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CN107106687A - 组合治疗 - Google Patents

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CN107106687A
CN107106687A CN201580066100.7A CN201580066100A CN107106687A CN 107106687 A CN107106687 A CN 107106687A CN 201580066100 A CN201580066100 A CN 201580066100A CN 107106687 A CN107106687 A CN 107106687A
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CN
China
Prior art keywords
cancer
inhibitor
alkyl
combination
purposes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201580066100.7A
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English (en)
Inventor
Z·A·曹
X·容
M·C·皮索恩-奥尔蒂斯
T·朗迈尔
B·H·李
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
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Pending legal-status Critical Current

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Abstract

公开了组合治疗。所述组合治疗可以用于治疗或预防癌症疾患和/或病症。所述组合可包含免疫调节剂和第二治疗剂，其中(i)免疫调节剂是选自PD‑1、PD L1、PD‑L2、CTLA‑4、TIM‑3、LAG‑3、CEACAM、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4或TGFRβ中的一种或多种的抑制剂的列表的免疫检查点分子的抑制剂，或者免疫调节剂是选自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM‑1、LFA‑1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4‑1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7‑H3或CD83配体中的一种或多种的激动剂的列表的共刺激分子的活化剂，且其中(ii)第二治疗剂选自表1中所提供的一种或多种化合物，即LCL161、Rad‑001(Evrolimus)、CGM097、LGH‑447、LJM716(人单克隆抗体)、LBH589(Panobinostat)、INC424(Ruxolitinib)、BUW078或BGJ398。

Description

组合治疗
相关申请的交叉参考
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序列表
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背景
T细胞介导对抗抗原的免疫应答的能力需要两种不同的信号传导相互作用(Viglietta，V.等人，(2007)Neurotherapeutics 4：666-675；Korman，A.J.等人，(2007)Adv.Immunol.90：297-339)。首先，已经排列在抗原递呈细胞(APC)表面上的抗原被递呈给抗原特异性天然CD4+ T细胞。这样的递呈通过T细胞受体(TCR)传送信号，所述T细胞受体指引T细胞启动针对所递呈抗原的特异性免疫应答。其次，通过APC和不同的T细胞表面分子之间的相互作用介导的各种共同刺激和抑制信号，引发T细胞的激活和增殖并最终引发它们的抑制。
免疫系统受到共同刺激和共同抑制配体和受体网络的密切控制。这些分子提供T细胞激活的第二信号，并提供正向和负向信号的平衡网络，以最大化对抗感染的免疫应答，同时限制对自身的免疫性(Wang，L.等人，(Epub，2011年3月7日，2011)J.Exp.Med.208(3)：577-92；Lepenies，B.等人，(2008)Endocrine，Metabolic&Immune Disorders--DrugTargets 8：279-288)。共同刺激信号的实例包括APC的B7.1(CD80)和B7.2(CD86)配体与CD4+ T-淋巴细胞的CD28和CTLA-4受体之间的结合(Sharpe，A.H.等人，(2002)NatureRev.Immunol.2：116-126；Lindley，P.S.等人，(2009)Immunol.Rev.229：307-321)。B7.1或B7.2与CD28的结合刺激T细胞激活，而B7.1或B7.2与CTLA-4的结合抑制这样的激活(Dong，C.等人，(2003)Immunolog.Res.28(1)：39-48；Greenwald，R.J.等人，(2005)Ann.Rev.Immunol.23：515-548)。CD28在T细胞的表面上组成型地表达(Gross，J.等人，(1992)J.Immunol.149：380-388)，而CTLA-4表达在T-细胞激活后快速上调(Linsley，P.等人(1996)Immunity 4：535-543)。
CD28受体的其他配体包括一组相关的B7分子，也称为“B7超家族”(Coyle，A.J.等人，(2001)Nature Immunol.2(3)：203-209；Sharpe，A.H.等人，(2002)NatureRev.Immunol.2：116-126；Collins，M.等人，(2005)Genome Biol.6：223.1-223.7；Korman，A.J.等人，(2007)Adv.Immunol.90：297-339)。B7超家族的几个成员是已知的，包括B7.1(CD80)、B7.2(CD86)、可诱导共刺激分子配体(ICOS-L)、程序化死亡-1配体(PD-L1；B7-H1)、程序化死亡-2配体(PD-L2；B7-DC)、B7-H3、B7-H4和B7-H6(Collins，M.等人，(2005)GenomeBiol.6：223.1-223.7)。
程序化死亡1(PD-1)蛋白是扩大范围的T细胞调节剂的CD28/CTLA-4家族的抑制成员(Okazaki等人，(2002)CurrOpin Immunol 14：391779-82；Bennett等人，(2003)J.Immunol.170：711-8)。CD28家族的其他成员包括CD28、CTLA-4、ICOS和BTLA。提出PD-1作为单体存在，缺乏其他CD28家族成员特征性的未配对半胱氨酸残基。PD-1在激活的B细胞、T细胞和单核细胞上表达。
PD-1基因编码55kDa I型跨膜蛋白(Agata等人，(1996)Int Immunol.8：765-72)。尽管结构上与CTLA-4相似，PD-1缺乏对B7-1和B7-2结合重要的MYPPY基序(SEQ ID NO：1)。已经鉴定了两个PD-1的配体，PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)，其已经显示出结合PD-1时下调T细胞激活(Freeman等人，(2000)J.Exp.Med.192：1027-34；Carter等人，(2002)Eur.J.Immunol.32：634-43)、PD-L1和PD-L2是结合PD-1但不结合其他CD28家族成员的B7同源物。PD-L1在各种人的癌症中是大量存在的(Dong等人，(2002)Nat.Med.8：787-9)。
PD-1已知是负向调节TCR信号的免疫抑制蛋白(Ishida，Y.等人，(1992)EMBOJ.11：3887-3895；Blank，C.等人，(Epub2006 Dec.29)Immunol.Immunother.56(5)：739-745)。PD-1和PD-L1之间的相互作用可以作为免疫检查点，其可以导致例如肿瘤浸润淋巴细胞的减少、T-细胞受体介导的增殖的减少、和/或由癌性细胞引起的免疫逃避(Dong等人，(2003)J.Mol.Med.81：281-7；Blank等人，(2005)Cancer Immunol.Immunother.54：307-314；Konishi等人，(2004)Clin.Cancer Res.10：5094-100)。可以通过抑制PD-1与PD-L1或PD-L2的局部相互作用来逆转免疫抑制；当PD-1与PD-L2的相互作用也被阻断时，效果是加和的(Iwai等人，(2002)Proc.Nat′l.Acad.Sci.USA 99：12293-7；Brown等人，(2003)J.Immunol.170：1257-66)。
鉴于免疫检查点途径在调节免疫应答中的重要性，需要开发激活免疫系统的新的联合疗法。
发明概述
本发明至少部分地提供包含免疫调节剂(例如，共刺激分子的活化剂或免疫检查点分子的抑制剂中的一种或多种)与选自表1中列出的一种或多种活性剂的第二治疗剂组合的方法和组合物。在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(例如，PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3、CEACAM(例如CEACAM-1、-3和/或-5)或CTLA-4)的一种或多种抑制剂)可以与选自表1中列出的一种或多种活性剂的第二治疗剂组合(所述活性剂例如，1)IAP抑制剂；2)TOR激酶抑制剂；3)HDM2连接酶抑制剂；4)PIM激酶抑制剂；5)HER3激酶抑制剂；6)组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；7)Janus激酶抑制剂；8)FGF受体抑制剂；9)EGF受体抑制剂；10)c-MET抑制剂；11)ALK抑制剂；12)CDK4/6抑制剂；13)PI3K抑制剂；14)BRAF抑制剂；15)CAR T细胞(例如，靶向CD19的CAR T细胞)；16)MEK抑制剂，或17)BCR-ABL抑制剂中的一种或多种)。本文所述的组合可以提供有益效果，例如在癌症的治疗中，例如增强的抗癌作用，降低的毒性和/或减少的副作用。例如，与单一疗法剂量相比，免疫调节剂、第二治疗剂或两者可以以比实现相同治疗效果所需的剂量更低的剂量施用。因此，公开了使用上述联合疗法治疗增殖性病症(包括癌症)的组合物和方法。
因此，在一个方面，本发明的特征在于一种治疗(例如，抑制、减少、改善或预防)受试者的增殖性疾病或病症(例如癌症)的方法。该方法包括向受试者施用免疫调节剂(例如，共刺激分子的活化剂或免疫检查点分子的抑制剂中的一种或多种)和第二治疗剂，例如选自表1列出的一种或多种活性剂的第二治疗剂，从而治疗增殖性疾病或病症(例如癌症)。在某些实施方案中，免疫调节剂是免疫检查点分子的抑制剂(例如，PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3、CEACAM(例如CEACAM-1、-3和/或-5)或CTLA-4或其任何组合的抑制剂)。在其它实施方案中，第二治疗剂选自表1所列出的一种或多种活性剂，例如以下中的一种或多种：1)IAP抑制剂；2)TOR激酶抑制剂；3)HDM2连接酶抑制剂；4)PIM激酶抑制剂；5)HER3激酶抑制剂；6)组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；7)Janus激酶抑制剂；8)FGF受体抑制剂)；9)EGF受体抑制剂；10)c-MET抑制剂；11)ALK抑制剂；12)CDK4/6抑制剂；13)PI3K抑制剂；14)BRAF抑制剂；15)CAR T细胞(例如，靶向CD19的CAR T细胞)；16)MEK抑制剂，或17)BCR-ABL抑制剂)。免疫调节剂和第二治疗剂的组合可以一起以单一组合物施用，或者以两种或更多种不同组合物分开施用，例如本文所述的一种或多种组合物或剂型。免疫调节剂和第二治疗剂的施用可以是任何顺序。例如，免疫调节剂可以与第二治疗剂同时，在其之前或之后施用。
在另一方面，本发明的特征在于一种减少增殖性(例如癌症)细胞的活性(例如生长、存活或生活力或全部)的方法。该方法包括使细胞与免疫调节剂(例如，共刺激分子的活化剂或免疫检查点分子的抑制剂中的一种或多种)和第二治疗剂(例如，选自表1中列出的活性剂中的一种或多种的第二治疗剂)接触，从而降低细胞中的活性。在某些实施方案中，免疫调节剂是免疫检查点分子的抑制剂(例如，PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3、CEACAM(例如CEACAM-1、-3和/或-5)或CTLA-4的或其任何组合抑制剂)。在其它实施方案中，第二治疗剂选自表1所列出的一种或多种活性剂，例如一种或多种：1)IAP抑制剂；2)TOR激酶抑制剂；3)HDM2连接酶抑制剂；4)PIM激酶抑制剂；5)HER3激酶抑制剂；6)组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；7)Janus激酶抑制剂；8)FGF受体抑制剂)；9)EGF受体抑制剂；10)c-MET抑制剂；11)ALK抑制剂；12)CDK4/6抑制剂；13)PI3K抑制剂；14)BRAF抑制剂；15)CAR T细胞(例如，靶向CD19的CAR T细胞)；16)MEK抑制剂，或17)BCR-ABL抑制剂)。
在一些实施方案中，本文所述的方法可以在体外使用。例如，可以使用体外基于hPBMC的测定法来筛选免疫调节剂和第二治疗剂的组合信号，例如公开于Wang，C等人(2014)Cancer Immunology Research 2：846-856。在一些实施方案中，本文所述的方法可以在体内使用，例如在动物受试者或模型中或作为治疗方案的一部分使用。细胞与免疫调节剂和第二治疗剂的接触可以是任何顺序的。在某些实施方案中，细胞与第二治疗剂同时、在其之前或之后与免疫调节剂接触。在一些实施方案中，本文所述的方法用于在体外或体内测量肿瘤淋巴细胞浸润(TLI)，例如在Frederick，D.T等人，(2013)ClinicalCancerResearch 19：1225-31中公开。
在一些实施方案中，该方法包括在动物模型中使细胞与免疫调节剂(例如共刺激分子的活化剂或免疫检查点分子的抑制剂中的一种或多种)和/或第二治疗剂(例如选自表1中列出的一种或多种活性剂的第二治疗剂。在一些实施方案中，动物模型具有抑制或激活IAP、EGF受体、cMET、ALK、CDK4/6、PI3K、BRAF、FGF受体、MEK和/或BCR-ABL的突变。在一个示例性实施方案中，动物模型是植入了MC38鼠结肠癌的小鼠模型。在另一个示例性实施方案中，动物模型是具有PI3激酶的失活的p110δ同种型(例如，p110δD910A)的小鼠模型，例如在Ali，K等人，(2014)Nature 510：407-411中所公开的。
在一些实施方案中，通过测量表达、活化、信号转导、流式细胞术、mRNA分析、细胞因子水平和/或免疫组织化学中的一种或多种来测定免疫表型。在一些实施方案中，全身性地测定免疫表型，例如在PBMC中。在一些实施方案中，原位测定免疫表型，例如在肿瘤细胞中。在一些实施方案中，表征一个或多个以下参数来测定免疫表型：检查点诱导；相对于M2巨噬细胞水平的M1巨噬细胞水平；相对于调节性T细胞的水平的效应子T细胞水平；和/或相对于TH2/H17细胞的TH1细胞水平。
在另一方面，本发明的特征在于组合物(例如，一种或多种组合物、制剂或剂量制剂)或药物组合，其包含免疫调节剂(例如，一种或多种：共刺激分子的活化剂或免疫检查点分子的抑制剂)和第二治疗剂，例如选自表1中列出的一种或多种活性剂的第二治疗剂。在某些实施方案中，免疫调节剂是免疫检查点分子的抑制剂(例如PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3、CEACAM(例如CEACAM-1、-3和/或-5)或CTLA-4或其任何组合的抑制剂)。在其它实施方案中，第二治疗剂选自表1所列出的一种或多种活性剂，例如以下中的一种或多种：1)IAP抑制剂；2)TOR激酶抑制剂；3)HDM2连接酶抑制剂；4)PIM激酶抑制剂；5)HER3激酶抑制剂；6)组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；7)Janus激酶抑制剂；8)FGF受体抑制剂)；9)EGF受体抑制剂；10)c-MET抑制剂；11)ALK抑制剂；12)CDK4/6抑制剂；13)PI3K抑制剂；14)BRAF抑制剂；15)CAR T细胞(例如，靶向CD19的CAR T细胞)；16)MEK抑制剂，或17)BCR-ABL抑制剂)。在一个实施方案中，该组合物包含药学上可接受的载体。免疫调节剂和第二治疗剂可以以单一组合物存在或作为两种或更多种不同的组合物存在。免疫调节剂和第二治疗剂可以通过相同的施用途径或通过不同的施用途径施用。在一个实施方案中，该药物组合包括分开的或在一起的免疫调节剂和第二治疗剂。
在一个实施方案中，组合物、制剂或药物组合用作药物，例如用于治疗增殖性疾病(例如本文所述的癌症)。在一些实施方案中，免疫调节剂和第二治疗剂同时，例如同时独立地或在重叠的时间间隔内，或在时间间隔内分开地施用。在某些实施方案中，时间间隔允许免疫调节剂和第二治疗剂共同起活性。在一个实施方案中，组合物、制剂或药物组合包含对于治疗增殖性疾病(例如本文所述的癌症)共同治疗有效的量。
在另一方面，本发明的特征在于组合物(例如，一种或多种组合物、制剂或剂量制剂)或药物组合在制备用于治疗增殖性疾病例如癌症的药物中的用途，所述组合物或药物组合包含免疫调节剂(例如，一种或多种：共刺激分子的活化剂或免疫检查点分子的抑制剂)和第二治疗剂，例如选自表1中列出的一种或多种活性剂的第二治疗剂。在某些实施方案中，免疫调节剂是免疫检查点分子的抑制剂(例如，PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3、CEACAM(例如CEACAM-1、-3和/5)或CTLA-4或其任何组合的抑制剂)。在其它实施方案中，第二治疗剂选自表1所列出的一种或多种活性剂，例如以下中的一种或多种：1)IAP抑制剂；2)TOR激酶抑制剂；3)HDM2连接酶抑制剂；4)PIM激酶抑制剂；5)HER3激酶抑制剂；6)组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；7)Janus激酶抑制剂；8)FGF受体抑制剂)；9)EGF受体抑制剂；10)c-MET抑制剂；11)ALK抑制剂；12)CDK4/6抑制剂；13)PI3K抑制剂；14)BRAF抑制剂；15)CAR T细胞(例如，靶向CD19的CAR T细胞)；16)MEK抑制剂，或17)BCR-ABL抑制剂)。
也公开了药盒(kits)，例如治疗盒，其包括免疫调节剂(例如，一种或多种：本文所述的共刺激分子的活化剂或免疫检查点分子的抑制剂)和第二治疗剂，例如选自表1中列出的一种或多种活性剂的第二治疗剂，和使用说明书。
本文所述的方法、组合物、剂量制剂和药盒的其它特征或实施方案包括以下一种或多种：
在某些实施方案中，免疫调节剂是共刺激分子的活化剂。在一个实施方案中，共刺激分子的激动剂选自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配体或其任何组合的激动剂(例如，激动性抗体或其抗原结合片段或可溶性融合物)。
在某些实施方案中，免疫调节剂是免疫检查点分子的抑制剂。在一个实施方案中，免疫调节剂是PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM(例如CEACAM-1、-3和/或-5)、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFRβ的抑制剂。在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂抑制PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3、CEACAM(例如CEACAM-1、-3和/或-5)或CTLA-4或其任何组合。
可以在DNA、RNA或蛋白质水平上进行抑制性分子的抑制。在实施方案中，抑制性核酸(例如，dsRNA、siRNA或shRNA)可以用于抑制抑制性分子的表达。在其它实施方案中，抑制信号的抑制剂是多肽，例如可溶性配体(例如PD-1-Ig或CTLA-4Ig)。在其他实施方案中，抑制信号的抑制剂是与抑制性分子结合的抗体或其抗原结合片段；例如，结合PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM(例如、CEACAM-1、-3和/或-5)、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFRβ或其组合的抗体或其片段(本文也称为“抗体分子”)。
在一个实施方案中，抗体分子是完整抗体或其片段(例如Fab、F(ab′)2、Fv或单链Fv片段(scFv))。在其它实施方案中，抗体分子具有选自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD和IgE的重链恒定区的重链恒定区(Fc)；特别是选自例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的重链恒定区，更特别地，IgG1或IgG4的重链恒定区(例如人IgG1或IgG4)。在一个实施方案中，重链恒定区是人IgG1或人IgG4。在一个实施方案中，恒定区被改变，例如突变，以修饰抗体分子的性质(例如，增加或减少以下一种或多种：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基数目、效应子细胞功能或补体功能)。
在某些实施方案中，抗体分子是双特异性或多特异性抗体分子的形式。在一个实施方案中，双特异性抗体分子具有对PD-1或PD-L1的第一结合特异性和第二结合特异性，例如对TIM-3、LAG-3或PD-L2的第二结合特异性。在一个实施方案中，双特异性抗体分子结合PD-1或PD-L1和TIM-3。在另一个实施方案中，双特异性抗体分子结合PD-1或PD-L1和LAG-3。在另一个实施方案中，双特异性抗体分子结合PD-1或PD-L1和CEACAM(例如CEACAM-1、-3和/或-5)。在另一个实施方案中，双特异性抗体分子结合PD-1或PD-L1和CEACAM-1。在还另一个实施方案中，双特异性抗体分子结合PD-1或PD-L1和CEACAM-3。在另一个实施方案中，双特异性抗体分子结合PD-1或PD-L1和CEACAM-1。在另一个实施方案中，双特异性抗体分子结合PD-1或PD-L1。在还另一个实施方案中，双特异性抗体分子结合PD-1和PD-L2。在另一个实施方案中，双特异性抗体分子结合TIM-3和LAG-3。在另一个实施方案中，双特异性抗体分子结合CEACAM(例如CEACAM-1、-3和/或-5)和LAG-3。在另一个实施方案中，双特异性抗体分子结合CEACAM(例如CEACAM-1、-3和/或-5)和TIM-3。上述分子的任何组合可以在多特异性抗体分子中制备，例如，三特异性抗体，其包括对PD-1或PD-1的第一结合特异性，以及对以下两个或更多个的第二和第三结合特异性：TIM-3、CEACAM(例如CEACAM-1、-3和/或-5)、LAG-3或PD-L2。
在某些实施方案中，免疫调节剂是PD-1例如人PD-1的抑制剂。在另一个实施方案中，免疫调节剂是PD-L1例如人PD-L1的抑制剂。在一个实施方案中，PD-1或PD-L1的抑制剂是PD-1或PD-L1的抗体分子。PD-1或PD-L1抑制剂可以单独施用或与其它免疫调节剂组合施用，例如与LAG-3、TIM-3、CEACAM(例如CEACAM-1、-3和/或-5)或CTLA-4组合施用。在一个示例性实施方案中，PD-1或PD-L1的抑制剂，例如抗PD-1或PD-L1抗体分子与LAG-3抑制剂例如抗LAG-3抗体分子组合施用。在另一个实施方案中，PD-1或PD-L1的抑制剂例如抗PD-1或PD-L1抗体分子与TIM-3抑制剂例如抗TIM-3抗体分子组合施用。在其它实施方案中，PD-1或PD-L1的抑制剂例如抗PD-1抗体分子与LAG-3抑制剂(例如抗LAG-3抗体分子)和TIM-3抑制剂(例如抗TIM-3抗体分子)组合施用。在另一个实施方案中，PD-1或PD-L1的抑制剂例如抗PD-1或PD-L1抗体分子与CEACAM(例如CEACAM-1、-3和/5)抑制剂例如抗CEACAM抗体分子组合施用。在另一个实施方案中，PD-1或PD-L1的抑制剂例如抗PD-1或PD-L1抗体分子与CEACAM-1抑制剂例如抗CEACAM-1抗体分子组合施用。在另一个实施方案中，PD-1或PD-L1的抑制剂例如抗PD-1或PD-L1抗体分子与CEACAM-3抑制剂例如抗CEACAM-3抗体分子组合施用。在另一个实施方案中，PD-1或PD-L1的抑制剂例如抗PD-1或PD-L1抗体分子与CEACAM-5抑制剂例如抗CEACAM-5抗体分子组合施用。免疫调节剂与PD-1抑制剂(例如PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFR中的一种或多种)的其他组合也在本发明内。本领域已知或本文公开的任何抗体分子可用于上述检查点分子抑制剂的组合。
免疫检查点分子的示例性抑制剂
在一个实施方案中，PD-1抑制剂是选自Nivolumab(纳武单抗)、Pembrolizumab(派姆单抗)或Pidilizumab的抗PD-1抗体。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体是Nivolumab。Nivolumab的替代名称包括MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538或BMS-936558。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是Nivolumab(CAS登记号：946414-94-4)。Nivolumab是完全人IgG4单克隆抗体，其特异性阻断PD-1。US8,008,449和WO2006/121168中公开了Nivolumab(克隆5C4)和其它特异性结合PD-1的人单克隆抗体。
在其它实施方案中，抗-PD-1抗体是Pembrolizumab。Pembrolizumab(商品名KEYTRUDA，以前的兰布罗珠单抗(Lambrolizumab)，也称为Merck 3745、MK-3475或SCH-900475)是与PD-1结合的人源化IgG4单克隆抗体。Pembrolizumab公开于例如Hamid，O等人(2013)New England Journal of Medicine 369(2)：134-44，WO2009/114335和US 8,354,509。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体是Pidilizumab。Pidilizumab(CT-011；CureTech)是与PD-1结合的人源化IgG1k单克隆抗体。Pidilizumab和其它人源化抗PD-1单克隆抗体公开于WO2009/101611中。US 8,609,089、US2010028330和/或US20120114649中公开了其它抗PD-1抗体。其它抗PD-1抗体包括AMP514(Amplimmune)。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂是免疫粘附素(例如，包含与恒定区域(例如，免疫球蛋白序列的Fc区)融合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是AMP-224。
在一些实施方案中，PD-L1抑制剂是抗-PD-L1抗体。在一些实施方案中，抗-PD-L1抑制剂选自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105。
在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是MDX-1105。MDX-1105也称为BMS-936559，是WO2007/005874中描述的抗PD-L1抗体。
在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是YW243.55.S70。YW243.55.S70抗体是WO2010/077634(分别为WO2010/077634的SEQ IDNO：20和21所示的重链和轻链可变区序列)中描述的抗PD-L1。
在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是MDPL3280A(Genentech/Roche)。MDPL3280A是与PD-L1结合的人Fc优化IgG1单克隆抗体。美国专利号7,943,743和美国专利公开号20120039906中公开了MDPL3280A和PD-L1的其它人单克隆抗体。
在其它实施方案中，PD-L2抑制剂是AMP-224。AMP-224是阻断PD-1和B7-H1(B7-DCIg；Amplimmune；例如WO2010/027827和WO2011/066342中公开的)之间的相互作用的PD-L2Fc融合可溶性受体。
在一个实施方案中，LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体分子。在一个实施方案中，LAG-3抑制剂是BMS-986016，在下文中更详细地公开。
在一个实施方案中，TIM-3抑制剂是抗TIM-3抗体分子，例如本文所述的抗TIM-3抗体分子。
上述免疫检查点分子的一种或多种抑制剂可以与表1中公开的一种或多种第二治疗剂组合使用，如下面更具体列举的那样。在实施方案中，第二治疗剂选自以下中的一种或多种：
1)(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺；
2)((1R，9S，12S，15R，16E，18R，19R，21R，23S，24E，26E，28E，30S，32S，35R)-1，18-二羟基-12-{(1R)-2-[(1S，3R，4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基}-19，30-二甲氧基-15，17，21，23，29，35-六甲基-11，36-二氧杂-4-氮杂-三环[30.3.1.04，9]三十六-16，24，26，28-四烯-2，3，10，14，20-五酮)；
3)(S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}苯基)-1，4-二氢-2H-异喹啉-3酮；
4)N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺；
5)抗-HEG3单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含SEQ ID NO：141的VH和SEQ IDNO：140的VL，如美国专利8,735,551中所述；
6)(E)-N-羟基-3-(4-(((2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺；
7)(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；和/或
8)8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-二甲基氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺。
示例性联合疗法
在一个实施方案中，PD-1的抑制剂是例如US 8,008,449中公开的Nivolumab(CAS登记号：946414-94-4)，并且具有本文所公开的序列，例如SEQ ID NO：2的重链序列和SEQID NO：3的轻链序列(或与其基本上相同或相似的序列，例如与指定的序列具有至少85％、90％、95％或更高的同一性的序列)。
在另一个实施方案中，PD-1的抑制剂是在例如US 8,354,509和WO2009/114335中公开的Pembrolizumab，并且其具有本文所公开的序列，例如SEQ ID NO：4的重链序列和SEQID NO：5的轻链序列(或与其基本上相同或相似的序列，例如与指定的序列具有至少85％、90％、95％或更高的同一性的序列)。
在另一个实施方案中，PD-L1的抑制剂是例如WO2013/0179174中公开的MSB0010718C(也称为A09-246-2)，并且其具有本文所公开的序列，例如SEQ ID NO：6的重链序列和SEQ ID NO：7的轻链序列(或与其基本上相同或相似的序列，例如与指定的序列具有至少85％、90％、95％或更高的同一性的序列)。
在某些实施方案中，PD-1抑制剂，例如抗PD-1抗体(例如Nivolumab)用于本文所述的方法或组合物中。例如PD-1抑制剂，例如抗PD-1抗体(例如Nivolumab或Pembrolizumab)；或PD-L1抑制剂，例如抗PD-L1抗体(例如，MSB0010718C)(单独或与其它免疫调节剂组合)与本文所述的(例如列于表1中或在表1列出的出版物中公开的)一种或多种活性剂组合使用，所述活性剂例如以下中的一种或多种：1)细胞凋亡抑制剂(IAP)抑制剂；2)雷帕霉素靶标(TOR)激酶抑制剂；3)小鼠双微体2E3泛素连接酶的人类同源物(HDM2)的抑制剂；4)PIM激酶抑制剂；5)人表皮生长因子3(HER3)激酶抑制剂；6)组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；7)Janus激酶抑制剂；8)成纤维细胞生长因子受体(FGF)受体抑制剂)；9)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂；10)c-MET抑制剂；11)ALK抑制剂；12)CDK4/6抑制剂；13)PI3K抑制剂；14)BRAF抑制剂；15)CAR T细胞(例如，靶向CD19的CAR T细胞)；16)MEK抑制剂，或17)BCR-ABL抑制剂。在一个实施方案中，一种或多种上述组合用于治疗病症，例如本文所述的病症(例如，表1中公开的病症)。在一个实施方案中，一种或多种上述组合用于治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。这些组合中的每一个在下面更详细地讨论。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其它免疫调节剂组合)与IAP抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，IAP抑制剂在本文中公开，例如在表1中公开。在一个实施方案中，IAP抑制剂是本文或在表1中列出的出版物中公开的LCL161。在某些实施方案中，公开了IAP抑制剂，例如，在美国专利号8,546,336中。在一个实施方案中，LCL161具有表1中提供的结构，或如表1所列出的出版物中所公开的结构。在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(例如，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C之一)与LCL161组合使用来治疗本文(例如在表1中)所述的癌症或病症，例如实体瘤，例如乳腺癌、结肠癌或胰腺癌；或血液恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤或造血障碍。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其它免疫调节剂组合)与LCL161组合使用，其中LCL161是(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺。
在一个实施方案中，LCL161以约10-3000mg、例如约20-2400mg、约50-1800mg、约100-1500mg、约200-1200mg、约300-900mg、例如约600mg、约900mg、约1200mg、约1500mg、约1800mg、约2100mg或约2400mg的剂量(例如口服剂量)施用。在一个实施方案中，LCL161每周施用一次或每两周施用一次。在一个实施方案中，在施用免疫检查点抑制剂(例如抗PD-1抗体)之前施用LCL161。例如，在施用抗PD-1抗体之前，可以施用LCL161一、二、三、四或五天或更长时间。在另一个实施方案中，LCL161与抗PD-1抗体同时或基本上同时(例如，在同一天)施用。在另一个实施方案中，在施用免疫检查点抑制剂(例如抗PD-1抗体)后施用LCL161。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其他免疫调节剂组合)与TOR激酶抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂在本文中公开，例如在表1中。在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂是本文或在表1中列出的出版物中公开的Rad-001。在某些实施方案中，TOR激酶抑制剂例如在国际专利公布No.2014/085318中公开。在一个实施方案中，Rad-001具有表1中提供的或如表1所述的公开中所公开的结构。在一个实施方案中，将免疫检查点分子的抑制剂(例如，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C之一)与Rad-001组合使用以治疗本文(例如表1中)所述的癌症或病症，例如实体瘤，例如肉瘤、肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC)(例如，具有鳞状和/或非鳞状组织学的NSCLC))、黑色素瘤(例如，晚期黑色素瘤)，消化道/胃肠癌、胃癌、神经癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌；或血液恶性肿瘤，例如淋巴瘤或白血病。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其它免疫调节剂组合)与Rad-001组合使用，其中Rad-001是((1R，9S，12S，15R，16E，18R，19R，21R，23S，24E，26E，28E，30S，32S，35R)-1，18-二羟基-12-{(1R)-2-[(1S，3R，4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基}-19，30-二甲氧基-15，17，21，23，29，35-六甲基-11，36-二氧杂-4-氮杂-三环[30.3.1.04，9]三十六-16，24，26，28-四烯-2，3，10，14，20-五酮)。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其它免疫调节剂组合)与HDM2连接酶抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，本文公开了HDM2连接酶抑制剂，例如在表1中。在一个实施方案中，HDM2连接酶抑制剂是本文或在表1中列出的出版物中公开的CGM097。在某些实施方案中，HDM2连接酶抑制剂是例如在国际专利公开No.2011/076786中公开。在一个实施方案中，CGM097具有本文提供的结构，例如在表1中或如表1中所述的公开中所公开的结构。在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(例如，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C之一)与CGM097组合使用来治疗本文所述的癌症或病症，例如在表1中所述的癌症或病症，例如实体瘤。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其它免疫调节剂组合)与CGM097组合使用，其中CGM097是(S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}苯基)-1，4-二氢-2H-异喹啉-3酮。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其他免疫调节剂组合)与PIM激酶抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，PIM激酶抑制剂是本文例如在表1中公开的LGH447(也称为PIM447)。在一个实施方案中，PIM激酶抑制剂公开在表1所列出版物中。在某些实施方案中，PIM激酶抑制剂例如在国际专利公开号2010/026124、欧洲专利申请号EP2344474和美国专利公开号2010/0056576中公开。在一个实施方案中，PIM激酶抑制剂具有表1中提供的结构，或如表1中所述的公开中所公开的结构。在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(例如，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C之一)与PIM激酶抑制剂联合使来治疗本文例如表1所述的癌症或病症，例如血液恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓性白血病或非霍奇金淋巴瘤。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其它免疫调节剂组合)与LGH447组合使用，其中LGH447是N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其它免疫调节剂组合)与HER3激酶抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，本文例如在表1中公开了HER3激酶抑制剂。在一个实施方案中，HER3激酶抑制剂是本文或在表1中列出的出版物中公开的LJM716。在某些实施方案中，HER3激酶抑制剂是例如在国际专利公开No.2002/022814和美国专利号8,735,551中公开。在一个实施方案中，LJM716具有表1中提供的结构，或如表1中所述的公开中所公开的结构。在一个实施方案中，抗HER3单克隆抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO：141的VH和SEQ ID NO：140的VL，如US 8,735,551中所述。在一个实施方案中，将免疫检查点分子的抑制剂(例如，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C之一)与LJM716组合使用以治疗本文例如表1所述的癌症或病症，例如实体瘤，例如胃癌、食管癌、乳腺癌、头颈癌、胃癌或消化道/胃肠癌治疗。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其它免疫调节剂组合)与HDAC抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，HDAC抑制剂在本文中公开，例如在表1中。在一个实施方案中，HDAC抑制剂是本文或在表1中列出的出版物中公开的LBH589。在某些实施方案中，HDAC抑制剂公开在例如，国际专利公开No.2014/072493和2002/022577和欧洲专利申请No.EP1870399中。在一个实施方案中，LBH589具有表1中提供的结构，或如表1所述的公开中所公开的结构。在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(例如，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C之一)与LBH589组合使用以治疗本文(例如表1)所述的癌症或病症，例如实体瘤，例如骨癌、小细胞肺癌、呼吸道/胸癌、前列腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、神经癌、胃癌、黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌或头颈癌或肝癌；或血液恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤、造血障碍、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤(例如非霍奇金淋巴瘤)或白血病(例如骨髓性白血病)。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其它免疫调节剂组合)与LBH589组合使用，其中LBH589是(E)-N-羟基-3-(4-(((2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其他免疫调节剂组合)与Janus激酶抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，Janus激酶抑制剂在本文中例如在表1中公开。在一个实施方案中，Janus激酶抑制剂是本文或在表1中列出的出版物中所公开的INC424。在某些实施方案中，Janus激酶抑制剂是例如在国际专利公开号2007/070514和2014/018632、欧洲专利申请号EP2474545和美国专利号7,598,257中公开。在一个实施方案中，INC424具有本文提供的结构，例如在表1中或如表1所述的公开中所公开的结构。在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(例如Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C之一)与INC424组合使用以治疗本文(例如表1)所述的癌症或病症，例如实体瘤，例如前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌；或血液恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤)或白血病(例如骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病)。在一些实施方案中，癌症具有或被鉴定为具有JAK突变。在一些实施方案中，JAK突变是JAK2 V617F突变。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其他免疫调节剂组合)与INC424组合使用，其中INC424是(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其它免疫调节剂组合)与FGF受体抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，FGF受体抑制剂在本文中公开，例如在表1中公开。在一个实施方案中，FGF受体抑制剂是本文或在表1中列出的出版物中公开的BUW078或BGJ398。在一个实施方案中，FGF受体抑制剂例如BUW078或BGJ398具有本文提供的结构(化合物或通式结构)，例如在表1中或如表1所列出的公开中所公开的结构。在一个实施方案中，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C之一与BUW078或BGJ398组合使用以治疗本文例如表1所述的癌症，例如实体瘤，例如消化道/胃肠癌；或血液癌症。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其它免疫调节剂组合)与BUW078组合使用，其中BUW078为8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-二甲基氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺。
在一些实施方案中，任何上述组合可进一步包括下文所述的一种或多种第二治疗剂，例如表1所示的一种或多种另外的化合物(例如，下述一种或多种：EGF受体抑制剂、c-MET抑制剂、ALK抑制剂、CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、BRAF抑制剂、CAR T细胞抑制剂、MEK抑制剂或BCR-ABL抑制剂)。
在一个实施方案中，PD-1抑制剂例如抗PD-1抗体(例如Nivolumab或Pembrolizumab)；或PD-L1抑制剂例如抗PD-L1抗体(例如，MSB0010718C)(单独或与其它免疫调节剂组合)与EGF受体抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文描述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，EGF受体抑制剂在本文中公开，例如在表1中公开。在一个实施方案中，EGF受体抑制剂是EGF816或本文(例如表1中列出的出版物)提供的。在一个实施方案中，EGF受体抑制剂例如EGF816具有本文提供的结构(化合物或通式结构)，例如在表1中或如表1中所列出的公开中所公开的结构。在一个实施方案中，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C与EGF816组合使用来用于治疗本文例如表1所述的癌症，例如实体瘤，例如肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC))，淋巴瘤、或神经母细胞瘤。
在一个实施方案中，癌症是NSCLC，其特征在于表皮生长因子受体(EGFR)的异常活化、扩增或突变中的一种或多种。在某些实施方案中，癌症是NSCLC，其中NSCLC的特征在于携带EGFR外显子20插入、EGFR外显子19缺失、EGFR L858R突变、EGFR T790M或其任何组合。在一些实施方案中，所述组合用于治疗NSCLC，其中NSCLC的特征在于携带EGFR外显子20插入、EGFR外显子19缺失、EGFR L858R突变、EGFR T790M或其任何组合。在一些实施方案中，NSCLC的特征在于携带EGFR的L858R和T790M突变。在其他实施方案中，NSCLC的特征在于携带EGFR外显子20插入和EGFR的T790M突变。在其他实施方案中，NSCLC的特征在于携带EGFR外显子19缺失和EGFR的T790M突变。在其它实施方案中，NSCLC的特征在于携带选自外显子20插入、外显子19缺失、L858R突变、T790M突变及其任何组合的EGFR突变。
在一些实施方案中，淋巴瘤(例如，间变性大细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)具有或被鉴定为具有ALK易位例如EML4-ALK融合。
在某些实施方案中，EGF816以约50至500mg，例如约100mg至400mg，约150mg至350mg，或约200mg至300mg，例如约100mg，150mg或200mg的剂量施用。施用方案可以从例如每隔一天到每天、每天两次或三次变化。在一个实施方案中，EGF816以约100至200mg，例如约150mg，每天一次的口服剂量施用。在一些实施方案中，EGF816以75、100、150、225、150、200、225、300或350mg的剂量施用。这些剂量可以每天施用一次。例如，EGF816可以以每天一次的100或150mg的剂量施用。在所述组合的实施方案中，Nivolumab以约1mg/kg至5mg/kg，例如3mg/kg的量施用，并且可以在约60分钟的时间内施用，每周一次至每2、3或4周一次。
在另一个实施方案中，PD-1抑制剂例如抗PD-1抗体(例如Nivolumab或Pembrolizumab)；或PD-L1抑制剂例如抗PD-L1抗体(例如，MSB0010718C)(单独或与其他免疫调节剂组合)与c-MET抑制剂组合使用来治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，c-MET抑制剂在本文中公开，例如在表1中公开。在一个实施方案中，c-MET抑制剂是本文或在表1中列出的出版物中公开的INC280(以前称为INCB28060)。在一个实施方案中，c-MET抑制剂例如INC280具有本文提供的结构(化合物或通用结构)，例如在表1中或如表1所列出的公开中所公开的结构。在一个实施方案中，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C与INC280组合使用以治疗表1所述的癌症，例如实体瘤，例如肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC))、多形性胶质母细胞瘤(GBM)、肾癌、肝癌(例如肝细胞癌)或胃癌。在一些实施方案中，癌症具有或被鉴定为具有c-MET突变(例如c-MET突变或c-MET扩增)。
在某些实施方案中，INC280以约100至1000mg、例如约200mg至900mg、约300mg至800mg或约400mg至700mg(例如约400mg、500mg或600mg)的口服剂量施用。施用方案可以从例如每隔一天到每天、每天两次或三次变化。在一个实施方案中，INC280以约400至600mg的口服剂量每天两次施用。
在一个实施方案中，PD-1抑制剂例如抗PD-1抗体(例如Nivolumab或Pembrolizumab)；或PD-L1抑制剂例如抗PD-L1抗体(例如，MSB0010718C)(单独或与其它免疫调节剂组合)与Alk抑制剂组合使用来治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，Alk抑制剂在本文中公开，例如在表1中公开。在一个实施方案中，Alk抑制剂为LDK378(也称为色瑞替尼(ceritinib)例如本文或在表1中列出的出版物中所述。在一个实施方案中，Alk抑制剂例如LDK378具有本文提供的结构(化合物或通式结构)，例如在表1中或如表1所列出版物中所公开的结构。
在一个实施方案中，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C之一与LDK378组合使用来治疗表1所述的癌症，例如实体瘤，例如肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC)))、淋巴瘤(例如，间变性大细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)或神经母细胞瘤。在一些实施方案中，NSCLC是IIIB期或IV期NSCLC，或复发性局部晚期或转移性NSCLC。在一些实施方案中，癌症(例如，肺癌、淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤或神经母细胞瘤)具有或被鉴定为具有ALK重排或易位，例如ALK融合。在一个实施方案中，ALK融合是EML4-ALK融合，例如本文所述的EML4-ALK融合。在另一个实施方案中，ALK融合是ALK-ROS1融合。在某些实施方案中，癌症已就ROS1抑制剂或ALK抑制剂例如LDK378以外的ALK抑制剂进展或者抵抗或耐受ROS1抑制剂或ALK抑制剂，例如LDK378以外的ALK抑制剂。在一些实施方案中，癌症已经就克唑替尼(crizotinib)进展，或者是抵抗或耐受克唑替尼。在一个实施方案中，受试者是ALK初始患者，例如人类患者。在另一个实施方案中，受试者是已经用ALK抑制剂预治疗的患者，例如人类患者。在另一个实施方案中，受试者是已经用LDK378预治疗的患者，例如人类患者。
在一个实施方案中，将LDK378和Nivolumab施用于ALK初始患者。在另一个实施方案中，向已用ALK抑制剂预治疗的患者施用LDK378和Nivolumab。在另一个实施方案中，向已经用LDK378预治疗的患者施用LDK378和Nivolumab。
在某些实施方案中，LDK378以约100至1000mg，例如约150mg至900mg，约200mg至800mg，约300mg至700mg，或约400mg至600mg例如，约150mg，300mg，450mg，600mg或750mg的口服剂量施用。在某些实施方案中，LDK378以约750mg或更低，例如约600mg或更低，例如约450mg或更低的口服剂量施用。在某些实施方案中，LDK378与食物一起施用。在其它实施方案中，在空腹状态下给药。施用方案可以从例如每隔一天到每天、每天两次或三次变化。在一个实施方案中，每天施用LDK378。在一个实施方案中，LDK378以每天约150mg至750mg的口服剂量施用，无论是进食还是空腹状态。在一个实施方案中，LDK378以空腹状态每天约750mg的口服剂量施用。在一个实施方案中，LDK378以每日约750mg的口服剂量通过胶囊或片剂施用。在另一个实施方案中，LDK378以每天约600mg的口服剂量通过胶囊或片剂施用。在一个实施方案中，LDK378以每天约450mg的口服剂量通过胶囊或片剂施用。
在一个实施方案中，以约450mg的剂量施用LDK378，并且以约3mg/kg的剂量施用nivolumab。在另一个实施方案中，LDK378剂量为600mg，nivolumab剂量为3mg/kg。在一个实施方案中，LDK378以低脂肪膳食施用。
在一个实施方案中，PD-1抑制剂例如抗PD-1抗体(例如Nivolumab或Pembrolizumab)；或PD-L1抑制剂例如抗PD-L1抗体(例如，MSB0010718C)(单独或与其他免疫调节剂组合)与CDK4/6抑制剂组合使用来治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂在本文中公开，例如在表1中公开。在一个实施方案中，LEE011(也称为)，例如本文或在表1中所述的出版物中所述。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂例如LEE011具有本文提供的结构(化合物或通式结构)，例如在表1中或如表1中所列出的公开中所公开的结构。在一个实施方案中，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C与LEE011组合使用来治疗表1所示的癌症，例如实体瘤，例如肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC))、神经癌、黑色素瘤或乳腺癌、或血液恶性肿瘤，例如淋巴瘤。
在一个实施方案中，PD-1抑制剂例如抗PD-1抗体(例如Nivolumab或Pembrolizumab)；或PD-L1抑制剂例如抗PI-L1抗体(例如，MSB0010718C)(单独或与其它免疫调节剂组合)与PI3K抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文描述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，PI3K抑制剂在本文中公开，例如在表1中公开。在一个实施方案中，PI3K抑制剂是BKM120或BYL719，例如在本文或在表1中公开的出版物中公开的。在一个实施方案中，PI3K抑制剂例如BKM120或BYL719具有本文提供的结构(化合物或通式结构)，例如在表1中或如表1所列出的公开中所公开的结构。在一个实施方案中，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C中的一种与BKM120或BYL719组合使用以治疗本文例如在表1中所述的癌症或病症。在一些实施方案中，癌症或病症选自例如实体瘤，例如肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC))、前列腺癌、内分泌癌、卵巢癌、黑色素瘤、膀胱癌、女性生殖系统癌症、消化道/胃肠癌、结肠直肠癌、多形性胶质母细胞瘤(GBM)和头颈癌、胃癌、胰腺癌或乳腺癌；或血液恶性肿瘤，例如白血病、非霍奇金淋巴瘤；或造血障碍。
在一个实施方案中，PD-1抑制剂例如抗PD-1抗体(例如Nivolumab或Pembrolizumab)；或PD-L1抑制剂例如抗-PD-L1抗体(例如，MSB0010718C)(单独或与其它免疫调节剂组合)与BRAF抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，BRAF抑制剂在本文中公开，例如在表1中公开。在一个实施方案中，BRAF抑制剂是LGX818，例如如本文或在表1中所述的公开文献中所述。在一个实施方案中，BRAF抑制剂例如，LGX818具有本文提供的结构(化合物或通式结构)，例如在表1中或如表1中所公开的公开中的结构。在一个实施方案中，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C中的一种与LGX818组合使用治疗表1所述的癌症，例如实体瘤，例如肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC))、黑色素瘤例如晚期黑色素瘤、甲状腺癌例如乳头状甲状腺癌、或结肠直肠癌。在一些实施方案中，癌症具有或被鉴定为具有BRAF突变(例如BRAF V600E突变)、BRAF野生型、KRAS野生型或激活的KRAS突变。癌症可能处于早期、中期或晚期阶段。
在一个实施方案中，PD-1抑制剂例如抗PD-1抗体(例如Nivolumab或Pembrolizumab)；或PD-L1抑制剂例如抗PD-L1抗体(例如，MSB0010718C)(单独或与其它免疫调节剂组合)与靶向CD19的CAR T细胞联合用于治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，靶向CD19的CAR T细胞在表1中公开，例如CTL019，或在表1中所列的出版物中公开。在一个实施方案中，靶向CD19的CAR T细胞例如CTL019具有本文提供的结构(化合物或通用结构)，例如在表1中提供的结构或如表1中所述的公开文献所公开的结构。在一个实施方案中，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C中的一种与CTL019组合使用以治疗表1所述的癌症，例如，实体瘤或血液恶性肿瘤，例如淋巴细胞白血病或非霍奇金淋巴瘤。
在一个实施方案中，靶向CD19的CAR T细胞具有USAN名称TISAGENLECLEUCEL-T。CTL019由T细胞的基因修饰得到，所述基因修饰通过用在EF-1α启动子控制下含有CTL019转基因的自灭活的、复制缺陷型慢病毒(LV)载体通过转导稳定插入而介导。CTL019是转基因阳性和阴性T细胞的混合物，其以转基因阳性T细胞的百分比递送给受试者。
在一个实施方案中，PD-1抑制剂例如抗PD-1抗体(例如Nivolumab或Pembrolizumab)；或PD-L1抑制剂例如抗-PD-L1抗体(例如，MSB0010718C)(单独或与其它免疫调节剂组合)与MEK抑制剂组合使用治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，MEK抑制剂在本文中公开，例如在表1中公开。在一个实施方案中，MEK抑制剂是MEK162，例如本文或在表1中公开的出版物中公开。在一个实施方案中，MEK抑制剂例如MEK162具有本文提供的结构(化合物或通式结构)，例如在表1中或如表1中引用的公开文本所公开的。在一个实施方案中，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C中的一种与MEK162组合使用以治疗在表1中所述的癌症。在其他实施方案中，用所述组合治疗的癌症或病症选自黑色素瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、血液恶性肿瘤或肾细胞癌、多系统遗传疾病、消化道/胃肠癌、胃癌或结肠直肠癌；或类风湿性关节炎。在一些实施方案中，癌症具有或被鉴定为具有KRAS突变。
在一个实施方案中，PD-1抑制剂例如抗PD-1抗体(例如Nivolumab或Pembrolizumab)；或PD-L1抑制剂例如抗-PD-L1抗体(例如，MSB0010718C)(单独或与其他免疫调节剂组合)与BCR-ABL抑制剂组合使用治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，BCR-ABL抑制剂在本文中公开，例如在表1中公开。在一个实施方案中，BCR-ABL抑制剂是AMN-107(也称为尼洛替尼(Nilotinib)，商品名Tasigna)，例如在本文或在表1中所列的公开中公开的。在一个实施方案中，AMN-107具有本文提供的结构(化合物或通式结构)，例如在表1中或如表1所列的公开中所公开的结构。在一个实施方案中，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C与AMN-107组合使用以治疗表1所述的癌症或病症，例如实体瘤，例如神经癌、黑色素瘤、消化道/胃肠癌、结肠直肠癌、头颈癌；或血液恶性肿瘤，例如慢性骨髓性白血病(CML)、淋巴细胞性白血病、骨髓性白血病；帕金森病或肺动脉高压。
癌症和受试者
在本文所述的组合物和方法的某些实施方案中，增殖性病症或病患(例如癌症)包括但不限于实体瘤、软组织肿瘤(例如，血液癌、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤)和任何上述癌症的转移性病变。在一个实施方案中，癌症是实体瘤。实体瘤的实例包括各种器官系统的恶性肿瘤例如肉瘤、腺癌和癌，例如影响肺、乳腺、卵巢、淋巴、胃肠(例如结肠)、肛门、生殖器和泌尿生殖道(例如肾脏、尿路上皮、膀胱细胞、前列腺)、咽、CNS(例如脑、神经或神经胶质细胞)、头颈、皮肤(例如黑色素瘤)和胰腺的那些以及包括恶性肿瘤的腺癌如结肠癌、直肠癌、肾细胞癌、肝癌、非小细胞肺癌、小肠癌和食道癌。癌症可能处于早期、中期、晚期，或为转移性癌症。
在一个实施方案中，癌症选自表1中公开的癌症。例如，癌症可以选自实体瘤，例如肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC)(例如，具有鳞状和/或非鳞状组织学的NSCLC))、结肠直肠癌、黑色素瘤(例如，晚期黑色素瘤)，头颈癌(例如头颈鳞状细胞癌(HNSCC)、消化道/胃肠道癌症，胃癌、神经癌、胶质母细胞瘤(例如多形性胶质母细胞瘤)、卵巢癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌；乳腺癌、肛门癌、胃食管癌、甲状腺癌、子宫颈癌；或血液癌症(例如，选自霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞性白血病或骨髓性白血病)。
在一个实施方案中，癌症是结肠癌，例如表达IAP的结肠癌，例如人IAP。人类IAP家族包括例如NAIP、XIAP、cIAP1、cIAP2、ILP2、BRUCE、存活素(surviving)和生存素(livin)。
在一个实施方案中，癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)，例如ALK +NSCLC。如本文所用，术语“ALK +非小细胞肺癌”或“ALK +NSCLC”是指具有活化(例如，组成型激活的)间变性淋巴瘤激酶活性或具有间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的重排或易位的NSCLC。通常，与普通NSCLC患者相比，ALK +NSCLC患者一般较年轻，具有轻的吸烟史(例如，＜10包年)或无吸烟史，具有较低的东方肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group)的表现，或可能具有更侵略性的疾病，因此，经历了早期的疾病进展(Shaw等人，J Clin Oncol.2009；27(26)：4247-4253；Sasaki等人，Eur J Cancer.2010；46(10)：1773-1780；Shaw等人，N EnglJ Med.2013；368(25)：2385-2394；Socinski等人，J Clin Oncol.2012；30(17)：2055-2062；Yang等人，J Thorac Oncol.2012；7(1)：90-97)。
在一个实施方案中，癌症例如NSCLC具有ALK基因的重排或易位。在一个实施方案中，ALK基因的重排或易位导致融合(例如，ALK启动子区上游的融合)。在某些实施方案中，融合导致激酶活性的组成型激活。
在一个实施方案中，融合是EML4-ALK融合。示例性的EML4-ALK融合蛋白包括但不限于E13；A20(V1)，E20；A20(V2)，E6a/b；A20(V3a/b)，E14；A20(V4)，E2a/b；A20(V5a/b)，E13b；A20(V6)，E14；A20(V7)，E15；A20(“V4”)或E18；A20(V5)(Choi等人，Cancer Res.2008；68(13)：4971-6；Horn等人，J Clin Oncol.2009；27(26)：4232-5；Koivunen等人，ClinCancer Res.2008；14(13)：4275-83；Soda等人，Nature.2007；448(7153)：561-6；Takeuchi等人，Clin Cancer Res.2008；14(20)：6618-24；Takeuchi等人，Clin Cancer Res.2009；15(9)：3143-9；Wong等人，Cancer.2009 Apr 15；115(8)：1723-33)。
在某些实施方案中，ALK基因融合至非EML4伴侣。在一个实施方案中，融合是KIF5B-ALK融合。在另一个实施方案中，融合是TFG-ALK融合。示例性的KIF5B-ALK和TFG-ALK融合描述于例如Takeuchi等人Clin Cancer Res.2009；15(9)：3143-9，Rikova等人，Cell.2007；131(6)：1190-203中。
ALK基因重排或易位或具有ALK基因重排或易位的癌细胞可以例如使用荧光原位杂交(FISH)，例如用ALK分离探针来检测。
本文公开的方法和组合物可用于治疗与前述癌症相关的转移性病变
在其它实施方案中，受试者是哺乳动物，例如灵长类动物，优选较高等灵长类动物，例如人(例如患有或有风险患有本文所述病症的患者)。在一个实施方案中，受试者需要增强免疫应答。在一个实施方案中，受试者具有本文所述疾病例如本文所述的癌症或具有患有本文所述疾病例如本文所述的癌症的风险。在某些实施方案中，受试者是免疫受损的(immunocompromised)或具有免疫受损的风险。例如，受试者正在进行或已进行化学治疗和/或放射治疗。替代地或组合地，受试者由于感染而是免疫受损的或具有免疫受损的风险。
在一个实施方案中，受试者(例如，具有肺癌(例如，非小细胞肺癌)、淋巴瘤(例如，间变性大细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、炎性肌纤维母细胞瘤或神经母细胞瘤的受试者)正在用另一种ALK抑制剂和/或ROS1抑制剂(例如克唑替尼)进行治疗或已经用所述抑制剂进行治疗。例如，可以以750mg或更低(例如600mg或更低，例如450mg或更低)的每日口服剂量施用克唑替尼。
在另一个实施方案中，受试者或癌症(例如，肺癌(例如，非小细胞肺癌)、淋巴瘤(例如，间变性大细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、炎性肌纤维母细胞瘤或神经母细胞瘤)对另一种ALK抑制剂和/或ROS1抑制剂(例如，克唑替尼)已经进展或对所述抑制剂具有抗性或耐受性。
在另一个实施方案中，受试者或癌症(例如，肺癌(例如，非小细胞肺癌)、淋巴瘤(例如，间变性大细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、炎性肌纤维母细胞瘤或神经母细胞瘤)处于对另一种ALK抑制剂和/或ROS1抑制剂(例如，克唑替尼)进展的风险中或发展对其的抗性或耐受性的风险中。
在其它实施方案中，受试者或癌症对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)例如EGFR酪氨酸激酶抑制剂具有抗性或耐受性，或具有发展对其的抗性或耐受性的风险。
在一些实施方案中，受试者或癌症不具有可检测的EGFR突变、KRAS突变或两者。
在一些实施方案中，受试者先前已用PD-1治疗。
在一些实施方案中，受试者患有或被鉴定为患有具有高PD-L1水平或表达和/或肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)+中的一种或多种的肿瘤。在某些实施方案中，受试者患有或被鉴定为患有具有高PD-L1水平或表达和TIL+的肿瘤。在一些实施方案中，本文所述的方法进一步描述了基于具有有高PD-L1水平或表达和/或TIL+中的一种或多种的肿瘤来鉴定受试者。在某些实施方案中，本文所述的方法进一步描述了基于具有有高PD-L1水平或表达和TIL+的肿瘤来鉴定受试者。在一些实施方案中，TIL+的肿瘤对于CD8和IFNγ是阳性的。在一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有高百分比的对PD-L1、CD8和/或IFNγ中的一种或多种为阳性的细胞。在某些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有高百分比的对于PD-L1、CD8和IFNγ均为阳性的细胞。
在一些实施方案中，本文所述的方法进一步描述了基于具有高百分比的对PD-L1、CD8和/或IFNγ中的一种或多种为阳性的细胞来鉴定受试者。在某些实施方案中，本文所述的方法进一步描述了基于具有高百分比的对PD-L1、CD8和IFNγ均为阳性的细胞来鉴定受试者。在一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有PD-L1、CD8和/或IFNγ中的一种或多种以及肺癌例如鳞状细胞肺癌或肺腺癌；头颈癌；鳞状细胞宫颈癌；胃癌；甲状腺癌和/或黑色素瘤中的一种或多种。在某些实施方案中，本文所述的方法进一步描述了基于具有PD-L1、CD8和/或IFNγ中的一种或多种以及肺癌例如鳞状细胞肺癌或肺腺癌；头颈癌；鳞状细胞宫颈癌；胃癌；甲状腺癌和/或黑色素瘤的一种或多种来鉴定受试者。
剂量和施用
本文所述活性剂的剂量和治疗方案可由本领域技术人员来确定。
在某些实施方案中，抗PD-1抗体分子以约1至30mg/kg，例如约5至25mg/kg，约10至20mg/kg，约1至5mg/kg或约3mg/kg的剂量通过注射(例如，皮下或静脉内)施用。施用方案可以从例如每周一次至每2、3或4周一次变化。在一个实施方案中，每隔一周以约10至20mg/kg的剂量施用抗PD-1抗体分子。
在一个实施方案中，以约1mg/kg至3mg/kg，例如约1mg/kg，2mg/kg或3mg/kg的剂量静脉内施用抗PD-1抗体分子，例如Nivolumab，每两周一次。在一个实施方案中，抗-PD-1抗体分子，例如Nivolumab，以3周间隔以约2mg/kg的剂量静脉内施用。在一个实施方案中，Nivolumab以约1mg/kg至5mg/kg，例如3mg/kg的量施用，并且可以在约60分钟的时间内施用，每周一次至每2、3或4周一次。
本文所述的组合治疗可以全身(例如口服、肠胃外、皮下、静脉内、直肠、肌内、腹膜内、鼻内、经皮或通过吸入或腔内安装)、局部施用或通过施用于粘膜如鼻、喉和支气管。
在一个实施方案中，静脉内施用抗PD-1抗体分子。在一个实施方案中，在组合治疗中，口服施用表1所列的一种或多种活性剂，例如IAP抑制剂或LCL161。在一个实施方案中，在例如口服施用表1中列出的活性剂例如IAP抑制剂或LCL161之后至少一、二、三、四、五、六或七天例如三天例如静脉内施用抗PD-1抗体分子。在一个实施方案中，在例如口服施用表1所列的活性剂例如1AP抑制剂或LCL161之前至少一、二、三、四、五、六或七天例如三天例如静脉内施用抗PD-1抗体分子。在另一个实施方案中，在施用(例如口服)表1所列的一种或多种活性剂(例如IAP抑制剂或LCL161)的同一天施用(例如静脉内)抗PD-1抗体分子。在一个实施方案中，相对于每种这些活性剂作为单一疗法的施用，施用抗PD-1抗体分子和表1所列的一种或多种活性剂例如IAP抑制剂或LCL161，导致实体瘤例如结肠癌的增强的减小。在某些实施方案中，在组合治疗中，实现抑制(例如生长抑制)所需的表1中列出的活性剂例如IAP抑制剂或LCL161的浓度比作为单一疗法的活性剂的治疗剂量低，例如低10-20％、20-30％、30-40％、40-50％、50-60％、60-70％、70-80％或80-90％。在其它实施方案中，在组合治疗中，为了达到抑制(例如生长抑制)所需的抗PD-1抗体分子的浓度比作为单一疗法的抗PD-1抗体分子的治疗剂量低，例如低10-20％、20-30％、30-40％、40-50％、50-60％、60-70％、70-80％或80-90％。
本文所述的方法和组合物可以与其它活性剂或治疗方式组合使用。组合治疗可以以任何顺序同时或依次施用。可以使用抗PD-1或PD-L1抗体分子和其它治疗剂、方法或方式(例如，如本文所述的)的任何组合和序列。组合治疗可以在活跃的病症期间或在缓解期或较不活跃的疾病期间施用。组合治疗可以在其它治疗前、与该治疗同时、治疗后或病症缓解期间施用。
在某些实施方案中，本文所述的方法和组合物与一种或多种其它抗体分子、化学疗法、其它抗癌治疗(例如靶向抗癌疗法、基因治疗、病毒治疗、RNA治疗骨髓移植、纳米疗法或溶瘤药物)、细胞毒性剂、基于免疫的疗法(例如，细胞因子或基于细胞的免疫疗法)、外科手术(例如，乳房肿瘤切除术或乳房切除术)或放射手术或任何前述的组合联合施用。另外的治疗可以是佐剂或新辅助治疗(neoadjuvant therapy)的形式。在一些实施方案中，另外的治疗是酶抑制剂(例如，小分子酶抑制剂)或转移抑制剂。可以组合合施用的示例性细胞毒性剂包括抗微管剂、拓扑异构酶抑制剂、抗代谢物、有丝分裂抑制剂、烷化剂、蒽环类、长春花生物碱、插入剂(intercalating agent)、能够干扰信号转导途径的活性剂、促进细胞凋亡的活性剂、蛋白体抑制剂和放射(例如，局部或全身放射(例如，γ放射)。在其他实施方案中，另外的治疗是手术或放射或其组合。在其他实施方案中，另外的治疗是靶向mTOR途径的治疗、HSP90抑制剂或微管蛋白抑制剂。
备选地，或与上述组合联合地，本文所述的方法和组合物可以与以下的一种或多种组合施用：疫苗例如治疗性癌症疫苗中；或其他形式的细胞免疫治疗。
在另一个实施方案中，所述组合治疗与奥沙利铂、甲酰四氢叶酸或5-FU(例如，FOLFOX共同治疗)中的一种、两种或全部组合使用。备选地或组合地，组合还包括VEGF抑制剂(例如本文公开的VEGF抑制剂)。在一些实施方案中，用所述组合治疗的癌症选自黑色素瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、血液恶性肿瘤或肾脏细胞癌。癌症可能处于早期、中期或晚期阶段。
在其它实施方案中，组合治疗与酪氨酸激酶抑制剂(例如，阿昔替尼(axitinib))一起施用以治疗肾细胞癌和其它实体瘤。
在其它实施方案中，组合治疗与4-1BB受体靶向剂(例如，通过4-1BB(CD-137)刺激信号传导的抗体，例如PF-2566)一起施用。在一个实施方案中，组合治疗与酪氨酸激酶抑制剂(例如，阿昔替尼)和4-1BB受体靶向剂组合施用。
本文提及的所有出版物、公开、专利申请、专利和其它参考文献通过引用整体并入本文。
本发明的其他特征、目的和优点将从说明书和附图以及权利要求书中变得显而易见。
附图说明
图1示出了在用或不用INC280处理的体外EBC-1细胞中PD-L1表面表达的流式细胞术的图示。EBC-1细胞是具有cMET扩增的非小细胞肺癌细胞。
图2示出了在用或不用INC280处理的肿瘤异种移植模型中Hs.746.T细胞中PD-L1mRNA表达的图示。Hs.746.T细胞是具有c-MET扩增和c-MET突变的胃癌细胞。
图3示出了在用或不用LDK378的体外H3122细胞中PD-L1 mRNA表达的图示。H3122细胞是具有ALK易位的非小细胞肺癌(NSCLC)细胞。
图4示出了在用或不用LGX818处理的肿瘤异种移植模型中LOXIMV1细胞(BRAF突变体黑色素瘤细胞)中PD-L1mRNA表达的图示。
图5示出了在用或不用MEK162处理的肿瘤异种移植模型中HEYA8细胞(KRAS突变型卵巢癌细胞)中PD-L1 mRNA表达的图示。
图6示出了在用或不用INC424处理的肿瘤异种移植模型中UKE-1细胞(JAK2 V617F突变型骨髓增生性肿瘤细胞)中PD-L1 mRNA表达的图示。
图7A示出了用不同浓度的LCL161或DMSO对照处理的未刺激的PBMC或刺激的PBMC中的IFN-γ产生的图示。
图7B示出了用不同浓度的LCL161或DMSO对照处理的未刺激的PBMC或刺激的PBMC中IL-10产生的图示。
图8A示出了在不同浓度的LCL161或DMSO对照存在下未刺激的PBMC或刺激的PMBC的CD4+ T细胞的FACS分析的图示。
图8B示出了在不同浓度的LCL161或DMSO对照存在下未刺激的PBMC或刺激的PMBC的CD8+ T细胞的FACS分析的图示。
图9示出了用LCL161或DMSO对照处理的未刺激的PBMC或刺激的PBMC的CyTOF质量细胞计数的图示。
图10A示出了与植入MC38细胞的小鼠的T细胞相关的表达特征的图示。用LCL161、抗小鼠PD-1或两者处理小鼠。在对照组中，给予小鼠溶媒和同种型(mIgG1)。
图10B示出了与植入MC38细胞的小鼠的树突状细胞相关的表达特征的图示。用LCL161、抗小鼠PD-1或两者处理小鼠。在对照组中，给予小鼠溶媒和同种型(mIgG1)。
图10C示出了与植入MC38细胞的小鼠的巨噬细胞相关的表达特征的图示。用LCL161、抗小鼠PD-1或两者处理小鼠。在对照组中，给予小鼠溶媒和同种型(mIgG1)。
图10D显示来自植入MC38细胞的小鼠的趋化因子表达特征的图示。用LCL161、抗小鼠PD-1或两者处理小鼠。在对照组中，给予小鼠溶媒和同种型(mIgG1)。
图11A示出了示例性治疗方案和植入MC38细胞的小鼠的肿瘤体积的图示。用LCL161、抗小鼠PD-1或两者处理小鼠。在该治疗方案中，在施用LCL161后三天施用抗小鼠PD-1。在对照组中，给予小鼠溶媒和同种型(mIgG1)。
图11B显示另一示例性治疗方案和植入MC38细胞的小鼠中的肿瘤体积的图示。用LCL161、抗小鼠PD-1或两者处理小鼠。在该治疗方案中，同时施用LCL161和抗小鼠PD-1。在对照组中，给予小鼠溶媒和同种型(mIgG1)。
图12是将用EGF816和Nivolumab治疗的II期试验中登记的患者的药物施用顺序的表示。
表格的简要说明
表1是可以与本文所述的免疫调节剂(例如，共刺激分子的活化剂和/或免疫检查点分子的抑制剂中的一种或多种)组合施用的所选治疗剂的概述。表1从左到右提供以下：第二治疗剂的名称和/或指定名、化合物结构、公开化合物的专利公开、示例性适应症/用途和通用结构。
表2示出了EGFR突变型非小细胞肺癌成年患者中EGF816与nivolumab组合使用的II期、多中心、开放标签研究中的试验目标和相关终点。
表3示出了EGFR突变型非小细胞肺癌成人患者中EGF816与nivolumab组合使用的II期、多中心、开放标签研究中的剂量和治疗方案。
详细说明
公开了包含免疫调节剂(例如，共刺激分子的活化剂和/或免疫检查点分子的抑制剂中的一种或多种)和组合使用的选自表1中列出的一种或多种活性剂的第二治疗剂的方法和组合物。单独的免疫治疗可以在许多适应症(例如黑色素瘤)中有效。然而，对于大多数患者来说，这不是治愈方法。在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(例如PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3、CEACAM(例如CEACAM-1、-3和/或-5)或CTLA-4的一种或多种抑制剂)可以与选自表1中列出的一种或多种活性剂的第二治疗剂组合(所述治疗剂例如，选自以下中的一种或多种：1)IAP抑制剂；2)TOR激酶抑制剂；3)HDM2连接酶抑制剂；4)PIM激酶抑制剂；5)HER3激酶抑制剂；6)组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；7)Janus激酶抑制剂；8)FGF受体抑制剂；9)EGF受体抑制剂；10)c-MET抑制剂；11)ALK抑制剂；12)CDK4/6抑制剂；13)PI3K抑制剂；14)BRAF抑制剂；15)CAR T细胞(例如，靶向CD19的CAR T细胞)；16)MEK抑制剂；或17)BCR-ABL抑制剂)。本文所述的组合可以提供有益效果，例如在癌症的治疗中，例如增强的抗癌作用，降低的毒性和/或减少的副作用。例如，与单一疗法剂量相比，免疫调节剂、第二治疗剂或两者可以以比实现相同治疗效果所需的剂量更低的剂量施用。
术语“抑制”或“抑制剂”包括降低给定分子例如免疫检查点抑制剂的某些参数，例如活性。例如，该术语包括活性的抑制，例如至少5％、10％、20％、30％、40％或更高的例如PD-1、PD-L1、c-MET、ALK、CDK4/6、PI3K、BRAF、FGFR、MET或BCR-ABL的活性的抑制。因此，抑制不必为100％。
术语“程序死亡1”或“PD-1”包括同种型、哺乳动物例如人PD-1、人PD-1的物种同系物以及包含至少一个与PD-1共同的表位的类似物。PD-1例如人PD-1的氨基酸序列是本领域已知的，例如Shinohara T等人(1994)Genomics 23(3)：704-6；Finger LR等人，Gene(1997)197(1-2)：177-87。
术语“PD-配体1”或“PD-L1”包括同种型、哺乳动物例如人PD-1、人PD-L1的物种同系物以及包含至少一个与PD-L1共同的表位的类似物。PD-L1例如人PD-L1的氨基酸序列是本领域已知的。
术语“淋巴细胞激活基因-3”或“LAG-3”包括所有同种型、哺乳动物例如人LAG-3、人LAG-3的物种同系物以及包含至少一个与LAG-3共同的表位的类似物。LAG-3例如人LAG-3的氨基酸和核苷酸序列是本领域已知的，例如Triebel等人(1990)J.Exp.Med.171：1393-1405。
如本文所用，“TIM-3”是指在Th1(T辅助细胞1)细胞上表达的跨膜受体蛋白。TIM-3在调节体内的免疫和耐受性方面起作用(参见Hastings等人，Eur J Immunol.2009Sep；39(9)：2492-501)。
术语“癌胚抗原相关细胞粘附分子”或“CEACAM”包括所有家族成员(例如CEACAM-1、CEACAM-3或CEACAM-5)、同种型、哺乳动物例如人CEACAM、人CEACAM的物种同系物以及包含至少一个与CEACAM共同的表位的类似物。CEACAM例如人CEACAM的氨基酸序列是本领域已知的，例如Hinoda等人.(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85(18)，6959-6963；Zimmermann W.等人.(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.84(9)，2960-2964；Thompson J.等人(1989)Biochem.Biophys.Res.Commun.158(3)，996-1004。
下文和本申请通篇范围内定义另外的术语。
如本文所用，冠词“一个(a)”和“一种(an)”在本文中用来指该冠词的一个或多于一个(例如，至少一个)的语法对象。
除非内容另外明确指明，否则术语“或”在本文中用来意指术语“和/或”并且与之互换使用。
“约”和“大约”应当通常意指鉴于测量的性质或精度，所测量的量的可接受误差程度。示例性误差程度在所给出的值或值范围的百分之20(20％)范围内，一般在其10％范围内和更一般在其5％范围内。
本发明的组合物和方法涵盖这样的多肽和核酸，它们具有指定的序列或与其基本上相同或相似的序列，例如，与指定序列具有至少85％、90％、95％或更高同一性的序列。在氨基酸序列的情况下，术语“基本上相同”在本文中涉及第一氨基酸序列，所述第一氨基酸序列含有足够或最少数目的与第二氨基酸序列中对齐的氨基酸残基i)相同或ii)是其保守性置换的氨基酸残基，从而第一和第二氨基酸序列可以具有共同的结构域和/或共同的功能活性。例如，含有与参考序列(例如，本文中提供的序列)具有至少约85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的共同结构域的氨基酸序列。
在核苷酸序列的情况下，术语“基本上相同”在本文中涉及第一核酸序列，所述第一核酸序列含有足够或最少数目的与第二核酸序列中对齐的核苷酸相同的核苷酸，从而第一和第二核苷酸序列编码具有共同功能活性的多肽，或编码共同结构的多肽结构域或共同功能的多肽活性。例如，与参考序列(例如，本文中提供的序列)具有至少约85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的核苷酸序列。
术语“功能性变体”指与天然存在序列具有基本上相同氨基酸序列的多肽或由基本上相同的核苷酸序列编码并能够具有天然存在序列的一种或多种活性的多肽。
如下进行序列之间同源性或序列同一性(这些术语在本文中互换地使用)的计算。
为确定两个氨基酸序列或两个核酸序列的同一性百分数，将所述序列出于最佳比较目的比对(例如，可以为最佳比对而在第一和第二氨基酸序列或核酸序列之一或二者中引入空位或可以为比较目的而忽略非同源序列)。在一个优选实施方案中，为比较目的所比对的参考序列的长度是至少30％、优选地至少40％、更优选地至少50％、60％、甚至更优选地至少70％、80％、90％、100％的参考序列长度。随后比较在对应氨基酸位置或核苷酸位置处的氨基酸残基或核苷酸。当第一序列中的位置由第二序列中对应位置处的相同氨基酸残基或核苷酸占据时，则所述分子在这个位置处是相同的(如本文所用，氨基酸或核酸“同一性”等同于氨基酸或核酸“同源性”)。
两个序列之间的同一性百分数是所述序列共有的相同位置的数目的函数，将为最佳比对这两个序列而需要引入的空位的数目和每个空位的长度考虑在内。
可以利用数学算法实现两个序列间的序列比较和同一性百分数的计算。在一个优选实施方案中，使用已经集成至GCG软件包的GAP程序中的Needlema和Wunsch((1970)J.Mol.Biol.48：444-453)算法(可获自www.gcg.com)，使用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵和空位权重(gap weight)16、14、12、10、8、6或4和长度权重1、2、3、4、5或6，确定两个氨基酸序列之间的同一性百分数。在又一个优选的实施方案中，使用GCG软件包中的GAP程序(可获自http：//www.gcg.com)，使用NWSgapdna.CMP矩阵和空位权重40、50、60、70或80和长度权重1、2、3、4、5或6，确定两个核苷酸序列之间的同一性百分数。特别优选的参数集合(和除非另外说明否则应当使用的一个参数集合)是采用空位罚分12、空位延伸罚分4和移码空位罚分5的Blossum 62评分矩阵。
还可以使用PAM120加权余数表、空位长度罚分12，空位罚分4，利用已经并入ALIGN程序(2.0版)的E.Meyers和W.Miller算法，((1989)CABIOS，4：11-17)确定两个氨基酸序列或核苷酸序列之间的同一性百分数。
可以使用本文所述的核酸序列和蛋白质序列作为“查询序列”以针对公共数据库执行检索，以例如鉴定其他家族成员或相关序列。例如，可以使用Altschul等人，(1990)J.Mol.Biol.215：403-10的NBLAST及XBLAST程序(版本2.0)执行此类检索。BLAST核苷酸检索可以用NBLAST程序，评分＝100、字长度＝12执行，以获得与本发明核酸分子同源的核苷酸序列。BLAST蛋白质检索可以用XBLAST程序、评分＝50、字长度＝3执行，以获得与本发明蛋白质分子同源的氨基酸序列。为了获得出于比较目的带空位的比对，可以如Altschul等人，(1997)Nucleic Acids Res.25：3389-3402中所述那样使用空位BLAST。当使用BLAST和空位BLAST程序时，可以使用相应程序(例如XBLAST和NBLAST)的默认参数。参见http：//www.ncbi.nlm.nih.gov。
如本文所用，术语“在低严谨性、中等严谨性、高严谨性或极高严谨性条件下杂交”描述了杂交和洗涤条件。开展杂交反应的指导可以在通过引用方式并入的CurrentProtocols in Molecular Biology，John Wiley&Sons，N.Y.(1989)，6.3.1-6.3.6中找到。参考文献中描述了含水方法和非含水方法并且可以使用任一方法。本文中提及的特异性杂交条件如下：1)低严谨性杂交条件是在约45℃于6X氯化钠/柠檬酸钠(SSC)中，随后至少在50℃(对于低严谨性条件，可以增加洗涤的温度至55℃)于0.2X SSC，0.1％SDS中洗涤两次；2)中等严谨性杂交条件是在约45℃于6X SSC中、随后在60℃在0.2X SSC、0.1％SDS中洗涤一次或多次；3)高严谨性杂交条件是在约45℃在6X SSC中、随后在65℃于0.2X SSC、0.1％SDS中洗涤一次或多次；并且优选地4)极高严谨性杂交条件是在65℃于0.5M磷酸钠、7％SDS中、随后在65℃于0.2X SSC、0.1％SDS中洗涤一次或多次。极高严谨性条件(4)是优选的条件和除非另外说明，否则应当使用的一个条件。
可以理解，本发明的分子可以具有额外的保守性或非必需氨基酸置换，这些置换对其功能没有明显影响。
术语“氨基酸”意在包括包含氨基官能团和酸官能团并且能够纳入天然存在氨基酸的聚合物中的全部分子，无论是天然或合成的。示例性氨基酸包括天然存在的氨基酸；其类似物、衍生物和同类物；具有变异侧链的氨基酸类似物；和前述任一者的任一个的全部立体异构体。如本文所用，术语“氨基酸”包括D-光学异构体或L-光学异构体和和肽模拟物。
“保守性氨基酸置换”是其中氨基酸残基被具有相似侧链的氨基酸残基替换的置换。已经在本领域中定义了具有相似侧链的氨基酸残基的家族。这些家族包括具有碱性侧链的氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、具有酸性侧链的氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸)、具有不带电的极性侧链的氨基酸(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、具有非极性侧链的氨基酸(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、具有β-分支的侧链的氨基酸(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)以及具有芳香族侧链的氨基酸(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”(如果为单链)在本文中互换地使用并且指任意长度的氨基酸聚合物。该聚合物可以是线形或分支的，它可以包含修饰的氨基酸，并且它可以由非氨基酸隔断。该术语也包括已经被修饰(例如，二硫键形成、糖基化、脂质化、乙酰化、磷酸化或任何其他操作，如与标记组分缀合)的氨基酸聚合物。多肽可以从天然来源分离，可以通过重组技术从真核或原核宿主产生并且可以是合成方法的产物。
术语“核酸”、“核酸序列”、“核苷酸序列”或“多核苷酸序列”和“多核苷酸”互换使用。它们指聚合物形式的任何长度的核苷酸(脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)或其类似物。多核苷酸可以是单链或双链，并且如果为单链，可以是编码链或非编码(反义)链。多核苷酸可以包含修饰的核苷酸，如甲基化核苷酸及核苷酸类似物。核苷酸的序列可以被非核苷酸组分隔断。可以在聚合后进一步修饰多核苷酸，如通过与标记组分缀合。核酸可以是重组多核苷酸或在自然界中不存在或与另一个多核苷酸以非自然布局连接的基因组来源、cDNA来源、半合成来源或合成来源的多核苷酸。
如本文所用，术语“分离的”涉及从其原始或原初环境(例如，如果它天然存在，天然环境)取出的物质。例如，活动物中存在的天然存在多核苷酸或多肽不是分离的，然而通过人工干预从天然系统中一些或全部共存物质分开的相同多核苷酸或多肽是分离的。此类多核苷酸可能是载体的一部分和/或此类多核苷酸或多肽可能是组合物的一部分，并且仍是分离的，在于这种载体或组合物不是自然界中找到它的天然环境的一部分。
下文进一步详细描述本发明的多个方面。在整个说明书中设定另外的定义。
抗体分子
在一个实施方案中，抗体分子结合哺乳动物(例如，人)检查点分子，例如PD-1、PD-L1、LAG-3、CEACAM(例如CEACAM-1、-3和/或-5)或TIM-3。例如，抗体分子特异性地结合PD-1、PD-L1、LAG-3、CEACAM(例如CEACAM-1、-3和/或-5)或TIM-3上的表位，例如，线性或构象表位(例如，如本文中所述的表位)。
如本文所用，术语“抗体分子”指包含至少一个免疫球蛋白可变结构域序列的蛋白质。术语“抗体分子”例如包括全长成熟抗体和抗体的抗原结合片段。例如，抗体分子可以包括重链(H)可变结构域序列(本文中缩写为VH)和轻链(L)可变结构域序列(本文中缩写为VL)。在另一个例子中，抗体分子包含两个重链(H)可变结构域序列和两个轻链(L)可变结构域序列，因而形成两个抗原结合位点，如Fab、Fab’、F(ab’)2、Fc、Fd、Fd’、Fv、单链抗体(例如scFv)、单一可变结构域抗体、双体抗体(Dab)(双价和双特异性)和嵌合(例如，人源化)抗体，它们可以通过修饰完整抗体产生，或使用重组DNA技术从头合成的那些抗体分子。这些功能性抗体片段保留选择性地与其相应抗原或受体结合的能力。抗体和抗体片段可以来自任何抗体类别，包括但不限于IgG、IgA、IgM、IgD和IgE并且来自任何抗体亚类(例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)。本发明的抗体可以是单克隆或多克隆的。抗体也可以是人抗体、人源化抗体、CDR移植抗体或体外生成的抗体。抗体可以具有例如选自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区。抗体还可以具有例如选自κ或λ的轻链。
抗原结合片段的例子包括(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab′)2片段，包含由二硫键在铰链区连接的两个Fab片段的双价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；(v)由VH结构域组成的双体抗体(dAb)片段；(vi)骆驼可变结构域或骆驼化可变结构域；(vii)单链Fv(scFv)，参见，例如，Bird等人(1988)Science 242：423-426；和Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879-5883)；(viii)单结构域抗体。使用本领域技术人员已知的常规技术，获得这些抗体片段，并且按照与完整抗体相同的方式筛选所述片段的用途。
术语“抗体”包括完整分子以及其功能性片段。抗体的恒定区可以改变，例如，突变，以修饰抗体特性(例如，以增加或减少以下一个或多个特性：Fc受体结合，抗体糖基化、半胱氨酸残基数目、效应细胞功能或补体功能)。
抗体分子也可以是单结构域抗体。单结构域抗体可以包括其互补决定区是单结构域多肽组成部分的抗体。例子包括但不限于重链抗体、天然缺少轻链的抗体、衍生自常规4-链抗体的单结构域抗体、工程化抗体和除衍生自抗体的那些支架之外的单结构域支架。单结构域抗体可以是现有技术的任何抗体，或将来的任何单结构域抗体。单结构域抗体可以衍生自任何物种，包括但不限于小鼠、人、骆驼、美洲驼、鱼类、鲨鱼、山羊、兔和牛。根据本发明的另一个方面，单结构域抗体是天然存在的单结构域抗体，称作缺少轻链的重链抗体。这类单结构域抗体例如在WO 9404678中公开。出于清晰原因，从天然缺少轻链的重链抗体衍生的这种可变结构域在本文中称作VHH或纳米抗体以将它与四链免疫球蛋白的常规VH区分。这种VHH分子可以衍生自骆驼科(Camelidae)物种(例如骆驼、美洲驼、单峰驼、驼羊和原驼)中产生的抗体。除骆驼科之外的其他物种可以产生天然缺少轻链的重链抗体；这类VHH处于本发明的范围内。
VH区和VL区可以再划分为超变区，称作“互补性决定区”(CDR)，其间插有更保守的区域，称作“构架区”(FR或FW)。
构架区和CDR的范围已经通过许多方法(参见，Kabat，E.A.等人(1991)Sequencesof Proteins of Immunological Interest，第5版，美国卫生和公众服务部(U.S.Department of Health and Human Services)，NIH出版编号91-3242；Chothia，C.等人(1987)J.Mol.Biol.196：901-917；和Oxford Molecular′s AbM抗体建模软件所使用的AbM定义精确地界定。通常参见，例如，Protein Sequence and Structure Analysis ofAntibody Variable Domains.引自：Antibody Engineering Lab Manual(Duebel，S.和Kontermann，R.编著，Springer-Verlag，Heidelberg)。
如本文所用，术语“互补决定区”和“CDR”指赋予抗原特异性和结合亲和力的在抗体可变区内部的氨基酸序列。通常而言，在每个重链可变区中存在三个CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)并且在每个轻链可变区中存在三个CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。
可以使用多种熟知方案之一确定给定CDR的精确氨基酸序列界限，所述熟知方案包括由Kabat等人(1991)，“Sequences of Proteins of Immunological Interest”，第5版，Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD(“Kabat”编号方案)；Al-Lazikani等人，(1997)JMB 273，927-948(“Chothia”编号方案)描述的那些。如本文所用，“Chothia”编号方案的CDR定义有时还称作“高变环”。
例如，根据Kabat，将重链可变结构域(VH)中的CDR氨基酸残基编号为31-35(HCDR1)、50-65(HCDR2)和95-102(HCDR3)；并且将在轻链可变结构域(VL)中的CDR氨基酸残基编号为24-34(LCDR1)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)。根据Chothia，将VH中的CDR氨基酸编号为26-32(HCDR1)、52-56(HCDR2)和95-102(HCDR3)；并且将VL中的氨基酸残基编号为26-32(LCDR1)、50-52(LCDR2)和91-96(LCDR3)。通过组合Kabat和Chothia二者的CDR定义，CDR由人VH中的氨基酸残基26-35(HCDR1)、50-65(HCDR2)和 95-102(HCDR3)以及人VL中的氨基酸残基24-34(LCDR1)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)组成。
如本文所用，“免疫球蛋白可变结构域序列”指可以形成免疫球蛋白可变结构域的结构的氨基酸序列。例如，该序列可以包括天然存在的可变结构域的全部或部分氨基酸序列。例如，该序列可以包括或可以不包括一个、两个或更多个N-或C端氨基酸或可以包括与蛋白质结构的形成相容的其他改变。
术语“抗原结合位点”指包含决定簇的抗体分子组成部分，所述决定簇形成与PD-1多肽或其表位结合的界面。相对于蛋白质(或蛋白质拟似物)而言，抗原结合位点一般包括形成与PD-1多肽结合的界面的一个或多个环(具有至少四个氨基酸或氨基酸模拟物)。一般，抗体分子的抗原结合位点包含至少一个或两个CDR和/或高变环或更一般地至少三、四、五或六个CDR和/或高变环。
如本文所用，术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”指具有单一分子组成的抗体分子的制备物。单克隆抗体组合物对特定表位显示单一结合特异性和亲和力。单克隆抗体可以通过杂交瘤技术或通过不使用杂交瘤技术的方法(例如，重组方法)产生。
“有效的人”蛋白是不激发中和抗体反应(例如，人抗鼠抗体例如(HAMA)反应)的蛋白质。HAMA在许多情景下可能是有问题的，例如，如果抗体子是反复地施用(例如，在治疗慢性或复发性疾病状况下)。HAMA反应可以令重复的抗体施用潜在地无效，原因是抗体从血清中的清除增加(参见，例如，Saleh等人，Cancer Immunol.Immunother.，32：180-190(1990))并且还因为潜在过敏反应(参见，例如，LoBuglio等人，Hybridoma，5：5117-5123(1986))。
抗体分子可以是多克隆或单克隆抗体。在其他实施方案中，可以重组地产生抗体，例如，通过噬菌体展示法或通过组合方法产生。
产生抗体的噬菌体展示法和组合方法是本领域已知的(如以下文献中所述，例如，Ladner等人美国专利号5,223,409；Kang等人国际公开号WO 92/18619；Dower等人国际公开号WO 91/17271；Winter等人国际公开WO 92/20791；Markland等人国际公开号WO 92/15679；Breitling等人国际公开WO 93/01288；McCafferty等人国际公开号WO 92/01047；Garrard等人国际公开号WO 92/09690；Ladner等人国际公开号WO 90/02809；Fuchs等人(1991)Bio/Technology 9：1370-1372；Hay等人(1992)Hum Antibod Hybridomas 3：81-85；Huse等人(1989)Science246：1275-1281；Griffths等人(1993)EMBO J 12：725-734；Hawkins等人(1992)J Mol Biol 226：889-896；Clackson等人(1991)Nature 352：624-628；Gram等人(1992)PNAS 89：3576-3580；Garrad等人(1991)Bio/Technology 9：1373-1377；Hoogenboom等人(1991)Nuc Acid Res 19：4133-4137；和Barbas等人(1991)PNAS 88：7978-7982，所述全部文献的内容均通过引用的方式并入本文)。
在一个实施方案中，抗体是完全的人抗体(例如，在已经被基因工程以产生来自人免疫球蛋白序列抗体的小鼠中产生的抗体)或非人类抗体，例如，啮齿类(小鼠或大鼠)抗体、山羊抗体、灵长类(例如，猴)抗体、骆驼抗体。优选地，非人类抗体是啮齿类(小鼠或大鼠)抗体。产生啮齿类抗体的方法是本领域已知的。
可以使用携带人免疫球蛋白基因而非小鼠系统的转基因小鼠，产生人单克隆抗体。采用目的抗原免疫的这些转基因小鼠的脾细胞用来产生杂交瘤，所述杂交瘤分泌对来自人蛋白质的表位具有特异性亲和力的人mAb(参见，例如，Wood等人，国际申请WO 91/00906；Kucherlapati等人，PCT公开WO 91/10741；Lonberg等人，国际申请WO 92/03918；Kay等人，国际申请92/03917；Lonberg，N.等人，1994 Nature 368：856-859；Green，L.L.等人，1994 Nature Genet.7：13-21；Morrison，S.L.等人，1994Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81：6851-6855；Bruggeman等人，1993Year Immunol 7：33-40；Tuaillon等人，1993 PNAS 90：3720-3724；Bruggeman等人，1991 Eur J Immunol 21：1323-1326)。
抗体可以是其中可变区或其部分(例如CDR)在非人类生物(例如，大鼠或小鼠)中生成的抗体。嵌合抗体、CDR移植抗体和人源化抗体处于本发明范围内。在非人类生物(例如，大鼠或小鼠)中生成并且随后例如在可变构架或恒定区中修饰以减少人类中抗原性的抗体处于本发明范围内。
可以通过本领域已知的重组DNA技术产生嵌合抗体(参见Robinson等人，国际专利公布PCT/US 86/02269；Akira等人，欧洲专利申请184,187；Taniguchi.M.，欧洲专利申请171,496；Morrison等人，欧洲专利申请173,494；Neuberger等人，国际申请WO86/01533；Cabilly等人，美国专利号4,816,567；Cabilly等人，欧洲专利申请125,023；Better等人(1988 Science 240：1041-1043)；Liu等人(1987)PNAS 84：3439-3443；Liu等人，1987，J.Immunol.139：3521-3526；Sun等人(1987)PNAS 84：214-218；Nishimura等人，1987，Canc.Res.47：999-1005；Wood等人(1985)Nature 314：446-449；以及Shaw等人，1988，J.Natl Cancer Inst.80：1553-1559)。
人源化抗体或CDR移植抗体将使得(免疫球蛋白重链和或轻链的)至少一个或两个但是通常全部三个受者CDR替换为供者CDR。抗体可以更换为非人类CDR的至少一部分或仅一些CDR可以更换为非人类CDR。仅需要更换人源化抗体与PD-1结合所需要的CDR数目。优选地，供者将是啮齿类抗体，例如，大鼠或小鼠抗体，并且受者将是人类构架或人共有构架。一般，提供CDR的免疫球蛋白称作“供者”并且提供构架的免疫球蛋白称作“接纳体”。在一个实施方案中，供者免疫球蛋白是非人类(例如，啮齿类)的。接纳体构架是天然存在的(例如，人类)构架或共有构架或与之有约85％或更高、优选地90％、95％、99％或更高的同一性的序列)。
如本文所用，术语“共有序列”指从相关序列家族中最频繁出现的氨基酸(或核苷酸)中形成的序列(参见，例如，Winnaker，From Genes to Clones(Verlagsgesellschaft，Weinheim，德国1987)。在蛋白家族中，共有序列中的每个位置由该家族中这个位置处出现最频繁的氨基酸占据。如果两个氨基酸以相同频率出现，则可以在共有序列中包括任一个。“共有构架”指共有免疫球蛋白序列中的构架区。
抗体可以通过本领域已知的方法人源化(参见，例如，Morrison，S.L.，1985，Science 229：1202-1207；Oi等人，1986，BioTechniques 4：214和Queen等人US 5,585,089、US 5,693,761和US 5,693,762，所述全部文献的内容通过引用的方式并入)。
可以通过CDR移植或CDR置换产生人源化抗体或CDR移植抗体，其中可以替换免疫球蛋白链的一个、两个或全部CDR。参见，例如，美国专利5,225,539；Jones等人，1986Nature 321：552-525；Verhoeyan等人，1988 Science 239：1534；Beidler等人，1988J.Immunol.141：4053-4060；Winter US 5,225,539，所述全部文献的内容在此明确地通过引用的方式并入。Winter描述了一种可以用来制备本发明人源化抗体的CDR移植方法(1987年3月26日提交的英国专利申请GB2188638A；Winter US 5,225,539)，所述文献的内容明确地通过引用的方式并入。
其中已经置换、缺失或添加特定氨基酸的人源化抗体也处于本发明的范围内。从供者选择氨基酸的标准在US 5,585,089，例如，US 5,585,089的第12-16栏，例如，US 5,585,089的第12-16栏中描述，所述文献的内容在此通过引用的方式并入。使抗体人源化的其他技术在1992年12月23日公开的Padlan等人EP 519596A1中描述。
抗体分子可以是单链抗体。单链抗体(scFV)可以工程化(参见，例如，Colcher，D.等人(1999)Ann N Y Acad Sci 880：263-80；和Reiter，Y.(1996)Clin Cancer Res 2：245-52)。单链抗体可以二聚化或多聚化以产生对相同靶蛋白的不同表位具有特异性的多价抗体。
在另外的其他实施方案中，抗体分子具有例如选自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD和IgE的重链恒定区的重链恒定区；特别地，例如选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的(例如，人)重链恒定区的重链恒定区。在另一个实施方案中，抗体分子具有例如选自κ或λ的(例如，人)轻链恒定区的轻链恒定区。恒定区可以改变，例如，突变，以修饰抗体特性(例如，以增加或减少以下一个或多个特性：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基数目、效应细胞功能和/或补体功能)。在一个实施方案中，抗体具有：效应子功能；并且可以固定补体。在其他实施方案中，抗体不；招募效应细胞；或固定补体。在另一个实施方案中，抗体具有结合Fc受体的减弱的能力或没有这种能力。例如，它是不支持与Fc受体结合的同种型或亚型、片段或其他突变体，例如，它具有诱变的或缺失的Fc受体结合区域。
用于改变抗体恒定区的方法是本领域已知的。可以通过将抗体恒定部分中的至少一个氨基酸残基替换为不同残基，产生功能改变(例如，对效应子配体(如细胞上的FcR或补体C1组分)的亲和力改变)的抗体(参见，例如，EP388,151A1、美国专利号5,624,821和美国专利号5,648,260，所述全部文献的内容在此通过引用的方式并入)。可以描述相似类型的改变，其中如果应用于鼠或其他物种免疫球蛋白，所述改变将减少或消除这些功能。
抗体分子可以用另一种功能分子(例如，另一种肽或蛋白质)衍生化或与之连接。如本文所用，“衍生化的”抗体分子是已经被修饰的抗体分子。衍生化方法包括但不限于添加荧光部分、放射性核苷酸、毒素、酶或亲和配体如生物素。因此，本发明的抗体分子意在包括衍生化和以其它方式修饰形式的本文所述抗体，包括免疫黏附分子。例如，抗体分子可以功能性连接(通过化学偶联、遗传融合、非共价结合或其他方式)至一个或多个其他分子实体，如另一种抗体(例如，双特异性抗体或双体抗体)、可检测物质、细胞毒剂、药物活性剂和/或可以介导所述抗体或抗体部分与另一分子结合的蛋白质或肽(如，链霉亲和素核心区或多组氨酸标签)。
通过交联两个或更多个抗体(相同类型或不同类型，例如，以产生双特异性抗体)产生一个类型的衍生化抗体分子。合适的交联连接体包括异双官能的、具有由适宜间隔体分隔的两个不同反应性基团(例如，间-马来酰亚胺基苯甲酰-N-羟基琥珀酰亚胺酯)、或同双官能的(例如，辛二酸二琥珀酰亚胺酯)的那些。这类连接体从PierceChemicalCompany，Rockford，Ill可获得。
抗体分子可以缀合至另一个分子实体，典型地为标记物或治疗(例如，细胞毒的或细胞抑制的)剂或部分。放射性同位素可以用于诊断应用或治疗应用中。可以与抗PSMA抗体偶联的放射性同位素包括但不限于α-、β-或γ-发射体或β-和γ-发射体。这类放射性同位素包括但不限于碘(131I或125I)、钇(90Y)、镥(177Lu)、锕(225Ac)、镨、砹(211At)、铼(186Re)、铋(212Bi或213Bi)、铟(111In)、锝(99mTc)、磷(32P)、铑(188Rh)、硫(35S)、碳(14C)、氚(3H)、铬(51Cr)、氯(36Cl)、钴(57Co或58Co)、铁(59Fe)、硒(75Se)或镓(67Ga)。可用作治疗剂的放射性同位素包括钇(90Y)、镥(177Lu)、锕(225Ac)、镨、砹(211At)、铼(186Re)、铋(212Bi或213Bi)和铑(188Rh)。可用作标记物(例如，用于诊断学)的放射性同位素包括碘(131I或125I)、铟(111In)、锝(99mTc)、磷(32P)、碳(14C)和氚(3H)或上文所列的一种或多种治疗性同位素。
本发明提供放射标记的抗体分子和标记抗体分的方法。在一个实施方案中，公开了一种标记抗体分子的方法。该方法包括使抗体分子与螯合剂接触，因而产生缀合的抗体。缀合的抗体用放射性同位素(例如，111铟、90钇和177镥)放射标记，以便因而产生标记的抗体分子。
如上文讨论，抗体分子可以缀合至治疗剂。已经提到有治疗活性的放射性同位素。其他治疗剂的例子包括紫杉醇、松胞菌素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、依米丁、丝裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷、长春新碱、长春碱、秋水仙碱、多柔比星、道诺霉素、二羟基炭疽菌素二酮、米托蒽醌、光辉霉素、放线菌素D、1-脱氢睾酮、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔、嘌呤霉素、类美登素(maytansinoid)，例如，美登醇(maytansinol)(参见美国专利号5,208,020)、CC-1065(参见美国专利号5,475,092、5,585,499、5,846,545)及其类似物或同源物。治疗剂包括但不限于抗代谢物(例如，甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶达卡巴嗪)、烷基化剂(例如，氮芥、噻替派苯丁酸氮芥、CC-1065、美法仑、卡莫司汀(BSNU)和罗莫司汀(CCNU)、环磷酰胺、白消安、二溴甘露醇、链脲霉素、丝裂霉素C和顺-二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂)、蒽环类(例如，道诺霉素(以前柔红霉素)和多柔比星)、抗生素(例如，更生霉素(dactinomycin)(前称放线菌素D)、博来霉素、光辉霉素和安曲霉素(AMC))和抗有丝分裂剂(例如，长春新碱、长春碱、紫杉醇和美登素类化合物(maytansinoids))。
组合治疗
组合治疗(例如，本文所述的方法和组合物)可以包括免疫调节剂(例如，共刺激分子的活化剂或免疫检查点分子的抑制剂中的一种或多种)和第二治疗剂，例如选自在表1中列出的一种或多种活性剂的第二治疗剂。
“组合”或“与......组合”不意在暗示疗法或治疗剂必须在相同的时间施用和/或配制在一起(例如在同一组合物中)递送，虽然这些方法和组合物处于本文所述的范围内。免疫调节剂和第二治疗剂可以与一种或多种额外的疗法或治疗剂同时、在其之前或之后施用。组合中的活性剂可以按任意顺序施用。通常，每种活性剂将按对于该活性剂确定的剂量和/或时间方案施用。将进一步理解，这种组合中所用的额外治疗剂可以在单一组合物中一起施用或在不同组合物中分别施用。通常，预计在组合中使用的额外治疗剂应当按照不超过单独利用它们的水平利用。在一些实施方案中，组合中使用的水平将低于单独所用的那些水平。
在一些实施方案中，组合包括免疫调节剂和第二治疗剂的制剂，带有或不带有用于组合使用或组合产品的说明书。组合的化合物可以由相同或不同的制造商制造和/或配制。因此，组合搭档可以是完全独立的药物剂型或药物组合物，它们彼此独立地销售。在实施方案中，如下述提供用于它们组合使用的说明：(i)在发布给医师之前(例如在包含本公开的化合物和其它治疗剂的“部分的药盒(kit of part)”的情况下)；(ii)在施用前短时间内由医生自己(或在医生的指导下)；(iii)通过医生或医务人员由患者本人。
免疫调节剂
本文公开的组合治疗可以包括免疫检查点分子的抑制分子的抑制剂。术语“免疫检查点”是指CD4和CD8 T细胞的细胞表面上的一组分子。这些分子可以有效地用作下调调节或抑制抗肿瘤免疫应答的“制动器”。可以通过抑制DNA、RNA或蛋白质水平来抑制抑制性分子。在实施方案中，抑制性核酸(例如，dsRNA、siRNA或shRNA)可用于抑制抑制性分子的表达。在其它实施方案中，抑制性信号的抑制剂是与抑制性分子结合的多肽，例如可溶性配体，或其抗体或抗原结合片段。
可用于本发明的方法和组合物的免疫检查点分子包括但不限于程序性死亡1(PD-1)、PD-1、PD-L1、PD-L2、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、TIM-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3和/或CEACAM-5)、LAG-3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7-H1、B7-H3(CD276)、B7-H4(VTCN1)、HVEM(TNFRSF14或CD270)、KIR、A2aR、I类MHC、II类MHC、GAL9、腺苷、TGFR(例如，TGFRβ)。在某些实施方案中，免疫调节剂是免疫检查点分子的抑制剂(例如PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3、CEACAM(例如CEACAM-1、-3和/5)或CTLA-4或其任何组合的抑制剂)。
在其它实施方案中，PD-1抑制剂是选自Nivolumab、Pembrolizumab或Pidilizumab的抗PD-1抗体。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体是Nivolumab。Nivolumab的替代名称包括MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538或BMS-936558。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是Nivolumab(CAS登记号：946414-94-4)。Nivolumab是完全人IgG4单克隆抗体，其特异性阻断PD-1。US8,008,449和WO2006/121168中公开了Nivolumab(克隆5C4)和其它与PD-1特异性结合的人单克隆抗体。在一个实施方案中，PD-1的抑制剂是Nivolumab，并且具有本文公开的序列(或与其基本相同或相似的序列，例如与指定序列具有至少85％、90％、95％同一性或更高的序列)。
Nivo1umab的重链和轻链氨基酸序列如下：
重链(SEQ ID NO：2)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
轻链(SEQ ID NO：3)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
在一些实施方案中，抗PD-1抗体是Pembrolizumab。Pembrolizumab(也称Lambrolizumab、MK-3475、MK03475、SCH-900475或Merck)是与PD-1结合的人源化IgG4单克隆抗体。Pembrolizumab和其他人源化抗PD-1抗体公开于Hamid，O.等人(2013)New England Journal of Medicine 369(2)：134-44，US 8,354,509和WO2009/114335。在一个实施方案中，PD-1的抑制剂是在例如US 8,354,509和WO2009/114335中公开的具有本文公开的序列(或与其基本相同或相似的序列，例如与指定的序列具有至少85％、90％、95％同一性或更高的序列)。
Pembrolizumab的重链和轻链氨基酸序列如下：
重链(SEQ ID NO：4)
轻链(SEQ ID NO：5)
在一些实施方案中，抗PD-1抗体是Pidilizumab。Pidilizumab(CT-011；CureTech)是与PD-1结合的人源化IgG1k单克隆抗体。Pidilizumab和其它人源化抗PD-1单克隆抗体公开在WO2009/101611中。
其它抗PD-1抗体包括AMP 514(Amplimmune)，其中包括例如US 8,609,089、US2010028330和/或US20120114649中公开的抗PD-1抗体。
示例性的PD-L1或PD-L2抑制剂
在一些实施方案中，PD-L1抑制剂是抗体分子。在一些实施方案中，抗-PD-L1抑制剂选自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是MSB0010718C。MSB0010718C(也称为A09-246-2；Merck Serono)是与PD-L1结合的单克隆抗体。Pembrolizumab和其他人源化抗PD-L1抗体公开在WO2013/079174中，并且具有本文公开的序列(或与其基本相同或相似的序列，例如与指定序列具有至少85％、90％、95％同一性或更高的序列)。MSB0010718C的重链和轻链氨基酸序列至少包括以下：
重链可变区(WO2013/079174中公开的SEQ ID NO：24)(SEQ ID NO：6)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS
轻链可变区(WO2013/079174中公开的SEQ ID NO：25)(SEQ ID NO：7)
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL
在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是YW243.55.S70。YW243.55.S70抗体是WO2010/077634中描述的抗PD-L1(分别为WO2010/077634的SEQ ID NO：20和21所示的重链和轻链可变区序列)，并且具有其中公开的序列(或与其基本相同或相似的序列，例如与指定的序列具有至少85％、90％、95％同一性或更高的序列)。
在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是MDX-1105。MDX-1105也称为BMS-936559，是WO2007/005874中描述的抗PD-L1抗体，并且具有其中公开的序列(或与其基本相同或相似的序列，例如与指定序列具有至少85％、90％、95％同一性或更高的序列)。
在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是MDPL3280A(Genentech/Roche)。MDPL3280A是与PD-L1结合的人Fc优化IgG1单克隆抗体。美国专利号7,943,743和美国专利号：20120039906中公开了MDPL3280A和PD-L1的其它人单克隆抗体。
在其它实施方案中，PD-L2抑制剂是AMP-224。AMP-224是阻断PD-1和B7-H1(B7-DCIg；Amplimmune；例如WO2010/027827和WO2011/066342中公开的)之间的相互作用的PD-L2Fc融合可溶性受体。
示例性TIM-3抑制剂
在一个实施方案中，本文所述的组合包括TIM-3抑制剂。在一些实施方案中，所述组合用于治疗癌症，例如本文所述的癌症，例如实体瘤或血液恶性肿瘤。
示例性的抗TIM-3抗体公开在美国专利号：8,552,156、WO2011/155607、EP2581113和美国公开号2014/044728中。
示例性LAG-3抑制剂
在一个实施方案中，本文所述的组合包括LAG-3抑制剂。在一些实施方案中，所述组合用于治疗癌症，例如本文所述的癌症，例如实体瘤或血液恶性肿瘤。
在一些实施方案中，抗LAG-3抗体是BMS-986016。BMS-986016(也称为BMS986016；Bristol-Myers Squibb)是与LAG-3结合的单克隆抗体。BMS-986016和其它人源化抗LAG-3抗体公开在US2011/0150892、WO2010/019570和WO2014/008218中。
示例性CTLA-4抑制剂
在一个实施方案中，本文所述的组合包括CTLA-4抑制剂。在一些实施方案中，所述组合用于治疗癌症，例如本文所述的癌症，例如实体瘤或血液恶性肿瘤。
示例性的抗CTLA-4抗体包括Tremelimumab(可得自Pfizer的IgG2单克隆抗体，以前称为ticilimumab，CP-675，206)和Ipilimumab(CTLA-4抗体，也称为MDX-010，CAS号477202-00-9)。
在一个实施方案中，组合包括例如本文所述的抗-PD-1抗体分子和抗CTLA-4抗体例如ipilimumab。可以使用的示例性剂量包括约1至10mg/kg，例如3mg/kg的抗PD-1抗体分子剂量和约3mg/kg的抗CTLA-4抗体(例如，ipilimumab)剂量。在一个实施方案中，抗-PD-1抗体分子是在用或不用BRAF抑制剂(例如，威罗菲尼(vemurafenib)或达拉菲尼(dabrafenib)的情况下用抗CTLA-4抗体(例如，ipilimumab)治疗后(例如用黑色素瘤治疗之后)施用。
其它示例性的抗CTLA-4抗体公开在例如美国专利No.第5,811,097号。
在一个实施方案中，抑制剂是可溶性配体(例如CTLA-4-Ig)，或与PD-L1、PD-L2或CTLA-4结合的抗体或抗体片段。例如，抗PD-1抗体分子可以与抗CTLA-4抗体(例如，ipilimumab)组合施用，例如治疗癌症(例如，选自以下的癌症：黑色素瘤，例如转移性黑色素瘤；肺癌，例如非小细胞肺癌；或前列腺癌)。
抑制剂的另外组合
在某些实施方案中，本文所述的抗PD-1分子与例如如本文所述的PD-1、PD-L1和/或PD-L2的一种或多种其它抑制剂组合施用。拮抗剂可以是抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白或寡肽。
在一个实施方案中，抗PD-1或PD-L1抗体分子与抗LAG-3抗体或其抗原结合片段组合施用。在另一个实施方案中，抗PD-1或PD-L1抗体分子与抗TIM-3抗体或其抗原结合片段组合施用。在其它实施方案中，抗PD-1或抗-PD-L1抗体分子与抗LAG-3抗体和抗TIM-3抗体或其抗原结合片段组合施用。本文所述的抗体的组合可以单独施用，例如作为单独的抗体，或连接的，例如作为双特异性或三特异性抗体分子施用。在一个实施方案中，施用包含抗PD-1或PD-L1抗体分子和抗TIM-3或抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的双特异性抗体。在某些实施方案中，本文所述的抗体的组合用于治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如实体瘤)。可以在本领域已知的动物模型中测试上述组合的功效。例如，测试抗PD-1和抗LAG-3的协同作用的动物模型描述于例如Woo等人(2012)Cancer Res.72(4)：917-27)。
在另一个实施方案中，抗PD-1或PD-L1抗体分子与CEACAM(例如CEACAM-1、-3和/或-5)抑制剂组合施用。在一个实施方案中，CEACAM(例如CEACAM-1、-3和/或-5)的抑制剂是抗CEACAM抗体分子。不希望被理论束缚，相信癌胚抗原细胞粘附分子(CEACAM)如CEACAM-1和CEACAM-5至少部分地介导抗肿瘤免疫反应的抑制(参见例如，Markel等人.JImmunol.2002Mar 15；168(6)：2803-10；Markel等人.J Immunol.2006 Nov 1；177(9)：6062-71；Markel等人.Immunology.2009 Feb；126(2)：186-200；Markel等人.CancerImmunol Immunother.2010 Feb；59(2)：215-30；Ortenberg等人.Mol Cancer Ther.2012Jun；11(6)：1300-10；Stern等人.J Immunol.2005 Jun 1；174(11)：6692-701；Zheng等人.PLoS One.2010 Sep 2；5(9).pii：e12529)。例如CEACAM-1已被描述为TIM-3的异嗜性配体，并且在TIM-3介导的T细胞耐受和耗尽中起作用(参见例如WO2014/022332；Huang等人(2014)Nature doi：10.1038/Nature13848)。在实施方案中，已经显示了CEACAM-1和TIM-3的共阻断增强异种移植结肠直肠癌模型中的抗肿瘤免疫应答(参见例如WO2014/022332；Huang等人(2014)，同上)。在其它实施方案中，CEACAM-1和PD-1的共同阻断降低了T细胞耐受性，例如在WO2014/059251中所述。因此，CEACAM抑制剂可以与本文所述的其它免疫调节剂(例如抗PD-1和/或抗TIM-3抑制剂)一起使用以增强针对癌症的免疫应答，所述癌症例如黑色素瘤、肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌和本文所述的其它癌症。
因此，在一些实施方案中，抗-PD-1抗体分子与CEACAM抑制剂(例如CEACAM-1、CEACAM-3和/或CEACAM-5抑制剂)组合施用。在一个实施方案中，CEACAM的抑制剂是抗CEACAM抗体分子。在一个实施方案中，抗-PD-1抗体分子与CEACAM-1抑制剂例如抗CEACAM-1抗体分子组合施用。在另一个实施方案中，抗-PD-1抗体分子与CEACAM-3抑制剂例如抗CEACAM-3抗体分子组合施用。在另一个实施方案中，抗-PD-1抗体分子与CEACAM-5抑制剂例如抗CEACAM-5抗体分子组合施用。示例性的抗CEACAM-1抗体描述于WO2010/125571、WO2013/082366和WO2014/022332中，例如单克隆抗体34B1、26H7和5F4；或其重组形式，如例如US2004/0047858、US 7,132,255和WO 99/052552中所述。在其它实施方案中，抗CEACAM抗体结合CEACAM-5，如例如Zheng等人PLoS One.2010 Sep2；5(9).pii：e12529(DOI：10：1371/journal.pone.0021146)或与CEACAM-1和CEACAM-5交叉反应，如例如WO2013/054331和US2014/0271618中所述。
共刺激调节剂
在某些实施方案中，本文公开的组合疗法包括共刺激分子的调节剂。在一个实施方案中，共刺激分子的共刺激调节剂例如激动剂选自下述物质的激动剂(例如，激动性抗体或其抗原结合片段或可溶性融合物)：MHC I类分子、TNF受体蛋白质、免疫球蛋白样蛋白、细胞因子受体、整联蛋白、信号传导淋巴细胞活化分子(SLAM蛋白)、活化NK细胞受体、BTLA、Toll配体受体、OX40、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、4-1BB(CD137)、B7-H3、ICOS(CD278)、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、ITGB7、NKG2D、NKG2C、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、SLAM7、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、CD19a和与CD83特异性结合的配体。
在一个实施方案中，本文公开的组合治疗包括共刺激分子，例如与包括CD28、CD27、ICOS和GITR的共刺激结构域的阳性信号相关的激动剂。
示例性的GITR激动剂
在一个实施方案中，本文所述的组合包括GITR激动剂。在一些实施方案中，所述组合用于治疗癌症，例如本文所述的癌症，例如实体瘤或血液恶性肿瘤。
示例性GITR激动剂例如包括GITR融合蛋白和抗GITR抗体(例如，双价的抗GITR抗体)，例如，以下文献中描述的GITR融合蛋白：美国专利号6,111,090、欧洲专利号0920505B1、美国专利号8,586,023、PCT公开号WO2010/003118和2011/090754，或例如以下文献中描述的抗GITR抗体：美国专利号7,025,962、欧洲专利号1947183B1、美国专利号7,812,135、美国专利号8,388,967、美国专利号8,591,886、欧洲专利号EP1866339、PCT公开号WO2011/028683、美国专利号：8,709,424、PCT公开号WO2013/039954、国际公开号：WO2013/039954、美国公开号：US2014/0072566、国际公开号：WO2015/026684、PCT公开号：WO2005/007190、PCT公开号：WO 2007/133822、PCT公开号：WO2005/055808、PCT公开号：WO 99/40196、PCT公开号：WO 2001/03720、PCT公开号：WO99/20758、美国专利号：6,689,607、PCT公开号：WO2006/083289、PCT公开号：WO 2005/115451、美国专利号：7,618,632、PCT公开号：WO2011/051726、国际公开号：WO2004060319和国际公开号：WO2014012479。
在一个实施方案中，GITR激动剂与例如WO2015/026684中所述的PD-1抑制剂组合使用。
在另一个实施方案中，GITR激动剂与例如WO2004060319和国际公开号：WO2014012479中所述的TLR激动剂组合使用。
另外的组合
在另一个实施方案中，组合治疗包括修饰的T细胞，例如与使用嵌合抗原受体(CAR)T细胞的过继T细胞免疫疗法组合的(例如，如John LB等人，(2013)Clin.CancerRes.19(20)：5636-46中所述)。
在其他实施方案中，本文所述的组合治疗也可以包括细胞因子(例如，白介素-21或白介素-2)。在某些实施方案中，本文所述的组合用来治疗癌症，例如，如本文所述的癌症(例如，实体瘤或或黑色素瘤)。
可以用于组合治疗的示例性免疫调节剂包括但不限于，例如阿夫土珠单抗(afutuzumab)(从可获得)；PEG化非格司亭(pegfilgrastim)来那度胺(CC-5013、雷利米得沙立度胺actimid(CC4047)；和细胞因子，例如IL-21或IRX-2(从IRX Therapeutics可获得的人细胞因子的混合物，包含白介素1、白介素2和干扰素γ、CAS 951209-71-5)。
在其他实施方案中，组合治疗可以连同以下一者或多者一起(例如，在其之前、同时或在其后)施用至受试者：骨髓移植、使用化疗剂如氟达拉滨的T细胞消融疗法、外照射放射疗法(XRT)、环磷酰胺和/或抗体如OKT3或CAMPATH。在一个实施方案中，抗PD-1或PD-L1抗体分子在B细胞消融疗法如与CD20反应的活性剂(例如，利妥昔单抗(Rituxan))后施用。例如，在一个实施方案中，受试者可以经历高剂量化疗标准治疗，随后进行外周血干细胞移植。在某些实施方案中，在移植后，受试者接受抗PD-1或PD-L1抗体分子。在一个另外的实施方案中，抗PD-1或PD-L1抗体分子在手术前或在之后施用。
进一步的组合治疗的另一个例子包括用于治疗黑色素瘤的达卡巴嗪。不受理论约束，PD-1阻断和化疗的组合使用据信可以受细胞死亡促进，这是大部分化疗化合物的细胞毒作用的结果，这可以导致抗原呈递途径中肿瘤抗原水平增加。可以通过细胞死亡产生与PD-1阻断作用协同的其他组合治疗是放射、手术和激素耗尽。这些方案各自在宿主中产生肿瘤抗原源。血管生成抑制剂也可以与PD-1阻断组合。抑制血管生成导致肿瘤细胞死亡，这可以将肿瘤抗原输入宿主抗原呈递途径。
组合治疗也可以与双特异性抗体组合使用。双特异性抗体可以用来靶向两种独立的抗原。例如，抗Fc受体/抗肿瘤抗原(例如，Her-2/neu)双特异性抗体已经用来将巨噬细胞靶向至肿瘤部位。这种靶向作用可以更有效地激活肿瘤特异性反应。将通过利用PD-1阻断增加具有这些反应的T细胞群体。备选地，抗原可以通过使用与肿瘤抗原和树状细胞特异性细胞表面标记物结合的双特异性抗体直接递送至DC。
肿瘤通过种类繁多的机制逃避宿主免疫监视。可以通过失活肿瘤表达且具有免疫抑制性的蛋白质，克服这些机制中的许多机制。这些蛋白质尤其包括TGF-β(Kehrl，J.等人，(1986)J.Exp.Med.163：1037-1050)、IL-10(Howard，M.和O′Garra，A.(1992)ImmunologyToday 13：198-200)和Fas配体(Hahne，M.等人，(1996)Science 274：1363-1365)。针对这些实体中每一者的抗体或其抗原结合片段可以与抗PD-1组合使用，以对抗免疫抑制剂的作用并且有利于宿主的肿瘤免疫反应。
可以用来激活宿主免疫反应性的其他抗体可以与文中所述的组合治疗组合使用。这些包括在树状细胞表面上激活DC功能和抗原呈递的分子。抗CD40抗体能够有效地替代辅助T细胞活性(Ridge，J.等人，(1998)Nature 393：474-478)并且可以与PD-1抗体(Ito，N.等人，(2000)Immunobiology 201(5)527-40)组合使用。针对T细胞共刺激分子如CTLA-4(例如，美国专利号5,811,097)、OX-40(Weinberg，A.等人，(2000)Immunol 164：2160-2169)、4-1BB(Melero，I.等人，(1997)Nature Medicine 3：682-685(1997)和ICOS(Hutloff，A.等人，(1999)Nature 397：262-266)的抗体也可以提供增加的T细胞活化水平。
在本文所述的全部方法中，PD-1阻断可以与其他形式的免疫疗法如细胞因子治疗(例如，干扰素、GM-CSF、G-CSF、IL-2、IL-21)或提供肿瘤抗原的增强的呈递的双特异性抗体疗法(参见，例如，Holliger(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448；Poljak(1994)Structure 2：1121-1123)组合。
本文公开的组合治疗可以进一步与免疫原性剂如癌细胞、纯化的肿瘤抗原(包括重组蛋白、肽和碳水化合物分子)、细胞和用编码免疫刺激性细胞因子的基因转染的细胞(He等人，(2004)J.Immunol.173：4919-28)组合。可以使用的肿瘤疫苗的非限制性例子包括黑色素瘤抗原的肽，如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MART1和/或酪氨酸酶的肽或经转染以表达细胞因子GM-CSF的肿瘤细胞。
PD-1阻断可以与疫苗疫苗接种方案组合。已经构思针对肿瘤疫苗疫苗接种的许多实验性策略(参见Rosenberg，S.，2000，Development of Cancer Vaccines，ASCOEducational Book Spring：60-62；Logothetis，C.，2000，ASCO Educaional Book Spring：300-302；Khayat，D.2000，ASCO Educaional Book Spring：414-428；Foon，K.2000，ASCOEducational Book Spring：730-738；还参见Restifo，N.和Sznol，M.，Cancer Vaccines，第61章，第3023-3043页，于DeVita，V.等人(编著)，1997，Cancer：Principles and Practiceof Oncology.第5版)。在这些策略之一中，使用自体或同种异型肿瘤细胞制备疫苗。已经显示当肿瘤细胞经转导以表达GM-CSF时，这些细胞疫苗最有效。已经显示GM-CSF是针对肿瘤疫苗疫苗接种呈递抗原的强力活化剂(Dranoff等人，(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90：3539-43)。
PD-1阻断可以与肿瘤中表达的一组重组蛋白和/或肽组合使用以产生针对这些蛋白质的免疫反应。这些蛋白质在正常情况下由免疫系统视作自身抗原并且因此耐受它们。肿瘤抗原还可以包括蛋白质端粒酶，所述端粒酶是合成染色体端粒所需的并且在超过85％的人类癌症中表达且仅在有限数目的体细胞组织中表达(Kim，N.等人，(1994)Science266：2011-2013)。(可以通过多种手段保护这些体细胞组织免受免疫攻击)。肿瘤抗原也可以是癌细胞中因为改变蛋白质序列或在两个不相关序列之间产生融合蛋白(即，费城染色体中的bcr-abl)的体细胞突变或来自B细胞肿瘤的独特型而表达的“新抗原(neo-antigen)”。
其他肿瘤疫苗可以包括来自涉及人类癌症如人乳头瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV和HCV)、卡波西疱疹肉瘤病毒(KHSV)的病毒的蛋白质。可以与PD-1阻断组合使用的另一种形式的肿瘤特异性抗原是从肿瘤组织本身分离的纯化的热休克蛋白(HSP)。这些热休克蛋白含有来自肿瘤细胞的蛋白质片段并且这些HSP在输送至抗原呈递细胞以激发肿瘤免疫力方面高度有效(Suot，R和Srivastava，P(1995)Science269：1585-1588；Tamura，Y.等人，(1997)Science 278：117-120)。
树状细胞(DC)是可以用来做好抗原特异性反应准备的强力抗原呈递细胞。可以离体产生DC并加载多种蛋白质和肽抗原以及肿瘤细胞提取物(Nestle，F.等人，(1998)NatureMedicine 4：328-332)。DC还可以通过遗传手段转导，以便也表达这些肿瘤抗原。出于免疫目的，DC也已经与肿瘤细胞直接融合(Kugler，A.等人，(2000)Nature Medicine 6：332-336)。作为一种疫苗接种方法，DC免疫可以有效地与PD-1阻断组合以激活更强力抗肿瘤反应。
第二治疗剂
第二治疗剂可以选自以下中的一种或多种：1)IAP抑制剂；2)TOR激酶抑制剂；3)HDM2连接酶抑制剂；4)PIM激酶抑制剂；5)HER3激酶抑制剂；6)组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；7)Janus激酶抑制剂；8)FGF受体抑制剂；9)EGF受体抑制剂；10)c-MET抑制剂；11)ALK抑制剂；12)CDK4/6抑制剂；13)PI3K抑制剂；14)BRAF抑制剂；15)CAR T细胞(例如，靶向CD19的CAR T细胞)；16)MEK抑制剂；或17)BCR-ABL抑制剂；例如，选自表1中列出的一种或多种活性剂。
示例性的组合治疗
在某些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂用于本文所述的方法或组合物中。例如，本文所述的免疫检查点分子的抑制剂，例如PD-1抑制剂例如抗PD-1抗体(例如Nivolumab或Pembrolizumab)；或PD-L1抑制剂例如抗PD-L1抗体(例如，MSB0010718C)(单独或与其他免疫调节剂组合)与表1中列出的一种或多种活性剂，例如1)凋亡(IAP)抑制剂的抑制剂；2)雷帕霉素靶标(TOR)激酶抑制剂；3)小鼠双微体2E3泛素连接酶的人类同源物(HDM2)的抑制剂；4)PIM激酶抑制剂；5)人表皮生长因子3(HER3)激酶抑制剂；6)组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；7)Janus激酶抑制剂；8)成纤维细胞生长因子受体(FGF)受体抑制剂；9)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂；10)c-MET抑制剂；11)ALK抑制剂；12)CDK4/6抑制剂；13)PI3K抑制剂；14)BRAF抑制剂；15)CAR T细胞(例如，靶向CD19的CAR T细胞)；16)MEK抑制剂或17)BCR-ABL抑制剂组合使用。在一个实施方案中，一种或多种上述组合用于治疗病症，例如本文所述的病症(例如，表1中公开的病症)。在一个实施方案中，一种或多种上述组合用于治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。
在一些实施方案中，本文所述的一种或多种免疫调节剂与以下化合物组合使用：
1)(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺；
2)((1R，9S，12S，15R，16E，18R，19R，21R，23S，24E，26E，28E，30S，32S，35R)-1，18-二羟基-12-{(1R)-2-[(1S，3R，4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基}-19，30-二甲氧基-15，17，21，23，29，35-六甲基-11，36-二氧杂-4-氮杂-三环[30.3.1.04，9]三十六-16，24，26，28-四烯-2，3，10，14，20-五酮)；
3)(S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}苯基)-1，4-二氢-2H-异喹啉-3酮；
4)N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺；
5)抗-HEG3单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含如美国专利8,735,551中所述的SEQ ID NO：141的VH和SEQ ID NO：140的VL；
6)(E)-N-羟基-3-(4-(((2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺；
7)(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；和/或
8)8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-二甲基氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺。
这些组合中的每一个在下面更详细地讨论。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其它免疫调节剂组合)与IAP抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，IAP抑制剂公开在表1中，例如LCL161，或公开在表1所列的公开中：例如国际专利公开号WO2008/016893(例如，式(I)、实施例1和化合物A)、欧洲专利号2051990和美国专利号8,546,336。在某些实施方案中，IAP抑制剂例如在国际专利公开WO2008/016893(例如式(I)、实施例1和化合物A)、欧洲专利号2051990和美国专利号8,546,336中公开。在一个实施方案中，IAP抑制剂例如LCL161具有表1中提供的结构(化合物或通式)，或如表1所列公开中所公开，例如国际专利公开号WO2008/016893(例如，式(I)、实施例1和化合物A)、欧洲专利号2051990和美国专利号8,546,336。在一个实施方案中，将免疫检查点分子的抑制剂(例如，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C之一)与LCL161组合使用治疗表1所述的癌症或病症，例如实体瘤，例如乳腺癌或胰腺癌；或血液恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤或造血障碍。
在一个实施方案中，IAP抑制剂是式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或C3-C10环烷基，其中R1可以是未取代的或取代的；
R2是H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C10环烷基，其中R2可以是未取代的或取代的；
R3是H、CF3、C2F6、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、CH2-Z，或
R2和R3与它们所连接的氮原子共同形成杂环，所述烷基、烯基、炔基或het环可以是未取代的或取代的；
Z是H、OH、F、Cl、CH3、CH2Cl、CH2F或CH2OH；
R4是C0-10烷基、C0-10烯基、C0-10炔基、C3-C10环烷基，其中C0-10烷基或环烷基是未取代的或取代的；
A是het，其可以是取代的或未取代的；
D是C1-C7亚烷基或C2-C9亚烯基、C(O)、O、NR7、S(O)r、C(O)-C1-C10烷基、0-C1-C10烷基、S(O)r-CrC10烷基、C(O)C0-C10芳基烷基、OC0-C10芳基烷基或S(O)rC0-C10芳基烷基，所述烷基和芳基可以是未取代的或取代的；
r是0、1或2；
A1是取代的或未取代的芳基或未取代的或取代的het，其中芳基和het上的取代基是卤素、烷基、低级烷氧基、NR5R6、CN、NO2或SR5；
各Q独立地是H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷氧基、OH、O-C1-C10烷基、(CH2)0-6-C3-C7环烷基、芳基、芳基C1-C10烷基、O-(CH2)0-6芳基、(CH2)1-6het、het、O-(CH2)1- 6het、-OR11、C(O)R11、-C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12J1SR11、S(O)R111S(O)2R11、S(O)2-N(R11)(R12)或NR11-S(O)2-(R12)，其中烷基、环烷基和芳基是未取代的或取代的；
n是0、1、2或3、4、5、6或7；
het是含有1-4个选自N、O和S的杂环原子的5-7元单环杂环，或8至12元稠环体系，其包含一个含有1、2或3个选自N、O和S的杂环原子的5至7元单环杂环，该het未被取代或被取代；
R11和R12独立地是H、C1-C10烷基、(CH2)0-6-C3-C7环烷基、(CH2)0-6(CH)0-1(芳基)1-2、C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7环烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6-芳基、-C(O)-(CH2)0-6-O-芴基、C(O)-NH-(CH2)0-6-芳基、C(O)-(CH2)0-6-芳基、C(O)-(CH2)1-6-het、-C(S)-CrC10烷基、-C(S)-(CH2)L6-C3-C7环烷基、-C(S)-O-(CH2W芳基、-C(S)-(CH2)0-6-O-芴基、C(S)-NH-(CH2)0-6-芳基、-C(S)-(CH2)0-6-芳基或C(S)-(CH2)1-6-het、C(O)R11、C(O)NR11R12、C(O)OR11、S(O)nR11、S(O)1nNR11R12，m＝1或2，C(S)R11、C(S)NR11R12、C(S)OR11，其中烷基、环烷基和芳基是未取代的或取代的；或R11和R12是促进分子跨细胞膜转运的取代基，
或R11和R12与氮原子一起形成het，
其中R11和R12的烷基取代基可以是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：C1-C10烷基、卤素、OH、O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、CF3或NR11R12；
R11和R12的取代的环烷基取代基被选自以下的一个或多个取代基取代：C2-C10烯；C1-C6烷基；卤素；OH；0-C1-C6烷基；S-C1-C6烷基；CF3；或NR11R12；
R11和R12的取代的het或取代的芳基被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、CNO-C(O)-CrC4烷基和C(O)-O-CrC4-烷基；
R5、R6和R7独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、环烷基或环烷基低级烷基、C(O)R5、S(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6；并且
R1、R2、R3、R4、Q和A和A1基团上的取代基独立地是卤素、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级烷氧基、芳基、芳基低级烷基、氨基、氨基低级烷基、二低级烷基氨基、低级烷酰基、氨基低级烷氧基、硝基、氰基、氰基低级烷基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷酰基、芳酰基(aryloyl)、低级芳基烷酰基、氨基甲酰基、N-单-低级烷基氨基甲酰基或N，N-二低级烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酸酯、脒基、胍、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、磺酰氨基、磺酰胺(sulfonamide)、苯磺酰胺、磺酸酯、硫烷基(sulfanyl)低级烷基、芳基磺酰胺、卤素取代的芳基磺酸酯、低级烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基芳基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-低级烷基磺酰基、低级芳基烷基低级烷基芳基磺酰基、卤素-低级烷基巯基、卤素-低级烷基磺酰基、膦酰基(-P(＝O)(OH)2)、羟基-低级烷氧基磷酰基或二-低级烷氧基磷酰基、(R9)NC(O)-NR10R13、低级烷基氨基甲酸酯或氨基甲酸酯或-NR8R14，
其中
R8和R14可以是相同的或不同的且独立地是H或低级烷基，或
R8和R14与N原子一起形成包含氮杂环原子的3至8-元杂环且可以任选地包含选自氮、氧和硫的一个或两个其它杂环原子，所述杂环可以是未取代的或被低级烷基、卤素、低级烯基、低级炔基、羟基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基、氨基、二低级烷基氨基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、甲酰基、低级烷酰基、氧代、氨基甲酰基、Λ/-低级或Λ/，Λ/-二低级烷基氨基甲酰基、巯基或低级烷硫基取代的；且
R9、R10和R13独立地是氢、低级烷基、卤素取代的低级烷基、芳基、芳基低级烷基、卤素取代的芳基、卤素取代的芳基低级烷基。
在一个实施方案中，LCL161具有以下结构：
在一个实施方案中，LCL161是(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其他免疫调节剂组合)与TOR激酶抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂公开在表1中，例如Rad-001，或在表1中列举的公开中，例如在国际专利公开号WO2014/085318(例如化合物B)中。在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂例如Rad-001具有表1中提供的结构(化合物或通式结构)，或如表1所列公开所公开的结构，例如国际专利公开号WO2014/085318(例如化合物B)。在一个实施方案中，免疫检查点分子(例如，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C之一)的抑制剂与Rad-001组合使用以治疗表1所述的癌症或病症，例如实体瘤，例如肉瘤、肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC)(例如具有鳞状和/或非鳞状组织学的NSCLC))、黑色素瘤(例如晚期黑色素瘤)、消化道/胃肠癌、胃癌、神经癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌；或血液恶性肿瘤，例如淋巴瘤或白血病。
在一个实施方案中，Rad-001具有以下结构：
在一个实施方案中，Rad-001是((1R，9S，12S，15R，16E，18R，19R，21R，23S，24E，26E，28E，30S，32S，35R)-1，18-二羟基-12-{(1R)-2-[(1S，3R，4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基}-19，30-二甲氧基-15，17，21，23，29，35-六甲基-11，36-二氧杂-4-氮杂-三环[30.3.1.04，9]三十六-16，24，26，28-四烯-2，3，10，14，20-五酮)。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其它免疫调节剂组合)与HDM2连接酶抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，HDM2连接酶抑制剂公开于表1中，例如CGM097，或在表1中列出的出版物，例如国际专利公开号WO2011/076786(例如，式(I)或实施例106)中。在某些实施方案中，HDM2连接酶抑制剂公开在例如国际专利公开号WO2011/076786(例如，式(I)或实施例106)中。在一个实施方案中，HDM2连接酶抑制剂例如CGM097具有表1(化合物或通式结构)中提供的结构，或如表1所列出版物中所公开的，例如国际专利公开号WO2011/076786(例如，式(I)或实施例106)。在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(例如，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C之一)与CGM097组合使用治疗表1所述的癌症或病症，例如实体瘤。
在一个实施方案中，HDM2连接酶抑制剂是式(I)的化合物或其互变异构体或N-氧化物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中
Z是CH2或N-R4；
X是卤素；
R4选自H和C1-C7-烷基；
R6独立地选自H，R′O和(R′)2N；
R7独立地选自R′O和(R′)2N；
各R′独立地选自H、C1-C7-烷基、C1-C7-烯基、卤代-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烯基、C3-C12-环烷基、杂环基、芳基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基、氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基、N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基、C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基、杂环基-C1-C7-烷基、芳基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-羰基、卤代-C1-C7-烷基-羰基、羟基-C1-C7-烷基-羰基-、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-羰基、氨基-C1-C7-烷基-羰基、N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基、C3-C12-环烷基羰基、杂环基-C1-C7-烷基-羰基、芳基-C1-C7-烷基-羰基、C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-羰基、杂环基-羰基、芳基-羰基、C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基-羰基、羟基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基、杂环基-羰基-C1-C7-烷基、芳基-羰基-C1-C7-烷基、羰基-C1-C7-烷基、羟基-羰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基、氨基-羰基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基、N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基、C3-C12-环烷基-羰基-C1-C7-烷基、杂环基-羰基-C1-C7-烷基、芳基-羰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基，其中芳基、杂环基并且C3-C12-环烷基是未取代的或被1-4个选自C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、硝基或氰基的取代基取代的；
各R1独立地选自卤素、氰基、硝基、C d-烷基、C1-C7-烯基、卤代-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-C1-C7-烷基-氨基、N，N-二-C1-C7-烷基-氨基、氨基-羰基-氨基、N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基、N.N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基、C1-C7-烷基-羰基-氨基、氨基-羰基、N-C1-C7-烷基-氨基-羰基、N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基、羟基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基、N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基；
n是0、1或2；
R2选自
(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，所述苯基、2-吡啶基或3-吡啶基在对位(相对于异喹啉酮或喹唑啉酮)被(R3)2N-Y-取代，其中Y不存在(键)或(R3)2N-Y-选自
并且所述苯基、2-吡啶基或3-吡啶基任选地被选自卤素、氰基、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基或羟基-C1-C7-烷基的1-2个另外的取代基取代；
(B)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，所述苯基、2-吡啶基或3-吡啶基在对位(相对于异喹啉酮或喹唑啉酮)被选自下述的取代基取代：氰基、卤素、硝基、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-羰基、C1-C7-烷基-羰基、C1-C7-烷氧基或(C-键合的)-杂环基，其中(C-键合的)-杂环基是未取代的或被选自以下的1-4个取代基取代：C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、硝基或氰基；且其中所述苯基、2-吡啶基和3-吡啶基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、(C-键合的或N-键合的)杂环基-C1-C7-烷基以及羟基-C1-C7-烷基的1-2个另外的取代基取代；或
(C)苯基，其在邻位(相对于异喹啉酮或喹唑啉酮)被R3O取代，以及在对位或间位被选自甲基、氯、C1-C7-烷基-羰基或C1-C7-烷氧基-羰基-的取代基取代；
(D)(C-键合的)-杂环，其选自
其中Z是4-6元杂环，在对位和间位成环至苯基，含有选自N、O、S的1-3个杂原子，其任选地被选自卤素、氰基、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷基的1-2个另外的取代基取代；
(E)吡嗪-2-基(相对于异喹啉酮或喹唑啉酮)，其在5位被取代，
(F)哒嗪-3-基(相对于异喹啉酮或喹唑啉酮)，其在6位被取代，
或
(G)嘧啶-2-基(相对于异喹啉酮或喹唑啉酮)，其在5位被取代，
其中各R3独立地选自H、C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C3-C12-环烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-羰基、氨基-C1-C7-烷基-羰基、N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基、N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基、(R5)2N-C3-C12-环烷基、(R5)2N-C1-C7-烷基、(R5)2N-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基、(R5)2N-C3-C2-环烷基-羰基、R5O-C3-C12-环烷基、R5O-C1-C7-烷基、R5O-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基、R5O-(C1-C7-烷基)-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基、R5O-(羟基-C1-C7-烷基)-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基、(R5)2N-CO-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基、羟基羰基-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基、氨基-羰基-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基、R5O-C3-C12-环烷基-羰基、(R5)2N-羰基-C1-C7-烷基、R5O-羰基-C1-C7-烷基、芳基-C1-C7-烷基、杂环基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-羰基、卤代-C1-C7-烷基-羰基、杂环基-羰基、芳基-羰基、C3-C12-环烷基-羰基、C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基、杂环基、芳基，其中芳基、杂环基和C3-C12-环烷基未被取代或被选自以下的1-4个取代基取代：卤素、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-羰基、C3-C12-环烷基-羰基、C1-C7-烷基-磺酰基、氨基-磺酰基、N-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基、N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基、氨基-羰基、N-C1-C7-烷基-氨基-羰基、N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基、氧代＝，
或2个R3，与其连接的N一起，可形成3-9元杂环，任选地含有选自N、O、S的1-4个另外的杂原子，所述杂环未被取代或被选自以下的1-3个取代基取代：卤素、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、氧代＝、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-C1-C7-烷基-氨基、N，N-二-C1-C7-烷基-氨基、羟基-羰基、C1-C7-烷氧基-羰基、氨基-羰基、N-C1-C7-烷基-氨基-羰基、N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基、C1-C7-烷基-羰基、C1-C7-烷基-磺酰基、杂环基、C1-C7-烷基-羰基-氨基、C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基，和
每个R5独立地选自H、C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-羰基、C1-C7-烷基-羰基、C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基、氨基-羰基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基、N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-磺酰基、氨基-磺酰基、N-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基、N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基、杂环基-羰基、氨基-羰基、N-C1-C7-烷基-氨基-羰基、N.N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基、C3-C12-环烷基-羰基、C1-C7-烷氧基-羰基-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-羰基、C3-C12-环烷基、羟基-C3-C12-环烷基，
或2个R5，与其连接的N一起，可形成3、4、5、6、7、8或9元杂环，其任选地含有、2、3或4个选自N、O或S的另外的杂原子，所述杂环未被取代或被独立地选自下述的1-3个取代基取代：C1-C7-烷基、氧代＝、C1-C7-烷基-羰基、C1-C7-烷基-磺酰基、羟基-C1-C7-烷基；
前提是，如果Z是CH2，n是0或1，并且当存在时，R1是邻-氯，以及R2选自对-C1-C7-烷基-苯基、对-(卤代-C1-C7-烷基)-苯基、对-C1-C7-烷氧基-苯基、对-卤代-苯基、对-硝基-苯基、对-(C1-C7-烷氧基-羰基)-苯基、对-(羟基-羰基)-苯基，其中苯基任选被1-2个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和甲基，
那么R6和R7不都是乙氧基或甲氧基。
在一个实施方案中，CGM097具有下面的结构：
在一个实施方案中，CGM097是(S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}苯基)-1，4-二氢-2H-异喹啉-3酮。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其他免疫调节剂组合)与PIM激酶抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，PIM激酶抑制剂公开在表1中，或在表1中列出的出版物中，例如国际专利公开号WO2010/026124(例如，式I或实施例70)，欧洲专利申请EP2344474和美国专利公开号2010/0056576。在某些实施方案中，PIM激酶抑制剂例如在国际专利公开号WO2010/026124(例如，式I或实施例70)、欧洲专利申请号EP2344474和美国专利公开号2010/0056576中公开。在一个实施方案中，PIM激酶抑制剂例如LGH447具有表1中提供的结构(化合物或通式结构)，或如表1所列出版物中所公开的结构：例如国际专利公开号WO2010/026124(例如，式I或实施例70)、欧洲专利申请号EP2344474和美国专利公开号2010/0056576。在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(例如，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C之一)与PIM激酶抑制剂组合使用以治疗表1所述的癌症或病症，例如血液恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓性白血病或非霍奇金淋巴瘤。
在一个实施方案中，PIM激酶抑制剂是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
X1、X2、X3和X4独立地选自CR2和N；条件是X1、X2、X3和X4中的至少一个但不多于两个为N；
Y选自环烷基、部分不饱和环烷基和杂环烷基(iieterocycloalkyl)，其中所述基团的每个成员可被至多四个取代基取代；
Z2和Z3独立地选自CR12和N；条件是Z2和Z3中不超过一个可以是N；
R1选自氢、-NHR3卤素、羟基、烷基、氰基和硝基；
R2和R12每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、SO3H和取代或未取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、环烷基、杂环烷基和部分饱和环烷基；
R3选自氢、-CO-R4和取代或未取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R4选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基；和
R5表示选自取代或未取代的芳基、C3-C7环烷基、杂芳基、部分不饱和环烷基和烷基的基团，其中每个所述取代的R5基团可以被至多四个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、氨基、C1-4烷基、C3-6环烷基、烷氧基、硝基、羧基、羰基、烷氧羰基、氨基羧基、取代的氨基羰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基和烷氧基烷基。
在一个实施方案中，LGH447具有以下结构：
在一个实施方案中，LGH447是N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟苯基)-3-氟吡啶酰胺。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其它免疫调节剂组合)与HER3激酶抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，HER3激酶抑制剂公开在表1中，例如LJM716，或在表1中列出的出版物中。在某些实施方案中，HER3激酶抑制剂公开于例如国际专利公开号2012/022814和美国专利号8,735,551中。在一个实施方案中，LJM716是表1中提供的或如表1中所述的公开中所公开的单克隆抗体。在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(例如，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C之一)用于与LJM716组合以治疗表1所述的癌症或病症，例如实体瘤，例如，胃癌、食管癌、乳腺癌、头颈癌、胃癌或消化道/胃肠癌治疗。
在一些实施方案中，HER3激酶抑制剂(例如LJM716)是抗HER3单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含SEQ ID NO：141的VH和SEQ ID NO：140的VL，如US 8,735,551中所述。在其它实施方案中，HER3激酶抑制剂例如LJM716是抗HER3单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含SEQ ID NO：128的重链可变区CDR1；SEQ ID NO：129的CDR2；SEQ ID NO：130的CDR3；和SEQID NO：131的轻链可变区CDR1；SEQ ID NO：132的CDR2；和SEQ ID NO：133的CDR3，如美国专利8,735,551中所述，例如下面LJM716的重链和轻链可变区序列中下划线的序列。在某些实施方案中，HER3激酶抑制剂例如LJM716是抗HER3单克隆抗体或其抗原结合片段，其识别HER3受体的构象表位，例如构象表位包含在US 8,735,551的SEQ ID NO：1的HER3受体的结构域2内的氨基酸残基265-277和315和结构域4内的氨基酸残基571、582-584、596-597、600-602和609-615。
LJM716的重链和轻链可变区的氨基酸序列至少包括以下：
重链可变区(如美国专利8,735,551中公开的SEQ ID NO：141)(SEQ ID NO：8)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAINSQGKSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARWGDEGFDIWGQGTLVTVSS
轻链可变区(如美国专利8,735,551中公开的SEQ ID NO：140)(SEQ ID NO：9)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSFPTTFGQGTKVEIK
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其它免疫调节剂组合)与HDAC抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，HDAC抑制剂公开在表1中，例如LBH589，或在表1中列出的出版物中，例如国际专利公开No.2014/072493和2002/022577(例如，式(I)和实施例200)和欧洲专利申请号EP1870399。在某些实施方案中，HDAC抑制剂公开在例如国际专利公开No.2014/072493和2002/022577(例如式(I)和实施例200)和欧洲专利申请号EP1870399中。在一个实施方案中，LBH589具有表1中提供的结构(化合物或通式)，或如表1所列出版物中所公开的结构，例如国际专利公开No.2014/072493和2002/022577(例如，式I和实施例200)和欧洲专利申请号EP1870399。在一个实施方案中，将免疫检查点分子的抑制剂(例如，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C之一)与LBH589组合使用以治疗表1所述的癌症或病症，例如实体瘤，例如骨癌、小细胞肺癌、呼吸道/胸癌、前列腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、神经癌、胃癌、黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、头颈癌或肝癌；或血液恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤、造血障碍、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤(例如非霍奇金淋巴瘤)或白血病(例如骨髓性白血病)。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂是式(I)的化合物：
其中
R1是H、卤素或直链C1-C6烷基(特别是甲基、乙基或正丙基)，所述甲基、乙基和正丙基取代基是未取代的或被一个或多个下面对于烷基取代基所述的取代基所取代；
R2选自H、C1-C10烷基(例如，甲基、乙基或-CH2CH2-OH)、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、C4-C9杂环烷基烷基、环烷基烷基(例如，环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如，苄基)、杂芳基烷基(例如，环吡啶基甲基)、-(CH2)nC(O)R6，-(CH2)nOC(O)R6，氨基酰基、HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-和-(CH2)nR7；
R3和R4相同或不同，独立地是H、C1-C6烷基、酰基或酰基氨基，或者R3和R4与它们所连接的碳一起代表C＝O、C＝S或C＝NR8，或R2与其结合的氮一起以及R3与其所结合的碳一起可以形成C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳族多杂环或混合的芳基和非芳基多杂环；
R5选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如，苄基)、杂芳基烷基(例如，吡啶基甲基)、芳香族多环、非芳香族多环、混合的芳基和非芳基多环、多杂芳基、非芳香族多杂环以及混合的芳基和非芳基多杂环；
n、n1、n2和n3相同或不同，独立地选自0-6，当n1为1-6时，每个碳原子可任选和独立地被R3和/或R4取代；
X和Y相同或不同，独立地选自H、卤素、C1-C4烷基例如CH3和CF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11；
R6选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基(例如，环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如，苄基、2-苯基乙烯基)、杂芳基烷基(例如，吡啶基甲基)、OR12和NR13R14；
R7选自OR15、SRι5、S(O)R16、SO2R17、NR13Rι4和NR12SO2R6；
R8选自H、OR15、NR13R14、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如，苄基)和杂芳基烷基(例如，吡啶基甲基)；
R9选自C1-C6烷基例如CH3和CF3，C(O)-烷基例如C(O)CH3和C(O)CF3；
R10和R11相同或不同且独立地选自H、C1-C4烷基和-C(O)-烷基；
R12选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、C4-C9杂环烷基烷基、芳基、混合的芳基和非芳基多环、杂芳基、芳基烷基(例如，苄基)，和杂芳基烷基(例如，吡啶基甲基)；
R13和R14相同或不同并且独立地选自H、C1-C6烷基、
C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如，苄基)，杂芳基烷基(例如，吡啶基甲基)、氨基酰基，或R13和R14与它们结合的氮一起是C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳香多杂环或者混合的芳基和非芳基多杂环；
R15选自H、Ci-Ce烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、多杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZRι2；
R17选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、芳香多环、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、多杂芳基且
m是选自0-6的整数；
且Z选自O、NR13、S和S(O)或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，LBH589具有以下结构：
在一个实施方案中，LBH589是(E)-N-羟基-3-(4-(((2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其他免疫调节剂组合)与Janus激酶抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，Janus激酶抑制剂公开在表1中，例如INC424，或在表1中列出的出版物中，例如国际专利公开号WO2007/070514(例如，式(I)或实施例67)和WO2014/018632、欧洲专利申请号EP2474545和美国专利号7,598,257。在某些实施方案中，Janus激酶抑制剂公开在例如国际专利公开号2007/070514(例如，式(I)或实施例67)和2014/018632、欧洲专利申请号EP2474545和美国专利号7,598,257。在一个实施方案中，Janus激酶抑制剂例如INC424具有表1中提供的结构(化合物或通式)或如表1所列出版物中所公开的结构，例如国际专利公开号WO2007/070514(例如，式(I)或实施例67)和WO2014/018632、欧洲专利申请号EP2474545和美国专利号7,598,257。在一个实施方案中，将免疫检查点分子的抑制剂(例如，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C之一)与INC424组合使用以治疗表1所述的癌症或病症，例如实体瘤，例如前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌；或血液恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤)或白血病(例如骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病)。在一些实施方案中，癌症具有或被鉴定为具有JAK突变。在一些实施方案中，JAK突变是JAK2V617F突变。
在一个实施方案中，Janus激酶抑制剂是式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中
A1和A2独立地选自C和N；
T、U和V独立地选自O、S、N、CR5和NR6；其中由A1、A2、U、T和V形成的5元环是芳香族的；
X是N或CR4；
Y是C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、(CR11R12)p-(C3-10亚环烷基)-(CR11RI2)q、(CR1 IR12)p-(亚芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10亚杂环烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(亚杂芳基)-(CR11′R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)、(CR11R12)pS(CR11R12)、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR1(CR1IR12)pC(O)NRc(CRI1R12)q、(CR11RI2)pC(O)O(CR11RI2)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q、(CR11RI2)pNRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q、(CR″R12)pS(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q或(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q，其中所述C1-8亚烷基、C2.8亚烯基、C2-8亚炔基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环烷基、或亚杂芳基任选地被独立地选自-D′-D2-D3-D4的1、2或3个取代基取代；
Z是H、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、Ci-4卤代烷基、卤代硫烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、＝C-R！、＝N-R！、Cy1、CN、NO2、OR\SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)OR3、OC(O)R6、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NR0C(O)OR3、C(＝NR′)NRcRd、NRcC(＝NR1)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(＝NOH)Rb、：5烷基)Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基任选地被独立地选自以下的1、2、3、4、5、或6个取代基取代：卤素、Cw烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、Ci-4卤代烷基、卤代硫烷基、C1-4羟基烷基、Ci-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、OR″、SR″、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)OR″、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NR○C(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(＝NR1)NRcRd、NRcC(＝NR′)NR○Rd、S(O)Rb、S(O)NR○Rd、S(O)2Rb、ONRcS(O)2Rb、C(＝NOH)Rb、C(＝NO(C1-6烷基))Rb和S(O)2NRcRd；其中当Z是H时，n是1；
或者-(Y)n-Z部分与i)该部分所连接的A2、ii)T或V的R5或R6和iii)T或V的R5或R6连接的C或N原子一起形成4-20-元芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环，其稠和至由A1、A2、U、T和V形成的5元环，其中所述4-20-元芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环任选地被独立地选自-(W)m-Q的1、2、3、4或5个取代基取代；
W是C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、O、S、C(O)、C(O)NRc′、C(O)O、OC(O)、OC(O)NRc′、NRc′、NRc′C(O)NRd’、S(O)、S(O)NRc′、S(O)2、或S(O)2NRc″；
Q是H、卤素、CN、NO2、Ci-8烷基、C2-S烯基、C2-8炔基、d.8卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、Ci-8卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被独立地选自以下的1、2、3或4个取代基取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、卤代硫烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、Cy2、CN、NO2、OR3′、SRa′、C(O)Rb″、C(O)NRc′Rd’、C(O)OR3′、OC(O)R″′、OC(O)NR0R″′、NR○Rd’、NR○′C(O)Rb′、NRc″C(O)NR○′Rd″、NR○′C(O)ORa′、S(O)Rb″、S(O)NRc′Rd″、S(O)2Rb＞、NR○′S(O)2Rb\以及S(O)2NR○′Rd’；
Cy1和Cy2独立地选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，各任选地被独立地选自以下的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、卤代硫烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa″、SRa″、C(O)Rb″、C(O)NRc″Rd″、C(O)OR3″、OC(O)Rb″、OC(O)NR○″Rd″、NRc″Rd″、NRc″C(O)Rb″、NRc″C(O)ORa″、NR○″S(O)Rb″、NR○″S(O)2Rb″、S(O)Rb″、S(O)NRc″Rd″、S(O)2Rb″和S(O)2NR○″Rd″；
R1、R2、R3和R4独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR0C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8和S(O)2NR9R10；
R5是H、卤素、C)-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN4卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR9C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8或S(O)2NR9R10；
R6是H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、OR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8或S(O)2NR9R10；
R7是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；
R8是H、C1-6烷基、Ci-6卤代烷基、C2-6烯基、C2.6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；
R9和R10独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2.6炔基、C1-6烷基羰基、酰基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基；
或R9和R10以及它们连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基基团；
R11和R12独立地选自H和-Eι-E2-E3-E4；
D1和E1独立地不存在或独立地选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2.6亚炔基、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环烷基，其中Ci-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2.6亚炔基、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环烷基各任选地被独立地选自以下的1、2或3个取代基取代：卤素、CN、NO2、N3、SCN、OH、Ci.6烷基、C1-6卤代烷基、C2.8烷氧基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基；
D2和E2独立地不存在或着独立地选自C1-6-亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、(C1-6亚烷基)r-O-(C1-6亚烷基)s、(C1-6亚烷基)r-S-(C1-6亚烷基)s、(C1-6亚烷基)r-NRe-(C1-6亚烷基)s、(C，.6亚烷基)r-CO-(C1-6亚烷基)s、(C1-6亚烷基)r-COO-(C1-6亚烷基)s、(C1-6亚烷基)r-CONRe-(C1-6亚烷基)s、(C1-6亚烷基)r-SO-(C1-6亚烷基)s、(C1-6亚烷基)r-SO2-(C1-6亚烷基)s、(C1-6亚烷基)r-SONRc-(C1-6亚烷基)s和(C1-6亚烷基)r-NReCONRf-(C1-6亚烷基)s，其中C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基各自任选地被独立地选自下述的1、2或3个取代基取代：卤素、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C]-6烷基氨基和C2.8二烷基氨基；
D3和E3独立地不存在或者独立地选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环烷基，其中C)-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环烷基各任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氨基、C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基；
D4和E4独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C)-4卤代烷基、卤代硫烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2，ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)OR0、OC(O)R6、OC(O)NRcRd、NRcRd、NR○C(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NR0C(O)OR0、C(＝NR′)NRcRd、NRcC(＝NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(＝NOH)Rb、C(＝NO(Ci-6烷基)Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基任选地被1、2、3、4、5或6个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、卤代硫烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(＝NRi)NRcRd、NRcC(＝NR′)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2R6、NR0S(O)2R″、C(＝NOH)Rb、C(＝NO(C，.6烷基))Rb和S(O)2NRcRd；
Ra是H、Cy1、-(C1-6烷基)-Cy1、C-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2.6炔基任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
Rb是H、Cy1、-(C1-6烷基)-Cy′、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2.6烯基、C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2.6烯基或C2.6炔基任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
Ra′和Ra″独立地选自H、Gi-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
Rb’和Rb″独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
Rc和Rd独立地选自H、Cy1、-(C1-6烷基)-Cy′、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：Cy1、-(C1-6烷基)-Cy′、OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤代硫烷基；
或者Rc和Rd与它们结合的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基基团，其任选地被被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：Cy1、-(C1-6烷基)-Cy1、OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基和卤代硫烷基；
Rc′和Rd’独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
或Rc′和Rd’与它们结合的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基基团，其任选地被被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
Rc″和Rd″独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
或Rc″和Rd″与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基基团：OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；R
Rj是H、CN、NO2或C1-6烷基；
Re和Rf独立地选自H和C1-6烷基；
Ri是H、CN或NO2；
m为0或1；
n为0或1；
p是0、1、2、3、4、5或6；
q是0、1、2、3、4、5或6；
r为0或1；
且s为0或1。
在一个实施方案中，INC424具有以下结构：
在一个实施方案中，INC424是(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其它免疫调节剂组合)与FGF受体抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，FGF受体抑制剂公开在表1中，例如BUW078，或表1所列的出版物，例如国际专利公开号WO2009/141386(例如，式(I)和实施例127)和US专利公开号2010/0105667)中。在一个实施方案中，FGF受体抑制剂例如BUW078具有表1中提供的结构(化合物或通式结构)，或如表1所列出版物例如国际专利公开号WO 2009/141386(例如式(I)和实施例127)和美国专利公开号2010/0105667所公开的结构。在一个实施方案中，FGF受体抑制剂公开在表1中，例如BGJ398，或在表1中列举的公开例如美国专利8,552,002(例如实施例145或第6栏中的式(I))中。在一个实施方案中，FGF受体抑制剂例如BGJ398具有表1中提供的结构(化合物或通式结构)，或如表1所列出版物例如US 8,552,002(例如实施例145或式I)在第6栏)中所公开的结构。在一个实施方案中，将Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C中的一种与BUW078或BGJ398组合用于治疗表1所述的癌症，例如实体瘤，例如消化道/胃肠癌；或血液癌症。
在一个实施方案中，FGF受体抑制剂是式(I)的化合物：
其中X表示N或CH；
R1表示氢、卤素、烷基、被饱和杂环基取代的烷基，所述饱和杂环基是未被取代的或被以下基团取代的：烷基、氨基、单取代氨基，其中取代基选自烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、二取代氨基，其中取代基选自烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基、取代的烷氧基，其中取代基选自卤素和烷氧基；
R2表示氢、卤素、烷基、被饱和杂环基取代的烷基，所述饱和杂环基是未取代的或被以下基团取代的：烷基、氨基、单取代氨基，其中取代基选自烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、二取代氨基，其中取代基选自烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基、取代的烷氧基，其中取代基选自卤素和烷氧基；
A表示芳基或杂芳基；
B表示芳基或杂芳基；
RA1表示氢或不同于氢的取代基；
RA2表示直接键或烷二基；
RB1表示氢或不同于氢的取代基；
R表示直接键或氨基羰基；
m表示选自0-3的整数；
n表示选自0-5的整数；
或其盐、溶剂合物、酯、N-氧化物。
在一个实施方案中，BUW078具有以下结构：
在一个实施方案中，BUW078是8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-二甲基氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺。
在一个实施方案中，FGF受体抑制剂具有以下结构：
其中n为0、1、2、3、4或5；
X、Y和Z各自独立地选自N或C-R5，其中X、Y和Z中的至少两个为N；且
X1是氧，
R1、R2、R3和R4如果存在的话，各自独立地选自有机或无机部分，其中无机部分特别选自卤素、特别是氯、羟基、氰基、偶氮(N＝N＝N)、硝基；和
其中有机部分是取代或未取代的，并且可以通过连接体-L1-连接，有机部分特别选自氢；低级脂肪族基团(特别是C1、C2、C3或C4脂肪族基)例如低级烷基、低级烯基、低级炔基；氨基；胍基；羟基胍基；亚氨甲基氨基(formamidino)；异硫脲基；脲基；巯基；C(O)H或其它酰基；酰氧基；取代的羟基；羧基；磺基；氨磺酰；氨基甲酰基；取代或未取代的环状基团，例如环状基团(无论取代或未取代的)可以是环烷基，例如环己基、苯基、吡咯、咪唑、吡唑、异唑、唑、噻唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚里西啶(indolizidine)、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹诺里西啶(quinolizidine)、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷(pyrollidine)、吗啉基或硫代吗啉基，且例如取代的低级脂肪族基或取代的羟基可以被这些取代或未取代的环状基团取代；
以及-L1-具有1、2、3、4或5个链内原子(例如选自C、N、O和S)，并且任选地选自(i)C1、C2、C3或C4烷基，这样的烷基任选地被下述中断和/终止：
-O-、-C(O)-或--NRa-连接(linkage)；-O-；-S-；-C(O)-；环丙基(被认为具有两个链内原子)和其化学上合适的组合；和--NRa--，其中Ra是氢、羟基、烃氧基或烃基，其中烃基任选地被-O-或-NH-连接中断，并且可以是例如选自脂肪族基团(例如具有1至7个碳原子，例如1、2、3或4个)、环烷基特别是环己基、环烯基特别是环己烯基、或另外的碳环基团，例如苯基；其中烃基部分是被取代的或未取代的；
每个R4相同或不同，并且选自有机或无机部分，例如，每个R4相同或不同，并且选自卤素；羟基；保护的羟基例如三烷基甲硅烷基羟基；氨基；脒；胍基；羟基胍基；亚氨甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；C(O)H或其它酰基；酰氧基；羧基；磺基；氨磺酰；氨基甲酰基；氰基；偶氮；硝基；任选地被一个或多个卤素和/或一个或两个选自下述的基团取代的C1-C7脂肪族基团：羟基、被保护的羟基例如三烷基甲硅烷基羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚氨甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H或其它酰基、酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨基甲酰基、氰基、偶氮或硝基；所有上述羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚氨甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基和氨基甲酰基依次任选在至少一个杂原子上被一个或多个C1-C7脂肪族基团取代；或其盐、酯、N-氧化物或前药。
在一个实施方案中，X是CR5，其中R5是H；X1是氧；Y是N；Z是N；R1是取代的有机部分，是被4-乙基哌嗪基取代的环状基团(例如苯基)，-L1-是NRa，其中NRa是H；R2是有机部分(例如H)；R3是有机部分(例如，低级脂肪族基，例如甲基)；R4是氯或甲氧基；且n为4。
在一个实施方案中，BGJ398具有以下结构：
在一个实施方案中，BGJ398是3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基脲。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其它免疫调节剂组合)与EGF受体抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，EGF受体抑制剂公开在表1中，例如EGF816，或表1所列出版物，例如WO 2013/184757(例如，式(5)，权利要求7、10、11和12中，或实施例5)中。在一个实施方案中，EGF受体抑制剂例如EGF816具有表1中提供的结构(化合物或通式结构)，或如表1所列出版物例如WO2013/184757(例如，式(5)，权利要求7、10、11和12中，或实施例5)中所公开。在一个实施方案中，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C之一与EGF816组合用于治疗表1所述的癌症，例如实体瘤，例如肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC)))。
在某些实施方案中，EGF816以约50至500mg，例如约100mg至400mg，约150mg至350mg，或约200mg至300mg，例如约100mg，150mg或200mg的口服剂量施用。给药方案可以从例如每隔一天到每天，每天两次或三次变化。在一个实施方案中，EGF816以约100至200mg，例如约150mg，每天一次的口服剂量施用。
在一个实施方案中，EGF受体抑制剂具有下式结构：
其中W1和W2独立地为CR1或N；且
R1、R1’和R2独立地是氢；卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；5-6元杂芳基，其包括选自N、O和S的1-4个杂原子；苯基、5-6元杂环基，其包括选自N、O、S和P的1-2个杂原子，并且任选地被氧代取代；-X1-C(O)OR3；-X1-O-C(O)R3；-X1-C(O)R3；-X1-C(O)NR4R5；-X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3；-X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6；-X1-NR4R5；-X1NR4-X2-C(O)R3；-X1-NR4-X2-C(O)OR3；-X1-NR4-X2-C(O)NR4R5；-X1-NR4-X3-S(O)0-2R6；-X1-NR4S(O)2R6；-X1-OS(O)2R6；-X1-OR3；-X1-O-X4-OR3；-X1-O-X4-S(O)0-2R6；-X1-O-X4-NR4R5；-X1-S(O)0-2R6；-X1-S(O)0-2-X3-NR4R5；-X1-C(O)NR4-X3-P(O)R6aR6b；-X1-NR4-X1-P(O)R6aR6b；-X1-O-X1-P(O)R6aR6b；-X1-P(O)R6a-X1-NR4R5；-X1-P(O)R6aR6b或-X1-S(O)2NR4R5；其中在R1或R2中的各苯基、杂芳基或杂环基是未取代的或被选自下述的1-3个基团取代：OH、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
R3、R4和R5独立地是氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或其中NR4R5中的R4和R5与N一起可以形成含有1-2个选自N、O、S和P的杂原子的4-7元环，并且任选地被1-4个R7取代；
R6是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R6a和R6b独立地是羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、6-10元单环或双环芳基；包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；或包含1-4个选自N、O和S的杂原子并且任选被氧代取代的4-12元单环或双环杂环基；
R8是：
X1和X2独立地为键或C1-6烷基；
X3是C1-6烷基；
X4是C2-6烷基；
R12、R13、R16和R17独立地是氢或C1-6烷基；
R14和R15独立地是氢；C1-6烷基；-C(O)O-(C1-6烷基)；未取代或被C1-6烷基取代的C3-7环烷基；或NR14R15中的R14和R15与N一起可以形成含有1-2个选自N、O、S和P的杂原子并且任选被1-4个R18基团取代的4-7元环；
R7和R18独立地是氧代、卤代、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；和
m和q独立地为1-2；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，R1和R1′独立地为氢；甲基；叔丁基；三氟甲基；甲氧基；乙氧基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；氟；氯；氰基；二甲基氨基；甲基磺酰基；二甲基磷酰基；四唑基；吡咯基；未取代或被甲基取代的苯基；或哌啶基。
在一个实施方案中，R2是氢；氯；甲基；三氟甲基；甲氧基；异丙氧基；氰基；羟基甲基；甲氧基甲基；乙氧基甲基；甲基磺酰基；甲基羰基；羧基；甲氧基羰基；氨基甲酰基；二甲基氨基甲基；未取代的或被1-2个羟基、卤代或甲氧基取代的吡咯烷基甲基；吗啉代甲基；未取代的或被1-2个卤代或甲氧基取代的氮杂环丁基甲基；哌啶基甲基；((4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)甲基)；((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)；(1，1-二氧代硫吗啉-4-羰基)；未取代的或被1-2羟基取代的吡咯烷基羰基；吡咯烷基乙氧基；(1，1-二氧代硫吗啉代)甲基；或未取代或被C1-6烷基取代的1，2，4-二唑基；
或者，R2是-CH2-N(CH3)-C(O)-CH3；-CH2-O-(CH2)2-OCH3；-CH2-N(CH3)-(CH2)2-SO2(CH3)；-C(O)NH-(CH2)1·2-C(O)-OCH3；-C(O)NH-(CH2)1·2-C(O)OH；或-C(O)NH-(CH2)2-SO2(CH3)。
在一个实施方案中，R8是
其中R14和R15独立地是氢、C1-6烷基或C3-7环烷基；或NR14R15中的R14和R15与N一起可以形成氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基；其中所述氮杂环丁烷基或吡咯烷基可以任选被1-2个卤素、甲氧基或羟基取代；且
R12和R13独立地是氢、卤素、氰基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R16和R17独立地是氢或C1-6烷基；或R16和R17与它们所连接的碳一起形成C3-6环烷基。
在一个实施方案中，W1是CR1；W2为N；R1是甲基，R1′是氢；R2是氯；m＝1；R8为亚结构(h)，q＝1；R12、R13、R16和R17是氢；R14和R15是甲基。
在一个实施方案中，EGF受体抑制剂具有以下结构：
在一个实施方案中，EGF816具有下面的结构：
在一个实施方案中，EGF816是(R，E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺。
在另一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其他免疫调节剂组合)与c-MET抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，c-MET抑制剂公开在表1中，例如INC280，或在表1所列的出版物，例如EP2099447(例如，权利要求1或53)或US 7,767,675(例如，在权利要求4中)中。在一个实施方案中，c-MET抑制剂例如INC280具有表1中提供的或如表1所列出的公开中所公开的结构(化合物或通式结构)。在一个实施方案中，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C与INC280组合用于治疗表1所述的癌症，例如实体瘤，例如肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC))、多形性胶质母细胞瘤(GBM)、肾癌、肝癌或胃癌。在一些实施方案中，癌症具有或被鉴定为具有c-MET突变(例如c-MET突变或c-MET扩增)。
在某些实施方案中，INC280以约100至1000mg，例如约200mg至900mg，约300mg至800mg或约400mg至700mg(例如约400mg、500mg或600mg)的口服剂量施用。给药方案可以从例如每隔一天到每天、每天两次或三次变化。在一个实施方案中，INC280以约400至600mg的口服剂量每天两次施用。
在一个实施方案中，c-MET抑制剂具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或其前药，其中：
A为N或CR3；且
Cy1是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，各自任选被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代；
Cy2是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，各自任选被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代；
L1是(CR4R5)m、(CR4R5)p-(亚环烷基)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(亚芳基)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(亚杂环烷基)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(亚杂芳基)-(CR4R5)q、(CR4R5)pO(CR4R5)q、(CR4R5)pS(CR4R5)q、(CR4R5)pC(O)(CR4R5)q、(CR4R5)sC(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pC(O)O(CR4R5)q、(CR4R5)pOC(O)(CR4R5)q、(CR4R5)pOC(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pNR6(CR4R5)q、(CR4R5)pNR6C(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pS(O)(CR4R5)q、(CR4R5)pS(O)NR4(CR5R6)q、(CR4R5)pS(O)2(CR4R5)q或(CR4R5)pS(O)2NR6(CR4R5)q，其中所述亚环烷基、亚芳基、亚杂环烷基或亚杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：Cy3、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(＝NRg)NRcRd、NRcC(＝NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
L2是(CR7R8)r、(CR7R8)s-(亚环烷基)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(亚芳基)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(亚杂环烷基)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(亚杂芳基)-(CR7R8)t、(CR7R8)sO(CR7R8)t、(CR7R8)sS(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)O(CR7R8)t、(CR7R8)sOC(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sOC(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)、NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sNR9C(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sS(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sS(O)NR7(CR8R9)t、(CR7R8)sS(O)2(CR7R8)t或(CR7R8)sS(O)2NR9(CR7R8)t，其中所述亚环烷基、亚芳基、亚杂环烷基或亚杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：Cy4、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(＝NRg)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
R1是H或-W″-X″-Y″-Z″；
R2是H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORA、SRA、C(O)RB、C(O)NRCRD、C(O)ORA、OC(O)RB、OC(O)NRCRD、NRCRD、NRCC(O)RB NRCC(O)NRCRD、NRCC(O)ORA、S(O)RB、S(O)NRCRD、S(O)2RB、NRCS(O)2RB或S(O)2NRCRD；
R3是H、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORA、SRA、C(O)RB、C(O)NRCRD、C(O)ORA、OC(O)RB、OC(O)NRCRD、NRCRD、NRCC(O)RB、NRCC(O)NRCRD、NRCC(O)ORA、S(O)RB、S(O)NRCRD、S(O)2RB、NRCS(O)2RB和S(O)2NRCRD；其中所述环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基或C1-6烷基任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：Cy5、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(＝NRg)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORfl、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
或R2和-L2-Cy2连接在一起形成下式的基团：
其中环B是稠合芳基或稠合杂芳基环，其各自任选被1、2或3个-W′-X′-Y′-Z′取代；
R4和R5独立地选自H、卤素、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、杂环烷基、环烷基、C1-6卤代烷基、CN和NO2；
R7和R8独立地选自H、卤素、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、CN和NO2；
或R7和R8以及它们结合的C原子形成3、4、5、6或7-元环烷基或杂环烷基环，各任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、CN和NO2；
R9是H、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
W、W′和W″独立地不存在或独立地选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRh和NRhCONRi，其中C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基各任选地被1-3个独立地选自下述的取代基取代：卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基；
X、X′和X″独立地不存在或独立地选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环烷基，其中C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤代、CN、NO2、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-8烷氧基烷氧基、环烷基、杂环烷基、C(O)ORj、C(O)NRhRi、氨基、C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基；
Y、Y′和Y″独立地不存在或独立地选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRh和NRhCONRi，其中C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基；
Z、Z′和Z″独立地选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(＝NR9)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下述的取代基取代：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(＝NRg)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
其中两个相邻的-W-X-Y-Z以及它们所连接的原子一起任选地形成稠合的4-20元环烷基环或稠合的4-20元杂环烷基环，各自任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRg)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRg)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；
其中两个相邻的-W′-X′-Y′-Z′以及它们所连接的原子一起任选地形成稠合的4-20元环烷基环或稠合的4-20元杂环烷基环，各自任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRg)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRg)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；
Cy4和Cy5独立地选自芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，各任选地被1、2、3、4或5个独立地选自下述的取代基取代：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRg)NRC4Rd4、NRc4C(＝NRg)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(OR4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)b4S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4；
RA是H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：OH、CN、氨基、卤代和C1-4烷基；
RB是H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：OH、CN、氨基、卤代和C1-4烷基；
RC和RD独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：OH、CN、氨基、卤代和C1-4烷基；
或RC和RD以及它们所连接的原子一起任选地形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基基团或杂芳基基团，各自任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：OH、CN、氨基、卤代和C1-4烷基；
Ra、Ra1、Ra2、Ra3和Ra4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：OH、CN、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
Rb、Rb1、Rb2、Rb3和Rb4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：OH、CN、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
Rc和Rd独立地选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：OH、CN、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷基；
或Rc和Rd以及它们所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基基团或杂芳基基团，各自任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：OH、CN、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
Rc1和Rd1独立地选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：OH、CN、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
或Rc1和Rd1以及它们所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基基团或杂芳基基团，各自任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：OH、CN、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
Rc2和Rd2独立地选自H、G1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、芳基杂芳基、联芳基、杂芳基环烷基、杂芳基杂环烷基、杂芳基芳基和联杂芳基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、芳基杂芳基、联芳基、杂芳基环烷基、杂芳基杂环烷基、杂芳基芳基和联杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：OH、CN、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基烷基、氰基烷基、芳基、杂芳基、C(O)ORa4、C(O)Rb4、S(O)2Rb3、烷氧基烷基和烷氧基烷氧基；
或Rc2和Rd2与其所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7元杂环烷基或杂芳基，各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：OH、CN、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基(baloalkyl)、C1-6卤代烷氧基、羟基烷基、氰基烷基、芳基、杂芳基、C(O)ORa4、C(O)Rb4、S(O)2Rb3、烷氧基烷基和烷氧基烷氧基；
Rc3和Rd3独立地选自H、G1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：OH、CN、氨基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
或Rc3和Rd3与其所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7元杂环烷基或杂芳基，各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
Rc4和Rd4独立地选自H、G1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述G1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
或Rc4和Rd4与其所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7元杂环烷基基团或杂芳基，各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
Re、Re1、Re2和Re4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基烷基；
Rf、Rf1、Rf2和Rf4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；
Rg是H、CN和NO2；
Rh和Ri独立地选自H和C1-6烷基；
Rj是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；
m是0、1、2、3、4、5或6；
p是0、1、2、3或4；
q是0、1、2、3或4；
r是0、1、2、3、4、5或6；
s是0、1、2、3或4；和
t是0、1、2、3或4；
条件是当A是CH时，则L1不是CO或(CR4R5)u、其中u是1。
在一个实施方案中，L1为(CR4R5)m，其中R4和R5独立地为H且m为1；Cy1为杂芳基；R1为H；A为N；R2为H；L2为(CR7R8)r，其中r是0；且Cy2是被2个W′-X′-Y′-Z′取代的芳基。
在一个实施方案中，INC280具有以下结构：
在一个实施方案中，INC280是2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其他免疫调节剂组合)与Alk抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，Alk抑制剂公开在表1中，例如LDK378，或在表1中列举的公开例如WO 2008/073687(例如，实施例7/化合物66)或US 8,039,479(例如，权利要求1或5)中(也称为色瑞替尼(ceritinib))。在一个实施方案中，Alk抑制剂例如LDK378具有表1中提供的结构(化合物或通式结构)，或如表1所列出的公开例如WO 2008/073687(例如，实施例7/化合物66)或US 8,039,479(例如，权利要求1或5)中所公开的结构。
在一个实施方案中，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C之一与LDK378组合用于治疗表1所述的癌症，例如实体瘤，例如肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC))、淋巴瘤(例如，间变性大细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)或神经母细胞瘤。在一些实施方案中，NSCLC是IIIB期或IV期NSCLC，或复发性局部晚期或转移性NSCLC。在一些实施方案中，癌症(例如，肺癌、淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤或神经母细胞瘤)具有或被鉴定为具有ALK重排或易位，例如ALK融合。在一个实施方案中，ALK融合是EML4-ALK融合，例如本文所述的EML4-ALK融合。在另一个实施方案中，ALK融合是ALK-ROS1融合。在某些实施方案中，癌症针对ROS1抑制剂或ALK抑制剂例如LDK378以外的ALK抑制剂进展或者抵抗或耐受ROS1抑制剂或ALK抑制剂例如LDK378以外的ALK抑制剂。在一些实施方案中，癌症已经针对克唑替尼进展或者是抵抗或耐受克唑替尼。在一个实施方案中，受试者是ALK初始患者，例如人类患者。在另一个实施方案中，受试者是已经用ALK抑制剂预治疗的患者，例如人类患者。在另一个实施方案中，受试者是已经用LDK378预治疗的患者，例如人类患者。
在一个实施方案中，将LDK378和Nivolumab施用于ALK初始患者。在另一个实施方案中，向已用ALK抑制剂预治疗的患者施用LDK378和Nivolumab。在另一个实施方案中，将LDK378和Nivolumab施用于已经用LDK378预治疗的患者。
在某些实施方案中，LDK378以约100至1000mg，例如约150mg至900mg，约200mg至800mg，约300mg至700mg，或约400mg至600mg，例如约150mg，300mg，450mg，600mg或750mg的口服剂量施用。在某些实施方案中，LDK378以约750mg或更低，例如约600mg或更低，例如约450mg或更低的口服剂量施用。在某些实施方案中，LDK378与食物一起施用。在其它实施方案中，在空腹状态下给药。给药方案可以从例如每隔一天到每天、每天两次或三次变化。在一个实施方案中，每天施用LDK378。在一个实施方案中，LDK378以每天约150mg至750mg的口服剂量施用，无论是与食物一起还是空腹状态下施用。在一个实施方案中，LDK378以空腹状态每天约750mg的口服剂量施用。在一个实施方案中，通过胶囊或片剂以每日约750mg的口服剂量施用LDK378。在另一个实施方案中，LDK378以每天约600mg的口服剂量通过胶囊或片剂施用。在一个实施方案中，通过胶囊或片剂以每日约450mg的口服剂量施用LDK378。
在一个实施方案中，以约450mg的剂量施用LDK378，并且以约3mg/kg的剂量施用nivolumab。在另一个实施方案中，LDK378剂量为600mg，nivolumab剂量为3mg/kg。在一个实施方案中，LDK378以低脂肪膳食施用。
在一个实施方案中，Alk抑制剂具有以下结构：
或其药学上可接受的盐；
其中R1是卤素或C1-6烷基；
R2为H；
R3为(CR2)0-2SO2R12；
R4是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；OR12、NR(R12)、卤素、硝基、SO2R12、(CR2)pR13或X；或R4是H；
R6是异丙氧基或甲氧基；
R8和R9之一是(CR2)qY，另一个是C1-6烷基、氰基、C(O)O0-1R12、CONR(R12)或CONR(CR2)pNR(R12)；
X是(CR2)qY、氰基、C(O)O0-1R12、CONR(R12)、CONR(CR2)pNR(R12)、CONR(CR2)pOR12、CONR(CR2)pSR12、CONR(CR2)pS(O)1-2R12或(CR2)1-6NR(CR2)pOR12；
Y是吡咯烷基、哌啶基或氮杂环丁烷基，它们各自通过碳原子连接到苯基环上；
R12和R13独立地为3-7元饱和或部分不饱和的碳环，或包含N、O和/或S的5-7元杂环；芳基或杂芳基；或R12为H或C1-6烷基；
R为H或C1-6烷基；
n为0-1；
p为0-4；且
q为0。
在一个实施方案中，R2是H；R3是SO2R12，且R12是C1-6烷基；R4是H(n＝1)；R6是异丙氧基；并且R8和R9中的一个为(CR2)qY，其中q＝0，Y为哌啶基，另一个为C1-6烷基。
在一个实施方案中，LDK378具有以下结构：
在一个实施方案中，LDK378是5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]嘧啶-2，4-二胺或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其它免疫调节剂组合)与CDK4/6抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂公开在表1中，例如LEE011，或在表1中所列的出版物例如US8,685,980或US 8,415,355(例如，第3-4栏中的式(I)或第66栏的实施例74)中。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂例如LEE011具有表1中提供或如表1所列出版物例如US 8,685,980或US 8,415,355(例如，第3-4栏中的式(I)或第66栏的实施例74)中所公开的结构(化合物或通式结构)。在一个实施方案中，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C之一与LEE011组合用于治疗表1所述的癌症，例如实体瘤，例如肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC))、神经癌、黑色素瘤或乳腺癌或血液恶性肿瘤，例如淋巴瘤。
在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂具有以下结构：
X为CR9或N；
R1是C1-8烷基、CN、C(O)OR4或CONR5R6、5-14元杂芳基或3-14元环杂烷基；
R2是C1-8烷基、C3-14环烷基或5-14元杂芳基，并且其中R2可以被一个或多个C1-8烷基或OH取代；
L是键、C1-8亚烷基、C(O)或C(O)NR10，并且其中L可以是取代或未取代的；
Y是H、R11、NR12R13、OH，或Y是下列基团的一部分
其中Y是CR9或N；其中可以存在0-3个R8，R8是C1-8烷基、氧代、卤素，或两个或更多个R8可以形成桥连烷基；
W是CR9、或N或O(当W是O时，R3不存在)；
R3是H、C1-8烷基、C1-8烷基R14、C3-14环烷基、C(O)C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷基OH、C(O)NR14R15、C1-8氰基烷基、C(O)R14、C0-8烷基C(O)C0-8烷基NR14R15、C0-8烷基C(O)OR14、NR14R15、SO2C1-8烷基、C1-8烷基C3-14环烷基、C(O)C1-8烷基C3-14环烷基、C1-8烷氧基或OH，当R3不是H时，其可以是被取代的或未被取代的。
R9是H或卤素；
R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14和R15独立地选自H、C1-8烷基、C3-14环烷基、3-14元环杂烷基基团、C6-14芳基基团、5-14元杂芳基、烷氧基、C(O)H、C(N)OH、C(N)OCH3、C(O)C1-3烷基、C1-8烷基NH2、C1-6烷基OH，且其中R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12和R13、R14、和R15不是H时，可以是被取代或未被取代的；
m和n独立地是0-2；且
其中L、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12和R13、R14和R15可以被下述中的一个或多个取代：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-14环烷基、5-14元环芳基基团、C6-14芳基基团、3-14元环杂烷基基团、OH、(O)、CN、烷氧基、卤素或NH2。
在一个实施方案中，X是CR9，其中R9是H；R1是CONR5R6，其中R5和R6都是C1-8烷基，特别是甲基；R2是C3-14环烷基，特别是环戊基；L是键；并且Y是基团的一部分，其中Y是N，存在0个R8，W是N，m和n都是1，并且R3是H。
在一个实施方案中，LEE011具有以下结构：
在一个实施方案中，LEE011是7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其它免疫调节剂组合)与PI3K抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，PI3K抑制剂公开在表1中，例如BKM120或BYL719，或在表1所列的出版物例如WO2007/084786(例如，[0389]中的实施例10或[0048]中的式(I))或WO2010/029082(例如，实施例15或式(I))中。在一个实施方案中，PI3K抑制剂例如BKM120或BYL719具有表1中提供的或如表1所列的出版物例如WO2007/084786(例如，[0389]中的实施例10或[0048]中的式(I))或WO2010/029082(例如实施例15或式(I))中所公开的结构(化合物或通式结构)。在一个实施方案中，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C之一与BKM120或BYL719组合用于治疗表1所述的癌症或病症，例如实体瘤，例如肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))、前列腺癌、内分泌癌、卵巢癌、黑色素瘤、膀胱癌、女性生殖系统癌症、消化道/胃肠癌、结肠直肠癌、多形性胶质母细胞瘤(GBM)、头颈癌、胃癌、胰腺癌或乳腺癌；或血液恶性肿瘤，例如白血病、非霍奇金淋巴瘤；或造血障碍。
在一个实施方案中，PI3K抑制剂具有以下结构：
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，W是CRW或N，其中Rw选自(1)氢，(2)氰基，(3)卤素，(4)甲基，(5)三氟甲基和(6)磺酰氨基；R1选自(1)氢，(2)氰基，(3)硝基，(4)卤素，(5)取代和未取代的烷基，(6)取代和未取代的烯基，(7)取代和未取代的炔基，(8)取代和未取代的芳基，(9)取代和未取代的杂芳基，(10)取代和未取代的杂环基，(11)取代和未取代的环烷基，(12)-COR1a，(13)-CO2R1a(14)-CONR1aR1b，(15)-NR1aR1b，(16)-NR1aCOR1b，(17)-NR1aSO2R1b，(18)-OCOR1a，(19)-OR1a，(20)-SR1a(21)-SOR1a，(22)-SO2R1a，以及(23)-SO2NR1aR1b，其中R1a和R1b独立地选自(a)氢，(b)取代或未取代的烷基，(c)取代和未取代的芳基，(d)取代和未取代的杂芳基，(e)取代和未取代的杂环基和(f)取代和未取代的环烷基；R选自(1)氢，(2)氰基，(3)硝基，(4)卤素，(5)羟基，(6)氨基，(7)取代和未取代的烷基，(8)-COR2a，并且其中R2a-和R2b独立地选自(a)氢和(b)取代或未取代的烷基；R3选自(1)氢，(2)氰基，(3)硝基，(4)卤素，(5)取代和未取代的烷基，(6)取代和未取代的烯基，(7)取代和未取代的炔基，(8)取代和未取代的芳基，(9)取代和未取代的杂芳基，(10)取代和未取代的杂环基，(11)取代和未取代的环烷基，(12)-COR3a，(13)-NR3aR3b，(16)-OR3a，(17)-SR3a，(18)-SOR3a，(19)-SO2R3，以及(20)-SO2NR3aR3b，其中R3a和R3b独立地选自(a)氢，(b)取代或未取代的烷基，(c)取代和未取代的芳基，(d)取代和未取代的杂芳基，(e)取代和未取代的杂环基和(f)取代和未取代的环烷基；并且R4选自(1)氢和(2)卤素。
在一个实施方案中，W是CRw，且Rw是氢，R1是未取代的杂环基，R2是氢，R3是取代的烷基，且R4是氢。
在一个实施方案中，BKM120具有以下结构：
在一个实施方案中，BKM120是4-(三氟甲基)-5-(2，6-二吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，PI3K抑制剂具有以下结构：
或其盐，其中
A表示选自以下的杂芳基：
R1表示以下取代基之一：(1)未取代或取代的，优选取代的C1-C7烷基，其中所述取代基独立地选自以下部分中的一个或多个，优选1至9个：氘、氟，或一至两个的以下基团C3-C5环烷基；(2)任选取代的C3-C5环烷基，其中所述取代基独立地为取代的C3-C5环烷基，其中所述取代基独立地选自以下部分中的一个或多个，优选一至四个：氘、C1-C4烷基(优选甲基)、氟、氰基、氨基羰基；(3)任选取代的苯基，其中所述取代基独立地选自以下部分中的一个或多个，优选一个至两个：氘、卤素、氰基、C1-C7烷基、C1-C7烷基氨基、二(C1-C7烷基)氨基、C1-C7烷基氨基羰基、二(C1-C7-烷基)氨基羰基、C1-C7烷氧基；(4)任选单取代或二取代的胺；其中所述取代基独立地选自以下部分：氘、C1-C7烷基(其是未取代的或被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基的取代基取代)、苯基磺酰基(未被取代或被一个或多个，优选一个C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、二(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷氧基)；(5)取代的磺酰基；其中所述取代基选自以下部分：C1-C7烷基(其是未取代的或被一个或多个选自氘、氟的取代基取代)、吡咯烷子基(其是未取代或被一个或多个选自氘、羟基、氧代的取代基取代的；特别是被一个氧代取代的)；(6)氟、氯；R2表示氢；R3表示(1)氢，(2)氟、氯，(3)任选取代的甲基，其中所述取代基独立地选自一个或多个、优选一个至三个以下部分：氘、氟、氯、二甲基氨基：除了(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(叔丁基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)。
在一个实施方案中，A是R1是取代的C1-C7烷基，其中所述取代基独立地选自一个或多个优选1至9个氘、氟或C3-C5环烷基；R2是氢，且R3是甲基。
在一个实施方案中，BYL719具有以下结构：
在一个实施方案中，BYL719是(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其它免疫调节剂组合)与BRAF抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，BRAF抑制剂公开在表1中，例如LGX818，或表1所列的出版物例如WO2011/025927(例如，实施例6/化合物6或[0030]中的式(Ia))或US 8,501,758(例如，第45栏中的实施例5)中。在一个实施方案中，BRAF抑制剂例如LGX818具有表1中提供的或如表1所列出的公开中所公开的结构(化合物或通式结构)。在一个实施方案中，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C之一与LGX818组合使用来治疗表1所述的癌症，例如实体瘤，例如肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC))、黑色素瘤例如晚期黑色素瘤、甲状腺癌例如乳头状甲状腺癌或结肠直肠癌。在一些实施方案中，癌症具有或被鉴定为具有BRAF突变(例如BRAF V600E突变)、BRAF野生型、KRAS野生型或激活性KRAS突变。癌症可能处于早期、中期或晚期阶段。
在一个实施方案中，BRAF抑制剂具有以下结构：
其中，Y选自N和CR6；R2、R3、R5和R6独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素取代的C1-4烷氧基；条件是当R5是氟且R1选自氢、-X1R8a、-X1C(O)NR8aR8b，-XNR8aX2R8b、-X1NR8aC(O)X2OR8b和-X1NR8aS(O)0-2R8b时，R3和R6不都是氢；R4选自-R9和-NR10R11；其中R9选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基和杂芳基；其中R9的所述芳基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素取代的C1-4烷氧基；R10和R11独立地选自氢和R9；并且R7选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基和C3-5杂环烷基；其中R7的所述烷基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素取代的C1-C4烷氧基。
在一个实施方案中，R3是卤素(例如氯)；R4为R9；R9是C1-6烷基(例如甲基)，R5是卤素(例如氟)，R7是C1-4烷基(例如异丙基)；Y是CR6；并且R6是H。在一个实施方案中，LGX818具有以下结构：
在一个实施方案中，LGX818是(S)-(1-((4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其它免疫调节剂组合)与靶向CD19的CAR T细胞组合使用用于治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表中公开的癌症1)。在一个实施方案中，靶向CD19的CAR T细胞在表1中公开，例如CTL019，或在表1所列的出版物例如WO 2012/079000，例如SEQ ID NO：12(例如，全长CAR)或SEQ ID NO：14(例如CD19 scFv)中公开。在一个实施方案中，靶向CD19的CAR T细胞(例如CTL019)具有表1中提供的或如表1所列的公开中所公开的结构(化合物或通用结构)。在一个实施方案中，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C与CTL019组合用于治疗表1所述的癌症，例如实体瘤或血液恶性肿瘤，例如淋巴细胞性白血病或非霍奇金淋巴瘤。
在一个实施方案中，靶向CD19的CAR T细胞具有USAN名称TISAGENLECLEUCEL-T。CTL019由T细胞的基因修饰制备的，所述基团修饰通过在EF-1α启动子控制下用含有CTL019转基因的自灭活的、复制缺陷型慢病毒(LV)载体经转导的稳定插入而介导的。CTL019是转基因阳性和阴性T细胞的混合物，其基于转基因阳性T细胞的百分比递送给受试者。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其它免疫调节剂组合)与MEK抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，MEK抑制剂公开在表1中，例如MEK162，或公开在表1中所列的出版物例如WO2003/077914(例如实施例18/化合物29111或式II)中。在一个实施方案中，MEK抑制剂例如MEK162具有表1中提供的或如表1所列出的公开例如WO2003/077914(例如，实施例18/化合物29111或式II)中所公开的结构(化合物或通式结构)。在一个实施方案中，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C之一与MEK162组合使用以治疗表1中所述的癌症。在其它实施方案中，用所述组合治疗的癌症或病症选自黑色素瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、血液恶性肿瘤或肾细胞癌、多系统遗传病症、消化道/胃肠癌、胃癌或结肠直肠癌；或类风湿性关节炎。在一些实施方案中，癌症具有或被鉴定为具有KRAS突变。
在一个实施方案中，MEK抑制剂具有以下结构：
及其药学上可接受的盐、前药和溶剂合物，其中：
----是任选的键，条件是环中的一个且仅有一个氮是双键的；
R1、R2、R9和R10独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4，和
C1-C10烷基、C1-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m-杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基和-NR4(CR4R5)m-杂环基，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选地被独立地选自下述的一至五个基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R3选自氢、三氟甲基和
C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选地被独立地选自下述的一至五个基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NRSO2R、-SO2NRR″、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-NRC(0)0R、-NRC(O)R、-C(O)NRR、-SR′、-S(O)R″″、-SO2R″″、-NRR″、-NR′C(0)NR″R″′、-NR′C(NCN)NR″R″′、-OR、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R′、R″和R″′独立地选自氢、低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基；
R″″选自低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基；或
R′、R″、R″′或R″″中任两个可以与它们所连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳基或杂环，其各自任选地被独立地选自下述的一至三个基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；或
R3和R4可以与它们所连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳基或杂环，其各自任选地被独立地选自下述的一至三个基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NRSO2R″″、-SO2NR′R″、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-NRC(0)0R、-NRC(O)R、-C(O)NRR、-SO2R、-NR′R″、-NR′C(O)NR″R″′、-NR′C(NCN)NR″R″′、-OR、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；或
R4和R5独立地代表氢或C1-C6烷基；或
R4和R5与它们所连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳基或杂环，其各自任选地被独立地选自下述的一至三个基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR SO2R、-SO2NR′R″、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-NRC(0)0R、-NRC(0)R、-C(O)NRR、-SO2R″″、-NR′R″、-NR′C(O)NR″R″′、-NR′C(NCN)NR″R″′5-OR、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R6选自三氟甲基和
C1-C6烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基，其中各烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选地被独立地选自下述的一至五个基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR SO2R、-SO2NR′R″、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-NRC(0)0R、-NRC(0)R、-C(O)NRR、-SO2R、-NR′R、-NR′C(O)NR″R″、-NR′C(NCN)NR″R″′、-OR、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R7选自氢和
C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选地被独立地选自下述的一至五个基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-SO2R6、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
W选自杂芳基、杂环基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10环烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)和-C(O)(杂环基)，其各自任选地被独立地选自下述的1-5个基团取代：-NR3R4、-OR3、-R2、和C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔，其各自任选地被独立地选自-NR3R4和-OR3的1或2个基团取代；
R8选自氢、-SCF3、-Cl、-Br、-F、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR3R4，和
C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m-杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基和-NR4(CR4R5)m-杂环基，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选地被一至五个独立地选自下述的基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
m是0、1、2、3、4或5；
且j是1或2。
在一个实施方案中、R7是C\-C10烷基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基烷基，其各自可以任选地被选自以下的1-3个基团所取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-SO2R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基。
在一个实施方案中，R1是卤素；R2是氢；R3是被OR’取代的C1-C10烷基，且R’是氢；R4是氢；R7是C1-C10烷基；R8是溴；R9是卤素；R10是氢；且W是-C(O)NR4OR3。
在一个实施方案中，MEK162具有以下结构：
在一个实施方案中，MEK162是5-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(单独或与其他免疫调节剂组合)与BCR-ABL抑制剂组合使用以治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如，表1中公开的癌症)。在一个实施方案中，BCR-ABL抑制剂公开在表1中，例如AMN-107，或在表1所列的出版物例如WO2004/005281(例如，在实施例92或权利要求1中的式(I))或US 7,169,791(例如，在权利要求8中)中。在一个实施方案中，AMN-107具有表1中提供的或如表1所列出的公开例如WO2004/005281(例如，在实施例92或在权利要求1中的式(I))或US 7,169,791(例如，在权利要求8中)中所公开的结构(化合物或通式结构)。在一个实施方案中，Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C之一与AMN-107组合使用以治疗表1所述的癌症或病症，例如实体瘤，例如神经癌、黑色素瘤、消化道/胃肠癌、结肠直肠癌、头颈癌；或血液恶性肿瘤，例如慢性骨髓性白血病(CML)、淋巴细胞性白血病、骨髓性白血病；帕金森病；或肺动脉高压。
在一个实施方案中，BCR-ABL抑制剂具有以下结构：
其中
R1表示氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；
R2表示氢、低级烷基(任选地被一个或多个相同或不同的基团R3取代)、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或包含0、1或2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单或二环杂芳基，这些基团在每种情况下是未取代的或单取代或多取代的；且
R3表示羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨基甲酰基、氨基、单或二取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或包含0、1或2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单或二环杂芳基，这些基团在每种情况下是未取代的或单取代或多取代的；或其中
R1和R2一起代表任选被低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单或二取代的氨基、氧代、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单或二取代的具有四、五或六个碳原子的亚烷基；具有四个或五个碳原子的苯亚烷基(benzalkylene)；具有一个氧和三个或四个碳原子的氧杂亚烷基；或具有一个氮和三个或四个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮未被取代或被低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单或N，N二取代的氨基甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代；
R4代表氢、低级烷基或卤素；
和所述化合物的N-氧化物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，R1是氢，R2是被CF3和取代的苯基；且R4是CH3。
在一个实施方案中，AMN-107具有以下结构：
在一个实施方案中，AMN-107是4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑1基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其N-氧化物或其药学上可接受的盐。
LCL161和免疫调节剂
LCL161，也称为SMAC模拟LCL161，是口服生物可利用的第二线粒体源性的胱天蛋白酶活化剂(SMAC)模拟物和IAP(凋亡蛋白抑制剂)家族蛋白质的抑制剂，具有抗肿瘤活性。SMAC模拟LCL161结合IAP，例如X染色体连接的IAP(XIAP)和细胞IAP 1和2。由于IAP屏蔽癌细胞免于凋亡过程，该活性剂可用于通过癌细胞中的凋亡信号传导途径恢复和促进凋亡的诱导。IAPs被许多癌细胞类型过度表达，并通过结合和抑制在细胞凋亡(程序性细胞死亡)、坏死和炎症中发挥重要作用的活性半胱天冬酶-3、-7和-9来抑制细胞凋亡。
在一个实施方案中，LCL161具有表1中提供的结构，或如表1所列出版物例如国际专利公开号WO2008/016893(例如，式(I)，实施例1和化合物A)、欧洲专利2051990和美国专利第8,546,336中所公开的结构，。
在一个实施方案中，LCL161具有以下结构：
在一个实施方案中，LCL161是(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺。
在一个实施方案中，免疫调节剂例如免疫检查点分子的抑制剂(例如PD-1抑制剂例如Nivolumab或Pembrolizumab，PD-L1抑制剂例如MSB0010718C，或TIM-3抑制剂例如抗TIM-3抗体分子)与LCL161组合使用以治疗表1所述的癌症或病症，例如实体瘤，例如乳腺癌或胰腺癌；或血液恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤或造血障碍。
在一个实施方案中，静脉内施用免疫检查点分子的抑制剂(例如抗PD-1抗体分子或抗TIM-3抗体分子)。在一个实施方案中，在组合治疗中，口服施用LCL161。在一个实施方案中，在LCL161施用(例如口服)后至少一、二、三、四、五、六或七天(例如三天)，施用(例如静脉内)免疫检查点分子的抑制剂(例如，抗PD-1抗体分子或抗TIM-3抗体分子)。在一个实施方案中，在LCL161施用(例如口服)前至少一、二、三、四、五、六或七天(例如三天)，施用(例如静脉内)免疫检查点分子的抑制剂(例如，抗PD-1抗体分子或抗TIM-3抗体分子)。在另一个实施方案中，在LCL161施用(例如口服)同一天，施用(例如静脉内)免疫检查点分子的抑制剂(例如抗PD-1抗体分子或抗TIM-3抗体分子)。
在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂(例如抗PD-1抗体分子或抗TIM-3抗体分子)和LCL161的施用导致协同效应。在某些实施方案中，在组合治疗中，实现抑制例如生长抑制所需的LCL161浓度低于作为单一疗法的LCL161的治疗剂量，例如低10-20％，20-30％，30-40％，40-50％，50-60％，60-70％，70-80％或80-90％。在其它实施方案中，在组合治疗中，实现抑制例如生长抑制所需的免疫检查点分子的抑制剂(例如抗PD-1抗体分子或抗TIM-3抗体分子)的浓度低于作为单一疗法的免疫检查点分子的抑制剂(例如抗PD-1抗体分子或抗TIM-3抗体分子)的治疗剂量，例如低10-20％，20-30％，30-40％，40-50％，50-60％，60-70％，70-80％或80-90％。在一个实施方案中，单独或与抗-PD-1抗体分子组合施用LCL161增加癌症或受试者中免疫活性细胞因子(例如IFN-γ)的表达。在另一个实施方案中，单独或与抗PD-1抗体分子组合施用LCL161降低癌症或受试者中免疫抑制细胞因子(例如IL-10)的表达。
在一个实施方案中，LCL161以约10-3000mg，例如约20-2400mg，约50-1800mg，约100-1500mg，约200-1200mg，约300-900mg，例如约600mg，约900mg，约1200mg，约1500mg，约1800mg，约2100mg或约2400mg的剂量(例如，口服剂量)施用。在一个实施方案中，LCL161每周施用一次或每两周施用一次。
LDK378和Nivolumab
LDK378(色瑞替尼)是一种间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂。其化学式为5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。WO2008/073687中公开了制备LDK378的方法。该化合物已被美国FDA批准为用于治疗已经对于克唑替尼进展或不耐受克唑替尼的患有间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的患者。目前批准的在NSCLC中使用LDK378(单独)的日剂量是空腹(即不在餐后2小时内施用)口服750mg。
在临床研究中，LDK378在750mg剂量组(RD)治疗的246例ALK阳性NSCLC患者中表现出高比率的快速和耐久反应。在这些患者中，总体反应率(ORR)为58.5％。在确诊为完全反应(CR)或部分反应(PR)的144例ALK阳性NSCLC患者中，86.1％的患者在12周内实现了反应，至反应的中位时间为6.1周。基于调查员评估的估计中位反应持续时间(DOR)长达9.69个月。中位无进展生存期(PFS)为8.21个月，检出率为53.3％。重要的是，不管先前的ALK抑制剂状态(即，患者是否接受ALK抑制剂的先前治疗)，色瑞替尼显示出这一水平的高抗癌活性。在分别用ALK抑制剂和ALK抑制剂初始患者治疗的患者中观察到54.6％和66.3％的高ORR。
然而，转移性ALK阳性NSCLC仍然是难以治疗的疾病。利用免疫系统治疗NSCLC患者是一种新颖的新治疗方法，nivolumab可与LDK378安全地组合。涉及靶向药物LDK378和免疫治疗(Nivolumab)的组合治疗可以改善NSCLC患者的无进展生存期和最终总体生存期。
在一方面，本公开涉及药物组合，特别是药物组合产品，其包含本文公开的免疫调节剂和活性剂的组合。
根据本公开，药物组合中的化合物，组分(i)LDK378或其药学上可接受的盐，和(ii)Nivolumab或其药学上可接受的盐可以分开或一起施用。
根据本公开的药物组合用作药物，其中LDK378和Nivolumab可以在同时独立地或在时间间隔内分开施用，其中时间间隔允许组合搭档是联合活性的。
本文所用的术语“药物组合”涉及分开地或一起以非固定组合混合或组合活性成分例如(i)LDK378或其药学上可接受的盐，和(ii)的Nivolumab或其药学上可接受的盐获得的产品。
术语“非固定组合”是指活性成分例如LDK378和Nivolumab两者分开地或一起(在相同时间独立地或在时间间隔内分开地)施用，其中这种施用在需要的受试者中提供治疗有效水平的活性成分。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。这个术语特别定义了在如下意义的“部分的药盒”，即如本文所定义的组合搭档(i)LDK378和(ii)Nivolumab(以及如果存在另外一种或多种共同活性剂)可以彼此独立地施用。
术语“联合治疗有效的”是指当分开或一起(同时独立地或在时间间隔内分开地)施用，以治疗需要的受试者例如温血动物特别是人时，化合物显示协同相互作用。
已经显示本公开的组合具有有益的治疗特性，例如协同相互作用、强的体内和体外抗肿瘤反应，其可用作药物。其特征使其对治疗癌症特别有用。
可以用本公开的组合治疗的合适的癌症包括但不限于间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、神经母细胞瘤、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)。在优选的实施方案中，癌症是NSCLC。
根据本公开的组合可以除此以外或另外特别与化学治疗、放射治疗、免疫治疗、外科手术或这些治疗组合用于癌症治疗。如上所述，长期治疗与在其他治疗策略的语境下的辅助治疗同样可行。其他可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者的状况，甚至是化学预防性治疗，例如患有风险的患者。
LDK378和Nivolumab的组合可用于制备用于如上所述的ALK介导的疾病的药物。同样地，如上所述，组合可以用于治疗ALK的方法，所述方法包括根据本公开内容，向有需要的受试者分开地或一起施用有效量的(i)LDK378或其药学上可接受的盐和(ii)Nivolumab或其药学上可接受的盐的组合。
例如，术语“联合(治疗上)活性的”可以意指化合物可以在这样的时间间隔内分开地给予或依次给予(以长期交错的方式，特别是顺序特异的方式)，优选在待治疗的温血动物特别是人类中，并仍显示(优选协同)相互作用(联合治疗效果)。联合治疗效果尤其可以通过遵循血液水平来确定，表明两种化合物至少在某些时间间隔内存在于待治疗的人的血液中，但是这不排除其中化合物是联合有活性的，尽管它们不同时存在于血液中。
本公开还描述了治疗ALK介导的疾病的方法，其中分开地或一起施用(i)LDK378或其药学上可接受的盐，和(ii)Nivolumab或其药学上可接受的盐的组合。
本公开涉及包含有效量的(i)LDK378或其药学上可接受的盐，和(ii)Nivolumab或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本公开还描述了用于组合施用的“部分的药盒”的形式的根据本公开的药物组合。组合可以指一种剂量单位形式的固定组合或用于组合施用的部分的药盒，其中(i)LDK378或其药学上可接受的盐，和(ii)Nivolumab或其药学上可接受的盐，可以在同时独立地或在时间间隔内分开施用，特别是在这些时间间隔允许组合搭档显示出合作(＝联合)效应的情况下。独立制剂或制剂、产品或组合物的部分可以例如同时或按时间顺序交错(即对于部分的药盒的任何部分在不同时间点和以相同或不同时间间隔)施用。在本公开的组合治疗中，根据本公开可用的化合物可以由相同或不同的制造商制造和/或配制。此外，组合搭档可以如下进入组合治疗：(i)在将组合产品发布给医生之前(例如在包含LDK378和Nivolumab的药盒的情况下)；(ii)施用前不久，由医生自己(或在医生的指导下)；(iii)由患者自己，例如，在本公开的化合物和其它治疗剂的顺序施用期间。在一个实施方案中，组合的效果是协同的。
本公开的组合或药物组合物的治疗有效剂量取决于受试者的种类、体重、年龄和个体状况、所治疗的病症或疾病或严重程度，并且可以通过标准临床技术来确定。此外，可以任选地使用体外或体内测定来帮助鉴定最佳剂量范围。所使用的精确剂量还可能取决于给药途径和所治疗病症的严重程度，并且可以根据实践者的判断和每个受试者的情况(例如公开的临床研究)来确定。通常，以150mg至750mg的LDK378口服的日剂量全身性地获得令人满意的结果。在大多数情况下，LDK378的日剂量可以在300mg至750mg之间。
当与Nivolumab组合施用时，LDK378可以以450mg联合3mg/kg nivolumab，600mgLDK378联合3mg/kg Nivolumab或300mg LDK378联合3mg/kg nivolumab组合使用。用于组合治疗的两种化合物的最优选剂量是600mg的LDK378联合3mg/kg Nivolumab。特别是600mg的LDK378联合3mg/kg Nivolumab是用于治疗ALK阳性(例如EML4-ALK)NSCLC的最优选的给药方案。Nivolumab可以每两周作为固定剂量输注施用。色瑞替尼与低脂肪膳食一起服用。在服用低脂肪膳食后30分钟内服用色瑞替尼是可以接受的。患者在摄入色瑞替尼和低脂肪膳食后至少要禁食一小时。预期施用色瑞替尼联合每日膳食摄入可以降低胃肠道事件的发生率和/或严重程度。如使用在一项临床研究中为ALK阳性癌症患者建立的群体药代动力学模型，并结合从另一项临床研究估计的吸收参数，通过基于模型的临床试验模拟来预测，在450mg和600mg联合每日低脂肪膳食摄入的色瑞替尼稳定状态暴露量是在750mg空腹施用的推荐II期剂量下的色瑞替尼的稳定状态暴露量的20％以内。
“低脂肪膳食”在本文中表示含有约1.5至15克脂肪和约100至500总热量的膳食。
不受理论的束缚，色瑞替尼不具有预期会拮抗免疫应答的作用机制。此外，在色瑞替尼试验中没有经常报道免疫相关不良事件。色瑞替尼和Nivolumab之间潜在的重叠毒性包括腹泻、恶心、AST和ALT升高、肺炎和高血糖。考虑到这两种化合物的作用机制，这些毒性的机制预期不会相似，因此可以控制安全性谱图。
本公开的另一方面是用作药物的LDK378，其中LDK378或其药学上可接受的盐与Nivolumab或其药学上可接受的盐组合施用用于治疗ALK介导的疾病，例如，癌症。
术语“ALK介导的疾病”是指一种疾病，其中激酶的活性导致调节途径的异常活性，包括导致过度细胞增殖的细胞中的过表达、突变或相对缺乏其它调节途径的活性，例如，癌症。在一个实施方案中，ALK介导的疾病可以是由棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)-间变性淋巴瘤激酶(ALK)易位驱动的非小细胞肺癌(NSCLC)。ALK是胰岛素受体超家族的受体酪氨酸激酶，在神经发育和功能中起作用。ALK在几种肿瘤类型中易位、突变和/或扩增，因此除了NSCLC之外，ALK介导的疾病包括神经母细胞瘤和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。ALK的变化在这些肿瘤的发病机制中起关键作用。除与ALK介导的疾病相关的EML4以外的ALK的其他融合搭档是KIF5B、TFG、KLC1和PTPN3，但预期不如EML4常见。临床前实验已经表明，各种ALK融合搭档介导ALK的配体非依赖性二聚化/寡聚化，导致体外和体内的组成型激酶活性和有效的致癌活性，因此一旦易位，ALK将驱动，即介导该疾病。
以下列出了单独或组合描述进一步优选实施方案的项目：
1.药物组合，其包含(i)LDK378或其药学上可接受的盐，和(ii)nivolumab或其药学上可接受的盐。
2.根据项目1的药物组合，其分开地或在一起地包含组分(i)和(ii)。
3.用作药物的根据项目1或2的药物组合，其中LDK378和Nivolumab在同一时间独立地或在时间间隔内分开施用。
4.根据项目3的药物组合，其中所述时间间隔允许组合搭档是是联合活性的。
5.根据项目1至4中任一项的药物组合，其包含对于治疗ALK介导的疾病联合治疗有效的量。
6.根据项目5的药物组合，其中所述ALK介导的疾病是癌症。
7.根据项目6的药物组合，其中所述ALK介导的疾病是NSCLC或淋巴瘤。
8.根据项目6的药物组合，其中所述ALK介导的疾病是NSCLC。
9.根据项目1-8中任一项的药物组合，用作药物。
10.根据项目1-8中任一项的药物组合，用于治疗癌症。
11.根据项目10的药物组合，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
12.LDK378与Nivolumab组合在制备用于ALK介导的疾病的药物的用途。
13.根据项目12的LDK378与Nivolumab组合用于制备药物的用途，其中所述疾病是癌症。
14.根据项目13的LDK378与Nivolumab组合用于制备药物的用途，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
15.药物组合物，其包含LDK378或其药学上可接受的盐和Nivolumab或其药学上可接受的盐，用于同时或分开施用以治疗癌症。
16.根据项目15的药物组合物，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
17.根据项目22或23的药物组合物，其中所述组合物包含有效量的LDK378和nivolumab。
18.根据项目15至18中任一项的药物组合物，其中所述组合物还包含药学上可接受的载体。
19.用作药物的LDK378，其中LDK378或其药学上可接受的盐与Nivolumab或其药学上可接受的盐组合施用。
20.根据项目19的用作药物的LDK378，其用于治疗癌症。
21.根据项目20的用作药物的LDK378，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
22.根据项目1至11中任一项的药物组合，其为用于组合施用的部分的药盒形式的。
23.根据项目22的药物组合，其中LDK378或其药学上可接受的盐和Nivolumab或其药学上可接受的盐联合地或在相同时间独立地或在时间间隔内分开地施用。
24.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的i)LDK378或其药学上可接受的盐，和(ii)Nivolumab或其药学上可接受的盐。
25.根据项目3至11、22或23中任一项的药物组合、根据项目12-14中任一项的用途、根据项目24的治疗癌症的方法、根据项目15至18中任一项的药物组合物或根据项目19-21中任一项的用作药物的LDK378，其中LDK378和Nivolumab施用于ALK初始患者。
26.根据项目3至11、22或23中任一项的药物组合、根据项目12-14中任一项的用途、根据项目24的治疗癌症的方法、根据项目15至18中任一项的药物组合物或根据项目19-21中任一项的用作药物的LDK378，其中LDK378和Nivolumab施用于已经用ALK抑制剂预治疗的患者。
27.根据项目3至11、22或23中任一项的药物组合、根据项目12-14中任一项的用途、根据项目24的治疗癌症的方法、根据项目15至18中任一项的药物组合物或根据项目19-21中任一项的用作药物的LDK378，其中LDK378和Nivolumab施用于已经用LDK378预治疗的患者。
28.根据项目3至11、22、23或25-27中任一项的药物组合、根据项目12-14或25-27中任一项的用途、根据项目24-27中任一项的治疗癌症的方法、根据项目15至18或25-27中任一项的药物组合物或根据项目19-21或25-27中任一项的用作药物的LDK378，其中所述癌症包括ALK易位或重排。
29.根据项目3至11、22、23或25-27中任一项的药物组合、根据项目12-14或25-27中任一项的用途、根据项目24-27中任一项的治疗癌症的方法、根据项目15至18或25-27中任一项的药物组合物或根据项目19-21或25-27中任一项的用作药物的LDK378，其中所述癌症包括EML4-ALK融合。
30.根据项目3至11、22、23或25-27中任一项的药物组合、根据项目12-14或25-27中任一项的用途、根据项目24-27中任一项的治疗癌症的方法、根据项目15至18或25-27中任一项的药物组合物或根据项目19-21或25-27中任一项的用作药物的LDK378，其中所述癌症包括ALK-ROS1融合。
31.根据项目1至11、22、23或25-30中任一项的药物组合、根据项目12-14或25-30中任一项的用途、根据项目24-30中任一项的治疗癌症的方法、根据项目15至18或25-30中任一项的药物组合物或根据项目19-21或25-30中任一项的用作药物的LDK378，其中色瑞替尼剂量为450mg，nivolumab剂量为3mg/kg。
32.根据项目1至11、22、23或25-30中任一项的药物组合、根据项目12-14或25-30中任一项的用途、根据项目24-30中任一项的治疗癌症的方法、根据项目15至18或25-30中任一项的药物组合物或根据项目19-21或25-30中任一项的用作药物的LDK378，其中色瑞替尼剂量为600mg，nivolumab剂量为3mg/kg。
33.根据项目1至11、22、23或25-32中任一项的药物组合、根据项目12-14或25-32中任一项的用途、根据项目24-32中任一项的治疗癌症的方法、根据项目15至18或25-32中任一项的药物组合物或根据项目19-21或25-32中任一项的用作药物的LDK378，其中所述色瑞替尼与低脂肪膳食一起施用。
EGF816和Nivolumab
肺癌是全球最常见的癌症，亚型非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的85％。在西方国家，10-15％的NSCLC患者在其肿瘤中发生表皮生长因子受体(EGFR)突变，亚洲国家的突变率甚至更高，已报告突变率高达40％。L858R和外显子19缺失(Ex19del)激活的EGFR致癌突变在NSCLC患者中占主导地位，分别占EGFR NSCLC突变的38％和46％。EGFR外显子20插入突变(Ex20ins)也相对频繁，占NSCLC患者所有EGFR突变的9％。
EGFR突变患者首先用可逆性EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)如厄洛替尼和吉非替尼作为一线治疗进行治疗。然而，这些患者中大约一半将在10-14个月的治疗期间通过继发的“关守”T790M突变发展获得性TKI抑制剂的抗性。
已经开发了第二代EGFR TKI(如阿伐替尼(afatinib)和达科米替尼(dacomitinib))来试图克服获得性抗性的机制。这些活性剂是不可逆的抑制剂，其在EGFRATP结合位点处共价结合半胱氨酸797，对临床前模型中的活化的(L858R，ex19del)和获得的(T790M)EGFR突变具有强烈的活性。然而，它们的临床疗效已经被证明是有限的，可能部分是由于由野生型(WT)EGFR的伴随抑制引起的严重不良反应。
为了克服前几代抑制剂以前的问题，已经开发了第三代EGFR TKIs，其是WT EGFR饶恕的，但也具有对于激活EGFR(L858R和ex19del)和获得性(T790M)突变的相对等效的效力。第三代EFGRTKIs，如AZD9291(mereletinib)和CO-1686(rociletinib)开始进入临床开发，并显示出重要的初步前景(例如，参见“AZD9291 in EGFR Inhibitor-Resistant Non-Small-Cell Lung Cancer”，Hanne等人，N Engl J Med，2015；372；1689-99和“Rociletinibin EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer”，Sequist等人，JMed，2015；372；1700-9)。另参见“ASP8273，a novel mutant-selective irreversible EGFR inhibitor，inhibits growth of non-small Cell lung Cancer(NSCLC)Cells with EGFRactivating and T790M resistance mutations”，Sakagami等人，AACR；Cancer Res 2014；74；1728。
然而，EGFR抑制剂的治疗未被证明确切地转化成延长的总体存活，并且甚至不太可能仅仅单独第三代抑制剂就足够了。因此，仍然需要癌症，特别是实体瘤患者的额外治疗选项。还需要为肺癌如NSCLC患者提供另外的治疗选项。一种提高EGFR抑制剂在体内有效性的此类方法是通过双重靶向NSCLC患者疾病进展中涉及的其他蛋白质。
PD-1途径被描述为在EGFR驱动的肺肿瘤的小鼠模型中有助于免疫逃逸(Akbay等人，Cancer Discov.2013)。然而，也报道了EGFR突变型患者来源的NSCLC细胞系中PD-L1水平升高的不显著趋势。因此，目前尚不清楚癌症患者特别是NSCLC患者中靶向PD-1/PD-L1相互作用以及突变EGFR是否安全或临床重要的。
本发明涉及令人惊奇的发现，当以组合治疗施用以治疗具有突变EGFR的NSCLC患者时，包含选择性突变EGFR抗体EGF816和抗PD-1拮抗剂Nivolumab的组合治疗是安全和耐受的。
EGF816是EGFR抑制剂。EGF816也称为(R，E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚-3-基)-1H苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺(EGF816)或其药学上可接受的盐。特别有用的盐是其甲磺酸盐。WO2013/184757描述了EGF816，其制备方法和包含EGF816的药物组合物，其内容通过引用并入本文。
EGF816具有以下结构：
EGF816是选择性抑制活化的和获得性抗性突变体(L858R，ex19del和T790M)的靶向共价不可逆EGFR抑制剂，同时饶恕(sparing)WT EGFR。(参见Jia等人，Cancer ResOctober 1，201474；1734)。EGF816已经在EGFR突变体(L858R，ex19del和T790M)癌症模型(体外和体内)中显示出显著的功效，在临床相关有效浓度下没有表明WT EGFR抑制。
在一方面，本公开涉及药物组合，其包含(a)式I的化合物：
(R，E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺(EGF816)或其药学上可接受的盐，和(b)Nivolumab。
一方面，本公开提供了用于治疗癌症特别是EGFR突变型癌症的方法中的组合，其中：
(i)组合施用具有临床疗效，例如通过测定疾病进展的时间来测量的；
(ii)组合施用显示出持续的临床益处；或
(iii)增加无进展生存期。
或任何上述优点的组合。
可以通过本领域技术人员已知的方法监测癌症的进展。例如，可以通过目视检查癌症例如通过X射线、CT扫描或MRI或通过肿瘤生物标志物检测来监测进展。例如，癌症生长的增加表明癌症的进展。可以通过检测新肿瘤或检测转移或肿瘤缩小的停止来指示癌症如NSCLC或肿瘤的进展。可以基于RECIST标准进行肿瘤评估(Therasse等人，2000)，NewGuidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors，Journal ofNational Cancer Institute，Vol.92；205-16和修订的RECIST指南(1.1版)(Eisenhauer等人，2009)European Journal of Cancer；45：228-247。
可以通过比较治疗开始后的时间点之间的肿瘤状态或通过比较治疗开始后的时间点到开始相关治疗之前的时间点之间的肿瘤状态来确定肿瘤进展。
在一些实施方案中，淋巴瘤(例如，间变性大细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)具有或被鉴定为具有ALK易位例如EML4-ALK融合。
在一些实施方案中，所述组合用于治疗NSCLC。
在一些实施方案中，所述组合用于治疗NSCLC，其中NSCLC的特征在于以下一种或多种：表皮生长因子受体的异常活化或扩增或突变。
在一些实施方案中，所述组合用于治疗NSCLC，其中NSCLC的特征在于携带EGFR外显子20插入、EGFR外显子19缺失、EGFR L858R突变、EGFR T790M或其任何组合。
在一些实施方案中，所述组合用于治疗NSCLC，其中NSCLC的特征在于携带EGFR的L858R和T790M突变。
在一些实施方案中，所述组合用于治疗NSCLC，其中NSCLC的特征在于携带EGFR的EGFR外显子20插入和T790M突变。
在一些实施方案中，所述组合用于治疗NSCLC，其中NSCLC的特征在于携带EGFR的EGFR外显子19缺失和T790M突变。
在一些实施方案中，所述组合用于治疗NSCLC，其中NSCLC的特征在于携带选自外显子20插入、外显子19缺失、L858R突变、T790M突变和其任何组合的EGFR突变。
在另一个实施方案中，癌症是炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)。在某些实施方案中，炎症性肌纤维母细胞瘤具有或被鉴定为具有ALK重排或易位，例如ALK融合，例如EML4-ALK融合。
在另一个实施方案中，癌症是神经母细胞瘤。
在某些实施方案中，神经母细胞瘤具有或被鉴定为具有ALK重排或易位，例如ALK融合，例如EML4-ALK融合。本文公开的方法和组合物可用于治疗与前述癌症相关的转移性病变。
EGF816可以以75、100、150、225、150、200、225、300或350mg的剂量施用。这些剂量可以每天施用一次。例如，EGF816可以以每天100或150mg的剂量施用。
Nivolumab可以以约1mg/kg至5mg/kg，例如3mg/kg的量施用，并且可以约每周一次，每2、3或4周一次在60分钟的时间内施用。
在一个实施方案中，EGF816和Nivolumab的组合作为组合治疗施用，其中所述给药方案是：
(i)每天口服施用150mg的(R，E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺或其药学上可接受的盐；和
(ii)每2周，在施用(i)后至少1小时，在60分钟的时间内静脉内施用3mg/kg的Nivolumab。
在一些实施方案中，在28天周期的持续时间内重复给药方案。
本文所用的术语“药物组合”是指由多于一种活性成分的混合或组合产生的产品，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分例如式(I)化合物和一种或多种组合搭档均以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”是指活性成分例如本发明化合物和一种或多种组合搭档作为分开的实体同时、共同或依次地(没有特定时间限制)施用于患者，其中这种施用在患者体内提供治疗有效水平的两种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。
本公开分别单独地或组合地提供以下方面、有利特征和具体实施方案，如在以下列举的实施方案中列出。
列举的实施方案
1.药物组合，其包含：
(a)式I化合物
(R，E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺或其药学上可接受的盐，
和(b)Nivolumab。
1.根据列举的实施方案1的药物组合，其中(R，E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺为甲磺酸盐形式或盐酸盐形式的。
2.药物组合物，其包含根据列举的实施方案1或列举的实施方案2的组合和至少一种药学上可接受的载体。
3.药盒，其包含根据列举的实施方案1至3中任一项的药物组合，以及同时、分别或依次使用所述药物组合的组分的信息，和/或同时、分别或依次指导或施用根据列举的实施方案1至3中任一项的药物组合的信息。
4.在有需要的受试者中治疗或预防癌症的方法，包括以治疗或预防所述癌症的联合治疗有效量依次、同时或分别施用根据列举的实施方案1至3中任一项的(R，E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺或其药学上可接受的盐和Nivolumab。
5.根据列举的实施方案1至3中任一项的药物组合，其为用于组合施用的药盒形式的，包含(a)一或多个剂量单位的(R，E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺或其药学上可接受的盐，和(b)一或多个的剂量单位的Nivolumab。
6.根据列举的实施方案1至3中任一项的药物组合或根据列举的实施方案4或列举的实施方案6的药盒，其用于治疗癌症，其中(R，E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺和Nivolumab同时或依次或分别施用。
7.根据列举的实施方案1至3中任一项的药物组合或根据列举的实施方案4或列举的实施方案6的药盒，用于根据列举的实施方案7的用途，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
8.根据列举的实施方案1至3中任一项的药物组合或根据列举的实施方案4或列举的实施方案6的药盒，用于根据列举的实施方案7或列举的实施方案8中任一项的用途，其中所述非小细胞肺癌特征在于表皮生长因子受体(EGFR)的异常活化或扩增或突变。
9.根据列举的实施方案1至3中任一项的药物组合或根据列举的实施方案4或列举的实施方案6的药盒，用于根据列举的实施方案7至9中任一项的用途，其中所述非小细胞肺癌的特征在于携带EGFR外显子20插入、EGFR外显子19缺失、EGFR L858R突变、EGFR T790M或其任何组合。
10.根据列举的实施方案1至3中任一项的药物组合或根据列举的实施方案4或列举的实施方案6的药盒，用于根据列举的实施方案7至9中任一项的用途，其中所述非小细胞肺癌的特征在于携带EGFR的L858R和T790M突变。
11.根据列举的实施方案1至3中任一项的药物组合或根据列举的实施方案4或列举的实施方案6的药盒，用于根据列举的实施方案7至9中任一项的用途，其中所述非小细胞肺癌的特征在于携带EGFR的外显子20插入和T790M突变。
12.根据列举的实施方案1至3中任一项的药物组合或根据列举的实施方案4或列举的实施方案6的药盒，用于根据列举的实施方案7至9中任一项的用途，其中所述非小细胞肺癌的特征在于携带EGFR的外显子19缺失和T790M突变。
13.根据列举的实施方案1至3中任一项的药物组合或根据列举的实施方案4或列举的实施方案6的药盒，用于根据列举的实施方案7至9中任一项的用途，其中所述非小细胞肺癌的特征在于携带选自外显子20插入、外显子19缺失、L858R突变、T790M突变及其任何组合的EGFR突变。
14.根据列举的实施方案1至3中任一项的药物组合或根据列举的实施方案4或列举的实施方案6的药盒，用于根据列举的实施方案7至14中任一项的用途，其中所述组合在指定的时间内施用，其中所述组合被施用一段时间。
15.根据列举的实施方案1至3中任一项的药物组合或列举的实施方案4或列举的实施方案6的药盒(用于根据列举的实施方案7至14中任一项的用途)，其中所述组合根据列举的实施方案15施用并且(R，E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺或其药学上可接受的盐的量为约50至500mg，优选75、100、150、225、150、200、225、300或350mg，更优选150mg；每隔一天、每天、每天两到三次施用。
16.根据列举的实施方案1至3中任一项的药物组合或列举的实施方案4或列举实施方案6的药盒(用于根据列举的实施方案7至14中任一项的用途)，其中所述组合根据列举的实施方案15施用并且(R，E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺或其药学上可接受的盐的量为每天施用约50至约225mg，优选约100至约150mg，更优选150mg。
17.根据列举的实施方案1至3中任一项的药物组合或列举的实施方案4或列举的实施方案6的药盒(用于根据列举的实施方案7至14中任一项的用途)，其中所述组合根据列举的实施方案15施用并且Nivolumab的量为约1mg/kg至约5mg/kg，优选3mg/kg，并且约每周一次至每2、3或4周一次在60分钟内肠胃外施用。
18.根据列举的实施方案1至3中任一项的药物组合或根据列举的实施方案6的药盒(用于根据列举的实施方案7至14中的任一项的用途)，其中所述组合根据列举的实施方案15施用，并且(i)(R，E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺或其药学上可接受的盐的量为约50至约500mg，优选约75、100、150、225、150、200、225、300或350mg，更优选150mg的量，并且每天施用(ii)Nivolumab的量为约1mg/kg至约5mg/kg，优选3mg/kg的量，并且在60分钟内肠胃外施用，每次治疗之间不少于12天，每2周施用一次。
19.根据列举的实施方案15至20中任一项的药物组合，其中在施用(R，E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺后至少一小时施用Nivolumab。
20.根据列举的实施方案1至3中任一项的药物组合或根据列举的实施方案4或根据列举的实施方案6的药盒(用于根据列举的实施方案7至14中的任一项的用途)，其包含(R，E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺或其药学上可接受的盐以及Nivolumab，其中施用方案包括：
(i)每天口服施用150mg的(R，E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺或其药学上可接受的盐；和
(ii)每2周，在施用(i)后至少1小时，在60分钟期间内静脉内施用3mg/kg的Nivolumab。
21.根据列举的实施方案21的施用方案，其中所述方案在一个或多个28天周期的持续时间内重复。
药物组合物和药盒
在另一个方面，本发明提供组合物，例如，药学上可接受的组合物，所述组合物包含与药学上可接受的载体配制在一起的本文所述的抗体分子。术语“药学上可接受的”是指适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，与合理的利益/风险比相称。
如本文所用，“药学上可接受的载体”包括生理上相容的任何和全部溶剂、分散介质、等渗剂和吸收延迟剂等。载体可以适于静脉内、肌内、皮下、肠胃外、直肠、脊髓或表皮施用(例如，通过注射或输注)。
药学上可接受的盐可以例如作为酸加成盐形成，优选与有机或无机酸形成。合适的无机酸是例如卤素酸，例如盐酸。合适的有机酸是例如羧酸或磺酸，例如富马酸或甲磺酸。为了分离或纯化目的，还可以使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，仅使用药学上可接受的盐或游离化合物(在适用时为药物制剂的形式)，因此这些是优选的。鉴于游离形式的新化合物与其盐形式的化合物(包括例如在纯化或鉴定新化合物中可用作中间体的那些盐)之间的密切关系，在适当和有利时，上下文对游离化合物的任何提及将被理解为指代相应的盐。本文所述的化合物的盐优选是药学上可接受的盐；形成药学上可接受的盐的合适的抗衡离子是本领域已知的。
本发明的组合物可以处于多种形式。这些形式例如包括液体、半固体和固体剂型，如液体溶液剂(例如，可注射用溶液剂和可输注溶液剂)、分散体剂或混悬剂、脂质体剂和栓剂。优选的形式取决于预期的施用模式和治疗用途。常见的优选组合物处于可注射用溶液剂或可输注溶液剂形式。优选的施用模式是肠胃外(例如，静脉内、皮下、腹内、肌内)。在一个优选实施方案中，通过静脉内输注或注射施用抗体。在另一个优选实施方案中，通过肌内或皮下注射施用抗体。
药物组合物可以用药学上可接受的载体制备，其可以是例如任何合适的药物赋形剂。载体包括任何和所有粘合剂、填充剂、溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，如本领域技术人员已知的(参见例如Remington′sPharmaceutical Sciences，18th Ed.Mack Printing Company，1990，第1289-1329页；Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版。Pharmaceutical Press2011；及其后续版本)。除了与活性成分不相容之外，任何常规载体在治疗或药物组合物中的应用是被考虑的。也可以遵循与药物组合物有关的其它公开内容。
根据本公开内容，可以以分开的单位剂型，在同时独立地或在时间间隔内分开地施用组合搭档。两种治疗搭档可以以本身已知的方式制备，并且适用于肠内例如口服或直肠，局部和肠胃外施用于需要其的受试者，包括温血动物，特别是人。合适的药物组合物含有例如约0.1％至约99.9％的活性成分。
可以加工药物组合物以制备最终剂型-片剂或胶囊剂。这可以通过将组合的最终共混物，任选地与一种或多种赋形剂一起压制来实现。压制可以例如用旋转式压片机实现。可以制备不同形状(圆形、椭圆形或其他合适的形状)的片剂。片剂可以通过延缓胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时间内提供持续的作用的已知技术进行包衣或未被包衣。如果没有另外说明，它们以本身已知的方式制备，例如，通过混合、制粒、糖衣处理。口服使用的制剂可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或基于纤维素的赋形剂混合，或作为软明胶胶囊提供，其中活性成分与水或油介质例如橄榄油、液体石蜡或花生油混合。
如本文所用的短语“肠胃外施用“和“肠胃外地施用”意指除了肠内和局部施用之外的施用模式，通常通过注射施用，并且包括，而不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、被膜下、蛛网膜下、椎管内、硬膜外和胸骨内注射和输注。
治疗性组合物一般应当是无菌的并且在制造和储存条件下稳定。可以将组合物配制为溶液、微乳液、分散剂、脂质体或适合高抗体浓度的其他有序结构。可以通过将活性化合物(即抗体或抗体部分)以要求的量连同上文所列举的一种成分或成分组合并入在适宜的溶剂中，根据需要，随后过滤消毒，制备无菌可注射溶液剂。通常，通过将所述活性化合物并入无菌溶媒中来制备分散剂，所述无菌溶媒含有基础分散介质和来自上文所列举那些成分中的所要求的其他成分。在用于制备无菌注射溶液剂的无菌粉末情况下，优选的制备方法是从其先前无菌过滤的溶液产生有效成分外加任何额外所需成分的粉末的真空干燥和冷冻干燥。可以例如通过使用包衣如卵磷脂，在分散剂的情况下通过维持要求的粒度和通过使用表面活性剂，维持溶液剂的适宜流动性。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中并入延迟吸收的物质例如单硬脂酸盐和明胶而引起。
抗体分子可以通过本领域已知的多种方法施用，但是对于许多治疗用途，优选的施用途径/模式是静脉内注射或输注。例如，抗体分子可以通过静脉内输注以小于10mg/min；优选地小于或等于5mg/min的速率施用，以达到约1至100mg/m2、优选地约5至50mg/m2、约7至25mg/m2和更优选地，约10mg/m2的剂量。熟练技术人员将理解，施用的途径和/或模式将取决于所希望的结果而变。在某些实施方案中，活性化合物可以连同将保护蛋白质免于快速释放的载体一起制备，如控释制剂，包括植入剂、经皮贴剂和微囊化递送系统。可以使用生物可降解、生物相容性聚合物，如乙烯-乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的多种方法是专利授权的或是本领域技术人员广泛已知的。参见，例如，Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems，J.R.Robinson，编著，Marcel Dekker，Inc.，New York，1978。
在某些实施方案中，抗体分子可以口服施用，例如随惰性稀释剂或可吸收性可食用载体一起口施用。化合物(和其他成分，如果需要)也可以封闭在硬壳或软壳明胶胶囊中、压缩成片剂或直接掺入受试者的膳食中。对于口服治疗施用，所述化合物可以随赋形剂一起掺入并且以可摄取的片剂、颊用片剂、药锭剂(troche)、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂(wafer)等形式使用。为了通过非肠胃外施用方法施用本发明的化合物，可能需要将化合物用防止其失活的材料包衣或随这种材料共施用。还可以用本领域已知的医疗装置施用治疗组合物。
调整剂量方案以提供最佳的所需反应(例如，治疗反应)。例如，可以施用单次推注，可以随时间推移施用几个分开的剂量或可以如治疗情况的危急性所示，按比例减少或增加该剂量。特别有利的是以剂量单位形式配制肠胃外组合物以易于剂量的施用和均匀性。如本文所用的剂量单位形式指适合作为用于待治疗受试者的单一剂量的物理分立的单元；每个单元含有经计算产生所需的治疗效果的预定量的活性化合物，以及所要求的药用载体。用于本发明剂量单位形式的说明书由以下决定且直接取决于：(a)活性化合物的独特特征和待实现的特定治疗效果，和(b)复合这种活性化合物用于治疗个体中敏感性的本领域内的固有限制。
术语“有效量”是指在研究人员、兽医、医生或其他临床医生正在寻求的细胞、组织、器官、系统、动物或人类中可引起生物或医学反应的主题化合物的量。在本文公开的组合中使用的每种组合搭档的有效剂量可以根据所用的具体化合物或药物组合物，给药方式，待治疗的病症，所治疗病症的严重程度而变化。普通技术的医师，临床医师或兽医可以容易地确定和规定预防、反击或阻止病情进展所需的药物有效量。在产生功效的范围内实现药物浓度的最佳精度需要基于组合药物对靶位点的可用性的动力学的方案。这涉及药物分布、平衡和消除的考虑。
“治疗有效量”指以需要的剂量并持续需要的时间段，有效实现所需治疗结果的量。修饰的抗体或抗体片段的治疗有效量可以根据多种因素如疾病状态、个体的年龄、性别和重量和抗体或抗体部分在个体中激发所需反应的能力而变动。治疗有效量也是这样的一个量，其中修饰的抗体或抗体片段的任何有毒或有害作用不及治疗有益作用。相对于未治疗的受试者，“治疗有效的剂量”优选地抑制可度量参数(例如肿瘤生长率)至少约20％、更优选地至少约40％、甚至更优选地至少约60％和仍更优选地至少约80％。可以在预示人肿瘤中的功效的动物模型系统中评价化合物抑制可度量参数(例如，癌症)的能力。可选地，可以通过检验化合物抑制的能力评价组合物的这种特性，所述通过测定法的体外抑制是熟练技术人员已知的。
“预防有效量”指以需要的剂量并持续需要的时间段，有效实现所需预防结果的量。通常，由于预防性剂量在受试者中在疾病之前或在疾病较早阶段使用，故预防有效量将小于治疗有效量。
施用抗体分子的方法是本领域已知的并且在下文中描述。所使用分子的合适剂量将取决于受试者的年龄和体重和所用特定药物。抗PD-1抗体分子的剂量和治疗方案可以由技术人员确定。在某些实施方案中，抗PD-1抗体分子通过注射(例如，皮下或静脉内)以约1至30mg/kg，例如，约5至25mg/kg、约10至20mg/kg、约1至5mg/kg或约3mg/kg的剂量施用。给药方案可以从例如一周一次变动至每2、3或4周一次。在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子以约10至20mg/kg的剂量每隔一周施用。
对于治疗或预防有效量的抗体分子的示例性的非限制性范围为0.1-30mg/kg，更优选1-25mg/kg。抗PD-1抗体分子的剂量和治疗方案可由本领域技术人员来确定。在某些实施方案中，抗PD-1抗体分子通过注射(例如，皮下或静脉内)以约1至30mg/kg，例如约5至25mg/kg，约10至20mgkg，约1-5mg/kg，1-10mg/kg，5-15mg/kg，10-20mg/kg，15-25mg/kg或约3mg/kg的剂量施用。施用方案可以从例如每周一次至每2、3或4周一次变化。在一个实施方案中，每隔一周以约10至20mg/kg的剂量施用抗PD-1抗体分子。抗体分子可以以小于10mg/min，优选小于或等于5mg/min的速率通过静脉内输注施用，以达到约1至100mg/m2，优选约5至50mg/m2，约7-25mg/m2，更优选约10mg/m2的剂量。应当注意，剂量值可以随着要缓解的病症的类型和严重程度而变化。应当进一步理解，对于任何特定受试者，应当根据个体需要和施用或监督组合物施用的人员的专业判断随时间调整特定剂量方案，并且本文所述的剂量范围是示例性的，并不意图限制所要求保护的组合物的范围或实践。
抗体分子可以自身使用或与第二治疗剂例如细胞毒性药物、放射性同位素或蛋白质例如蛋白质毒素或病毒蛋白质缀合。该方法包括：将单独或与细胞毒性药物缀合的抗体分子施用于需要这种治疗的受试者。抗体分子可用于递送各种治疗剂，例如细胞毒性部分，例如治疗药物，放射性同位素，植物、真菌或细菌来源的分子，或生物蛋白质(例如蛋白质毒素)或颗粒(例如，重组病毒颗粒，例如通过病毒外壳蛋白)或其混合物。
也处于本发明的范围内是包含本文所述的组合治疗的药盒。药盒可以包括一个或多个其他元件，包括：使用说明书；其他试剂，例如，标记物、治疗剂或可用于螯合或偶联的物质、针对标记物或治疗剂的抗体或放射防护组合物；配制抗体以便施用的装置或其他材料；药学上可接受的载体；和用于施用至受试者的装置或其他材料。
组合治疗的应用
本文公开的组合治疗具有体外和体内治疗和预防功效。例如，这些分子可以施用于在培养中、体外或体外的细胞或受试者(例如人受试者)以治疗、预防和/或诊断多种病症如癌症。
如本文所用，术语“治疗”是指通过施用一种或多种疗法(例如，一种或多种治疗剂，例如本文公开的组合治疗)导致的病症(例如增殖性疾病(例如，癌症))的进展、严重性和/或持续时间的减少或改善，或病症(例如增殖性病症)的一种或多种症状(优选地，一种或多种可辨别症状)的改善。在具体实施方案中，术语“治疗”是指改善增殖性疾病(例如癌症)的至少一个可测量的物理参数，例如肿瘤的生长，不一定是受试者(例如患者)可辨认的。在其它实施方案中，术语“治疗”是指或者物理地通过例如可辨认的症状的稳定，或者在生理学上通过例如稳定身体参数或者通过两者来抑制增殖性疾病的进展。在其它实施方案中，术语“治疗”是指肿瘤大小或癌细胞计数的减少或稳定。
在一些实施方案中，改善病症包括以下一种或多种：减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)，预防或延缓疾病或病症的发作或发展或进展。此外，这些术语是指减轻或改善至少一种物理参数，包括可能不被患者辨认的物理参数，以及指物理上(例如稳定可辨认的症状)或在生理学上(例如稳定的身体参数)或通过两者来调控疾病或病症。
术语“治疗”包括例如将本文所公开的一种或多种组合治疗治疗性施用于需要这种治疗的受试者，例如温血动物，特别是人类。在实施方案中，治疗旨在治愈疾病或对疾病退化或疾病进展的延迟有影响。
如本文所用，术语“受试者”旨在包括人和非人动物。在一个实施方案中，受试者是人受试者，例如患有以异常细胞增殖和/或免疫功能为特征的病症或疾患的人类患者。术语“非人类动物”包括哺乳动物和非哺乳动物，例如非人灵长类动物。在一个实施方案中，受试者是人。在一个实施方案中，受试者是需要增强免疫应答的人类患者。术语“需要的受试者”是指温血动物，特别是一种在生物学、医学上或生命质量上受益的人类。在一个实施方案中，受试者是免疫受损的，例如受试者正在接受或已经经过化学治疗或放射治疗。备选地或组合地，受试者由于感染而免疫受损或具有免疫受损的风险。本文所述的方法和组合物适用于治疗具有可通过增加T细胞介导的免疫应答治疗的病症的人类患者。例如，本文所述的方法和组合物可增强许多免疫活性。在一个实施方案中，受试者具有增加的肿瘤浸润性T淋巴细胞(TIL)的数量或活性。在另一个实施方案中，受试者具有增加的干扰素-γ(IFN-γ)的表达或活性。在另一个实施方案中，受试者具有降低的PD-L1表达或活性。
因此，在一方面，本发明提供了修饰受试者中的免疫应答的方法，包括向受试者施用本文所述的抗体分子，使得受试者中的免疫应答被修饰。在一个实施方案中，免疫应答增强、刺激或上调。在一个实施方案中，抗体分子通过阻断检查点抑制剂(例如PD-1、PD-L1、LAG-3或TIM-3)来增强受试者的免疫应答。
癌症
检查点抑制剂例如PD-1的阻断可以增强受试者对癌细胞的免疫应答。PD-1的配体、PD-L1，在正常人细胞中不表达，但在各种人癌症大量存在(Dong等，(2002)Nat Med8：787-9)。PD-1和PD-L1之间的相互作用可以导致肿瘤浸润淋巴细胞的减少，T细胞受体介导的增殖降低，和/或由癌细胞引起的免疫逃避(Dong等，(2003)J Mol Med 81：281-7；Blank等，(2005)Cancer Immunol.Immunother.54：307-314；Konishi等，(2004)Clin.CancerRes.10：5094-100)。
在一个方面中，本发明涉及使用免疫调节剂例如抗PD-1或抗PD-L1抗体分子单独或与本文描述的第二治疗剂组合于体内治疗受试者，使得癌性肿瘤的生长被抑制或降低。免疫调节剂可以单独使用来抑制癌性肿瘤的生长。或者，抗PD-1或抗-PD-L1抗体可以组合以下的一种或多种来使用：表1中公开的活性剂，护理治疗标准(例如，用于癌症的)、其它抗体或其抗原结合片段、另一免疫调节剂(例如，共刺激分子的活化剂或抑制性分子的抑制剂)；疫苗，例如，治疗性癌症疫苗；或其他形式的细胞免疫治疗，如下文中所述。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种抑制受试者的肿瘤细胞生长的方法，包括将治疗有效量的本文中所述的组合治疗施用于受试者。在一个实施方案中，该方法适用于癌症的体内治疗。在将PD-1抗体与一种或多种活性剂组合施用时，所述组合可以以顺序或同时施用。
另一方面，提供在受试者中治疗受试者(例如，减少或缓解)增生性疾病或病症(例如，癌症)，例如，实体瘤、软组织肿瘤或转移性病变的方法。该方法包括向受试者单独或与其他活性剂或治疗方式(例如表1中的一种或多种活性剂)组合地施用本文所述的一种或多种免疫调节剂例如抗PD-1或PD-L1抗体分子。
如本文所用，术语“癌症”意在包括全部类型的癌性生长或致瘤过程、转移性组织或恶性转化的细胞、组织或器官，无论组织病理学类型或侵袭力阶段如何。癌性疾病的例子包括但不限于实体瘤、软组织肿瘤和转移性病变。实体瘤的例子包括恶性肿瘤、例如，各种器官系统的肉瘤、腺癌和癌，如影响肝、肺、乳腺、淋巴、胃肠道(例如，结肠)、生殖泌尿道(例如，肾、尿路上皮细胞)、前列腺和咽的那些。腺癌包括恶性肿瘤如大部分结肠癌、直肠癌、肾细胞癌、肝癌、非小细胞肺癌、小肠癌和食道癌。在一个实施方案中，癌症是黑色素瘤，例如晚期黑色素瘤。前述癌症的转移性病变也可以使用本发明的方法和组合物治疗或预防。
可以使用本文中公开的抗体分子抑制其生长的示例性癌症包括通常应答免疫治疗的癌症。用于治疗的优选癌症的非限制性实例包括黑色素瘤(例如，转移性恶性黑色素瘤)、肾癌(例如，透明细胞癌)、前列腺癌(例如，激素难治性前列腺腺癌)、乳腺癌、结肠癌和肺癌(例如，非小细胞肺癌)。另外，可以使用本文中所述的抗体分子治疗难治性或复发性的恶性肿瘤。
可以治疗的其他癌症的例子包括骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门癌、胃-食道癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病包括急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊枢椎肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤、表皮样癌症、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境引起的癌症，包括由石棉诱导的那些和所述癌症的组合。
可以使用本文中所述的抗体分子来实现转移性癌症例如表达PD-L1的转移性癌症的治疗(Iwai等，(2005)Int.Immunol.17：133-144)。在一个实施方案中，癌症表达升高水平的PD-L1、IFNγ和/或CD8。
血液癌症疾患是影响血液、骨髓和淋巴系统的癌症类型例如白血病和恶性淋巴细胞增殖症等。白血病可分为急性白血病和慢性白血病。急性白血病可进一步分为急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)。慢性白血病包括慢性骨髓性白血病(CML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。其他相关病症包括骨髓增生异常综合征(MDS，以前称为“白血病前期”)，这是通过骨髓血细胞无效生产(或发育异常)和转化为AML的风险联合起来的血液学条件的多样化集合。
在其他实施方案，癌症是血液学恶性肿瘤或癌症，包括但不限于白血病或淋巴瘤。例如，组合治疗可以用来治疗包括但不限于以下的癌症和恶性肿瘤：例如，急性白血病，包括但不限于例如B细胞急性淋巴性白血病(“BALL”)、T细胞急性淋巴性白血病(“TALL”)、急性淋巴性白血病(ALL)；一种或多种慢性白血病，包括但不限于，例如，慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)；其它的血液学癌症或血液学疾病，包括但不限于，例如，B细胞幼淋巴细胞白血病、母细胞性浆细胞样树状细胞肿瘤、Burkitt淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、多毛细胞白血病、小细胞或大细胞滤泡淋巴瘤、恶性淋巴细胞增生性疾病、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良和骨髓增生异常综合征、非霍奇金淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤、浆细胞样树状细胞肿瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症和通过髓性血细胞无效产生(或异型增生)联合的多样性血液学疾病集合的“白血病前期”等。在一些实施方案中，淋巴瘤(例如，间变性大细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)具有或被鉴定为具有ALK易位例如EML4-ALK融合。
在一个实施方案中，癌症选自肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC)(例如，具有鳞状和/或非鳞状组织学的NSCLC)、黑色素瘤(例如，晚期黑色素瘤)、肾癌(例如，肾细胞癌，例如透明细胞肾细胞癌)、肝癌、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、前列腺癌、乳腺癌(例如，不表达雌激素受体、孕酮受体或Her2/neu中的一种、两种或全部的乳腺癌，例如三阴性乳腺癌)、结直肠癌、胰腺癌、头颈癌(例如，头颈鳞状细胞癌(HNSCC)、肛门癌、胃-食道癌、甲状腺癌、宫颈癌、淋巴增殖性疾病(例如，移植后淋巴增殖性疾病)或血液学癌症、T-细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或白血病(例如，骨髓性白血病)。
在另一个实施方案中，癌症选自癌(例如，晚期或转移性癌)、黑色素瘤或肺癌，例如非小细胞肺癌。
在一个实施方案中，癌症是肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)。在某些实施方案中，肺癌例如非小细胞肺癌具有或被鉴定为具有ALK重排或易位，例如ALK融合，例如EML4-ALK融合。
在另一个实施方案中，癌症是炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)。在某些实施方案中，炎症性肌纤维母细胞瘤具有或被鉴定为具有ALK重排或易位，例如ALK融合，例如EML4-ALK融合。
在其它实施方案中，癌症是NSCLC，其中NSCLC的特征在于表皮生长因子受体(EGFR)的异常激活、扩增或突变中的一种或多种。在某些实施方案中，癌症是NSCLC，其中NSCLC的特征在于携带EGFR外显子20插入、EGFR外显子19缺失、EGFR L858R突变、EGFRT790M或其任何组合。在一些实施方案中，NSCLC的特征在于携带EGFR的L858R和T790M突变。在一些实施方案中，NSCLC的特征在于携带EGFR外显子20插入和EGFR的T790M突变。在一些实施方案中，NSCLC的特征在于含有EGFR外显子19缺失和EGFR的T790M突变。在一些实施方案中，NSCLC的特征在于携带EGFR突变，其选自外显子20插入、外显子19缺失、L858R突变、T790M突变及其任何组合。
在另一个实施方案中，癌症是神经母细胞瘤。
在某些实施方案中，神经母细胞瘤具有或被鉴定为具有ALK重排或易位，例如ALK融合，例如EML4-ALK融合。本文公开的方法和组合物可用于治疗与前述癌症相关的转移性病变。
在另一个实施方案中，癌症是肝癌，例如晚期肝癌，有或无病毒感染，例如，慢性病毒性肝炎。
在另一个实施方案中，癌症是前列腺癌，例如晚期前列腺癌。
在再另一个实施方案中，癌症是骨髓瘤，例如多发性骨髓瘤。
在再另一个实施方案中，癌症是肾癌，例如肾细胞癌(RCC)(例如，转移性RCC或透明细胞肾细胞癌)。
在一个实施方案中，癌症是黑色素瘤，例如晚期黑色素瘤。在一个实施方案中，癌症是晚期或不可切除的、不应答其他治疗的黑色素瘤。在其他实施方案中，癌症是具有BRAF突变(例如，BRAF V600突变)的黑色素瘤。在再其他实施方案中，用抗CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab))联合或未联合BRAF抑制剂(例如，威罗菲尼(vemurafenib)或达拉菲尼(dabrafenib))治疗后，施用抗PD-1或PD-L1抗体分子。
在另一个实施方案中，癌症是炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)。在某些实施方案中，炎症性肌纤维母细胞瘤具有或被鉴定为具有ALK重排或易位，例如ALK融合，例如EML4-ALK融合。
本文中公开的方法和组合物可用于治疗与上述癌症相关的转移性病变。
另外的组合治疗
本文公开的组合治疗可以进一步与一种或多种另外的治疗剂例如一种或多种抗癌剂、细胞毒性或细胞抑制剂、激素治疗、疫苗和/或其他免疫疗法共同配制和/或共同施用。在其它实施方案中，抗体分子与其它治疗方式包括手术、放射、冷冻手术和/或热疗法组合施用。这种组合治疗可有利地利用较低剂量的被施用的治疗剂，从而避免与各种单一疗法相关的可能的毒性或并发症。
例如，本文公开的组合治疗也可以与标准癌症治疗组合。例如PD-1阻断可以有效地与化疗方案组合。在这些情况下，可以减少施用的化疗剂的剂量(Mokyr，M.等人，(1998)Cancer Research 58：5301-5304)。在某些实施方案中，本文所述的方法和组合物与以下一种或多种组合施用：其他抗体分子、化疗、其他抗癌疗法(例如，靶向的抗癌疗法或溶瘤药物)、细胞毒活性剂、基于免疫的治疗(例如，细胞因子)、外科手术和/或放射。可以组合施用的示例性细胞毒活性剂包括抗微管剂、拓扑异构酶抑制剂、抗代谢药、有丝分裂抑制剂、烷基化剂、蒽环类、长春碱类生物碱、嵌入剂、能够干扰信号转导途径的活性剂、促凋亡活性剂、蛋白酶体抑制剂和放射(例如，局部或全身放射)。
示例性的癌症护理标准的组合至少包括以下。
在某些实施方案中，组合治疗与标准癌症护理化疗剂组合使用，所述标准癌症护理化疗剂包括但不限于，阿那曲唑比卡鲁胺硫酸博来霉素白消安白消安注射剂卡培他滨N4-戊氧羰基-5-脱氧-5-氟胞苷、卡铂卡莫司汀苯丁酸氮芥顺铂克拉立滨环磷酰胺(或)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷阿糖胞苷脂质体注射剂达卡巴嗪更生霉素(dactinomycin)(放线菌素D、Cosmegan)、盐酸道诺霉素柠檬酸道诺霉素脂质体注射剂地塞米松、多西紫杉醇盐酸多柔比星依托泊苷磷酸氟达拉滨5-氟尿嘧啶氟他胺tezacitibine、吉西他滨(双氟脱氧胞苷)、羟基脲伊达比星异环磷酰胺伊立替康L-天冬酰胺酶亚叶酸钙、美法仑6-巯基嘌呤甲氨蝶呤米托蒽醌米罗他(mylotarg)、紫杉醇nab-紫杉醇phoenix(钇90/MX-DTPA)、喷司他丁、聚苯丙生20联用卡莫司汀植入物柠檬酸他莫昔芬替尼泊苷6-硫鸟嘌呤、塞替派、替拉扎明注射用盐酸拓扑替康长春碱长春新碱和长春瑞滨
示例性烷基化剂包括而不限于氮芥类、乙烯亚胺衍生物类、烷基磺酸酯类、亚硝基脲类和三氮烯类)：尿嘧啶氮芥(Aminouracil 尿嘧啶氮芥、 )、chlormethine环磷酰胺( RevimmuneTM)、异环磷酰胺美法仑苯丁酸氮芥哌泊溴烷 三亚乙基蜜胺三亚乙基硫代磷酰胺、替莫唑胺塞替派白消安 卡莫司汀罗莫司汀链佐星和达卡巴嗪另外的示例性烷基化剂包括而不限于奥沙利铂替莫唑胺(和)；更生霉素(dactinomycin)(也称作放线菌素-D、)；美法仑(也称作L-PAM、L-沙可来新和苯丙氨酸氮芥、)；六甲蜜胺(Altretamine)(也称作六甲基三聚氰胺(HMM)、)；卡莫司汀苯达莫司汀白消安(和)；卡铂罗莫司汀(也称作CCNU、)；顺铂(也称作CDDP、和)；苯丁酸氮芥环磷酰胺(和)；达卡巴嗪(也称作DTIC、DIC和咪唑甲酰胺、)；六甲蜜胺(Altretamine)(也称作六甲基三聚氰胺(HMM)、)；异环磷酰胺Prednumustine；丙卡巴肼二氯甲二乙胺(也称作氮芥、氮氯嗪和盐酸氮芥、)；链佐星塞替派(也称作thiophosphoamide、TESPA和TSPA、)；环磷酰胺 和苯达莫司汀HCl
示例性蒽环类例如包括多柔比星(和)；博来霉素道诺霉素(盐酸道诺霉素、柔红霉素和盐酸红比霉素(rubidomycin)、)；脂质体道诺霉素(柠檬酸道诺霉素脂质体、)；米托蒽醌(DHAD、)；表柔比星(EllenceTM)；伊达比星丝裂霉素C格尔德霉素；除莠霉素；近灰霉素(ravidomycin)；和去乙酰近灰霉素(desacetylravidomycin)。
可以同本文公开的组合治疗(例如抗PD-1或PD-L1抗体分子，单独的或组合另一种免疫调节剂(例如，抗LAG-3或抗TIM-3抗体分子)和表1的化合物)组合使用的示例性长春碱类生物碱包括但是不限于酒石酸长春瑞滨长春新碱和长春地辛)；长春碱(也称作硫酸长春碱、长春花碱和VLB、和)；和长春瑞滨
可以同本文公开的组合治疗(例如抗PD-1或PD-L1抗体分子，单独的或组合另一种免疫调节剂(例如，抗LAG-3或抗TIM-3抗体分子)和表1的化合物)组合使用的示例性蛋白酶体抑制剂包括但不限于硼替佐米卡非佐米(PX-171-007、(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)-4-苯基丁酰氨基)-戊酰胺)；marizomib(NPI-0052)；柠檬酸ixazomib(MLN-9708)；delanzomib(CEP-18770)；O-甲基-N-[(2-甲基-5-噻唑基)羰基]-L-丝氨酰-O-甲基-N-[(1S)-2-[(2R)-2-甲基-2-环氧乙烷基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基-L-丝氨酰胺(ONX-0912)；丹那普利(RG7227，CAS 850876-88-9)；ixazomib(MLN2238，CAS 1072833-77-2)；和(S)-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-亮氨酰-N-(1-甲酰基-3-甲基丁基)-L-亮氨酰胺(MG-132，CAS 133407-82-6)。
在一些实施方案中，本文公开的组合治疗(例如抗PD-1或PD-L1抗体分子，单独的或组合另一种免疫调节剂(例如，抗LAG-3或抗TIM-3抗体分子)和表1的化合物)联合酪氨酸激酶抑制剂(例如，受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂)。示例性酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于表皮生长因子(EGF)途径抑制剂(例如，表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂)、血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂(例如，血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂(例如，VEGFR-1抑制剂、VEGFR-2抑制剂、VEGFR-3抑制剂)、血小板衍生生长因子(PDGF)途径抑制剂(例如，血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂(例如PDGFR-β抑制剂))、RAF-1抑制剂、KIT抑制剂和RET抑制剂。在一些实施方案中，与刺猬因子抑制剂组合使用的抗癌剂选自：阿昔替尼(AG013736)、博舒替尼(SKI-606)、西地尼布(cediranib)(RECENTINTM、AZD2171)、达沙替尼(BMS-354825)、厄洛替尼吉非替尼伊马替尼(CGP57148B、STI-571)、拉帕替尼来他替尼(CEP-701)、来那替尼(neratinib)(HKI-272)、尼洛替尼司马沙尼(semaxinib、SU5416)、舒尼替尼(SU11248)、托西尼布(toceranib)凡德他尼(ZD6474)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787、PTK/ZK)、曲妥珠单抗贝伐珠单抗利妥昔单抗西妥昔单抗帕尼单抗来尼珠单抗(ranibizumab)尼洛替尼索拉非尼阿伦珠单抗(alemtuzumab)吉妥珠单抗奥加米星ENMD-2076、PCI-32765、AC220、乳酸多韦替尼(dovitinib lactate)(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF1120AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、替沃扎尼(tivozanib)(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、XL228、AEE788、AG-490、AST-6、BMS-599626、CUDC-101、PD153035、培利替尼(pelitinib)(EKB-569)、凡德他尼(zactima)、WZ3146、WZ4002、WZ8040、ABT-869(linifanib)、AEE788、AP24534(普纳替尼(ponatinib))、AV-951(替肟扎尼(tivozanib))、阿昔替尼、BAY73-4506(瑞格非尼)、丙氨酸布立尼布(BMS-582664)、布立尼布(brivanib)(BMS-540215)、西地尼布(cediranib)(AZD2171)、CHIR-258(多韦替尼(dovitinib))、CP673451、CYC116、E7080、Ki8751、马赛替尼(masitinib)(AB1010)、MGCD-265、二磷酸莫特塞尼(AMG-706)、MP-470、OSI-930、盐酸帕唑帕尼、PD173074、甲苯磺酸索拉非尼(Bay43-9006)、SU5402、TSU-68(SU6668)、瓦他拉尼(vatalanib)、XL880(GSK1363089、EXEL-2880)。刺猬蛋白抑制剂的其它实例包括但不限于，vismodegib(2-氯-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺，GDC-0449，描述于PCT公开号WO 06/028958)；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-((3-(4-氟苯基)-3，4-二氢-4-氧代-2-喹唑啉基)甲基)-脲(CAS330796-24-2)；N-[(2S，3R，3′R，3aS，4′aR，6S，6′aR，6′bS，7aR，12′aS，12′bS)-2′，3′，3a，4，4′，4′a，5，5′，6，6′，6′a，6′b，7，7′，7a，8′，10′，12′，12′a，12′b-Eicosahydro-3，6，11′，12′b-四甲基螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-2(3H)，9′(1′H)-萘[2，1-a]薁]-3’-基]-甲磺酰胺(IPI926，CAS 1037210-93-7)；和4-氟-N-甲基-N-[1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-酞嗪基]-4-哌啶基]-2-(三氟甲基)-苯甲酰胺(LY2940680，CAS 1258861-20-9)；和Erismodegib(LDE225)。选择的酪氨酸激酶抑制剂选自舒尼替尼，厄洛替尼，吉非替尼或索拉非尼盐酸伊洛替尼亚胺苯胺(也可从Genentech获得的N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也称为ABT 869)；苹果酸舒尼替尼bosutinib(4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-腈，也称为SKI-606，描述于美国专利号6,780,996)；达沙替尼帕唑帕尼索拉非尼zactima(ZD6474)；和伊马替尼或甲磺酸伊马替尼(和)。
在某些实施方案中，本文公开的组合治疗(例如抗PD-1或PD-L1抗体分子，单独的或组合另一种免疫调节剂(例如，抗LAG-3或抗TIM-3抗体分子)和表1的化合物)联合血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂，包括但不限于贝伐珠单抗阿昔替尼丙氨酸布立尼布(BMS-582664、((S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基)丙-2-基)2-氨基丙酸酯)；索拉非尼(多吉美(Nexavar))；帕唑帕尼苹果酸舒尼替尼(索坦(Sutent))；西地尼布(cediranib)(AZD2171、CAS288383-20-1)；尼达尼布(Vargatef)(BIBF1120、CAS 928326-83-4)；Foretinib(GSK1363089)；替拉替尼(Telatinib)(BAY57-9352、CAS332012-40-5)；阿帕替尼(Apatinib)(YN968D1、CAS811803-05-1)；伊马替尼普纳替尼(ponatinib)(AP24534、CAS943319-70-8)；替沃扎尼(tivozanib)(AV951、CAS475108-18-0)；瑞格非尼(BAY73-4506、CAS755037-03-7)；二盐酸瓦他拉尼(Vatalanibdihydrochloride)(PTK787、CAS212141-51-0)；布立尼布(Brivanib)(BMS-540215、CAS649735-46-6)；凡德他尼(或AZD6474)；二磷酸莫特基尼(AMG706、CAS857876-30-3、N-(2，3-二氢-3，3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺，在PCT公开号WO 02/066470中描述)；二乳酸多韦替尼(TKI258、CAS852433-84-2)；Linfanib(ABT869、CAS796967-16-3)；卡博替尼(Cabozantinib)(XL184、CAS849217-68-1)；来他替尼(CAS111358-88-4)；N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(BMS38703、CAS345627-80-7)；((3R，4R)-4-氨基-1-((4-((3-甲氧苯基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5基)甲基)哌啶-3-醇(BMS690514)；N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα，5β，6aα)-八氢-2-甲基环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺(XL647、CAS781613-23-8)；4-甲基-3-[[1-甲基-6-(3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺(BHG712、CAS940310-85-0)；和阿柏西普(Aflibercept)
示例性抗VEGF抗体包括但不限于结合的表位与杂交瘤ATCCHB10709产生的单克隆抗VEGF抗体A4.6.1相同的单克隆抗体；根据Presta等人，(1997)Cancer Res.57：4593-4599生成的重组人源化抗VEGF单克隆抗体。在一个实施方案中，抗VEGF抗体是贝伐珠单抗(BV)，也称作rhuMAb VEGF或它包含突变的人IgG1构架区和来自阻断人VEGF与其受体结合的鼠抗hVEGF单克隆抗体A.4.6.1的抗原结合互补性决定区。贝伐珠单抗和其他人源化抗VEGF抗体进一步在2005年2月26日颁布的美国专利号6,884,879中描述。另外的抗体包括G6或B20系列抗体(例如，G6-31、B20-4.1)，如PCT公开号WO 2005/012359、PCT公开号WO2005/044853中所述，这些专利申请的内容通过引用方式明确并入本文。对于另外的抗体，参见美国专利号7,060,269、6,582,959、6,703,020、6,054,297；WO 98/45332；WO 96/30046；WO 94/10202；EP0666868B1；美国专利申请公开号2006009360、20050186208、20030206899、20030190317、20030203409和20050112126；和Popkov等人，Journal ofImmunological Methods 288：149-164(2004)。其他抗体包括与人VEGF上功能性表位结合的那些，所述功能性表位由残基F17、M18、D19、Y21、Y25、Q89、191、K101、E103和C104组成，或备选地，其包含残基F17、Y21、Q22、Y25、D63、183和Q89。
在某些实施方案中，本文公开的组合治疗(例如抗PD-1或PD-L1抗体分子，单独的或组合另一种免疫调节剂(例如，抗LAG-3或抗TIM-3抗体分子)和表1的化合物)联合PI3K抑制剂。在一个实施方案中，PI3K抑制剂是PI3K的δ和γ同种型(isoform)的抑制剂。可以组合使用的示例性PI3K抑制剂在例如，WO 2010/036380；WO 2010/006086、WO 09/114870、WO05/113556中描述，为GSK 2126458、GDC-0980、GDC-0941、Sanofi XL147、XL756、XL147、PF-46915032、BKM120、CAL-101、CAL263、SF1126、PX-886和双重PI3K抑制剂(例如，NovartisBEZ235)。PI3K抑制剂的其它实例包括但不限于4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]吗啉(也称为GDC0941，描述于PCT公开号WO09/036082和WO 09/055730中)；2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(也被称为BEZ235或NVP-BEZ 235，描述于PCT公开号WO 06/122806)；4-(三氟甲基)-5-(2，6-二吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(也称为BKM120或NVP-BKM120，描述在PCT公开号WO2007/084786中)；Tozasertib(VX680或MK-0457，CAS639089-54-6)；(5Z)-5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(GSK1059615，CAS 958852-01-2)；(1E，4S，4aR，5R，6aS，9aR)-5-(乙酰氧基)-1-[(二-2-丙烯基氨基)亚甲基]-4，4a，5，6，6a，8，9，9a-八氢-11-羟基-4-(甲氧基甲基)-4a，6a-二甲基-环戊二烯并[5，6]萘并[1，2-c]吡喃-2，7，10(1H)-三酮(PX866，CAS 502632-66-8)；8-苯基-2-(吗啉-4-基)-色烯-4-酮(LY294002，CAS 154447-36-6)；2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(SAR 245409或XL 765)；1，3-二氢-8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[4-(1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基]-2H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮，(2Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(BGT 226)；5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4(3H)-喹唑啉酮(CAL101)；2-氨基-N-[3-[N-[3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基]氨磺酰基]苯基]-2-甲基丙酰胺(SAR 245408或XL 147)；和(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(BYL719)。
在某些实施方案中，本文公开的组合治疗(例如抗PD-1或PD-L1抗体分子，单独的或组合另一种免疫调节剂(例如，抗LAG-3或抗TIM-3抗体分子)和表1的化合物)联合mTOR抑制剂例如选自以下一者或多者的一种或多种mTOR抑制剂：雷帕霉素、坦罗莫司AZD8055、BEZ235、BGT226、XL765、PF-4691502、GDC0980、DF1126、OS1-027、GSK1059615、KU-0063794、WYE-354、Palomid 529(P529)、PF-04691502或PKI-587、地磷莫司(正式称作deferolimus，(1R，2R，4S)-4-[(2R)-2[(1R，9S，12S，15R，16E，18R，19R，21R，23S，24E，26E，28Z，30S，32S，35R)-1，18-二羟-19，30-二甲氧基-15，17，21，23，29，35-六甲基-2，3，10，14，20-五氧代-11，36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04，9]三十六-16，24，26，28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧环己基二甲基次膦酸酯，也称作AP23573和MK8669，并且在PCT公开号WO 03/064383中描述)；依维莫司(或RAD001)；雷帕霉素(AY22989，)；simapimod(CAS164301-51-3)；emsirolimus、(5-{2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧苯基)甲醇(AZD8055)；2-氨基-8-[反-4-(2-羟乙氧基)环己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF04691502，CAS1013101-36-4)；和N2-[1，4-二氧代-[[4-(4-氧代-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-2基)吗啉鎓-4-基]甲氧基]丁基]-L-精氨酰甘氨酰-L-α-天冬氨酰L-丝氨酸，内盐(SF1126，CAS936487-67-1)，(1r，4r)-4-(4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪-7-基)环己烷羧酸酸(OSI-027)和XL765。
在某些实施方案中，本文公开的组合治疗(例如抗PD-1或PD-L1抗体分子，单独的或组合另一种免疫调节剂(例如，抗LAG-3或抗TIM-3抗体分子)和表1的化合物)联合BRAF抑制剂，例如GSK2118436、RG7204、PLX4032、GDC-0879、PLX4720和甲苯磺酸索拉非尼(Bay 43-9006)。在另外的实施方案中，BRAF抑制剂包括但不限于regorafenib(BAY73-4506，CAS755037-03-7)；tuvizanib(AV951，CAS 475108-18-0)；vemurafenib(PLX-4032，CAS 918504-65-1)；安非他酮(也称为LGX818)；1-甲基-5-[[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-吡啶基]氧基]-N-[4-(三氟甲基)苯基-1H-苯并咪唑-2-胺(RAF265，CAS927880-90-8)；5-[1-(2-羟基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2，3-二氢茚-1-酮肟(GDC-0879，CAS 905281-76-7)；5-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]-2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟(GSK2118436或SB590885)；(+/-)-(5-(2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-羟基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)(也称为XL-281和BMS908662)和N-(3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(也称为PLX4720)。
在某些实施方案中，本文公开的组合治疗(例如抗PD-1或PD-L1抗体分子，单独的或组合另一种免疫调节剂(例如，抗LAG-3或抗TIM-3抗体分子)和表1的化合物)联合MEK抑制剂。在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子和MEK抑制剂组合用来治疗癌症(例如，如本文所述的癌症)。在一些实施方案中，用所述组合治疗的癌症选自黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、血液恶性肿瘤或肾细胞癌。在某些实施方案中，癌症包含BRAF突变(例如，BRAF V600E突变)、BRAF野生型、KRAS野生型或激活性KRAS突变。癌症可以处于早期、中期或晚期。可以组合使用的任何MEK抑制剂包括但不限于selumetinib(5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，也称为AZD6244或ARRY-142886，描述于PCT公开号WO2003077914)；ARRY-142886曲米霉素二甲基亚砜(GSK-1120212，CAS 1204531-25-80)；G02442104(也称为GSK1120212)，RDEA436；N-[3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基]-1-[(2R)-2，3-二羟丙基]-环丙烷磺酰胺(也称为RDEA119或BAY869766，描述于PCT公开号WO2007014011)；RDEA119/BAY869766，AS703026；G00039805(又称AZD-6244或selumetinib)，BIX02188；BIX02189；2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(环丙基甲氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺(也称为CI-1040或PD184352，描述于PCT公开号WO2000035436)；CI-1040(PD-184352)，N-[(2R)-2，3-二羟基丙氧基]-3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺(也称为PD0325901，在PCT公开号WO2002006213中)；PD03259012′-氨基-3′-甲氧基黄酮(也称为PD98059，得自BiaffinGmbH&Co.，KG，Germany)；PD98059，2，3-双[氨基[(2-氨基苯基)硫]亚甲基]-丁二腈(也称为U0126，并在美国专利2,779,780中描述)；U0126，XL-518(也称为GDC-0973，CasNo.1029872-29-4，可获自ACCCorp.)；GDC-0973(甲酮，[3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基][3-羟基-3-(25)-2-哌啶基-1-吖丁啶基]-)、G-38963、G02443714(也称作AS703206)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。MEK抑制剂的额外例子在WO 2013/019906、WO 03/077914、WO 2005/121142、WO 2007/04415、WO 2008/024725和WO 2009/085983中公开，所述专利的内容通过引用的方式并入本文。MEK抑制剂的其它实例包括但不限于：贝尼西汀(6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)-酰胺，也称为MEK162，CAS 1073666-70-2，描述于PCT公开号WO2003077914)；2，3-双[氨基[(2-氨基苯基)硫基]亚甲基]-丁二腈(也称为U0126，描述于美国专利2,779,780)；(3S，4R，5Z，8S，9S，11E)-14-(乙基氨基)-8，9，16-三羟基-3，4-二甲基-3，4，9，19-四氢-1H-2-苯并唑四1，7(8H)-二酮](也称为E6201，描述在PCT公开号WO2003076424中)；vemurafenib(PLX-4032，CAS 918504-65-1)；(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)(TAK-733，CAS 1035555-63-5)；pimasertib(AS-703026，CAS 1204531-26-9)；2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺(AZD 8330)；和3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羟基乙氧基)-5-[(3-氧代-[1，2]恶嗪烷-2-基)甲基]苯甲酰胺(CH 4987655或Ro4987655)。
在一些实施方案中，本文公开的组合治疗(例如抗PD-1或PD-L1抗体分子，单独的或组合另一种免疫调节剂(例如，抗LAG-3或抗TIM-3抗体分子)和表1的化合物)联合JAK2抑制剂，例如CEP-701、INCB18424、CP-690550(托法替尼)。示例性的JAK抑制剂包括但不限于鲁司替尼托伐菌素(CP690550)；axitinib(AG013736，CAS 319460-85-0)；5-氯-N2-[(1S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-嘧啶二胺(AZD1480，CAS 935666-88-9)；(9E)-15-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-7，12，26-三氧杂-19，21，24-三氮杂四环[18.3.1.12，5.114，18]-二十六-1(24)，2，4，9，14，16，18(25)，20，22-九烯(SB-1578，CAS 937273-04-6)；莫洛替尼(CYT387)；baricitinib(INCB-028050或LY-3009104)；pacritinib(SB1518)；(16E)-14-甲基-20-氧杂-5，7，14，27-四氮杂四环[19.3.1.12，6.18，12]二十七-1(25)，2，4，6(27)，8，10，12(26)，16，21，23-十烯(SB 1317)；甘地替尼(LY 2784544)；和N，N-环丙基-4-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-6-乙基-1，6-二氢-1-甲基-咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-7-甲酰胺(BMS 911543)。
在一些实施方案中，本文公开的组合治疗包括紫杉醇或紫杉醇药物(例如，蛋白质结合型紫杉醇(例如，)。示例性紫杉醇药物包括但不限于纳米粒子白蛋白结合型紫杉醇(ABRAXANE，由Abraxis Bioscience销售)、二十二碳六烯酸结合型紫杉醇(DHA-紫杉醇、Taxoprexin，由Protarga销售)、聚谷氨酸结合型紫杉醇(PG-紫杉醇、聚谷氨酸紫杉醇、CT-2103、XYOTAX，由Cell Therapeutic销售)、肿瘤活化的前药(TAP)、ANG105(与三个紫杉醇分子结合的Angiopep-2，由ImmunoGen销售)、紫杉醇-EC-1(与erbB2识别肽EC-1结合的紫杉醇；参见Li等人，Biopolymers(2007)87：225-230)和葡萄糖缀合的紫杉醇(例如，2′-紫杉醇2-吡喃葡萄糖基琥珀酸甲基酯、参见Liu等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2007)17：617-620)。
在某些实施方案中，单独或与另一种免疫调节剂(例如，抗LAG-3或抗TIM-3抗体分子)组合的抗PD-1或PD-L1抗体分子与针对杀伤细胞免疫球蛋白样受体的抗体(本文也称作“抗KIR抗体”)组合施用。在某些实施方案中，本文所述的抗PD-1抗体分子和抗KIR抗体的组合用来治疗癌症，例如，如本文所述的癌症(例如，实体瘤，例如晚期实体瘤)。
在一些实施方案中，单独或与另一种免疫调节剂(例如，抗LAG-3或抗TIM-3抗体分子)组合的抗PD-1或PD-L1抗体分子与细胞免疫疗法(例如，Provenge(例如，Sipuleucel))组合施用，并且任选地与环磷酰胺组合。在某些实施方案中，抗PD-1抗体分子、Provenge和/或环磷酰胺的组合用来治疗癌症，例如，如本文所述的癌症(例如，前列腺癌，例如晚期前列腺癌)。
在另一个实施方案中，单独或与另一种免疫调节剂(例如，抗LAG-3或抗TIM-3抗体分子)组合的抗PD-1或PD-L1抗体分子与疫苗(例如，树状细胞肾癌(DC-RCC)疫苗)组合施用。在某些实施方案中，抗PD-1抗体分子和DC-RCC疫苗的组合用来治疗癌症，例如，如本文所述的癌症(例如，肾癌，例如转移性肾细胞癌(RCC)或透明细胞肾细胞癌(CCRCC))。
在再另一个实施方案中，单独或与另一种免疫调节剂(例如，抗LAG-3或抗TIM-3抗体分子)组合的抗PD-1或PD-L1抗体分子与化疗和/或免疫治疗组合施用。例如，抗PD-1或PD-L1抗体分子可以单独地或与以下的一种或多种组合用于治疗骨髓瘤：化疗或其他抗癌剂(例如，沙利度胺类似物，例如，来那度胺)、抗TIM-3抗体、肿瘤抗原脉冲的树突状细胞、肿瘤细胞和树突状细胞的融合体(例如，电融合体)，或疫苗接种由恶性浆细胞产生的免疫球蛋白独特型。在一个实施方案中，将抗PD-1或PD-L1抗体分子与抗TIM-3抗体组合使用以治疗骨髓瘤，例如多发性骨髓瘤。
在一个实施方案中，单独或与另一种免疫调节剂(例如，抗LAG-3或抗TIM-3抗体分子)组合的抗PD-1或PD-L1抗体分子与化疗组合施用来治疗肺癌，例如非小细胞肺癌。在一个实施方案中，抗PD-1或PD-L1抗体分子与铂二重治疗一起用于治疗肺癌。
在再另一个实施方案中，单独或与另一种免疫调节剂(例如，抗LAG-3或抗TIM-3抗体分子)组合的抗PD-1或PD-L1抗体分子用于治疗肾癌，例如肾细胞癌(RCC)(例如，透明细胞肾细胞癌(CCRCC)或转移性RCC)。抗PD-1或PD-L1抗体分子可以与以下一者或多者组合施用：基于免疫的策略(例如，白介素-2或干扰素-α)、靶向药物(例如，VEGF抑制剂如针对VEGF的单克隆抗体)；VEGF酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼和帕唑帕尼；RNAi抑制剂)或VEGF信号传导的下游介导物的抑制剂，例如雷帕霉素哺乳动物靶(mTOR)的抑制剂，例如依维莫司和坦罗莫司。
组合使用来治疗胰腺癌的合适治疗剂的例子包括但不限于，化疗剂：例如，紫杉醇或紫杉醇剂(例如，紫杉醇制剂如TAXOL、白蛋白稳定化纳米粒子紫杉醇制剂(例如，ABRAXANE)或脂质体的紫杉醇制剂)；吉西他滨(例如，单独或与AXP107-11组合的吉西他滨)；其他化疗剂如奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、鲁比替康(rubitecan)、盐酸表柔比星、NC-6004、顺铂、多西紫杉醇(例如，TAXOTERE)、丝裂霉素C、异环磷酰胺；干扰素；酪氨酸激酶抑制剂(例如，EGFR抑制剂(例如，厄洛替尼、帕尼单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗)；HER2/neu受体抑制剂(例如，曲妥珠单抗)；双激酶抑制剂(例如，博舒替尼、塞卡替尼(saracatinib)、拉帕替尼、凡德他尼)；多激酶抑制剂(例如，索拉非尼、舒尼替尼、XL184、帕唑帕尼)；VEGF抑制剂(例如，贝伐珠单抗、AV-951、布立尼布(brivanib))；放射免疫疗法(例如，XR303)；癌症疫苗(例如，GVAX、存活素肽)；COX-2抑制剂(例如，塞来考昔)；IGF-1受体抑制剂(例如，AMG479、MK-0646)；mTOR抑制剂(例如，依维莫司、坦罗莫司)；IL-6抑制剂(例如，CNTO328)；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如，P276-00、UCN-01)；变异的定向能量代谢(Altered Energy Metabolism-Directed，AEMD)化合物(例如，CPI-613)；HDAC抑制剂(例如，伏立诺他(vorinostat))；TRAIL受体2(TR-2)激动剂(例如，可那木单抗(conatumumab))；MEK抑制剂(例如，AS703026、司美替尼、GSK1120212)；Raf/MEK双激酶抑制剂(例如，RO5126766)；Notch信号传导抑制剂(例如，MK0752)；单克隆抗体-抗体融合蛋白(例如，L19IL2)；姜黄素；HSP90抑制剂(例如，坦螺旋霉素、STA-9090)；rIL-2；地尼白介素2；拓扑异构酶1抑制剂(例如，伊立替康、PEP02)；他汀(例如，辛伐他汀)；因子VIIa抑制剂(例如，PCI-27483)；AKT抑制剂(例如，RX-0201)；低氧激活的前药(例如，TH-302)；盐酸二甲双胍、γ-分泌酶抑制剂(例如，RO4929097)；核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如，3-AP)；免疫毒素(例如，HuC242-DM4)；PARP抑制剂(例如，KU-0059436、veliparib)；CTLA-4抑制剂(例如，CP-675、206、伊匹单抗(ipilimumab))；AdV-tk疗法；蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(Velcade)、NPI-0052)；噻唑烷二酮(例如，吡格列酮)；NPC-1C；极光激酶抑制剂(例如，R763/AS703569)、CTGF抑制剂(例如，FG-3019)；siG12D LODER；和放射疗法(例如，螺旋断层放疗(tomotherapy)、立体定位照射、质子疗法)、手术及其组合。在某些实施方案中，紫杉醇或紫杉醇药物和吉西他滨的组合可以与本文所述的抗PD-1抗体分子一起使用。
组合使用来治疗小细胞肺癌的合适治疗剂的例子包括但不限于，化疗剂，例如依托泊苷、卡铂、顺铂、伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、脂质体的SN-38、苯达莫司汀、替莫唑胺、贝洛替康(belotecan)、NK012、FR901228、夫拉平度(flavopiridol))；酪氨酸激酶抑制剂(例如，EGFR抑制剂(例如，厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗)；多激酶抑制剂(例如，索拉非尼、舒尼替尼)；VEGF抑制剂(例如，贝伐珠单抗、凡德他尼)；癌症疫苗(例如，GVAX)；Bcl-2抑制剂(例如，奥利默森钠、ABT-263)；蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(Velcade)、NPI-0052)、紫杉醇或紫杉醇剂；多西紫杉醇；IGF-1受体抑制剂(例如，AMG479)；HGF/SF抑制剂(例如，AMG102、MK-0646)；氯喹；极光激酶抑制剂(例如，MLN8237)；放射免疫疗法(例如，TF2)；HSP90抑制剂(例如，坦螺旋霉素、STA-9090)；mTOR抑制剂(例如，依维莫司)；Ep-CAM-/CD3-双特异性抗体(例如，MT110)；CK-2抑制剂(例如，CX-4945)；HDAC抑制剂(例如，贝利司他(belinostat))；SMO拮抗剂(例如，BMS 833923)；肽癌症疫苗和放射疗法(例如，强度调节的放射疗法(IMRT)、低分割放疗法，低氧引导的放疗法)、手术及其组合。
组合使用来治疗非小细胞肺癌的合适治疗剂的例子包括但不限于，化疗剂，例如，长春瑞滨、顺铂、多西紫杉醇、培美曲塞二钠、依托泊苷、吉西他滨、卡铂、脂质体SN-38、TLK286、替莫唑胺、拓扑替康、培美曲塞二钠、阿扎胞苷、伊立替康、替加氟-吉美嘧啶-氧嗪酸钾、sapacitabine)；酪氨酸激酶抑制剂(例如，EGFR抑制剂(例如，厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、necitumumab、PF-00299804、尼妥珠单抗、RO5083945)、MET抑制剂(例如，PF-02341066、ARQ197)、PI3K激酶抑制剂(例如，XL147、GDC-0941)、Raf/MEK双激酶抑制剂(例如，RO5126766)、PI3K/mTOR双激酶抑制剂(例如，XL765)、SRC抑制剂(例如，达沙替尼)、双抑制剂(例如，BIBW2992、GSK1363089、ZD6474、AZD0530、AG-013736、拉帕替尼、MEHD7945A、利尼伐尼(linifanib))、多激酶抑制剂(例如，索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、AMG706、XL184、MGCD265、BMS-690514、R935788)、VEGF抑制剂(例如，恩度(endostar)、内皮抑素、贝伐珠单抗、西地尼布(cediranib)、BIBF1120、阿昔替尼、替沃扎尼(tivozanib)、AZD2171)、癌症疫苗(例如，BLP25脂质体疫苗、GVAX、重组DNA和腺病毒表达的L523S蛋白)、Bcl-2抑制剂(例如，奥利默森钠)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、卡非佐米、NPI-0052、MLN9708)、紫杉醇或紫杉醇药物、多西紫杉醇、IGF-1受体抑制剂(例如，西妥木单抗(cixutumumab)、MK-0646、OSI906、CP-751，871、BIIB022)、羟氯喹、HSP90抑制剂(例如，坦螺旋霉素、STA-9090、AUY922、XL888)、mTOR抑制剂(例如，依维莫司、坦罗莫司、地磷莫司)、Ep-CAM-/CD3-双特异性抗体(例如，MT110)、CK-2抑制剂(例如，CX-4945)、HDAC抑制剂(例如，MS275、LBH589、vorinostat、丙戊酸、FR901228)、DHFR抑制剂(例如，普拉曲沙)、类视黄醇(例如，蓓萨罗丁、维甲酸(tretinoin))、抗体-药物缀合物(例如，SGN-15)、双膦酸盐(例如，唑来膦酸)、癌症疫苗(例如，belagenpumatucel-L)、低分子量肝素(LMWH)(例如，亭扎肝素、依诺肝素)、GSK1572932A、褪黑激素、talactoferrin、地美司钠(dimesna)、拓扑异构酶抑制剂(例如，氨柔比星、依托泊苷、karenitecin)、奈非那韦(nelfinavir)、西仑吉肽(cilengitide)、ErbB3抑制剂(例如，MM-121、U3-1287)、存活素抑制剂(例如，YM155、LY2181308)、甲磺酸艾瑞布林(eribulin mesylate)、COX-2抑制剂(例如，塞来考昔)、PEG化非格司亭、Polo样激酶1抑制剂(例如，BI 6727)、TRAIL受体2(TR-2)激动剂(例如，CS-1008)、CNGRC肽-TNFα缀合物，二氯乙酸盐(DCA)、HGF抑制剂(例如，SCH900105)、SAR240550、PPAR-γ激动剂(例如，CS-7017)、γ-分泌酶抑制剂(例如，RO4929097)、表观遗传治疗剂(例如，5-阿扎胞苷)、硝酸甘油、MEK抑制剂(例如，AZD6244)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如，UCN-01)、胆固醇-Fusl、抗微管蛋白剂(例如，E7389)、法呢基-OH-转移酶抑制剂(例如，洛那法尼(lonafarnib))、免疫毒素(例如，BB-10901、SS1(dsFv)PE38)、磺达肝癸、血管破坏剂(例如，AVE8062)、PD-L1抑制剂(例如，MDX-1105、MDX-1106)、β-葡聚糖、NGR-hTNF、EMD521873、MEK抑制剂(例如，GSK1120212)、环氧噻唑酮(epothilone)类似物(例如，伊沙匹隆)、驱动蛋白-纺锤体抑制剂(例如，4SC-205)、端粒靶向剂(例如，KML-001)、P70途径抑制剂(例如，LY2584702)、AKT抑制剂(例如，MK-2206)、血管生成抑制剂(例如，来那度胺)、Notch信号传导抑制剂(例如，OMP-21M18)、放射疗法、手术及其组合。
适合组合使用来治疗卵巢癌的治疗剂的例子包括但不限于化疗剂(例如，紫杉醇或紫杉醇药物；多西紫杉醇；卡铂；吉西他滨；多柔比星；拓扑替康；顺铂；伊立替康、TLK286、异环磷酰胺、奥拉帕尼(olaparib)、奥沙利铂、美法仑、培美曲塞二钠、SJG-136、环磷酰胺、依托泊苷、地西他滨)；葛瑞林拮抗物(例如，AEZS-130)、免疫疗法(例如，APC8024、奥戈伏单抗、OPT-821)、酪氨酸激酶抑制剂(例如，EGFR抑制剂(例如，厄洛替尼)、双重抑制剂(例如，E7080)、多激酶抑制剂(例如，AZD0530、JI-101、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼)，ON01910.Na)、VEGF抑制剂(例如，贝伐珠单抗、BIBF1120、西地尼布(cediranib)、AZD2171)、PDGFR抑制剂(例如，IMC-3G3)、紫杉醇、拓扑异构酶抑制剂(例如，karenitecin、伊立替康)、HDAC抑制剂(例如，丙戊酸盐、vorinostat)、叶酸受体抑制剂(例如，法利珠单抗(farletuzumab))、血管生成素抑制剂(例如，AMG386)、环氧噻唑酮类似物(例如，伊沙匹隆)、蛋白酶体抑制剂(例如，卡非佐米)、IGF-1受体抑制剂(例如，OSI906、AMG479)、PARP抑制剂(例如，veliparib、AG014699、iniparib、MK-4827)、极光激酶抑制剂(例如，MLN8237、ENMD-2076)、血管生成抑制剂(例如，来那度胺)、DHFR抑制剂(例如，普拉曲沙)、放射免疫治疗剂(例如，Hu3S193)、他汀(例如，洛伐他汀)、拓扑异构酶1抑制剂(例如，NKTR-102)、癌症疫苗(例如，p53合成性长肽疫苗、自体OC-DC疫苗)、mTOR抑制剂(例如，坦罗莫司、依维莫司)、BCR/ABL抑制剂(例如，伊马替尼)、ET-A受体拮抗药(例如，ZD4054)、TRAIL受体2(TR-2)激动剂(例如，CS-1008)、HGF/SF抑制剂(例如，AMG102)、EGEN-001、Polo样激酶1抑制剂(例如，BI6727)、γ-分泌酶抑制剂(例如，RO4929097)、Wee-1抑制剂(例如，MK-1775)、抗微管蛋白剂(例如，长春瑞滨、E7389)、免疫毒素(例如，地尼白介素2)、SB-485232、血管破坏剂(例如，AVE8062)、整联蛋白抑制剂(例如，EMD525797)、驱动蛋白-纺锤体抑制剂(例如，4SC-205)、雷利米得(revlimid)、HER2抑制剂(例如，MGAH22)、ErrB3抑制剂(例如，MM-121)、放射疗法；及其组合。
组合使用来治疗骨髓瘤的合适的治疗剂的例子，其为单独施用或与以下一者或多者组合施用：化疗或其他抗癌剂(例如，沙立度胺类似物，例如，来那度胺)、HSCT(Cook、R.(2008)J Manag Care Pharm.14(7 Suppl)：19-25)、抗TIM3抗体((Hallett，WHD等人，(2011)J of American Society for Blood and Marrow Transplantation 17(8)：1133-145)、肿瘤抗原冲击的树状细胞、肿瘤细胞和树状细胞的融合物(例如，电融合物)或采用恶性浆细胞产生的免疫球蛋白独特型疫苗接种(在Yi，Q.(2009)Cancer J.15(6)：502-10中综述)。
组合使用来治疗肾癌，例如肾细胞癌(RCC)或转移性RCC的合适的治疗剂的例子。抗PD-1抗体分子可以与以下一者或多者组合施用：基于免疫的策略(例如，白介素-2或干扰素-α)、靶向药物(例如，VEGF抑制剂如针对VEGF的单克隆抗体，例如，贝伐珠单抗(Rini，B.I.等人(2010)J.Clin.Oncol.28(13)：2137-2143))；VEGF/酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼和帕唑帕尼(综述参见于Pal.S.K.等人，(2014)Clin.Advances inHematology&Oncology 12(2)：90-99))；RNAi抑制剂或VEGF/信号传导的下游介体的抑制剂，例如雷帕霉素哺乳动物靶(mTOR)的抑制剂，例如依维莫司和坦罗莫司(Hudes，G.等人(2007)N.Engl.J.Med.356(22)：2271-2281；Motzer，R.J.等人(2008)Lancet 372：449-456)。
组合使用来治疗慢性髓性白血病(AML)的合适治疗剂的例子包括但不限于，化疗剂(例如，阿糖胞苷、羟基脲、氯法拉滨、美法仑、塞替派、氟达拉滨、白消安、依托泊苷、虫草素、喷司他丁、卡培他滨、阿扎胞苷、环磷酰胺、克拉立滨、拓扑替康)、酪氨酸激酶抑制剂(例如，BCR/ABL抑制剂(例如，伊马替尼、尼洛替尼)，ON 01910.Na、双重抑制剂(例如，达沙替尼、博舒替尼)、多激酶抑制剂(例如，DCC-2036、普纳替尼(ponatinib)、索拉非尼、舒尼替尼、RGB-286638))、干扰素α、类固醇、凋亡剂(例如，高三尖杉酯碱(omacetaxinemepesuccinat))、免疫疗法(例如，同种异型CD4+记忆Th1样T细胞/微粒子结合的抗CD3/抗CD28、细胞因子诱导的自体杀伤细胞(CIK)、AHN-12)、CD52靶向剂(例如，阿伦珠单抗(alemtuzumab))、HSP90抑制剂(例如，坦螺旋霉素、STA-9090、AUY922、XL888)、mTOR抑制剂(例如，依维莫司)、SMO拮抗物(例如，BMS833923)、核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如，3-AP)、JAK-2抑制剂(例如，INCB018424)、羟氯喹、类视黄醇(例如，芬维A胺)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如，UCN-01)、HDAC抑制剂(例如，利司他、伏立诺他、JNJ-26481585)、PARP抑制剂(例如，维利帕尼(veliparib))、MDM2拮抗物(例如，RO5045337)、极光激酶B抑制剂(例如，TAK-901)、放射免疫疗法(例如，锕-225标记的抗CD33抗体HuM195)、刺猬因子抑制剂(例如，PF-04449913)、STAT3抑制剂(例如，OPB-31121)、KB004、癌症疫苗(例如，AG858)、骨髓移植、干细胞移植、放射疗法及其组合。
组合使用来治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的合适治疗剂的例子包括但不限于，化疗剂(例如，氟达拉滨、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、苯丁酸氮芥、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、白消安、吉西他滨、美法仑、喷司他丁、米托蒽醌、5-氮杂胞苷、培美曲塞二钠)、酪氨酸激酶抑制剂(例如，EGFR抑制剂(例如，厄洛替尼)、BTK抑制剂(例如，PCI-32765)、多激酶抑制剂(例如，MGCD265、RGB-286638)、CD-20靶向剂(例如，利妥昔单抗、奥法木单抗(ofatumumab)、RO5072759、LFB-R603)、CD52靶向剂(例如，阿伦珠单抗(alemtuzumab))、泼尼松龙(prednisolone)、达贝泊汀α、来那度胺、Bcl-2抑制剂(例如，ABT-263)、免疫疗法(例如，同种异型CD4+记忆Thl样T细胞/微粒子结合的抗CD3/抗CD28、自体细胞因子引起的杀伤细胞(CIK))、HDAC抑制剂(例如，伏立诺他、丙戊酸、LBH589、JNJ-26481585、AR-42)、XIAP抑制剂(例如，AEG35156)、CD-74靶向剂(例如，米拉珠单抗(milatuzumab))、mTOR抑制剂(例如，依维莫司)、AT-101、免疫毒素(例如，CAT-8015、抗Tac(Fv)-PE38(LMB-2))、CD37靶向剂(例如，TRU-016)、放射免疫疗法(例如，131-托西莫单抗(tositumomab))、羟氯喹、哌立福新、SRC抑制剂(例如，达沙替尼)、沙立度胺、PI3Kδ抑制剂(例如，CAL-101)、类视黄醇(例如，芬维A胺)、MDM2拮抗物(例如，RO5045337)、普乐沙福(plerixafor)、极光激酶抑制剂(例如，MLN8237、TAK-901)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米)、CD-19靶向剂(例如，MEDI-551、MOR208)、MEK抑制剂(例如，ABT-348)、JAK-2抑制剂(例如，INCB018424)、低氧激活的前药(例如，TH-302)、紫杉醇或紫杉醇药物、HSP90抑制剂、AKT抑制剂(例如，MK2206)、HMG-CoA抑制剂(例如，辛伐他汀)、GNKG186、放射疗法、骨髓移植、干细胞移植、及其组合。
组合使用来治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)的合适治疗剂的例子包括但不限于，化疗剂(例如，泼尼松龙(prednisolone)、地塞米松、长春新碱、天冬酰胺酶、道诺霉素、环磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊苷、硫鸟嘌呤、巯基嘌呤、氯法拉滨、脂质体蒽环霉素、白消安、依托泊苷、卡培他滨、地西他滨、阿扎胞苷、拓扑替康、替莫唑胺)、酪氨酸激酶抑制剂(例如，BCR/ABL抑制剂(例如，伊马替尼、尼洛替尼)，ON 01910.Na、多激酶抑制剂(例如，索拉非尼))、CD-20靶向剂(例如，利妥昔单抗)、CD52靶向剂(例如，阿伦珠单抗(alemtuzumab))、HSP90抑制剂(例如，STA-9090)、mTOR抑制剂(例如，依维莫司、雷帕霉素)、JAK-2抑制剂(例如，INCB018424)、HER2/neu受体抑制剂(例如，曲妥珠单抗)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米)、甲氨蝶呤、天冬酰胺酶、CD-22靶向剂(例如，依帕珠单抗、伊珠单抗(inotuzumab))、免疫疗法(例如，细胞因子诱导的自体杀伤细胞(CIK)、AHN-12)、兰妥莫单抗(blinatumomab)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如，UCN-01)、CD45靶向剂(例如，BC8)、MDM2拮抗物(例如，RO5045337)、免疫毒素(例如，CAT-8015、DT2219ARL)、HDAC抑制剂(例如，JNJ-26481585)、JVRS-100、紫杉醇或紫杉醇药物、STAT3抑制剂(例如，OPB-31121)、PARP抑制剂(例如，维利帕尼)、EZN-2285、放射疗法、类固醇、骨髓移植、干细胞移植或其组合。
组合使用来治疗急性髓性白血病(AML)的合适治疗剂的例子包括但不限于化疗剂(例如，阿糖胞苷、道诺霉素、伊达比星、氯法拉滨、地西他滨、vosaroxin、阿扎胞苷、氯法拉滨、利巴韦林、CPX-351、曲奥舒凡(treosulfan)、elacytarabine、阿扎胞苷)、酪氨酸激酶抑制剂(例如，BCR/ABL抑制剂(例如，伊马替尼、尼洛替尼)，ON 01910.Na、多激酶抑制剂(例如，米哚妥林(midostaurin)、SU 11248、奎扎替尼(quizartinib)、索拉非尼))、免疫毒素(例如，吉妥珠单抗奥加米星)、DT388IL3融合蛋白、HDAC抑制剂(例如，伏立诺他、LBH589)、普乐沙福(plerixafor)、mTOR抑制剂(例如，依维莫司)、SRC抑制剂(例如，达沙替尼)、HSP90抑制剂(例如，STA-9090)、类视黄醇(例如，蓓萨罗丁、极光激酶抑制剂(例如，BI811283)、JAK-2抑制剂(例如，INCB018424)、Polo样激酶抑制剂(例如，BI6727)、cenersen、CD45靶向剂(例如，BC8)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如，UCN-01)、MDM2拮抗物(例如，RO5045337)、mTOR抑制剂(例如，依维莫司)、LY573636-钠、ZRx-101、MLN4924、来那度胺、免疫疗法(例如，AHN-12)、二盐酸组胺、放射疗法、骨髓移植、干细胞移植、及其组合。
组合使用来治疗多发性骨髓瘤(MM)的合适治疗剂的例子括但不限于化疗剂(例如，美法仑、氨磷汀、环磷酰胺、多柔比星、氯法拉滨、苯达莫司汀、氟达拉滨、阿霉素、SyBL-0501)、沙利度胺、来那度胺、地塞米松、泼尼松、泊马度胺、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、卡非佐米、MLN9708)、癌症疫苗(例如，GVAX)、CD-40靶向剂(例如，SGN-40、CHIR-12.12)、哌立福新、唑来膦酸、免疫疗法(例如，MAGE-A3、NY-ESO-1、HuMax-CD38)、HDAC抑制剂(例如，伏立诺他、LBH589、AR-42)、aplidin、细胞周期蛋白激酶抑制剂(例如PD-0332991、dinaciclib)、三氧化二砷、CB3304、HSP90抑制剂(例如，KW-2478)、酪氨酸激酶抑制剂(例如，EGFR抑制剂(例如，西妥昔单抗)、多激酶抑制剂(例如，AT9283))、VEGF抑制剂(例如，贝伐珠单抗)、普乐沙福(plerixafor)、MEK抑制剂(例如，AZD6244)、IPH2101、阿托伐他汀、免疫毒素(例如，BB-10901)、NPI-0052、放射免疫治疗剂(例如，钇Y90替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan))、STAT3抑制剂(例如，OPB-31121)、MLN4924、极光激酶抑制剂(例如，ENMD-2076)、IMGN901、ACE-041、CK-2抑制剂(例如，CX-4945)、放射疗法、骨髓移植、干细胞移植、及其组合。
组合使用来治疗前列腺癌的合适治疗剂的例子包括但不限于，化疗剂(例如，多西紫杉醇、卡铂、氟达拉滨)、阿比特龙、激素疗法(例如，氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、环丙孕酮乙酸、酮康唑、氨鲁米特、barelix、degarelix、亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林(buserelin))、酪氨酸激酶抑制剂(例如，双激酶抑制剂(例如，拉帕替尼)、多激酶抑制剂(例如，索拉非尼、舒尼替尼))、VEGF抑制剂(例如，贝伐珠单抗)、TAK-700、癌症疫苗(例如，BPX-101、PEP223)、来那度胺、TOK-001、IGF-1受体抑制剂(例如，西妥木单抗)、TRC105、极光激酶A抑制剂(例如，MLN8237)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米)、OGX-011、放射免疫疗法(例如，HuJ591-GS)、HDAC抑制剂(例如，丙戊酸、SB939、LBH589)、羟氯喹、mTOR抑制剂(例如，依维莫司)、乳酸多韦替尼(dovitinib lactate)、二吲哚甲烷、依非韦伦、OGX-427、染料木黄酮、IMC-3G3、巴非替尼(bafetinib)、CP-675,206、放射疗法、手术或其组合。
组合治疗可以与一种或多种现有癌症治疗方式组合施用，包括但不限于：手术；放射疗法(例如，外粒子束疗法，它涉及其中设计放射区域的三维适形放射疗法)、局部放射(例如，指向预选靶或器官的放射)或聚焦放射)组合施用。聚焦放射可以选自立体定位放射手术、分割立体定位放射手术和强度调节型放射疗法。聚焦放射可以具有选自粒子束(质子)、钴-60(光子)和直线加速器(X射线)的放射源，例如，如WO 2012/177624中描述。
放射疗法可以通过几种方法之一或方法组合施用，所述方法包括而不限于外粒子束疗法、内部放射疗法，植入物放射、立体定位放射手术、全身放射疗法、放疗法和永久或短暂间质近距放射疗法。术语“近距放射疗法”指通过空间限制的放射性物质递送的放射疗法，所述放射性物质在肿瘤或其他增殖性组织疾病部位处或其附近插入体内。本术语意在而不限于包括暴露于放射性同位素(例如At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32和Lu的放射性同位素)。作为本发明的细胞调理剂使用的合适放射源包括固体和液体。通过非限制性举例方式，放射源可以是放射性核素，如I-125、I-131、Yb-169、Ir-192作为固态源、I-125作为固态源或发射光子、β粒子、γ放射或其他治疗性射线的其他放射性核素。放射性物质也可以是从任何放射性核素溶液，例如，I-125或I-131溶液制成的流体，或可以使用含有固体放射性核素(如Au-198、Y-90)小颗粒的合适流体的浆液产生放射性流体。另外，放射性核素可以包含在凝胶或放射性微球状体中。
核酸
本发明还以包含下述核苷酸序列的核酸为特征，所述核苷酸序列编码如本文所述的抗体分子的重链可变区和轻链可变区和CDR或超变环。核酸可以包含如本文提出的核苷酸序列或与之基本上相同的序列(例如，与之至少约85％、90％、95％、99％或更多相同或者与本文各表中所示的序列差异不多于3、6、15、30或45个核苷酸的序列)。
载体
本文中进一步提供载体，所述载体包含编码本文所述的抗体分子的核苷酸序列。在一个实施方案中，载体包含编码本文所述的抗体分子的核苷酸。在一个实施方案中，载体包含本文所述的核苷酸序列。载体包括但不限于病毒、质粒、粘粒、λ噬菌体或酵母人工染色体(YAC)。
可以使用众多载体系统。例如，一个类别的载体利用衍生自动物病毒例如牛乳头瘤病毒、多瘤病毒、腺病毒、痘苗病毒、杆状病毒、逆转录病毒(劳斯肉瘤病毒、MMTV或MOMLV)或SV40病毒的DNA元件。另一类载体利用衍生自RNA病毒如Semliki森林病毒、东方马脑炎病毒和黄病毒的RNA元件。
另外，可以通过引入允许选择已转染的宿主细胞的一个或多个标记物，选出已经稳定并入DNA至其染色体中的细胞。标记物可以例如向营养缺陷型宿主提供原养型、杀生物抗性(例如，抗生素)或重金属(如铜)抗性等。可选择标记基因可以与待表达的DNA序列直接连接或通过共转化引入相同的细胞中。也可能需要额外元件以便最佳合成mRNA。这些元件可以包括剪接信号，以及转录启动子、增强子和终止信号。
一旦已经制备了用于表达的含有构建体的表达载体或DNA序列，则可以将表达载体转染或引入适宜的宿主细胞中。多种技术可以用来实现这个目的，例如，原生质体融合、磷酸钙沉淀、电穿孔、逆转录病毒的转导、病毒转染、基因枪、基于脂质的转染或其他常规技术。在原生质体融合的情况下，将细胞在培养基中培育并且筛选适宜的活性。
用于培养所产生的转染细胞和用于回收产生的抗体分子的方法和条件是本领域技术人员已知的并且可以基于本说明书，根据使用的特定表达载体和哺乳动物宿主细胞变动或优化。
细胞
本发明也提供宿主细胞，所述宿主细胞包含编码如本文所述的抗体分子的核酸。
在一个实施方案中，将宿主细胞基因工程化以包含编码抗体分子的核酸。
在一个实施方案中，通过使用表达盒，将宿主细胞基因工程化。短语“表达盒”指能够在与这类序列相容的宿主中影响基因表达的核苷酸序列。这类盒可以包含启动子、附带或不附带内含子的可读框和终止信号。也可以使用在实现表达时必需或有益的额外因子，例如，诱导型启动子。
本发明也提供包含本文所述载体的宿主细胞。
细胞可以是但不限于真核细胞、细菌细胞、昆虫细胞或人细胞。合适的真核细胞包括但不限于Vero细胞、Hela细胞、COS细胞、CHO细胞、HEK293细胞、BHK细胞和MDCKII细胞。合适的昆虫细胞包括但不限于Sf9细胞。
下面的实施例举例说明本公开内容并提供具体的实施方案，而不限制本公开的范围。
实施例
实施例1：靶向治疗剂对PD-L1调节的影响
本实施例评价选定的治疗剂(例如，INC280、MEK162、LGX818和LDK378)对PD-L1(CD274)调节的影响。通过实时PCR和流式细胞术针对PD-L1水平检测了选定的治疗剂。观察到在肿瘤细胞上PD-L1受到INC280、MEK162、LGX818和LDK378的显著抑制。
PD-L1蛋白的INC280下调
在用INC280处理的癌细胞系中分析了PD-L1(CD274)表达。细胞获自ATCC并按照ATCC指导体外培养。使用的细胞系之前通过癌细胞系百科全书项目(CanceRCell LineEncyclopedia Project)(www.broadinstitute.org/ccle/home)进行了表征。
将涂布于六孔培养平板中的细胞用不同浓度(10nM、100nM和1000nM)的INC280处理24、48和72小时。将等量的溶媒(DMSO)用作对照。用PBS洗涤细胞，然后使用细胞刮器收集。
对于每个反应，用20μl抗人单克隆PD-L1-PE抗体、克隆M1H1(BD)在4℃染色0.5-1×106细胞30-60分钟。洗涤细胞两次，使用具有FACSDiva软件的Canto II(BD Bioscience)获取数据。使用FlowJo软件(Tree Star)进行了数据分析。通过在单细胞上的门控，测定了平均荧光强度(MFI)。将未染色的细胞用作门控对照。
如通过流式细胞术观察到的(图1)，用INC280体外处理EBC-1细胞(具有cMET扩增的非小细胞肺癌(NSCLC))导致了PD-L1的表面表达的显著下调。本文中呈现的结果表明INC280作为PD-L1/PD-1抑制剂起作用。
INC280、MEK162、INC424、LGX818和LDK378下调PD-L1 mRNA
研发了TaqMan RT PCR试验来检测细胞系和异种移植肿瘤中的PD-L1(CD274)表达水平变化。使用Qiagen RNeasy迷你试剂盒，从冷冻细胞沉淀物或肿瘤碎片分离了mRNA。将分离的RNA在-80℃冷冻。按照Agilent RNA 6000 Nano试剂盒的实验方案，使用2100Agilent生物分析仪，检查了RNA质量并定量了RNA。使用高容量RNA至cDNA试剂盒(AppliedBiosystems)制备cDNA。
在包含10μl通用PCR master mix(Applied Biosystems)，1μl人PD-L1(CD274)探针/引物组(Applied Biosystems)和8μl cDNA的20μl总体积中进行实时PCR反应。每个样品重复运行三份。将在逆转录反应中从25-50ng RNA产生的cDNA量用于每个PCR反应中。由于PD-L1和GAPDH之间mRNA水平的差异，使用相同量的cDNA，在分开的试管中进行了两个实时PCR反应。实时PCR反应在C1000热循环仪(BioRad)上进行，使用如下的循环程序：95℃下孵育10分钟，接着为95℃15秒和60℃1分钟的40个循环。反应完成后，将PD-L1平均Ct相对于来自GAPDH参照反应的各Ct值标准化。然后将每个标准化的对数值转化成线性值。
在Hs.746.T肿瘤(具有cMET扩增&突变的胃癌细胞)异种移植物中观察到了INC280对PD-L1表达(mRNA)的抑制(图2)。在体外H3122(具有ALK易位的非小细胞肺癌(NSCLC))中观察到LDK378对PD-L1 mRNA的抑制(图3)。在分别带有LOXIMV1(BRAF突变黑色素瘤，图4)和HEYA8(KRAF突变卵巢癌，图5)肿瘤的肿瘤异种移植模型中观察到了LGX818和MEK162引起的PD-L1 mRNA下调。在带有UKE-1(具有JAK2V617F突变的骨髓增殖性肿瘤(MPN)系，图6)的肿瘤异种移植模型中观察到了INC424引起的PD-L1 mRNA下调。
本文中呈现的结果证明了INC280、MEK162、INC424、LGX818和LDK378在癌症的免疫检查点分子调节中的作用。观察到的这些活性剂对PD-L1表达的抑制表明，这些靶向活性剂除了对癌症信号传导有作用外，还可以具有免疫调节活性。因此，本文中呈现的结果说明，靶向活性剂与免疫检查点抑制剂(如PD-1、PD-L1、LAG-3和/或TIM-3)的抑制剂的施用将更有力地逆转免疫检查点介导的免疫抑制。
实施例2：LCL161对免疫刺激的影响
本实施例评估LCL161对体外免疫刺激的影响。
从正常健康供体获得血液。通过在1800×g的CPTrM管中离心18分钟来分离外周血单核细胞(PBMC)。细胞用冷PBS洗涤两次，计数，然后在37℃，5％CO2下在96孔圆底组织培养板(每孔500,000个细胞)中刺激5天。细胞未处理(DMSO对照)或用不同浓度的LCL161(1、50、100或1000nM)处理。对于细胞因子分析，用次最佳抗CD3刺激(0.005μg/ml可溶性克隆UCHT1)刺激细胞。在刺激后第5天，收集上清液并分析细胞因子(Luminex)。
如图7A-7B所示，LCL161治疗导致体外免疫活性细胞因子IFN-γ的增加，免疫抑制细胞因子IL-10的相应减少。
对于增殖分析，细胞在刺激前用5μM羧基荧光素二乙酸酯琥珀酰亚胺酯(CFSE)标记，然后用1μg/ml可溶性抗CD3处理。共价结合的CFSE在子细胞之间平均分配，允许区分细胞分裂的连续循环并跟踪增殖细胞(Lyons等人，Curr Protoc Cytom.2013；Chapter 9：Unit 9.11)。在增加浓度的LCL161(或DMSO对照)存在下刺激PBMC 5天。在刺激后第5天，收获细胞，用抗CD4、-CD8、-PD-1或-CD127染色，然后进行FACS分析。显示一个供体的结果。来自4个其他供体的PBMC获得了类似的结果。
如图8A-8B所示，LCL161在体外增强了人CD4+和CD8+ T细胞的增殖。这些结果表明通过LCL161增强CFSE稀释，表明在LCL161下淋巴细胞增殖增加。
实施例3：LCL161对免疫检查点调节的影响
本实施例评估LCL161对体外免疫检查点调节的影响。
通过BD CPTTM真空管从健康供体中分离PBMC。将一百万个细胞/mL接种在RPMI+10％FBS+/-100ng/mL抗CD3抗体+/-DMSO或100nM LCL161中4天。收集细胞，洗涤，用下表2中列出的一组金属缀合抗体进行染色，以通过CyTOF质量细胞计数法进行分析。数据通过SPADE使用Cytobank webware可视化。SPADE及其应用描述于例如Peng等人，NatureBiotechnology，29，886-891(2011)；Sean等人，Science，332(6030)：687-696(2011)。
用于通过CyTOF质谱流式细胞技术分析的一组金属缀合抗体
图9示出了几种细胞类型的几个节点中TIM-3表达的增加，包括：单核细胞，初始、记忆和活化的T细胞以及记忆T辅助细胞。这是LCL161介导的免疫检查点TIM-3诱导的直接证据。它至少部分地提供了将LCL161和免疫检查点调节剂(例如抗TIM-3抗体)组合在癌症疗法中的科学依据。
实施例4：LCL161/抗-PD-1组合对免疫调节的影响
本实施例评估LCL161/抗-PD-1组合在体内对免疫检查点调节的影响。
C57B1/6小鼠植入1×106MC38鼠结肠癌细胞/小鼠，并在第5天基于肿瘤测量随机化。在随机化的当天，小鼠接受LCL161(50mg/kg，po)、抗小鼠PD-1(10mg/kg，iv)或两者。在对照组中，给予小鼠溶媒(p.o.)和同种型(mIgG1，10mg/kg，i.v.)。治疗7天后，对动物进行安乐死，收集肿瘤进行分子分析。
对于基因组表达分析，从上述样品中提取总RNA。在Nanostring平台(NanoStringTechnologies)上的～1050个基因的定制面板上分析mRNA的mRNA表达。
基因签名(signature)来源于代表作为癌症基因组图谱(The Cancer GenomeAtlas)(TCGA)一部分的27个独立指示(indication)的mRNA测序数据。对于每个指示，将5,000个基因聚类成具有非常高的样品相关性的组。使用Affinity传播算法(Frey和Dueck(2007)Science 315：972-976)对基因-基因Pearson相关矩阵进行聚类。每个指示中聚类的5,000个基因包含一组策划的1000个细胞谱系标记和参与免疫过程的基因，以及该指示中4,000个最可变表达的基因。
对集群进行注释以识别代表特定细胞类型或免疫过程的共表达基因。注释包括免疫细胞类型(使用Immgen联盟表达数据，immgen.org)的平均log表达水平，正常组织类型的平均log表达水平(使用GTEx数据，www.gtexportal.org)和使用MSigDB集合的基因集富集(计算为Fisher精确检验p值，测试集群基因与MSigDB基因集之间随机重叠的无效假设)。基于这些注释，去除不涉及免疫过程的基因的富集集群。
基因签名是通过从所有指示汇集集群并鉴定具有一致注释(例如，在常见细胞类型或常见的MSigDB途径富集中的富集表达)来产生的。然后根据指示基准评估来自这些合并的集群的基因的相关性。只有高水平的相关性保持80％(22/27)指示或更高的基因才被包括在最终签名中。
Nanostring基因签名分析显示，使用LCL161和抗PD-1的组合治疗提高了与T细胞、树突状细胞、巨噬细胞和趋化因子表达相关的表达特征(expression signatures)(图10A-10D)。采用组合的签名得分高于各单一疗法。这些数据表明LCL161/抗-PD-1组合是免疫刺激的，并且LCL161与免疫检查点治疗的组合将进一步增强抗肿瘤免疫性。
实施例5：LCL161/抗-PD-1组合的功效
该实施例评估LCL161/抗-PD-1组合在体内的功效。
将C57B1/6小鼠植入1×106MC38细胞/小鼠，并在第4天基于肿瘤测量进行随机化。溶媒和LCL161通过口服(p.o.)给药每天两次，每周给予。通过静脉给药，每周一次给予同种型和抗小鼠PD-1。测试两种治疗方案：1)在施用LCL161后3天施用抗小鼠PD-1；或2)同时施用LCL161和抗小鼠PD-1。研究的设计总结如下。
收集肿瘤尺寸和体重，每周记录两次。如图11A-11B所示，LCL161/抗-PD-1组合显示抗肿瘤功效。
总结：
关于体外作用机制的数据支持了LCL161的免疫刺激作用。CyTOF的综合免疫分析表明免疫检查点(TIM-3)和LCL161之间的联系。此外，体内实验证明了LCL161和PD-1在更广泛的免疫刺激和抗肿瘤功效方面的协同作用。总而言之，实施例2-5中提供的数据证明了LCL161与癌症中的免疫检查点治疗的组合益处。
实施例6：LDK(Certinib)和Nivolumab组合的剂量递增和扩张研究
可以在开放标签、多中心剂量递增和扩张研究中评估色瑞替尼(LDK378)和nivolumab组合的功效和安全性。除了安全性和功效外，还可以评估用于治疗转移性ALK阳性非小细胞乳腺癌(NSCLC)患者的色瑞替尼和nivolumab组合的耐受性和PK/PD。该研究可以在第一次研究药物剂量前28天的筛选期开始，以评估资格。治疗期可以从第一周期的第一天开始。周期为28天长。
例如，可以继续使用色瑞替尼和nivolumab进行治疗，直到患者经历排除进一步治疗的不可接受的毒性和/或疾病进展。
在孤立的脑进展或其他局部进展的情况下，患者可以另外接受姑息性放疗。
该研究可以包括剂量递增阶段和剂量扩张阶段。
1.剂量递增阶段
研究的剂量递增阶段可以使用贝叶斯逻辑回归模型(Bayesian LogisticRegression Model)(BLRM)，基于剂量限制毒性(DLT)来评估每日口服色瑞替尼与低脂肪膳食和每2周(Q2W)静脉施用nivolumab的组合的最大耐受剂量(MTD)/用于扩张的推荐剂量(RDE)。例如，12名患者参加本阶段的研究。色瑞替尼的初始剂量水平可以是每天450mg，nivolumab以3mg/kg Q2W施用。临时剂量水平如下：
-[-1剂量队列]色瑞替尼300mg+nivolumab(3mg/kg)
-[第一剂量队列]色瑞替尼450mg+nivolumab(3mg/kg)
-[第二剂量队列]色瑞替尼600mg+nivolumab(3mg/kg)
MTD是两种药物的在治疗前6周内预计不会在超过35％的治疗患者中引起DLT的最高药物剂量。用于色瑞替尼和nivolumab组合的最终推荐的MTD/RDE是基于BLRM的建议，以及考虑到在测试剂量下的随后周期的耐受性和药代动力学数据的总体安全性评估。如果在评估所有计划剂量水平(包括目标剂量的色瑞替尼(600mg以及低脂肪膳食)和nivolumab(3mg/kg))后，尚未建立色瑞替尼和nivolumab组合的MTD，则在评价所有可用的安全性、PK和功效数据后确定RDE。
2.剂量扩张阶段
一旦已经宣布了所述组合的MTD和/或确定了RDE，则在研究的扩展阶段以RDE组合剂量评估另外的患者。例如，60名患者参加研究的扩张阶段。扩张阶段评估了在RDE的色瑞替尼和nivolumab组合的安全性和初步疗效，并由2个分组组成(每个分组约30名患者)：
-分组1：ALK抑制剂治疗的(允许使用除了色瑞替尼之外的任何ALK抑制剂的先前治疗)
-分组2：ALK抑制剂-初始的
一旦在扩张阶段的所有患者完成至少6个周期(24周)的治疗或早已停止，就可以发生主要临床研究报告的数据截止。
实施例7：LDK378和Nivolumab组合在人中的效果
将8名患者纳入如实施例6所述的研究中的第一剂量队列，下面是仅为具有有效肿瘤评估的仅有患者的数据。该患者观察到部分反应。需要进行第二次评估以完全确认反应。
评估的患者为64岁的白种人男性，诊断为IV期NSCLC。疾病部位包括肺、肾上腺和腹部淋巴结。患者接受了先前的化疗方案顺铂和培美曲塞，并获得了部分反应。其他医学情况包括肾上腺功能不全、二尖瓣脱垂、高胆固醇血症和尿石症。
患者用LDK378 450mg QD(口服)，与低脂肪膳食一起施用，并组合施用Nivolumab3mg/kg，每2周(静脉内)开始研究治疗。研究药物(LDK378+Nivolumab的组合)的第一剂量后29天，患者出现发烧、腹痛、恶心、呕吐。腹部超声为阴性，但腹部的计算机断层扫描(CT)显示急性胰腺炎。此外，还存在脂肪酶、淀粉酶、ALT、AST、胆红素、ALP和GGT升高。患者住院并且研究药物LDK378的治疗暂时中断。施用静脉注射液、对乙酰氨基酚、Contramal(盐酸曲马多)和Litican(alizabride)治疗。在接下来的几天里，患者的实验室结果得到改善并且患者状况得到改善。没有更多的疼痛、发烧、恶心和呕吐抱怨。所有支持药物均停止，患者出院。
在以后的诊所评估中，没有任何抱怨(没有发烧、呕吐、恶心或腹痛)。患者从医院出院后，患者没有接受止痛药或止吐药。血液化学显示：
脂肪酶和淀粉酶在正常范围内，Gr1：胆红素/AST和ALT Gr2：碱性磷酸酶3级：GGT
在诊所评估后1天，以每天300mg的减少剂量重新开始LDK378。大约一周后重新开始Nivolumab治疗。
患者一度呕吐，无恶心或腹痛。他没有发烧，虽然一次发烧38度。患者没有身体抱怨。
Nivolumab重新启动时的实验室数值：AST：120U/L，ALT：139U/L，胆红素总计33Umol/L，碱性磷酸酶551U/L。淀粉酶和脂肪酶是正常的。
LDK378停药并以300mg剂量再次重新开始。
肿瘤评估：
在第一次肿瘤评估的CT扫描显示，从基线CT扫描右肾上腺和腹部淋巴结的总体目标病变下降了62.9％。肺左下叶还存在一非目标病变，其被评估为存在。
实施例8：EGFR突变型非小细胞肺癌成人患者中EGF816与Nivolumab组合的II期多中心开放标签研究
目前批准的EGFR TKIs在活化的EGFR突变体NSCLC中是有效的，然而几乎所有的患者都产生抗性。利用免疫系统治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者是一种新颖而令人兴奋的新治疗方法。
免疫检查点抑制剂与靶向疗法并行治疗被认为是安全的，预计会导致持久和持续的反应。在对EGFR TKI治疗产生抗性的EGFR T790M NSCLC患者中，Nivolumab与第三代EGFRTKI(EGF816)组合。预期Nivolumab与EGFR抑制剂EGF816的组合可以通过刺激宿主免疫系统和抑制EGFRT790M，为其肿瘤通过获得T790M突变已经耐EGFR TKI治疗的NSCLC患者提供持续的临床益处。
本研究是在具有EGFR突变型非小细胞肺癌的成人患者中EGF816联合Nivolumab的II期、多中心、开放标签研究，所述患者例如患有对于护理标准(即用于EGFR突变NSCLC的厄洛替尼或吉非替尼)进展的NSCLC的患者。
对于EGF816(胶囊制剂)的连续日剂量，EGF816的示例剂量为150mg qd。也可以使用不同的EGF816剂量。EGF816在Nivolumab之前施用。从EGF816施用的时间到EGF816施用必须经过至少1小时。
Nivolumab的剂量和时间表为每2周3mg/kg。该剂量和时间表选择是基于从研究获得的安全性、功效和暴露反应分析的结果。Nivolumab的这种剂量和时间表已经以注册剂量与其它EGFR抑制剂(例如厄洛替尼)以及其它标准的护理治疗安全地组合。
这是针对晚期非小细胞肺癌患者的II期、多中心、开放标签研究。
基于EGFR状态，例如EGFR-T790M NSCLC来分配患者。
合适的患者可能是患有针对标准护理(即厄洛替尼、吉非替尼或其他批准的EGFRTKI)进展的晚期、复发或转移/不可切除的EGFR T790M NSCLC的患者。
EGFR突变状态可以通过本领域可获得的测试来确定，例如QIAGENEGFR测试。therascreen EGFR RGQ PCR试剂盒是经FDA批准的定性实时PCR检测法，用于检测EGFR癌基因中的特异性突变。可以从现有的局部数据和肿瘤样本的检测中获得EGFR突变的证据。EGFR突变状态可以从任何可用的肿瘤组织中确定。
患者治疗如下：
EGF816在nivolumab+Nivolumab之前施用
一个周期定义为28天。
每组至少6名患者构成该组的安全监测队列。
对于每个队列，患者每两周用Nivolumab 3mg/kg和用150mg qd(每天一次)EGF816进行治疗。
作为安全监测队列的一部分，在周期1第15天收集EGF816的稳态PK特征；并在周期1第15天收集Nivolumab的槽样品(trough sample)。
治疗期间从周期1第1天开始。研究治疗在28天的周期内进行。患者被治疗直到不可接受的毒性、进行性疾病、治疗由研究者决定停止或撤回同意。
将用EGF816和Nivolumab治疗的II期试验的患者的药物施用顺序如图12所示。
表2：实验目的和相关终点
表3剂量和治疗方案
通过引用方式并入
本文提到的全部出版物/公开、专利和登录号通过引用的方式完整并入本文，如同各个体的出版物/公开或专利被专门且个别地指明被通过引用方式并入。
等同物
尽管已经讨论本发明的具体实施方案，但是以上说明书起说明性作用并且不起限制作用。浏览本说明书及下文的权利要求书后，本发明的许多变型对于本领域技术人员将变得显而易见。本发明的完整范围应当通过参考权利要求、连同其等同物的完整范围和本说明书连同这类变型来确定。

Claims (51)

1.用于治疗受试者中的癌症的包含免疫调节剂和第二治疗剂的组合，其中：
(i)免疫调节剂是免疫检查点分子的抑制剂或共刺激分子的活化剂或其组合，
其中所述免疫检查点分子的抑制剂选自PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4或TGFRβ中的一种或多种的抑制剂，和
其中所述共刺激分子的活化剂选自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配体中的一种或多种的激动剂；和
(ii)第二治疗剂选自以下中的一种或多种：1)IAP抑制剂；2)TOR激酶抑制剂；3)HDM2连接酶抑制剂；4)PIM激酶抑制剂；5)HER3激酶抑制剂；6)组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；7)Janus激酶抑制剂；或8)FGF受体抑制剂，其如表1中所提供。
2.一种用于治疗受试者中的癌症的包含免疫调节剂和第二治疗剂的组合，其中：
(i)免疫调节剂是免疫检查点分子的抑制剂或共刺激分子的活化剂或其组合，
其中所述免疫检查点分子的抑制剂选自PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4或TGFRβ中的一种或多种的抑制剂，和
其中所述共刺激分子的活化剂选自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配体中的一种或多种的激动剂；和
(ii)第二治疗剂选自以下中的一种或多种：
1)(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺；
2)((1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基}-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂-三环[30.3.1.04,9]三十六-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮)；
3)(S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3酮；
4)N-(4-((1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺；
5)抗-HEG3单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含如U.S.8,735,551所述的SEQ ID NO：141的VH和SEQ ID NO：140的VL；
6)(E)-N-羟基-3-(4-(((2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺；
7)(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；和/或
8)8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-二甲基氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺。
3.一种治疗受试者中的癌症的方法，其包括向受试者施用免疫调节剂和第二治疗剂，其中：
(i)免疫调节剂是免疫检查点分子的抑制剂或共刺激分子的活化剂或其组合，
其中所述免疫检查点分子的抑制剂选自PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4或TGFRβ中的一种或多种的抑制剂，和
其中所述共刺激分子的活化剂选自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配体中的一种或多种的激动剂；和
(ii)第二治疗剂选自以下中的一种或多种：1)IAP抑制剂；2)TOR激酶抑制剂；3)HDM2连接酶抑制剂；4)PIM激酶抑制剂；5)HER3激酶抑制剂；6)组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；7)Janus激酶抑制剂；或8)FGF受体抑制剂，其如表1中所提供，
从而治疗癌症。
4.一种治疗受试者中的癌症的方法，包括向受试者施用免疫调节剂和第二治疗剂，其中：
(i)免疫调节剂是免疫检查点分子的抑制剂或共刺激分子的活化剂或其组合
其中所述免疫检查点分子的抑制剂选自PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4或TGFRβ中的一种或多种的抑制剂，和
其中所述共刺激分子的活化剂选自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配体中的一种或多种的激动剂；和
(ii)第二治疗剂选自以下中的一种或多种：
1)(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺；
2)((1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基}-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂-三环[30.3.1.04,9]三十六-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮)；
3)(S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3酮；
4)N-(4-((1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺；
5)抗-HEG3单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含如U.S.8,735,551所述的SEQ ID NO：141的VH和SEQ ID NO：140的VL；
6)(E)-N-羟基-3-(4-(((2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺；
7)(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；和/或
8)8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-二甲基氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺，
从而治疗癌症。
5.一种降低癌细胞的生长、存活或活力或全部的方法，其包括使细胞与免疫调节剂和第二治疗剂接触，其中：
(i)免疫调节剂是免疫检查点分子的抑制剂或共刺激分子的活化剂或其组合，
其中所述免疫检查点分子的抑制剂选自PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4或TGFRβ中的一种或多种的抑制剂，和
其中所述共刺激分子的活化剂选自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配体中的一种或多种的激动剂；和
(ii)第二治疗剂选自以下中的一种或多种：1)IAP抑制剂；2)TOR激酶抑制剂；3)HDM2连接酶抑制剂；4)PIM激酶抑制剂；5)HER3激酶抑制剂；6)组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；7)Janus激酶抑制剂；或8)FGF受体抑制剂，其如表1中所提供，
从而降低癌细胞的生长、存活或活力。
6.权利要求1或2的用途或权利要求3-5中任一项的方法，其中所述免疫检查点分子的抑制剂选自以下的一种或多种：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM或其任何组合。
7.权利要求1-2或6中任一项的用途或权利要求3-6中任一项的方法，其中所述共刺激分子的激动剂选自OX40、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配体中的一种或多种的激动剂。
8.权利要求1-2或6-7中任一项的用途或权利要求3-7中任一项的方法，其中所述免疫调节剂和所述第二治疗剂的组合在单一组合物中一起施用或在两种或更多种不同的组合物或剂型中分开施用。
9.权利要求1-2或6-8中任一项的用途或权利要求3-8中任一项的方法，其中所述免疫调节剂和所述第二治疗剂的组合是与所述第二治疗剂同时、在其之前或在其之后施用或接触。
10.权利要求1-2或6-9中任一项的用途或权利要求8-9中任一项的方法，其中所述免疫检查点分子的抑制剂是与免疫检查点分子结合的可溶性配体或抗体或其抗原结合片段。
11.权利要求10的用途或方法，其中所述抗体或抗原结合片段包含来自人IgG1或IgG4的恒定区或其改变形式。
12.权利要求11的用途或方法，其中改变的恒定区突变以增加或减少以下中的一种或多种：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基数、效应细胞功能或补体功能。
13.权利要求10的方法或用途，其中所述抗体分子是双特异性或多特异性抗体分子，其对PD-1或PD-L1具有第一结合特异性，并且对TIM-3、LAG-3或PD-L2具有第二结合特异性。
14.权利要求1-2或6-13中任一项的用途或权利要求3-13中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是选自Nivolumab、Pembrolizumab或Pidilizumab的抗PD-1抗体。
15.权利要求1-2或6-13中任一项的用途或权利要求3-13中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是选自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105的抗PD-1抗体。
16.权利要求1-2或6-13中任一项的用途或权利要求3-13中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是抗LAG-3抗体分子。
17.权利要求16的用途或方法，其中所述抗LAG-3抗体分子是BMS-986016。
18.权利要求1-2或6-13中任一项的用途或权利要求3-13中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是包含SEQ ID NO：2的重链氨基酸序列和SEQ ID NO：3的轻链氨基酸序列；或SEQID NO：4的重链氨基酸序列和SEQ ID NO：5的轻链氨基酸序列的抗PD-1抗体。
19.权利要求1-2或6-13中任一项的用途或权利要求3-13中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是包含SEQ ID NO：6的重链可变氨基酸序列和SEQ ID NO：7的轻链可变氨基酸序列的抗PD-L1抗体。
20.权利要求1-2或6-13中任一项的用途或权利要求3-13中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是TIM-3抑制剂。
21.权利要求20的用途或方法，其中所述TIM-3抑制剂是TIM-3的抗体分子。
22.权利要求1-2或6-21中任一项的用途或权利要求3-21中任一项的方法，其中所述癌症是实体瘤或选自血液癌、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤的软组织肿瘤或任何上述癌症的转移性病变。
23.权利要求1-2或6-21中任一项的用途或权利要求3-21中任一项的方法，其中所述癌症是来自肺、乳腺、卵巢、淋巴、胃肠(例如结肠)、肛门、生殖器和泌尿生殖道(例如肾、尿路上皮、膀胱细胞、前列腺)、咽、CNS(例如脑、神经或神经胶质细胞)、头颈、皮肤(如黑色素瘤)、胰腺、结肠、直肠、肾细胞癌、肝、肺、非小细胞肺癌、小肠或食道的实体瘤。
24.权利要求1-2或6-21中任一项的用途或权利要求3-21中任一项的方法，其中所述癌症是选自霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞性白血病或骨髓性白血病的血液癌症。
25.权利要求1-2或6-21中任一项的用途或权利要求3-21中任一项的方法，其中所述癌症选自表1中公开的癌症。
26.权利要求1-2或6-25中任一项的用途或权利要求3-25中任一项的方法，其中所述受试者是人(例如患有癌症或具有患癌风险的患者)。
27.根据权利要求1-2或6-26中任一项的用途或权利要求3-26中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是以约1至30mg/kg、例如约5至25mg/kg、约10至20mg/kg、约1至5mg/kg或约3mg/kg的剂量，例如每周一次，每2、3或4周一次，通过注射(例如，皮下或静脉内)施用的抗PD-1抗体分子。
28.根据权利要求27的用途或方法，其中所述抗PD-1抗体分子以每隔一周约1至20mg/kg的剂量施用。
29.根据权利要求26所述的用途或方法，其中所述抗PD-1抗体分子例如Nivolumab以约1mg/kg至3mg/kg，例如约1mg/kg，2mg/kg或3mg/kg的剂量，每两周一次静脉内施用。
30.根据权利要求26所述的用途或方法，其中所述抗PD-1抗体分子例如Nivolumab以3周间隔以约2mg/kg的剂量静脉内施用。
31.权利要求1-2或6-30中任一项的用途或权利要求3-30中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是与IAP抑制剂组合使用的Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C。
32.权利要求1-2或6-30中任一项的用途或权利要求3-30中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是与LCL161组合使用的Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C，其用于治疗在表1中描述的癌症或病症，例如实体瘤，例如乳腺癌、结肠癌或胰腺癌；或血液恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤或造血障碍，其中LCL161是(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺。
33.权利要求32的用途或方法，其中LCL161以约10-3000mg，例如约20-2400mg，约50-1800mg，约100-1500mg，约200-1200mg，约300-900mg，例如约600mg，约900mg，约1200mg，约1500mg，约1800mg，约2100mg或约2400mg的口服剂量施用。在一个实施方案中，LCL161每周施用一次或每两周施用一次。
34.权利要求1-2或6-30中任一项的用途或权利要求3-30中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是与TOR激酶抑制剂组合使用的Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C。
35.权利要求1-2或6-30中任一项的用途或权利要求3-30中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是与Rad-001组合使用的Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C，其用于治疗在表1中描述的癌症或病症，例如实体瘤，例如肉瘤、肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC)(例如具有鳞状和/或非鳞状组织学的NSCLC))、黑色素瘤(例如晚期黑色素瘤)、消化道/胃肠癌、胃癌、神经系统癌症、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌；或者血液恶性肿瘤，例如淋巴瘤或白血病，其中Rad-001是((1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基}-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂-三环[30.3.1.04,9]三十六-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮)。
36.权利要求1-2或6-30中任一项的用途或权利要求3-30中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是与HDM2连接酶抑制剂组合使用的Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C。
37.权利要求1-2或6-30中任一项的用途或权利要求3-30中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是与CGM097组合使用的Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C，其用于治疗在表1中描述的癌症或病症，例如实体瘤，其中CGM097是(S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3酮。
38.根据权利要求1-2或6-30中任一项的用途或权利要求3-30中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是与PIM激酶抑制剂组合使用的Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C。
39.权利要求1-2或6-30中任一项的用途或权利要求3-30中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是与LGH447组合使用的Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C，其用于治疗在表1中描述的癌症或病症例如血液恶性肿瘤例如多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓性白血病或非霍奇金淋巴瘤，其中LGH447是N-(4-((1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺。
40.权利要求1-2或6-30中任一项的用途或权利要求3-30中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是与HER3激酶抑制剂组合使用的Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C。
41.权利要求1-2或6-30中任一项的用途或权利要求3-30中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是与LJM716组合使用的Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C，其用于治疗在表1中描述的癌症或病症，例如实体瘤，例如胃癌、食管癌、乳腺癌、头颈癌、胃癌或消化道/胃肠癌治疗，其中LJM716是抗HER3单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含如US 8,735,551中所述的SEQ ID NO：141的VH和SEQ ID NO：140的VL。
42.权利要求1-2或6-30中任一项的用途或权利要求3-30中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是与HDAC抑制剂组合使用的Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C。
43.权利要求1-2或6-30中任一项的用途或权利要求3-30中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是与LBH589组合使用的Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C，其用于治疗表1描述的癌症或病症，例如实体瘤，例如骨癌、小细胞肺癌、呼吸道/胸癌、前列腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、神经癌、胃癌、黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌或头颈癌或肝癌；或血液恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤、造血障碍、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤(例如非霍奇金淋巴瘤)或白血病(例如骨髓性白血病)，其中LBH589是(E)-N-羟基-3-(4-(((2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺。
44.权利要求1-2或6-30中任一项的用途或权利要求23-30中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是与Janus激酶抑制剂组合使用的Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C。
45.权利要求1-2或6-30中任一项的用途或权利要求3-30中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是与INC424组合使用的Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C，其用于治疗在表1中描述的癌症或病症，例如实体瘤，例如前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌；或血液恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如非霍奇金淋巴瘤)或白血病(例如骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病)，其中INC424为(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈。
46.权利要求45的用途或方法，其中所述癌症具有或被鉴定为具有JAK突变，例如JAK2V617F突变。
47.权利要求1-2或6-30中任一项的用途或权利要求3-30中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是与FGF受体抑制剂组合使用的Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C。
48.权利要求1-2或6-30中任一项的用途或权利要求3-30中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是与BUW078组合使用的Nivolumab、Pembrolizumab或MSB0010718C，其用于治疗在表1中描述的癌症，例如实体瘤，例如消化道/胃肠癌；或血液癌症，其中BUW078是8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-二甲基氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺。
49.一种用于治疗受试者中的癌症的包含抗PD-1抗体或抗TIM-3抗体以及第二治疗剂的组合，其中：
(i)PD-1抑制剂选自Nivolumab、Pembrolizumab或Pidilizuma；和
(ii)第二治疗剂选自以下中的一种或多种：
1)(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺；
2)((1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基}-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂-三环[30.3.1.04,9]三十六-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮)；
3)(S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3酮；
4)N-(4-((1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺；
5)抗-HEG3单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含如U.S.8,735,551所述的SEQ ID NO：141的VH和SEQ ID NO：140的VL；
6)(E)-N-羟基-3-(4-(((2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺；
7)(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；和/或
8)8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-二甲基氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺。
50.一种治疗受试者中的癌症的方法，其包括向所述受试者施用抗PD-1抗体或抗TIM-3抗体以及第二治疗剂，其中：
(i)PD-1抑制剂选自Nivolumab、Pembrolizumab或Pidilizumab；和
(ii)第二治疗剂选自以下中的一种或多种：
1)(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺；
2)((1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基}-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂-三环[30.3.1.04,9]三十六-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮)；
3)(S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3酮；
4)N-(4-((1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺；
5)抗-HEG3单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含如U.S.8,735,551所述的SEQ ID NO：141的VH和SEQ ID NO：140的VL；
6)(E)-N-羟基-3-(4-(((2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺；
7)(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；和/或
8)8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-二甲基氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺，
从而治疗癌症。
51.一种组合物(例如，一种或多种组合物或剂型)，其包含免疫调节剂(例如，共刺激分子的活化剂或免疫检查点分子的抑制剂中的一种或多种)和第二治疗剂，例如选自如表1中所提供的以下治疗剂中的一种或多种的第二治疗剂：1)IAP抑制剂；2)TOR激酶抑制剂；3)HDM2连接酶抑制剂；4)PIM激酶抑制剂；5)HER3激酶抑制剂；6)组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；7)Janus激酶抑制剂；或8)FGF受体抑制剂。
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