CN107467013A - 一种可长期保存的质控品通用血浆基质制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可以长期保存的质控品通用血浆基质的制备方法，此处的通用血浆基质包括但不限于可用于制备凝血质控品、抗凝药物质控品、抗凝血酶质控品的血浆。本发明还涉及通用血浆的冻干保护剂和冻干工艺。所述的冻干保护剂由多元醇类、氨基酸类和无机盐盐类按照一定比例混合而成。
Description
技术领域
本发明属于生物学检测技术领域。更具体地，本发明涉及一种通用质控品血浆基质的制备方法。
背景技术
心脑血管疾病是现代社会中危害大众健康的重大疾病，居各种死因首位。心脑血管疾病具有发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高、并发症多的特点。据统计中国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人，每年死于心脑血管疾病近300万人，占全国每年总死亡病因的30％以上。因此，预防心脑血管的发病，显得尤为关键。
心脑血管疾病的核心病理症状是血栓的形成，凝血-止血功能是机体重要的自我保护机制。凝血功能检查主要包括血浆凝血酶原时间(PT)，纤维蛋白原(FIB)，活化部分凝血活酶时间(APTT)和血浆凝血酶时间(TT)，凝血功能检查可以反应内、外源凝血途径是否异常，是否有纤溶亢进及血栓形成，是手术前凝血机制筛查、血栓形成性疾病早期诊断、溶栓治疗监测的必选监测项目。为了防止血栓的形成，患者需要使用抗凝类药物，这些主要包括普通未分级肝素、低分子量肝素、磺达肝素、利伐沙班、依度沙班和阿哌沙班等，有人对抗血栓药物反应微弱，凝血倾向仍然很强，有人则对药物反应过于显著，会发生出血，也有严重的有生命危险。所以，对抗血栓药物的监测非常重要。抗凝血酶测定通常用于检测患者体内抗凝血酶的活性，以辅助临床医生判定患者抗凝机能是否正常以及辅助临床医生确定合适的抗凝药物用量。
如上所述的PT、APTT、FIB、抗凝药物浓度监测、抗凝血酶活性测试临床上进行时，都需要用到对应的质控品，以保证检测检测的可靠性。这几种质控品配制时的基质都是血浆，血浆的化学成分中，水分占90％～92％，溶质以血浆蛋白为主，它是血浆中最主要的固体成分，含量为60～80g/L。为了不使血浆在某些物理和化学因素作用下，其特定的空间构象被改变，从而导致其理化性质的改变和生物活性的丧失，采用真空冷冻干燥方法将血浆冻干保存最为理想。冻干后的血浆能在常温条件下长期保存，占用空间小、质量轻、便于运输，并易重新复水而恢复活性。
血浆的冷冻干燥是指把血浆溶液在低温下冻结，然后在真空条件下升华干燥，除去冰晶，待升华结束后再进行解析干燥，除去部分结合水的干燥方法。在整个冷冻干燥过程中存在各种应力，包括低温应力、冻结应力(包括枝状冰晶的形成、离子强度增加、pH改变、相的分离等)及干燥应力(移去蛋白质表面单层水分子)等，这些应力通常是直接或间接导致蛋白质变性的因素。为了维持血浆的正常功能，在冷冻干燥过程通常需要添加一定量的保护剂。
要获得理想的冻干制品，适宜的冻干保护剂很重要。冻干保护剂一般可分为多羟基化合物、糖、氨基酸、醇、蛋白质、聚合物和无机盐等，不仅要具有保护制品生物学活性的效果，而且要具有冻干赋形作用，但任何单一的保护剂很难具备所有特性，需要根据产品特性筛选出合适的冻干保护剂。
冻干保护剂在冷冻过程中、干燥过程以及冻干品的长期贮存过程中都有很好的保护作用
在产品的冷冻过程中，认可度较大的“优先作用”机理认为，蛋白质溶液在达到最大冻结浓度之前优先与水作用，而保护剂优先被排斥在蛋白质区域处。这是由于保护剂的加入增大了水分子的表面张力促使了蛋白质分子优先与水分子相互作用。在这种情况下蛋白质分子外表面比其体相中有相对较多的水分子和相对较少的保护剂分子，从而也就保护了蛋白质的天然构象。
干燥过程中“玻璃态假说”是一种认可度比较广的保护机理。在含有保护剂溶液的干燥过程中，当浓度足够大且保护剂不发生结晶时，保护剂与活性组分混合物就会形成玻璃态。玻璃态分为两种即强玻璃和弱玻璃。在玻璃化转变温度以下进行降温，弱玻璃粘度的增加比强玻璃来的快。因此，赋形剂形成弱玻璃要比形成强玻璃的保护效果好得多。蔗糖和海藻糖就是因为能够形成一种弱玻璃而具有很好的保护作用。
干燥过程中出现的引起蛋白质变质的时间尺度为小时，而对于储藏而言时间尺度为月或年。在正确的冷冻干燥工艺中，要求产品温度接近于其玻璃化转变温度而在正确的储藏条件下环境温度应当比其玻璃化转变温度低得多以获得很长的松驰时间。
除了适宜的冻干保护剂，冻干工艺是决定冻干产品是否成功的另外一个因素。为了获得最优的冻干工艺，需要对产品的预冻温度和时间、主干燥温度和时间，解析干燥温度和时间等几个关键因素进行筛选。预冻，可以采用慢冻或速冻，慢冻的优点是得到的产品的冻干块比较疏松，复溶性好，缺点是产品的结构容易受到破坏，进而影响产品性质。速冻的优点是能够更好的维持待冻干品的性质，缺点是，冻干后的冻干块，结构相对致密，复溶性差。主干燥温度确立时，待冻干产品的共晶点是一个重要的参考因素。共晶点可以通过电阻法获得。第二次干燥的温度一般采取用待冻干品能耐受的最高温度，这样不仅能够很好的保护冻干品的性能，也能够最大程度上除去产品内部的结合水。冻干过程中涉及的各个因素的时间，必须根据冻干过程中的冻干块的外观复溶性能等进行摸索验证。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的是提供一种制备出能够长期稳定保存通用的质控品血浆基质。为实现上述发明目的，本发明提供的技术方案如下：
一种质控品血浆基质的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(a)制备血浆；
(b)将冻干保护剂加入步骤(a)中获得的血浆中；和
(c)将步骤(b)中获得的血浆混合物进行冷冻干燥，由此获得所述质控品血浆基质。所述冻干的质控品血浆基质可以在使用时用适当液体(如水)复溶。
在本发明的方法的一个优选实施方案中，所述质控品血浆基质用于制备凝血质控品、抗凝血酶质控品和抗凝药物质控品，优选地其中所述质控品用于检测凝血功能，包括血浆凝血酶原时间(PT)，纤维蛋白原(FIB)，活化部分凝血活酶时间(APTT)和血浆凝血酶时间(TT)。
在本发明的方法的另一个优选实施方案中，所述抗凝药物选自由以下组成的组：普通未分级肝素(例如，分子量为15000)、低分子量肝素(例如，分子量为4000至6500)、磺达肝素、利伐沙班、依度沙班和阿哌沙班；或所述抗凝血酶为抗凝血酶Ⅲ。
在本发明的方法的另一个优选实施方案中，在步骤(a)中将采集的血液任选地与枸橼酸溶液混合后通过离心分离得到所述血浆。所述血液可以从正常健康人采集，或者可以从商业途径获得。
在本发明的方法的另一个优选实施方案中，所述冻干保护剂是氨基酸类、多元醇类及无机盐类组成的混合物；优选地，其中所述氨基酸类选自由以下组成的组：甘氨酸、精氨酸、组氨酸和它们的组合，优选为甘氨酸，更优选甘氨酸加入血浆后的终浓度为5-40g/L，最优选终浓度为20g/L；和/或优选地，其中所述多元醇类选自由以下组成的组：阿糖醇、甘露醇、山梨醇和它们的组合，优选为甘露醇，更优选甘露醇加入血浆后的终浓度为20-100g/L，最优选终浓度为50g/L；和/或优选地，其中所述无机盐类选自由以下组成的组：氯化钠、氯化钾和它们的组合，优选为氯化钾，更优选氯化钾加入血浆后的终浓度为1-20g/L，最优选终浓度为10g/L。
在本发明的方法的另一个优选实施方案中，步骤(c)中的冷冻干燥包括以下步骤：
A)将所述步骤(b)中获得的血浆混合物冷冻至-50～-35℃，保持至少1小时(例如，1至12小时，1、2、3、4、5、6、7、8小时)，得到预冻的血浆混合物；
B)在真空条件下，以-45～-25℃的温度对所述步骤A)得到的预冻的血浆混合物升温2～4小时；
C)在真空条件下，以-30～-25℃的温度对所述步骤B)中升温后的血浆混合物加热8～15小时；
D)在真空条件下，以-10～10℃的温度对所述步骤C)中加热后的血浆混合物升温10～60min；
E)在真空条件下，以5～10℃的温度对所述步骤D)中升温后的血浆混合物加热3～5小时；
F)在真空条件下，以10～37℃的温度对所述步骤E)中加热后的血浆混合物升温10～60min；和
G)在真空条件下，以20～37℃的温度对所述步骤F)中加热得到的血浆混合物保温1～2小时，得到冻干的血浆混合物。
在本发明的方法的另一个优选实施方案中，在步骤B)和步骤C)中的真空度(真空条件)为200-300mbar；和/或在步骤D)、E)、F)和G)中的真空度(真空条件)为0-10mbar。
在本发明的方法的另一个优选实施方案中，步骤A)中的冷冻是采用速冻的形式，降温的速率为100～130℃/h。
在本发明的方法的另一个优选实施方案中，步骤B)中的升温速率是5～10℃/h；步骤C)中的加热时间是10小时；步骤D)中的升温速率是50～100℃/h；步骤E)中的加热时间是4小时；步骤F)中的升温速率是50～100℃/h；和/或步骤G)中的保温时间是1.5小时。
本发明还提供根据本发明所述的方法可获得的质控品血浆基质。
在一个具体实施方案中，本发明提供以下方面：
血浆获取：使用CTAD采血管，静脉穿刺采集静脉血按9：1的比例与枸橼酸抗凝液(0.11mol/L)混匀，1h内以至少2500g离心力，18℃离心15min，分离得到血浆。此处的血浆正常人的血浆。
血浆内有许多有生物活性的蛋白酶类，液体状态下保存时间很短，本发明目的是通过真空冷冻干燥方式的制备出能够长期稳定保存的通用血浆基质。制备工程中，合适的冻干保护剂和冻干工艺，是血浆能否制备成功的关键因素。
冻干保护剂的添加：血浆中加入冻干保护剂甘氨酸、甘露醇、氯化钾，甘氨酸优选浓度是5-40g/L，最佳浓度是20g/L。甘露醇的优选浓度是20-100g/L，最佳浓度是50g/L。氯化钾的优选浓度是1-20g/L，最佳浓度是10g/L。
制备好的血浆基质冻干方案包括预冻、主干燥、解析干燥三个阶段。预冻阶段采用速冻的方法，预冻温度优选的是-50℃～-35℃，最佳温度是-40℃。预冻降温速率是100～130℃/h，保持1小时，以保证所有的液体都被冻结成固体。使用电阻法测试，制备好血浆的共晶点的温度是-28℃，第一次干燥的温度优选的是-45～-25℃，最佳的主干燥温度是-30℃，升温的速率是5～10℃/h，保持时间是8～15小时。解析干燥份两步进行，以50～100℃/h的升温速率，将温度升至5～10℃，保持3～5小时。第二步，以50～100℃/h的升温速率，将温度升至20～37℃，保持2～3小时。
附图说明
图1.低分子量肝素质控品15个月活性变化跟踪监测。
具体实施方式
下面结合实施例及对比例对本发明作进一步详细、完整地说明。除非另外指出，所用试剂或设备均为市售，并按照使用说明进行操作。
以下为结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但不应视为对本发明的限定。
实施例1
通用血浆基质的制备
血浆的获取：使用CTAD采血管，静脉穿刺采集静脉血按9：1的体积比例与枸橼酸抗凝液(0.11mol/L)混匀，1h内以至少2500g离心力，18℃离心15min，分离得到血浆。采血对象为健康正常人。
向血浆中加入冻干保护剂：甘氨酸20g/L、甘露醇50g/L和氯化钾10g/L。分装成1ml/瓶。
本发明提供的冻干工艺采用基伊埃公司的SmartLyo 2冻干机。具体工艺为：
A)将血浆冷冻至-45℃得到预冻的血浆，保持1小时；B)在真空条件下，以-30℃的温度对所述步骤A)得到的预冻的血浆升温3小时；C)在真空条件下，以-30℃的温度对所述步骤B)中升温后的血浆加热10小时；D)在真空条件下，以5℃的温度对所述步骤C)中加热后的血浆升温60min；E)在真空条件下，以5℃的温度对所述步骤D)中升温后的血浆加热4小时；F)在真空条件下，以25℃的温度对所述步骤E)中加热后的血浆升温60min；和G)在真空条件下，以25℃的温度对所述步骤F)中加热后的血浆保温1.5小时，得到冻干产品。在步骤B)和步骤C)中的真空度为200mbar；和/或在步骤D)、E)、F)和G)中的真空度为10mbar。步骤B)中的升温速率是8℃/h；步骤D)中的升温速率是80℃/h；步骤F)中的升温速率是80℃/h。
在步骤A)中，半压塞，常温进柜，采用速冻的方式(降温的速率为100～130℃/h)将血浆在30min内温度降到-45℃。速冻的情况下，血浆能够最好的保持原有状态，内部成分能够更好地保持原有的生物活性，保持1小时，保证血浆全部被冻结。采用电阻法进行测定，制备的血浆的共晶点大概是-28℃，主干燥温度采用-30℃，由预冻到主干燥的升温过程，因为血浆中尚存在大量的水分，如果温度升的过快，就容易导致喷瓶现象，温度升的太慢又会造成能源的浪费，根据实验结果，升温的速率是5～10℃/h情况下，最合适。主干燥阶段保持10小时，保证血浆中游离水全部被除去。解析干燥采用2次升华的方式。在2次升华的过程中，逐步提高2次升华干燥的温度，能够提高最终冻干产品的稳定性。第一次升华，升温速率80℃/h，保持4小时，第二次升华，升温速率80℃/h，保持1.5小时。
对比实例
为了进一步说明本发明，除了使用不添加冻干保护剂的血浆以外，采用与实施例1相同的冻干工艺，并将获得的冻干品与本发明实施例1获得的冻干品进行比较。比较结果见后附表1。
通过比较两种冻干品可知，本发明采用的冻干保护剂对被冻干血浆有着很好的保护作用。
实施例2
质控血浆的PT、APTT和FIB性能评价。
根据实施例1制备的冻干品复溶后，分别测试PT、APTT和FIB(PT、APTT、FIB测定试剂盒，购自上海太阳生物技术有限公司)，各测20次，观测检测结果及冻干品的均一性。结果参见后附表2。由结果可知本发明的冻干品PT、APTT和FIB均在合格范围内，并且均一性良好，可满足临床质量控制的要求。
实施例3
质控血浆的抗凝血酶Ⅲ性能评价。
根据实施例1制备的冻干品复溶后，测试抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ测定试剂盒，购自上海太阳生物技术有限公司)，检测20次，观测检测结果是否合格及冻干品的均一性，结果参见后附表3。由结果可知本发明的冻干品抗凝血酶Ⅲ在正常人检测结果在范围内，并且均一性良好，可满足临床质量控制的要求。
实施例4
对于抗凝药物而言，利用血浆做为基质配制其质控品，抗凝血酶Ⅲ是血浆内最主要的影响因素。能够保证抗凝血酶Ⅲ稳定的血浆基质是作为抗凝药物质控品基质配制的基本要求。
以低分子量肝素质控品为例，按照实施例1制备添加保护剂的血浆基质，向其中加入不同量的伊诺肝素(购自)，根据中国专利CN 104048931A中公开的抗Xa测定试剂盒测定其效价，检测结果见后附表4。采用实施例1提供的冻干工艺，对制备好的质控品进行冻干。冻干后对结果进行检测，检测结果见表4。由检测结果可知，冻干前后，低分子量肝素质控品冻干前后，活性保持的很好，并且质控品的均一性良好。能够满足临床对于质量控制的要求。
实施例5
对以上实施例2、3和4的质控品进行长期稳定性跟踪。3个月检测几次，检测结果见后附表5、表6。由表5检测结果可以看出，制备的质控品在4℃放置15个月，PT、APTT、FIB三个项目检测结果仍然符合正常人的要求。由后附表6和图1检测结果可以看出，制备的质控品在4℃放置15个月，抗凝血酶Ⅲ仍然符合正常人的要求。制备的低分子量肝素质控品放置一年，活性变化在8％以内，符合临床质量控制的要求。
最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
表1本发明冻干品与对比实例冻干品比较
| 本发明冻干品 | 对比实例 | |
| 冻干品外观 | 外表面光滑 | 外表面粗糙 |
| 复溶时间 | 60s | 180s |
| 澄清度 | 很澄清 | 略浑浊 |
表2 PT、APTT、FIB质控品检测结果
| 项目 | 检测次数 | 结果 | 正常范围 | CV％ |
| PT | 20 | 14.4±0.13(s) | 25-37s | 0.82 |
| APTT | 20 | 31.5±0.28(s) | 11-14s | 0.92 |
| FIB | 20 | 3.2±0.08 | 2-4g/L | 2.3 |
表3抗凝血酶Ⅲ质控品检测结果
| 项目 | 检测次数 | 结果 | 正常范围 | CV％ |
| 抗凝血酶Ⅲ | 20 | 106.5％±3.5％ | 108.5％+5.3％ | 1.65 |
表4低分子肝素质控品检测结果
表5 PT、APTT、FIB质控品长期稳定性跟踪监测结果
| 储存时间(月) | PT(s) | APTT(s) | FIB(g/L) |
| 0 | 12.1 | 24.2 | 2.52 |
| 3 | 12.2 | 24.1 | 2.53 |
| 6 | 12.1 | 24.3 | 2.55 |
| 9 | 12.3 | 24.2 | 2.55 |
| 12 | 12.5 | 24.1 | 2.56 |
| 15 | 12.4 | 24.3 | 2.56 |
表6抗凝血酶Ⅲ质控品和低分子肝素质控品长期稳定性跟踪监测结果
Claims (10)
1.一种质控品血浆基质的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(a)制备血浆；
(b)将冻干保护剂加入步骤(a)中获得的血浆中；和
(c)将步骤(b)中获得的血浆混合物进行冷冻干燥，由此获得所述质控品血浆基质。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述质控品血浆基质用于制备凝血质控品、抗凝血酶质控品和抗凝药物质控品，优选地其中所述质控品用于检测凝血功能，包括血浆凝血酶原时间(PT)，纤维蛋白原(FIB)，活化部分凝血活酶时间(APTT)和血浆凝血酶时间(TT)。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗凝药物选自由以下组成的组：普通未分级肝素、低分子量肝素、磺达肝素、利伐沙班、依度沙班和阿哌沙班；或所述抗凝血酶为抗凝血酶Ⅲ。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在步骤(a)中将采集的血液任选地与枸橼酸溶液混合后通过离心分离得到所述血浆。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述冻干保护剂是氨基酸类、多元醇类及无机盐类组成的混合物；优选地，其中所述氨基酸类选自由以下组成的组：甘氨酸、精氨酸、组氨酸和它们的组合，优选为甘氨酸，更优选甘氨酸加入血浆后的终浓度为5-40g/L，最优选终浓度为20g/L；和/或优选地，其中所述多元醇类选自由以下组成的组：阿糖醇、甘露醇、山梨醇和它们的组合，优选为甘露醇，更优选甘露醇加入血浆后的终浓度为20-100g/L，最优选终浓度为50g/L；和/或优选地，其中所述无机盐类选自由以下组成的组：氯化钠、氯化钾和它们的组合，优选为氯化钾，更优选氯化钾加入血浆后的终浓度为1-20g/L，最优选终浓度为10g/L。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中步骤(c)中的冷冻干燥包括以下步骤：
A)将所述步骤(b)中获得的血浆混合物冷冻至-50～-35℃，保持至少1小时，得到预冻的血浆混合物；
B)在真空条件下，以-45～-25℃的温度对所述步骤A)得到的预冻的血浆混合物升温2～4小时；
C)在真空条件下，以-30～-25℃的温度对所述步骤B)中升温后的血浆混合物加热8～15小时；
D)在真空条件下，以-10～10℃的温度对所述步骤C)中加热后的血浆混合物升温10～60min；
E)在真空条件下，以5～10℃的温度对所述步骤D)中升温后的血浆混合物加热3～5小时；
F)在真空条件下，以10～37℃的温度对所述步骤E)中加热后的血浆混合物升温10～60min；和
G)在真空条件下，以20～37℃的温度对所述步骤F)中加热得到的血浆混合物保温1～2小时，得到冻干的血浆混合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤B)和步骤C)中的真空度为200-300mbar；和/或在步骤D)、E)、F)和G)中的真空度为0-10mbar。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中步骤A)中的冷冻是采用速冻的形式，降温的速率为100～130℃/h。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中步骤B)中的升温速率是5～10℃/h；步骤C)中的加热时间是10小时；步骤D)中的升温速率是50～100℃/h；步骤E)中的加热时间是4小时；步骤F)中的升温速率是50～100℃/h；和/或步骤G)中的保温时间是1.5小时。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法可获得的质控品血浆基质。
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