注射的窄内径针头递送高度浓缩的两相组合物，而不形成部分和/或完全的堵塞。

Claims (66)

1.一种预装载注射器，其包括：
限定具有内部第一横截面尺寸的储液器的注射器主体；
设置在所述储液器内的糊剂，所述糊剂具有大于50mg/mL的固体浓度和1.0g/mL至2.0g/mL的密度；
设置在所述储液器内并被配置为移动以从所述储液器分配糊剂的柱塞；
设置在所述注射器主体上并与所述储液器流体连通的鲁尔接头；
设置在所述鲁尔接头上以密封储液器的密封盖；和
限定具有内部第二横截面尺寸的内腔的针头，所述针头被配置为经由鲁尔接头与所述注射器主体结合，以使得能够皮内递送糊剂；
其中所述储液器的内部第一横截面尺寸是所述内腔的内部第二横截面尺寸的3至20倍；
其中所述注射器被配置为在施加至所述柱塞的具有小于25N大小的力下以大于30μL/s的流速分配糊剂。
2.一种预装载注射器，其包括：
限定具有内部第一横截面尺寸的储液器的注射器主体；
设置在所述储液器内的糊剂，所述糊剂具有大于100mg/mL的固体浓度和1.0g/mL至2.0g/mL的密度；
限定内腔的针头，所述内腔具有小于所述内部第一横截面尺寸的内部第二横截面尺寸，所述针头被配置为与所述储液器流体连通，以使得能够皮内递送糊剂；和
设置在所述储液器内并被配置为移动以通过所述内腔从所述储液器分配糊剂的柱塞；
其中所述储液器的内部第一横截面尺寸是所述内腔的内部第二横截面尺寸的3至20倍；
其中所述注射器被配置为在施加至所述柱塞的具有小于25N大小的力下以大于30μL/s的流速分配糊剂。
3.根据权利要求1或2所述的预装载注射器，其中所述第一横截面尺寸为所述第二横截面尺寸的3至16倍。
4.根据权利要求1或2所述的预装载注射器，其中所述第一横截面尺寸为1mm至5mm。
5.根据权利要求1或2所述的预装载注射器，其中所述第二横截面尺寸为0.1mm至0.9mm。
6.根据权利要求1或2所述的预装载注射器，其中所述针头具有18Gauge或更小的尺寸。
7.根据权利要求6所述的预装载注射器，其中所述针头具有27Gauge或更小的尺寸。
8.根据权利要求7所述的预装载注射器，其中所述针头具有30Gauge的尺寸。
9.根据权利要求1或2所述的预装载注射器，其中所述针头具有小于50mm的长度。
10.根据权利要求9所述的预装载注射器，其中所述针头具有小于40mm的长度。
11.根据权利要求10所述的预装载注射器，其中所述针头具有小于13mm的长度。
12.根据权利要求11所述的预装载注射器，其中所述针头具有6mm的长度。
13.根据权利要求1或2所述的预装载注射器，其中所述糊剂具有15μL至1000μL的体积。
14.根据权利要求1或2所述的预装载注射器，其中所述糊剂具有大于50μL的体积。
15.根据权利要求14所述的预装载注射器，其中所述糊剂具有大于100μL的体积。
16.根据权利要求1或2所述的预装载注射器，其中所述注射器被配置为在施加至所述柱塞的具有小于25N大小的力下以大于30μL/s的流速分配糊剂。
17.根据权利要求1或2所述的预装载注射器，其中所述注射器被配置为在施加至所述柱塞的具有小于25N大小的力下以大于65μL/s的流速分配糊剂。
18.根据权利要求1或2所述的预装载注射器，其中所述糊剂具有大于200mg/mL的固体浓度。
19.根据权利要求18所述的预装载注射器，其中所述糊剂具有425mg/mL至475mg/mL的固体浓度。
20.根据权利要求1或2所述的预装载注射器，其中所述糊剂具有1％至99％的固体含量。
21.根据权利要求20所述的预装载注射器，其中所述糊剂具有30％至40％的固体含量。
22.根据权利要求1或2所述的预装载注射器，其中所述糊剂具有1.1g/mL至1.4g/mL的密度。
23.一种试剂盒，其包括：
注射器主体，其限定具有内部第一横截面尺寸的储液器；
针头，其被配置为与注射器主体结合，并限定具有小于所述第一横截面尺寸的内部第二横截面尺寸的内腔；
糊剂，其具有大于100mg/mL的固体浓度和1.0g/mL至2.0g/mL的密度；和
设置在所述储液器内的柱塞；
其中所述储液器的内部第一横截面尺寸是所述内腔的内部第二横截面尺寸的3至20倍；
其中所述注射器被配置为在施加至所述柱塞的具有小于25N大小的力下以大于30μL/s的流速分配糊剂。
24.根据权利要求23所述的试剂盒，其中所述糊剂设置在所述储液器内。
25.根据权利要求23或24所述的试剂盒，其中所述注射器主体包括：
与所述储液器流体连通的鲁尔接头；和
设置在所述鲁尔接头上以密封所述储液器的密封盖；
其中所述针头被配置为经由鲁尔接头与所述注射器主体结合。
26.根据权利要求23或24所述的试剂盒，其中所述第一横截面尺寸是第二横截面尺寸的3至16倍。
27.根据权利要求23或24所述的试剂盒，其中所述第一横截面尺寸为1mm至5mm。
28.根据权利要求23或24所述的试剂盒，其中所述第二横截面尺寸为0.1mm至0.9mm。
29.根据权利要求23或24所述的试剂盒，其中所述针头具有18Gauge或更小的尺寸。
30.根据权利要求29所述的试剂盒，其中所述针头具有27Gauge或更小的尺寸。
31.根据权利要求30所述的试剂盒，其中所述针头具有30Gauge的尺寸。
32.根据权利要求23或24所述的试剂盒，其中所述针头具有小于50mm的长度。
33.根据权利要求32所述的试剂盒，其中所述针头具有小于40mm的长度。
34.根据权利要求33所述的试剂盒，其中所述针头具有小于13mm的长度。
35.根据权利要求34所述的试剂盒，其中所述针头具有6mm的长度。
36.根据权利要求23或24所述的试剂盒，其中所述储液器具有100μL至1000μL的体积。
37.根据权利要求23或24所述的试剂盒，其中所述柱塞被配置为在施加至所述柱塞的具有小于25N大小的力下移动以通过内腔以大于30μL/s的流速从所述储液器分配糊剂。
38.根据权利要求23或24所述的试剂盒，其中所述柱塞被配置为在施加至所述柱塞的具有小于25N大小的力下移动以通过内腔以大于65μL/s的流速从所述储液器分配糊剂。
39.根据权利要求23或24所述的试剂盒，其中所述糊剂具有大于200mg/mL的固体浓度。
40.根据权利要求39所述的试剂盒，其中所述糊剂具有425mg/mL至475mg/mL的固体浓度。
41.根据权利要求23或24所述的试剂盒，其中所述糊剂具有1％至99％的固体含量。
42.根据权利要求41所述的试剂盒，其中所述糊剂具有30％至40％的固体含量。
43.根据权利要求23或24所述的试剂盒，其中所述糊剂具有1.1g/mL至1.4g/mL的密度。
44.根据权利要求23所述的试剂盒，其中一定体积的糊剂通过皮内注射，并且其中移动注射器的柱塞以通过注射器的针头的内腔从注射器的储液器分配糊剂，第二横截面尺寸为0.1mm至0.9mm；并且随着以2mm/s至40mm/s的速率移动柱塞，以大于30μL/s的流速分配所述糊剂。
45.根据权利要求44所述的试剂盒，其中将所述针头插入到患者的皮肤组织中，和/或将所述针头穿过患者的皮肤组织。
46.根据权利要求44或45所述的试剂盒，其中从所述储液器的鲁尔接头移除密封盖。
47.根据权利要求44或45所述的试剂盒，其中经由设置在所述针头和所述储液器中的至少一个上的鲁尔接头使所述针头与所述储液器结合。
48.根据权利要求44或45所述的试剂盒，其中所述糊剂的流速基本上与柱塞移动的速率成线性比例关系。
49.根据权利要求44或45所述的试剂盒，其中所述第一横截面尺寸是第二横截面尺寸的3至16倍。
50.根据权利要求44或45所述的试剂盒，其中所述第一横截面尺寸为1mm至5mm。
51.根据权利要求44或45所述的试剂盒，其中所述第二横截面尺寸为0.1mm至0.9mm。
52.根据权利要求44或45所述的试剂盒，其中所述针头具有18Gauge或更小的尺寸。
53.根据权利要求52所述的试剂盒，其中所述针头具有27Gauge或更小的尺寸。
54.根据权利要求53所述的试剂盒，其中所述针头具有30Gauge的尺寸。
55.根据权利要求44或45所述的试剂盒，其中所述针头具有小于50mm的长度。
56.根据权利要求55所述的试剂盒，其中所述针头具有小于40mm的长度。
57.根据权利要求56所述的试剂盒，其中所述针头具有小于13mm的长度。
58.根据权利要求57所述的试剂盒，其中所述针头具有6mm的长度。
59.根据权利要求44或45所述的试剂盒，其中注射的糊剂体积大于10μL。
60.根据权利要求59所述的试剂盒，其中注射的糊剂体积为15μL至1200μL。
61.根据权利要求60所述的试剂盒，其中注射的糊剂体积为30μL至100μL。
62.根据权利要求44或45所述的试剂盒，其中所述糊剂具有大于200mg/mL的固体浓度。
63.根据权利要求62所述的试剂盒，其中所述糊剂具有425mg/mL至475mg/mL的固体浓度。
64.根据权利要求44或45所述的试剂盒，其中所述糊剂具有1％至99％的固体含量。
65.根据权利要求64所述的试剂盒，其中所述糊剂具有30％至40％的固体含量。
66.根据权利要求44或45所述的试剂盒，其中所述糊剂具有1.1g/mL至1.4g/mL的密度。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012225268B2 (en) 2011-03-10 2016-10-20 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of peptide drugs
US9125805B2 (en) 2012-06-27 2015-09-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs
EP3185932A1 (en) 2014-08-06 2017-07-05 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Syringes, kits, and methods for intracutaneous and/or subcutaneous injection of pastes
US11590205B2 (en) 2015-09-25 2023-02-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents
US11752099B2 (en) * 2017-03-27 2023-09-12 W. L. Gore & Associates, Inc. Injectable and biodegradable polymer formulations for controlled release of bioactive agents
EP4378463A3 (en) 2017-06-02 2024-10-23 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Precipitation resistant small molecule drug formulations
EP3694587A4 (en) * 2017-10-12 2021-08-11 Leslie, Tufts PROCESS AND APPARATUS FOR INJECTING A NEUROTOXIN INTO A LOCALIZED ZONE
AU2018364933B2 (en) * 2017-11-10 2024-01-25 Amgen Inc. Plungers for drug delivery devices
FR3079421B1 (fr) 2018-03-28 2024-11-15 Edix Sa Presentations injectables, seringues et compositions a liberation prolongee et/ou controlee de lanreotide
CN108379697A (zh) * 2018-05-10 2018-08-10 山东威高集团医用高分子制品股份有限公司 一种皮下注射专用的预灌封注射器
EP3969081A1 (en) * 2019-05-17 2022-03-23 West Pharmaceutical Services, Inc. Adaptive primary packaging for therapeutic solutions
EP3750580A1 (de) * 2019-06-13 2020-12-16 SCHOTT Schweiz AG Mit einem fluid vorfüllbarer oder vorgefüllter behälter sowie kanülenbaugruppe und verschlusssystem für einen mit einem fluid vorfüllbaren oder vorgefüllten behälter
MX2024002920A (es) 2021-09-09 2024-03-27 Xeris Pharmaceuticals Inc Formulaciones farmaceuticas inyectables de alta concentracion y metodos de preparacion y uso de las mismas.
EP4596003A1 (en) * 2024-01-30 2025-08-06 Becton Dickinson France Thin wall cannula
EP4487890A1 (en) * 2023-07-06 2025-01-08 Becton Dickinson France Thin wall cannula
WO2025010191A1 (en) * 2023-07-06 2025-01-09 Becton Dickinson France Thin wall cannula

Family Cites Families (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1929247A (en) * 1931-01-20 1933-10-03 George N Hein Syringe equipment and apparatus
US3016895A (en) 1958-08-01 1962-01-16 Pan American Lab Inc Injector for subcutaneous implantation of solids
US5260306A (en) 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
GB2119248A (en) 1982-04-28 1983-11-16 John Kenneth Mcmullen Insulin formulations and method of producing them
CH664005A5 (de) 1984-05-19 1988-01-29 Glatt Maschinen & Apparatebau Verfahren zum trocknen eines teilchenfoermigen gutes und einrichtung zur durchfuehrung des verfahrens.
US5977082A (en) 1985-08-02 1999-11-02 Pharmacia & Upjohn Company Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
US5124317A (en) 1985-08-02 1992-06-23 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
US4927571A (en) 1987-05-18 1990-05-22 Liposome Technology, Inc. Preparation of injectable doxorubicin/liposome suspension
US4848094A (en) 1988-04-29 1989-07-18 Union Carbide Corporation Droplet freezing method and apparatus
US5031336A (en) 1989-08-31 1991-07-16 Abbott Laboratories Lyophilization of bulk pharmaceuticals
US5092843A (en) 1990-04-12 1992-03-03 Survival Technology, Inc. Dispersion multichamber auto-injector
WO1991016882A1 (en) 1990-05-08 1991-11-14 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
DE69129110T2 (de) 1990-05-10 1998-12-10 Bechgaard International Research And Development A/S, Hellerup Pharmazeutische zubereitung enthaltend n-glykofurole und n-äthylenglykole
US5208998A (en) 1991-02-25 1993-05-11 Oyler Jr James R Liquid substances freeze-drying systems and methods
JP3277342B2 (ja) 1992-09-02 2002-04-22 武田薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルの製造法
DE69317650T2 (de) 1992-12-15 1998-10-08 Sanofi Sa Vorrichtung zur vorbereitung einer lösung, einer suspension oder einer emulsion einer medizinischen lösung
KR950005701U (ko) * 1993-08-16 1995-03-20 한상욱 용기 플런저에 의한 두가지 약물연속 주입 주사기
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
US5652216A (en) 1994-05-26 1997-07-29 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical preparation
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
US5595760A (en) * 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
MX9702357A (es) 1994-09-29 1997-06-28 Andaris Ltd Microparticulas secadas por aspersion como vehiculos terapeuticos.
US5932547A (en) 1996-07-03 1999-08-03 Alza Corporation Non-aqueous polar aprotic peptide formulations
US5945128A (en) 1996-09-04 1999-08-31 Romano Deghenghi Process to manufacture implants containing bioactive peptides
IN184589B (zh) 1996-10-16 2000-09-09 Alza Corp
CA2275587C (en) 1996-12-20 2006-10-24 Alza Corporation Injectable depot gel composition and method of preparing the composition
US5985248A (en) 1996-12-31 1999-11-16 Inhale Therapeutic Systems Processes for spray drying solutions of hydrophobic drugs and compositions thereof
PT916347E (pt) 1997-11-18 2003-07-31 Uni Pharma Kleon Tsetis A B E Solucoes farmaceuticas injectaveis contendo paracetamol e combinacoes de paracetamol com outras substancias activas
FR2783433B1 (fr) 1998-09-18 2001-02-16 Delab Seringues pour l'administration de formulations pateuses ou semi-solides
SE9803662D0 (sv) 1998-10-26 1998-10-26 Pharmacia & Upjohn Ab Autoinjector
US6199297B1 (en) 1999-02-01 2001-03-13 Integrated Biosystems, Inc. Lyophilization apparatus and methods
US7919109B2 (en) 1999-02-08 2011-04-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
US6253463B1 (en) 1999-04-26 2001-07-03 Niro A/S Method of spray drying
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US7651703B2 (en) 1999-10-15 2010-01-26 Genentech, Inc. Injection vehicle for polymer-based formulations
US7582311B1 (en) 1999-10-15 2009-09-01 Genentech, Inc. Injection vehicle for polymer-based formulations
US6478776B1 (en) 2000-04-05 2002-11-12 Biocardia, Inc. Implant delivery catheter system and methods for its use
WO2001078687A1 (en) 2000-04-18 2001-10-25 Peptron Inc. Injectable sustained release pharmaceutical composition and processes for preparing the same
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
CN1283215C (zh) 2000-06-28 2006-11-08 A·J·舒克拉 生物活性物质的可生物降解载体和释放系统
WO2002015908A1 (fr) 2000-08-18 2002-02-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Injections
RO120121B1 (ro) 2000-12-18 2005-09-30 Elena Ionaşcu Soluţie injectabilă, cu efect antiinflamator, procedeu de obţinere şi metodă de tratament a bolilor autoimune
WO2002070399A1 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Texas Research International, Inc. A chemically and biologically resistant hydration system
US6676958B2 (en) 2001-06-19 2004-01-13 Advanced Bioadjuvants, Llc Adjuvant composition for mucosal and injection delivered vaccines
WO2003007782A2 (en) 2001-06-29 2003-01-30 Medgraft Microtech, Inc. Biodegradable injectable implants and related methods of manufacture and use
JPWO2003006052A1 (ja) 2001-07-09 2005-02-17 山之内製薬株式会社 徐放性注射剤用組成物およびその製造方法
US6733813B2 (en) 2001-08-02 2004-05-11 Ocean Spray Cranberries, Inc. Process for producing acids-enriched juice and acids-reduced juice
US20030170289A1 (en) 2001-11-14 2003-09-11 Guohua Chen Injectable depot compositions and uses thereof
DE10161077A1 (de) 2001-12-12 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion
RS53804A (en) 2001-12-18 2006-12-15 Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. Parenteral composition of paracetamol
CN1171610C (zh) 2002-04-23 2004-10-20 张瑞香 一种治疗心脑血管和眼底病的中药针剂及其制备方法
US8871241B2 (en) 2002-05-07 2014-10-28 Psivida Us, Inc. Injectable sustained release delivery devices
DE60327936D1 (de) 2002-10-17 2009-07-23 Univ British Columbia Modulatoren von ship-1
ES2287519T3 (es) 2002-10-25 2007-12-16 Dompe S.P.A. Composiciones inyectables indoloras que contienen sal de acidos 2-arilpropionicos.
EP1605956B1 (en) 2002-12-18 2015-11-11 Centrexion Therapeutics Corporation Administration of capsaicinoids for the treatment of osteoarthritis
CN1507858A (zh) 2002-12-19 2004-06-30 王玉万 含氟化氯霉素的兽用液体制剂
AU2014200476C1 (en) 2002-12-20 2015-12-03 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Intracutaneous injection
EP2526996B1 (en) * 2002-12-20 2019-09-11 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Formulation for intracutaneous injection
WO2004098643A1 (en) 2003-04-14 2004-11-18 Wyeth Holdings Corporation Compositions containing piperacillin and tazobactam useful for injection
SI1468697T1 (sl) 2003-04-14 2008-04-30 Wyeth Corp Sestavki, ki vsebujejo piperacilin in tazobaktam,uporabni za injekcije
KR100517643B1 (ko) 2003-07-25 2005-09-28 한국과학기술연구원 온도 감응성 폴리포스파젠계 고분자, 이의 제조방법 및이를 이용한 주입형 온도 감응성 폴리포스파젠 하이드로젤
EP1502589B1 (en) 2003-07-31 2006-05-31 Emdoka bvba, Drug registration and Marketing Veterinary aqueous injectable suspensions containing florfenicol
US20050100538A1 (en) 2003-07-31 2005-05-12 Attawia Mohamed Intradiscal injection of anti-oxidants
DE602004013447T2 (de) 2003-08-22 2009-06-25 Singulus Technologies Ag Verfahren zum verkleben von scheibenförmigen substraten und vorrichtung zur durchführung des verfahrens
BRPI0414907A (pt) 2003-09-30 2006-11-07 Acusphere Inc formulações farmacêuticas com liberação sustentada injetáveis, orais ou tópicas
DE602005004014T2 (de) 2004-03-12 2008-12-11 Intercell Ag Verfahren zur solubilisierung von peptid-mischungen
US20080248999A1 (en) 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
US20050240166A1 (en) 2004-04-26 2005-10-27 Microsolutions, Inc. Implantable device, formulation and method for anti-psychotic therapy using risperidone
MXPA06012992A (es) * 2004-05-12 2007-02-12 Baxter Int Microesferas que comprenden proteina y que muestran inyectabilidad en altas concentraciones de este agente.
US20060160823A1 (en) 2004-05-28 2006-07-20 Leonore Witchey-Lakshmanan Particulate-stabilized injectable pharmaceutical compositions of Posaconazole
JP2008513375A (ja) 2004-09-13 2008-05-01 ピーアール ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド エストラジオール代謝産物の長期間作用型の注射可能な結晶性処方物およびその使用法
US20080096967A1 (en) 2005-01-27 2008-04-24 Erimos Pharmaceuticals Llc Formulations for Injection of Catecholic Butanes, Including Ndga Compounds, Into Animals
US20060246033A1 (en) * 2005-03-02 2006-11-02 Cook Biotech Incorporated Injectable bulking agent compositions
CA2602249C (en) 2005-04-08 2012-07-10 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide and protein formulations with improved stability
US20080305161A1 (en) 2005-04-13 2008-12-11 Pfizer Inc Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
NZ560354A (en) 2005-06-17 2010-10-29 Ligand Pharm Inc Androgen receptor modulator compounds and methods
US8435224B2 (en) 2005-09-12 2013-05-07 Abela Pharmaceuticals, Inc. Materials for facilitating administration of dimethyl sulfoxide (DMSO) and related compounds
ES2397712T3 (es) 2006-01-18 2013-03-08 Qps, Llc Composiciones farmacéuticas con estabilidad reforzada
AR054215A1 (es) 2006-01-20 2007-06-13 Eriochem Sa Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit
US9295790B2 (en) * 2006-05-05 2016-03-29 Retractable Technologies, Inc. Syringe with recessed nose and protective guard for use with frontal attachments
US20090143737A1 (en) 2006-05-17 2009-06-04 Terumo Kabushiki Kaisha, Indwelling needle assembly
EP2021094A4 (en) 2006-05-25 2010-02-10 Gen Hospital Corp ANTIBODY NETWORK AND METHOD FOR INHIBITING THE NETWORKING OF INJECTABLE HYDROGEL FORMULATIONS
AU2007293068C1 (en) 2006-09-07 2013-09-19 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Soft chewable, tablet, and long-acting injectable veterinary antibiotic formulations
CA2665101A1 (en) 2006-10-05 2008-04-10 Panacea Biotec Ltd. Injectable depot composition and it's process of preparation
WO2008098212A2 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Diobex, Inc. Extended release formulations of glucagon and other peptides and proteins
CA2683610C (en) 2007-04-23 2013-01-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
CN101674812B (zh) 2007-04-30 2013-12-11 诺沃-诺迪斯克有限公司 干燥蛋白组合物的方法、干燥的蛋白组合物和包含干燥的蛋白的药物组合物
EP2152243A2 (en) 2007-04-30 2010-02-17 Novo Nordisk A/S Highly concentrated insulin solutions and compositions
JP2009011341A (ja) * 2007-06-29 2009-01-22 Yuka Denshi Co Ltd ペースト状材料充填容器
WO2009027697A2 (en) 2007-08-31 2009-03-05 Archimedes Development Limited Non-aqueous pharmaceutical compositions
US20090088393A1 (en) 2007-09-28 2009-04-02 Zomanex, Llc Methods and formulations for converting intravenous and injectable drugs into oral dosage forms
AR070033A1 (es) 2007-11-06 2010-03-10 Panacea Biotec Ltd Composiciones inyectables, sus procesos y usos
EP2060268A1 (en) 2007-11-15 2009-05-20 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions for pulmonary or nasal delivery of peptides
WO2009070298A1 (en) 2007-11-28 2009-06-04 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Method of delaying the onset of clinically definite multiple sclerosis
US8354446B2 (en) 2007-12-21 2013-01-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Selective androgen receptor modulators (SARMs) and uses thereof
CN101969929B (zh) 2008-01-15 2014-07-30 Abbvie德国有限责任两合公司 粉末状蛋白质组合物及其制备方法
KR101517415B1 (ko) 2008-05-14 2015-05-07 에스케이바이오팜 주식회사 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물
EP2317978A2 (en) 2008-07-23 2011-05-11 Bharat Serums And Vaccines Ltd. Stable injectable oil-in-water docetaxel nanoemulsion
GB0815435D0 (en) 2008-08-22 2008-10-01 Camurus Ab Formulations
CN102131538B (zh) * 2008-08-25 2014-04-16 电气化学工业株式会社 注射器
WO2010036702A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Cephalon, Inc. Liquid formulations of bendamustine
PT3187219T (pt) * 2008-12-02 2020-07-21 Allergan Inc Dispositivo de injeção
US20110118578A1 (en) 2009-11-17 2011-05-19 Roche Diagnostics Operations, Inc. Hypoglycemic treatment methods and systems
US20110223208A1 (en) * 2010-03-09 2011-09-15 Beth Hill Non-Aqueous High Concentration Reduced Viscosity Suspension Formulations
CN103079493B (zh) * 2010-05-28 2016-08-03 可乐丽则武齿科株式会社 筒式分配器
GB2481017B (en) 2010-06-08 2015-01-07 Rb Pharmaceuticals Ltd Microparticle buprenorphine suspension
WO2012012460A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia
JP5632226B2 (ja) 2010-07-30 2014-11-26 株式会社細川洋行 医療用多層チューブ、および医療用輸液バッグ
US8404268B2 (en) * 2010-10-26 2013-03-26 Kyphon Sarl Locally targeted anti-fibrotic agents and methods of use
AU2012225268B2 (en) 2011-03-10 2016-10-20 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of peptide drugs
CN102430175A (zh) * 2011-09-01 2012-05-02 严慈 注射器
PL2773331T3 (pl) 2011-10-31 2016-08-31 Xeris Pharmaceuticals Inc Preparaty do leczenia cukrzycy
ES2682761T3 (es) 2012-05-18 2018-09-21 Genentech, Inc. Formulaciones de anticuerpos monoclonales de alta concentración
US9522235B2 (en) 2012-05-22 2016-12-20 Kaleo, Inc. Devices and methods for delivering medicaments from a multi-chamber container
US20130338792A1 (en) * 2012-06-15 2013-12-19 Arthrex, Inc. Implantation of micronized allograft tissue over a microfractured defect
US9125805B2 (en) 2012-06-27 2015-09-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs
CN104755097A (zh) 2012-08-29 2015-07-01 曼金德公司 用于治疗高血糖症的方法和组合物
US9226797B2 (en) * 2012-11-04 2016-01-05 Miba Medical Inc. Computer aided implantation of body implants
CN202982798U (zh) * 2012-11-08 2013-06-12 苏州市雅思精密模具有限公司 一种一次性注射器
US9018162B2 (en) 2013-02-06 2015-04-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly treating severe hypoglycemia
CN105517586A (zh) * 2013-05-01 2016-04-20 哈尔西恩股份有限公司 适于治疗急性皮肤创伤的水凝胶
US9668826B2 (en) * 2013-11-06 2017-06-06 3M Innovative Properties Company Handheld viscous dental paste dispenser
CN203677662U (zh) * 2013-11-18 2014-07-02 苏州林华医疗器械有限公司 一种预充式注射器
US20170007675A1 (en) 2014-02-06 2017-01-12 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable peptide formulations and methods for preparation
WO2015153728A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Polar aprotic solvent-compatible infusion sets, components, and methods
EP3185932A1 (en) 2014-08-06 2017-07-05 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Syringes, kits, and methods for intracutaneous and/or subcutaneous injection of pastes
WO2016196976A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Glucagon delivery apparatuses and related methods
EP3307295A1 (en) 2015-06-10 2018-04-18 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Use of low dose glucagon

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