CN107573346A - 一种嘌呤骨架上n9‑烷基化核苷类似物的简便合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种嘌呤骨架上N9‑烷基化核苷类似物的简便合成方法。该方法包括如下步骤：将2,6‑位取代嘌呤衍生物和过量的烷基醚加入反应器中，再加入非金属催化剂和氧化剂，加热搅拌条件下进行氧化偶联反应，采用薄层色谱分析跟踪反应，反应结束后，冷至室温，真空浓缩除去溶剂，柱层析纯化，得到所述嘌呤骨架上N9‑烷基化核苷类似物。本发明合成方法原料便宜易得、反应条件温和、反应步骤少、操作简单，解决了现有技术嘌呤衍生化反应中存在包括金属催化剂易中毒、活泼基团难兼容以及反应位点多的问题，高效合成嘌呤骨架上N9‑烷基化核苷类似物。
Description
技术领域
本发明涉及核苷类似物合成技术领域，具体涉及一种嘌呤骨架上N9-烷基化核苷类似物及其简便合成方法。
背景技术
核苷类药物在临床抗病毒治疗中具有非常重要的地位。经改造或修饰后的核苷类似物与天然核苷具有一定的相似性，其作用靶点是RNA病毒的逆转录酶和DNA病毒的聚合酶，并与核苷酸竞争性地嵌入病毒DNA链，抑制或终止病毒DNA链的延伸和合成，从而抑制病毒DNA的复制。修饰和改造后的核苷类似物具有独特的生物活性，至今，已用于临床治疗的抗病毒核苷类药物有：阿昔洛韦(Acyclovir，ACV)，可干扰病毒DNA多聚酶，抑制病毒的复制；更昔洛韦(Ganciclovir，GAV)，竞争性与病毒DNA聚合酶结合，阻止病毒DNA的延伸；喷昔洛韦(Penciclovir，PCV)，抑制病毒DNA多聚酶，从而抑制病毒DNA的合成；阿德福韦(Adefovir，PMEA)，可抑制DNA聚合酶的活性，阻止病毒DNA的合成。但现有应用的核苷类药物依然存在着不良反应多，毒性大，容易产生耐药性等缺点。因此高效绿色合成嘌呤核苷药物分子以及构建具有潜在药理活性的多样化嘌呤核苷库，具有重大理论意义以及工业应用价值。
目前传统的核苷类似物的合成主要方法有：1、使用卤代烷基化合物与嘌呤发生亲核取代反应，该方法需要对烷基化试剂进行预处理，通常还需添加强碱促进反应进行，且无法避免嘌呤其他反应位点副产物的生成，导致后续分离困难(Kotek,V.；Chudíkova′,N.；Tobrman,T.；Dvoròa′k,D.；Selective Synthesis of 7-Substituted Purines via 7,8-Dihydropurines.Org.Lett.,2010,12,5724)。2、传统的过渡金属催化的交叉偶联反应，此方法需要过渡金属作为催化剂，而过渡金属一般比较昂贵，且容易与嘌呤进行螯合或配位，导致催化剂中毒(Kim，D.；Jun,H.；Lee,H.；Hong,S-S.；Hong，S.,Development of NewFluorescent Xanthines as Kinase Inhibitors.Org.Lett.,2010,12,1212)。3、2011年，Guo haiming课题组发现了以PIDA/I2为催化剂，烷基醚类为烷基化试剂，经自由基机理发生的嘌呤N9烷基化反应，该反应使用了昂贵的PIDA作为催化剂且底物应用范围受限(Guo,H.-M.；Xia,C.；Niu,H.-Y.；Zhang,X.-T.；Kong,S.-N.；Wang,D.-C.；Qu,G.-R.,Intermolecular Hydrogen Abstraction Reaction between Nitrogen Radicals inPurine Rings and Alkyl Ethers:A Highly Selective Method for the Synthesis ofN-9 Alkylated Purine Nucleoside Derivatives.Advanced Synthesis&Catalysis2011,353,53-56.)。4、2013年，Liu jinhua课题组发表了以CuCl2为催化剂，TBHP为氧化剂，在配体的调控作用下，嘌呤与醚类化合物的偶联反应，合成了系列嘌呤N9衍生物，但该反应需要配体调控，增加了反应过程的复杂性，影响了其工业应用(Huang,R.；Xie,C.；Huang,L.；Liu,J.,Copper-catalyzed N-alkoxyalkylation of nucleobases involving directfunctionalization of sp3 C–H bonds adjacent to oxygen atoms.Tetrahedron 2013,69,577-582.)。
迄今为止，国内外对核苷类似物的合成进行了广泛的研究。通过对嘌呤骨架进行修饰和改造来合成具有良好生物活性的核苷类药物，使其应用在临床抗病毒治疗中，对人类健康将产生深远意义。因此，寻求一种原料便宜易得、反应条件温和、反应步骤少、操作简单，高效合成嘌呤骨架上N9-烷基化核苷类似物的途径，立足于解决嘌呤衍生化反应中存在金属催化剂易中毒、活泼基团难兼容，反应位点多等问题，并合成具有潜在药理活性的核苷类药物迫在眉睫，刻不容缓。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供了一种核苷类似物的简便合成方法，具体为一种嘌呤骨架上N9-烷基化核苷类似物的简便合成方法。该方法以2,6-位取代嘌呤衍生物和烷基醚为原料，再加入催化剂和氧化剂，其中烷基醚既作为反应试剂，也作为反应溶剂，在空气气氛下，通过自由基引发氧化偶联反应，合成嘌呤骨架上N9-烷基化核苷类似物。
本发明的目的通过如下技术方案实现。
一种嘌呤骨架上N9-烷基化核苷类似物的简便合成方法，包括如下步骤：
将2,6-位取代嘌呤衍生物和过量的烷基醚加入反应器中，再加入非金属催化剂和氧化剂，加热搅拌条件下进行氧化偶联反应，采用薄层色谱分析(TLC)跟踪反应，反应结束后，冷至室温，真空浓缩除去溶剂，柱层析纯化，得到所述嘌呤骨架上N9-烷基化核苷类似物。
进一步地，所述2,6-位取代嘌呤衍生物的化学结构式如下所示：
其中，R1是H、卤素、氨基、烷基、N-烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷硫基；R2是H、卤素、氨基、烷基、N-烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷硫基。
进一步地，所述烷基醚作为烷基化反应试剂，也作为溶剂，烷基醚的化学结构式如下所示：
其中，R3是烷基；R4是H、烷基或烷氧基。
进一步地，合成的产物，即所述嘌呤骨架上N9-烷基化核苷类似物的化学结构式如下所示：
其中，R1是H、卤素、氨基、烷基、N-烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷硫基；R2是H、卤素、氨基、烷基、N-烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷硫基；R3是烷基；R4是H、烷基或烷氧基。
进一步地，所述氧化偶联反应的化学方程式如下：
其中，R1是H、卤素、氨基、烷基、N-烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷硫基；R2是H、卤素、氨基、烷基、N-烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷硫基；R3是烷基；R4是H、烷基或烷氧基。
进一步地，所述非金属催化剂为碘负离子化合物，包括四丁基碘化铵(Bu4NI，TBAI)。
进一步地，所述非金属催化剂的用量为2,6-位取代嘌呤衍生物的10-20mmol％。
进一步地，所述氧化剂包括过氧化叔丁基(t-BuOOH，TBHP)。
进一步地，所述氧化剂为2,6-位取代嘌呤衍生物的2-5当量。
进一步地，所述氧化偶联反应是在空气气氛下进行。
进一步地，所述氧化偶联反应的温度为60-100℃。
进一步地，所述氧化偶联反应的时间为9-24h。
进一步地，所述柱层析纯化的洗脱液为体积比2-20:1-10:0-1的石油醚、乙酸乙酯和三乙胺的混合溶剂。
本发明的合成方法具有如下突出特点：
反应步骤少：合成路线无需对原料进行预活化处理，避免了反应过程的繁琐，且副产物较少，避免后续分离困难；
反应条件温和：合成路线不需要加碱，只需在空气条件下，置于60-100℃下反应即可，避免了无水无氧的苛刻条件；
催化剂便宜易获得：采用的催化剂是碘负离子化合物，避免了昂贵过渡金属钯，银的使用，且效果良好，避免了催化剂中毒；
杂环试剂易获取：采用的烷基醚，便宜易获取，既作为反应物使用，又作为溶剂使用，且易于回收利用。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
(1)本发明合成方法的原料便宜易得，反应条件温和，操作简单，步骤少，解决了现有技术嘌呤衍生化反应中存在包括金属催化剂易中毒、活泼基团难兼容以及反应位点多的问题，高效合成嘌呤骨架上N9-烷基化核苷类似物；
(2)本发明合成方法实现了嘌呤衍生化的原子经济性及高选择性，达到了快速高效绿色合成嘌呤核苷类药物分子以及构建具有潜在药理活性的多样化嘌呤核苷库的目标，具有广泛的工业应用前景；
(3)本发明合成方法以便宜易得的原料通过自由基引发的氧化偶联反应，合成嘌呤骨架上N9-烷基化核苷类似物，为核苷类似物的合成提供了新的简便合成路线。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明技术方案作进一步详细说明，但本发明的保护范围不限于此。
本发明具体实施例中，嘌呤骨架上N9-烷基化核苷类似物的简便合成方法，包括如下步骤：
将2,6-位取代嘌呤衍生物和过量的烷基醚加入反应器中，再加入非金属催化剂TBAI和氧化剂TBHP，60-100℃加热搅拌条件下进行氧化偶联反应9-24h，采用薄层色谱分析(TLC)跟踪反应，反应结束后，冷至室温，真空浓缩除去溶剂，柱层析纯化，得到所述嘌呤骨架上N9-烷基化核苷类似物；
具体化学反应方程式如下所示：
R1是H、卤素、氨基、烷基、N-烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷硫基；R2是H、卤素、氨基、烷基、N-烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷硫基；R3是烷基；R4是H、烷基或烷氧基。
具体实施例，采用核磁氢谱和核磁碳谱数据表征得到的嘌呤骨架上N9-烷基化核苷类似物的结构特征。
实施例1
2-氟-6-氯-9-(2-四氢呋喃)嘌呤的合成，具体包括如下步骤：
取一干燥加了磁子的35mL封管，加入2-氟-6-氯嘌呤(0.2mmol，0.0344g)、TBAI(0.04mmol，0.0148g)和0.5mL THF，再缓慢添加TBHP(0.6mmol，0.0547g)，在空气条件下，将封管置于90℃油浴锅中搅拌加热24h；用TLC跟踪反应，终止反应后，待反应液冷却至室温，真空浓缩除去溶剂，经柱层析纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝2：1，v/v)，得到目标产物2-氟-6-氯-9-(2-四氢呋喃)嘌呤，收率87％。
核磁氢谱和核磁碳谱数据表征结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),6.33–6.27(m,1H),4.32(dd,J＝14.7,6.7Hz,1H),4.11(dd,J＝15.8,7.5Hz,1H),2.61–2.53(m,2H),2.23–2.16(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.2,156.0,152.8,152.6,144.1,144.1,86.9,70.1,32.6,24.2.HR-MS(ESI)calcd for[M+Na]+:C9H8ClFN4NaO:265.0263,found:265.0270.
所得产物2-氟-6-氯-9-(2-四氢呋喃)嘌呤的化学结构式如下所示：
实施例2
2-氯-6-甲硫基-9-(2-四氢呋喃)嘌呤的合成，具体包括如下步骤：
取一干燥加了磁子的35mL封管，加入2-氯-6-甲硫基嘌呤(0.2mmol，0.0402g)、TBAI(0.04mmol，0.0148g)和0.5mL THF，再缓慢添加TBHP(0.4mmol，0.0360g)，在空气条件下，将封管置于90℃油浴锅中搅拌加热9h；用TLC跟踪反应，终止反应后，待反应液冷却至室温，真空浓缩除去溶剂，经柱层析纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3：1，v/v)，得到目标产物2-氯-6-甲硫基-9-(2-四氢呋喃)嘌呤，收率89％。
核磁氢谱和核磁碳谱数据表征结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),6.30–6.26(m,1H),4.28(dd,J＝14.9,6.5Hz,1H),4.07(dd,J＝15.7,7.5Hz,1H),2.72(s,3H),2.54–2.49(m,2H),2.17–2.12(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.8,153.5,148.8,141.1,131.0,86.2,70.0,32.7,24.2,12.1.HR-MS(ESI)calcd for[M+Na]+:C10H11ClN4NaOS:293.0234,found:293.0238.
所得产物2-氯-6-甲硫基-9-(2-四氢呋喃)嘌呤的化学结构式如下所示：
实施例3
6-二乙氨基-9-(2-四氢呋喃)嘌呤的合成，具体包括如下步骤：
取一干燥加了磁子的35mL封管，加入6-二乙氨基嘌呤(0.2mmol，0.0382g)、TBAI(0.04mmol，0.0148g)和0.5mL THF，再缓慢添加TBHP(0.6mmol，0.0547g)，在空气条件下，将反应管置于70℃油浴锅中搅拌加热10h；用TLC跟踪反应，终止反应后，待反应液冷却至室温，真空浓缩除去溶剂，经柱层析纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3：1，v/v)，得到目标产物6-二乙氨基-9-(2-四氢呋喃)嘌呤，收率71％。
核磁氢谱和核磁碳谱数据表征结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.75(s,1H),6.25–6.20(m,1H),4.18(dd,J＝14.8,6.5Hz,1H),3.99–3.92(m,4H),2.45–2.37(m,2H),2.07–2.00(m,2H),1.21(t,J＝7.0Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.7,152.5,149.8,136.0,120.2,85.5,69.5,43.0,32.4,24.2,13.5.HR-MS(ESI)calcd for[M+H]+:C13H20N5O:262.1662,found:262.1666.
所得产物6-二乙氨基-9-(2-四氢呋喃)嘌呤的化学结构式如下所示：
实施例4
9-(2-四氢呋喃)腺嘌呤的合成，具体包括如下步骤：
取一干燥加了磁子的35mL封管，加入腺嘌呤(0.2mmol，0.0270g)、TBAI(0.04mmol，0.0148g)和0.5mL THF，再缓慢添加TBHP(0.6mmol，0.0547g)，在空气条件下，将反应管置于90℃油浴锅中搅拌加热12h；用TLC跟踪反应，终止反应后，待反应液冷却至室温，真空浓缩除去溶剂，经柱层析纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝20：10：1，v/v)，得到目标产物9-(2-四氢呋喃)腺嘌呤，收率90％。
核磁氢谱和核磁碳谱数据表征结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.85(s,1H),6.27–6.19(m,1H),6.04(s,2H),4.20(dd,J＝14.7,6.7Hz,1H),3.99(dd,J＝15.5,7.5Hz,1H),2.48–2.40(m,2H),2.09–2.03(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.6,152.9,149.3,138.4,120.2,85.9,69.6,32.5,24.3.HR-MS(ESI)calcd for[M+H]+:C9H12N5O:206.1036,found:206.1037.
所得产物9-(2-四氢呋喃)腺嘌呤的化学结构式如下所示：
实施例5
2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9-(2-四氢呋喃)嘌呤的合成，具体包括如下步骤：
取一干燥加了磁子的35mL封管，加入2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤(0.1mmol，0.0369g)、TBAI(0.02mmol，0.0074g)和0.5mL THF，再缓慢添加TBHP(0.3mmol，0.0270g)，在空气条件下，将反应管置于90℃油浴锅中搅拌加热20h；用TLC跟踪反应，终止反应后，待反应液冷却至室温，真空浓缩除去溶剂，经柱层析纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝4：1，v/v)，得到目标产物2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9-(2-四氢呋喃)嘌呤，收率81％。
核磁氢谱和核磁碳谱数据表征结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),6.23(dd,J＝6.4,3.1Hz,1H),4.22(dd,J＝14.9,6.5Hz,1H),4.01(dd,J＝15.7,7.4Hz,1H),2.54–2.40(m,2H),2.12–2.04(m,2H),1.38(s,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.7,151.6,151.1,150.6,144.3,130.7,86.8,83.6,70.0,32.5,27.9,24.2.HR-MS(ESI)calcd for[M+Na]+:C19H26ClN5NaO5:462.1515,found:462.1524.
所得产物2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9-(2-四氢呋喃)嘌呤的化学结构式如下所示：
实施例6
6-氯-9-[2-(5-甲基四氢呋喃)]嘌呤的合成，具体包括如下步骤：
取一干燥加了磁子的35mL封管，加入6-氯嘌呤(0.2mmol，0.0308g)、TBAI(0.04mmol，0.0148g)和0.5mL 2-甲基四氢呋喃，再缓慢添加TBHP(0.8mmol，0.0721g)，在空气条件下，将反应管置于100℃油浴锅中搅拌加热10h；用TLC跟踪反应，终止反应后，待反应液冷却至室温，真空浓缩除去溶剂，经柱层析纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3：1，v/v)，得到目标产物6-氯-9-[2-(5-甲基四氢呋喃)]嘌呤，收率70％(得到的为1：1的立体异构体)。
核磁氢谱和核磁碳谱数据表征结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,2H),8.30(s,1H),8.24(s,1H),6.36(s,1H),6.30(s,1H),4.66–4.57(m,1H),4.40–4.27(m,1H),2.65(dd,J＝16.1,8.9Hz,1H),2.56(dd,J＝9.1,4.5Hz,1H),2.31(dd,J＝12.8,6.5Hz,1H),2.21(dd,J＝10.0,4.7Hz,1H),1.80–1.71(m,1H),1.44(d,J＝5.9Hz,2H),1.33(d,J＝5.9Hz,2H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ151.8,151.8,151.0,150.9,150.9,150.8,143.6,143.4,132.4,132.4,86.5,86.2,78.7,77.7,33.4,32.3,31.8,31.4,20.9,20.7.HR-MS(ESI)calcd for[M+Na]+:C10H11ClN4NaO:261.0514,found:261.0518.
所得产物6-氯-9-[2-(5-甲基四氢呋喃)]嘌呤的化学结构式如下所示：
实施例7
6-氯-9-(1-甲氧基-2-乙氧基乙基)嘌呤的合成，具体包括如下步骤：
取一干燥加了磁子的35mL封管，加入6-氯嘌呤(0.2mmol，0.0308g)、TBAI(0.02mmol，0.0074g)和1mL乙二醇二甲醚，再缓慢添加TBHP(1mmol，0.0901g)，在空气条件下，将反应管置于90℃油浴锅中搅拌加热16h；用TLC跟踪反应，终止反应后，待反应液冷却至室温，真空浓缩除去溶剂，经柱层析纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3：1，v/v)，得到目标产物6-氯-9-(1-甲氧基-2-乙氧基乙基)嘌呤，收率41％。
核磁氢谱和核磁碳谱数据表征结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.36(s,1H),5.88(t,J＝4.7Hz,1H),3.90(dd,J＝10.5,5.1Hz,1H),3.80(dd,J＝10.5,4.2Hz,1H),3.36(d,J＝11.1Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.2,152.1,151.2,143.9,131.5,84.6,72.8,59.7,57.3.HR-MS(ESI)calcd for[M+Na]+:C9H11ClN4NaO2:265.0463,found:265.0466.
所得产物6-氯-9-(1-甲氧基-2-乙氧基乙基)嘌呤的化学结构式如下所示：
实施例8
6-氯-9-(叔丁氧基甲基)嘌呤的合成，具体包括如下步骤：
取一干燥加了磁子的35mL封管，加入6-氯嘌呤(0.2mmol，0.0308g)、TBAI(0.04mmol，0.0148g)和0.5mL甲基叔丁基醚，再缓慢添加TBHP(0.6mmol，0.0547g)，在空气条件下，将反应管置于60℃油浴锅中搅拌加热12h；用TLC跟踪反应，终止反应后，待反应液冷却至室温，真空浓缩除去溶剂，经柱层析纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝2：1，v/v)，得到目标产物6-氯-9-(叔丁氧基甲基)嘌呤，收率83％。
核磁氢谱和核磁碳谱数据表征结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.27(s,1H),5.64(s,2H),1.18(s,9H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ152.0,151.2,150.8,145.3,131.4,76.2,67.5,27.7.HR-MS(ESI)calcd for[M+Na]+:C10H13ClN4NaO:263.0670,found:263.0672.
所得产物6-氯-9-(叔丁氧基甲基)嘌呤的化学结构式如下所示：
应当理解的是，本领域的技术人员根据本发明真实精神，在本发明具体实施例的基础上所作的任何修改、替换或变化等，都应当涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种嘌呤骨架上N9-烷基化核苷类似物的简便合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
将2,6-位取代嘌呤衍生物和过量的烷基醚加入反应器中，再加入非金属催化剂和氧化剂，加热搅拌条件下进行氧化偶联反应，采用薄层色谱分析跟踪反应，反应结束后，冷至室温，真空浓缩除去溶剂，柱层析纯化，得到所述嘌呤骨架上N9-烷基化核苷类似物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述2,6-位取代嘌呤衍生物的化学结构式如下所示：
其中，R1是H、卤素、氨基、烷基、N-烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷硫基；R2是H、卤素、氨基、烷基、N-烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷硫基；
所述烷基醚的化学结构式如下所示：
其中，R3是烷基；R4是H、烷基或烷氧基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氧化偶联反应的化学方程式如下：
其中，R1是H、卤素、氨基、烷基、N-烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷硫基；R2是H、卤素、氨基、烷基、N-烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷硫基；R3是烷基；R4是H、烷基或烷氧基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述非金属催化剂为碘负离子化合物，包括四丁基碘化铵。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述非金属催化剂的用量为2,6-位取代嘌呤衍生物的10-20mmol％。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化剂包括过氧化叔丁基。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化剂为2,6-位取代嘌呤衍生物的2-5当量。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化偶联反应是在空气气氛下进行。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化偶联反应的温度为60-100℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化偶联反应的时间为9-24h。
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|---|---|
| CN (1) | CN107573346A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109608462A (zh) * | 2018-12-15 | 2019-04-12 | 华南理工大学 | 一种7-烃基-9-烷氧/硫基嘌呤-8-酮类化合物及其合成方法与在药物中的应用 |
| CN111925372A (zh) * | 2020-08-11 | 2020-11-13 | 五邑大学 | 一种嘌呤核苷类化合物的修饰方法 |
| CN114249730A (zh) * | 2022-01-07 | 2022-03-29 | 杭州师范大学 | 一种2’3’-双脱氧核苷的一步合成方法 |
| CN115677807A (zh) * | 2022-06-28 | 2023-02-03 | 鲁东大学 | 6位α-羟烷基化嘌呤化合物及其修饰方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2336133A1 (en) * | 2001-10-30 | 2011-06-22 | Conforma Therapeutics Corporation | Purine analogs having HSP90-inhibiting activity |
-
2017
- 2017-09-29 CN CN201710912630.XA patent/CN107573346A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2336133A1 (en) * | 2001-10-30 | 2011-06-22 | Conforma Therapeutics Corporation | Purine analogs having HSP90-inhibiting activity |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| HAI-MING GUO ET AL.: "Intermolecular Hydrogen Abstraction Reaction between Nitrogen Radicals in Purine Rings and Alkyl Ethers: A Highly Selective Method for the Synthesis of N-9 Alkylated Purine Nucleoside Derivatives", 《ADV. SYNTH. CATAL.》 * |
| HARIPRASAD ARURI ET AL.: "Cross-Dehydrogenative Coupling of Azoles with α-C(sp3)-H of Ethers and Thioethers under Metal-Free Conditions: Functionalization of H-N Azoles via C-H Activation", 《THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109608462A (zh) * | 2018-12-15 | 2019-04-12 | 华南理工大学 | 一种7-烃基-9-烷氧/硫基嘌呤-8-酮类化合物及其合成方法与在药物中的应用 |
| CN109608462B (zh) * | 2018-12-15 | 2021-11-23 | 华南理工大学 | 一种7-烃基-9-烷氧/硫基嘌呤-8-酮类化合物及其合成方法与在药物中的应用 |
| CN111925372A (zh) * | 2020-08-11 | 2020-11-13 | 五邑大学 | 一种嘌呤核苷类化合物的修饰方法 |
| CN114249730A (zh) * | 2022-01-07 | 2022-03-29 | 杭州师范大学 | 一种2’3’-双脱氧核苷的一步合成方法 |
| CN115677807A (zh) * | 2022-06-28 | 2023-02-03 | 鲁东大学 | 6位α-羟烷基化嘌呤化合物及其修饰方法 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20180112 |