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CN107427530B - 用于HCV治疗的β-D-2’-脱氧-2’α-氟-2’-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸 - Google Patents

用于HCV治疗的β-D-2’-脱氧-2’α-氟-2’-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸 Download PDF

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CN107427530B CN201680021594.1A CN201680021594A CN107427530B CN 107427530 B CN107427530 B CN 107427530B CN 201680021594 A CN201680021594 A CN 201680021594A CN 107427530 B CN107427530 B CN 107427530B
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methyl
fluoro
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A·莫萨
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Atea Pharmaceuticals Inc
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Abstract

下述结构(A)的化合物或其可药用盐或组合物，用于治疗感染或暴露于HCV病毒或本文更充分描述的其它病症的宿主。
Figure DDA0001432491640000011

Description

用于HCV治疗的β-D-2’-脱氧-2’α-氟-2’-β-C-取代的-2-改性 的-N6-取代的嘌呤核苷酸
优先权
本申请要求2015年3月6日提交的U.S.S.N.62/129,319、2015年11月11日提交的U.S.S.N.62/253,958和2016年1月8日提交的U.S.S.N 62/276,597的优先权，将其中每篇的全部内容并入本文。
发明领域
本发明涉及核苷酸化合物和组合物，以及其用于治疗丙型肝炎病毒(“HCV”)的用途。
发明背景
丙型肝炎(HCV)是一种RNA单链病毒，并且是丙型肝炎病毒属的成员。据估计，75％的所有肝病病例是由HCV引起的。HCV感染可导致肝硬化和肝癌，如果保持发展，可导致需要肝移植的肝衰竭。全世界约1.7-2亿人受到感染，估计美国有3-4百万感染者。
RNA聚合酶是靶向RNA单链病毒的一种关键组分。HCV非结构蛋白NS5B RNA 依赖性RNA聚合酶是一种负责引发和催化病毒RNA合成的关键酶。因此，HCV NS5B 是一个目前抗-HCV药剂的药物研究和开发的有吸引力的靶标。存在两个主要亚类的NS5B 抑制剂∶核苷类似物，其被合成代谢为其活性三磷酸盐(其充当聚合酶的可替代底物)；和非核苷抑制剂(NNIs)，其结合所述蛋白的变构区域。核苷或核苷酸抑制剂模拟天然聚合酶底物，并充当链终止剂。它们抑制RNA转录的启动和初生DNA链的延长。
除了靶向RNA聚合酶之外，在组合治疗中也可靶向其它RNA病毒蛋白质。例如，治疗方法的另一个靶标HCV蛋白是NS3/4A(一种丝氨酸蛋白酶)和NS5A(一种非结构蛋白，其是HCV复制酶的一种必需组分，并且对于细胞途径发挥一系列作用)。.
在2013年12月，批准了第一个核苷NS5B聚合酶抑制剂索非布韦 (sofosbuvir)(
Figure BDA0001432491620000021
Gilead Sciences)。
Figure BDA0001432491620000022
是一种尿嘧啶核苷氨基磷酸酯前药，其被肝细胞摄取，进行细胞内活化，得到活性代谢产物；2’-脱氧-2’-α-氟-β-C-甲基尿嘧啶核苷 -5’-三磷酸酯；参见下述结构：
Figure BDA0001432491620000023
Figure BDA0001432491620000024
是已证实治疗一些类型的HCV感染安全且有效而不需要共同给药干扰素的第一种药物。
Figure BDA0001432491620000025
是获得FDA批准的突破性疗法认定(breakthrough therapydesignation)的第三种药物。
2014年，美国FDA批准了
Figure BDA0001432491620000026
(ledispasvir，一种NS5A抑制剂，和索非布韦)治疗慢性丙型肝炎病毒基因型1感染。
Figure BDA0001432491620000027
是批准治疗慢性HCV基因型1感染的第一种组合药丸。其也是不需要给药干扰素或利巴韦林的第一种批准方案。另外，FDA批准了西咪匹韦(simeprevir)(OlysioTM)与索非布韦组合
Figure BDA0001432491620000028
作为用于基因型1HCV感染的成年人的每日一次、全口服、无干扰素和利巴韦林的治疗方案。
2014年，美国FDA还批准了AbbVie’s VIEKIRA PakTM一种包含达卡他韦(dasabuvir) (一种非核苷NS5B聚合酶抑制剂)、ombitasvir(一种NS5A抑制剂)、paritaprevir(一种NS3/4A 抑制剂)和利托那韦的多丸包装。VIEKIRA PakTM可以与利巴韦林一起或不与利巴韦林一起用于治疗基因型1HCV感染患者，包括患有代偿性肝硬化的患者。VIEKIRA PakTM不需要干扰素组合治疗。
2015年7月，美国FDA批准了TechnivieTM和DaklinzaTM分别用于治疗HCV基因型4和HCV基因型3。TechnivieTM(Ombitasvir/paritaprevir/利托那韦)被批准与利巴韦林组合用于治疗没有瘢痕形成和肝硬化的患者的HCV基因型4，并且是用于不需要与干扰素共同给药的HCV-4感染患者的第一选择。DaklinzaTM被批准与
Figure BDA0001432491620000031
一起用于治疗 HCV基因型3感染。DaklinzaTM是已证实在治疗HCV基因型3中安全且有效而不需要共同给药干扰素或利巴韦林的第一种药物。
2015年10月，美国FDA警告HCV治疗Viekira Pak和Technivie可导致严重的肝损伤，主要在患有潜在晚期肝病的患者中，并且要求向说明书中加入关于安全性的附加信息。.
其它目前批准用于HCV的治疗剂包括干扰素α-2b或PEG基化的干扰素α-2b
Figure BDA0001432491620000032
其可以与利巴韦林
Figure BDA0001432491620000033
NS3/4A替拉瑞韦(
Figure BDA0001432491620000034
Vertex和Johnson &Johnson)、伯赛匹韦(boceprevir)(VictrelisTM,Merck)、西咪匹韦(simeprevir)(OlysioTM, Johnson&Johnson)、paritaprevir(AbbVie)、Ombitasvir(AbbVie)、(NNI)达卡他韦(ABT-333) 和默克公司的ZepatierTM(两种药物grazoprevir和elbasvir的单一片剂组合)。
另一种NS5B聚合酶抑制剂目前正在研发中。默克公司正在开发尿苷核苷酸前药MK-3682(之前的Idenix IDX21437)。该药物目前处于II期组合试验中。
描述了用于治疗黄病毒科(包括HCV)的核苷聚合酶抑制剂的美国专利和WO申请包括如下公司提交的那些：Idenix Pharmaceuticals(6,812,219；6,914,054；7,105,493； 7,138,376；7,148,206；7,157,441；7,163,929；7,169,766；7,192,936；7,365,057；7,384,924； 7,456,155；7,547,704；7,582,618；7,608,597；7,608,600；7,625,875；7,635,689；7,662,798； 7,824,851；7,902,202；7,932,240；7,951,789；8,193,372；8,299,038；8,343,937；8,362,068； 8,507,460；8,637,475；8,674,085；8,680,071；8,691,788,8,742,101,8,951,985；9,109,001； 9,243,025；US2016/0002281；US2013/0064794；WO/2015/095305；WO/2015/081133； WO/2015/061683；WO/2013/177219；WO/2013/039920；WO/2014/137930；WO/2014/052638； WO/2012/154321)；默克公司(6,777,395；7,105,499；7,125,855；7,202,224；7,323,449； 7,339,054；7,534,767；7,632,821；7,879,815；8,071,568；8,148,349；8,470,834；8,481,712； 8,541,434；8,697,694；8,715,638,9,061,041；9,156,872和WO/2013/009737)；埃默里大学 (Emory University)(6,348,587；6,911,424；7,307,065；7,495,006；7,662,938；7,772,208； 8,114,994；8,168,583；8,609,627；US 2014/0212382；和WO2014/1244430)；吉利德科学/ 药物公司(Gilead Sciences/Pharmasset Inc).(7,842,672；7,973,013；8,008,264；8,012,941； 8,012,942；8,318,682；8,324,179；8,415,308；8,455,451；8,563,530；8,841,275；8,853,171； 8,871,785；8,877,733；8,889,159；8,906,880；8,912,321；8,957,045；8,957,046；9,045,520；9,085,573；9,090,642；和9,139,604)和(6,908,924；6,949,522；7,094,770；7,211,570；7,429,572； 7,601,820；7,638,502；7,718,790；7,772,208；RE42,015；7,919,247；7,964,580；8,093,380； 8,114,997；8,173,621；8,334,270；8,415,322；8,481,713；8,492,539；8,551,973；8,580,765； 8,618,076；8,629,263；8,633,309；8,642,756；8,716,262；8,716,263；8,735,345；8,735,372； 8,735,569；8,759,510和8,765,710)；罗氏公司(Hoffman La La-Roche)(6,660,721)，罗氏(Roche)(6,784,166；7,608,599,7,608,601和8,071,567)；阿里奥斯生物制药公司(AliosBioPharma Inc)(8,895,723；8,877,731；8,871,737,8,846,896,8,772,474；8,980,865；9,012,427； US 2015/0105341；US 2015/0011497；US 2010/0249068；US2012/0070411；WO2015/054465； WO 2014/209979；WO 2014/100505；WO 2014/100498；WO 2013/142159；WO2013/142157； WO 2013/096680；WO 2013/088155；WO 2010/108135),EnantaPharmaceuticals(US 8,575,119；8,846,638；9,085,599；WO 2013/044030；WO 2012/125900),Biota(7,268,119； 7,285,658；7,713,941；8,119,607；8,415,309；8,501,699和8,802,840)，生物水晶公司(Biocryst Pharmaceuticals)(7,388,002；7,429,571；7,514,410；7,560,434；7,994,139；8,133,870； 8,163,703；8,242,085和8,440,813)、Alla Chem,LLC(8,889,701和WO 2015/053662)、 Inhibitex(8,759,318和WO/2012/092484)、杨森(Janssen Products)(8,399,429；8,431,588, 8,481,510,8,552,021,8,933,052；9,006,29和9,012,428)、the University of Georgia Foundation (6,348,587；7,307,065；7,662,938；8,168,583；8,673,926,8,816,074；8,921,384和8,946,244)、 RFS Pharma,LLC(8,895,531；8,859,595；8,815,829；8,609,627；7,560,550；US 2014/0066395； US 2014/0235566；US 2010/0279969；WO/2010/091386和WO 2012/158811)、University CollegeCardiff Consultants Limited(WO/2014/076490、WO 2010/081082；WO/2008/062206)、Achillion Pharmaceuticals,Inc.(WO/2014/169278和WO 2014/169280)、CocrystalPharma, Inc.(US 9,173,893)、Katholieke Universiteit Leuven(WO 2015/158913)、Catabasis(WO 2013/090420)和明尼苏达大学董事会(the Regents of the Universityof Minnesota)(WO 2006/004637)。
尽管如此，仍然存在开发安全、有效且良好耐受的抗-HCV治疗剂的强烈医学需要。预期重点需求是抗药性。对于感染所有HCV基因型的患者，更有效的直接作用抗病毒药可以显著地缩短治疗持续时间和提高顺应性和SVR速率。.
因此，本发明的一个目的是提供用于治疗和/或预防HCV感染的化合物、药物组合物、以及方法和用途。
发明简述
已经发现式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII的化合物，包括β-D-2'- 脱氧-2'-α-氟-2'-β-C-取代的-N6-(单-或二-甲基)嘌呤核苷酸，当以有效量给药至有需要的宿主时，高度有效地对抗HCV病毒。宿主可以是携带所述病毒感染的人类或任何动物。
公开的核苷酸包括具有体外抗HCV的纳摩尔活性且治疗指数范围达25,000或更多的那些。
令人惊奇地，在本发明之前，所公开化合物的母体N6-(甲基)嘌呤核苷还没有作为药物候选物而被开发或特别地公开。例如，据报告在2010年，3’-叠氮基-N6-二甲基-2,6-二氨基嘌呤经长时间(120分钟)不能被腺苷脱氨酶实质上脱氨基化，为此，其被认为不是作为药物进行衍生化的合适化合物(参见例如，WO 2010/091386，第86页和相应美国专利 8,609,627)。
然而，现在发现本发明的化合物被合成代谢为N6-取代的嘌呤的5-单磷酸酯而基本上没有N6-脱氨基作用，其接着在6-位被合成代谢，以提供优越的活性和治疗指数的方式产生活性鸟嘌呤三磷酸酯化合物。
特别地，已经发现β-D-2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-甲基-N6-甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷酸以及β-D-2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-甲基-N6-二甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷酸和如下公开的其它β-D-2'-D-2'-α-氟-2'-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸的5’-稳定磷酸酯前药或衍生物抗HCV高度有效。这是特别惊奇的，因为母体核苷β-D-2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-甲基-N6- 甲基-2,6-二氨基嘌呤在复制子试验(EC50＝15.7微摩尔)中的活性表明其不适用于作为人类药物，因为活性不足(与参考文献WO 2010/091386，第86页和相应美国专利8,609,627组合，表明N6-甲基-2,6-二氨基嘌呤在体内不会脱氨基)，然而所述稳定的外消旋磷酸酯前药 (氨基磷酸酯)在复制子试验中显示出EC50＝26纳摩尔(nM)，其活性增加至少600倍。相应 (S)-氨基磷酸酯显示出EC50＝4nM，其活性增加至少3,900倍；参见下述结构和表7中的化合物5-2。由于TC50大于一百微摩尔，因此该化合物具有大于25,000的治疗指数。作为对比，索非布韦具有EC50＝53nM，TC50大于一百微摩尔且治疗指数大于1,920。.
Figure BDA0001432491620000061
同样，母体核苷β-D-2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-甲基-N6-二甲基-2,6-二氨基嘌呤在复制子试验(EC50＝10.7微摩尔，“μM”)中的活性表明由于活性不足其也不适于作为人类药物，然而所述稳定的外消旋的磷酸酯前药(氨基磷酸酯)在复制子试验中显示出EC50＝12nM，其活性增加超过890倍。相应(S)-氨基磷酸酯(化合物25，表7)也显示出EC50＝4nM，其活性增加至少2,600倍；参见下述结构。另外，化合物25也具有大于25,000的治疗指数。
Figure BDA0001432491620000062
在另一个实施例中，在复制子试验中，化合物((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(N- 甲基-N-环丙基-氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯显示出EC50＝7nM，相应的(S)-氨基磷酸酯显示出EC50＝5nM；参见表7中的化合物27和下述结构。.
Figure BDA0001432491620000071
如上所述，呈氨基磷酸酯的β-D-2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-甲基-N6-甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷的代谢涉及产生5’-单磷酸酯，接着N6-甲基-2,6-二氨基嘌呤碱合成代谢产生呈5’-单磷酸酯的β-D-2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-甲基鸟嘌呤核苷。然后，所述单磷酸酯进一步合成代谢为活性类型；5’-三磷酸酯。β-D-2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-甲基-鸟嘌呤三磷酸酯具有抗HCV基因型1b NS5B聚合酶的IC50＝0.15μM。
因此，在一个实施方案中，本发明为∶
Figure BDA0001432491620000072
其中∶
Y为NR1R2；
R1为C1-C5烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基)、C1-C5卤代烷基(包括CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CH3和CF2CF3)、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(杂环)、–(C0-C2烷基)(芳基)、–(C0-C2烷基)(杂芳基)、–OR25、-C(O)R3C(包括–C(O)CH3、–C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9和 -C(O)OC5H11)、-C(S)R3D或-SO2R28，其各自可以任选地被取代；
R2为氢、C1-C5烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基)、C1-C5卤代烷基(包括CHF2、CHF2、CF3、CH2CF3和CF2CF3)、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、-C(O)R3C(包括-C(O)CH3、–C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3、 -C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9和-C(O)OC5H11)、–(C0-C2烷基)(芳基)、–(C0-C2烷基)(杂环)、–(C0-C2烷基)(杂芳基)；且
其中R1和R2中至少一个为甲基、CH2F、CHF2或CF3；
R3为氢、
Figure BDA0001432491620000081
二磷酸酯、三磷酸酯、任选取代的羰基连接的氨基酸或 -C(O)R3C；
R3A可以选自-O-、OH、-O-任选取代的芳基、-O-任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R3B可以选自O-、OH、任选取代的N-连接的氨基酸或任选取代的N-连接的氨基酸酯；
R3C为烷基、烯基、炔基、-(C0-C2)(环烷基)、-(C0-C2)(杂环基)、-(C0-C2)(芳基)、 -(C0-C2)(杂芳基)、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(C0-C2)(环烷基)、-O-(C0-C2)(杂环基)、-O-(C0-C2)(芳基)或-O-(C0-C2)(杂芳基)，其各自可以任选地被取代；
R4为单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、或稳定的磷酸酯前药，包括但不限于氨基磷酸酯、硫代氨基磷酸酯或在宿主人类或动物体内代谢为单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯的任何其它部分；或
R3和R4与它们结合的氧一起可以形成3’,5’-环状前药，包括但不限于3’,5’-环状磷酸酯前药；
R12为CH3、CH2F、CHF2、CF3或乙炔基。
在一个实施方案中，本发明为∶
Figure BDA0001432491620000091
其中：
Y为NR1R2；
R1为C1-C5烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基)、C1-C5卤代烷基(包括CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CH3和CF2CF3)、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(杂环)、–(C0-C2烷基)(芳基)、–(C0-C2烷基)(杂芳基)、–OR25、-C(O)R3C(包括-C(O)CH3、–C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2、 -C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9和-C(O)OC5H11)、-C(S)R3D或-SO2R28，其各自可以任选地被取代；
R2为氢、任选取代的C1-C5烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基)、C1-C5卤代烷基(包括CHF2、CHF2、CF3、CH2CF3和CF2CF3)、任选取代的–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、任选取代的–(C0-C2烷基)(杂环)、任选取代的 -(C0-C2烷基)(芳基)、任选取代的-(C0-C2烷基)(杂芳基)、-C(O)R3C(包括-C(O)CH3、–C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9和 -C(O)OC5H11)、-C(S)R3D或-SO2R28；和
其中R1和R2中至少一个为甲基、CH2F、CHF2或CF3；
R3为氢、
Figure BDA0001432491620000092
二磷酸酯、三磷酸酯、任选取代的羰基连接的氨基酸或 -C(O)R3C；
R3A可以选自O-、OH、-O-任选取代的芳基、-O-任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R3B可以选自O-、OH、任选取代的N-连接的氨基酸或任选取代的N-连接的氨基酸酯；
R3C为烷基、烯基、炔基、-(C0-C2)(环烷基)、-(C0-C2)(杂环基)、-(C0-C2)(芳基)、 -(C0-C2)(杂芳基)、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(C0-C2)(环烷基)、-O-(C0-C2)(杂环基)、-O-(C0-C2)(芳基)、-O-(C0-C2)(杂芳基)、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-(C0-C2)(环烷基)、-S-(C0-C2)(杂环基)、-S-(C0-C2)(芳基)、或-S-(C0-C2)(杂芳基)，其各自可以任选地被取代；
R3D为烷基、烯基、炔基、-(C0-C2)(环烷基)、-(C0-C2)(杂环基)、-(C0-C2)(芳基)、 -(C0-C2)(杂芳基)、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(C0-C2)(环烷基)、-O-(C0-C2)(杂环基)、-O-(C0-C2)(芳基)或-O-(C0-C2)(杂芳基)，其各自可以任选地被取代；
R4为单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、或稳定的磷酸酯前药，包括但不限于氨基磷酸酯、硫代氨基磷酸酯或在宿主人类或动物体内代谢为单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯的任何其它部分；或
R3和R4与它们结合的氧一起可以形成3’,5’-环状前药，包括但不限于3’,5’-环状磷酸酯前药；
R5为C1-C5烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基)、C1-C5卤代烷基(包括CHF2、CHF2、CF3、CH2CF3和CF2CF3)、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(杂环)、–(C0-C2烷基)(芳基)、–(C0-C2烷基)(杂芳基)、–OR25、-C(O)R3C(包括-C(O)CH3、–C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2、 -C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9和-C(O)OC5H11)、-C(S)R3D或-SO2R28，其各自可以任选地被取代；
R6为氢、任选取代的C1-C5烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基)、C1-C5卤代烷基(包括CHF2、CHF2、CF3、CH2CF3和CF2CF3), 任选取代的-(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、任选取代的-(C0-C2烷基)(杂环)、任选取代的-(C0-C2烷基)(芳基)、任选取代的-(C0-C2烷基)(杂芳基)、-C(O)R3C(包括-C(O)CH3、–C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9和 -C(O)OC5H11)、-C(S)R3D或-SO2R28；或
R5和R6与它们结合的氮一起可以形成杂环环；
R12为CH3、CH2F、CHF2、CF3或乙炔基；
R22为Cl、Br、F、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C1-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(C3-C6杂环)、-(C0-C2烷基)(芳基)、-(C0-C2烷基)(杂芳基)； -ONHC(＝O)OR23、-NHOR24、-OR25、-SR25、-NH(CH2)1-4N(R26)2、-NHNHR26、-N＝NR27、 -NHC(O)NHNHR27、-NHC(S)NHNHR27、-C(O)NHNHR27、-NR27SO2R28、-SO2NR27R29、 -C(O)NR27R29、-CO2R29、-SO2R29、
Figure BDA0001432491620000111
-P(O)H(OR29)、-P(O)(OR29)(OR30)、 -P(O)(OR29)(NR29R30)或–NR5R6；
例如，包括但不限于下述实施方式：氯、溴、氟、氰基、叠氮基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、乙烯基、烯丙基、1-丁炔基、2-丁炔基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(CH2)-环丙基、-(CH2)-环丁基、-(CH2)-环戊基、-(CH2)- 环己基、氮丙啶、环氧乙烷(oxirane)、环硫乙烷(thiirane)、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩(thiolane)、吡唑烷、哌啶、氧杂环己烷(oxane)、硫杂环己烷(thiane)、-(CH2)-氮丙啶、-(CH2)-环氧乙烷、-(CH2)-环硫乙烷、-(CH2)-氮杂环丁烷、-(CH2)-氧杂环丁烷、-(CH2)-硫杂环丁烷、-(CH2)-吡咯烷、-(CH2)-四氢呋喃、-(CH2)- 四氢噻吩、-(CH2)-吡唑烷、-(CH2)-哌啶、-(CH2)-氧杂环己烷、-(CH2)-硫杂环己烷、苯基、吡啶基、-ONHC(＝O)OCH3、-ONHC(＝O)OCH2CH3、-NHOH、NHOCH3、-OCH3、OC2H5、 -OPh、OCH2Ph、-SCH3、-SC2H5、-SPh、SCH2Ph、-NH(CH2)2NH2、-NH(CH2)2N(CH3)2、 -NHNH2、-NHNHCH3、-N＝NH、-N＝NCH3、-N＝NCH2CH3、-NHC(O)NHNH2、-NHC(S)NHNH2、 -C(O)NHNH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-C(O)NH2、 -C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2Ph、-CO2CH2Ph、-SO2CH3、 -SO2CH2CH3、-SO2Ph、-SO2CH2Ph、
Figure BDA0001432491620000112
-P(O)H(OH)、 -P(O)H(OCH3)、-P(O)(OH)(OH)、-P(O)(OH)(OCH3)、-P(O)(OCH3)(OCH3)、-P(O)(OH)(NH2)、 -P(O)(OH)(NHCH3)、-P(O)(OH)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、 -NHC(O)CH(CH3)2、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OCH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)2、 -NHC(O)OCH2CH2CH3、-NHC(O)OCH2CH2CH2CH3和-NHC(O)OCH2CH2CH2CH2CH3；
R23为C1-C5烷基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C2烷基)(杂环)-(C0-2烷基)(芳基)或-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其各自可以任选地被取代；
R24为氢、C1-C6烷基、–(C1-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C1-C2烷基)(C3-C6杂环)-(C0-C2烷基)(芳基)或-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其中除了氢之外，其各自可以任选地被取代；
R25为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(C3-C6杂环)、-(C0-C2烷基)(芳基)或-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其中除了氢之外，其各自可以任选地被取代；
R26独立地选自氢、C1-C6烷基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C2烷基)(杂环)、-(C0-C2烷基)(芳基)或-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其中除了氢之外，其各自可以任选地被取代；
R27为氢或任选取代的C1-C6烷基；
R28为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(C3-C6杂环)、-(C0-C2烷基)(芳基)或-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其各自可以任选地被取代；
R29为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(C3-C6杂环)、-(C0-C2烷基)(芳基)或-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其中除了氢之外，其各自可以任选地被取代；或
R27和R29与它们结合的氮一起可以形成杂环；
R30为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(C3-C6杂环)、-(C0-C2烷基)(芳基)或-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其中除了氢之外，其各自可以任选地被取代；或
R29和R30可以结合在一起形成杂环；
x为1、2或3。
β-D-2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-甲基-N6-二甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷酸的代谢包括β-D-2’- 脱氧-2’-α-氟-2’-β-甲基-N6-二甲基-2,6-二氨基嘌呤三磷酸核苷的形成以及相应鸟嘌呤三磷酸核苷的产生。参见方案2和3。.
2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-C-取代的-N6-取代的-2,6-二氨基嘌呤核苷酸可以在N2-位通过烷基化或酰化进一步取代，其可以改善亲油性、药代动力学和/或使该核苷酸靶向肝脏。已经发现在体外和体内，在二氨基嘌呤的2-位修饰的2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-C-取代的-N6- 取代的-2,6-二氨基嘌呤核苷酸可以被肝脏酶脱烷基化或脱酰基化以进一步增加该核苷酸衍生物的体内和体外特异性，除非N2-氨基被如本文所述的不同部分例如氟完全替代。例如，当在体外用人肝S9级分培养至多60分钟(这些条件模拟体内条件)时，核苷氨基磷酸酯2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-甲基-N2-甲基-N6-甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷氨基磷酸酯脱烷基化为2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-甲基-N6-甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷氨基磷酸酯。在一个实施方案中， N2-修饰将增加细胞渗透性和肝脏靶向性。
尽管有大量的抗病毒核苷文献和专利申请，但是还没有公开如本文所述的2’-脱氧 -2’-α-氟-2’-β-甲基-N6-甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷、2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-甲基-N6-二甲基-2,6- 二氨基嘌呤核苷和其他β-D-2'-D-2'-α-氟-2'-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷衍生物的5’-稳定的磷酸酯衍生物，也没有描述它们的有利的活性。
除非另有说明，否则本文所述的化合物以β-D-构型提供。同样，当以磷酰胺或硫代氨基磷酸酯形式时，氨基酸部分可以为L-或D-构型。在另一个实施方案中，所述化合物可以以β-L构型提供。同样，显示出手性的任何取代基团都可以以外消旋的、对映异构的、非对映异构的形式或其任何混合物提供。当其中磷显示出手性的氨基磷酸酯、硫代氨基磷酸酯或其它稳定的磷前药用作R4稳定的磷酸酯前药时，其可以提供为R或S手性磷衍生物或其混合物(包括外消旋混合物)。所有这些立体构型的组合都包括在本文所述的本发明中。
因此，本发明包括式I-VII的化合物或其可药用组合物、盐或前药，如本文所述：
Figure BDA0001432491620000141
在一个特定的实施方案中，母体核苷，即其中R4为氢且因而5’-位具有羟基的核苷，在模拟体内环境(例如，环境温度和水性生理学pH)下7分钟、10分钟、30分钟、60分钟或120分钟的时间段内，基本上没有被腺苷脱氨酶脱氨基。除非另有说明，否则所述时间段为30分钟。在该实施方案中，术语“基本上没有脱氨基”指该母体化合物不会以足够提供体内治疗效果的量转变成相应鸟嘌呤衍生物或6-氧代衍生物。
化合物、方法和组合物通过给药有效量的所述化合物或其可药用盐而被提供用于治疗感染HCV病毒的宿主。
所述化合物和组合物也可以用于治疗相关病症，例如抗-HCV抗体阳性和抗原阳性病症、基于病毒的慢性肝炎、由晚期丙型肝炎导致的肝癌、肝硬化、慢性或急性丙型肝炎、暴发性丙型肝炎、慢性持续性丙型肝炎和基于抗-HCV的疲劳。所述化合物或包括该化合物的制剂也可以预防性用于预防或限制抗-HCV抗体或抗原阳性或已经暴露于丙型肝炎的个体的临床病症的进展。
在另一个实施方案中，公开了式Ia的化合物:
Figure BDA0001432491620000142
其中：
Y、R3和R4为如上定义的。
在式Ia的一个实施方案中，R3为氢。
在式Ia的一个实施方案中，当Y为NR1R2时，R1为甲基且R2为氢。
在式Ia的一个实施方案中，当Y为NR1R2时，R1和R2都为甲基。
在式Ia的一个实施方案中，当Y为NR1R2时，R1为甲基且R2为环丙基。
在另一个实施方案中，公开了式Ib的化合物
Figure BDA0001432491620000151
其中：
Y、R3和R4为如上定义的。
在式Ib的一个实施方案中，R3为氢。
在式Ib的一个实施方案中，当Y为NR1R2时，R1为甲基且R2为氢。
在式Ib的一个实施方案中，当Y为NR1R2时，R1和R2都为甲基。
在一个实施方案中，公开了式II的化合物:
Figure BDA0001432491620000152
其中：
Y、R3、R4、R12和R22为如上定义的。
在另一个实施方案中，公开了式IIa的化合物：
Figure BDA0001432491620000161
其中∶
Y、R3、R4和R22为如上定义的。
在另一个实施方案中，公开了式IIb的化合物
Figure BDA0001432491620000162
其中：
Y、R3、R4和R22为如上定义的。
在一个实施方案中，公开了式III的化合物∶
Figure BDA0001432491620000171
其中变量Y、R3、R7、R8、R9a、R9b、R10、R12和R22为本文所述。
在一个实施方案中，公开了式IV的化合物∶
Figure BDA0001432491620000172
其中变量Y、R3、R7、R8、R9a、R9b、R10和R22为本文所述。
在一个实施方案中，公开了式V的化合物∶
Figure BDA0001432491620000173
其中变量Y、R3、R7、R8、R9a、R9b、R10和R22为本文所述。
在一个实施方案中，公开了式VI的化合物：:
Figure BDA0001432491620000181
其中：
R41为卤素(特别是F或Cl)、OR3、N3、NH2或CN；和
变量Y、R3、R4和R12为本文所述。
在一个实施方案中，公开了式VII的化合物：:
Figure BDA0001432491620000182
其中变量Y、R3、R4、R12和R41为本文所述。
任一个上述结构式中的磷都可以是手性的，因此可以提供为R或S对映异构体或其混合物(包括外消旋混合物)。
将化合物5分离成对映异构体化合物5-1和5-2。化合物5-2还通过手性合成制备，指定为化合物24。
在一个实施方案中，化合物、方法和组合物提供用于治疗感染或暴露于本文所述丙型肝炎的宿主。本发明的化合物可以以有效量单独或与另外的抗-HCV药物组合给药以治疗感染的宿主。在一些实施方案中，给药调节相同或不同途径或抑制病毒中的不同靶点的药物组合是有用的。由于所公开的β-D-2'-D-2'-α-氟-2'-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸是NS5B聚合酶抑制剂，因此将该化合物与蛋白酶抑制剂例如NS3/4A蛋白酶抑制剂(例如替拉瑞韦
Figure BDA0001432491620000191
伯赛匹韦(VictrelisTM)、西咪匹韦(OlysioTM)、或paritaprevir 或NS5A抑制剂(例如Ombitasvir)组合给药至宿主可能是有用的。本发明的化合物也可以与结构不同的NS5B聚合酶抑制剂例如本文或如下所述另一种化合物(包括Gilead’s
Figure BDA0001432491620000192
)组合给药。本发明的化合物也可以与干扰素α-2a(其可以是PEG化或以其它方式修饰的)和/或利巴韦林组合给药。
本发明的β-D-2'-D-2'-α-氟-2'-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸通常口服给药，例如以丸剂或片剂形式，但是可以经由主治医师认为合适的其它途径给药，包括经由静脉内、透皮、皮下、局部、非肠道或其它合适的途径。
附图简述
图1为示出如实施例9公开的使用Phenominex Luna柱分离化合物5的立体异构体的半制备运行的样品色谱图。y轴以mAU显示，x轴以分钟测量。图2为化合物5-2(表 7)和索非布韦的HCV复制抑制曲线图。化合物5-2具有EC50＝4nM，TC50大于一百微摩尔且治疗指数大于25,000。索非布韦具有EC50＝53nM，TC50大于一百微摩尔且治疗指数大于1,920。y-轴为病毒控制的百分比，x-轴为药物浓度(μM)。
图3为化合物25(表7)和索非布韦的HCV复制抑制曲线图。如实施例27所述，化合物25具有EC50＝4nM，TC50大于100μM，且治疗指数大于25,000。索非布韦具有 EC50＝53nM，TC50大于一百微摩尔且治疗指数大于1,920。y-轴为病毒控制的百分比，x- 轴为药物浓度(μM)。
图4为化合物5-2、25、27(表7)和索非布韦的抗-HCV活性的批内(intra-assay) 试验比较。y-轴为病毒控制的百分比，x-轴为药物浓度(μM)。参见，实施例27。
图5为显示化合物5-2；化合物5-2的N2-乙酸酯，化合物5-2的N2-丁酸酯；化合物5-2的N2-甲基衍生物；和化合物5-2的N2-正戊基氨基甲酸酯在人血液中的稳定性的图。 x轴为测量的培养时间(分钟)，y轴为剩余母体化合物的百分比量度。
图6为显示在人肝S9级分的存在下，2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-甲基-N2-甲基-N6-甲基 -2,6-二氨基嘌呤核苷氨基磷酸酯至2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-甲基-N6-甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷氨基磷酸酯的体外时程脱烷基化的图。x轴为测量的培养时间(分钟)，y轴为剩余化合物的浓度(nM)量度。
图7为显示在人肝S9级分的存在下，化合物5-2；化合物5-2的N2-乙酸酯，化合物5-2的N2-丁酸酯；化合物5-2的N2-甲基衍生物；和化合物5-2的N2-正戊基氨基甲酸酯的稳定性的图。x轴为测量的时间(分钟)，y轴为剩余化合物的百分比量度。
图8显示在人肝细胞中产生的主要化合物25的代谢产物。x轴为培养时间(小时)。y轴为细胞内浓度(pmol/106细胞)。参见实施例33。.
图9显示在人肝细胞中产生的主要化合物27的代谢产物。x轴为培养时间(小时)。y轴为细胞内浓度(pmol/106细胞)。参见实施例33。
图10显示在人肝细胞中产生的主要化合物5-2的代谢产物。x轴为培养时间(小时)。 y轴为细胞内浓度(pmol/106细胞)。参见实施例33。
图11为显示化合物25、27和5-2的活化途径的图。如可以看到的，化合物25、27 和5-2被转化成其相应的单磷酸酯类似物，接着被代谢成常见MP类似物；β-D-2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-甲基-鸟嘌呤单磷酸酯。然后，该单磷酸酯逐步磷酸化成活性三磷酸酯∶β-D-2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-甲基-鸟嘌呤三磷酸酯。参见实施例33。
发明详述
本文公开的本发明为用于治疗感染HCV病毒或暴露于HCV病毒的人和其它宿主动物的化合物、方法和组合物，其包括给药任选在可药用载体中的有效量的如本文所述的式I-VII的化合物或其可药用盐或前药。本发明的化合物具有抗病毒活性，或者代谢为显示出这种活性的化合物。
所述化合物和组合物也可以用于治疗涉及HCV病毒暴露后果的病症或作为该后果存在的病症。例如，所述活性化合物可用于治疗HCV抗体阳性和HCV抗原阳性病症、基于病毒的慢性肝炎、由晚期丙型肝炎导致的肝癌、肝硬化、急性丙型肝炎、暴发性丙型肝炎、慢性持续性丙型肝炎和基于抗-HCV的疲劳。在一个实施方案中，所述化合物或包括该化合物的制剂也可以预防性用于预防或阻止HCV抗体或HCV抗原阳性或已经暴露于丙型肝炎的个体的临床病症的进展。
特别地，已经发现β-D-2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-甲基-N6-甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷酸以及β-D-2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-甲基-N6-二甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷酸和如下所述的其它β-D-2'-D-2'-α-氟-2'-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸的5’-稳定的磷酸酯前药或衍生物抗HCV高度有效。这是特别惊奇的，因为母体核苷β-D-2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-甲基 -N6-甲基-2,6-二氨基嘌呤在复制子试验(EC50＝15.7微摩尔)中的活性表明由于活性不足其也不适于作为人类药物，然而，稳定的磷酸酯前药(氨基磷酸酯)在复制子试验中显示出 EC50＝26纳摩尔，其活性增加超过870倍。同样，母体核苷β-D-2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-甲基 -N6-二甲基-2,6-二氨基嘌呤在复制子试验(EC50＝10.7微摩尔,“μM”)中的活性表明由于活性不足其也不适于作为人类药物，然而，稳定的磷酸酯前药(氨基磷酸酯)在复制子试验中显示出EC50＝12纳摩尔(“nM”)，其活性增加超过1,300倍。
尽管有大量的抗病毒核苷文献和专利申请，但是没有特别地公开2’-脱氧-2’-α-氟 -2’-β-甲基-N6-甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷酸，2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-甲基-N6-二甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷酸和其它β-D-2'-D-2'-α-氟-2'-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸的5’- 稳定的磷酸酯衍生物。
除非另有说明，否则本文所述的化合物以β-D-构型提供。在另一个实施方案中，所述化合物可以以β-L构型提供。同样，显示出手性的任何取代基团都可以以外消旋的、对映异构体的、非对映异构体的形式或其任何混合物提供。当其中磷显示出手性的氨基磷酸酯、硫代氨基磷酸酯或其它稳定的磷前药用作R4稳定的磷酸酯前药时，其可以提供为R 或S手性磷衍生物或其混合物(包括外消旋混合物)。氨基磷酸酯或硫代氨基磷酸酯的氨基酸可以为D-或L-构型或其混合物，包括外消旋混合物。所有这些立体构型的组合都包括在本文所述本发明中。
本发明包括下述特征∶
(a)如本文所述的式I-VII的化合物，及其可药用盐和前药；
(b)如本文所述的式I-VII，及其可药用盐和前药，用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染；
(c)式I-VII及其可药用盐和前药在制备用于治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的用途；
(d)一种制备预期用于治疗丙型肝炎病毒感染的治疗用途的药物的方法，特征在于在该制备方法中使用如本文所述的式I-VII；
(e)药物制剂，包括有效的宿主治疗量的式I-VII或其可药用盐或前药与可药用载体或稀释剂；
(f)如本文所述的式I-VII，基本上不存在所述化合物的立体异构体或基本上分离了其它化学实体；和
(g)用于制备包含有效量的如本文所述的式I-VII的治疗产品的方法。
I.本发明的2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸
本发明的活性化合物为式I中所述的那些，其可以以可药用组合物、其盐或前药提供：
Figure BDA0001432491620000221
其中∶
Y为NR1R2；
R1为C1-C5烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基)、C1-C5卤代烷基(包括CH2F、CH2F、CF3、CH2CF3、CF2CH3和CF2CF3)、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(杂环)、–(C0-C2烷基)(芳基)、–(C0-C2烷基)(杂芳基)、–OR25、-C(O)R3C(包括-C(O)CH3、–C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2、 -C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9和-C(O)OC5H11)、-C(S)R3D或-SO2R28，其各自可以任选地被取代；
R2为氢、任选取代的C1-C5烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基)、C1-C5卤代烷基(包括CHF2、CH2F、CF3、CH2CF3和CF2CF3)、任选取代的-(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基),任选取代的-(C0-C2烷基)(杂环)、任选取代的 -(C0-C2烷基)(芳基)、任选取代的-(C0-C2烷基)(杂芳基)、-C(O)R3C(包括-C(O)CH3、–C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9和 -C(O)OC5H11)、-C(S)R3D或-SO2R28；和
其中R1和R2中至少一个为甲基、CH2F、CHF2或CF3；
R3为氢、
Figure BDA0001432491620000231
二磷酸酯、三磷酸酯、任选取代的羰基连接的氨基酸或 -C(O)R3C；
R3A可以选自O-、OH、-O-任选取代的芳基、-O-任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R3B可以选自O-、OH、任选取代的N-连接的氨基酸或任选取代的N-连接的氨基酸酯；
R3C为烷基、烯基、炔基、-(C0-C2)(环烷基)、-(C0-C2)(杂环基)、-(C0-C2)(芳基)、 -(C0-C2)(杂芳基)、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(C0-C2)(环烷基)、-O-(C0-C2)(杂环基)、-O-(C0-C2)(芳基)或-O-(C0-C2)(杂芳基)，其各自可以任选地被取代；
R4为单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、或稳定的磷酸酯前药，包括但不限于氨基磷酸酯、硫代氨基磷酸酯或在宿主人类或动物体内代谢为单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯的任何其它部分；或
R3和R4与它们结合的氧一起可以形成3’,5’-环状前药，包括但不限于3’,5’-环状磷酸酯前药；
R12为CH3、CH2F、CHF2、CF3或乙炔基。
一种稳定的磷酸酯前药为可以递送单、二或三磷酸酯的任何部分。
在另一个实施方案中，公开了式Ia的化合物∶
Figure BDA0001432491620000241
其中：
Y、R3和R4为如上定义的。
在另一个实施方案中，公开了式Ib的化合物
Figure BDA0001432491620000242
其中：
Y、R3和R4为如上定义的。
在另一个实施方案中，所述化合物为根据式Ic的化合物∶
Figure BDA0001432491620000243
其中：
R7为氢、C1-6烷基；C3-7环烷基；杂芳基、杂环或芳基，其包括但不限于苯基或萘基，其中苯基或萘基任选地被下述基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、F、 Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6卤代烷基、-N(R7')2、C1-6酰氨基、NHSO2C1-6烷基、-SO2N(R7')2、 COR7"和-SO2C1-6烷基；(R7'独立地为氢或C1-6烷基；R7"为–OR11或-N(R7)2)；
R8为氢、C1-6烷基，或者R9a或R9b和R8一起为(CH2)n，从而形成包括相邻接N和C原子的环状环；其中n为2至4；
R9a和R9b为(i)独立地选自氢、C1-6烷基、环烷基、-(CH2)c(NR9')2、C1-6羟烷基、-CH2SH、 -(CH2)2S(O)(Me、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2,(lH-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、 -(CH2)cCOR9"、芳基和芳基(C1-3烷基)-，所述芳基基团可以任选地被选自羟基、C1-6烷基、 C1-6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代；(ii)R9a和R9b都为C1-6烷基；(iii)R9a和R9b一起为(CH2)r，从而形成螺环；(iv)R9a为氢，且R9b和R8一起为(CH2)n，从而形成包括相邻接N 和C原子的环状环，(v)R9b为氢且R9a和R8一起为(CH2)n，从而形成包括相邻接N和C原子的环状环，其中c为1至6，n为2至4，r为2至5，并且其中R9'独立地为氢或C1-6烷基，并且R9"为–OR11或-N(R11')2)；(vi)R9a为氢且R9b为氢、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、 CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、 CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2- 咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基；或(vii)R9a为CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、 -CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、 CH2((4'-OH)-Ph)、CH2SH、或低级环烷基，且R9b为氢；
R10为氢、任选地被烷氧基、二(低级烷基)-氨基或卤素取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、杂环烷基、氨酰基、芳基例如苯基、杂芳基例如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基；
R11为任选取代的C1-6烷基、任选取代的环烷基；任选取代的C2-6炔基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的酰基，其包括但不限于C(O)(C1-6烷基)；和
Y、R3和R12为如本文定义的。
在一个实施方案中，公开了式II的化合物∶
Figure BDA0001432491620000261
其中：
Y为NR1R2；
R1为C1-C5烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基)、C1-C5卤代烷基(包括CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CH3和CF2CF3)、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(杂环)、–(C0-C2烷基)(芳基)、–(C0-C2烷基)(杂芳基)、–OR25、-C(O)R3C(包括-C(O)CH3、–C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2、 -C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9和-C(O)OC5H11)、-C(S)R3D或-SO2R28，其各自可以任选地被取代；
R2为氢、任选取代的C1-C5烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基)、C1-C5卤代烷基(包括CHF2、CHF2、CF3、CH2CF3CF2CF3)、任选取代的-(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、任选取代的-(C0-C2烷基)(杂环)、任选取代的-(C0-C2烷基)(芳基)、任选取代的-(C0-C2烷基)(杂芳基)、-C(O)R3C(包括-C(O)CH3、–C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9和 -C(O)OC5H11)、-C(S)R3D或-SO2R28；和
其中R1和R2中至少一个为甲基、CH2F、CHF2或CF3；
R3为氢、
Figure BDA0001432491620000262
二磷酸酯、三磷酸酯、任选取代的羰基连接的氨基酸或 -C(O)R3C；
R3A可以选自O-、OH、-O-任选取代的芳基、-O-任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R3B可以选自O-、OH、任选取代的N-连接的氨基酸或任选取代的N-连接的氨基酸酯；
R3C为烷基、烯基、炔基、-(C0-C2)(环烷基)、-(C0-C2)(杂环基)、-(C0-C2)(芳基)、 -(C0-C2)(杂芳基)、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(C0-C2)(环烷基)、-O-(C0-C2)(杂环基)、-O-(C0-C2)(芳基)、-O-(C0-C2)(杂芳基)、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-(C0-C2)(环烷基)、-S-(C0-C2)(杂环基)、-S-(C0-C2)(芳基)或-S-(C0-C2)(杂芳基)，其各自可以任选地被取代；
R3D为烷基、烯基、炔基、-(C0-C2)(环烷基)、-(C0-C2)(杂环基)、-(C0-C2)(芳基)、 -(C0-C2)(杂芳基)、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(C0-C2)(环烷基)、-O-(C0-C2)(杂环基)、-O-(C0-C2)(芳基)或-O-(C0-C2)(杂芳基)，其各自可以任选地被取代；
R4为单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、或稳定的磷酸酯前药，包括但不限于氨基磷酸酯、硫代氨基磷酸酯或在宿主人类或动物体内代谢为单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯的任何其它部分；或
R3和R4与它们结合的氧一起可以形成3’,5’-环状前药，包括但不限于3’,5’-环状磷酸酯前药；
R5为C1-C5烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基)、C1-C5卤代烷基(包括CHF2、CHF2、CF3、CH2CF3和CF2CF3)、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(杂环)、–(C0-C2烷基)(芳基)、–(C0-C2烷基)(杂芳基)、–OR25、-C(O)R3C(包括-C(O)CH3、–C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3、 -C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9和-C(O)OC5H11)、-C(S)R3D或-SO2R28，其各自可以任选地被取代；
R6为氢、任选取代的C1-C5烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基)、C1-C5卤代烷基(包括CHF2、CH2F、CF3、CH2CF3和CF2CF3)、任选取代的-(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、任选取代的-(C0-C2烷基)(杂环)、任选取代的-(C0-C2烷基)(芳基)、任选取代的-(C0-C2烷基)(杂芳基)、-C(O)R3C(包括-C(O)CH3、–C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9和 C(O)OC5H11)、-C(S)R3D或-SO2R28；或
R5和R6与它们结合的氮一起可以形成杂环环；
R12为CH3、CH2F、CHF2、CF3或乙炔基；
R22为Cl、Br、F、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C1-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(C3-C6杂环)、-(C0-C2烷基)(芳基)、-(C0-C2烷基)(杂芳基)； -ONHC(＝O)OR23、-NHOR24、-OR25、-SR25、-NH(CH2)1-4N(R26)2、-NHNHR26、-N＝NR27、 -NHC(O)NHNHR27、-NHC(S)NHNHR27、-C(O)NHNHR27、-NR27SO2R28、-SO2NR27R29、 -C(O)NR27R29、-CO2R29、-SO2R29、
Figure BDA0001432491620000281
-P(O)H(OR29)、-P(O)(OR29)(OR30)、 -P(O)(OR29)(NR29R30)或–NR5R6；
例如，包括但不限于下述实施方式：氯、溴、氟、氰基、叠氮基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、 3-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、乙烯基、烯丙基、1-丁炔基、2-丁炔基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(CH2)-环丙基、-(CH2)-环丁基、-(CH2)-环戊基、-(CH2)- 环己基、氮丙啶、环氧乙烷、环硫乙烷(thiirane)、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩(thiolane)、吡唑烷、哌啶、氧杂环己烷、硫杂环己烷(thiane)、 -(CH2)-氮丙啶、-(CH2)-环氧乙烷、-(CH2)-环硫乙烷、-(CH2)-氮杂环丁烷、-(CH2)-氧杂环丁烷、-(CH2)-硫杂环丁烷、-(CH2)-吡咯烷、-(CH2)-四氢呋喃、-(CH2)-四氢噻吩、-(CH2)- 吡唑烷、-(CH2)-哌啶、-(CH2)-氧杂环己烷、-(CH2)-硫杂环己烷、苯基、吡啶基、 -ONHC(＝O)OCH3、-ONHC(＝O)OCH2CH3、-NHOH、NHOCH3、-OCH3、OC2H5、-OPh、 OCH2Ph、-SCH3、-SC2H5、-SPh、SCH2Ph、-NH(CH2)2NH2、-NH(CH2)2N(CH3)2、-NHNH2、 -NHNHCH3、-N＝NH、-N＝NCH3、-N＝NCH2CH3、-NHC(O)NHNH2、-NHC(S)NHNH2、 -C(O)NHNH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-C(O)NH2、 -C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2Ph、-CO2CH2Ph、-SO2CH3、 -SO2CH2CH3、-SO2Ph、-SO2CH2Ph、
Figure BDA0001432491620000291
-P(O)H(OH)、 -P(O)H(OCH3)、-P(O)(OH)(OH)、-P(O)(OH)(OCH3)、-P(O)(OCH3)(OCH3)、-P(O)(OH)(NH2)、 -P(O)(OH)(NHCH3)、-P(O)(OH)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、 -NHC(O)CH(CH3)2、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OCH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)2、 -NHC(O)OCH2CH2CH3、-NHC(O)OCH2CH2CH2CH3和-NHC(O)OCH2CH2CH2CH2CH3；
R23为C1-C5烷基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C2烷基)(杂环)-(C0-2烷基)(芳基)或-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其各自可以任选地被取代；
R24为氢、C1-C6烷基、–(C1-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C1-C2烷基)(C3-C6杂环)-(C0-C2烷基)(芳基)或-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其中除了氢之外，其各自可以任选地被取代；
R25为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(C3-C6杂环)、-(C0-C2烷基)(芳基)或-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其中除了氢之外，其各自可以任选地被取代；
R26独立地选自氢、C1-C6烷基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C2烷基)(杂环)、-(C0-C2烷基)(芳基)或-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其中除了氢之外，其各自可以任选地被取代；
R27氢或任选取代的C1-C6烷基；
R28为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(C3-C6杂环)、-(C0-C2烷基)(芳基)或-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其各自可以任选地被取代；
R29为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(C3-C6杂环)、-(C0-C2烷基)(芳基)或-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其中除了氢之外，其各自可以任选地被取代；或
R27和R29与它们结合的氮一起可以形成杂环；
R30为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C0-C2烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C2烷基)(C3-C6杂环)、-(C0-C2烷基)(芳基)或
-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其中除了氢之外，其各自可以任选地被取代；或
R29和R30可以结合在一起形成杂环；
x为1、2或3。
在另一个实施方案中，公开了式IIa的化合物∶
Figure BDA0001432491620000301
其中：
Y、R3、R4和R22为如上定义的。
在另一个实施方案中，公开了式IIb的化合物∶
Figure BDA0001432491620000302
其中：
Y、R3、R4和R22为如上定义的。
在一个典型的实施方案中，所述化合物为相对于相应核苷(即，天然存在构型)的β-D 异构体。在一个可替代的构型中，该化合物提供为β-L异构体。所述化合物通常为至少90％不含相反的对映异构体，并且可以为至少98％、99％或甚至100％不含相反对映异构体。除非另有描述，否则所述化合物为至少90％不含相反对映异构体。
在另一个实施方案中，所述化合物为根据式III的化合物∶
Figure BDA0001432491620000311
其中：
R7为氢、C1-6烷基；C3-7环烷基；杂芳基、杂环或芳基，其包括但不限于苯基或萘基，其中苯基或萘基任选地被下述基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、F、 Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6卤代烷基、-N(R7')2、C1-6酰氨基、NHSO2C1-6烷基、-SO2N(R7')2、 COR7"和-SO2C1-6烷基；(R7'独立地为氢或C1-6烷基；R7"为–OR11或-N(R7)2)；
R8为氢、C1-6烷基、或者R9a或R9b和R8一起为(CH2)n，从而形成包括相邻接N和 C原子的环状环；其中n为2至4；
R9a和R9b为(i)独立地选自氢、C1-6烷基、环烷基、 -(CH2)c(NR9')2、C1-6羟烷基、-CH2SH、-(CH2)2S(O)Me、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(lH-吲哚-3- 基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、-(CH2)cCOR9"、芳基和芳基(C1-3烷基)-，所述芳基基团可以任选地被选自下述的基团取代：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基和氰基；(ii)R9a和R9b一起为C1-6烷基；(iii)R9a和R9b一起为(CH2)r，从而形成螺环；(iv)R9a为氢且R9b和R8一起为(CH2)n，从而形成包括相邻接N和C原子的环状环，(v)R9b为氢且R9a和R8一起为 (CH2)n，从而形成包括相邻接N和C原子的环状环，其中c为1至6，n为2至4，r为2至5，并且其中R9'独立地为氢或C1-6烷基，且R9"为–OR11或-N(R11')2)；(vi)R9a为氢且R9b为氢、CH3、 CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、 -CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、 CH2((4'-OH)-Ph)、CH2SH、或低级环烷基；或(vii)R9a为CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、 CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、 -CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、 CH2((4'-OH)-Ph)、CH2SH、或低级烷基且R9b为氢；
R10为氢、C1-6为氢、任选地被烷氧基、二(低级烷基)-氨基或卤素取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、杂环烷基、氨酰基、芳基例如苯基、杂芳基例如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基；
R11为任选取代的C1-6烷基、任选取代的环烷基；任选取代的C2-6炔基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的酰基，其包括但不限于C(O)(C1-6烷基)；和
Y、R3、R12和R22为如上定义的。
在一个实施方案中，公开了式IV的化合物：
Figure BDA0001432491620000321
其中变量Y、R3、R7、R8、R9a、R9b、R10和R22为本文所述的。
在一个实施方案中，公开了式V的化合物∶
Figure BDA0001432491620000322
其中变量Y、R3、R7、R8、R9a、R9b、R10和R22为本文所述的。
在另一个实施方案中，化合物、方法和组合物提供用于治疗感染或暴露于丙型肝炎的宿主。
在一个实施方案中，公开了式VI的化合物：
Figure BDA0001432491620000331
其中：
R41为卤素(特别是F或Cl)、OR3(包括OH)、N3、NH2或CN；和
变量Y、R3、R4和R12为本文所述。
在一个实施方案中，公开了式VII的化合物：
Figure BDA0001432491620000332
其中变量Y、R3、R4、R12和R41为本文所述。
β-D-2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-C-取代的-N6-取代的-2,6-二氨基嘌呤核苷酸的代谢
β-D-2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-甲基-N6-甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷氨基磷酸酯的代谢包括产生5’-单磷酸酯，接着N6-甲基-2,6-二氨基嘌呤碱合成代谢产生β-D-2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β- 甲基-鸟嘌呤核苷，其呈5’-单磷酸酯。然后，该单磷酸酯进一步合成代谢为活性种类；5’- 三磷酸酯。β-D-2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-甲基-鸟嘌呤三磷酸酯具有抗HCV基因型1b NS5B聚合酶的IC50＝0.15μM。β-D-2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-甲基-N6-甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷氨基磷酸酯的代谢途径图解在下述方案1中。
Figure BDA0001432491620000341
β-D-2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-甲基-N6-二甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷酸的代谢包括形成β-D-2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-甲基-N6-二甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷三磷酸酯以及产生相应鸟嘌呤三磷酸核苷。这些代谢途径图解在下述方案2和3中。.
Figure BDA0001432491620000351
Figure BDA0001432491620000361
稳定的磷酸酯前药
稳定的磷酸酯前药是可以体内递送单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯的部分。例如，McGuigan在美国专利Nos.∶8,933,053；8,759,318；8,658,616；8,263,575；8,119,779； 7,951,787和7,115,590中公开了氨基磷酸酯。Alios在US 8,895,723和8,871,737(通过引用并入本文)中公开了硫代氨基磷酸酯。Alios还在美国专利No.8,772,474(通过参考引入本文)中公开了环核苷酸。Idenix在WO 2013/177219(通过引用并入本文)中公开了环状氨基磷酸酯和氨基磷酸酯/SATE衍生物。Idenix也在WO 2013/039920(通过引用并入本文)中公开了取代的羰氧基甲基氨基磷酸酯化合物。Hostetler公开了脂质磷酸酯前药，参见例如US7,517,858。Hostetler还公开了膦酸酯前药的共轭物，参见例如US 8,889,658； 8,846,643；8,710,030；8,309,565；8,008,308；和7,790,703。Emory University在WO 2014/124430中公开了核苷酸鞘氨基醇和脂质衍生物。RFS Pharma在WO 2010/091386中公开了嘌呤核苷单磷酸酯前药。Cocrystal Pharma Inc.也在美国专利No.∶9,173,893(通过引用并入本文)中公开了嘌呤核苷单磷酸酯前药。HepDirectTM技术公开在论文"Design,Synthesis,and Characterization of a Series of Cytochrome P(450)3A-ActivatedProdrugs (HepDirect Prodrugs)Useful for Targeting Phosph(on)ate-Based Drugsto the Liver,"(J.Am. Chem.Soc.126,5154-5163(2004).中。另外的磷酸酯前药包括，但不限于磷酸酯、3’,5’-环状磷酸酯(包括CycloSAL)、SATE衍生物(S-酰基-2-硫代酯)和DTE(二硫代二乙基)前药。关于公开非限制性实例的参考文献综述，参见：A.Ray和K.Hostetler,“Application of kinase bypass strategies to nucleosideantivirals,”Antiviral Research(2011)277-291；M.Sofia, “Nucleotide prodrugs forHCV therapy,”Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2011； 22-23-49；和S.Peyrottes et al.,“SATE Pronucleotide Approaches:An Overview,”Mini Reviewsin Medicinal Chemistry 2004,4,395。在一个实施方案中，在任一篇这些专利申请或文献中所述的5’-前药都可以用于本发明化合物的R4位。.
在一个可替代的实施方案中，稳定的磷酸酯前药包括，但不限于在美国专利No.9,173,893和美国专利No.8,609,627(通过引用并入本文)中所述的那些，包括其制备方法。例如，式I-V的5’-前药可以由下述基团表示：
Figure BDA0001432491620000371
在一个可替代的实施方案中，式I-V的3’,5’-前药可以由下述基团表示：
Figure BDA0001432491620000372
其中∶
当手性存在于亚磷(phosphorous)中心时，其可以是完全或部分的Rp或Sp或其任意混合物。
Z为O或S；
R33选自OR34、
Figure BDA0001432491620000373
和衍生的脂肪醇(例如但不限于∶亚油基
Figure BDA0001432491620000374
油基
Figure BDA0001432491620000375
)
其中R34、R35和R36为如下定义的；
R31和R32，当体内给药时，能够提供核苷单磷酸酯或硫代单磷酸酯，其可以或不可以部分或完全地抵抗生物系统中的6-NH2脱氨基作用。代表性的R31和R32独立地选自∶
(a)OR34，其中R34选自H、Li、Na、K、苯基和吡啶基；苯基和吡啶基被一个至三个独立地选自(CH2)0-6CO2R37和(CH2)0-6CON(R37)2的取代基取代；
R37独立地为H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇(例如油醇、二十八醇、三十烷醇、亚油醇等) 的碳链或被下述基团取代的C1-20烷基：低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基例如苯基、杂芳基例如吡啶基、取代的芳基、或取代的杂芳基；其中所述取代基为C1-5烷基或被下述基团取代的C1-5烷基：低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基或环烷基；
(b)
Figure BDA0001432491620000381
(c)D-氨基酸或L-氨基酸的酯
Figure BDA0001432491620000382
其中R36限于出现在天然L-氨基酸中的那些侧链，和
R35为H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇(例如油醇、二十八醇、三十烷醇、亚油醇等)的碳链或被下述基团取代的C1-20烷基：低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基例如苯基、杂芳基例如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基；其中所述取代基为C1-5烷基或下述基团取代的C1-5烷基：低级烷基、烷氧基、二 (低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基或环烷基；
(d)R31和R32可以结合在一起形成环
Figure BDA0001432491620000391
其中R38为H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂肪醇(例如油醇、二十八醇、三十烷醇、亚油醇等)的碳链或被下述基团取代的C1-20烷基：低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基例如苯基、杂芳基例如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基；其中所述取代基为C1-5烷基、或被下述基团取代的C1-5烷基：低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基或环烷基；
(e)R31和R32可以结合在一起形成选自下述的环：
Figure BDA0001432491620000392
其中R39为O或NH，和
R40选自H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂肪酸(例如油酸、亚油酸等)的碳链、和被下述基团取代的C1-20烷基：低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基例如苯基、杂芳基例如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基；其中所述取代基为C1-5烷基或被下述基团取代的C1-5烷基：低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基或环烷基。
所述化合物可以例如通过制备5’-OH类似物，然后将这些化合物转化成单磷酸酯类似物来制备。
实施方案
特别的实施方案：
(i)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为氢，R3为氢，R4为稳定的磷酸酯前药；
(ii)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为氢，R3为氢，且R4为稳定的硫代磷酸酯前药；
(iii)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为氢，R3为氢，且R4为氨基磷酸酯；
(iv)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为氢，R3为氢，且R4为硫代氨基磷酸酯∶
(v)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为氢，R3为氢，且R4为单磷酸酯；
(vi)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为氢，R3为氢，且R4为二磷酸酯；
(vii)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为氢，R3为氢，且R4为三磷酸酯；
(viii)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，R4为稳定的磷酸酯前药；
(ix)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，且R4稳定的硫代磷酸酯前药；
(x)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，且R4为氨基磷酸酯；
(xi)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，且R4为硫代氨基磷酸酯∶
(xii)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，且R4为单磷酸酯；
(xiii)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，且R4为二磷酸酯；
(xiv)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，且R4为三磷酸酯；
(xv)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为环丙基，R3为氢，R4为稳定的磷酸酯前药；
(xvi)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为环丙基，R3为氢，且R4为稳定的硫代磷酸酯前药；
(xvii)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为环丙基，R3为氢，且R4为氨基磷酸酯；
(xviii)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为环丙基，R3为氢，且R4为硫代氨基磷酸酯∶
(xix)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为环丙基，R3为氢，且R4为单磷酸酯；
(xx)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为环丙基，R3为甲基，且R4为二磷酸酯；
(xxi)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为环丙基，R3为氢，且R4为三磷酸酯；
(xxii)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为丙基，R3为氢，R4为稳定的磷酸酯前药；
(xxiii)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为丙基，R3为氢，且R4为稳定的硫代磷酸酯前药；
(xxiv)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为丙基，R3为氢，且R4为氨基磷酸酯；
(xxv)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为丙基，R3为氢，且R4为硫代氨基磷酸酯∶
(xxvi)在式Ia中，Y为NR1R2,R1为甲基，R2为丙基，R3为氢，且R4为单磷酸酯；
(xxvii)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为丙基，R3为氢，且R4为二磷酸酯；
(xxviii)在式Ia中，Y为NR1R2，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为丙基，R3为氢，且R4为三磷酸酯；
(xxix)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为乙基，R3为氢，R4为稳定的磷酸酯前药；
(xxx)在式Ia中，Y为NR1R2,R1为甲基，R2为乙基，R3为氢，且R4为稳定的硫代磷酸酯前药；
(xxxi)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为乙基，R3为氢，且R4为氨基磷酸酯；
(xxxii)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为乙基，R3为氢，且R4为硫代氨基磷酸酯∶
(xxxiii)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为乙基，R3为氢，且R4为单磷酸酯；
(xxxiv)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为乙基，R3为氢，且R4为二磷酸酯；
(xxxv)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为乙基，R3为氢，且R4为三磷酸酯；
(xxxvi)在式Ib中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，R4为稳定的磷酸酯前药；
(xxxvii)在式Ib中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，且R4为稳定的硫代磷酸酯前药；
(xxxviii)在式Ib中，Y为NR1R2,R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，且R4为氨基磷酸酯；
(xxxix)在式Ib中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，且R4为硫代氨基磷酸酯∶
(xl)在式Ib中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，且R4为单磷酸酯；
(xli)在式Ib中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，且R4为二磷酸酯；
(xlii)在式Ib中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，且R4为三磷酸酯；
(xliii)在式Ib中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为氢，R3为氢，R4为稳定的磷酸酯前药；
(xliv)在式Ib中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为氢，R3为氢，且R4为稳定的硫代磷酸酯前药；
(xlv)在式Ib中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为氢，R3为氢，且R4为氨基磷酸酯；
(xlvi)在式Ib中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为氢，R3为氢，且R4为硫代氨基磷酸酯∶
(xlvii)在式Ib中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为氢，R3为氢，且R4为单磷酸酯；
(xlviii)在式Ib中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为氢，R3为氢，且R4为二磷酸酯；
(xlix)在式Ib中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为氢，R3为氢，且R4为三磷酸酯；
(l)在式Ib中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为环丙基，R3为氢，R4为稳定的磷酸酯前药；
(li)在式Ib中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为环丙基，R3为氢，且R4为稳定的硫代磷酸酯前药；
(lii)在式Ib中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为环丙基，R3为氢，且R4为氨基磷酸酯；
(liii)在式Ib中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为环丙基，R3为氢，且R4为硫代氨基磷酸酯∶
(liv)在式Ib中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为环丙基，R3为氢，且R4为单磷酸酯；
(lv)在式Ib中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为环丙基，R3为甲基，且R4为二磷酸酯；
(lvi)在式Ia中，Y为NR1R2，R1为甲基，R2为环丙基，R3为氢，且R4为三磷酸酯。
在任一个上述的可替代实施方案中，所述化合物具有R22取代基。在某些这些特定实施方案中，R22为F、酰胺或氨基甲酸酯。在上述实施方案的其它特定方面中，R22为氯、溴、氰基、叠氮基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和正戊基、 1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、乙烯基、烯丙基、1-丁炔基、2-丁炔基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(CH2)-环丙基、 -(CH2)-环丁基、-(CH2)-环戊基、-(CH2)-环己基、氮丙啶、环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑烷、哌啶、氧杂环己烷、硫杂环己烷、-(CH2)-氮丙啶、-(CH2)-环氧乙烷、-(CH2)-环硫乙烷、-(CH2)-氮杂环丁烷、-(CH2)-氧杂环丁烷、-(CH2)-硫杂环丁烷、-(CH2)-吡咯烷、-(CH2)-四氢呋喃、-(CH2)- 四氢噻吩、-(CH2)-吡唑烷、-(CH2)-哌啶、-(CH2)-氧杂环己烷、-(CH2)-硫杂环己烷、苯基、吡啶基、-ONHC(＝O)OCH3、-ONHC(＝O)OCH2CH3、-NHOH、NHOCH3、-OCH3、OC2H5、 -OPh、OCH2Ph、-SCH3、-SC2H5、-SPh、SCH2Ph、-NH(CH2)2NH2、-NH(CH2)2N(CH3)2、 -NHNH2、-NHNHCH3、-N＝NH、-N＝NCH3、-N＝NCH2CH3、-NHC(O)NHNH2、-NHC(S)NHNH2、 -C(O)NHNH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-C(O)NH2、 -C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2Ph、CO2CH2Ph、-SO2CH3、 -SO2CH2CH3、-SO2Ph、-SO2CH2Ph、
Figure BDA0001432491620000441
-P(O)H(OH)、 -P(O)H(OCH3)、-P(O)(OH)(OH)、-P(O)(OH)(OCH3)、-P(O)(OCH3)(OCH3)、-P(O)(OH)(NH2)、 -P(O)(OH)(NHCH3)、-P(O)(OH)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、 -NHC(O)CH(CH3)2、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OCH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)2、 -NHC(O)OCH2CH2CH3、-NHC(O)OCH2CH2CH2CH3和-NHC(O)OCH2CH2CH2CH2CH3；
在化合物(i)至(lvi)的可替代实施方案中，在式I-VII中使用L-核苷。
在一个可替代的实施方案中，式I中R12变量为CH2F。
在一个可替代的实施方案中，式I中R12变量为CHF2。
在一个可替代的实施方案中，式I中R12变量为CF3。
在一个实施方案中，提供式Ia的化合物。式Ia的化合物的非限制性实例包括：
Figure BDA0001432491620000442
Figure BDA0001432491620000451
Figure BDA0001432491620000461
Figure BDA0001432491620000471
在一个实施方案中，提供式Ia的硫代氨基磷酸酯。式Ia的硫代氨基磷酸酯的非限制性实例包括，但不限于∶
Figure BDA0001432491620000481
Figure BDA0001432491620000491
Figure BDA0001432491620000501
在一个实施方案中，提供式Ia的稳定的磷酸酯前药。式Ia的稳定的磷酸酯前药的非限制性实例示例如下：
Figure BDA0001432491620000511
在另一个实施方案中，提供式Ia的化合物。式Ia的化合物的非限制性实例包括∶
Figure BDA0001432491620000512
Figure BDA0001432491620000521
Figure BDA0001432491620000531
Figure BDA0001432491620000541
Figure BDA0001432491620000551
在一个实施方案中，提供式Ia的硫代氨基磷酸酯。式Ia的硫代氨基磷酸酯的非限制性实例包括，但不限于∶
Figure BDA0001432491620000552
Figure BDA0001432491620000561
Figure BDA0001432491620000571
Figure BDA0001432491620000581
在一个实施方案中，提供式Ia的稳定的磷酸酯前药。式Ia的稳定的磷酸酯前药的非限制性实例示例如下：:
Figure BDA0001432491620000582
Figure BDA0001432491620000591
在一个实施方案中，提供式II的化合物。式II的化合物的非限制性实例包括∶
Figure BDA0001432491620000592
Figure BDA0001432491620000601
Figure BDA0001432491620000611
Figure BDA0001432491620000621
Figure BDA0001432491620000631
在一个实施方案中，提供式I的化合物。式I的化合物的非限制性实例包括∶
Figure BDA0001432491620000641
Figure BDA0001432491620000651
在一个实施方案中，提供式II的化合物。式II的化合物的非限制性实例包括∶
Figure BDA0001432491620000661
在一个实施方案中，R4为
Figure BDA0001432491620000671
在一个实施方案中，提供式II的化合物。式II的化合物的非限制性实例包括∶
Figure BDA0001432491620000672
Figure BDA0001432491620000681
Figure BDA0001432491620000691
Figure BDA0001432491620000701
Figure BDA0001432491620000711
在某些实施方案中，R3为H且R4为
Figure BDA0001432491620000712
在某些实施方案中，R3为H且R4为
Figure BDA0001432491620000713
在某些实施方案中，R3为H且R4为
Figure BDA0001432491620000714
在一个实施方案中，提供式II的化合物。式II的化合物的非限制性实例包括∶
Figure BDA0001432491620000721
Figure BDA0001432491620000731
Figure BDA0001432491620000741
Figure BDA0001432491620000751
Figure BDA0001432491620000761
Figure BDA0001432491620000771
Figure BDA0001432491620000781
Figure BDA0001432491620000791
Figure BDA0001432491620000801
Figure BDA0001432491620000811
在某些实施方案中，R3为H且R4为
Figure BDA0001432491620000812
在某些实施方案中，R3为H且R4为
Figure BDA0001432491620000821
在某些实施方案中，R3为H且R4为
Figure BDA0001432491620000822
在某些实施方案中，R1为CH3，R2为H，R3为H且R4为
Figure BDA0001432491620000823
在某些实施方案中，R1为CH3，R2为H，R3为H且R4为
Figure BDA0001432491620000824
在某些实施方案中，R1为CH3，R2为H，R3为H且R4为
Figure BDA0001432491620000825
在某些实施方案中，R1为CH3，R2为CH3，R3为H且R4为
Figure BDA0001432491620000826
在某些实施方案中，R1为CH3，R2为CH3，R3为H且R4为
Figure BDA0001432491620000831
在某些实施方案中，R1为CH3，R2为CH3，R3为H且R4为
Figure BDA0001432491620000832
在某些实施方案中，R1为环丙基，R2为CH3，R3为H且R4为
Figure BDA0001432491620000833
在某些实施方案中，R1为环丙基，R2为CH3，R3为H且R4为
Figure BDA0001432491620000834
在某些实施方案中，R1为环丙基，R2为CH3，R3为H且R4为
Figure BDA0001432491620000835
II.定义
使用下述术语描述本发明。当术语在本文没有特别地定义的情况下，该术语被在上下文中应用该术语描述本发明的普通技术人员赋予本领域公认的含义。
术语“烷基”在其上下文中应当指直链或支链完全饱和的烃基或烷基，其可以任选地被取代(例如，被卤素(包括F)取代)。例如，烷基可以具有1、2、3、4、5、6、7或8 个碳原子(即，C1-C8烷基)、1、2、3、4、5或6个碳原子(即，C1-C6烷基)或1至4个碳原子(即，C1-C4烷基)。合适的烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、 3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基和2,3-二甲基丁基。
术语“烯基”指在相邻碳原子之间包含至少一个双键的非芳香烃基和如本文以其它方式所述的类似于烷基的结构。例如，烯基基团可以具有2至8个碳原子(即，C2-C8烯基)、或2至4个碳原子(即，C2-C4烯基)。合适的烯基基团的实例包括，但不限于乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、1-丁烯基(-C＝CH-CH2CH3)和2-丁烯基(-CH2CH＝CHCH2)。所述烯基基团可以任选地被取代，如本文所述。
术语“炔基”指在相邻碳原子之间包含至少一个三键的非芳香烃基和如本文以其它方式所述的类似于烷基的结构。例如，炔基基团可以具有2至8个碳原子(即，C2-C8炔)，或2至4个碳原子(即，C2-C4炔基)。炔基基团的实例包括，但不限于乙炔(acetylenic)基或乙炔基(ethynyl)和炔丙基。炔基基团可以任选地被取代，如本文所述的。
术语“酰基“指–C(O)R部分，其中所述羰基部分键合R，例如-C(O)烷基。R可以选自烷氧基、烷基、环烷基、低级烷基(即，C1-C4)；烷氧基烷基，包括甲氧基甲基；芳烷基，包括苄基；芳氧基烷基-例如苯氧基甲基；芳基，包括苯基，其任选地被卤素、C1至C4烷基或C1至C4烷氧基取代。在一个实施方案中，术语“酰基”指单、二或三磷酸酯。
术语“低级酰基”指其中羰基部分为低级烷基的酰基基团(即，C1-C4)。
术语“烷氧基“指基团–OR’，其中–OR’为-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(C0-C2)(环烷基)、-O-(C0-C2)(杂环基)、-O-(C0-C2)(芳基)或-O-(C0-C2)(杂芳基)，，其各自可以任选地被取代；
术语“氨基”指基团–NH2。
术语“氨基酸"或“氨基酸残基"指D-或L-天然或非天然存在的氨基酸。代表性的氨基酸包括，但不限于丙氨酸、β-丙氨酸、精氨酸、天门冬酰胺、天门冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸等。
术语“叠氮基"指基团–N3。
术语“芳基”或“芳香族”在上下文中指取代的(如本文在别处所述的)或未取代的具有单环(例如，苯基或苄基)或稠环(例如，萘基、蒽基、菲基等)的一价芳香族基团，并且可以在环上任何可获得的稳定的位点或如所呈现的化学结构中以其它方式指示的位点结合到根据本发明的化合物。芳基基团可以任选地被取代，如本文所述。
“环烷基”、“碳环”或“碳环基”指呈单环的具有3至7个碳原子的饱和的(即，环烷基)或部分不饱和的(例如，环烯基、环二烯基等)环。单环碳环具有3至7个环原子，仍然更通常5或6个环原子。环烷基基团的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、 1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、l-环己-1-烯基、l-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基。
术语“氰基”指基团–CN。
术语“卤素”或“卤代”指氯、溴、氟或碘。
杂芳基环系统为环(单环)中具有一个或多个氮、氧或硫原子的饱和的或不饱和的环，包括但不限于咪唑、呋喃基(furyl)、吡咯、呋喃基(furanyl)、噻吩、噻唑、吡啶、嘧啶、嘌呤、吡嗪、三唑、噁唑或稠环系统例如吲哚、喹啉等，等等，其可任选地被取代，如上所述。杂芳基基团包括含氮杂芳基基团，例如吡咯、吡啶、吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、三嗪、四唑、吲哚、异吲哚、吲嗪、嘌呤、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、吡嗪并哒嗪、吖啶、菲啶、咔唑、咔唑啉(carbazoline)、萘嵌间二氮杂苯、菲咯啉、phenacene、噁二唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶和吡啶并嘧啶；含硫芳香族杂环例如噻吩和苯并噻吩；含氧芳香族杂环例如呋喃、吡喃、环五吡喃、苯并呋喃和异苯并呋喃；包括两个或多个选自氮、硫和氧杂原子的芳香族杂环，例如噻唑、噻二唑、异噻唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、吩噻嗪、异噁唑、呋咱、吩噁嗪、吡唑并噁唑、咪唑并噻唑、噻吩并呋喃、呋喃并吡咯、吡啶并噁嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、噻吩并嘧啶和噁唑等，其都可以任选地被取代。
术语“杂环(heterocycle)”或“杂环(heterocyclo)”指包含至少一个杂原子(即O、N 或S)的环基团，并且可以是芳香族(杂芳基)或非芳香族的。本发明中使用的示例性的非芳香族杂环基团包括，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧硫杂环戊基、吡啶酮、2-吡咯烷酮、乙烯脲(ethyleneurea)、1,3-二氧戊环、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、邻苯二甲酰亚胺和琥珀酰亚胺等，其全部都可以任选地被取代。
术语“羟基"指基团–OH。
术语“硝基"指基团–NO2。
术语"可药用盐"或"前药"在整个说明书中描述β-D-2'-D-2'-α-氟-2'-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸的任何可药用形式(例如，酯、氨基磷酸酯、硫代氨基磷酸酯、磷酸酯、酯的盐或相关组)，其当给药至患者时提供期望的活性化合物。可药用盐的实例为与酸形成的有机加成盐，其形成生理学可接受的阴离子，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸酯盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。也可以形成合适的无机盐，包括硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。可药用盐可以使用本领域熟知的标准方法获得，例如通过使足够碱性的化合物例如胺与赋予生理学可接受的阴离子的合适的酸反应。也可以制备羧酸的碱金属(例如，钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
“可药用前药”指在宿主中代谢(例如水解或氧化)形成本发明的化合物的化合物。前药的典型的实例包括在活性化合物的功能部分上具有生物学不稳定的保护基的化合物。前药包括可以氧化、还原、胺化、脱氨基化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水、烷基化、脱烷烃化、酰化、脱酰化、磷酸化、脱磷酸化、硫代氨基磷酸化、脱硫代氨基磷酸化、氨基磷酸化或脱氨基磷酸化产生活性化合物的化合物。本发明的化合物具有针对HCV的抗病毒活性，或者代谢为显示出这样的活性的化合物。β-D-2'-D-2'-α-氟-2'-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷也可以呈5’-磷酸醚脂质、二氨基磷酸酯、3’,5’-环氨基磷酸酯、3’,5’- 环硫代氨基磷酸酯、DTE共轭物、混合的氨基磷酸酯-SATE衍生物或“SATE”衍生物的形式给药。
术语“膦酸”指基团–P(O)(OH)2。
在一个实施方案中，术语嘌呤或嘧啶碱基包括，但不限于腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-酰基嘌呤(其中酰基为-C(O)烷基、-C(O)(芳基)C0-C4烷基、或-C(O)(C0-C4烷基)芳基)、N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-炔基嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶(包括6-氮杂胞嘧啶)、2-和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、 5-卤代尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5-烷基嘧啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔基嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羟烷基嘌呤、C5-酰氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5- 硝基嘧啶、C5-氨基嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞苷基、5-氮杂尿苷基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并-嘧啶基。嘌呤碱基包括，但不限于鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。碱上的功能化氧和氮基团可以根据需要或期望时进行保护。合适的保护基是本领域技术人员熟知的，包括苄基、三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基和酰基基团例如乙酰基和丙酰基；甲烷磺酰基和对-甲苯磺酰基。可选地，嘌呤或嘧啶碱基可以任选地地被取代，以便其形成其可以在体内裂解的可用的前药。合适的取代基的实例包括酰基部分。
术语“取代的”或“任选取代的”指可以具有至少一个另外的取代基的部分，所述取代基包括但不限于卤素(F、Cl、Br、I)、OH、苯基、苄基、N3、CN、酰基、烷基包括甲基；烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基；包括CHF2、CH2F和CF3；等。在一个实施方案中，术语“取代的”或“任选取代的”指可以具有至少一个另外的取代基的部分，所述取代基包括但不限于叠氮基、氰基、卤素(氟、氯、溴或碘)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、-NH(C1-C6未取代的烷基)、-NH(C1-C6取代的烷基)、-NH-(C0-C2烷基)(C3-C8环烷基)、-NH-(C0-C2烷基)(C3-C8杂环)、-NH-(C0-C2烷基)(芳基)、 -N(C1-C6未取代的烷基)2、-N(C1-C6未取代的烷基)(C1-C6取代的烷基)、-N(C1-C6取代的烷基)2、-NH-(C0-C2烷基)(C3-C8环烷基)、-NH-(C0-C2烷基)(C3-C8杂环)、-NH-(C0-C2烷基)(芳基)、酰基、硝基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯或硫醇。
术语“磺酸酯”由包括R14的式R14S(O)2OR15表示，其中R14为烷基、卤代烷基、芳烷基或芳基。R15为烷基、芳基或芳烷基。
术语“磺酸”指基团–SO2OH。
术语“硫醇”指基团–SH。
如本文使用的术语“氮-保护基”指共价连接氮的部分，当适合时其可以被除去且通常用氢替代。例如，氮保护基可以是在给药至宿主之后在体内除去、在体外由细胞除去、或其可以在制备过程期间被除去的基团。用于本发明的合适的氮保护基为由Greene和Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis(1991)New York,John Wiley and Sons,Inc中描述的。
如本文使用的术语“氧-保护基”指共价连接氧的部分，当适合时其可以被除去且通常用氢替代。例如，氧保护基可以是在给药至宿主之后在体内除去、在体外由细胞除去、或其可以在制备过程期间被除去的基团。用于本发明的合适的氧保护基为由Greene和Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis(1991)New York,John Wiley and Sons,Inc中描述的。
“磷酸酯(phosphate)”指基团–OP(O)(OH)2。
除非另有说明，否则“磷酸酯(phosphate ester)”指单、二和三磷酸酯。
术语“氨基磷酸酯(phosphoamidate)”、“氨基磷酸酯(phosphoramidate)”或“氨基磷酸酯(phosphoroamidate)”为具有结合三个氧基和一个胺(其可以任选地被取代)的磷的部分。用于本发明的合适的氨基磷酸酯为由Madela,Karolina和McGuigan在2012,“Progress in the development of anti-hepatitis C virus nucleoside andnucleotide prodrugs”,Future Medicinal Chemistry 4(5)，第625-650页10:1021/jm300074y，以及Dominique,McGuigan 和Balzarini在2004,“Aryloxy PhosphoramidateTriesters as Pro-Tides”,Mini Reviews in Medicinal Chemistry 4(4),第371-381页中描述的。用于本发明的另外的氨基磷酸酯为在美国专利号：5,233,031、7,115,590、7,547,704、7,879,815、7,888,330、7,902,202、7,951,789、 7,964,580、8,071,568；8,148,349、8,263,575、8,324,179、8,334,270、8,552,021、8,563,530、 8,580,765、8,735,372、8,759,318；EP 2120565；EP 1143995；6,455,513；和8,334,270中描述的。其它氨基磷酸酯为在本发明的背景中描述的核苷专利中描述的。
用于本发明的氨基磷酸酯基团包括下述结构的那些：
Figure BDA0001432491620000891
用于本发明的其它氨基磷酸酯基团包括下述结构的那些：
Figure BDA0001432491620000892
其中：
RP1为任选取代的直链、支链或环状烷基、或任选取代的芳基、杂芳基或杂环基团或其连接组合；和
RP2为-NRN1RN2基团或B’基团；
其中：
RN1和RN2各自独立地为H、C1-8烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基-、(芳基)C0-C4烷基-、(C3-C6杂环基)C0-C4烷基-、或(杂芳基)C0-C4烷基-；其可任选地被取代；或
RN1和RN2与其连接的氮气原子一起结合形成3至7元杂环；
B’为
Figure BDA0001432491620000901
基团；
其中：
R16为氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基-、(芳基)C0-C4烷基-、(C3-C6杂环基)C0-C4烷基-、(杂芳基)C0-C4烷基、或氨基酸的侧链，例如通常选自下述氨基酸(如本文在别处描述的)的侧链：丙氨酸、β-丙氨酸、精氨酸、天门冬酰胺、天门冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸(通常R16为氢、甲基、异丙基或异丁基)；
R17为氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基-、(芳基)C0-C4烷基-、(C3-C6杂环基)C0-C4烷基-、(杂芳基)C0-C4烷基、或氨基酸的侧链，例如通常选自下述氨基酸(如本文在别处描述的)的侧链：丙氨酸、β-丙氨酸、精氨酸、天门冬酰胺、天门冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸(通常，R17为氢气、甲基、异丙基或异丁基)；
R18为氢或C1-C3烷基；或
R16和R17可以形成(C3-C7)环烷基或(C3-C7)杂环基团；或
R18和R16或R17可以形成(C3-C6)杂环基团；和
R19为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基-、(芳基)C0-C4烷基-、(C3-C6杂环基)C0-C4烷基-、(杂芳基)C0-C4烷基-；或
B’为
Figure BDA0001432491620000911
基团；
其中：
R20为氢、(C1-C3)烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基-、(芳基)C0-C4烷基-、(C3-C6杂环基)C0-C4烷基-、或(杂芳基)C0-C4烷基-；
R21为氢、(C1-C3)烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基-、(芳基)C0-C4烷基-、(C3-C6杂环基)C0-C4烷基-、或(杂芳基)C0-C4烷基-；和
R18和R19为如上定义的。
优选的RP1基团包括任选取代的苯基、萘基和单环杂芳基基团，特别是增加化合物在患者细胞中的生物利用度且显示出降低的毒性、增加的治疗指数和增加的药代动力学(该化合物更慢地代谢和排泄)的那些基团(特别是亲油基团)。
术语氨基磷酸酯在整个说明书中用于描述存在于核苷化合物的呋喃糖环的5’或3’位并形成核苷化合物的前药形式的基团。在一个实施方案中，氨基磷酸酯可以同时存在于核苷化合物的呋喃糖环的5’和3’位，并形成该核苷化合物的前药形式。在另一个实施方案中，存在于核苷的呋喃糖环的5’位的氨基磷酸酯可以通过与该核苷化合物的呋喃糖环的3’位的3’-羟基取代基形成键而形成环状氨基磷酸酯化合物，并形成该核苷化合物的前药形式。
术语“硫代氨基磷酸酯(thiophosphoamidate)”、“硫代氨基磷酸酯(phosphoramidate)”或"硫代氨基磷酸酯(phosphoroamidate)"为具有结合硫、两个氧基和一个胺(其可以任选地被取代)的磷的部分。用于本发明的硫代氨基磷酸酯描述在US专利No.8,772,474和WO 2012/040124中。用于本发明的硫代氨基磷酸酯基团包括下述结构的那些：
Figure BDA0001432491620000921
其它硫代氨基磷酸酯包括下述结构的那些：
Figure BDA0001432491620000922
其中：
RP1为任选取代的直链、支链或环状烷基、或任选取代的芳基、杂芳基或杂环基团或其连接组合；和
RP2为-NRN1RN2基团或B’基团；
其中：
RN1和RN2各自独立地为H、C1-C8烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基-、(芳基)C0-C4烷基-、(C3-C6杂环基)C0-C4烷基-、或(杂芳基)C0-C4烷基-；或
RN1和RN2与其连接的氮气原子一起结合形成3至7元杂环环；
B’为
Figure BDA0001432491620000931
基团；
其中：
R16为氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基-、(芳基)C0-C4烷基-、(C3-C6杂环基)C0-C4烷基-、(杂芳基)C0-C4烷基-、或氨基酸的侧链，例如通常选自下述氨基酸(如本文在别处描述的)的侧链：丙氨酸、β-丙氨酸、精氨酸、天门冬酰胺、天门冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸(通常，R16为氢、甲基、异丙基或异丁基)；
R17为氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基-、(芳基)C0-C4烷基-、(C3-C6杂环基)C0-C4烷基-、(杂芳基)C0-C4烷基-、或氨基酸的侧链，例如通常选自下述氨基酸(如本文在别处描述的)的侧链：丙氨酸、β-丙氨酸、精氨酸、天门冬酰胺、天门冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸(通常，R17为氢、甲基、异丙基或异丁基)；
R18为氢或C1-C3烷基；或
R16和R17可以形成(C3-C7)环烷基或(C3-C7)杂环基团；或
R18和R16或R17可以形成(C3-C6)杂环基团；和
R19为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基-、(芳基)C0-C4烷基-、(C3-C6杂环基)C0-C4烷基-、(杂芳基)C0-C4烷基-；或
B’为
Figure BDA0001432491620000941
基团；和
R18、R19、R20和R21为如上定义的。
优选的RP1基团包括任选取代的苯基、萘基和单环杂芳基基团，特别是增加化合物进入患者细胞中的生物利用度且显示出降低的毒性、增加的治疗指数和增加的药代动力学(该化合物更慢地代谢和排泄)的那些基团(特别是亲油基团)。
硫代氨基甲酸酯可以存在于核苷化合物的呋喃糖环的5’或3’位，形成该核苷化合物的前药形式。在一个实施方案中，硫代氨基甲酸酯可以同时存在于核苷化合物的呋喃糖环的5'和3'位，并形成该核苷化合物的前药形式。在另一个实施方案中，存在于核苷的呋喃糖环的5’位的硫代氨基磷酸酯可以通过与该核苷化合物的呋喃糖环的3’位的3’-羟基取代基形成键而形成环状硫代氨基磷酸酯化合物，并形成该核苷化合物的前药形式。
如在本发明的上下文中使用的术语“D-构型”指与非天然存在核苷或"L"构型相反的、模拟糖部分的天然结构的主要构型。术语“β”或“β端基异构体”用于说明核苷类似物，其中核苷碱被装配(配置)在该核苷类似物中呋喃糖部分的平面之上。
术语“共给药”和“共同给药”或组合治疗用于描述给药至少一种根据本发明的2'-脱氧-2'-α-氟-2'-β-C-核苷化合物与至少一种其它活性剂的组合，例如当合适时至少一种另外的抗-HCV剂，包括本文公开的其它2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-C-核苷试剂。共同给药的时机最好由治疗患者的医学专家确定。有时优选同时给药所述试剂。可选地，选择用于组合治疗的药物可以在不同时间给药予患者。当然，当存在多于一种病毒或其它感染或其它病症时，根据需要，本发明的化合物可以组合其它试剂治疗其它感染或病症。
如本文使用的术语“宿主”指其中HCV病毒可以复制的单细胞或多细胞生物，包括细胞系和动物，通常为人类。术语宿主特别地指受感染细胞、转染全部或部分HCV基因组的细胞、以及动物，特别是灵长类动物(包括黑猩猩)和人类。在本发明的大多数动物应用中，宿主为人类患者。然而，在某些情形中，本发明显然预期兽医应用(例如黑猩猩)。宿主可以为例如牛类、马类、鸟类、犬科动物、猫科动物等。
同位素取代
本发明包括具有原子的期望同位素取代的化合物和化合物的用途，所述同位素的量高于同位素的天然丰度，即富集。同位素是具有相同原子序数但不同质量数，即质子数相同但中子数不同的原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素，例如氘(2H)和氚(3H)可以在所述结构中的任何地方使用。可选地或另外地，可以使用碳的同位素例如13C和14C。优选的同位素取代是在分子上的一个或多个位置用氘取代氢以改善药物的性能。氘可以结合在代谢期间的链断裂位置(α-氘动力学同位素效应)或链断裂位点的附近或旁边(β-氘动力学同位素效应)。Achillion Pharmaceuticals,Inc.(WO/2014/169278和WO/2014/169280)描述了核苷酸的氘化改善其药代动力学或药效学，包括在分子的5-位氘化。
用同位素例如氘取代可以得到由更大的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增大的半衰期或降低的剂量要求。在代谢分解位点用氘取代氢可以降低所述键处的代谢速率或消除所述键处的代谢。在可以存在氢原子的化合物的任何位点，氢原子都可以是氢的任何同位素，包括氕(1H)、氘(2H)和氚(3H)。因此，除非上下文另有明确的规定，否则本文提及化合物涵盖所有可能的同位素形式。
术语“同位素标记的”类似物指其为“氘化类似物”、“13C-标记的类似物”或“氘化/13C- 标记类似物”的类似物。术语“氘化类似物”指其中H-同位素即氢/氕(1H)被H-同位素即氘 (2H)取代的本文所述化合物。氘取代可以是部分的或完全的。部分氘取代指至少一个氢被至少一个氘取代。在一些实施方案中，同位素是在任何感兴趣的位置同位素富集90、95或99％。在某些实施方案中，其为在期望位置富集90、95或99％的氘。除非与指示相反，否则氘化为在所选择位置至少80％。核苷的氘化可以发生在任何可取代氢处，其提供期望的结果。.
III.治疗或预防的方法
如本文使用的治疗指向感染HCV病毒的宿主给药活性化合物。
术语“预防性的”或预防，当使用时，指给药活性化合物以预防或减少病毒性病症发生的可能性。本发明同时包括治疗和预防或预防性治疗。在一个实施方案中，向已经暴露于且因此处于丙型肝炎病毒感染的感染风险中的宿主给药活性化合物。
本发明涉及一种治疗或预防下述疾病的方法：丙型肝炎病毒(包括HCV的耐药性和多药耐药性形式和相关疾病状态、病症)、或HCV感染的并发症(包括肝硬化和相关肝毒性)，以及HCV感染继发的其它病症(例如虚弱、食欲不振、体重减轻、乳房增大(特别是在男性中)、皮疹(特别是在手掌上)、血凝固困难、皮肤上的蜘蛛样血管、意识错乱、昏迷(脑病)、腹腔体液蓄积(腹水)、食管静脉曲张、门静脉高压、肾衰竭、脾肿大、血细胞减少、贫血、血小板减少症、黄疸病和肝细胞性癌症等)。所述方法包括向有需要的宿主给药有效量的至少一种如本文所述β-D-2'-D-2'-α-氟-2'-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸，任选地组合至少一种另外的生物活性试剂例如另外的抗-HCV试剂，进一步组合可药用载体添加剂和/或赋形剂。
在另一个方面，本发明是一种预防或防止下述疾病的方法：HCV感染或疾病状态或相关或继发疾病状态、病症或HCV感染的并发症，包括肝硬化和相关肝毒性、虚弱、食欲不振、体重减轻、乳房增大(特别是在男性中)、皮疹(特别是在手掌上)、血凝固困难、皮肤上的蜘蛛样血管、意识错乱、昏迷(脑病)、腹腔体液蓄积(腹水)、食管静脉曲张、门静脉高压、肾衰竭、脾肿大、血细胞减少、贫血、血小板减少症、黄疸病和肝细胞性癌症等，所述方法包括向处于风险中的患者给药有效量的至少一种如上所述根据本发明的化合物与可药用载体、添加剂或赋形剂的组合，任选地与另一种抗-HCV试剂的组合。在另一个实施方案中，本发明的活性化合物可以给药至肝炎-相关肝移植之后的患者以保护新器官。
如果期望，5’-稳定的β-D-2'-D-2'-α-氟-2'-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸可以呈当给药至接受者时能够直接地或间接地提供母体化合物或显示出本身活性的任何盐或前药的形式来给药。非限制性实例是可药用盐和已经在官能基团例如羟基或胺官能基团改性的化合物，所述改性用于改善所述化合物的生物活性、药代动力学、半衰期、控制递送、亲油性、吸收动力学、磷酸化为活性5’-三磷酸酯的难易程度或使用期望给药途径的递送效率。改善活性化合物的性质以获得目标特性的方法是本领域技术人员已知的，或可以容易地通过标准方法评价，所述标准方法例如酰基化、磷酸化(phosphorylation)、硫代氨基磷酸化、氨基磷酸化、磷酸化(phosphonation)、烷基化或聚乙二醇化。
IV.药物组合物
在本发明的一个方面，根据本发明的药物组合物包括抗-HCV病毒有效量的至少一种如本文所述的5’-稳定的β-D-2'-D-2'-α-氟-2'-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸化合物，任选地组合可药用载体、添加剂或赋形剂，进一步任选地组合或交替使用至少一种其它活性化合物。
在本发明的一个方面，根据本发明的药物组合物包括抗-HCV病毒有效量的至少一种如本文所述的活性β-D-2'-D-2'-α-氟-2'-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸化合物，任选地组合可药用载体、添加剂或赋形剂，进一步任选地组合至少一种其它抗病毒剂 (例如抗-HCV试剂)。
本发明包括药物组合物，其包括在可药用载体或赋形剂中的治疗丙型肝炎病毒感染有效量的一种本发明的β-D-2'-d-2'-α-氟-2'-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸化合物或其盐或前药。在另一个实施方案中，本发明包括药物组合物，其包括在可药用载体或赋形剂中的预防丙型肝炎病毒感染有效量的一种本发明的β-D-2'-D-2'-α-氟-2'-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸化合物或其盐或前药。.
本领域普通技术人员应当认识到治疗有效量将随待治疗的感染或病症、其严重程度、施用的治疗方案、所使用试剂的药代动力学、以及待治疗的患者或受试者(动物或人类)而变化，并且这种治疗量可以由主治医师或专业医师确定。
根据本发明的5’-稳定的β-D-2'-D-2'-α-氟-2'-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸化合物可以配制成与可药用载体的混合物。通常，优选地以口服给药形式给药所述药物组合物，但是某些制剂可以经由非肠道、静脉内、肌内、局部、透皮、颊内、皮下、栓剂或其它途径(包括鼻内喷雾)给药。静脉内和肌内制剂通常以无菌生理盐水形式给药。本领域普通技术人员可以修饰制剂以使其更溶于水或其它溶媒中，例如，这可以容易地通过较小修饰(盐制备、酯化等)完成，其完全在本领域普通技术范围内。也完全在本领域普通技术范围内的是改变给药途径和具体化合物的给药方案，以便控制本发明化合物的药代动力学，在患者中获得最大有益作用。在某些药物剂型中，化合物的前药形式，特别地包括本发明化合物的酰化的(乙酰化的或其它的)和醚(烷基和相关)衍生物、磷酸酯、硫代氨基磷酸酯、氨基磷酸酯和各种盐，都是优选的。本领域普通技术人员知晓如何容易地将本发明的化合物修饰成前药形式，以促进将活性化合物递送至宿主生物体或患者的目标位点。本领域普通技术人员也会在将本发明的化合物递送至宿主生物体或患者的目标位点中利用前药形式的有利药代动力学参数(当可用时)，以使该化合物的预期效果最大化。
根据本发明的治疗活性制剂之内包括的化合物的量为用于治疗HCV感染、减少HCV感染的可能性或抑制、减少和/或消除HCV或其继发效应(包括疾病状态、病症和/ 或HCV继发的并发症)的有效量。一般而言，本发明的化合物在药物剂型中的治疗有效量通常范围为每日约0.001mg/kg患者至约100mg/kg患者或以上，更通常地，稍小于约 0.1mg/kg至约25mg/kg患者或显著更多，取决于使用的化合物、治疗的病症或感染和给药途径。根据本发明的活性核苷化合物通常的给药量范围为每日约0.1mg/kg至约15mg/kg 患者，取决于试剂在患者中的药代动力学。该剂量范围通常产生活性化合物的有效血液水平浓度，其范围可以为在患者中约0.001至约100、约0.05至约100微克/cc血液。
通常，为了治疗、预防或延迟这些感染的发病和/或减少HCV病毒感染的可能性或HCV的继发疾病状态、病症或并发症，所述组合物应当以口服剂型形式的总量为约250 微克至至多约500mg或更多、至少一天一次的量给药(例如至少25、50、100、150、250 或500毫克，至多一天四次)。本发明的化合物通常口服给药，但是可以以非肠道、局部或栓剂形式以及鼻内给药，呈鼻腔喷雾剂或如本文在别处所述的形式。
在共同给药本发明的化合物与如本文在别处所述另外的抗-HCV化合物的组合的情况下，根据本发明的化合物的给药量范围为约0.01mg/kg患者至约500mg/kg患者或显著更多，取决于共同给药的第二种试剂及其抗病毒效力、患者的病症和待治疗的疾病或感染的严重程度和给药途径。其它抗-HCV试剂的给药量范围可以例如为约0.01mg/kg至约500mg/kg。在某些优选的实施方案中，这些化合物的给药量通常可以为约0.5mg/kg到约50 mg/kg或更多(一般至多约100mg/kg)，通常取决于两种试剂在患者中的药代动力学。这些剂量范围通常在患者中产生活性化合物的有效血液水平浓度。
用于本发明的目的，预防性或预防有效量的根据本发明的组合物落入与上述治疗有效量相同的浓度范围之内，并且一般与治疗有效量相同。.
活性化合物的给药包括连续的(静脉滴注)到每日数次口服或鼻内给药(例如Q.I.D.) 或透皮给药，并且可以包括口服、局部、非肠道、肌内、静脉内、皮下、透皮(其可以包括渗透增强剂)、颊内和栓剂给药，以及其它给药途径。为了增强口服途径化合物的生物利用度，也可以使用肠溶包衣口服片剂。最有效的剂型将取决于选择的具体药剂的生物利用度/药代动力学以及患者中疾病的严重程度。口服剂型是特别优选的，因为易于给药和预期有利的患者顺应性。
为了制备根据本发明的药物组合物，通常根据常规药物混合技术，将治疗有效量的根据本发明的一种或多种化合物与可药用载体充分混合以产生一个剂量。载体可以采取多种形式，取决于期望给药的制剂形式，例如口服给药或非肠道给药。在制备口服剂型的药物组合物中，可以使用任一种常用药物介质。因此，对于液体口服制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液，可以使用包括水、二醇、油、乙醇、调味剂、防腐剂、着色剂等的合适载体和添加剂。对于固体口服制剂，例如散剂、片剂、胶囊，和对于固体制剂例如栓剂，可以使用包括淀粉、糖载体例如葡萄糖、甘露糖醇(manifold)、乳糖和相关载体、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等的合适载体和添加剂。如果期望，片剂或胶囊可以是肠溶包衣的或通过标准技术缓释释放。这些剂型的使用可以显著地增加所述化合物在患者中的生物利用度。
对于非肠道制剂，载体一般应当包括无菌水或氯化钠水溶液，但是也可以包括其它成分，包括有助于分散的那些成分。当然，当使用无菌水且保持为无菌时，所述组合物和载体也必须是灭菌的。也可以制备可注射的悬浮液，在这样的情况下，可以使用合适的液体载体、助悬剂等。
脂质体悬浮液(包括靶向病毒抗原的脂质体)也可以通过产生可药用载体的常规方法制备。这可以适于递送根据本发明的核苷化合物的游离核苷、酰基/烷基核苷或磷酸酯前药形式。
在根据本发明的典型的实施方案中，使用所述化合物和组合物治疗、预防或延迟HCV感染或继发疾病状态、病症或HCV的并发症。
V.组合和交替治疗
已经认识到，在延长用抗病毒剂治疗之后，可出现病毒的耐药突变体。耐药性最通常因为编码病毒复制中使用的酶的基因突变而出现。可以通过所述化合物与诱导与主要药物诱导突变不同的突变或经由与主要化合物途径不同的途径起作用的另一种、和或许甚至两种或三种其它抗病毒化合物的组合或交替给药，来延长、增强或恢复药物抗HCV感染的功效。可选地，可以通过这样的组合治疗(其可以包括交替治疗，如果认为一致)改变药物的药代动力学、生物分布、半衰期或其它参数。由于所公开的β-D-2'-D-2'-α-氟-2'-β-C- 取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸为NS5B聚合酶抑制剂，则向宿主给药所述化合物与下述化合物的组合是有用的，例如：
(1)蛋白酶抑制剂，例如NS3/4A蛋白酶抑制剂；
(2)NS5A抑制剂；
(3)另一种NS5B聚合酶抑制剂；
(4)NS5B非底物抑制剂；
(5)干扰素α-2a，其可以被PEG化或以其它方式改性，和/或利巴韦林；
(6)非底物-基抑制剂；
(7)解螺旋酶抑制剂；
(8)反义寡脱氧核苷酸(S-ODN)；
(9)适体；
(10)核酸酶-耐药性核酶；
(11)iRNA，包括microRNA和SiRNA；
(12)病毒的抗体、部分抗体或结构域抗体，或
(13)诱导宿主抗体反应的病毒抗原或部分抗原。
可以与本发明的β-D-2'-D-2'-α-氟-2'-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸组合给药的抗-HCV试剂的非限制性实例为：
(i)蛋白酶抑制剂，例如替拉瑞韦
Figure BDA0001432491620001001
伯赛匹韦(VictrelisTM)、西咪匹韦(OlysioTM)、paritaprevir(ABT-450)、ACH-2684、AZD-7295；BMS-791325； danoprevir；Filibuvir；GS-9256；GS-9451；MK-5172；Setrobuvir；Sovaprevir； Tegobuvir；VX-135；VX-222和ALS-220；
(ii)NS5A抑制剂例如ACH-2928、ACH-3102、IDX-719、达卡他韦(daclatasvir)、ledispasvir和Ombitasvir(ABT-267)；
(iii)NS5B抑制剂例如ACH-3422；AZD-7295；Clemizole；ITX-5061；PPI-461； PPI-688、
Figure BDA0001432491620001011
MK-3682和mericitabine；
(iv)NS5B抑制剂，例如ABT-333、MBX-700；和
(v)抗体，例如GS-6624。
如果β-D-2'-D-2'-α-氟-2'-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸给药用于治疗导致肝癌或肝硬化的晚期丙型肝炎病毒，在一个实施方案中，该化合物可以与通常用于治疗肝细胞癌(HCC)的另一种药物组合或交替给药，例如如Andrew Zhu在“New Agentson the Horizon in Hepatocellular Carcinoma”Therapeutic Advances in MedicalOncology,V 5(1), January 2013,41-50中所述的。当宿主患有HCC或处于HCC风险时，用于组合治疗的合适的化合物的实例包括抗-血管生成试剂、舒尼替尼(sunitinib)、布立尼布(brivanib)、利尼法尼(linifanib)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、西地尼布(cediranib)、帕唑帕尼(pazopanib)、TSU-68、乐伐替尼(lenvatinib)、抗EGFR的抗体、mTor抑制剂、 MEK抑制剂和组蛋白脱乙酰抑制剂。
目前批准用于流行性感冒的药物为金刚烷胺、金刚烷乙胺和奥塞米韦。任一种这些药物都可以与本文提供的活性化合物组合或交替使用，用于治疗对其敏感的病毒感染。利巴韦林用于治疗麻疹、流行性感冒A、流行性感冒B、副流行性感冒、重度RSV细支气管炎和SARS以及其它病毒感染，因此特别地与本发明的化合物组合用于治疗感染单链 RNA病毒的宿主。帕丽珠单抗批准用于处于RSV感染高风险的婴儿。
目前，对于西方尼罗河病毒仍然没有任何批准的药物。医师推荐提供强化的支持治疗，其可以包括住院治疗、静脉内输液、使用呼吸器协助呼吸、使用药物控制发作、脑肿胀、恶心和呕吐，以及使用抗生素预防使该疾病变得更糟的细菌感染。这强化了本发明的化合物用于病毒医学治疗的重要性。
VI.本发明的β-D-2'-D-2'-α-氟-2'-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸的制备方法
用于提供本发明的化合物的一般方法是本领域已知或本文描述的。2’-氯核苷酸的合成描述在US 20150366888、WO 2014058801；WO 2015/066370和WO 2015200219中。
在合成方案中使用下述缩写。
CBr4∶四溴化碳
DBU:1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM∶二氯甲烷
THF∶四氢呋喃(THF)，无水
EtOAc∶乙酸乙酯
EtOH∶乙醇
Li(OtBu)3AlH∶三叔丁氧基氢化铝锂
Na2SO4∶硫酸钠(无水)
MeCN∶乙腈
MeNH2∶甲胺
MeOH∶甲醇
Na2SO4∶硫酸钠
NaHCO3∶碳酸氢钠
NH4Cl∶氯化铵
NH4OH∶氢氧化铵
PE∶石油醚
Ph3P∶三苯基膦
硅胶(230至400目，吸附剂)
t-BuMgCl∶叔丁基氯化镁
t-BuOK∶叔丁醇钠
t-BuOH∶叔丁醇
实施例
通用方法
1H、19F和31P NMR光谱记录在300MHz傅里叶变换Brücker光谱仪上。光谱是从在CDCl3、CD3OD或DMSO-d6中以5mm直径管制备的样品获得的。自旋多重度由下述符号指示：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)和Br(宽峰)。耦合常数(J)以Hz 报告。MS光谱是在Agilent Technologies 6120四极MS装置使用电喷雾电离(ESI)获得的。反应通常在干氮气氛下，使用Sigma-Aldrich无水溶剂进行。所有常用化学品都购自市售来源。.
Figure BDA0001432491620001031
i)Li(OtBu)3AlH，THF，-30℃-->-15℃；ii)PPh3，CBr4，DCM，-20℃-->0℃；iii)2-氨基-6- 氯嘌呤，tBuOK，tBuOH/MeCN9∶1，65℃；iv)MeNH2(33％)，MeOH，85℃；v) ((R，S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯，tBuMgCl，THF，0℃-->室温
实施例1.((((R，S)-(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4- 甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯的制备
步骤1.((2R，3R，4R，5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-溴-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯(2) 的制备
向在氮气氛和冷却至-30℃下的(2R)-3，5-二-O-苯甲酰基-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸 -γ-内酯(24.8g，66.6mmol)在无水THF(333mL)中的溶液中，滴加三叔丁氧基氢化铝锂(在 THF中1.0M，22.6mL，22.6mmol)。在加入完成之后，经90分钟，使该反应混合物慢慢地升温至-15℃，然后加入EtOAc(300mL)，并用饱和的NH4Cl水溶液(200mL)淬灭该混合物。将得到的溶液在
Figure BDA0001432491620001041
上过滤，并用EtOAc萃取滤液两次。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在氮气氛，将残余物收集在无水DCM(225mL)中，冷却至-20 ℃，然后加入PPh3(19.1g,72.8mmol)。在-20℃下搅拌10分钟之后，加入CBr4(26.0g, 78.4mmol)，并经2小时使反应混合物慢慢地升温至0℃。将得到的混合物倾倒在硅胶柱上，并用PE/EtOAc(梯度100:0至80:20)洗脱。收集包含α-溴呋喃糖苷的级分并浓缩，得到呈稠无色油状物的产物2(18.1g，41.3mmol，经2步62％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15-8.11(m,2H),8.04-8.01(m,2H),7.64-7.55(m,2H),7.51-7.41(m,4H),6.34(d,J＝1.6Hz,1H),5.29(dd,J＝5.5,3.1Hz,1H),4.89-4.85(m,1H),4.78(dd,J＝12.5,3.2Hz,1H),4.63(dd,J＝12.5,4.5Hz,1H),1.72(d,J＝21.6Hz,3H).19FNMR(282MHz,CDCl3)δ-150.0.
步骤2.(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(苯甲酰氧基甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基苯甲酸酯(3)的制备
在氮气氛下，将2-氨基-6-氯嘌呤(2.63g，15.5mmol)悬浮在t-BuOH(54mL)中。将该反应混合物加热至30℃，然后加入叔丁醇钾(1.69g，15.1mmol)。在45分钟之后，加入溴呋喃糖苷2(2.24g，5.12mmol)溶于无水MeCN(6mL)中的溶液，并将该反应混合物加热至65℃16小时，然后冷却至室温。加入饱和的NH4Cl水溶液(70mL)，并用EtOAc (3×60mL)萃取得到的溶液。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱(梯度 PE/EtOAc 80:20至0:100，然后60:40至20:80)纯化残余物两次，得到呈白色固体的产物3 (1.56g，2.96mmol，57％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05-8.02(m,2H),7.95-7.92(m,2H),7.88(s,1H),7.63-7.57(m, 1H),7.53-7.41(m,3H),7.35-7.30(m,2H),6.43(dd,J＝22.6,9.1Hz,1H),6.12(d,J＝18.3Hz, 1H),5.34(br s,2H),5.00(dd,J＝11.9,4.5Hz,1H),4.79-4.73(m,1H),4.60(dd,J＝11.9,5.3 Hz,1H),1.34(d,J＝22.6Hz,3H).19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-157.0.MS(ESI)m/z C25H22FN5O5[M+H]+理论值：526.9；实测值：527.0。
步骤3.(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇(4)的制备
向化合物3(575mg,1.09mmol)在MeOH(9mL)中的溶液中加入甲胺(在无水EtOH 中33％，1.7mL,1.81mmol)。在密封管中，将该反应混合物加热至85℃16小时，冷却至室温并浓缩。先通过柱色谱(梯度DCM/MeOH 100:0至85:15)，然后通过反相柱色谱(梯度 H2O/MeOH100:0至0:100)纯化残余物，得到呈白色固体的产物4(286mg,0.91mmol, 84％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.06(s,1H),6.11(d,J＝18.1Hz,1H),4.41(dd,J＝24.4,9.1 Hz,1H),4.07-4.01(m,2H),3.86(dd,J＝12.9,3.3Hz,1H),3.04(br s,3H),1.16(d,J＝22.3Hz, 3H).19F NMR(282MHz,CD3OD)δ-163.7.MS(ESI)m/z C12H19FN6O3[M+H]+的理论值：313.1；实测值：313.2。
步骤4.((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(5)的制备
经10分钟，向在氮气氛和冷却至0℃下的化合物4(114mg，365μmol)在无水THF(4mL)中的溶液中滴加叔丁基氯化镁(在THF中1.0M,0.66mL,660μmol)。在0℃下，搅拌该反应混合物15分钟，然后在室温下，再搅拌15分钟。将该反应混合物冷却至0℃，然后经10分钟滴加((R,S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(Ross,B.S.,Reddy, P.G.,Zhang,H.R.,Rachakonda,S.,和Sofia,M.J.,J.Org,Chem.,(2011),(253mg,558 μmol)溶于无水THF(1mL)中的溶液。在0℃下，搅拌反应混合物30分钟，接着在室温下搅拌反应混合物18小时，然后用饱和的NH4Cl水溶液(4mL)淬灭，并用EtOAc(3×5mL) 萃取。将合并的有机物干燥，过滤(Na2SO4)并浓缩。先通过柱色谱(梯度DCM/MeOH 100:0 至90:10)，然后通过反相柱色谱(梯度H2O/MeOH 100:0至0:100)纯化残余物，得到呈白色固体的产物5(非对映异构体的混合物,101mg，174μmol,48％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.83(s,0.55H),7.82(s,0.45H),7.38-7.16(m,5H),6.15(d,J＝ 18.5Hz,0.45H),(d,J＝18.8Hz,0.55H),4.99-4.88(与H2O重叠,m,1H),4.65-4.36(m,3H), 4.25-4.17(m,1H),3.97-3.85(m,1H),3.05(br s,3H),1.32-1.28(m,3H),1.25-1.15(m,9H).19F NMR(282MHz,CD3OD)δ-162.8(s),-163.3(s).31P NMR(121MHz,CD3OD)δ4.10(s), 3.99(s).MS(ESI)m/z C24H34FN7O7P[M+H]+的理论值：582.2；实测值：582.2。
Figure BDA0001432491620001061
i)Me2NH·HCl，DBU，MeOH，85℃；v)((R，S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基) -L-丙氨酸异丙酯，tBuMgCl，THF，0℃.
实施例2.((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4- 甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(7)的制备
步骤1.(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇(6)的制备
向来自实施例1的化合物3(500mg，0.95mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中加入二甲胺盐酸盐(783mg,9.6mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.43mL，9.6mmol)。在密封管中，在85℃下，加热反应混合物6小时，冷却至室温并浓缩。先通过柱色谱(梯度DCM/MeOH 100:0至85:15)，然后通过反相柱色谱(梯度H2O/MeOH 100:0至0:100)纯化残余物，得到呈白色固体的产物6(200mg,0.61mmol，64％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.07(s,1H),6.14(d,J＝18.1Hz,1H),4.41(dd,J＝24.4,9.2 Hz,1H),4.08-4.02(m,2H),3.87(dd,J＝12.8,2.9Hz,1H),3.42(br s,6H),1.16(d,J＝22.0Hz, 3H).19F NMR(282MHz,CD3OD)δ-163.8.MS(ESI)m/z C13H20FN6O3[M+H]+的理论值：327.2；实测值：327.2。
步骤2.((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(7)的制备
经10分钟，向在氮气氛和冷却至0℃下的化合物6(80mg,245μmol)在无水THF(4mL)中的溶液中滴加叔丁基氯化镁(在THF中1.0M,0.64mL,640μmol)。在0℃下，搅拌该反应混合物15分钟，然后在室温下再搅拌15分钟。将反应混合物冷却至0℃，然后经 10分钟，滴加((R，S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(167mg，367μmol)溶于无水THF(4mL)中的溶液。在0℃下，搅拌该反应混合物30分钟，并在室温下搅拌 18小时。用饱和的NH4Cl水溶液(4mL)淬灭反应，并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物干燥，过滤(Na2SO4)并浓缩。先通过柱色谱(梯度DCM/MeOH 100∶0至90∶10)，然后通过反相柱色谱(梯度H2O/MeOH 100∶0至0∶100)纯化残余物，得到呈白色固体的产物7(非对映异构体的混合物，35mg，58μmol，24％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.83(s，0.5H)，7.82(s，0.5H)，7.34-7.16(m，5H)，6.15(d，J＝ 18.7Hz，0.5H)，6.13(d，J＝18.8Hz，0.5H)，4.99-4.85(与H2O重叠，m，1H)，4.65-4.26(m， 3H)，4.27-4.12(m，1H)，3.99-3.81(m，1H)，3.42，3.41(2br s，6H)，1.36-1.25(m，3H)，1.24-1.11 (m，9H).19F NMR(282MHz，CD3OD)δ-162.7(s)，-163.2(s).31P NMR(121MHz，CD3OD)δ 4.08(s)，4.00(s).MS(ESI)m/z C25H36FN7O7P[M+H]+的理论值：596.5；实测值：596.2。
Figure BDA0001432491620001071
i)a)N-甲基环丙基胺盐酸盐，Et3N，MeOH，100℃；b)NH4OH，MeOH，100℃；ii) ((R，S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯，tBuMgCl，THF，0℃.
实施例3.((((R，S)-(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-(N-甲基-环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟 -3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(9)的制备
步骤1.(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-(N-甲基-环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟甲基)-4- 甲基四氢呋喃-3-醇(8)的制备
向化合物3(600mg，1.14mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入N-甲基环丙基胺盐酸盐(366mg,3.40mmol)和三乙胺(470μL,3.40mmol)。在密封管中，在100℃下加热该反应混合物15小时，并冷却至室温。加入包含30％NH4OH的水溶液(4mL)，并在密封管中，在100℃下加热该反应混合物2小时，冷却并浓缩。通过柱色谱(梯度：DCM/MeOH 100:0至90:10)纯化残余物，得到呈白色固体的产物8(351mg，0.99mmol，87％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.13(s,1H),6.15(d,J＝18.0Hz,1H),4.40(dd,J＝24.3,9.0 Hz,1H),4.06-4.02(m,2H),3.89-3.83(m,1H),3.32(m,3H),3.18-3.11(m,1H),1.16(d,J＝ 22.2Hz,3H),0.96-0.89(m,2H),0.74-0.69(m,2H).19F NMR(282MHz,CD3OD)δ-163.8.MS(ESI)m/z C15H22FN6O3[M+H]+的理论值：353.2；实测值：353.2。
步骤2.((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(N-甲基-环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(9)的制备
经10分钟，向在0℃下化合物8(200mg,0.57mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中滴加叔丁基氯化镁(在THF中1.0M,680μL,0.68mmol)。在0℃下，搅拌该反应混合物15分钟，然后在室温下再搅拌15分钟。将反应混合物冷却至0℃，并经10分钟滴加 ((R,S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(283mg,0.62mmol)溶于无水THF (4mL)中的溶液。在0℃下，搅拌该反应混合物30分钟，并在室温下搅拌18小时。用饱和的NH4Cl水溶液(4mL)淬灭反应，并用EtOAc(3×5mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机物，并浓缩。先通过柱色谱(梯度DCM/MeOH 100:0至90:10)，然后通过反相柱色谱(梯度H2O/MeOH 100:0至0:100)纯化残余物，得到呈白色固体的产物9(非对映异构体的混合物，160mg，0.26mmol，45％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.85(m,1H),7.38-7.16(m,5H),6.18(d,J＝18.6Hz)和6.16 (d,J＝18.9Hz,1H),4.95-4.90(与H2O重叠，m,1H),4.58-4.47(m,3H),4.22-4.19(m,1H), 3.95-3.87(m,1H),3.36-3.34(与MeOH重叠,m,3H),3.19-3.12(m,1H),1.32-1.22(m,12H), 0.96-0.89(m,2H),0.74-0.69(m,2H).31P NMR(121MHz,CD3OD)δ4.11(s),4.02(s).MS(ESI)m/z C27H38FN7O7P[M+H]+的理论值：622.2；实测值：622.2。
Figure BDA0001432491620001091
i)2，6-二氯嘌呤，tBuOK，tBuOH/MeCN，65℃；ii)MeNH2，MeOH，130℃；iii) ((R，S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯，tBuMgCl，THF，0℃ to RT
实施例4.((((R，S)-(2R，3R，4R，5R)-5-(2，6-二甲基氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(12)的制备
步骤1.(2R，3R，4R，5R)-5-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(苯甲酰氧基甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基苯甲酸酯(10)的制备.
在氮气氛下，将化合物2，6-二氯嘌呤(1.30g，6.86mmol)悬浮在t-BuOH(25mL)中。分批加入叔丁醇钾(778mg，6.92mmol)，然后在室温下搅拌反应混合物。在1小时之后，加入溴呋喃糖苷2(1.0g，2.29mmol)溶于无水MeCN(20mL)中的溶液，并在65℃下加热该反应混合物过夜，然后冷却至室温。加入饱和的NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取得到的溶液(3次)。将合并的有机物经Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱(梯度PE/EtOAc 100∶0至 0∶100)纯化残余物，得到呈粘性固体的产物10(148mg，0.27mmol，12％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，8.12-8.09(m，2H)，8.02-7.99(m，2H)，7.64-7.39(m， 6H)，6.38(d，J＝17.2Hz，1H)，6.02(dd，J＝21.2，8.9Hz，1H)，4.90-4.68(m，3H)，1.33(d，J＝ 22.4Hz，3H).19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-158.0.MS(ESI)m/z C25H20Cl2FN4O5 [M+H]+的理论值：546.4；实测值：546.3。
步骤2.(2R，3R，4R，5R)-5-(2，6-二甲基氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟甲基)-4-甲基四氢呋喃 -3-醇(11)的制备
在密封管中，在130℃下，加热化合物10(148mg，0.27mmol)在甲胺(在EtOH中33％，30mL)中的溶液4天，冷却至室温并浓缩。先通过柱色谱(梯度DCM/MeOH 100:0 至50:50)，然后通过反相柱色谱(梯度H2O/MeOH 100:0至0:100)纯化残余物，得到呈白色固体的产物11(33mg，0.10mmol，37％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.00(s,1H),6.12 (d,J＝18.5Hz,1H),4.51(dd,J＝24.4,9.5Hz,1H),4.06-3.85(m,3H),3.04(s,3H),2.93(s, 3H),1.20(d,J＝22.4Hz,3H).19F NMR(282MHz,CD3OD)δ-163.2.MS(ESI)m/z C13H20FN6O3[M+H]+的理论值：327.2；实测值：327.2。
步骤3.((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-二甲基氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(12)的制备
经10分钟，向在0℃下的化合物11(55mg，0.17mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中滴加叔丁基氯化镁(在THF中1M，304mL,0.30mmol)。在0℃下，搅拌该反应混合物15分钟，然后在室温下搅拌15分钟。将该溶液冷却至0℃，并经10分钟滴加((R,S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(115mg,0.25mmol)溶于无水THF(1mL)中的溶液。使该混合物慢慢地升温至室温，并搅拌4天。用饱和的NH4Cl水溶液淬灭该反应，并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机物经Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱(梯度 DCM/MeOH 100:0至50:50)纯化残余物，得到呈白色固体的产物12(非对映异构体的混合物，13mg，0.02mmol，13％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.78(s,1H),7.35-7.12(m,5H), 6.13(d,J＝19.1Hz,0.53H),6.10(d,J＝19.2Hz,0.47H),4.99-4.78(与H2O重叠，m,1H), 4.72-4.46(m,3H),4.24-4.15(m,1H),3.79-3.92(m,1H),3.02(br s,3H),2.92(s+s,3H), 1.29-1.11(m,12H).19F NMR(282MHz,CD3OD)δ-162.0(s),-162.3(s).31P NMR(121 MHz,CD3OD)δ3.97(s),3.89(s).MS(ESI)m/zC25H36FN7O7P[M+H]+的理论值：596.6；实测值：596.2。
Figure BDA0001432491620001111
i)TIPDSCl2，咪唑，DMF；ii)异丁酰氯，吡啶；iii)TBAF，THF；iv) ((R，S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯，tBuMgCl，THF，0℃.
实施例5.((((R，S)-(2R，3R，4R，5R)-5-(2-异丁酰氨基-6-甲基氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(16)的制备
步骤1.化合物13的制备
向在0℃下的化合物4(286mg，0.92mmol)和咪唑(370mg，5.43mmol)在无水DMF(6mL)中的溶液中加入1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷(300μL，0.94mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物2小时，用EtOAc(50mL)稀释，并用饱和的NH4Cl水溶液和盐水(各自40mL)洗涤悬浮液。将有机物经Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱(梯度PE/EtOAc 7∶3至 3∶7)纯化残余物，得到呈白色固体的产物13(283mg，0.51mmol，56％)。.MS(ESI)m/zC24H44FN6O4Si2[M+H]+的理论值：555.8；实测值：555.2。
步骤2.化合物14的制备
向在0℃下，化合物13(200mg，0.36mmol)在无水吡啶(3mL)中溶液中加入异丁酰氯(38μL，0.36mmol)。在室温下，搅拌反应混合物2小时。通过加入水(500μL)淬灭该反应。浓缩该混合物，并与甲苯(3×10mL)共同蒸发。通过柱色谱(梯度PE/EtOAc 1∶0至1∶1) 纯化残余物，得到呈白色固体的产物14(99mg，0.16mmol，44％)。MS(ESI)m/z C28H50FN6O5Si2[M+H]+的理论值：625.9；实测值：625.3。
步骤3.(2R,3R,4R,5R)-5-(2-异丁酰氨基6-甲基氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇(15)的制备
向化合物14(90mg，0.14mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中加入氟化四丁铵(在THF中1M，38μL，0.38mmol)。在室温下，搅拌该混合物2小时并浓缩。先通过柱色谱 (梯度DCM/MeOH 10:0至9:1)，接着通过反相柱色谱(梯度H2O/MeOH 100:0至0:100)纯化残余物，得到呈白色固体的产物15(42mg，0.11mmol，77％)。1H NMR(300MHz,CD3OD) δ8.31(s,1H),6.29(d,J＝17.9Hz,1H),4.70-4.60(m,1H),4.07-3.98(m,2H),3.89(dd,J＝ 12.5,3.4Hz,1H),3.10(br s,3H),2.87(br s,1H),1.23-1.16(m,9H).19F NMR(282MHz, CD3OD)δ-163.8.MS(ESI)m/z C16H24FN6O4[M+H]+的理论值：383.4；实测值：383.2。
步骤4.((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-异丁酰氨基6-甲基氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4- 甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(16)的制备
经10分钟，向在0℃下化合物15(27mg，0.07mmol)在无水THF(1mL)中的溶液中滴加丁基氯化镁(在THF中1.0M，130μL，0.13mmol)。在0℃下，搅拌反应混合物15 分钟，然后在室温下，再搅拌15分钟。将该反应混合物冷却至0℃，并经10分钟滴加 ((R,S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(50mg,0.11mmol)溶于无水THF(1 mL)中的溶液。在0℃下，搅拌反应混合物30分钟，接着在室温下，搅拌18小时，然后用饱和的NH4Cl溶液(2mL)淬灭并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥并浓缩。先通过柱色谱(梯度DCM/MeOH 100:0至95:5)，然后通过反相柱色谱(梯度 H2O/MeOH 100:0至0:100)纯化残余物，得到呈白色固体的产物16(2种非对映异构体的混合物，25mg，0.04mmol，54％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.05(s,1H),7.33-7.13(m,5H), 6.27(d,J＝18.6Hz)和6.21(d,J＝19.1Hz,1H),5.10-4.95(m,1H),4.93-4.78(与H2O重叠,m,1H),4.60-4.42(m,2H),4.26-4.18(m,1H),3.90-3.80(m,1H),3.09(br s,3H), 2.84-2.80(m,1H),1.33-1.15(m,18H).31PNMR(121MHz,CD3OD)δ3.69(s).31P NMR (121MHz,CD3OD)δ4.11(s),3.99(s).MS(ESI)m/zC28H40FN7O8P[M+H]+的理论值： 652.6；实测值：652.3。
Figure BDA0001432491620001131
i)N-甲基乙胺，MeOH，100℃；ii)((R，S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯，tBuMgCl，THF，0℃
实施例6.((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(N-甲基-乙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3- 羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(18)的制备
步骤1.(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(N-甲基-乙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟甲基)-4- 甲基四氢呋喃-3-醇(17)的制备
向化合物3(150mg，0.29mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中加入N-甲基乙胺 (245μL，2.90mmol)。在密封管中，在100℃下加热该反应混合物15小时，冷却至室温并浓缩。通过柱色谱(梯度DCM/MeOH 100:0至90:10)纯化残余物，得到呈白色固体的产物 31(89mg，0.26mmol，89％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.06(s,1H),6.13(d,J＝18.0Hz,1H),4.40(dd,J＝24.9,8.7 Hz,1H),4.11-4.01(m,4H),3.98-3.83(m,1H),3.34(br.s,3H),1.24-1.11(m,6H).19FNMR (282MHz,CD3OD)δ-163.7.MS(ESI)m/z C14H22FN6O3[M+H]+的理论值：341.2；实测值：341.2。
步骤2.((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(N-甲基-乙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基 -4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(18)的制备
经10分钟，向在0℃下，化合物17(30mg，0.09mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中滴加叔丁基氯化镁(在THF中1.0M，110μL，0.11mmol)。在0℃下，搅拌反应混合物15分钟，然后在室温下，再搅拌15分钟。将该反应混合物冷却至0℃，并经10分钟滴加((R,S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(48mg,0.11mmol)溶于无水 THF(1mL)中的溶液。在0℃下，搅拌反应混合物30分钟，并在室温下，搅拌18小时。用饱和的NH4Cl水溶液(4mL)淬灭该反应，并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物经 Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱(梯度DCM/MeOH 100:0至90:10)纯化残余物，得到呈白色固体的产物18(2种非对映异构体的混合物，22mg，0.04mmol，40％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.69(m,1H),7.26-7.04(m,5H),6.05(d,J＝18.6Hz)和6.03 (d,J＝18.9Hz,1H),4.86-4.79(与H2O重叠,m,1H),4.50-4.32(m,3H),4.12-4.06(m,1H), 3.96-3.79(m,3H),3.25(br.s,3H),1.24-1.02(m,15H).31P NMR(121MHz,CD3OD)δ4.07(s),4.00(s).MS(ESI)m/z C26H38FN7O7P[M+H]+的理论值：609.3；实测值：609.2。
Figure BDA0001432491620001141
i)N-甲基丙胺，MeOH，100℃；ii)((R，S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯， tBuMgCl，THF，0℃
实施例7.((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(N-甲基-丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(20)的制备
步骤1.(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(N-甲基-丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟甲基)-4- 甲基四氢呋喃-3-醇(19)的制备
向化合物3(150mg，0.29mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中加入N-甲基丙胺 (295μL，2.90mmol)。在密封管中，在100℃下，加热该反应混合物15小时，冷却至室温并浓缩。先通过柱色谱(梯度DCM/MeOH 100:0至90:10)，然后通过反相柱色谱(梯度 H2O/MeOH 100:0至0:100)纯化残余物，得到呈白色固体的产物19(80mg，0.23mmol， 78％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.04(s,1H),6.13(d,J＝18.3,1H),4.40(dd,J＝24.2,9.2Hz, 1H),m,4.06-3.84(m,5H),1.68(七重峰,J＝7.5Hz,2H),1.15(d,J＝22.2Hz,3H),0.93(t,J＝ 7.5Hz,3H).19F NMR(282MHz,CD3OD)δ-163.8.MS(ESI)m/z C15H24FN6O3[M+H]+的理论值：355.2；实测值：355.2。
步骤2.((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(N-甲基-丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基 -4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(20)的制备
经10分钟，向在0℃下，化合物19(30mg,0.09mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中滴加叔丁基氯化镁(在THF中1.0M，110μL，0.11mmol)。在0℃下，搅拌反应混合物15分钟，然后在室温下，再搅拌15分钟。将该反应混合物冷却至0℃，并经10分钟滴加((R,S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(46mg,0.11mmol)溶于无水THF(1mL)中的溶液。在0℃下，搅拌该反应混合物30分钟，并在室温下搅拌18小时。用饱和的NH4Cl溶液(4mL)淬灭反应，并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物经 Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱(梯度DCM/MeOH 100:0至90:10)纯化残余物，得到呈白色固体的产物20(2种非对映异构体的混合物，22mg，0.03mmol，33％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.78,7.77(s+s,1H),7.37-7.13(m,5H),6.15(d,J＝18.6Hz) 和6.13(d,J＝18.9Hz,1H),4.97-4.89(与H2O重叠,m,1H),4.63-4.30(m,3H),4.22-4.14(m, 1H),4.02-3.84(m,2H),1.74-1.63(3H,m),1.32-1.27(m,3H),1.23-1.13(m,9H),0.94(t,J＝ 7.4Hz)和0.93(t,J＝7.4Hz,3H).31P NMR(121MHz,CD3OD)δ4.05(s),4.00(s).MS (ESI)m/z C27H40FN7O7P[M+H]+的理论值：623.3；实测值：623.2。
Figure BDA0001432491620001161
i)a)N-甲基环丁胺盐酸盐，Et3N，MeOH，100℃；b)NH4OH，MeOH，100℃；ii) ((R，S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯，tBuMgCl，THF，0℃.
实施例8.((((R，S)-(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-(N-甲基-环丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟 -3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(22)的制备
步骤1.(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-(N-甲基-环丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇(21)的制备
向化合物3(150mg，0.29mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中加入N-甲基环丁胺盐酸盐(105mg，0.90mmol)和三乙胺(190μL，1.00mmol)。在密封管中，在100℃下加热该反应混合物15小时，并冷却至室温。加入包含30％NH4OH(1mL)的水溶液，并在密封管中，在100℃下加热该反应混合物2小时，冷却并浓缩。通过柱色谱(梯度DCM/MeOH 100∶0 至90∶10)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的产物21(90mg，0.25mmol，86％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.09(s，1H)，6.14(d，J＝18.0Hz，1H)，5.80-5.70(m，1H)，4.44-4.33(m，1H)，4.06-4.02(m，2H)，3.88-3.84(m，1H)，3.34(s，3H)，2.38-2.19(m，4H)，1.79-1.71(m，2H)，1.17(d，J＝22.2Hz，3H).19F NMR(282MHz，CD3OD)δ-163.8.MS (ESI)m/zC16H24FN6O3[M+H]+的理论值：367.2；实测值：367.2。
步骤2.((((R，S)-(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-(N-甲基-环丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基 -4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(22)的制备
经10分钟，向在0℃下化合物21(50mg，0.14mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中滴加叔丁基氯化镁(在THF中1.0M，210μL，0.21mmol)。在0℃下，搅拌该反应混合物 15分钟，然后在室温下再搅拌15分钟。将该反应混合物冷却至0℃，并经10分钟滴加 ((R,S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(74mg,0.16mmol)溶于无水THF(2 mL)中的溶液。在0℃下，搅拌该反应混合物30分钟，并在室温下搅拌18小时。用饱和的NH4Cl水溶液(4mL)淬灭反应，并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱(梯度DCM/MeOH 100:0至90:10)纯化残余物染，然后通过反相柱色谱(梯度H2O/MeOH 100:0至0:100)纯化残余物，得到呈白色固体的产物22(2种非对映异构体的混合物，24mg，0.04mmol，28％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.79(s,0.2H),7.77(s,0.8H),7.38-7.12(m,5H),6.18(d,J＝ 17.6Hz)和6.16(d,J＝17.5Hz,1H),4.95-4.81(m,2H),4.62-4.43(m,3H),4.25-4.18(m, 1H),3.96-3.83(m,1H),3.38(s)和3.36(s,3H),2.38-2.21(m,4H),1.75-1.63(m,2H),1.32-1.16(m,12H).31P NMR(121MHz,CD3OD)δ4.04(s),3.97(s).MS(ESI)m/z C28H40FN7O7P[M+H]+的理论值：636.3；实测值：636.2。
活性化合物中2-氨基部分的改性
本领域普通技术人员可以通过本领域技术人员熟知的方法向2-氨基嘌呤部分增加取代基。此处提供一种非限制性的方法，并且可以容易地采用其它方法。在升高的温度下，用市售可获得的2,6-二氯嘌呤、碱和有机溶剂的混合物处理((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-溴-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯，得到(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-二氯-9H-嘌呤 -9-基)-2-(苯甲酰氧基甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基苯甲酸酯。在一个实施方案中，所所述碱为叔丁醇钾。在一个实施方案中，有机溶剂的混合物包括叔丁醇和乙腈。在环境温度下，用胺、碱和有机溶剂处理化合物(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(苯甲酰氧基甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基苯甲酸酯，得到2-氯-N6-取代的嘌呤。在一个实施方案中，所述胺为甲胺。在一个实施方案中，所述碱为三乙胺。在一个实施方案中，所述有机溶剂为乙醇。本领域技术人员也知晓，到当用胺和碱处理时，应当同时除去核苷上的苯甲酸酯基团，以产生脱保护的呋喃糖部分。然后，可以在约100℃的高温下，在密封管中，用胺和有机溶剂处理2-氯-N6-取代的嘌呤，得到本发明的N2,N6-二取代的嘌呤核苷。在一个实施方案中，所述胺为甲胺。在一个实施方案中，所述有机溶剂为乙醇。可以在降低温度下，用碱、((R,S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯和有机溶剂处理本发明的N2,N6-二取代的嘌呤核苷，得到式I-V的化合物。在一个实施方案中，所述碱为叔丁基氯化镁。在一个实施方案中，所述有机溶剂为四氢呋喃。
立体特异性的磷对映异构体的制备
一些本文所述活性化合物具有手性磷部分。任一种本文所述活性化合物都可以使用本领域技术人员已知的方法提供为分离的磷对映异构体形式，例如，至少80、90、95或98％的R或S对映异构体。例如，存在描述如何获得这样的化合物的大量出版物，包括但不限于柱色谱，例如如下实施例17和Ross等人的美国专利No.8,859,756；8,642,756和 8,333,309中所述的。
实施例9.化合物5立体异构体的分离
在Phenominex Luna柱上，使用下述条件分离化合物5的立体异构体∶柱∶Phenominex Luna 5micron C18(2)250x 10mm part#OOG-4252-BO
样品浓度∶在乙腈中约50mg/mL
注射体积∶50μl
流动相A∶HPLC级水
流动相B∶HPLC级乙腈。
流速∶5ml/min
UV：283nm
梯度∶
时间 ％B
0 2
40 50
41 50
41.1 2
45 2
运行时间∶45分钟
柱温∶40℃
半制备运行的样品色谱图示于图1中。
使用用下述条件的分析柱分析合并的级分∶
柱∶Phenominex Luna 5micron C18(2)250x 2mm part#OOG-4252-BO
注射体积∶10μl
流动相A∶HPLC级水
流动相B∶HPLC级乙腈。
流速∶0.2ml/min
UV：283nm
梯度∶
时间 ％B
0 2
30 50
40 50
40.1 2
45 2
运行时间∶45分钟
柱温∶40℃
使用旋转蒸发器(rotovap)将每种立体异构体的合并级分蒸干，浴温30℃。将得到的固体溶于1ml乙腈中，转移到1.7ml微量离心管中，并在30℃的温度下，在真空离心机上蒸发溶剂。.
关于最终样品的数据如下∶
1.第一洗脱峰∶化合物5#1(5-1)(21.7mgs–97.8％ee).
2.第二洗脱峰∶化合物5#2(5-2)(13.2mgs–95.9％ee).
第一峰和第二峰的最终重量完全对应于它们在原混合物中的百分比(分别为62.2％和37.8％)。
式I-VII的化合物的立体特异性合成
Figure BDA0001432491620001201
实施例10.(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(羟甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-醇(23)的制备
步骤1.(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(羟甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-醇 (23)的制备
将化合物(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(苯甲酰氧基甲基)-4-氟-4- 甲基四氢呋喃-3-基苯甲酸酯3(80g，140mmol)加入到三甲胺在甲醇(7M,800mL)中的溶液中，并在室温下搅拌过夜。浓缩该混合物，然后通过柱色谱(DCM:MeOH＝100:1)纯化，得到(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(羟甲基)-4-氟-4-甲基-四氢呋喃-3-醇 (23)(40g,90％).
Figure BDA0001432491620001202
实施例11.((((S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸酯的制备.
Figure BDA0001432491620001211
步骤1.(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃 -3-醇(4)的制备
向(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(羟甲基)-4-氟-4-甲基-四氢呋喃-3- 醇(2.0g,1.0eq)在二噁烷(15mL)中的溶液中加入MeNH2水溶液(5.0eq)。在室温下搅拌过夜之后，TLC显示给予起始物质耗尽。浓缩该混合物，并通过柱色谱(DCM:MeOH＝40:1 -30:1)纯化，得到呈白色粉末的(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟 -3-羟基-4-甲基四氢呋喃-3-醇(1.6g,81.6％)。
[M+H]+＝313.5
Figure BDA0001432491620001212
步骤2.((((S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸酯的制备.
将化合物(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-3-醇(1.47g,1.0eq)和PPAL-S(2.35g,1.1eq)溶于无水THF(29mL)中。在将该混合物冷却至-10℃之后，在N2气氛(blanket)下，慢慢地加入t-BuMgCl(5.8mL,1.7M,2.1 eq)。在室温下搅拌45分钟之后，用饱和的NH4Cl水溶液淬灭该混合物，并用EtOAc(20 mL×3)萃取。将合并的有机层用水、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱(DCM:MeOH＝50:1-20:1)纯化粗产物，得到呈白色粉末的((((S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2- 氨基-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸酯(1.1g,40.3％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.81(s,1H),7.33-7.16(m,5H),6.10(d,J＝18.4Hz,1H),4.90-4.84(m,5H),4.55-4.46(m,3H),4.20-4.16(m,1H),3.91-3.87(m,1H),3.30(m,1H),3.03 (s,3H),1.30-1.20(m,12H).[M+H]+＝582.8.
Figure BDA0001432491620001221
实施例12.((((S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4- 甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(25)的制备.
Figure BDA0001432491620001222
步骤1.(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-3-醇的制备
向(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(羟甲基)-4-氟-4-甲基-四氢呋喃 -3-醇(2.8g,8mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中加入二甲胺水溶液(5mL)。在室温下搅拌 3小时之后，TLC显示给予起始物质耗尽。浓缩该混合物，并通过柱色谱(DCM:MeOH＝60:1) 纯化，得到(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-3-醇(2.2g)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08(s,1H),6.13(d,J＝18.0Hz,1H),4.43(dd,J＝9.2,9.2Hz, 1H),4.06(d,J＝10.8Hz,2H),3.90(m,1H),3.37(s,3H),3.06(s,3H),1.18(d,J＝22Hz,3H).
Figure BDA0001432491620001231
步骤2.((((S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(25)的制备
将化合物(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-3-醇(8g,1.0eq)和PPAL-S(11.1g,1eq)溶于无水THF(100mL)中。将该混合物冷却至-5-0℃，并在N2气氛下慢慢地加入t-BuMgCl(30.5mL,1.7M,2.1eq)。在室温下搅拌2小时之后，用饱和的NH4Cl水溶液淬灭该混合物，并用EtOAc(70mL×3)萃取。将合并的有机层用水、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱 (DCM:MeOH＝50:1)纯化粗产物，得到呈白色粉末的((((S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(9.5g,65％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.81(s,1H),7.35-7.19(m,5H),6.15(d,J＝18.8Hz,1H),4.90 (m,1H),4.54-4.49(m,3H),4.22-4.19(m,1H),3.90(m,1H),3.43(s,3H),1.32(d,J＝7.2Hz, 3H),1.24-1.17(m,9H).31P NMR(160MHz,CD3OD)δ3.89。
Figure BDA0001432491620001232
实施例13.((((R)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(26)的制备
将化合物(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-3-醇(3g,1.0eq)和PPAL-R(4.17g,1eq)溶于无水THF(60mL)中。将该混合物冷却至-5-0℃，并在N2气氛下慢慢地加入t-BuMgCl(11.4mL，1.7M，2.1eq)。在室温下搅拌16小时之后，用饱和的NH4Cl水溶液淬灭该混合物，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用水、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱 (DCM:MeOH＝50:1)纯化粗产物，得到呈白色粉末的((((R)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(2.2g,41％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.8(s,1H),7.35-7.29(m,5H),6.18(d,J＝18.8Hz,1H),4.92 (m,1H),4.60(m,1H),4.51-4.23(m,3H),3.90(m,1H),3.44(s,6H),1.29(d,J＝6Hz,3H), 1.22-1.16(m,10H).31P NMR(160MHz,CD3OD)δ3.98。
Figure BDA0001432491620001241
实施例14.((((S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲基环丙氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯的制备
Figure BDA0001432491620001242
步骤1:(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲基环丙氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-3-醇(8)的制备
将K2CO3(53g,500mmol)加入到N-甲基环丙胺盐酸盐的水溶液(100mL)中。在室温下搅拌10分钟之后，加入(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(羟甲基)-4-氟-4- 甲基-四氢呋喃-3-醇(35g,109mmol)在二噁烷(300ml)中的溶液。在室温下，搅拌该混合物16小时，HPLC指示反应完成。浓缩该混合物，并通过柱色谱(DCM:MeOH＝60:1)纯化，得到(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲基环丙氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-3-醇(30g,82％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(s,1H),6.17(d,J＝18.0Hz,1H),4.41(dd,J＝9.2,9.2Hz, 1H),4.06(m,2H),3.90(m,1H),3.37(s,3H),3.16(m,1H),1.18(d,J＝22.4Hz,3H),0.94(m, 2H),0.74(m,2H).[M+H]+＝353.2.
Figure BDA0001432491620001251
步骤2:((((S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲基环丙氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯的制备。
将化合物(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲基环丙氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4- 甲基四氢呋喃-3-醇(8g,1.0eq)和PPAL-S(10.3g,1eq)溶于无水THF(100mL)中。在将该混合物冷却至-5-0℃之后，在N2气氛下慢慢地加入t-BuMgCl(28mL,1.7M 2.1eq)。在室温下，搅拌该混合物1小时，用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc(70mL×3)萃取。将合并的有机层用水、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱 (DCM:MeOH＝100:1至50:1)纯化粗产物，得到呈白色粉末的((((S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲基环丙氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(9.5g,65％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.86(s,1H),7.35-7.19(m,5H),6.17(d,J＝19.2Hz,1H),4.91 (m,1H),4.52(m,3H),4.21(m,1H),3.93(m,1H),3.35(s,3H),3.16(m,1H),2.0(s,1H),1.26-1.16(m,12H),0.93(m,2H),0.73(m,2H).31P NMR(160MHz,CD3OD)δ3.90
Figure BDA0001432491620001261
实施例15.((((R)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲基环丙氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基 -4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯的制备。
将化合物(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲基环丙氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4- 甲基四氢呋喃-3-醇(3g,1.0eq)和PPAL-R(2.8g,1eq)溶于无水THF(60mL)中。在将该混合物冷却至-5-0℃之后，在N2气氛下慢慢地加入t-BuMgCl(7.6mL,1.7M，2.1eq)。然后，在室温下，搅拌该混合物1小时，用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用水、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱 (DCM:MeOH＝100:1至50:1)纯化粗产物，得到呈白色粉末的产物(3g，55％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.81(s,1H),7.30-7.25(m,5H),6.16(d,J＝24.8Hz,1H),4.84 (m,1H),4.84-4.50(m,3H),4.22-4.19(m,1H),3.88(m,1H),3.33(s,3H),3.14(m,1H),2.0(s, 1H),1.28-1.13(m,12H),0.92(m,2H),0.90(m,2H).31P NMR(160MHz,CD3OD)δ3.99.
Figure BDA0001432491620001262
实施例16.化合物32的制备
Figure BDA0001432491620001271
步骤1.化合物29的制备.
在0℃下，向6(3.0g,1.0eq)在吡啶(30mL)中的溶液中加入TIPDSCl2(4.35g,1.5eq)。在室温下搅拌4小时之后，TLC显示起始物质耗尽。将该混合物用EtOAc稀释，用1M HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到呈黄色油状物的29(6.3g，100％)。.
Figure BDA0001432491620001272
步骤2.化合物30的制备。
在0℃下，向化合物29(800mg,1.0eq)、DMAP(16mg,0.1eq)、吡啶(1.6mL)和 DCM(10mL)的混合物中加入异丁酰氯(209mg，1.5eq)。在室温下搅拌2小时之后，TLC 显示起始物质耗尽。将该混合物用水淬灭，用1M HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化粗产物，得到呈白色油状物的产物30(563mg，62.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),787(s,1H),6.20(d,J＝16.0Hz,1H),4.32-4.07(m, 4H),3.50(s,6H),2.3(m,1H),1.29-1.05(m,45H).
Figure BDA0001432491620001273
步骤3.化合物31的制备。
在室温下，向30(560mg,1.0eq)在THF(10mL)中的混合物中加入Et3N·3HF(706mg,5eq)和Et3N(890mg,10eq)。在室温下搅拌1.5小时之后，TLC显示起始物质耗尽。浓缩该混合物，并通过柱色谱纯化，得到呈白色粉末的31(288mg，83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),5.96(d,J＝44.0Hz,1H),5.22(m,1H),4.13-3.99 (m,4H),3.42(s,6H),2.83-2.63(m,2H),1.29-1.17(m,9H).
Figure BDA0001432491620001281
步骤4.化合物32的制备。
将化合物31(280mg,1.0eq)和PPAL-S(320mg,1eq)溶于无水THF(10mL)中。在将该混合物冷却至-5℃之后，在N2气氛下慢慢地加入t-BuMgCl(0.87mL,1.7M,2.1eq)。在室温下，搅拌该混合物2小时，用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用水、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化粗产物，得到呈白色粉末的产物(260mg，50％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98(s,1H),7.25(m,5H),6.23(d,J＝18.8Hz,1H),4.52(m, 3H),4.38(m,1H),3.81(m,1H),3.75(m,1H),3.48(s,6H),2.81(m,1H),1.32(m,18H).[M+H]+＝666.9.
Figure BDA0001432491620001282
实施例17.化合物35的制备。
Figure BDA0001432491620001291
步骤1.化合物33的制备。
在0℃下，向29(2.0g,1.0eq)、DMAP(0.04g,0.1eq)、吡啶(4mL)和DCM(20mL) 的混合物中加入AcCl(0.414g,1.5eq)。在室温下，搅拌2小时之后，TLC显示起始物质耗尽。将该混合物用水淬灭，用1M HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化粗产物，得到呈白色油状物的产物 33(1.73g，80.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.74(s,1H),6.20(d,J＝20.0Hz,1H),4.33-4.11 (m,4H),3.50(s,6H),2.63(s,3H),2.3(m,1H),1.26-1.05(m,29H).[M+H]+＝611.9.
Figure BDA0001432491620001292
步骤2.化合物34的制备。
在室温下，向33(1.58g,1.0eq)在THF(20mL)中的混合物中加入Et3N·3HF(2.1g,5eq)和Et3N(2.6g,10eq)。在室温下搅拌1.5小时之后，TLC显示起始物质耗尽。浓缩该混合物，并通过柱色谱纯化，得到呈白色粉末的34(782mg,82％)。
[M+H]+＝369.6.
Figure BDA0001432491620001293
步骤3.化合物35的制备。
将化合物34(136mg,1.0eq)和PPAL-S(184mg,1.1eq)溶于无水THF(3mL)中。在将该混合物冷却至-5℃之后，在N2气氛下慢慢地加入t-BuMgCl(0.5mL,1.7M,2.1eq)。在室温下，搅拌该混合物30分钟，用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc(10mL×3) 萃取。将合并的有机层用水、盐水(20mL)洗涤，经无水干燥并浓缩。通过柱色谱 (DCM:MeOH＝50:1-20:1)纯化，得到呈白色粉末的氨基磷酸酯35(150mg，63.8％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.81(s,1H),7.35-7.16(m,5H),6.10(d,J＝18.4Hz,1H),4.87 (m,1H),4.52-4.46(m,3H),4.21(m,1H),3.91-3.87(m,1H),3.03(s,3H),1.30-1.13(m,12H). 31P NMR(160MHz,CD3OD)δ3.84.19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-162.79。
β-D-2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-乙炔基-N6-取代的-2,6-二氨基嘌呤核苷酸的合成
Figure BDA0001432491620001301
实施例18.β-D-2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-乙炔基-N6-取代的-2,6-二氨基嘌呤核苷酸的通用合成途径
Figure BDA0001432491620001302
步骤1.化合物36的制备。
在N2气氛下，在-5～5℃下，向6-氯鸟苷(100g，332mmol)在吡啶(400mL)中的溶液中滴加TPDSCl2(110mL,1.05eq.)。在该温度下搅拌2小时之后，TLC显示起始物质耗尽。加入DCM(600mL)，然后在0-5℃下滴加TMSCl(85mL,2eq.)。在该温度下搅拌2 小时之后，TLC显示中间体耗尽。
在0-5℃下滴加异丁酰氯。在该温度下搅拌2小时之后，TLC显示中间体耗尽。加入水，并用DCM萃取内含物。然后，用0.5N HCl洗涤有机相以除去吡啶。.
在将内容物的pH洗涤至5～6之后，在0-5℃下加入pTSA·H2O(9.2g,484.5mmol)。在该温度下搅拌1小时之后，TLC显示中间体耗尽。然后，加入水，并用水、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机相。在经Na2SO4干燥之后，在真空下除去溶剂。然后，用柱色谱 (PE/EA＝100-10/1)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的产物(82g，40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.55(s,1H),5.91(d,J＝1.6Hz,1H),5.53(d,J ＝4.6Hz,1H),4.72–4.58(m,2H),4.16(dd,J＝12.4,4.8Hz,1H),4.00(ddd,J＝7.7,4.8,2.6 Hz,1H),3.93(dd,J＝12.4,2.7Hz,1H),2.78(h,J＝6.9Hz,1H),1.26–1.12(m,3H),1.10(d, J＝6.7Hz,6H),1.09–0.88(m,24H)。
Figure BDA0001432491620001311
步骤2.化合物37的制备。
在室温下，向36(10.0g,16.3mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入Dess-Martin 过碘烷，并搅拌该反应12小时。TLC显示起始物质耗尽。然后，用DCM(200mL)稀释反应混合物，并用饱和的Na2S2O3水溶液和盐水洗涤。然后，经Na2SO4干燥有机相，并浓缩，得到呈浅黄色固体的粗37(12g)。将该粗53直接用于下一步而无需纯化。
Figure BDA0001432491620001312
步骤3.化合物38的制备。
在N2气氛下，在-15～-20℃下，向乙炔基三甲基硅烷(18.6mL,142.7mmol)在THF(240mL)中的溶液中滴加n-BuLi(46mL,2.5M,115.0mmol)。在搅拌30分钟之后，将该反应冷却至-70℃，并在该温度下加入在THF(60mL)中的37(粗物质，16.3mmol)。然后，使内容物升温至0℃。TLC显示起始物质耗尽。加入饱和的NH4Cl水溶液，并用EA(100 mL)萃取反应物三次。合并有机相，然后用盐水洗涤，接着进一步经Na2SO4干燥。在真空浓缩之后，通过柱色谱(PE/EA＝100->10/1)纯化残余物，得到浅黄色固体(6.0g，52％)。
Figure BDA0001432491620001321
步骤4.化合物39的制备。
在N2气氛下，向38(6.0g,8.4mmol)在DCM(240mL)中的溶液中加入吡啶(4.2mL,52.9 mmol)。将该反应冷却至-70℃，并加入DAST(12mL,90.4mmol)。然后，使内容物升温至-30℃。TLC显示起始物质耗尽。将反应物倾倒到饱和的NaHCO3水溶液中，然后用DCM(200mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在真空干燥之后，用柱色谱(PE/EA ＝100->10/1)纯化残余物，得到浅黄色固体(3.8g，63％)。
Figure BDA0001432491620001322
步骤5.化合物40的制备。
在室温下，向39(3.8g,5.3mmol)在THF(120mL)中的溶液中加入AcOH(1.3g,22mmol) 和TBAF(4.2g,15.9mmol)。在室温下，搅拌反应30分钟。TLC显示起始物质耗尽。在真空干燥之后，用柱色谱(EA)纯化残余物，得到呈白色固体的产物(2.0g，95％)。
Figure BDA0001432491620001331
用于氨基取代和脱保护的通用方法∶
在室温下，向40(350mg,0.88mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中加入甲醇或相应胺(游离碱或盐如盐酸盐+DIEA)的水溶液。在室温下，搅拌内容物1-12小时。TLC显示起始物质耗尽。在真空浓缩之后，将残余物直接用于下一步而无需纯化。将上述残余物溶于甲醇(10mL)中。加入NaOH水溶液(2.5N,10mL)。在室温下搅拌过夜之后，TLC显示起始物质耗尽。用1N HCl将内容物的pH调节至7-8。浓缩该溶液，并用柱色谱(DCM/MeOH ＝100->20/1)纯化，得到呈黄白色固体的产物(经2步的产率∶40-80％)。表1图解了化合物57-63的结构，以及各个化合物的相应质谱和1H NMR。
表1.
Figure BDA0001432491620001332
Figure BDA0001432491620001341
实施例19.((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-二甲基氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4- 乙炔基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯的制备
Figure BDA0001432491620001342
i)((R，S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯，tBuMgCl，THF，0℃.
步骤1.((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-二甲基氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-乙炔基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯的制备。
经10分钟，向在0℃下的化合物41(30mg,0.09mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中滴加叔丁基氯化镁(在THF中1.0M,125μL,0.13mmol)。在0℃下，搅拌该反应混合物 15分钟，并在室温下，再搅拌15分钟。将该反应混合物冷却至0℃，并经10分钟滴加 ((R,S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(49mg,0.11mmol)溶于无水THF(2 mL)中的溶液。在0℃下，搅拌反应混合物30分钟，并在室温下，搅拌18小时。用饱和的NH4Cl水溶液(4mL)淬灭反应，并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱(梯度DCM/MeOH 100:0至90:10)纯化残余物，得到呈白色固体的产物(2种非对映异构体的混合物，12mg，0.02mmol，24％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.79(s,0.45H),7.77(s,0.55H),7.36-7.14(m,5H),6.28(d,J＝ 17.4Hz)和6.26(d,J＝17.5Hz,1H),5.00-4.44(m,5H),4.23-4.16(m,1H),3.69-3.81(m, 1H),3.42(bs,3H),3.40(bs,3H),1.32-1.26(m,3H),1.20-1.15(m,6H).31P NMR(121MHz, CD3OD)δ4.04(s),3.98(s).MS(ESI)m/z C26H34FN7O7P[M+H]+的理论值：606.2；实测值：606.2。
实施例20.((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-甲基氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-乙炔基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯的制备。
Figure BDA0001432491620001351
i)((R，S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯，tBuMgCl，THF，0℃.
步骤1.((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-甲基氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-乙炔基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯的制备。
经10分钟，向在0℃下的42(30mg,0.09mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中滴加叔丁基氯化镁(在THF中1.0M 125μL,0.13mmol)。在0℃下，搅拌反应混合物15 分钟，然后在室温下再搅拌15分钟。将该反应混合物冷却至0℃，并经10分钟滴加 ((R,S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(49mg,0.11mmol)溶于无水THF(2 mL)中的溶液。在0℃下，搅拌该反应混合物30分钟，并在室温下搅拌18小时。用饱和的NH4Cl水溶液(4mL)淬灭反应，并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱(梯度DCM/MeOH100:0至90:10)纯化残余物，得到呈白色固体的产物(2种非对映异构体的混合物，9mg，0.02mmol，18％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.81,7.79(0.9s+0.1s,1H),7.36-7.14(m,5H),6.26(d,J＝17.4 Hz,0.1H)和6.24(d,J＝17.4Hz,0.9H),4.93-4.89(overlapped with H2O,m,1H),4.80-4.78 (m,1H),4.53-4.49(m,2H),4.21-4.18(m,1H),3.95-3.84(m,1H),3.23-3.20(m,1H),3.04(bs, 1H),1.31-1.14(m,9H).31P NMR(121MHz,CD3OD)δ4.06(s),3.97(s).MS(ESI)m/z C25H32FN7O7P[M+H]+的理论值：592.2；实测值：592.2。
实施例21.((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(N-甲基环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟 -3-羟基-4-乙炔基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯的制备
Figure BDA0001432491620001361
i)((R，S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯，tBuMgCl，THF，0℃.
步骤1.((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(N-甲基环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-乙炔基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯的制备。
经10分钟，向在0℃下的化合物43(40mg,0.11mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中滴加叔丁基氯化镁(在THF中1.0M,160μL,0.16mmol)。在0℃下，搅拌反应混合物 15分钟，然后在室温下，再搅拌15分钟。将该反应混合物冷却至0℃，并经10分钟滴加 ((R,S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(55mg,0.12mmol)溶于无水THF(2 mL)中的溶液。在0℃下，搅拌反应混合物30分钟，并在室温下，搅拌18小时。用饱和的NH4Cl水溶液(4mL)淬灭反应，并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱(梯度DCM/MeOH 100:0至90:10)纯化残余物，得到呈白色固体的产物(2种非对映异构体的混合物，18mg，0.03mmol，26％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.84,7.82(s+s,1H),7.35-7.14(m,5H),6.30(d,J＝17.4Hz) 和6.26(d,J＝17.6Hz,1H),4.99-4.89(与H2O重叠,m,1H),4.82-4.69(m,1H),4.59-4.46 (m,2H),4.21(m,1H),3.96-3.82(m,1H),3.24-3.22(m,1H),3.17-3.11(m,1H)1.31-1.26(m, 3H),1.20-1.15(m,6H),0.93-0.89(m,2H),0.75-0.68(m,2H).31P NMR(121MHz,CD3OD) δ4.06(s),3.98(s).MS(ESI)m/z C28H36FN7O7P[M+H]+的理论值：632.2；实测值：632.2。
实施例22.PPAL-S的制备
Figure BDA0001432491620001362
步骤1.外消旋的PPAL的制备
在-10℃下，向苯基二氯磷酸酯(250g)在EtOAc(800mL)中的搅拌溶液中加入在三乙胺(120g)中的L-丙氨酸异丙酯(200g)。在-10℃下，搅拌该反应1小时。在-5℃下，加入在三乙胺(120g)和EtOAc(400mL)中的化合物2,3,4,5,6-五氟苯酚(220g)，并在该温度下搅拌0.5小时。使该反应混合物升温至25℃，并在该温度下搅拌2小时。过滤溶液，并用 EtOAc(2×200mL)洗涤，在真空下蒸发合并的有机相，得到固体PPAL-RS(消旋物)。
步骤2.PPAL-RS的制备
向PPAL-RS在EtOAc(200mL)和正庚烷(1.4L)中的搅拌溶液中加入在三乙胺中的2,3,4,5,6-五氟苯酚(10.1g)，并继续搅拌约4-8小时。在固体的R-异构体小于0.5％之后，过滤固体。将该固体溶于EtOAc(4L)中，用水(2×100mL)、盐水(1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在真空下除去溶剂，得到PPAL-S(350g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.42–7.40(m,2H),7.24–7.22(m,3H),6.87(dd,J＝14.1, 9.9Hz,1H),4.90–4.84(m,1H),3.94–3.88(m,1H),1.27(dd,J＝7.1,1.1Hz,3H),1.15(dd,J ＝6.2,1.2Hz,6H)ppm..13P NMR(160MHz,DMSO-d6)δ＝0.37ppm.
实施例23.PPAL-R的制备
Figure BDA0001432491620001371
向装有机械搅拌器的三颈圆底烧瓶中加入苯基二氯磷酸酯(189.6g，0.90mol)和无水 EtOAc(750mL)。在氮气氛下，将该溶液冷却至-10℃。将L-丙氨酸异丙酯(118g，0.90mmol) 和三乙胺(100g，1.1eq)加入到上述溶液中。在-5℃下，经由加料漏斗将2,3,4,5,6-五氟苯酚(165g，1eq)和三乙胺(90.5g，1eq)在EtOAc(300mL)中的预冷却(低于10℃)混合物加入到所述混合物中，并在20-25℃下搅拌得到的混合物1小时。过滤出白色沉淀物(TEA.HCl)，并用EtOAc洗涤。在减压下浓缩滤液，得到约280g呈白色固体的PPAL-RS(S/R ＝1/1)。在室温下，在300mL的庚烷/EtOAc(20:1)中研磨PPAL-RS(280g)5分钟。过滤该白色悬浮液，并用庚烷/EtOAc(20:1)的混合物洗涤固体。将滤液冷却至8℃，并通过过滤收集固体。得到粗PPAL-R(10g)，95％手性纯度。按照上述步骤纯化粗产物。得到 PPAL-R(5g)，NLT98％手性纯度。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.43–7.39(m,2H),7.27–7.22(m,3H),6.87(dd,J＝14.1, 9.9Hz,1H),4.89–4.85(m,1H),3.95–3.90(m,1H),1.27(dd,J＝7.1,1.1Hz,3H),1.14(dd,J ＝6.2,1.2Hz,6H).13P NMR(160MHz,DMSO-d6)δ＝0.35.
实施例24：化合物52的制备：.
Figure BDA0001432491620001381
步骤1.化合物49的制备。
向48(1.81g,3.23mmol)在二噁烷(18mL)中的溶液中加入40％CH3NH2水溶液(16.2mmol)。在40℃下，搅拌该反应2小时。浓缩混合物，用EtOAc(50mL)稀释，用水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体49(1.66g，92％)。).
Figure BDA0001432491620001382
步骤2.化合物50的制备.
在0℃下，向49(1.34g,2.42mmol)和1-甲基咪唑(794mg,9.68mmol)在DCM(14mL)中的溶液中慢慢地加入氯甲酸戊酯(547mg,3.63mmol)。在室温下，搅拌该反应过夜。浓缩该混合物，并通过柱色谱(PE:EtOAc＝5:1-2:1)纯化，得到呈白色固体的50(1.01g， 62％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.96(s,1H),6.73(s,1H),6.06-6.10(d,J＝16.0Hz,1H), 4.09-4.30(m,2H),3.97-4.09(m,4H),3.28(s,3H),1.39-1.46(m,2H),1.0-1.2(m,35H), 0.73-0.76(t,J＝8.0Hz,3H)。
Figure BDA0001432491620001391
步骤3.化合物51的制备
在0℃下，向50(1.00g,1.5mmol)在THF(11mL)中的溶液中加入Et3N(2.0mL,15mmol) 和Et3N.3HF(1.21g,7.5mmol)。在室温下，搅拌反应1.5小时。浓缩该混合物，并通过柱色谱(MeOH:CH2Cl2＝50:1)纯化，得到呈白色粉末的75(460mg，72.2％)。.
Figure BDA0001432491620001392
步骤4.化合物52的制备
在N2下，在5-10℃下，向51(460mg,1.08mmol)和PPAL-S(538mg,1.19mmol)在无水THF(9mL)中的溶液中慢慢地加入t-BuMgCl(2.27mmol)。在室温下，搅拌该反应40 分钟。用饱和的NH4Cl水溶液淬灭该混合物，用EtOAc萃取，用5％K2CO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(CH2Cl2:MeOH＝15:1)纯化粗产物，得到呈白色固体的52(280mg，37.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.12(s,1H), 7.34-7.38(m,2H),7.18-7.23(m,3H),6.74(s,2H),6.11-6.16(d,J＝16.0Hz,1H),5.99-6.05(m, 1H),5.84(m,1H),4.77-4.81(m,1H),4.30-4.41(m,3H),4.03-4.11(m,3H),3.78-3.80(m,1H), 3.3(s,3H),1.44-1.51(m,2H),1.00-1.21(m,16H),0.76-0.80(t,J＝8.0Hz,3H).[M+H]+＝ 696.6.
实施例25:化合物56的制备.
Figure BDA0001432491620001401
步骤1.化合物48的制备
在0℃下，向23(600mg,1eq)在吡啶(30mL)中的溶液中加入TIPDSCl2(1.5eq)。将得到的溶液静置于室温下2小时。用冰水淬灭该混合物，并用EtOAc萃取。将有机层用1M HCl水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗残余物。通过色谱(MeOH:CH2Cl2＝1:50)纯化残余物，得到呈白色固体泡沫的48(998mg，94.4％)。
Figure BDA0001432491620001402
步骤2.化合物53的制备。
在室温下，搅拌48(800mg,1eq)、吡啶(3.2mL)、DMAP(34.9mg,0.2eq)在DCM(20 mL)中的混合物。在0℃下，滴加氯甲酸正戊酯(3.2mL)，并在室温下搅拌该混合物1天。将有机层用1M HCl水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空中蒸发。通过硅胶色谱(MeOH:CH2Cl2＝1:50)纯化残余物，得到呈白色固体泡沫状物的53(255mg，26％)。.
Figure BDA0001432491620001411
步骤3.化合物54的制备.
向53(270mg,1eq)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中滴加40％CH3NH2水溶液(225.7mg 5eq)。在室温下，搅拌该混合物2小时，然后在真空中浓缩。将残余物在硅胶上层析(甲醇∶二氯甲烷＝1:40)，得到呈白色固体泡沫状物的54(220mg，81.7％)。.
Figure BDA0001432491620001412
步骤4.化合物55的制备。
将三乙胺(1011.9mg,10eq)和Et3N·3HF(806.05mg,5eq)加入到54(668mg,1eq)在THF(10mL)中的冰冷却的溶液中，并在室温下搅拌该混合物2小时。浓缩该混合物，并在硅胶(MeOH:CH2Cl2＝1:30)上层析，得到呈白色固体泡沫状物的55(492mg，84％)。.
Figure BDA0001432491620001413
步骤5.化合物56的制备
在-10℃下，向55(113mg,1eq)和PPAL-S(120mg,1eq)在THF(4mL)中的混合物中滴加在THF(0.327mL,2.1eq)中的1.7M t-BuMgCl。在室温下，搅拌该混合物1小时，然后用饱和的NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc萃取水相，并用盐水洗涤有机相，干燥并浓缩，得到粗残余物。使该残余物进行快速色谱，得到呈白色固体的56(126mg，68.5％)。. 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.00(s,1H),7.10-7.45(m,5H),6.15-6.20(d,J＝20.0Hz,1H), 5.00-5.25(s,1H),4.80-4.86(m,1H),4.45-4.70(m,2H),4.12-4.19(m,3H),3.80-3.85(m,1H), 3.04(s,3H),1.60-1.75(m,2H),1.10-1.40(m,16H),0.76-0.80(t,J＝8.0Hz,3H).
31P NMR(160MHz,DMSO)δ3.57.[M+H]+＝696.5.
实施例26:化合物60的制备.
Figure BDA0001432491620001421
步骤1.化合物57的制备.
在5±5℃下，向6(20g,1eq)在CH3CN(100mL)中的溶液中依次加入咪唑(16.6g)、TIPDSCl2(28.9g，1.5eq)。将得到的溶液静置于室温下4小时。用冰水淬灭该混合物，并用EtOAc萃取。将有机层用水、饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗残余物(32g)。.
Figure BDA0001432491620001431
步骤2.化合物58的制备
在0-5℃下，向57(9.8g,1eq)在THF(4mL)中的溶液中滴加在THF中的1.7M t-BuMgCl(50mL,4.8eq)。在室温下，搅拌该混合物0.5小时，并慢慢地加入氯甲酸正戊酯(2.7g，1.05eq)。在0-5℃下，搅拌该混合物3-4小时。用饱和的NH4Cl水溶液淬灭该混合物。用EtOAc(200mL)萃取水相，并用盐水洗涤有机相，干燥并浓缩，得到如油状物的58(10.7g)。
Figure BDA0001432491620001432
步骤3.化合物59的制备
将三乙胺(10.119g)和Et3N·3HF(8.6g,5eq)加入到58(7.3g，1eq)在THF(100mL)中的冰冷却溶液中，并在室温下搅拌该混合物1小时。浓缩该混合物，并在硅胶(MeOH:CH2Cl2＝1:30)上层析，得到呈白色固体的59(4.3g，91％)。
Figure BDA0001432491620001433
步骤4.化合物60的制备。
在-5℃下，向59(2g，1eq)和PPAL-S(2.3g,1.1eq)在THF(40mL)中的混合物中滴加在THF(5.6mL,2.1eq)中的1.7M t-BuMgCl。在-20±5℃下，搅拌该混合物1小时，然后用饱和的NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc萃取水相，并用盐水洗涤有机相，干燥并浓缩，得到粗残余物。使残余物进行快速色谱，得到呈白色固体的60(1.5g，47％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.9(s,1H),7.1～7.2(m,5H),6.2(d,J＝20Hz,1H),5.1(br,1H),4.84(m,1H),4.49(m,,2H),4.16(m,1H),4.13(m,2H),3.86(m,1H),3.45(br,6H),1.70(m,2H),1.26(m,4H),1.20(m,6H),1.14(m,6H),0.93(m,3H).[M+H]+＝710.5.
生物学数据
实施例27.试验方法和另外的生物学数据
将载有双顺反子(discistronic)HCV基因型1b荧光素酶受体复制子的Huh-7luc/neo ET细胞以7.5×103细胞/ml铺板在96孔板中，一式两份，用于平行测定抗病毒功效(EC50) 和细胞毒性(TC50)。在加入化合物之前，培养所述板24小时。在细胞培养的培养基中制备测试制品(100.0μM的高测试浓度或1.0μM的高测试浓度)和人干扰素-α2b(高测试浓度10.0 U/ml)的六个系列半log稀释液，并加入到培养细胞孔中，每个稀释液一式三份。测试板中的六个孔仅接受培养基，作为未处理的对照。在化合物存在下培养72小时之后，使用其中一个板，通过用XTT染色测定细胞毒性，并通过测定荧光素酶受体测定其他板的抗病毒功效。收集细胞毒性和功效数据，引入到设定的Excel工作簿中，用于测定TC50和EC50值。式I-VII的化合物的数据列在下表7中。另外，图2示出了化合物5-2和索非布韦的 HCV复制抑制曲线。如图2可见的，化合物5-2具有EC50＝4nM，而索非布韦具有EC50＝53nM。y-轴为病毒控制的百分比，x-轴为药物浓度(μM)。图3示出了化合物25和索非布韦的HCV复制抑制曲线。化合物25具有EC50＝4nM，索非布韦具有EC50＝53nM。y- 轴为病毒控制的百分比，x-轴为药物浓度(μM)。图4示出了化合物5-2、25、27和索非布韦的抗-HCV活性的批内试验比较。y-轴为病毒控制的百分比，x-轴为药物浓度(μM)。
使用包含野生型和抗性相关突变体的各种患者来源的HCV基因型测定它们对测试化合物的相对复制敏感性。使用分离自HCV患者血浆的病毒RNA制备包含NS5B基因组区域的复制子抗性测试载体(RTV)。将每个NS5B区域通过反转录聚合酶链反应扩增，并克隆到HCV复制子RTV中，然后通过电穿孔转移到Huh-7细胞中。在不存在和存在连续稀释的测试化合物下培养72-96小时之后，通过荧光素酶活性测量病毒复制，并测定50％抑制浓度(IC50值)。
表2示出了化合物25、27、5-2和索非布韦针对包含野生型和抗性相关突变体的各种临床分离物的IC50和IC95值。.
针对HCV复制，所有化合物都比索非布韦显著更有效，无论25、27还是5-2化合物都没有显示出对于L159F、L159F和S282T和C316N突变体的交叉抗性的任何证据。.
表2:在源自患者的HCV基因型中测试化合物的抗病毒活性
Figure BDA0001432491620001451
Figure BDA0001432491620001461
进行瞬时转染测试以测定HCV野生型S282T突变体对于所测试化合物的敏感性。在从野生型转录的RNA或来自T7启动子的S282T HCV复制子质粒的存在下，使Huh-7 细胞电穿孔。将转染的细胞以7.5×103细胞/孔接种到96孔板的Dulbecco’s改性的Eagle’s 培养基中。在培养24小时之后，除去培养基，并用不含或含有各种浓度的测试化合物的新鲜培养基替代。在再培养96小时之后，采用BriteliteTM Plus荧光报告基因试剂盒(Perkin Elmer,Shelton,CT)，通过荧光素酶端点测量抗-HCV活性。平行处理两份板，并平行培养，通过用四唑鎓染料XTT染色评价细胞毒性。
表3报道了化合物25、27、5-3和索非布韦针对HCV野生型和S282T复制子的IC50和IC95值。
针对HCV复制，所有化合物都比索非布韦显著更有效，无论25、27还是5-2化合物都没有显示出对于S282T突变体的交叉抗性的任何证据。
表3:在HCV瞬时感染测定中测试化合物的抗病毒活性
Figure BDA0001432491620001462
Figure BDA0001432491620001471
在包含10μM测试化合物的培养物中，测定所选择化合物在新鲜人全血和人肝S9级分中的稳定性。在培养0、30、60分钟和至多120分钟之后，移出等分试样，立即用3 体积冰冷的甲醇/乙腈(1:1，v/v)萃取。离心萃取物，并通过LC-MS/MS分析上清液中未改变的测试化合物和可能代谢物的浓度。
图5示出了化合物5-2和所有2-氨基衍生物在人血中的优良的稳定性。
有趣地是，图6示出了使用人肝S9级分的2'-脱氧-2'-α-氟-2'-β-甲基-N2-甲基-N6-甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷氨基磷酸酯至2'-脱氧-2'-α-氟-2'-β-甲基-N6-甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷氨基磷酸酯的体外时程脱烷基化。而且，与化合物5-2及其其它2-氨基衍生物相比，观察到氨基甲酸酯部分被人肝S9级分出乎意料的、更快的且更广延(extensive)的裂解速率(图7)。
实施例28.HCV(gt1b)NS5B聚合酶测定
通过在包含TA的连续稀释液、与HCV(-)链3’UTR区域互补的体外转录病毒RNA、聚合酶、放射标记的核糖核苷酸、250μM非竞争性rNTP和1μM竞争性rNTP的反应混合物中，测量重新聚合来测定HCV(gt1b)NS5B聚合酶的抑制，一式三份。从得到的抑制曲线确定产生50％抑制的TA浓度(IC50)。.
实施例29.人骨髓祖细胞测定
将悬浮在BFU-E或GM-CSF特异性培养基的新鲜人骨髓祖细胞(Invitrogen)以105个细胞/孔加入到在6孔板中TA的连续稀释液中，一式三份。在培养14天之后，使用菌落计数测定CC50值。使用联苯胺(benzidene)技术证实BFU-E菌落。
化合物25、27和5-2显示出在体外对于骨髓干细胞没有细胞毒性。
实施例30.iPS心肌细胞测定
将iPS心肌细胞(Cellular Dynamics)以1.5×104个细胞/孔接种在微升板中。在培养48 小时之后，洗涤细胞，并加入包含连续稀释TA的维持培养基，一式三份。在再培养3天之后，通过用XTT染色测量细胞生存力，并计算CC50值。.
化合物25、27和5-2显示出在体外对于iPS心肌细胞没有细胞毒性。
实施例31.人DNA聚合酶测定
在连续稀释的TA、0.05mM dCTP、dTTP和dATP、10μCi[32P]-α-dGTP(800Ci/mmol)、20μg活化的小牛胸腺DNA和另一种对于每种聚合物特异性的试剂的反应混合物中，测定人DNA聚合酶α、β和γ(CHIMERx)的抑制，一式三份。在培养30分钟之后，测量 [α-32P]-GTP的结合，使用得到的培养曲线计算IC50值。
三磷酸酯，β-D-2'-脱氧-2'-α-氟-2'-β-甲基-鸟嘌呤三磷酸酯以及化合物25、27和5-2的三磷酸酯类似物都不会抑制人DNA聚合酶α、β或γ。.
实施例32.人肝细胞共培养物
通过测量微模板的(micro-patterned)人肝细胞共培养物(
Figure BDA0001432491620001481
HepregenCorporation)中ALT渗漏、脲产生、白蛋白分泌和细胞ATP含量来评价细胞毒性和肝细胞健康状况，一式三份，所述微模板的人肝细胞共培养物是根据Hepregen建立的方法，通过将冷藏保存的女性人肝细胞(单供体)和3T3J2小鼠成纤维细胞接种在微量滴定板中制备的。每2天或3天，用包含TA、测试制品(0、1、10或30μM)的新鲜培养基替换培养物的培养基，直到第16天。在第2、5、7、9、12、16和21天测定消耗的培养基中ALT和脲含量，并在第2、5、7和9天测定白蛋白含量。在第9天和第21天，测量细胞ATP水平。从人HepatoPac共培养物的ATP信号减去仅基质的对照培养物(鼠科动物3T3成纤维细胞) 的ATP信号，得到肝细胞特异性效应。参见下表4、5和6。.
当用微模板共培养的人肝细胞培养最多12天时，如通过ALT渗漏、白蛋白分泌、脲产生和细胞ATP含量所测量的，最多30μM浓度的化合物5-2没有显示出细胞毒性的迹象。采用延长暴露(培养最多21天)检测的较小细胞毒性指征显著地小于用索非布韦观察到的那些。参见下表4、5和6。
INX-189对于人共培养的肝细胞是高度细胞毒性的，通过所有测量都显示出早在第2 天白蛋白分泌就减少且具有细胞毒性。在相同条件下，索非布韦显示比AT-511更大细胞毒性。
表4.测试制品对于细胞ATP浓度的影响
Figure BDA0001432491620001491
表5.测试制品对白蛋白分泌的影响
Figure BDA0001432491620001492
表6.测试制品对白蛋白分泌的影响
Figure BDA0001432491620001493
实施例33.代谢研究
在人类、狗和小鼠肝细胞的新鲜原代培养物中研究10μM浓度的化合物25、27和5-2的代谢。用10μM TA单次(singlet)培养在具有matrigel盖层的6孔板中铺板的来自人类(XenoTech，混合性别，由10个供体合并的)、雄性比格犬(BioreclamationIVT)和雄性 ICR/CD-1小鼠(BioreclamationIVT,8个供体)的肝细胞。在2、4、6、8或24小时之后，通过LC-MS/MS定量核苷酸前药及其可能的代谢物(前药、单磷酸酯、三磷酸酯和核苷)的细胞内水平。由标准曲线外推低于定量下限的浓度(前药、单磷酸酯和核苷为1.5pmol/106细胞，而三磷酸酯为12pmol/106细胞)。
化合物β-D-2'-脱氧-2'-α-氟-2'-β-甲基-鸟嘌呤三磷酸酯是在培养的人肝细胞中观察到的化合物25、27和5-2的主要代谢物，并且是HCV(gt1b)NS5B聚合酶的有效抑制剂，IC50为0.15μM。
图8显示在人肝细胞中主要的化合物25代谢物。
图9显示在人肝细胞中主要的化合物27代谢物。
图10显示在人肝细胞中主要的化合物5-2代谢物。
图11示出了化合物25、27和5-2的活化途径。如可以看到的，化合物25、27和5-2 被转化成其相应单磷酸酯类似物，其接着代谢成常见的MP类似物；β-D-2'-脱氧-2'-α-氟-2'-β-甲基-鸟嘌呤单磷酸酯(化合物61)。然后，所述单磷酸酯逐步磷酸化成活性三磷酸酯：β-D-2'-脱氧-2'-α-氟-2'-β-甲基-鸟嘌呤三磷酸酯(化合物62)。.
实施例34.对照
在上述实施例中，使用INX-189(INX-08189/BMS-986094)和索非布韦作为对照。
两种最有效的核苷酸前药化合物25和27都表现出优良的选择性，在Huh-7细胞、人骨髓干细胞和人心肌细胞中的CC50值都大于100μM。在最多100μM的浓度下，在所有宿主细胞系中都观察到对于人DNA聚合酶α、β或γ没有抑制作用，对于其它RNA或DNA病毒没有活性且没有毒性。
表7为说明在HCV复制子测定中测试的化合物与EC50/EC95(μM)和CC50(μM)结果的表。
表7.测试化合物的复制子测定结果.
Figure BDA0001432491620001511
Figure BDA0001432491620001521
Figure BDA0001432491620001531
Figure BDA0001432491620001541
Figure BDA0001432491620001551
Figure BDA0001432491620001561
Figure BDA0001432491620001571
Figure BDA0001432491620001581
本文所述的β-D-2'-D-2'-α-氟-2'-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸显示出抗HCV病毒的显著活性。使用文献中记载的熟知的和常规的测定来测定根据本发明化合物的期望相对活性。
例如，可以以HCV亚基因组RNA复制子测定系统在Huh7ET细胞中测量化合物的抗-HCV活性和细胞毒性。(参见Korba,et al.,Antiviral Research 2008,77,56)。可以与阳性对照2′-C-Me-胞嘧啶{2′-C-Me-C}进行比较来概述结果(Pierra,et al.,Journal ofMedicinal Chemistry 2006,49,6614)。
另一种抗-丙型肝炎病毒活性的体外试验描述在Stuyver等人且申请人为Pharmasset, Inc的美国专利No.7,718,790中。
已经参照本发明的实施方案描述了本说明书。考虑到本文的教导，本领域普通技术人员将能够根据期望的目的改变本发明，并且这些变化被认为在本发明的范围之内。

Claims (35)

1.式Ic的化合物或其可药用盐∶
Figure FDA0002490535870000011
其中∶
Y为NR1R2；
R1为甲基；
R2为氢；
R3为氢；
R7为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、杂芳基、杂环或芳基；
R8为氢或C1-6烷基；
R9a和R9b选自
(i)独立地选自氢、C1-6烷基、环烷基、-(CH2)c(NR9')2、C1-6羟烷基、-CH2SH、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)cCOR9"、芳基和芳基-(C1-3烷基)-；或
(ii)两个都为(CH2)r，从而形成螺环；或
(iii)R9a为氢且R9b和R8一起为(CH2)n，从而形成包括相邻接N和C原子的环状环；
(iv)R9b为氢且R9a和R8一起为(CH2)n，从而形成包括相邻接N和C原子的环状环；
(v)R9a为氢且R9b为-CH2CH2SCH3、-CH2CO2H、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2COOH、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2；或
(vi)R9a为-CH2CH2SCH3、-CH2CO2H、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2COOH、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2且R9b为氢；
R9’独立地选自氢和C1-6烷基；
R9”为–OR11；
R10为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、杂环烷基、氨酰基、芳基或杂芳基；
R11为C1-6烷基、环烷基、C2-6炔基、C2-6烯基或酰基；
c为1至6；
r为2至5；和
n为2至4。
2.根据权利要求1的化合物，
其中：
R7为芳基；
R8为氢或C1-C6烷基；
R9a为C1-C6烷基；
R9b为氢；和
R10为C1-C6烷基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R7为苯基。
4.根据权利要求2的化合物，其中R7为萘基。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R8为氢。
6.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R8为甲基。
7.根据权利要求1的化合物，其中R9a和R9b均为C1-6烷基。
8.根据权利要求7的化合物，其中R9a和R9b为甲基。
9.根据权利要求1的化合物，其中R9a为甲基且R9b为氢。
10.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R10为甲基、乙基或异丙基。
11.根据权利要求10的化合物，其中R10为异丙基。
12.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中在分子上的一个或多个位置用氘取代氢。
13.用于治疗宿主中HCV的药物组合物，包括在可药用载体中有效量的权利要求1至12中任一项的化合物。
14.根据权利要求13的药物组合物，其为口服剂型。
15.根据权利要求14的药物组合物，其为片剂。
16.权利要求14的药物组合物，其为胶囊。
17.权利要求1至12中任一项的化合物在制备用于治疗宿主中的HCV的药物中的用途，所述化合物任选地在可药用载体中。
18.根据权利要求17的用途，其中所述化合物进一步联合其他抗HCV药物。
19.根据权利要求18的用途，其中所述其他抗HCV药物选自NS5A抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂、或NS3/4A蛋白酶抑制剂。
20.根据权利要求17-19中任一项的用途，其中所述宿主为人类。
21.下式的化合物或其可药用盐：
Figure FDA0002490535870000041
22.根据权利要求21的化合物，其为下式化合物或其可药用盐∶
Figure FDA0002490535870000042
23.根据权利要求21的化合物，其为下式化合物或其可药用盐∶
Figure FDA0002490535870000043
24.下式的化合物或其可药用盐：
Figure FDA0002490535870000051
25.根据权利要求24的化合物，其为下式化合物或其可药用盐：
Figure FDA0002490535870000052
26.根据权利要求24的化合物，其为下式化合物或其可药用盐∶
Figure FDA0002490535870000053
27.根据权利要求21-26中任一项的化合物，其中在分子上的一个或多个位置用氘取代氢。
28.用于治疗宿主中HCV的药物组合物，包括在可药用载体中有效量的权利要求21至27中任一项的化合物。
29.根据权利要求28的药物组合物，其为口服剂型。
30.根据权利要求29的药物组合物，其为片剂。
31.权利要求29的药物组合物，其为胶囊。
32.权利要求21至27中任一项的化合物在制备用于治疗宿主中的HCV的药物中的用途，所述化合物任选地在可药用载体中。
33.根据权利要求32的用途，其中所述化合物进一步联合其他抗HCV药物。
34.根据权利要求33的用途，其中所述其他抗HCV药物选自NS5A抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂、或NS3/4A蛋白酶抑制剂。
35.根据权利要求32-34中任一项的用途，其中所述宿主为人类。
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